Nuevo grupo farmacológico: Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) 1
DR. FRANCISCO RODRÍGUEZ DÍAZ. R3 MEDICINA INTERNA. DRA. ARACELI CALVO DE MORA REDONDO. MEDICO ADJUNTO MEDICINA INTERNA UGC MEDICINA INTERNA Y ESPECIALIDADES MÉDICAS. HOSPITAL COMARCAL DE LA AXARQUÍA. AGS ESTE DE MÁLAGA-AXARQUIA VÉLEZ-MÁLAGA, 16 DE MAYO DE 2013.
Diabetes Mellitus. 2
La mayoría de los terapias usadas para tratar la DM2 tienen como objet0 estimular a los receptores insulínicos o estimular en sí la secreción de la insulina. La hipoglucemia es un efecto adverso importante de la terapia en la diabetes, especialmente en pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares y en los ancianos. El mal control glucémico favorece el desarrollo de efectos adversos tanto microvasculares como macrovasculares. Hay una necesidad no satisfecha de tratamientos. Existen nuevos enfoques terapéuticos en proceso de desarrollo.
3
El riñón y la homeostasis de la glucosa. 4
El riñón, históricamente, no ha sido considerado como uno
de los principales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahora entendemos que desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa de dos formas: 1. 1) la gluconeogénesis. 2. 2) la filtración glomerular y la reabsorción de la glucosa en los túbulos contorneados proximales.
La filtración y la reabsorción de la glucosa…algo de fisiología. 5 Los glomérulos de un adulto sano filtran aproximadamente 180 g de glucosa
cada día. En circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe y <1% se excreta en la orina. La reabsorción de glucosa a partir de los túbulos es un proceso de múltiples pasos con participación de varios mecanismos de transporte. La glucosa, una vez filtrada en el túbulo, deberá ser transportada fuera del mismo, a través de las células epiteliales tubulares, y después, a través de la membrana basolateral, hacia el capilar peritubular. Bajo condiciones óptimas, cuando la carga de glucosa tubular es de aproximadamente 120 mg/min o menos, no se pierde la glucosa en la orina. Sin embargo, cuando la carga de glucosa excede aproximadamente los 220 mg/min (el denominado «umbral de glucosa»), la glucosa comienza a aparecer en la orina.
La filtración y la reabsorción de la glucosa…algo de fisiología. 6
El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del
transportador SGLT2, y el 10% restante por el transportador SGLT1 En personas con diabetes tipo 1, Mogensen et al. han demostrado que la reabsorción máxima de glucosa (Tm) está incrementada. El valor de glucosa en sangre necesario para proporcionar dicha carga tubular no es un valor establecido en los seres humanos, sino que es un rango. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorpiton capacity for glucose and renal hemodynamics during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9. Butterfield WJH, Keen H, Whichelow MJ. Renal glucose threshold variations with age. BMJ 1967;4:505-7.
La filtración y la reabsorción de la glucosa…algo de fisiología. 7
Net balance ~0 g/day Glucose input ~250 g/day: • Dietary intake ~180 g/day • Glucose production ~70 g/day • Gluconeogenesis • Glycogenolysis
+
The kidney filters circulating glucose
Glucose filtered ~180 g/day
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.
Glucose uptake ~250 g/day: • Brain ~125 g/day • Rest of the body ~125 g/day
The kidney reabsorbs and recirculates glucose
Glucose reabsorbed ~180 g/day
−
Papel del transportador SGLT2 8 La reabsorción de la glucosa se logra con la familia de cotransportadores SGLT. Los SGLT incluyen una gran variedad de proteínas de membrana que actúan en
el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas, iones y osmolitos a través de la membrana del borde «en cepillo» de los túbulos renales proximales. SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal. Aunque SGLT1 es el transportador clave de la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, su impacto en el riñón es menos importante. Por el contrario, SGLT2 es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad, y se encuentra principalmente en el riñón.
Papel del transportador SGLT2 9
10
11
Papel del transportador SGLT2 Reduced glucose reabsorption
SGLT2
Proximal tubule
Glucose filtration
Increased urinary excretion of excess glucose (~70 g/day, corresponding to 280 kcal/day*)
*Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with Type 2 diabetes.4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 12
Nuevo grupo farmacológico. 13
Inhibidores del transportador SGLT2 representan un nuevo
modo de terapia independiente de la secreción de insulina o de su acción. Inhiben la reabsorción de glucosa en el riñón, con una reducción en los niveles de glucosa en plasma. En esencia, la inhibición de SGLT2 «resetea» la mala adaptación del riñón diabético, al disminuir la afinidad del transportador y aumentar la glucosuria, lo que disminuye la glucemia y, por tanto, la glucotoxicidad. Endocr Pract. 2008 Sep;14(6):782-90. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA Division of Diabetes, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX 78229, USA.
14
15
16
17
18
20
21
22
Combinaci贸n. 23
S. Parikh et al. Dapagliflozin improves glycaemic control and reduces body weight across various patient populations with type 2 diabetes mellitus. EASD 2011
24
Efecto mantenido en el tiempo. 25
Primary endpoint 24 weeks
Placebo + metformin (Mean baseline HbA1c 8.13%)
Adjusted mean change from baseline HbA1c (%)
(n=133)
+0.02% (95% Cl, –0.20 to –0.23%; n=28)
(n=132)
–0.80% difference
Dapagliflozin 10 mg + metformin (Mean baseline HbA1c 7.95%)
0
8
16
24
37
Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
50 63 Study week
76
89
102
Comparación Sulfonilureas 26
Adjusted mean change from baseline HbA1c (%)
–0.14% (95% Cl, –0.25 to –0.03%; n=208)
Dapagliflozin 10 mg + metformin (n=400)
–0.32% (95% Cl, –0.42 to –0.21%; n=233)
Glipizide + metformin (n=401)
0
6
12
18
26
34
42
52
65
78
91
Study week 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2. Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB.
104
Beneficios adicionales 27
Bajo riesgo de hipoglucemias. Compatible con el uso de otros antidiabéticos1. Descenso relativo de la tensión arterial sistólica2: o Probablemente provocada por diuresis osmótica. o Puede reducir el uso de antihipertensivos? o Puede ayudar en la reducción de riesgo
cardiovascular? Eficacia requiere filtración glomerular adecuada. 1.Valentine V. 2.Baley CJ, et al.
Comparación Sulfonilureas. Hipoglucemias.
Patients with ≥1 episode of hypoglycaemia (%)
28
p<0.0001
40.8% (n=401)
3.5% (n=406) Dapagliflozin 10 mg + metformin
Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22.
Glipizide + metformin 52 weeks
Comparación Sulfonilureas. Peso. 29 Glipizide + metformin (n=401) Mean baseline weight 87.6 kg
Adjusted mean change from baseline weight (kg)
+1.36 kg (95% Cl, 0.88 to 1.84 kg; n=211)
–5.06 kg difference (95% Cl, –5.73 to –4.4 kg)
Dapagliflozin 10 mg + metformin (n=400) Mean baseline weight 88.4 kg
–3.70 kg (95% Cl, –4.16 to –3.24 kg; n=234)
0
6
12 18
26
34
42
52
65
78
91
104
Study week Data are adjusted mean change from baseline and 95 % CI derived from a repeated measures mixed model . 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2. Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB.
Descenso HTA. 30 In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies, Dapagliflozin 10 mg reduced systolic and diastolic blood pressure versus placebo at Week 241 Systolic blood pressure Dapagliflozin 10 mg
Control groups
Diastolic blood pressure Dapagliflozin 10 mg
Control groups
Mean change in blood pressure (mmHg)
–0.5 mmHg –0.9 mmHg
(n=1096)
(n=1096)
–2.1 mmHg (n=949)
–4.4 mmHg (n=949)
Baseline blood pressure2
126 mmHg
129 mmHg
77 mmHg
79 mmHg
Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012; 2. BMS/AZ data on file.
31
32
Otras Observaciones. 33
No se han encontrado cambios significativos en los
electrolitos plasmáticos, en el metabolismo óseo, o en los lípidos séricos. Hubo un ligero incremento en el hematocrito de aproximadamente 2% a 3%. Disminución de ácido úrico en suero.
Limitaciones. 34 Incrementan el riesgo de infecciones urinarias y genitales1: o Ligero exceso de infecciones del tracto urinario, pero susceptibles de ser tratadas fácilmente. o Incremento de infecciones genitales, particularmente en mujeres o en aquellos pacientes con historia de infección genital.
Riesgo de deshidratación2: o Deshidratación moderada en aquellos pacientes con niveles de glucosa extremadamente alta (diuresis osmótica). o Posible hipotensión.
Aumento de riesgo de tumores1: o En los estudios iniciales no se observa un aumento de las neoplasias de mama, próstata o vejiga.
1. Clar C, et al. 2. List JF, et al.
Limitaciones. 35 La eficacia de estos fármacos es dependiente de la función renal. No están recomendados para uso en pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave (aclaramiento de creatinina <60 ml / min o tasa de filtrado glomerular <60 ml/min/1.73 m2). La monitorización de la función renal, se recomienda lo siguiente: 1. Antes de iniciar el tratamiento y al menos anualmente, a partir de entonces. 2. Antes del inicio de los medicamentos concomitantes que pueden reducir la
función renal y posteriormente de forma periódica. 3. Para paciente con función renal proxima a la insuficiencia renal moderada, al menos 2 a 4 veces al año. Si la función renal cae por debajo de un aclaramiento de creatinina <60 ml /
min o tasa de filtrado glomerular <60 ml/min/1.73 m2, el tratamiento debe interrumpirse.
Limitaciones. 36 No se recomiendan en:
Los pacientes de edad ≥ 75 años <18 años. Los pacientes tratados de forma concomitante con pioglitazona. Los pacientes que reciben diuréticos de asa. Tampoco se recomiendan para la iniciación de la terapia en pacientes que están
deplecionados de volumen (suspender de forma temporal). Dosis más bajas de insulina o de secretagogo de insulina pueden ser necesarias
para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con estos fármacos.
Criticas. 37
No existen datos a largo plazo sobre SGLT2 efectos
secundarios. No hay estudios según la duración de la diabetes. Pocos estudios con canagliflocina. Necesidad de estudios con estos fármacos en condiciones lo más parecidas a la realidad . Costo-efectividad no se puede evaluar. Principalmente se debería de comparar con los inhibidores de la DDP4. Necesidad de más estudios.
Conclusiones. 38
Eliminación del exceso de glucosa por la orina. Mejora sostenida en el control glucémico. Efecto mantenido en la pérdida de peso. Mecanismo de acción independiente de la insulina. Bajo riesgo de hipoglucemia. Posibilidad de utilización junto con otros fármacos
antidiabéticos. Descenso moderado en la tensión arterial sistólica. Para una mejor eficacía se requiere una adecuada función renal.
39