HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR MEDICAMENTOS
UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2009
Caso clínico: Hepatitis colestásica por AMX-CLV •
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Varón de 67 años que ingresa por cuadro de 15 días de evolución de astenia marcada, dolor en HD, orinas colúricas, prurito y en la 48 horas previas ictericia. Antec. Personales: HTA en tramiento con ARA II/HTZ. Otitis media cónica. Previo al inicio del cuadro por nuevo episodio de otorrea, realizó tratamiento con Amoxicilina-clavulánico y diclofenaco. Analítica: Hemograma: normal Coagulación : normal Bilirrubina total: 10.9 BD:9.3 Albúmina:3.8 GOT: 67 (37) GPT:119 (41) FA:192 GGT:321 Serología VHA, VHB y VHC: negativos Ecografía abdominal: Normal TAC de abdomen: Normal
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Se define hepatotoxicidad como el daño hepático que se asocia con un deterioro de la función hepática causada por la exposición a una droga u otro agente no infeccioso.
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La diferenciación entre lesión y función es importante, porque es cuando la función se altera, cuando aparecen síntomas y enfermedad clínicamente significativa.
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La hepatotoxicidad relacionada con drogas es infrecuente y la incidencia publicada entre 1:10000 hasta 1:100000 pacientes.
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En un estudio en la población francesa ( Hepatology 2002 ) encontraron una incidencia de 14:100000 habitantes por año, 12% de los cuales fueron hospitalizados y un 6% fallecieron.
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El daño hepático inducido por medicamentos es la principal causa de retirada de un fármaco ya comercializado.
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Mas de 50% de los casos de insuficiencia hepática aguda en lo EEUU, son debidos a hepatotoxicidad por drogas. Y muchos de estos casos son indicación de trasplante hepático.
Patrones de daño hepático •
Daño hepático (1989): - Incremento de más de dos veces el límite superior de la normalidad de ALT o bilirrubina conjugada, o - Combinación de incremento de AST, F Alcalina y bilirrubina total, siendo una de las tres, más de dos veces el límite superior de la normalidad.
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Patrones: - Hepatocelular : predominante elevación inicial de ALT - Colestásico: La F. Alcalina es lo primero que se eleva. - Mixto
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En 2001, - una elevación de ALT, tres veces por encima del límite superior de la normalidad, y - un nivel de bilirrubina total, mayor de dos veces el límite superior de la normalidad, se puede usar como un test combinado para definir anormalidades clínicamente significativas.
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No hay que olvidar la clínica, síntomas como cansancio, anorexia, molestias en hipocondrio derecho pueden ser los primeros indicios de hepatotoxicidad.
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La hepatotoxicidad relacionada con drogas debe ser considerada cuando aparecen síntomas clínicos, junto con evidencia bioquímica de daño hepático ( elevación de transaminasas ) y especialmente con datos de deterioro de la función hepática.
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La valoración de la función hepática se hará con los niveles de bilirrubina total ó conjugada. Otra medida de función hepática es la valoración de la síntesis de proteinas, reflejada en los niveles de albúmina y en el tiempo de protrombina.
Tipos de hepatotoxicidad •
1- Hepatitis por toxicidad directa, se manifiesta de manera predecible en los individuos expuestos y depende da la dosis ( Paracetamol).
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2- Reacciones idiosincráticas, la hepatitis suele ser poco frecuente e impredecible. No tiene relación con la dosis y puede aparecer en cualquier momento, durante la exposición ó después de ella. En cerca del 25% de los pacientes, se producen manifestaciones extrahepáticas de hipersensibilidad: erupción cutánea, fiebre, leucocitosis y eosinofilia, lo que sugiere un regulación inmunológica. “Fenómeno de adaptación”: movimientos leves, transitorios y no progresivos de transaminasas séricas, que resuelven aun continuando el uso del fármaco. Su mecanismo es desconocido y se ve con fármacos como la isoniazida, valproato, difenilhidantoina y estatinas.
Patrones clínicos •
Hepatocelular o citolítico: marcada elevación de transaminasas, generalmente precediendo incrementos de bilirrubina total y modesta elevación de F.Alcalina. Ej.: Isoniazida y Troglitazona.
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Lesión colestásica: caracterizada por incremento de los niveles de F.Alcalina, que preceden o son relativamente mas prominentes que los incrementos de AST ó ALT. Ej.: Amoxicilina-clavulánico, clorpromazina.
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Lesión por hipersensibilidad o inmunológica, aparece un tanto retrasada y a veces ocurre después de repetidas exposiciones. Puede haber fiebre ,rash y eosinofilia. Con la exposición repetida su aparición es más rápida y severa. Ej.: Fenitoina, Nitrofurantoina, Halotano.
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Daño mitocondrial: se caracteriza por esteatosis microvesicular en la biopsia hepática, acidosis láctica y modesta elevación de transaminasas. Ej: Valproato, dosis altas de Tetraciclinas IV, antiretrovirales.
Mecanismos de hepatotoxicidad
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Los cambios metabólicos que sufren los fármacos, se inician con la oxidación o la metilación, regulada inicialmente por las oxigenasas del citocromo P 450 ( reacción de fase I ), seguida de glucuronización o sulfatación (reacción de fase II ) o la inactivación por el glutatión.
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La mayor parte de la hepatotoxicidad producida por fármacos es regulada por un metabolito tóxico de la fase I, aunque también puede contribuir la disminución de glutatión, lo que impide la inactivación de compuestos nocivos por la S-transferasa de glutatión
Factores de susceptibilidad • • • • •
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La predisposición genética es el principal factor de susceptibilidad para la hepatotoxicidad. Los adultos son generalmente mas susceptibles que los niños y las mujeres más que los hombres La obesidad y la malnutrición Embarazo Historia previa de reacción a drogas.
La hepatotoxicidad por medicamentos no es más frecuente en personas con hepatopatía subyacente. Las excepciones notificadas son el ácido acetilsalicílico, metrotexate, isoniazida y fármacos antiretrovirales (VIH)
Diagn贸stico (I)
Diagn贸stico (II)
Evolución
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Daño hepatocelular agudo: Puede evolucionar a una hepatitis fulminante
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Enfermedad hepática colestásica: - Es poco probable que tenga una evolución grave inmediata. - La recuperación es generalmente completa, aunque puede tardar desde varias semanas a meses. - En casos raros, puede que evolucionar a un daño hepático crónico, el “síndrome de los canalículos biliares desaparecidos”
Tratamiento •
Ante la sospecha, suspender el tratamiento
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Salvo en excepciones ( Paracetamol, Valproato) el tratamiento es de sostén.
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Si se desarrolla una hepatitis fulminante el tratamiento será el trasplante hepático.
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No se ha demostrado eficacia de los corticoides en las hepatitis con signos alérgicos.
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Tampoco tiene eficacia el ácido ursodesoxicólico en las hepatitis tóxicas colestásicas
Hepatitis inducida por amoxicilina-clavulánico •
Es un raro efecto secundario. El riesgo estimado de daño hepático significativo es 1:100000 pacientes expuestos.
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El mecanismo de lesión hepática es una reacción de hipersensibilidad que da lugar a una colestasis centrozonal que raramente progresa a daño hepatocelular. Se han descrito reacciones severas con lesión de canalículos biliares.
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Los pacientes generalmente presentan náuseas, vómitos, cansancio, dolor abdominal, fiebre, prurito e ictericia.
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El periodo de latencia puede ser de hasta 6-7 semanas después de interrumpir el tratamiento. Pero también se han publicado casos de aparición de la hepatitis a lo 4-5 días de iniciar el tratamiento.
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La recuperación después de la interrupción del fármaco, ocurre en 1-8 semanas, pero puede llegar hasta 16 semanas.
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Hay mayor incidencia en hombres y mayores.
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La hepatotoxicidad se ha relacionado también con la duración de su toma. El tratamiento prolongado podría incrementar la tasa de inmunización de la droga.
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Generalmente produce una hepatitis leve-moderada, pero hay casos descritos de hepatitis grave.