TRATAMIENTO CON GAMMAGLOBULINAS Emilio Santín Piñero UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas AGS Este de Málaga-Axarquía Mayo 2011
DEFINICIÓN Proteínas producidas por los linfocitos B diferenciados que actúan como mediadoras del componente humoral de la reacción inmunitaria. Se unen de forma específica al antígeno y provocan la inactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos y otras sustancias nocivas.
ESTRUCTURA (I) - Dos cadenas pesadas y dos ligeras. - El isotipo (G, A, M, E, D) depende del tipo de cadena pesada. - Los isotipos IgG e IgA se dividen en subclases (G1, G2, G3, G4 y A1, A2) en función de ciertos determinantes antigénicos específicos de sus cadenas pesadas. - Las 4 cadenas se unen de forma covalente por puentes de disulfuro.
ESTRUCTURA (II) - Cada cadena se compone de una región V (variable) y de varias C (constantes). - Las cadenas ligeras tienen una región variable (VL) y una región constante (CL). - Las cadenas pesadas tienen una región variable (VH) y 3-4 constantes (CH) según el isotipo. - Las regiones constantes son secuencias homólogas dentro de un mismo isotipo y subclase, tendrán diversas funciones biológicas (activación de complemento, unión a macrófagos…)
ESTRUCTURA (III) - Las regiones variables son la parte que se une al antĂgeno. - La IgG constituye del 75-85% de las Ig y sus cifras oscilan entre 950 y 1250 mg/dl. Por encima de 500 mg/dl no suelen darse infecciones.
ANTECEDENTES - Su primer uso a mediados del siglo XIX: sueros de animales para tratamiento de viruela, rabia y difteria. Principalmente suero de caballo: enfermedad del suero y otras reacciones autoinmunes. - Durante la Segunda Guerra Mundial se usó para la prevención de hepatitis y sarampión con cierto éxito. - En la década de 1950 se comenzaron a usan fracciones de Ig. vía IM, mientras que preparados IV se utilizaron ya en la década de 1960.
INDICACIONES (I) De forma general: - Suplir el déficit de inmunoglobulinas en pacientes que carecen de ellas. - Supresión de procesos inflamatorios e inmunes. Altas dosis para así provocar un bloqueo inmunológico. * Interacción con la Fc de las celulas efectoras (PTI) o por reacción específica contra anticuerpos circulantes (ANCA en Wegener). * Promueven que los depósitos de complejos inmunes se hagan más solubles y con ello se eliminen (glomerulonefritis membranosa).
INDICACIONES (II) * Ig pueden contener anticuerpos neutralizantes contra ciertas toxinas o contra superantígenos (Kawasaki o shock tóxico por estalifocócico). * Al aumentar la cantidad total de IgG, se favorece la degradación de la IgG (dentro de ella la IgG patogénica). * Se produce una disminución de la cantidad de linfocitos T totales con aumento del subtipo linfocito T regulador. * Actuando de diana alternativa al complemento.
PRODUCCIÓN (I) - Únicamente a partir de plasma de donantes voluntarios, lo que limita su producción. - Según la OMS las normas mínimas para la preparación de IgIV. son: + Ig IV. deben ser extraídas de al menos 1000 donantes individuales. + Contener la menor cantidad posible de IgA. + Las moléculas de IgG se deben de modificar bioquímicamente lo menos posible. + Estar libres de conservantes o estabilizantes que pueden acumularse en vivo.
PRODUCCIÓN (II) - Son pocas las empresas a nivel mundial, habiendo casos de falta de abastecimiento. - En 2004, un tratamiento anual con gammaglobulinas iv. por neuropatía crónica era de más de 50.000$.
DOSIS - En inmunodeficiencias: 400 mg/kg cada 3 -4 semanas. - En enfermedades autoinmunes: * 400 mg/kg/día durante 5 días. * 1gr/Kg/día durante 2 días. * 2gr/Kg/día en dosis única (Enfermedad de Kawasaki).
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN (I) INTRAVENOSA La más utilizada, la que consigue niveles sanguíneos adecuados con más rapidez y de forma más mantenida. La velocidad de perfusión será menor en las primeras horas. Habitualmente se empieza a unos 30 ml/h la primera hora y después aumentar a 100-120 ml/h. Si déficit completo de IgA, escoger el producto con menor cantidad de IgA, usar menor velocidad de perfusión y premedicar con antihistamínicos y corticoides iv.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN (II) SUBCUTÁNEA Son preparados especiales para vía sc. ( tienen mayor concentración lo que disminuye el volumen). Precisan de una bomba de infusión y se puede administrar en domicilio. Se administra dosis de carga inicial durante 5-7 días consecutivos, y se sigue con dosis de mantenimiento de 100mg/Kg/semana.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN (III) INTRAMUSCULAR Poca experiencia en la actualidad. Poco recomendada.
EFECTOS INDESEABLES (I) - Se podrán dar en casi un 20% de los pacientes, en su mayoría leves y transitorios. - No obstante de 2-6% se podrán dar reacciones adversas graves. - Las reacciones adversas pueden ser múltiples y se pueden clasificar según el momento de aparición: * Durante la administración. * Con posterioridad a la administración.
EFECTOS INDESEABLES (II) Durante la administración: - Reacciones de tipo inflamatorio: fiebre, mialgias, naúseas, vómitos y cefalea. - Reacciones similares a anafilaxia: rubefacción e incluso urticaria, taquicardia, dolor torácico o disnea, dolor de espalda, crisis de ansiedad. A diferencia de la auténtica anafilaxia se acompaña de aumento (y no descenso) de la tensión arterial y se dan a mediados de la infusión (y no al principio).
EFECTOS INDESEABLES (III) Tratamiento: - Parando la infusión hasta que los síntomas cedan espontáneamente o con tratamiento sintomático. En la mayoría de los casos la administración podrá continuar a menor dosis. En posteriores ciclos se administrarán a menos velocidad y quizá se pautará medicación para prevenir los síntomas. - Reacciones analifácticas mediadas por IgA: Se dará especialmente en pacientes con déficit de:
EFECTOS INDESEABLES (IV) IgA, y que tienen preformados IgE o IgG contra IgA. El déficit de IgA no debe ser contraindicación para la administración de gammaglobulinas. Recomendaciones: + Disminuir la velocidad de administración. + Usar el preparado con menor cantidad de IgA. + Administrar previamente antihistamínicos y corticoides.
EFECTOS INDESEABLES (V) Ante reacción anafiláctica (hipotensión e insuficiencia respiratoria): suero salino y adrenalina. Una opción segura podría ser cambiar la vía de administración a subcutáneas, que se asocia a menor grado de reacciones sistémicas. - Cefalea: Suele autolimitarse en 24 horas y se tratará con paracetamol o AINES.
EFECTOS INDESEABLES (VI) Después de la administración: - Migraña y meningitis aséptica. La migraña se favorece si antecedentes de jaqueca y podrá ir acompañado de meningitis aséptica con pleocitosis de PMN en LCR. Desde unas 2 horas hasta 2 días después del tratamiento. En ocasiones se acompaña de picos febriles. También se favorece cuando se usan altas dosis de gammaglobulinas y se piensa que es por irritación meníngea directa de la IgG.
EFECTOS INDESEABLES (VII) En ocasiones disminuye con los posteriores ciclos. Tratamiento de migraña: triptanes. Tratamiento de meningitis aséptica: sintomático. Profilaxis: + Ciproheptadina: 2-4 mg en niños y 4-12 mg en adultos vía oral, que se podrá repetir en caso de aparición de síntomas durante la infusión. + En casos más severos corticoides (0,5-1 mg/Kg de prednisona) en combinación con AINES u otros antimigrañosos.
EFECTOS INDESEABLES (VIII) - Reacciones relacionadas con infecciones ya existentes. Consisten en picos febriles con artromialgias (similar a un cuadro gripal) en pacientes que ya tiene un cuadro infeccioso (sinusitis crónica o infecciones pulmonares) no tratado previamente con antibióticos, sobre todo en el primer ciclo de gammaglobulinas. Se piensa es debido a la rápida liberación de antígenos de patógenos previamente opsonizados,
EFECTOS INDESEABLES (IX) activando el complemento al formarse el inmunocomplejo con la IgG administrada. Se recomienda que la infección sea tratada antes del primer ciclo. Estos síntomas se pueden minimizar administrando las gammaglobulinas más lentamente y premedicando con antipiréticos y quizá corticoides.
EFECTOS INDESEABLES (X) - Complicaciones renales: fallo renal agudo, hiponatremia y pseudohiponatremia. * Fallo renal agudo, es una rara complicación (menos 1%) consistente en fallo renal anúrico con elevación de la creatinina que habitualmente se resuelve a los 4-10 días de terminar el ciclo, aún cuando casos de fallo renal permanente han sido descritos. Se favorece si el preparado contenía sacarosa y el mecanismo se cree que sería osmótico, al captar las células tubulares la sacarosa se inflaman y obstruyen
EFECTOS INDESEABLES (XI) los túbulos. El aumento de la viscosidad sanguínea y el depósito de inmunocomplejos también pueden contribuir. Factores de riesgo: insuficiencia renal previa, DM, deshidratación, ancianos, paraproteinemia, uso simultáneo de agentes nefrotóxicos. Prevención: adecuada hidratación previa (oral o iv), usar preparados con concentración inferior al 5%, evitar preparados con sacarosa.
EFECTOS INDESEABLES (XII) * Hiponatremia. Se puede dar una hiponatremia dilucional similar a la ocurrida en las hiperglucemias o tras la administración de manitol. No suele dar síntomas ya que la osmolaridad del plasma suele estar levemente aumentada y no disminuida. * Pseudohiponatremia. Debido a la que las proteínas producen un aumento de la fase no acuosa del plasma.
EFECTOS INDESEABLES (XIII) - Complicaciones hematológicas: hemolisis, neutropenia, complicaciones trombóticas. * Hemolisis, anemia hemolítica Coombs positiva en ocasiones severa puede darse. Factores de riesgo: +administración de altas dosis de gammaglobulinas (> 100 gr). + grupo sanguíneo A ó B. + mujer. + presencia previa de marcadores serológicos de inflamación. + test de Coombs previo positivo.
EFECTOS INDESEABLES (XIV) Se daría entra las 12 horas y los 10 días tras terminan la infusión. * Neutropenia transitoria puede darse, por diversos mecanismos inmunológicos y no suele tener repercusión clínica. * Complicaciones trombóticas, debido a que se produce un aumento de la viscosidad sanguínea.
EFECTOS INDESEABLES (XV) Se favorecerá: edad avanzada, deshidratación, administración de altas dosis en corto periodo de tiempo, gammapatía monoclonal, enfermedad cardiovascular previa o inmovilizaciones. Profilaxis: + Adecuada hidratación previa. + Usar preparados con la menor osmolaridad. + Administrar gammaglobulinas a menor velocidad. + Considerar profilaxis con antiagregantes en pacientes con muchos factores de riesgo.
EFECTOS INDESEABLES (XVI) - Riesgo de transmisión de infecciones. Se han descrito casos de transmisión de diversas infecciones (como 112 casos de hepatitis C en EEUU en 1994) en el pasado. Las técnicas de control han mejorado es casi seguro que los preparados actuales en la actualidad están libres de cualquier patógeno, incluidos virus y priones.
EFECTOS INDESEABLES (XVII) De forma general: - Si un paciente presenta algún problema con el tratamiento, aparte de las medidas específicas, reducir velocidad de perfusión. - Si no es suficiente, se recomienda cambiar un preparado por otro, y que tenga la menor cantidad de IgA y esté lo menos concentrado posible. - En caso de inmunodeficiencia (bajas dosis) se podrá administrar por vía sc.