Infección oculta por Virus de la Hepatitis B (IOB) Fermín Santalla Peciña UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas AGS Este de Málaga-Axarquía
INFECCION OCULTA POR VHB introducción
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En 2008 la EASLD definió la IOB como “la presencia de DNA-VHB en el hígado de individuos con HBsAg negativo testado por los métodos convencionales con presencia o no del DNA-VHB en el suero”. (J Hepatol 2008:48:743-46)
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Existen al menos 2 tipos serológicos de IOB: – Seropositivo : Son Anti-HBc positivos sólo (50%) y 30% con Anti-HBs/Anti-HBc. Mayores niveles de DNA y mas contagiosos sobretodo los Anti-HBs negativos. – Seronegativos (20%): Son Anti-HBc y Anti-HBs negativos
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En la última década las técnicas ultrasensibles de PCR han contribuido a un mayor reconocimiento de la IOB en donantes sanos, hepatopatías crónicas idiopáticas y hepatocarcinomas.
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La significación clínica y relación con el riesgo de transmisión, con la reactivación y la progresión de hepatopatías crónicas no está resuelta por el momento.
INFECCION OCULTA POR VHB prevalencia
• 0’1-2’4% de los donantes de paises occidentales con HBsAg negativo y Anti-HBc positivo (población expuesta al VHB < al 5%). • >6% en áreas endémicas con población expuesta al VHB en un 70-90%. Asia en población general con ALT normal varía del 7’5% al 16%. • La prevalencia es mayor entre seropositivos para antiHBc • 1/350.000- 600.000 donaciones seronegativas en EEUU • 1/200.000 donaciones seronegativas en Europa. • 1/50.000 donaciones seronegativas en Japón. • 1/<5000 en SE de Asia y Pakistán.
INFECCION OCULTA POR VHB aspectos virol贸gicos I
INFECCION OCULTA POR VHB aspectos virológicos II
• ¿Porqué son HBsAg negativos? – Variantes víricas que producen una proteina S antigénicamente modificada y no detectable por los análisis convencionales. – Mutaciones víricas que inhiben la expresión del gen S y/o la propia replicación viral.
• Fuerte supresión de la replicación viral y expresión genómica a virus con variabilidad genética igual a los de la infección crónica habitual. – Transmisión de hepatitis aguda a chimpancés y a humanos por transfusión y por transplante.
INFECCION OCULTA POR VHB aspectos virológicos III
• Mecanismos de la supresión: – Inmunovigilancia del huesped (linfocitos T citotóxicos y citoquinas tipo FNT-α e interferón-γ). • Vigorosa memoria por células T presente durante muchos años. • Todas las situaciones de inmunosupresión pueden provocar reactivaciones con hepatitis aguda con perfil serológico típico de VHB.
– Interferencia viral • Coinfección con el VHΔ y VHC. Mayor prevalencia de IOB en estos pacientes. • La proteína core del VHC inhibe invitro la replicación del VHB (discutido).
INFECCION OCULTA POR VHB diagnóstico 1
• HBsAg – Primer test a determinar con las técnicas mas sensibles, para intentar conocer si existe un IOB
• DNA-VHB en biopsia hepática – Técnica cruenta – No estandarizada en todo el mundo – Precisa congelación rápida de la muestra en menos de 3m.
• DNA-VHB en suero – Tres PCR: nested; en tiempo real y TAM – Hoy se realiza una técnica estandarizada en todo el mundo con la PCR-NAT (técnica de amplificación del ácido nucleico). – Detecta entre 5-10 UI/ml o 10-425 copias /ml
INFECCION OCULTA POR VHB diagnóstico 2
• Anti-HBC – Está presente en todas las fases de la infección. No es un anticuerpo protector. – En ocasiones no se detecta como en coinfecciones por HIV o en pacientes transplantados. – El Consenso de Taormina en 2008 recomienda su uso: • Cuando no hay posibilidad de DNA ultrasensible: – Donantes de sangre o – donantes de tejidos/órganos o – en tratamientos inmunosupresores.
• Aun con DNA para detectar viremias intermitentes. • La ausencia de Anti-HBc no descarta IOB (IOB seronegativa) – En áreas endémicas cuando la prevalencia del anti.HBc es > 50% un resultado positivo es de nulo valor.
• Anti-HBs – Es protector y el último anticuerpo en aparecer. – Sólo se usa para conocer el estado serológico del paciente con IOB
INFECCION OCULTA POR VHB
escenarios clínicos de importancia
• Despues de una hepatitis aguda B. • Donantes de sangre. • Transplante de órganos sólidos. • Hemodiálisis. • Inmunosupresión. • Hepatopatías crónicas criptogenéticas y por VHC. • Carcinoma hepatocelular (CHC).
INFECCION OCULTA POR VHB
recuperación de hepatitis aguda B • Los pacientes recuperados de una hepatitis aguda B pueden portar genomas del VHB durante años sin mostrar evidencia clínica o bioquímica de enfermedad hepática. • ¿Pueden ellos transmitir la infección?. – En modelos animales (marmota) se ha demostrado la transmisión maternofetal del VHB. – No se ha demostrado transmisión en donaciones de sangre de pacientes inmunocompetentes, recuperados de una hepatitis aguda con presencia de Anti-HBs y Anti-HBc.
• En esta población se han visto casos con lesiones inflamatorias leves y fibrosis hepática varios años después de la recuperación de la hepatitis aguda B. • Hoy en día se sabe que en al menos en condiciones de inmunocompetencia la IOB es inocua en si misma pero puede potenciar otras causas subyacentes de enfermedad hepática.
INFECCION OCULTA POR VHB IOB en hemodiรกlisis
โ ข Diversidad de resultados
INFECCION OCULTA POR VHB donantes de sangre
• Hepatitis B post-transfusional es muy rara en el mundo occidental. El riesgo es mayor que para VHC y HIV. • Es la causa mas importante de hepatitis post-transfusionales en occidente, Taiwan y en la India. • La capacidad de transmisión es menor si el donante es también portador de Anti-HBs. •
Se discute cual es la concentración de anti-HBs protector pero varía si son pacientes inmunodeprimidos los receptores (50% de transfusiones en occidente).
• En todo donante se realiza HBsAg y anti-HBc. – En los casos negativos en áreas endémicas se recomienda la PCR-NAT. – En los paises occidentales la baja prevalencia y la capacidad de disponer test sensibles para HBsAg y Anti-HBc limitan el beneficio de la PCR-NAT.
INFECCION OCULTA POR VHB transplante de órganos
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Los injertos de donantes HBsAg negativos con Anti-HBC positivos, pueden transmitir la HVB a los receptores especialmente si estos no tienen marcadores de infección pasada por VHB.
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Ello es debido a la presencia de cepas intrahepatocitarias de virus que se reactivan con la inmunosupresión (17-90%).
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La transmisión en caso de IOB seronegativas es incierto.
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Esta transmisión es muy baja para los transplantes de riñón, médula ósea y corazón.
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En los receptores de transplante hepático con marcadores de infección pasada por VHB pueden reactivarse con la inmunosupresión.
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La hepatitis B que se desarrolla al transmitirse por donante anti-HBc es menos virulenta que la recurrencia.
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No se sabe si una inmunización previa con buenos niveles de anti-HBs pueden modular o abortar la infección.
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La terapia antiviral profiláctica previene la reactivación de la IOB.
INFECCION OCULTA POR VHB inmunosupresión •
El freno a la fuerte supresión de la replicación viral y de la expresión génica que realiza la inmunidad del huesped en la IOB, conduce al desarrollo de la clásica HVB con curso clínico severo.
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Los mecanismos implicados
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La inmunosupresión con agentes citotóxicos que aumenta la replicación viral y conduce a un daño hepático directo.
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Agentes inmunosupresores/citotóxicos que suprimen la función de los linfocitos T y agotan las células B.
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La supresión de la respuesta inmunológica favorece la expansión de la infeción a los hepatocitos de forma generalizada.
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Al retirar la inmunosupresión la vigilancia inmunológica se recupera y se produce un rebote de la actividad de las células T conduciendo al daño directo de los hepatocitos infectados provocando una hepatitis aguda.
Esta situación clínica se da en: –
Neoplasias hematológicas
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Quimioterapia
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Tratamiento con drogas inmunosupresoras (rituximab; alemtuzumab; infliximab etc)
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Infección HIV
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Transplantados
INFECCION OCULTA POR VHB inmunosupresión •
Todos los pacientes que reciben quimioterapia o inmunosupresión deben ser investigados para serología al VHB y/o DNA-VHB antes de empezar la terapia.
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En los HBsAg+ la terapia antiviral previa al tto es una estrategia estándar. (50% de reactivación sin terapia).
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En las OBI no está claro: – OBI con DNA sérico + y anti-HBc + ,especialmente los anti-HBs • iniciar tto con terap. antiviral previa al inicio de la inmunosupresión (lamivudina, telbivudina, adefovir, tenofovir entecavir ) • Mantenerla hasta 6-12 m después de finalizada la misma. • Si necesita mas de 12m de tto utilizar tenofovir, adefovir, entecavir. • Si se requiere una terapia rápida entecavir o tenofovir.
– OBI con DNA sérico – y anti-HBc + • Monitorizar cada 4s con DNA-VHB por PCR-NAT DNA > 30 UI/ml.
(10 UI/ml).
• Monitorizar cada 4s con HBsAg de alta sensibilidad +.
Iniciar terapia antiviral si
(0’1ng/ml). Iniciar
terapia si se hace
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Son necesarios estudios para ver la utilidad clínica y el coste efectividad de estas estrategias.
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En los HIV + no está justificada esta profilaxis.
INFECCION OCULTA POR VHB hepatopatías idiopáticas y por VHC • Hay estudios que demuestran DNA-VHB en 30% de sueros y/o hígados de pacientes con Hepatopatías crónicas criptogenéticas. El HBcAg fue detectado en el 53% de las biopsias hepáticas. • Algunos autores aconsejan monitorizar el DNA-VHB en hepatopatías criptogenéticas para: – Predecir el desarrollo de cirrosis y o hepatocarcinoma – Para plantear terapia antiviral previa al transplante
• La coinfección por VHB y VHC es frecuente en áreas endémicas. Está admitida la presencia IOB en hepatopatías crónicas por VHC. – Se relaciona con picos de necrosis aguda en la evolución de pacientes con HVC. – Mas resistencia a interferón. – Algunos estudios demuestran que se desarrolla mas rápido y mas frecuentemente cirrosis, episodios de descompensación y hepatocarcinoma.
INFECCION OCULTA POR VHB IOB y hepatocarcinoma (CHC)
• Hay estudios epidemiológicos y moleculares que señalan a la IOB como factor de riesgo para CHC. • El papel pro-oncogénico del VHB es por: – Integración del DNA-VHB en genoma del hepatocito del huesped. – La replicación persistente como inductor de inflamación y hepatonecrosis de por vida. – Cepas ocultas que persisten como genomas libres manteniendo la capacidad de transcribirse y replicarse – La IOB contribuye a la progresión a la cirrosis que es el factor de riesgo mas importante para la aparición de CHC.
• A pesar de todo hoy en dia no se recomienda investigar la IOB en todos los CHC HBsAg negativos.
INFECCION OCULTA POR VHB
¿ a quienes investigar la presencia de IOB?
• Donantes de sangre y órganos sólidos. • Pacientes que vayan a ser sometidos a terapias inmunosupresoras / quimioterapia. • ¿Pacientes en hemodiálisis.? • ¿En pacientes con Hepatitis Crónica viral C con Hepatocarcinoma y cirrosis criptognéticas.?