EPOC Anticolinérgicos Dr. Carlos Rueda Ruiz Unidad Neumología UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas AGS Este de Málaga-Axarquía
Curso clínico de la EPOC EPOC Limitación al flujo espiratorio Atrapamiento aéreo Exacerbaciones Hiperinsuflación
Disnea Deterioro de la forma física
Calidad de Vida
Inactividad
Capacidad de ejercicio reducida Efecto a largo plazo Evolución de la enfermedad
Muerte
Progresi贸n FEV1
Objetivos del tratamiento •Aliviar síntomas. •Evitar exacerbaciones. •Frenar la progresión de la enfermedad. •Aumentar supervivencia
ÂżEs bromuro de tiotropio un medicamento eficaz y seguro? Carlos Rueda RĂos
La vía colinérgica
Papel del sistema nervioso aut贸nomo sobre la musculatura pulmonar.
La vía colinérgica •La EPOC provoca una mayor broncoconstricción ante un estímulo colinérgico. •La inhibición de la respuesta colinérgica provoca una broncodilatación. •Los receptores M1 y en mayor medida M3 aumentan el tono colinérgico
La vía colinérgica •La EPOC provoca una mayor broncoconstricción ante un estímulo colinérgico. •La inhibición de la respuesta colinérgica provoca una broncodilatación. •Los receptores M1 y en mayor medida M3 aumentan el tono colinérgico
La vía colinérgica •La EPOC provoca una mayor broncoconstricción ante un estímulo colinérgico. •La inhibición de la respuesta colinérgica provoca una broncodilatación. •Los receptores M1 y en mayor medida M3 aumentan el tono colinérgico
Subtipos de receptores muscarĂnicos
Vía colinérgica
Mejoras del tiotropio Tiotropio vs ipratropio Funci贸n pulmonar Mejora de 150 ml FEV1/a帽o Frecuencia de Disminuyen en un exacerbaciones 24% y un 38% hospitalizaciones Disnea Disminuye la disnea basal y de esfuerzo.
Mejoras del tiotropio
Medicación de rescate Calidad de vida St George´s Respiratory Q.
Tiotropio vs ipratropio Reduce su uso Mejoran las tres dimensiones: síntomas, actividad e impacto social
Mejoras del tiotropio
Medicación de rescate Calidad de vida St George´s Respiratory Q.
Tiotropio vs ipratropio Reduce su uso Mejoran las tres dimensiones: síntomas, actividad e impacto social
Seguridad y tolerabilidad Interacciones farmacol贸gicas
No se objetivaron
Abandonos
Similar a placebo
Reacciones adversas Sequedad de boca (14%) con 0.3% de abandono Estre帽imiento y faringitis
SPIRIVA
•
Section of General Internal Medicine Wake Forest University, School of Medicine Medical Center Boulevard Winston-Salem, North Carolina 271571052
Metanálisis • Bases de búsqueda: Medline y Cochrane a fecha 19-3-2008. • Criterios de búsqueda: Ensayos randomizados controlados que incluyan tratamiento con anticolinergicos inhalados de más de 30 días y recojan los eventos cardiovasculares. • De 103 artículos, escogen a 17 con 14 783 pacientes, con un rango de 6 meses a 5 años de seguimiento. En 12 ensayos son de tiotropio y en 5 a ipratropio. Control placebo en 9 y en 8 salmeterol, fluticasona o salbutamol.
Metaanalisis (RR IC 95%) Muerte cardiovascular, 1,58 (1,21-2,06). ictus o IAM IAM
1,53 (1,05-2,23);
Muerte cardiovascular
1,8 (1,17-2.77)
ICTUS
1,46 (0,81-2,62)
Otras causas de muerte 1,26 (0,99-1,61)
• ¿Por qué? ¿Los anticolinérgicos inducen taquicardias supraventriculares?. • ¿No hay aumento de mortalidad global? Protección de muerte de origen respiratorio ó falta de poder estadístico. • ¿Podría ser peor?. Si en los ensayos de EPOC se descartan pacientes con cardiopatía isquémica.
Las limitaciones del metaanálisis de Singh 1-Combinan resúmenes de estudios, más que analizar datos de pacientes individuales, y no recoger las correcciones de pacientes que abandonan los ensayos antes de tiempo (eventos cardiacos en pacientes que abandonan tto)
Lanes S, Golisch W, Mikl J. Ipratropium and Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003:167:801.4Lanes S, Golisch W, Mikl J. Ipratropium and Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003:167:801.
2-Incapacidad de ajustar duración de tratamiento, abandonos de tto o poner en grupo control pacientes con placebos y principios activos.
Las limitaciones del metaanรกlisis de Singh 3-Long-term Risk of Cardiovascular Events With Rosiglitazone 4-Recurrent Acute Pancreatitis Possibly Induced by Atorvastatin and Rosuvastatin. Is Statin Induced Pancreatitis a Class Effect? 5-Wernicke encephalopathy after obesity surgeryA systematic review Sonal Singh, MD and Abhay Kumar, MD
UPLIFT 1. Estudio de 4 años de duración, multinacional, aleatorizado, de grupos paralelos y doble ciego, que comparaba la eficacia de Tiotropio vs placebo 2. sobre la tasa anual de caída del FEV1 a lo largo del tiempo , 3. permitiendo a los pacientes utilizar su medicación habitual, excepto anticolinérgicos inhalados
Objetivos Objetivos primarios: – Tasa anual de caída del FEV1valle(pre-broncodilatador) – Tasa anual de caída del FEV1 post-broncodilatador • 90 minutos después de la inhalación de la medicación Desde el día 30 (steady state) hasta el final del periodo de tratamiento
Objetivos secundarios • Función Pulmonar – Tasa de caída de FVC – FEV1, FVC en todas las visitas del estudio • Exacerbaciones: – Tiempo hasta la 1a exacerbación – Tiempo hasta la 1a hospitalización – Exacerbaciones y hospitalizaciones por exacerbación • Calidad de vida • Mortalidad (todas las causas, causa respiratoria)
Diseño del estudio Run in 2 semanas
Periodo de tratamiento 4 años
30 días seguimiento
Tiotropio 1v/d Permitidas todas las medicaciones respiratorias previamente prescritas (excepto anticolinérgicos inhalados)
Stop: Tiotropio 1v/d Start: Ipratropio 4v/d
Placebo 1v/d
Screening Espirometría
Día 1 Randomización Espirometría + SGRQ
Día 30 Espirometría
Cada 6 meses Espirometría + SGRQ
4 años Final del estudio Espirometría + SGRQ
Final del seguimiento Espirometría
Perdida de capacidad funcional respiratoria
FEV1 Pre- y Post-broncodilatador 1,50
FEV1 (L)
1,40
Valores medios en cualquier punto del estudio Tiotropium
*
*
*
*
*
*
1,30 1,20
*
*
*
*
Control
*
*
Post-Bronc FEV1
*
∆ = 47 – 65 mL
(n=2516) (n=2374)
*
*
*
1,10
*
* (n=2494)
Pre-Bronc FEV1
1,00
(n=2363)
∆ = 87 – 103 mL
0 01 Día 30 (steady state)
6
12
18
24
30
36
42
48
Meses *P<0.0001 vs. control.Pacientes con ≥3 PFTs aceptables después del día 30 fueron incluidos en el análisis.
Caídas Caídas del del FEV FEV11 inferiores inferiores aa otros otros estudios estudios Estudio (Duración)
Caída Anual del FEV 1 (mL/año)
Fumado r activo
FEV 1 % teórico basal
Medicación de estudio
100%
~ 79%
ISOLDE (3 años)
36 – 39%
LHS II (3.3 años)
Medicació n estudio
Sólo Placeb o
Placebo* +
Budesonide
57
69
-
~ 50%
Fluticasone
50
59
-
90%
~ 68%
Triamcinolone
44
47
-
BRONCUS (3 años)
41- 51%
~ 57%
NAC
54
47
-
TORCH (3 años) post hoc analisis UPLIFT (3 años)
43% 30%
~ 48% ~ 47%
S / F / SFC Tiotropio
42 / 42 / 39 37
55 -
42
UPLIFT (4 años)
30%
~ 47%
Tiotropio
40
-
42
(orden: año de publicación)
EUROSCOP (3 años)
* All respiratory medications permitted throughout the trial, other than inhaled anticholinergics
Calidad de Vida Relacionada con la Salud Cuestionario Respiratorio de St. George
Puntuación Total SGRQ SGRQ Total Score (Units)
Mejoría
50
Tiotropio (n = 2478)
Control (n = 2337)
Punt. Total SGRQ
45
∆ = 2.3 units
40
*
*
6
12
*
*
*
*
30
36
*
*
35 0 0
18
*P<0.0001 vs. control.. Baseline SGRQ Total Score (observed mean) = 45.035. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.
24
42
48
Meses
Porcentaje de Pacientes Con Mejoría ≥4 U
Mayor Mayor porcentaje porcentaje de de pacientes pacientes con con una una mejoría mejoría de de 44 unidades unidades (P<0,001) (P<0,001) 50
49,1 47,5
48
46,1
Pa cien tes (% )
46
44,9
44 42
41,2 Tiotropio Control
39,1
40 38
36,5
36,2
3 años
4 años
36 34 32 30 1 año
2 años
Exacerbaciones
Riesgo de exacerbaciones Probability of exacerbation (%)
Reducci贸n Reducci贸n significativa significativa del del riesgo riesgo de de sufrir sufrir una una exacerbaci贸n exacerbaci贸n del del 14% 14% 80 60
Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91)
40
p < 0.0001 (log-rank test)
20
Month
0 0
6
12
18
24
Tiotropium
30
36 Control
42
48
Tiempo hasta la 1ª exacerbación Retrasa Retrasa significativamente significativamente el el tiempo tiempo hasta hasta la la primera primera exacerbación exacerbación en en un un 33%(4.2 33%(4.2 meses) meses)
Tiempo medio hasta la 1ª exacerbación (meses)
Tiotropio (N = 2986)
Control (N = 3006)
Media (95% CI)
Media (95% CI)
16.7 (14.9, 17.9)
12.5 (11.5, 13.8)
∆ Control – Tiotropio (meses)
- 4.2
Hospitalizaciones Reducción Reducción No No significativa significativa del del nº nº de de hospitalizaciones hospitalizaciones por por exacerbación exacerbación Tiotropium Mean (SE)
Control Mean (SE)
Risk Ratio
95% CI
Pvalue
# exacerbation hospitalizations per patientyear
0.15 (0.01)
0.16 (0.01)
0.94
0.82, 1.07
0.34
# exacerbation hospitalization days per patient- year
3.17 (0.17)
3.13 (0.17)
1.01
0.87, 1.18
0.87
Spiriva Spiriva confirma confirma su su eficacia eficacia en en estadĂos estadĂos tempranos tempranos de de la la EPOC EPOC
Tiotropio: Tiotropio: Eficaz Eficaz en en estadĂos estadĂos tempranos tempranos de de la la EPOC EPOC
46% pacientes en Estadio II de GOLD > 2.700 pacientes
Estadio II de GOLD Función Pulmonar
1,80
Tiotropium
*
*
*
*
FEV1 (L)
1,60
*
*
*
1,40
*
*
*
*
*
Control
*
*
Peak FEV 1
*
*
*
*
∆ Tio vs. control = 52 – 82 mL
Trough FEV 1
∆ Tio vs. control = 100 – 119 mL
1,20 0 01 Day 30 (steady state)
6
12
18
24
30
36
42
48
Month
*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853
Estadío II de GOLD : Calidad de Vida SGRQ Total Score (Units)
Improvement
50
Tiotropium
45
Control
Diferencia: 2.9 – 3.9 units (p<0.001 at all time points)
40
35
*
*
*
*
*
*
24
30
36
*
*
0 0
6
12
18
42
48
Month *P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after Month 6 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1179, Month 48 n = 906; Control: Month 0 n = 1117, Month 48 n = 833
Exacerbaciones: Estadío II de GOLD
Tiempo hasta 1ª exacerbación # exacerbaciones/pt yr mean (95% CI)
Tiotropium
Control
n = 1384
n = 1355
23.1 (21.0, 26.3)
0.56 (0.52, 0.60)
17.5 (15.9, 19.7)
0.70 (0.65, 0.75)
Ratio (95% CI)
P-value
0.82 (0.75, 0.90)*
<0.0001*
0.80 (0.72, 0.88)†
<0.0001†
*Hazard ratio (control vs. tiotropium) and p-value were estimated using Cox regression with treatment, GOLD stage, and treatment by GOLD stage interaction as covariates. † Ratio (tiotropium/control) and p-value were estimated using the Poisson with Pearson overdispersion model adjusting for treatment exposure. Randomized patients taking ≥1 dose of study medication were included in the analysis.
Mortalidad
Mortalidad : Tipos de análisis On-treatment – Muertes ocurridas durante el periodo de tratamiento en pacientes que recibían la medicación (incluyendo el último día de la medicación más 30 días)
Análisis ITT: – Muertes on-treatment + “Vital status” • Muertes ocurridas en pacientes que abandonaron prematuramente el estudio
4 años de estudio (día 1440) – 4 años + 30 días seguimiento (día 1470) –
Probabilidad Muerte por cualquier causa On-Treatment
Probabilidad muerte cualq. causa [%]
Reducci贸n Reducci贸n significativa significativa de de la la mortalidad mortalidad de de un un 16% 16% 20 15
10 Hazard ratio = 0.84 95% CI: (0.73, 0.97) 5
P = 0.016 (log-rank test) Tiotropio Control
0 0
6
12
18
24 Meses
30
36
42
48
Probabilidad Muerte por cualquier Causa On-Treatment + Vital Status – Día 1440
Probabilidad muerte por cualq. causa [%]
Reducción Reducción significativa significativa de de la la mortalidad mortalidad de de un un 13% 13% 20 15
10 Hazard ratio = 0.87 95% CI: (0.76, 0.99) 5
P = 0.034 (log-rank test) Tiotropio Control
0 0
6
12
18
24 Meses
30
36
42
48
Probabilidad Muerte por cualquier Causa On-Treatment + Vital Status – Día 1470
Probabilidad de muerte por cualq. causa [%]
Reducción Reducción No No significativa significativa de de la la mortalidad mortalidad de de un un 11% 11% 20 15
10 Hazard ratio = 0.89 95% CI: (0.79, 1.02) 5
P = 0.086 (log-rank test) Tiotropio Control
0 0
6
12
18
24 Meses
30
36
42
48
Mortalidad Tiotrop Control â&#x2C6;&#x2020;Tasa io N (%)
N (%)
On-Treatment (all)
381 (12.8)
411 (13.7)
Vital Status (day 1440)
430 (14.4)
Vital Status (day 1470)
446 (14.9)
Hazard Ratio Tiotropio vs. Control HR
95% CI
Pvalu e
0.9%
0.84
0.73, 0.97
0.016
491 (16.3)
1.9%
0.87
0.76, 0.99
0.034
495 (16.5)
1.6%
0.89
0.79, 1.02
0.086
Morbilidad Morbilidad Cardíaca Cardíaca yy Respiratoria Respiratoria Tiotropio n=2986
Control n=3006
RR (Tio/Con)
95% CI
3.56
4.21
0.84
0.73, 0.98*
Angina
0.51
0.36
1.44
0.91, 2.26
Fibrilación auricular
0.74
0.77
0.95
0.68, 1.33
Insuficiencia cardiaca
0.61
0.48
1.25
0.84, 1.87
ICC
0.29
0.48
0.59
0.37, 0.96*
Enf. Arterial coronaria
0.21
0.37
0.58
0.33, 1.01
Infarto de miocardio
0.69
0.97
0.71
0.52, 0.99*
11.32
13.47
0.84
0.77, 0.92*
Bronquiitis
0.37
0.31
1.20
0.73, 1.98
Exacerbación EPOC
8.19
9.70
0.84
0.76, 0.94*
Disnea
0.38
0.62
0.61
0.40, 0.94*
Neumonía
3.28
3.46
0.95
0.81, 1.11
Insuficiencia Respiratorias
0.90
1.31
0.69
0.52, 0.92*
Eventos Cardiacos
Eventos Respirat. (t. inf)
*p<0.05; **excluding lung cancer (multiple different terms)
Ictus & Infarto de Miocardio
Reducción Reducción significativa significativa del del riesgo riesgo de de Infarto Infarto de de miocardio miocardio Tiotropio (n = 2986) Tasa / N con 100 Event pt-año
Control (n = 3006) N con event
Tasa / 100 ptaños
RR Tio/C on
95% CI
Evento Adverso
67
0.71
85
0.98
0.73
0.53, 1.00
Evento Adverso Grave
65
0.69
84
0.97
0.71
0.52, 0.99
Fatal (en tratamiento)
14
0.5
22
0.25
0.59
0.30, 1.15
Fatal (en-tratamiento, adjudicado)
9
0.10
8
0.09
1.04
0.40, 2.69
Fatal (vital status, día 1470, adjudicado)
11
0.4
11
0.4
1.00
0.43, 2.30
NO NO incremento incremento en en el el riesgo riesgo de de Ictus Ictus con con Tiotropio Tiotropio Tiotropio (n = 2986)
Control (n = 3006)
RR Tio/Co n
95% CI
0.93
0.95
0.70, 1.29
63
0.73
0.97
0.70, 1.37
0.13
12
0.14
0.92
0.41, 2.05
12
0.13
13
0.15
0.85
0.39, 1.87
14
0.13
17
0.15
0.82
0.40, 1.66
N con Event
Tasa / 100 pt-año
N con event
Tasa / 100 pt-año
Evento Adverso
82
0.88
80
Evento adverso Grave
66
0.70
Fatal (durante tto.)
12
Fatal (durante tto, adjudicado) Fatal (vital status, día 1470)
Objetivos del tratamiento •Aliviar síntomas. •Evitar exacerbaciones. •Frenar la progresión de la enfermedad. •¿Aumentar supervivencia?
Spiriva Sigue Sigue siendo siendo elecci贸n elecci贸n en en el el tratamiento tratamiento de de mantenimiento mantenimiento de de la la EPOC EPOC