Caso Clínico Medicina Interna Dr. José Manuel Pérez Díaz UGC Medicina Interna Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía Marzo 2012
Mujer de 50 años Motivo de Internación: Síndrome confusional. Crisis convulsiva.
La paciente comenzó aproximadamente 30 días antes con cefalea de tipo tensional (habitual en ella), astenia, tendencia al sueño, dificultades para concentrarse en su trabajo, a lo que se agregó en el transcurso de los días un estado confusional, caracterizado por episodios de desubicación temporoespacial, sensación de despersonalización. A veces se miraba en el espejo y no se reconocía. Estos episodios se presentaban varias veces por día, pero no le impedían concurrir a su trabajo. Comenzó a presentar ilusiones paranoicas como por ejemplo la sensación de que todos criticaban su trabajo y que la evaluaban permanentemente.
Consulta con su médico de cabecera quien realiza un examen físico el cual es negativo excepto por un temblor leve generalizado, temblor fino distal y reflejos osteotendinosos vivos. Se solicitan estudios de laboratorio con perfil hepático, renal, tiroideo, VIH, ANA, e imágenes (Rx de tórax, eco abdominal y TC de cerebro), que son todos ellos normales. Se indica clonacepan 0,5 mg tres veces por día y se deriva a consulta externa de neurología y psiquiatría.
La paciente evoluciona en los días siguientes a un estado de somnolencia, agregando un episodio de pérdida de fuerzas en hemicuerpo derecho de 10 minutos de duración, disartria, seguido de un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas por lo que se interna.
Paciente que no refiere haber padecido enfermedades de importancia, nunca ha estado ingresada.
Casada, dos hijos de 28 y 30 años vivos y sanos. Trabaja como secretaria profesional. Tabaco: fuma 10 cigarrillos diarios desde los 18 años. Alcohol: no consume. Nunca tomó anovulatorios. Practica deportes habitualmente, habiendo participado de carreras de 10.000 metros en varias oportunidades, la última de las cuales fue dos meses atrás.
Madre fallecida de cáncer de mama a los 76 años. Padre vivo y sano. Hermanos: 1 hermana viva y con esclerosis múltiple desde los 36 años.
Afebril, TA 112/86 mm Hg. Fc 88 por minuto. Estuporosa, presentaba movimientos de tipo mioclónicos esporádicos, y un temblor grueso en ambos miembros superiores cuando se le hacía hiperextender los mismos. Respondía a órdenes con evidente disartria, tartamudeo, y voz ininteligible. Pares craneanos normales. Hiperreflexia generalizada. Índice de masa corporal 22. Aspecto atlético. Resto del examen físico normal.
Se solicitó TC que fue normal y una RMN con gadolinio que mostró leves signos de atrofia cerebral, y leves alteraciones de la señal inespecíficas de la sustancia blanca subcortical. Se realizó SPECT cerebral que fue informado como leve déficit difuso de perfusión. Angiografía digital normal. Se realizó una punción lumbar que mostró un líquido cristal de roca. Se detectó ligera pleocitosis (20 células, todas ellas de aspecto mononucleares). Proteínas 90 mg/dl, con la presencia de una banda oligoclonal. Glucorraquia normal. Cultivos (-). Proteína 14-3-3 fue negativa. Electroencefalograma: enlentecimiento inespecífico del ritmo de base.
El primer día de internación la paciente refirió parestesias en hemicuerpo derecho seguido de hemiparesia leve de 30 minutos de duración que desapareció espontáneamente. Se le administró carbamazepina en dosis anticomiciales.
El segundo día de internación la paciente presentaba estado estuporoso del cual se la podía despertar con estímulos sonoros intensos. No presentaba foco neurológico. Persistía la hiperreflexia generalizada. No había signos meníngeos. Temblor generalizado, mioclonias. Impresionaba encefalopatía metabólica.
Hemograma normal. VSG 55 mm/hora. PCR 22 mg/dl. Función renal y función hepática normales. VIH negativo. Lues negativa. Función tiroidea normal. Estudio de hemostasia: no se demostró trombofilia. ANA negativos. Tóxicos negativos.
Los diagnósticos diferenciales planteados fueron:
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Encefalomielitis diseminada aguda. Encefalopatía tóxico-metabólica. Meningoencefalitis. Encefalopatía de Hashimoto. Enfermedad psiquiátrica (depresión, ansiedad, psicosis) Meningitis carcinomatosa. Encefalitis paraneoplásica. Demencia degenerativa (Enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal). Ataque isquémico transitorio. Migraña hemipléjica o basilar. Vasculitis cerebral.
Se recibió una prueba Anticuerpos antiperoxidasa: +1/12.000 Anticuerpos antitiroglobulina: + 1/25.000
Se comenzó tratamiento con metilprednisolona 100 mg por día durante los primeros tres días, bajándose la dosis a 80 mg al cuarto día. Al cabo de 7 días de iniciado el tratamiento la paciente se encontraba recuperada de su estado. Vigil. Lúcida, ubicada en tiempo y espacio. A los 14 días tenía una palabra y una marcha completamente normales, y habían desaparecido el temblor y las mioclonias. Electroencefalograma: normal. RMN normal. Presentaba amnesia de su estado previo.
Es un trastorno raro asociado a la tiroiditis de Hashimoto, descrito en 1966. Se caracteriza por inicio subagudo de confusión con alteración del nivel de conciencia, convulsiones y mioclonias. No tiene relación con el hipo ni el hipertiroidismo que pueden o no estar presentes, sino que se considera un trastorno inmunomediado.
El mecanismo de la encefalopatía de Hashimoto (EH) es desconocido. No se relaciona con el hipotiroidismo ni con el hipertiroidismo, y de hecho la mayoría de los pacientes están eutiroideos. El mayor peso de la evidencia apunta a un proceso vasculítico autoinmune, o a otro proceso inflamatorio, probablemente asociado a deposición de complejos inmunes, que posiblemente produzcan una disrupción de la microvasculatura cerebral. El examen anatomopatológico en la autopsia o en las biopsias de cerebro se ha identificado en algunos pacientes infiltración linfocitaria alrededor de las pequeñas arteriolas y vénulas.
La mayoría de los pacientes con EH responden a los corticosteroides u otros inmunosupresores. El trastorno es más común en mujeres, como también lo son las enfermedades autoinmunes. Elevado nivel sérico de anticuerpos antitiroideos es una hallazgo esencial en este trastorno. En una serie, siete de ocho pacientes con EH tuvieron haplotipos HLA B8 DRw3, comparados con 30% de la población control. Este es un perfil común en pacientes con enfermedades autoinmunes.
La relación existente entre la tiroiditis de Hashimoto (TH) y la EH no es clara. Algunos argumentan que la asociación es casual. Si bien elevados títulos de anticuerpos se correlacionan bien con tiroiditis en la anatomía patológica, un 5 a 20% de la población adulta sana puede tener anticuerpos elevados sin tiroiditis. Hay quienes dicen que la relación entre TH y EH es la misma que existe entre trastornos autoinmunes en general. La TH en si misma se asocia a enfermedades autoinmunes neurológicas y sistémicas incluyendo miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus tipo 1. Quienes sostienen este argumento incluyen la observación de que los síntomas de la EH no son paralelos con los síntomas de tiroiditis.
La naturaleza autoinmune de la EH es especulativa y se basa en observaciones e investigaciones que han originado diferentes teorías:
La EH puede ser el resultado de una injuria neuronal mediada por anticuerpos. La EH puede representar vasculitis que resulta de ya sea inflamación endotelial, o de la deposición de complejos inmunes. Los hallazgos de déficits de perfusión en el SPECT son sugestivos de compromiso vascular. Un marcador específico de EH ha sido identificado como un autoanticuerpo expresado contra la fracción aminoterminal de la enzima alfa enolasa. El rol patogénico de este anticuerpo no ha sido determinado, sin embargo, la alfa enolasa es expresada por las células endoteliales lo que podría mediar en la vasculitis.
La EH puede ser un proceso primariamente desmielinizante similar a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Esto se corrobora por anatomía patológica y por las imágenes de RMN en las cuales en algunos pocos pacientes las lesiones vistas en la EH son similares a las de la ADEM. Sin embargo, los hallazgos de RMN en la sustancia blanca no son similares en la mayoría de pacientes con EH. La EH puede representar una enfermedad por complejos inmunes, dado que se han encontrado complejos inmunes en el LCR de pacientes con EH. Sin embargo, no existe un título elevado de IgG en LCR en EH. Parece improbable que los anticuerpos antitiroideos jueguen un rol patogénico en la EH. No hay evidencias de antígenos en sistema nervioso central que sean reconocidos por esos anticuerpos. No es raro que pacientes con EH no tengan anticuerpos en el LCR.
Las manifestaciones clínicas de la EH se caracterizan por un inicio agudo/subagudo de confusión con alteración de la consciencia. Se han descrito dos patrones de presentación.
Un patrón de múltiples episodios stroke-like, recurrentes, episodios agudos o subagudos de alteración de la conciencia. Aproximadamente un 25% siguen este curso. Un patrón difuso progresivo, caracterizado por trastornos cognitivos lentamente progresivos con demencia, confusión, alucinaciones, o somnolencia.
Algunos casos tienen una presentación más fulminante en que puede evolucionar rápidamente al coma.
Tipo I o vasculítico, caracterizada por , episodios pseudoictales (stroke-like) déficit neurológicos focales transitorios, alteración cognitiva y crisis comiciales. Tipo II, con un inicio insidioso, caracterizado por deterioro cognitivo progresivo, fluctuante, acompañado de síntomas psiquiátricos.
Esos patrones clínicos se superponen. Además de la confusión y los cambios en el estado mental, otros signos neurológicos son comunes en ambos grupos.
Aproximadamente dos tercios de los pacientes experimentan convulsiones tónico-clónicas generalizadas. El status epiléptico se ve en 12% de los pacientes. Mioclonias o temblor se ven en el 40% de los pacientes. La hiperreflexia difusa y otros signos del haz piramidal están presentes de 85% de los pacientes. La psicosis, particularmente alucinaciones visuales, paranoias han sido reportadas en 25 a 36% de los pacientes.
El curso a largo plazo de le enfermedad puede ser autolimitado, remitente-recidivante o curso progresivo. Raros síndromes han estado asociados con la EH incluyen cerebelopatía con o sin encefalopatía, mielopatía aislada y corea. El compromiso del sistema nervioso periférico con evidencias electrofisiológicas de ganglionopatía desmielinizante, polineuropatía y/o amiotrofia han sido descritos en casos individuales de EH. No hay síntomas sistémicos como fiebre, excepto raramente. Los síntomas neurológicos pueden ocurrir en pacientes con diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto conocidos. El desarrollo clínico de TH puede ocurrir hasta tres años después de la presentación de la EH.
Anticuerpos Antitiroideos. Un nivel elevado de anticuerpos antiperoxidasa y/o antitiroglobulina es un hallazgo esencial en la EH. Sin embargo, no está claro la relación entre la severidad de los síntomas neurológicos y el tipo o concentración sérica de anticuerpos; además, el nivel de anticuerpos puede o no disminuir después del tratamiento. Dado la prevalencia de esos anticuerpos en la población general sana (2 a 20%) estos no pueden ser considerados específicos de EH. Los anticuerpos antitiroideos se miden raramente en LCR. N o se aceptan como elemento diagnóstico por carecer de especificidad y sensibilidad. Hormonas Tiroideas. El status tiroideo varía entre pacientes con EH reportada, y existen pacientes con hipotiroidismo franco hasta pacientes francamente hipertiroideos.
Líquido Cefalorraquídeo
El análisis del LCR es anormal en cerca de 80% de los pacientes con EH. Se pueden encontrar los siguientes hallazgos:
La anormalidad más común es una elevada concentración de proteínas (rango 48 a 298 mg/dL), que ocurre en aproximadamente 75% de los pacientes. Niveles mayores de 100 mg/dL son raros y ocurren en alrededor de 20 por ciento de los casos. Una pleocitosis linfocitaria (8 a 168 células) está presente en 10 a 25% de los pacientes. La glucorraquia es normal. Tanto la presencia como la ausencia de bandas oligoclonales ha sido reportada. Proteína 14-3-3, hallazgo asociado a la enfermedad de CreutzfeldJakob ha sido reportada en EH pero no es un hallazgo universal.
La proteína C reactiva (PCR) y la eritrosedimentación globular (VSG) están elevadas en algunos pacientes. En una serie se observó aumento de las enzimas hepáticas en 12 a 20 por ciento de los pacientes.
• Alteraciones electroencefalográficas inespecíficas han sido reportadas en 90 a 98% de los casos, demostrándose una actividad de fondo inespecífica. Ondas agudas y actividad epiléptica transitoria es menos común. Ondas trifásicas y actividad delta rítmica intermitente ha sido descrita. • Hay publicaciones que refieren que las alteraciones electroencefalográficas revierten rápidamente con la administración de esteroides, mientras que otros refieren que las reversión es posterior a la mejoría clínica.
La RMN en pacientes con EH es usualmente normal, pero puede demostrar atrofia o alteraciones inespecíficas de la señal en T2 en la sustancia blanca subcortical. Esto último ha sido descrito en la mitad de los pacientes, y no se ve realzada con gadolinio. Esto puede ser un hallazgo incidental aunque algunas descripciones han mostrado resolución de los mismos después del tratamiento. En casos excepcionales de EH, los hallazgos en RMN de cambios difusos de la sustancia blanca son sugestivos de enfermedad desmielinizante. Otros hallazgos han sido descritos como realce meníngeo y anormalidades en T2 en ambos hipocampos. La angiografía cerebral cuando se lleva a cabo es normal. El SPECT puede mostrar hipoperfusión focal o multifocal.
-Rodriguez-Alcibiades J.et al. EEG Changes in a Patient With Steroid-Responsive Encephalopathy Associated With Antibodies toThyroperoxidase. Journal of Clinical Neurophysiology. 23(4):371373, August 2006.
El hallazgo de anticuerpos anti-peroxidasa o anti-tiroglobulina en pacientes con un cuadro clínico compatible, es condición sine qua non para el diagnóstico de EH. Estos dos elementos, sumados a la respuesta al tratamiento con corticosteroides definen al síndrome.
Los estudios diagnósticos necesarios para descartar otras entidades incluyen:
Punción lumbar para descartar infección por bacterias, hongos, virus y micobacterias. Electroencefalografía. RMN con gadolinio. Tests de laboratorio tendentes a descartar las innumerables causas de delirium o estados confusionales. Dado que el tratamiento de la EH consiste en terapia inmunosupresora, es especialmente importante excluir infección. Otros tests diagnósticos menos rutinarios incluyen la investigación de la proteína 14-3-3 (por posible enfermedad de Creutzfeld-Jakob), citología en LCR, estudios para descartar neoplasias (por la posibilidad de encefalopatía paraneoplásica) etc.
Cualquier enfermedad asociada con un síndrome confusional (delirium), o demencia rápidamente progresivos puede ser confundido con la encefalopatía de Hashimoto. Estos cuadros incluyen:
Enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Encefalomielitis diseminada aguda. Encefalopatías tóxico-metabólicas. Meningoencefalitis. Enfermedades psiquiátricas. Carcinomatosis linfangítica. Encefalitis paraneoplásica. Demencias degenerativas Stroke, accidentes isquémicos transitorios. Migraña basilar o hemipléjica. Vasculitis cerebral.
La EH se trata usualmente con corticosteroides, y, si existe, tratamiento del hipo o hipertiroidismo. La dosis de corticosteroides no ha sido definida. Generalmente se empieza con prednisona oral 50 a 150 mg por día. Se ha probado con metilprednisolona intravenosa pero no hay estudios comparativos respecto de prednisona oral. La mayoría (90 a 98 por ciento) de los pacientes responden a la terapia esteroidea. Los síntomas típicamente mejoran o se resuelven en pocos meses. La duración del tratamiento, y el ritmo de descenso de la dosis de corticosteroides generalmente se va titulando de acuerdo a la respuesta. En algunos pacientes puede durar hasta dos años. Algunos pacientes han sido tratados con otros inmunosupresores como azatioprina y ciclofosfamida. Esto se reserva para pacientes que no toleran o no responden a los corticosteroides, o que recidivan después de la suspensión. La majoría clínica después de plasmaféresis ha sido reportado en casos individuales. El tratamiento de las convulsiones con medicación anticomicial tal como fenitoína, puede ser necesario como medida temporal.
Gad A.Marshall et al. Long-termTreatment of Hashimoto’s Encephalopathy. J Neuropsychiatry Clin 18:1, Winter 2006.
El pronóstico de la EH es generalmente bueno pero no siempre. El retraso en comenzar el tratamiento se asocia a recuperaciones menos completas. A veces se ha reportado mejorías varios años después del tratamiento. Sin embargo en el 25% de los pacientes persisten alteraciones cognitivas residuales cuando la enfermedad pasa largo tiempo sin tratamiento. Puede ocurrir en algunos casos recuperación espontánea. Muchos de esos pacientes permanecen libres de enfermedad después de discontinuar el uso de corticosteroides por un período de seguimiento de años.
La verdadera incidencia de la EH es desconocida, pero probablemente sea mayor a la descrita.
No existen datos clínicos, de laboratorio o neurorradiológicos específicos que definan esta entidad.
Analizar la presencia de Ac. Antitiroideos séricos como screening básico ante pacientes con clínica de encefalopatía.