Tratamiento de la hipertensión arterial resistente mediante denervación simpática renal Dra. B. Pérez Villardón UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía. AGS Este de Málaga-Axarquía
Justificación… - Problema de salud pública creciente en todo el mundo: envejecimiento, obesidad, hábitos alimentarios, sedentarismo… - Factor de riesgo cardiovascular (ictus, IAM) - Es la principal indicación para un tratamiento de por vida - Aproximadamente el 50% de los pacientes con HTA no consigue un control adecuado de la PA mortalidad cardiovascular x 2 con cada 20 / 10 mmHg de aumento de la PA - Hipertensión arterial resistente: PAS > 140 / 90 mmHg a pesar de cumplir el tratamiento con las dosis máximas toleradas de 3 o más fármacos de diferentes clases, incluido un diurético 13 - 30%
Antecedentes… Grimson KS; Orgain ES, Anderson B, et al Results of the treatment of patients with hypertension by total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy, splanchnicectomy and celial ganglionectomy. Ann Surg 1949; 129: 850-71. Hoobler SW, Manning JT, Paine WG, et al The effects of splanchnicectomy on the blood pressure in hypertension; a controlled study. Circulation 1951; 4: 173–83. Smithwick RH, Thompson JE Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1,266 cases. J Am Med Assoc 1953; 152: 1501–04 Evelyn KA , Singh MM, Chapman WA, et al Effect of thoracolumbar sympathectomy on the clinical course of primary (essential) hypertension:A ten-year study of 100 sympathectomized patients (…) Efectos adversos Am J Med.1960;28:188-2. Llegada de antihipertensivos
Symplicity
HTN-1
estudio
de
comprobación de aplicación clínica Symplicity HTN-2 estudio aleatorizado pero sin enmascaramiento Symplicity HTN-3 estudio aleatorizado, enmascarado y controlado con un grupo de intervención simulada
actividad nerviosa simpรกtica acelerada
Procedimiento Acceso femoral con técnica standard Anticoagulación, sedación y analgesia Duración media: 38 mins
Symplicity-HTN 2 Criterios de inclusión: Pacientes entre 18- 85 años TAs ≥ 160 mmHg (ó ≥ 150mmHg en DM tipo 2), a pesar de tratamiento con 3 ó más fármacos antihipertensivos. No cambios en el tto en las 2 semanas previas a la inclusión Criterios anatómicos
Criterios de exclusión: Filtrado glomerular < 45ml/min/1.73m². DM tipo 1. Contraindicaciones para RMN. Estenosis valvular significativa. Pacientes embarazadas o con planes de embarazo durante el estudio. Antecedentes de IAM, angina inestable o ACV en 6 meses previos.
Dise単o Symplicity-HTN 2
(55.8%)
Resultados
p< 0.001 178.8 ± 16.3
99.1 ± 17.0
1 disección arteria renal durante la inserción del catéter 1 episodio de hipotensión que se trató con reposición de fluidos 2 episodios de crisis hipertensiva durante el seguimiento
Discusión El grupo control no fue a una “intervención simulada” La hipertensión secundaria y la de “bata blanca” no fueron factores de exclusión: alta prevalencia de hiperaldosteronismo 1º, síndrome de apnea del sueño e HTA de bata blanca como factores para hipertensión arterial refractaria
La denervación renal mejora el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina - Glucosa de 118 ± 3.4 a 108 ±3.8 mg/dl (P=0.039) - Niveles de Insulina disminuyeron de 20.8 ± 3.0 a 9.3 ± 2.5 μIU/mL (P=0.006)
J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1916
N Engl J Med 2014; 370: 1393
Ensayo prospectivo, aleatorizado, comparado con procedimiento de simulaci贸n
Resultados
SYMPLICITY HTN-3 Diseño del ensayo
2 semanas Toma diaria PA domiciliaria + diario del tto
2 semanas Toma diaria PA domiciliaria y diario del tratamiento Visita 1 screening inicial
• Pas ≥160 mmHg
• Tto con ≥3 antihipertensivos
• MAPA 24 horas PA s ≥135 mmHg
• No cambios en la medicación en las 2 semanas previas
• Documentar adherencia al tto
3M
6M
Procedimiento de simulación
Visita 2 screening de confirmación
• PAs ≥160 mmHg
• No cambios en la medicación planeados para los próximos 6 meses
1M
Angiograma renal; sujetos elegibles se aleatorizaban
Endpoint
Denervación renal 1M
3M
6M
12-60 M (5 años)
• Pacientes, y personal del estudio son ciegos al tratamiento asignado • No cambios en la medicación durante los 6 meses
Criterios de inclusión • Edad ≥ 18 y ≤ 80 años en el momento de la aleatorización • Tratamiento médico estable que incluya dosis máximas toleradas de 3 o más antihipertensivos de diferentes clases, incluyendo un diurético (sin cambios en la medicación durante un mínimo de 2 semanas antes del screening) y sin cambios planeados en los próximos 6 meses (a menos que sean considerados clínicamente necesarios) • PA s ≥160 mmHg basado en la media de 3 determinaciones de PA al inicio del screening y en la visita de confirmación (visita 1 y 2 de screening) • Consentimiento informado
Criterios de exclusión • PA s <135 mmHg monitorización MAPA 24 horas • FGRe <45 mL/min/1.73 m2 • Causas secundarias de hipertensión arterial • Hospitalización por emergencia hipertensiva en los últimos 12 meses • Arterias renales principales <4 mm diámetro o <20 mm longitud • Múltiples arterias renal / sistema renal doble • Estenosis arteria renal > 50% o aneurisma en arteria renal • Antecedentes de intervención renal previa
1441 subjects assessed for eligibility Excluded: • 880 not eligible for randomization • 26 eligible but not randomized because randomization cap was reached 37%
535 subjects randomized 2:1 364 subjects randomly allocated to renal denervation
171 subjects randomly allocated to sham control
• 2 subjects died • 1 subject withdrew • 11 missed 6-month visit
350 (96.2%) subjects with 6 month follow-up
• 1 subject died • 1 missed 6-month visit
169 (98.8%) subjects with 6 month follow-up
Characteristic mean ± SD or % Age (years) Male sex (%)
Renal Denervation Sham Procedure (N=364) (N=171 ) 57.9 ± 10.4 56.2 ± 11.2
P 0.09
59.1
64.3
0.26
180±16 159±13 34.2 ± 6.5
180±17 160±15 33.9 ±6.4
0.77 0.83 0.56 0.57
24.8 73.0
29.2 69.6
9.3
9.9
0.88
Renal artery stenosis Obstructive sleep apnea
1.4 25.8
2.3 31.6
0.48 0.18
Stroke Type 2 diabetes
8.0 47.0
11.1 40.9
0.26 0.19
Hospitalization for hypertensive crisis
22.8
22.2
0.91
Hyperlipidemia
69.2
64.9
0.32
Current smoking
9.9
12.3
0.45
Office systolic blood pressure (mm Hg) 24 hour mean systolic ABPM (mm Hg) BMI (kg/m2) Race* (%) African American White Medical history (%) Renal insufficiency (eGFR<60 ml/min/1.73m2)
Objetivo primario de eficacia Δ = -2.39 (95% CI, -6.89 to 2.12) P=0.26*
Office SBP (mm Hg)
Δ = -14.1±23.9 P<0.001
180 mmHg
Δ = -11.7±25.9 P<0.001
180 mmHg 168 mmHg
166 mmHg
(N=364)
(N=353)
(N=171)
(N=171)
*P value for superiority with a 5 mm Hg margin; bars denote standard deviations
Objetivo secundario de eficacia Δ = -1.96 (95% CI, -4.97 to 1.06) P=0.98*
ABPM (mmHg)
24-hour mean systolic
Δ = -6.8±15.1 P<0.001
159 mmHg
(N=360)
152 mmHg
(N=329)
Δ = -4.8±17.3 P<0.001
160 mmHg
(N=167)
154 mmHg
(N=162)
∆ Office SBP (mmHg)
< 170 mmHg
170 – 184 mmHg
> 184 mmHg
-4.5 -6.6 p = 0.57
-9.8 -13.8 -19.7
p = 0.29
-25.7
p = 0.13
Safety Measures (%)
Major Adverse Events To 6 Months 6-Month Composite Safety Death Myocardial infarction New onset ESRD Serum creatinine elevation >50% Embolic event resulting in end-organ damage Renal artery intervention Vascular complication requiring treatment Hypertensive crisis/emergency Stroke Hospitalization for new onset heart failure Hospitalization for atrial fibrillation New renal artery stenosis >70%
Renal Sham Denervation Procedure (N=364) (N=171)
Difference (95% CI)
P
1.4
0.6
0.8 (-0.9, 2.5)
0.67
4.0 0.6 1.7 0 1.4 0.3
5.8 0.6 1.8 0 0.6 0
-1.9 (-6.0, 2.2) 0.0 (-1.4, 1.4) 0.0 (-2.4, 2.3) 0.8 (-0.8, 2.5) 0.3 (-0.3, 0.8)
0.37 1.00 1.00 0.67 1.00
0 0.3 2.6 1.1 2.6 1.4 0.3
0 0 5.3 1.2 1.8 0.6 0
0.3 (-0.3, 0.8) -2.7 (-6.4, 1.0) 0.0 (-2.0, 1.9) 0.8 (-1.8, 3.4) 0.8 (-0.8, 2.5) 0.3 (-0.3, 0.9)
1.00 0.13 1.00 0.76 0.67 1.00
Reflexiones… No hay evidencia suficiente de que la PA estuviese estabilizada en el momento de la denervación; en el Symplicity HTN-3 se incluyó a pacientes a los que se modificó la medicación en las semanas previas a la denervación y además hubo hasta uno 40% de cambios de medicación durante el seguimiento Adherencia terapéutica puede verse incrementada por la participación en el estudio + efecto placebo de la intervención de simulación test de orina de metabolitos de fármacos el efecto placebo tiende a declinar con el tiempo: si la reducción de la PA es debida al efecto placebo, el periodo de 6 meses desde la aleatorización hasta la primera valoración de objetivos puede haber sido demasiado corto La técnica utilizada para la DNAR en el Symplicity HTN-3 es diferente a la de los otros estudios. Un 31% de los operadores realizaron una única invervención, más del 50% sólo hicieron dos pudo haber penalizado al grupo de tratamiento activo por la curva de aprendizaje
Reflexiones… Realización incompleta de la técnica de denervación en un alto porcentaje de casos: Bajo número de aplicaciones de radiofrecuencia, sólo se alcanzaron 8 aplicaciones en 163 pacientes, es decir, menos de la mitad de los pacientes denervados. Tendencia progresiva a la caída de la PA cuando el número de ablaciones realizadas por caso es > a 8
No se realizó confirmación biológica de que la denervación se había producido; sin embargo, el sistema Symplicity permite confirmar que la energia apropiada fue liberada y la presencia angiográfica de una “muesca” en la arteria renal permite intuir el efecto recuento de muestras presentes en la arteriografía de control tras la denervación fueron ninguna o una en > 60% de los pacientes
Selección adecuada de pacientes
(55.5%) Espironolactona (50-100mg/dĂa) eplerenona (2550mg/dĂa)
(84.3%)
(80%)
Cada paciente recibioĚ una media de 12,1 Âą 1,3 aplicaciones de radiofrecuencia
La compañía fabricante recomienda generar las lesiones en espiral a lo largo de la pared de la arteria, para tratar de modular una mayor proporción de inervación simpática y evitar posibles complicaciones como la estenosis del vaso Aplicar el máximo número de aplicaciones posibles, separadas entre sí por 0.5cm, hasta un máximo de 8 por arteria (en los estudios Symplicity el número de aplicaciones fue entre 4 y 6)