Proyecto FORMIDIA by FormacionAxarquia FormacionAxarquia

Proyecto FORMIDIA

UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 19 de Febrero 2007

Tema 6

Algoritmo de tratamiento en la diabetes tipo 2 Insulina: si criterios mayores de insulinización o Fármacos orales si glucemia basal>300 mg/dl

O Dieta + ejercicio físico Mal control

NO SULFONILUREA O MEGLITINIDAS

SI Sobrepeso/Obesidad

Mal control

Mal control Añadir Metformina o I α.Glucosidasas

METFORMINA O GLITAZONAS

Farmacos Orales + Insulina Nocturna

Metformina + Insulina Nocturna

Añadir Sulfonilurea o Glitazona o Meglitinida o I α.Glucosidasas

Criterios mayores de Insulinización (Cetosis o embarazo) Añadir un tercer Fármaco Insulina en monoterapia (Dosis múltiples)

Metformina + Insulina (Dosis múltiples)

ADA/EASD Algoritmo terapĂŠutico de la diabetes tipo 2 (2006)

Tema 6

Acción de los fármacos orales sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en pacientes diabéticos tipo 2

FRCV

Sulfonilureas Meglitinidas

Resistencia insulina 0 Hiperinsulinemia 0 Col HDL 0 Col LDL 0 Triglicéridos 0 Lp (a) 0 PAI-1 0 Peso corporal (+)(+) Grasa visceral (+) Función endotelial 0

0 0 0 0 0 0 0 (+)(+) + 0

Metformina

Glitazonas

I αglucosidasas

(-)(-) (-)(-) 0 (-) (-) (-)(-) (-)(-) (-)(-) (-)(-) (+)

(-)(-)(-) (-)(-)(-) (+)(+)(+) (+) o 0 (-)(-) (+) (-)(-) (+)(+) 0 o (+) (+)(+)(+)

0 (-)(-)(-) 0 0 0 0 0 0 0 0

0 = no modifica (+) = aumento (-) = descenso PAI-1 = inhibidor del activador del plasminógeno 1 37

Características farmacocinéticas de las insulinas utilizadas en España

Criterios de Insulinización en Diabetes Tipo 2 • Mal control metabólico: HbA1c > 7% Glucemia basal > 130 mg/dl Glucemia 2 h pp > 180 mg/dl • Pérdida de peso • Síntomas cardinales • Cetonuria

TERAPIA INSULINICA PRECOZ EN DM2 Argumentos A FAVOR Fuerte correlación entre control glucémico y complicaciones microvasculares (UKPDS, Kumamoto) No impacto en la calidad de vida (DCCT, UKPDS) Menor riesgo de hipoglucemias con análogos basales Reversión de la GLUCOTOXICIDAD (insulinización transitoria) PROTECCION DE CELULAS BETA: la insulinización precoz en DM2 de inicio puede prolongar la secreción endógena de insulina (Alvarsson M. Diabetes Care 2003)

Dailey GE. Diabetes Care 2005;28:220-1.

Barreras al uso precoz e intensivo de insulina Resistencia del paciente y del MÉDICO • Impacto en calidad de vida:

miedo a inyecciones necesidad de autocontroles sensación de enfermedad modificación de hábitos (dieta, ejercicio, horarios) revisiones frecuentes

• Ganancia de peso:

riesgo vascular: dislipemia, HTA, control glucémico resistencia insulínica: ↑ dosis insulina deterioro células beta en DM tipo 2 baja autoestima

• HIPOGLUCEMIAS:

escasa reproducibilidad del efecto

Relative contribution (%)

En pacientes mal controlados, la hiperglucemia en ayunas es el factor que más contribuye al valor de A1c

100 70%

30%

<7.3

7.3−8.4

8.5−9.2

HbA1c (%) Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881−5.

9.3−10.2

>10.2

Postprandial Basal

Características de una insulina basal ideal 1) Perfil farmacocinético favorable: cobertura 24 horas sin la aparición de picos pronunciados. 2) Un buen control glucémico con una baja incidencia de hipoglucemias 3) Simplicidad de tratamiento: flexibilidad y una titulación sencilla de la dosis. 4) Efecto mínimo en el peso del paciente 5) Alta satisfacción y aceptación del tratamiento / Mejoría de la calidad de vida del paciente 6) Coste - eficacia

-1CaracterĂsticas de una insulina basal ideal :

Perfil farmacocinĂŠtico favorable: cobertura 24 horas sin la apariciĂłn de picos pronunciados

Perfil farmacocinético de insulina glargina vs. NPH Pacientes con diabetes tipo 1 (n=20)

insulina SC

4,0

NPH

20 Ultralenta

2,0

ISCI (bomba)

1,0

12 8

Glargina

4 0 0

Tiempo (horas) SC, subcutánea; ISCI: infusión subcutánea continua de insulina. Adaptado con permiso de Lepore M et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.

µ mol/kg/min

mg/kg/min

3,0

0.20

Tasa infusión de insulina

0.15

Glargina Detemir

0.10

0.15

(N=24) DM1 Mean±SD

0.10

0.05

Tasa infusión de glucosa

2.0

mg·Kg -1·min -1

0.20

1.5

1.0

0.5

Porcellati, Diabetes 2006; 55 (1): A130

mU·Kg -1·min -1

s.c. insulin 0.35 UI/Kg

mmol ·K -1·min -1 g

mU·Kg -1·min -1

Perfil farmacocinético y farmacodinámico de insulina glargina vs insulina detemir

Tiempo (Horas)

Tema 7

Insulina Detemir: perfil dosis dependiente

N = 11 (DM1)

Plank J, Diabetes care 2005; 28: 1107-112

-2CaracterĂsticas de una insulina basal ideal :

Un buen control glucĂŠmico con una baja incidencia de hipoglucemias

-2a) Anรกlogos basales vs NPH

DM2 

Insulina Glargina reduce consistentemente el riesgo de hipoglucemias nocturnas comparado con NPH Metanálisis de 4 grupos de estudio abiertos, aleatorizados y paralelos (n=2,304) de insulina glargina vs NPH una o dos veces al día en pacientes DM2 que fallaron con ADOS

Tipo de hipoglucemia

NPH Insulina glargina (% pacientes) (% pacientes)

Reducción riesgo (%)

Nocturna GP ≤4 mmol/l (≤72 mg/dl) GP ≤3 mmol/l (≤56 mg/dl)

23.9 16.3

33.9 23.1

<0.0001 <0.0001

29 29

Nocturna Grave GP ≤4 mmol/l (≤72 mg/dl) GP ≤3 mmol/l (≤56 mg/dl)

0.6 0.5

1.5 1.3

0.042 0.046

60 62

GP= Glucosa Plamatica. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2005;28:950−5.

2000 1500

Eventos (acumulativos) hipoglucémicos (glucemia ≤56 mg/dl)

1000 500 0

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

72 96 120 144 168 Tiempo (días)

RR: 53%

72 96 120 144 168 Tiempo (días)

Eventos (paciente/año)

Eventos (acumulativos) hipoglucémicos (glucemia ≤72 mg/dl)

2500

Porcentaje de pacientes (%)

ESTUDIO “TREAT TO TARGET” en DM tipo 2 Menos hipoglucemias con DETEMIR vs NPH Insulina NPH Insulina DETEMIR

30 25 20 Insulina 15 10 5 0

*p<0,001) 2000 2400 0400 0800 1200 1600 Tiempo (hora del día)

1.4

RR: 45%

1.2 1 0.8 0.6

Insulina

0.4 0.2

*p<0,001

0 2000 2400 0400 0800 1200 1600 Tiempo (hora del día)

Hermansen K. Diabetes Care 2006;29:1269-74.

DM2

33% de los pacientes con insulina glargina alcanzan el objetivo A1c â&#x2030;¤ 7% sin ninguna hipoglucemia nocturna documentada (GB â&#x2030;¤ 72 mg/dl)

P < 0,05

Pacientes (%)

33,2% 30

26,7%

25 20

Glargina Intent-to-treat analysis. Riddle M et al. Diabetes Care. 2003; 26: 3080-3086.

NPH

-2c) Anรกlogos basales vs Mezclas

Hipoglucemia nocturna confirmada (sucesos/paciente-año)

DM2

Insulina glargina + ADOS redujo el riesgo de hipoglucemias nocturnas comparado con el tratamiento con mezclas. 1.2

51% reducción de riesgo (n=364)

1.0

Mezclas 2 veces al día 1.04

Insulina glargina + ADOS

0.8 0.6 0.4

*p=0.045

0.51*

0.2 0

Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254−9.

Estudio LAPTOP

DM2

La combinación de Insulina Glargina y ADOs consiguió una mayor disminución de la HbA1c que el tratamiento con mezclas 10

Mezclas

Estudio LAPTOP

Insulina Glargina + ADOS

HbA1c (%)

9 8

8.8

8.9 *p=0.0003

7.5

7.2*

6 5 Basal

Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254−9.

24 semanas

-2b) Glargina vs Detemir

DM2

Estudio comparativo Insulina Glargina vs Insulina Detemir: terapia combinada con ADOs

HbA1c 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

~52 % de los pacientes en ambos grupos alcanzaron el objetivo de HbA1c â&#x2030;¤ 7% 8,6

8,6 7,16 7,12

Basal Rosenstock, Diabetes 2006; 55 (1): A132

52 semanas

Glargina + ADOs (N = 291) Detemir + ADOs (N = 291)

DM2

Estudio comparativo Insulina Glargina vs Insulina Detemir: Seguridad

~35 % de los pacientes en ambos grupos alcanzaron el objetivo de A1c â&#x2030;¤ 7% sin hipoglucemia 35 %

Pacientes (%)

34%

Detemir Rosenstock, Diabetes 2006; 55 (1): A132

Glargina

DM2

El 100% de pacientes con Insulina Glargina recibieron una única dosis diaria. Detemir +ADOs (n= 291)

Glargina +ADOs (n= 291)

10 9

100 % Glargina 1 inyección / día

8,6

HbA1c (%)

8 7

55 % Detemir 2 inyecciones / día

8,6 7,2

7,1

6 5 4 3 2 1 0 Basal

Rosenstock, Diabetes 2006; 55 (1): A132

52 semanas

Basal

52 semanas

DM2

Estudio comparativo Insulina Glargina vs Insulina Detemir: Necesidades de dosis diaria para conseguir una eficacia similar. Detemir +ADOs (n= 291)

Glargina +ADOs (n= 291) 52 semanas

0,85

Dosis media (UI/Kg)

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Rosenstock, Diabetes 2006; 55 (1): A132

0,4 100 % Glargina 1 inyección / día

0,43 45 % Detemir 1 inyeccion / día

55 % Detemir 2 inyeccio nes / día

-3Caracter铆sticas de una insulina basal ideal :

Simplicidad de tratamiento: flexibilidad y una titulaci贸n sencilla de la dosis.

DM2

Estudio AT.LANTUS comparó 2 algoritmos de ajuste de dosis de Insulina Glargina A Trial comparing Lantus Algorithms to achieve Normal blood glucose Targets in subjects with Uncontrolled blood Sugar



Objetivo principal: Comparar el efecto de dos algoritmos de ajuste en la incidencia de hipoglucemia severa Davies et al AT.LANTUS Número

4,961

Tratamiento Previo

Insulina una vez o dos veces al día (~70%) ± ADOS

Duración Estudio

24 semanas

Tratamiento

Insulina glargina una vez al día ± ADOS

Duración de DM T2

12 años

Glucemia Objetivo

GA <5.6 mmol/l (<100 mg/dl)

Ajuste Insulina

Algoritmo 1 manejado por el medico

Algoritmo 2 Manejado por el paciente

Ajuste clínico usando incrementos semanales 2−8-U

Paciente auto-ajusta con incrementos de 2UI cada 3 días

* Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282—8.

DM2

DOSIS DE INICIO

Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282—8.

DM2

INCREMENTO DE DOSIS

Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282—8.

DM2

AT.LANTUS: Mayor reducción Hba1c con algoritmo de ajuste de dosis realizado por el paciente que con el manejado por el medico Algoritmo 1 Manejado por el medico (n=2,315)

Algoritmo 2 Manejado por el paciente (n=2,273)

HbA1c (%)

0 ―0.2 5 ―0.5 0 ―0.7 5

―1

―1.0 0 ―1.2 Davies M, et al. Diabetes 5 Care 2005;28:1282−8.

―1.2 p<0.001

DM2

AT.LANTUS: No hay diferencia en las incidencias de hipoglucemia severa entre los dos algoritmos

Incidencia de hipoglucemia (%)

3.4 (90% CI 1.2, 5.5) Significativo 30 29.7

26.3

Algoritmo manejado por el medico Algoritmo manejado por el paciente

20 15 10 5 0

0.2 (90% CI ―0.3, 0.7) NS 0.9

0.9 (90% CI 0.0, 1.9) NS

1.1 3.2

Grave (<50 mg/dl)

Sintomática

Hipoglucemia Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282−8.

4.1

Nocturna

9 8

HbA1c (%)

Inicial Final

Dosis final media Glargina: 47,2 UI

6,96

5 4 3 2

Dosis final media Glargina: 46,1 UI

7,5

4 3 2 1 0

At Lantus subanalisis (3)

Treat to Target (1) 10

Inicial

Inicial Final

Final

9,1

Final

8 7

8,6

Inicial

HbA1c (%)

DM2

Glargina evidencia la reducción de la HbA1c con el ajuste de dosis

HbA1c (%)

7 6

8,6 7

5 4 3 2

Dosis final media Glargina: 41,74 UI

HbA1c (%)

8 7 6

9,1 7,1

5 4 3 2

Dosis final media Glargina: 68 UI

1 0

Lanmet (4)

Harris S (2) (1) Riddle MC et al. Diabetes Care 26:3080–3086, 2003

(3) Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282—8.

(2) Harris S el al, Diabetologia 2005

(4). Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

Inconvenientes de los ANALOGOS BASALES sobre la insulina humana (NPH)

• Necesidad de mayores dosis • Mayor coste (30%)

Dosis de INSULINA en DM tipo 2

• DETEMIR:

0.58 U/kg

• GLARGINA:

0.48 U/kg

• NPH:

0.42-0.46 U/kg

DM2

Ensayo “Treat to Target” Relación entre el incremento de dosis de insulina y la disminución de la glucemia basal

40 206 30

175

200 Dosis de insulina

153 142 135 135

Glucemia basal (GB)

150 128 125

121

118

117

116

100

0 r ai dl at ot si s o D

Media de glucemia basal ± EE (mg/dl)

*Semana 0: dosis inicial de 10 IU/d. Riddle M et al. Diabetes Care. 2003; 26: 3080-3086.

Semanas de estudio

N = 401

Tema 7

Terapia con mĂşltiples dosis de insulina o terapia bolus-basal ď Ž

Dosis basal : 55-60% de la dosis total.

ď Ž

Diferentes alternativas: 1) 2)

1 dosis diaria de insulina glargina 1- 2 dosis de Detemir antes de la cena/al acostarse. En caso de 2 dosis repartir 50% en cada inyecciĂłn. 1-3 dosis de NPH. En caso de 2 dosis repartir 30% antes del desayuno y 70% antes de la cena/al acostarse) 49

Tema 7

Terapia con múltiples dosis de insulina o terapia bolus-basal 

DOSIS DE INSULINA PRANDIAL: 40-45% de la dosis total



Dosis de inicio: 0,10-0,15 UI/kg antes de las ingestas principales incrementando el número de inyecciones según las necesidades.



Administración: • insulina regular, 30 min antes de la ingesta • análogos de insulina rápida, inmediatamente antes de la ingesta 47

-4CaracterĂsticas de una insulina basal ideal :

Efecto mĂnimo en el peso del paciente a largo plazo

Incremento ponderal medio (kg)

Incremento ponderal DETEMIR vs NPH en terapia combinada con ADOs

3.2 2.8

Insulina NPH Insulina DETEMIR

2.4 2.0 1.6 1.2 0.8

2,8 kg kg 2,8 1,2 kg kg 1,2

0.4 0.0

* p<0,001 Duraci贸n del estudio: 26 semanas n=476

Hermansen K. Diabetes Care 2006;29:1269-74.

La adición de insulina Glargina a ADOs no está asociada con ganancia de peso a largo plazo

Insulina glargina 1 vez/día + ADOs

2,6 años IMC (kg / m2)

28,5

28,7

30 20 10

Basal

9 meses (n= 12.216)

IMC=Indice Masa Corporal Schreiber S, et al. Diabetes 2005;54(suppl 1). Abstract 579-P.

32 meses (n= 1.951)

DM2 5 4 3

Estudio comparativo Insulina Glargina vs Insulina Detemir: Variación de peso

3,9

3,7

55% de los pacientes requirieron 2 dosis de detemir

2 Glargina (1 Iny / día) + ADOs (n=291) (1)

Detemir todos + ADOs (n=291) (2) Detemir (2 Iny / día) + ADOs ( n=160) (2)

0 Ganancia de peso Rosenstock, Diabetes 2006; 55 (1): A132

p=0.012 detemir vs glargina; diferencia 0,91 kg

-5Caracter铆sticas de una insulina basal ideal :

Alta satisfacci贸n y aceptaci贸n del tratamiento / Mejor铆a de la calidad de vida del paciente

DM1

I. Glargina puede administrarse a cualquier hora del dĂa manteniendo un buen control glucĂŠmico

Diabetes mellitus tipo 1 Hb A1C inicial

Hb A1C (%)

Cambio Hb A1C (inicial/final)

Hb A1C final

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Antes del desayuno

Antes de la cena

Antes de dormir

(n=121)

(n=128)

(n=129)

Grupo de tratamiento

Hamann A et al. Diabetes. 2002;51(suppl 2):A53. Abstract 215.

DM 1-2

Glargina mejora significativamente la calidad de vida de los pacientes Análisis de CdVRS a 50 pacientes con DM T1 y DM T2 en práctica clínica (SF-36 adaptado) 30

Síntomas totales

Puntaje

Síntomas difíciles

* *p<0.0001

15 10

5 0 Basal

Tiempo (semanas) CdVRS=Calidad de Vida Relacionada con la Salud Fischer J, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1703–10.

-6CaracterĂsticas de una insulina basal ideal :

Coste - eficacia

DM 1-2 Costes por paciente/año($)

Coste-eficacia del tratamiento con un insulina GLARGINA vs insulina NPH Costes por hipoglucemias Costes farmacológicos

600 500 400 300 200 100 0

NPH

GLARGINA

NNT: 9 pacientes/año Bullano MF. Curr Med Res Op 2005;21:291-8.

El tratamiento con detemir es coste-eficaz

• Metaanálisis sobre 4 ensayos clínicos en DM1. • Detemir: menos hipoglucemias, mejor control glucémico a corto plazo, ¿menos complicaciones metadiabéticas? • 64.000 $ por QUALYs

Palmer AJ. Curr Med Res Op 2004;20:1729-46.

Estudio LANAX • Tipo de estudio: descriptivo, observacional. • Objetivo: comprobar la aplicabilidad de una pauta de titulación rápida de insulina glargina en la práctica clínica habitual, estudiando criterios de eficacia (control glucémico), seguridad (hipoglucemias) y calidad de vida. • Variables primarias: HbA1c, hipoglucemias. Variables secundarias: peso, calidad de vida. • Criterios de inclusión: pacientes con diabetes tipo 2 mal controlados (HbA1c ≥7.5%) con dosis máximas de ADO; pacientes con diabetes tipo 2 mal controlados (HbA1c ≥7.5%) y/o con hipoglucemias con insulina NPH (sola o en mezclas) en una o dos dosis.

Estudio LANAX • Metodología: Captación de pacientes por el servicio de Medicina Interna del Hospital de la Axarquía. Los pacientes se citarán en una consulta específica, de periodicidad semanal, a cargo de un internista del Hospital de la Axarquía. En dicha visita se iniciará el tratamiento con glargina y se explicará al paciente el sistema de autoajuste de insulina. Se establecerá un sistema telemático de control (call center) mediante un teléfono móvil a cargo de un internista del Hospital Carlos Haya que asesorará a los pacientes el método de autoajuste de insulina. Los pacientes serán revisados a los 3 meses en consulta por el internista del Hospital de la Axarquía, para valorar los cambios en las variables en estudio (HbA1c, hipoglucemias, peso, SF-36).

Muchas gracias