Peligros Peligros yy riesgos riesgos de de los los efectos efectos aa largo largo plazo plazo de de los los IBPs IBPs Expert Expert Rev Rev Clin Clin Pharmacol Pharmacol 2013;6(4):443-51 2013;6(4):443-51 Dr. Fermín Santalla UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Unidad Digestivo Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 05.11.2013
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Introducci贸n. Secrecci贸n 谩cida g谩strica
Cimetidina, Ranitina, Nizatidina
Omeprazol
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Introducción. Indicaciones de uso
• Erradicación del H. Pylori hasta 2 semanas. • Enfermedad Ulcerosa gastroduodenal hasta 8 semanas • Para el tratamiento sintomático de la pirosis hasta 2 semanas. • Enfermedad por reflujo gastroesofágico con esofagitis hasta 8-12 semanas. • Tratamiento de mantenimiento de la ERGE. Hasta ……..? • Gastroprotección en los tratamientos con AINES tiempo variable.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Introducción. Uso excesivo
• Eficacia. • Disponibilidad. • Facilidad de uso.
• Los efectos adversos mas frecuentes a corto plazo son: – – – – –
Cefaleas. Nauseas Dolor abdominal Meteorismo Diarrea
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Efectos adversos a largo plazo
• • • • • • • • •
Neumonias Infección por Clostridium Difficile Riesgo de fracturas Hipomagnesemia Trombocitopenia Deficiencia de hierro Deficit de B12 Rabdomiolisis Nefritis intersticial aguda
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Neumonias •
Las bacterias aerobias crecen en el estómago cuando el pH aumenta.
•
Las bacterias pueden colonizar los pulmones mediante microaspiraciones con capacidad potencial de causar neumonías.
•
Hay tres metaanálisis, 2 con neumonías de la comunidad (NAC) y un tercero incluye neumonías intrahospitalarias (NIH). El OR: es de 1’36 y 1’39. En el mixto el
•
OR es de 1’27. (Aliment. Pharmacol. Ther 2010;31:1165-77) (CMAJ 2011;183:310-19); Uno los metaanálisis (NAC) demuestra diferencias entre (Expert Rev. Clin.Pharmacol. 2012;5:337-44) :
• •
–
las dosis de IBPs: OR altas dosis de 1’50 y bajas dosis 1’17.
–
el tiempo:OR < de 30dias 1’65 y >180 dias 1’1
El riesgo de neumonía en los 3 metaanálisis se incrementa un 27-39% en los tratamientos cortos. Un estudio caso control anidado(nested) demostró lo mismo entre 75.000 pacientes ambulatorios que recibieron IBPs. Aparecieron 1500 neumonías (OR:1’29). Y tambien vieron diferencias en los tratamientos a corto plazo (OR:1’33) y a altas dosis (OR:1’25). (Clin Infect Dis 2012;54:33-42)
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Clostridium Difficile •
La mayoría de las bacterias entéricas son inhibidas con un pH gástrico normal. Un aumento del pH favorece la proliferación y desarrollo de muchas de ellas incluido el Clostridium Difficile.
•
Hay 1 metaanálisis que incluye 30 ensayos clínicos con 202.965 . El OR era entre los tratados con IBPs de 2’15.
•
•
(Clin Gastroentrol Hepatol 2012;10:225-33)
El análisis hizo tambien dos subgrupos en los ensayos diferenciando: –
>80% de pacientes tomando antibióticos .El OR erad e 2’07
–
<80% de pacientes tomando antibióticos. El OR era de 2’73.
Un estudio farmacoepidemiológico con 101.796 durante 5 años vió que la intensidad de la supresión ácida era un factor importante: (Arch Intern Med 2010;170:784-90
– – –
Anti-H2: OR de1’53 IBPS a dosis normales: OR de 1’74 Altas dosis de IBPs: OR de 2’36
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Riesgo de Fracturas •
El calcio se ingiere como carbonato o cloruro cálcico. Estas sales son poco solubles y necesitan un medio ácido para aumentar la ionización del calcio. Si disminuye la secreción ácida se ionizan menos las sales y se absorbe menos calcio.
•
Los niveles de calcio en sangre bajan y se produce un hiperparatiroidismo secundario aumentando la actividad osteoclástica y reabsorción ósea que disminuye la masa ósea y aumenta el riesgo de fracturas.
•
Otro problema es la inhibición de la bomba de protones del osteoclasto por el omeprazol disminuyendo la reabsorción de hueso viejo, lo que provoca la osteopetrosis y por lo tanto huesos frágiles.
•
Siete dias de tratamiento con omeprazol disminuye la absorción de calcio de 9’1% a 3’5%. En ayunas en mujeres ancianas. (Am J Med 2005;118:778-81)
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Riesgo de Fracturas
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Riesgo de Fracturas •
Existen al menos 8 estudios epidemiológicos, 5 retrospectivos y 3 prospectivos. En la mayoria de ellos se demuestra que el riesgo de fractura en general está incrementado entre los que toman IBPs.
•
Algunos demuestran que dicho riesgo aumenta con la duracion del tratamiento (>5a:OR:1’62; >6 a:OR:2’49; >7 a:OR:4’55).
•
Cinco estudios muestran un significativo incremento en las fracturas de cadera y 3 no. El riesgo aumenta si tienen asociado almenos otro factor de riesgo como el tabaco, alcohol; enfermedad renal, glucocorticoides, diabetes.
•
La alta dosis de IBPs >1’5 dosis y duracion prolongada se asocia con un aumento en el riesgo de fractura.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Riesgo de Fracturas •
El riesgo de fractura vertebral está aumentado en general pero el de fractura de muñeca sólo en mujeres postmenopaúsicas.
•
Hay un estudio prospectivo con 1211 mujeres postmenopaúsicas que demuestran una clara evidencia de que el uso de IBPs es un factor de riesgo independiente de fractura vertebral.
•
(Calcif. Tissue Int. 2009;84:13-19)
Existen al menos 4 metaanálisis que demuestran la asociación entre el consumo de IBPs y el riesgo de fractura. (Ann Fam. Med 2011;9:257-67.
Am. J. Gastroenterol
2011;1206:1209-18. Eur. J.. Gastroenterol. 2011;23:794-800. Am J. Med 2011;124:519-26)
•
La FDA publicó un “warning” en 2011 donde decía que los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar fracturas relacionado con la dosis de IBP y la duracion de su uso. Si es necesario usarlo por largo tiempo es necesario monitorizar la densidad ósea en pacientes seleccionados especialmente en mujeres postmenopaúsicas.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Hipomagnesemia •
Sólo hay casos reports y series de casos publicados, el primero en 2006.
•
Ocurre después de al menos 3m de tratamiento y a menudo después del año.
•
Pueden ser sintomáticas con aparición de convulsiones (40%), arritmias 30%, temblor, tetania nauseas y debilidad (36%), parestesias (30%), vómitos y diarrea (28%), dolores y contracturas musculares (20%) y tetania (17%). Astenia, fatiga o letargia 30% de los casos.
•
La resolución ocurre a las 2 semanas de suspenderlo.
•
Si se reinicia el tratamiento con IBP puede aparecer a las 2 semanas de comenzar el tratamiento.
•
La FDA ha publicado un “warning” en 2011 para advertir del riesgo de hipomagnesemia incluso sintomática relacionada con la larga duración del tratamiento con IBPs.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Trombocitopenia
•
Sólo hay unos 4 casos publicados. El primero en 2002 con Lansoprazol.
•
Los otros 3 casos son con Pantoprazol.
•
Existe un estudio de cohortes retrospectivo con 468 pacientes ingresados tomando pantoprazol y 468 sin tomarlo. No hubo diferencias significativas en ambos grupos con 6’2 y 6’9% respectivamente.
•
No se puede establecer en la actualidad la asociación de consumo a largo plazo de IBPs y trombocitopenia. NO es necesario controles de plaquetas en los pacientes con tratamientos crónicos.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Ferropenia •
El hierro “no hem” que constituye el 70% del hierro ingerido necesita de un medio ácido para su absorción. Un pH <de 3 es necesario para convertir el ion férrico a ferroso.
•
En voluntarios sanos con Fe marcado se vió que la absorción del Fe disminuía un 28% con 300 mg de cimetidina; 42% con 600 mg y 65% con 900 mg. Si se usaba antiácido disminuia un 52%. Esto evidenciaba la clara relación del ácido con la absorción del Fe.
•
Dado que los IBPs son los mas potentes inhibidores de la secreción ácida, estos podrían interferir teoricamente con la absorción de hierro.
•
Sólo hay casos sueltos publicados (2). Hay un estudio en 1992 en 34 pacientes tratados durante 6m a 4 años con omeprazol y sólo hubo 2 hipoferritinemias y 3 ferropenias. Mucha patología asociada.
•
Hay un estudio en 14 hemocromatosis homocigotos. Requirieron menos sangrias que el año anterior. No se ha establecido hasta el momento esta asociación y no es necesario monitorizar el Fe en estos pacientes.(Gut 2007;56:1291-295)
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Deficiencia de vitamina B12 •
Hay 2 estudios en pacientes con Zollinger-Ellison . –
El primer estudio con 111 pacientes que recibieron omeprazol tenían niveles de B12 inferiores a 20 pacientes que recibían anti-H2. Disminuyó un 27% del basal en el 100% de los aclorhídricos y 30% de los hipoclorhídricos (Am J Med 1998;104:422-30)
–
En el segundo 6 de los 61 pacientes tenían niveles bajos de B12 pero tras 8 años no había manifestaciones clínicas. (Alimnet Pharmacol Ther 2008;27:1110-21)
•
Hay un estudio en el que el 75% de 17 ancianos ingresados en una residencia tomando mas de 1 año IBPs y sólo el 10% de los 19 que no lo tamaban presentaban deficiencias de B12 .(J Nutr Elder 2010;29:87-99)
•
Por otra parte un estudio mas reciente realizado entre 30 pacientes de (22-50 a) comprobaron que no había diferencias significativas en los niveles de vit B12 y AMM en orina entre los 15 que llevaban mas de 1 a. tomando omeprazol y los 15 controles. (J.Hum.Nutr.Food.Scie 2013;1:1004)
•
Los resultados actuales no permiten aseverar que sea necesario monitorizar los niveles de B12 en los pacientes que tomen de forma prolongada el omeprazol. Se necesitan mas estudios en pacientes de mas de 60 años ante los resultados contradictorios actuales.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Rabdomiolisis
•
Los casos de rabdomiolisis publicados son aislados y no concluyentes por asociación con alcohol, AINES o cirugía muy traumática.
•
La OMS hizo un análisis retrospectivo en colaboración con la base de datos del (C.C.A.D.R). De 292 casos de miopatías, se identificaron 35 casos de rabdomiolisis asociados a consumo de IBPs. El inicio oscilaba entre 1 semana y 10 años. Resaltan que 12 de los 35 tomaban simultaneamente estatinas.
(Eur . J. Clin. Pharmacol. 2006;62:473-79)
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Nefritis aguda intersticial
•
El primer caso fue descrito en 1992.
•
Hay un análisis de 15 casos publicados . El comienzo oscila de 10 dias a 18m. A veces es muy insidioso y dificil e reconocer clinicamente. 14 casos se asociaron a omeprazol y 13 casos se resolvieron con cursos cortos de corticoides. La causa mas frecuente de NAI en Auckland 8 casos por 100.000 pacientes año.
•
(Nephrology 2006;11:381-85)
Hay otro estudio con 7 casos. El comienzo oscila entre 1 dia y 4m. 6 de los 7 casos se resolvieron con la retirada del IBP y uno requirió corticoides.
(Br. J. Clin. Pharmacol.
2007;64:819-23)
•
La reintrodución del fármaco suele provocar que la clínica aparezca mas rápido hasta en 12h o a la segunda dosis.
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Introducci贸n. Secrecci贸n 谩cida g谩strica
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Introducci贸n. Secrecci贸n 谩cida g谩strica
Peligros y riesgos delos IBPs a largo plazo. Introducci贸n. Secrecci贸n 谩cida g谩strica