Fibrosis pulmonar idiopática Actualización Dra. Patricia Vicente UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía Noviembre 2012
Más de 180 neumopatías consideradas minoritarias representando un 3% del total de estas enfermedades Déficit alfa1-antitripsina Fibrosis quística Fibrosis pulmonar idiopática Enfermedades neuromusculares (ELA) Hipertensión pulmonar Proteinosis alveolar …
Varones 20 casos / 100.000 hab Mujeres 13 casos / 100.000 hab Total 7500 personas Distribuci贸n homog茅nea
La más frecuente de las EPID idiopáticas (55%) Varones > 50 años y más en fumadores con historia de
tabaquismo de 20 – 40 pqs/año ( odds ratio de 2.3 ) Formas familiares
Curso impredecible aunque generalmente lento y progresivo
(diferentes fenotipos) Pronóstico fatal con supervivencia media de 3 a 5 años desde el diagnóstico, inferior a la mayoría de los tipos de cáncer
Enfermedad limitada a los pulmones caracterizada por sustituci贸n progresiva del tejido parenquimatoso por matriz extracelular rica en col谩geno
La lesión de la célula epitelial alveolar y la alteración de los mecanismos de reparación celular son los sustratos patogénicos de la enfermedad
Diagnóstico Revisión reciente del consenso elaborado por la ATS/ERS hace una década con la participación de
SEPAR (Sociedad española de Neumología y Cirugía Torácica) SEAP (Sociedad española de Anatomía Patológica) SEICAT (Sociedad española de Imagen Torácica)
Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 5 : 1-21
Los criterios diagnósticos combinan datos clínicos, patológicos y radiológicos a) Exclusión de otras enfermedades pulmonares de causa
conocida a) Evidencia radiológica de NIU en la TCAR y/o
Patrón histológico de NIU en tejido pulmonar
Sospecha clínica Disnea progresiva Tos improductiva Crepitantes tipo velcro de predominio basal Acropaquias (50%) Ausencia de síntomas sistémicos Patrón restrictivo con disminución de FVC y TLC Disminución de la DLCO Hipoxemia (esfuerzo)
Escala MRC 0- Disnea con ejercicio intenso 1- Caminar deprisa o cuestas 2- Incapaz de mantener el paso 3- No > 100 metros sin parar 4- M铆nimos esfuerzos o reposo
Patr贸n restrictivo FVC FEV1 normal o FEV1/FVC > 70
P. complementarias Laboratorio – Hallazgos inespecíficos - 20% elevación de ANA y FR - Nuevos marcadores (fase de investigación): KL-6 ; SP-A ; SP-D ; fibrocitos circulantes y metaloproteinasas 1 y 7 Lavado broncoalveolar (LBA) – Neutrofilia +/- eosinofilia . Linfocitosis > 30% sugiere otras neumopatías (p.e NH y NINE)
Radiología Patrón NIU 1. 2. 3. 4.
Anomalía reticular Predominio basal, subpleural Panalización +/- bronquiectasias por tracción Ausencia de características incompatibles con NIU
Radiología No compatible con NIU Predominio campos medio o superior Peribroncovascular Vidrio deslustrado extenso (>
reticular) Abundantes micronódulos (> LLSS) Quistes bilaterales alejados de la panalización Patrón mosaico/atrapamiento aéreo bilateral Consolidación segmentaria/lobar
Enfisema + fibrosis / Sarcoidosis
Histopatología Patrón de NIU 1.
2. 3. 4.
Marcada fibrosis y deformación de arquitectura +/- panalización de predominio subpleural Afectación parcheada Focos fibroblásticos Ausencia de características incompatibles con NIU
Diagnóstico diferencial Exclusión de otras enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida:
Exposición laboral o ambiental (neumoconiosis) Conectivopatías Toxicidad por fármacos Reflujo gastroesofágico crónico Enfermedad infecciosa residual
Silicosis Polvo de pizarra
Artritis reumatoide
Toxicidad por quimioterapia Adenocarcinoma de colon Disnea progresiva tras 3 ciclos de FOLFOX 5-fluorouracilo + Oxaliplatino + leucovorĂn
Optimización del diagnóstico
Monitorización de la función pulmonar- Descensos de la FVC
> 10% y de la difusión > 7.5% en 6 meses sugiere FPI Elección adecuada de técnicas invasivas :
LBA en casos seleccionados para diagnóstico diferencial Biopsia pulmonar quirúrgica vs transbronquial (BTB)
Abordaje multidisplicinar y trabajo en equipo
Tratamiento clásico Prednisona -Ineficacia excepto en fases muy iniciales de la enfermedad y en las exacerbaciones Prednisona + inmunomoduladores (azatioprina y ciclofosfamida)
Raghu (14 pacientes con prednisona + azatioprina vs placebo) Mejoría de la supervivencia a los 9 años y tendencia mayor oxigenación
Estudio PANTHER – IPF N: 238 (esperados 390)
Pacientes tratados con triple combinación prednisona + azatioprina + NAC “empeoran” más que los del grupo placebo - Mortalidad 8% frente a 1% - Hospitalizaciones 29% frente a 8% - Efectos adversos 31% frente a 9%
Estudios que han demostrado ineficacia Ciclofosfamida + prednisona Anticoagulantes + prednisona (> mortalidad) Colchicina Interferón gamma-1 beta Bosentán, ambrisentán Sildenafilo Etanercep, imatinib
Perspectivas terapeúticas
Las recomendaciones actuales se limitan al uso de
“Pirfenidona”
y NAC (n- acetilcisteína)
N-acetilcisteína No evidencia científica de su eficacia en monoterapia Estudio abierto con 18 pacientes no concluyente (escasa muestra)
Estudio de reciente publicación con NAC inhalada durante 48 semanas: Estabilidad de la FVC en un subgrupo de pacientes (FVC inicial < 95% y DLco < 55%)
PANTHER – IPF (NAC vs placebo) – Único estudio actualmente en activo
PIRFENIDONA
-
Estudios
Realizados hasta la fecha con pirfenidona vs placebo
Azuma (2005) Capacity 004 y 006 Taniguchi (2010) Azuma (2011)
Resultados: - Disminución en la pérdida de CV - Mejoría en la SaO2 así como en la distancia recorrida en el TM6m - No exacerbaciones con Pirfenidona frente a un 14% con placebo
(Azuma, 2005) - Reducción en un 36% en riesgo de muerte o progresión (Capacity) - Mejor respuesta al fármaco en pacientes con leve deterioro funcional CV > 70% (Azuma, 2011)
Pirfenidona -
Mecanismos de acción
La pirfenidona actúa atenuando la proliferación de fibroblastos así
como las síntesis de citoquinas y proteínas relacionadas con la fibrosis Propiedades antifibróticas y antiinflamatorias
(sistemas in vitro y modelos animales)
Pirfenidona
-
Comercialización
En Japón desde 2008 En Europa (Alemania, Austria, Noruega y Dinamarca) en 2011
tras aprobación de la EMA para PFI leve-moderada España – Uso compasivo en algunas comunidades autónomas En EEUU aún no autorizada en espera de resultados del estudio
PIPF-002 solicitado por la FDA para confirmar eficacia
Pirfenidona InterMune UK Ltd. (titular de la autorización) ESBRIET 267 mg cápsulas duras Indicación – Adultos con FPI leve-moderada Posología – 2.403 mg/día (tres cápsulas tres veces al día) con aumento gradual: - Días 1 a 7: una cápsula tres veces al días (801 mg/día) - Días 8 a 14: dos cápsulas tres veces al día (1.602 mg/día) - A partir del día 15: tres cápsulas tres veces al día (2.403 mg/día)
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o excipientes Uso concomitante con Fluvoxamina Insuficiencias hepática o renal graves
Precauciones: - Perfil hepático (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar tratamiento, a intervalos mensuales los 6 primeros meses y posteriormente cada 3 meses - Evitar o reducir al mínimo la exposición solar con uso diario de crema protectora así como vestimenta adecuada (reacción cutánea por fotosensibilidad) - Conocimiento de cómo se reacciona al fármaco antes de realizar actividades que exijan atención o coordinación (mareos) - Aumento de ingesta calórica en caso de pérdida de peso relevante
Interacciones Inhibidores del CYP1A2 - Fluvoxamina contraindicada - Fluoxetina, paroxetina, amiodarona, propafenona, fluconazol, cloranfenicol y ciprofloxacino (precauciĂłn)
Inductores de CYP1A2 â&#x20AC;&#x201C; Tabaco, Rifampicina y probablemente omeprazol
Reacciones adversas Dispepsia, naúseas y diarrea Reacción cutánea por fotosensibilidad Cansancio Pérdida de peso y apetito Mareos Infecciones de VAS Trastornos del sueño (insomnio, somnolencia) Prurito, eritema y sequedad cutánea Artromialgias Hipertransaminasemia
Estudios actuales y futuros con Pirfenidona
Estudios de seguridad: RECAP – Se está realizando actualmente con 603 pacientes que
participaron en el ensayo que permitió la autorización y ahora están en tratamiento abierto PASSPORT (fase IV postcomercialización) – Se realizará en 100 centros hasta alcanzar 1000 pacientes con FPI
Estudios en desarrollo con otros fármacos Estudio en fase 3 con BIBF 1120 ( inhibidor de la tirosinkinasa) Publicado
el TOMORROW en fase 2 con dosis de 150 mg/12 h se observó tendencia a enlentecimiento en pérdida de CV, menos exacerbaciones y mejor calidad de vida Losartán (SunCoast CCOP) SAR156597 (Sanofi-Aventis) FGCL-3019-049 (Fibrogén) Riociguat (Bayer) CNT 0880 (CENTOCOR) Neumocitos tipo II Células madre mesenquimales Thalidomida (finalizado)
Conclusiones Diagnóstico de exclusión no siempre requiere la realización
de biopsia pulmonar La técnica para obtención de la muestra se debe individualizar (BTB vs biopsia quirúrgica) No existe de momento tratamiento efectivo Perspectivas terapeúticas son los fármacos antifibróticos y antioxidantes solos o combinados
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