Omalizumab Actualización
Dra. Patricia Vicente Gil UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía Febrero 2013
“ Es el único anticuerpo monoclonal existente para el tratamiento del asma alérgica severa refractaria al tratamiento convencional” (Mayo, 2006)
Omalizumab: Unión a la IgE Se une a la IgE circulante independientemente de su especificidad bloqueando la posibilidad de unión IgE: Fcε RI UNIÓN AL ALERGENO
VH Cε1
VL CL
UNIÓN IgE: FcεRI
IgE
Cε 2 α2
FcεRI
Cε 3 α1
Cε 4 out
Membrana celular in Holgate ST. QJM 1998
α
β
γ γ
Hipersensibilidad tipo I mediada por IgE
FcεRI IgE Alérgenos
En unas horas
Liberación inmediata Contenido de los gránulos: Histamina, TNF-α, Proteasas, Heparina
Estornudos Congestión y picor nasal Rinorrea Lagrimeo
En unos minutos Mediadores lipídicos: Prostaglandinas Leucotrienos
Sibilantes Broncoconstricción
ASMA
Producción de citokinas: Específicamente IL-4, IL-5 IL-13
Producción mucosa > Producción de IgE Reclutamiento de eosinófilos
Omalizumab: Mecanismo de acción Se une a la IgE circulante bloqueando su unión con los receptores de alta afinidad en las células inflamatorias Molécula IgE Omalizumab
Omalizumab Región Cε3
Receptor FcεRI Mastocito
“Fenómeno de hiporregulación” Estabilización del mastocito
Disminución de las células Fcε RI+ en epitelio y submucosa bronquial
Pre-omalizumab
Post-omalizumab Djukanović R, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004
Indicaciones
• Pacientes > 6 años con asma severa de origen alérgico demostrado con positividad en prick test o determinación in vitro a aeroalérgenos perennes • Deterioro funcional (FEV1 < 80%) • Síntomas diurnos persistentes, despertares nocturnos frecuentes con múltiples exacerbaciones graves sin respuesta al tratamiento convencional (Escalones 5 y 6 de GEMA 2009) • Niveles de IgE total entre 30 y 1500 UI/L
Resultados muy prometedores en otras entidades mediadas por IgE aunque indicación no autorizada (uso compasivo en pacientes seleccionados):
Asma eosinofílica del adulto Rinitis alérgica y poliposis nasal Aspergilosis broncopulmonar alérgica Urticaria crónica
Presentaci贸n y administraci贸n
Inicialmente- Polvo liofilizado
Actualmente Jeringas precargadas 75 y 150 mg
Posología
• • • • • • • •
Peso y nivel de IgE total basal Entre 75 y 1200 mg cada 4 semanas (tabla de dosificación) Administración bajo supervisión facultativa Vigilancia de 2 horas tras las tres primeras dosis y de media hora en las sucesivas Absorción lenta con Cmáx en 7 días Vida media prolongada de 26 días Metabolización hepática No descritas interacciones
Dosis de Omalizumab (mg) administradas por vía subcutánea cada 2 ó 4 semanas Cada 4 semanas (mensual) Peso corporal (Kg) Basal IgE (IU/mL)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80
>80-90
>90-125 >125-150
≥ 30-100
75
75
75
150
150
150
150
150
300
>100-200
150
150
150
300
300
300
300
300
>200-300
150
150
225
300
300
>300-400
225
225
300
>400-500
225
300
Administrado cada 2 semanas:
>500-600
300
300
ver tabla inferior
>600-700
300
300
Cada 2 semanas (quincenal) Peso corporal (Kg) Basal IgE (IU/mL)
No administrar
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80
≥ 30-100
Administrado cada 4 semanas:
>100-200
ver tabla superior
>200-300 >300-400
225
225
225
225
225
225
300
300
375
375
>400-500
225
225
300
300
>500-600
225
300
300
375
225
300
375
>600-700
225
>80-90
>90-125 >125-150 225
300
300
375
No administrar
Eficacia clínica Destacar 2 grandes estudios iniciales: • Análisis mixto que agrupa los datos de 7 ensayos clínicos (5 a doble ciego que comparan con placebo y 2 estudios abiertos que comparan con tratamiento habitual) con un total de 4.308 pacientes (93% con asma grave): reducción en las tasas de agudizaciones en un 38% y las visitas a urgencias en un 47%. • Estudio INNOVATE. Estudio más amplio realizado en Europa en pacientes con asma alérgica severa y cuyos datos se utilizaron para la aprobación de la indicación por la EMEA
Estudio INNOVATE
Autor: Humbert y cols (2004) Objetivos: Se evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de
Omalizumab como tratamiento añadido en este grupo de pacientes
Metodología: • Multicéntrico (108 centros de 14 países), randomizado, doble ciego, controlado con placebo durante 28 semanas de tratamiento y 16 semanas de seguimiento • N=419 entre 12 – 75 años (209 OMA, 210 placebo) • Variables analizadas: Tasa de exacerbaciones clínicamente significativas, exacerbaciones graves, calidad de vida, FEV1, visitas a urgencias y visitas noprogramadas.
Estudio INNOVATE - Estudio principal en la UE
INNOVATE: Características demográficas y clínicas basales Mujeres (%) Edad (años), media (DE) FEV1 (% del teórico), media (DE) Dosis de BDP (μg/día), media (DE) Utilización diaria de corticoides orales (%) Utilización de ABAP (%) Teofilinas (%) Anti-leucotrienos (%) Alto riesgo de mortalidad por asma* Exacerbaciones en los 14 meses anteriores, media (DE) Días de baja colegial/laboral debido al asma, media (DE)
Xolair (n=209)
Placebo (n=210)
67,5 43,4 (13,3) 61,0 (14,4) 2.359 (1.210) 23,4 100 30,6 35,4 68,4
65,7 43,3 (13,5) 61,6 (13,8) 2.301 (978) 20 100 24,3 34,3 64,8
2,64 (1,56)
2,42 (1,09)
27,7 (48,6)
34,0 (58,5)
BDP= dosis equivalente beclometasona dipropionato * Admisiones nocturnas a hospitales debido a asma, admisiones en cuidados intensivos debido a asma, admitido en urgencias debido a asma, o incluso intubado
Humbert M. Allergy 2005; 60:309-16.
Estudio INNOVATE
Conclusiones: - Omalizumab reduce la tasa de exacerbaciones asmáticas en un
26%
– Reduce las exacerbaciones graves en un 50% – Reduce las visitas a urgencias en un 44% – Mejora significativamente la calidad de vida – Mejora el FEV1 en
190mL en pacientes tratados con Omalizumab
Omalizumab reduce las exacerbaciones asmáticas
Clinically significant exacerbation rate*
Adjusted primary analysis 1.2
∆ –26.2% p=0.042
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
*28-weekHumbert treatmentM, period et al. Allergy
2005
Omalizumab (n=209)
Placebo (n=210)
Exacerbaciones graves y visitas a urgencias
Tasa exacerbaciones graves 0.6
–50.0% p=0.002
0.5 0.4
Total de visitas a urgencias 0.6
–44%
p=0.038 • Large imbalances in asthma exacerbation rate during both the 0.5 year prior to start of drug studyand andthe the run-in 0.4
0.2
•0.3 Previous exacerbations are the single most important predictive factor of future events 0.2
0.1
0.1
0.3
0
•Omalizumab (n=209)
Humbert M, et al. Allergy 2005
•Placebo (n=210)
0
•Omalizumab (n=209)
•Placebo (n=210)
Omalizumab mejora la calidad de vida
Humbert M. Allergy 2005; 60:309-16.
“ Omalizumab Therapy in Severe Asthma: Experience from the Spanish Registry – Some New Approaches” ( Vennera MC et al. Journal of Asthma, 2012) N: 266 pacientes tratados con Omalizumab en la práctica clínica habitual y con 2 años de seguimiento Periodo: Mayo 2006- Noviembre 2009
N
266
Género femenino
183 (68.8%)
Edad
51 (13.7)
IMC
28,2 (5,6)
Rinitis crónica
159 (60%)
Poliposis nasal
67 (25,2%)
Intolerancia a AINEs
50 (18,9%)
Corticoides orales continuados
89 (33,5%)
Años con asma
28,3 (14,8)
IgE basal
412,6 (546,5)
ACT
14,3 (4,7)
Exacerbaciones severas
3,6
FEV1 %
63,8 (21,4)
Dosis mensual Omalizumab
414,7 (206,7)
Meses de seguimiento
26,8 (13,7)
Basal EGET
4 meses
12 meses
24 meses
74.6%
78.3%
81.6%
ACT
14.4
18.4
19.3
20.3
Exacerbaciones
3.60
0.67
0.71
1.04
Hospitalizaciones
0.6
0.1
0.1
0.2
FEV1
63.8%
69.9%
70.9%
71.3%
Reducci贸n CI
1676 mcg
1312
1147
Reducci贸n CS
N - 89
19
Antileucotrienos
63.5%
21%
Respuesta al tratamiento EGET “Evaluación global de la eficacia terapeútica” 0 – Empeoramiento 1 – No cambios apreciables 2- Cambios aunque limitados 3- Mejoría importante 4- Control completo Periodo de 4 meses (mínimo) Respondedores alcanzan grados 3 ó 4 No respondedores: 10-20% (se desconocen variables de predicción) Niveles de IgE total no útiles para valorar respuesta
Pacientes no respondedores – Total 28 (10%) Pacientes no respondedores a los 4 meses aunque sí a los doce meses- Total 13 (6.5%) Resultados iguales en pacientes con IgE > 700 (fuera de rango) Efectos adversos leves-moderados en 30 pacientes (11.4%) con interrupción del tratamiento solo en 7 (cefalea y artralgias) No se registraron efectos adversos graves Resultados similares a otros estudios europeos (Francia, Alemania, Italia y Bélgica)
Buen perfil de seguridad
Efectos adversos De cualquier tipo Infección respiratoria superior Cefalea Nasofaringitis Sinusitis Dolor faríngeo-laríngeo Tos Bronquitis Gripe
Xolair (%) n=3.678
Control (%) n=2.452
74,8 15,7 15,5 14,4 10,1 6,4 5,9 5,2 5
75,2 15,7 15,6 15,9 12 6 7,1 5,6 6,6
Efectos adversos raros < 1% Angioedema, anafilaxia, infecciones helmínticas (viajes zonas endémicas) y trombocitopenia
Precauciones
• No se debe utilizar para el tratamiento del broncoespasmo agudo ni del estatus asmático (no comprobada eficacia)
• No se debe interrumpir de forma brusca el tratamiento con corticoides sistémicos ni inhalados tras el inicio del tratamiento
Asma no alérgica Pérez de Llano et al. Eficacia confirmada de Omalizumab en 29 pacientes “no atópicos” en los que la EGET, ACT, exacerbaciones y función pulmonar mejoraron No diferencias estadísticamente significativas con los 266 pacientes atópicos tratados con el fármaco
Poliposis nasal Estudio multicéntrico nacional, 2010 Evolución de la PN en 19 pacientes tratados por asma grave: - Reducción del tamaño respecto al inicio - No reintervención quirúrgica durante el tratamiento - Reducción en un 95% el uso de corticoides tópicos Penn et al. Evaluaron 8 pacientes con asma atópica y PN tratados con cirugía endoscópica , 4 recibieron Omalizumab posteriormente y 4 controles Resultados: mejoría en los hallazgos endoscópicos y menos recurrencias en los tratados
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Estudio nacional multicéntrico, 2011 N: 18 pacientes, 36 semanas Reducción en la sintomatología diurna y nocturna, exacerbaciones, uso de corticoides orales y con mejoría en la función pulmonar excepto en 5 pacientes (3%)
Urticarias ď&#x192;&#x2DC; Ferrer et al. N: 9 pacientes con urticaria refractaria Respuesta excelente con dosificaciĂłn de 300 mg en todos ellos (independientemente de IgE y peso)
Alergias alimentarias Publicados algunos estudios con buenos resultados aunque aĂşn limitados
Omalizumab y embarazo
EXPECT - Registro de embarazo Xolair Observacional y en activo en USA Resultados publicados en la ATS (San Francisco, Mayo 2012 ) Objetivos: Efectos materno-fetales del Omalizumab en embarazadas con inicio del tratamiento al menos 8 semanas previas a la concepci贸n o en cualquier momento del embarazo
N: 170 (Dic 2011)
Variables Primarias
Secundarias
• Nacidos vivos • Abortos • Muertes fetales (> 20 semanas gestación) • Anomalías congénitas
• Aborto espontáneo (< 20 semanas) • Otras complicaciones o anormalidades en embarazo o parto • Resultados neonato/bebé incluida la antropometría: Parto, 6 y 12 meses 18 meses con lactancia materna
Resultados
• De las 170 mujeres, excepto tres, todas recibieron tratamiento durante el primer trimestre • Resultados conocidos de 144 con duración media del tratamiento de 7,7 meses • Nacidos vivos – 136 bebés (3 partos gemelares) Muerte fetal/mortinato 1 Abortos espontáneos 10
Nacidos vivos
Nacidos vivos
Conclusiones
•
De acuerdo con los datos provisionales obtenidos hasta la fecha, los resultados en los embarazos observados entre las mujeres incluidas en el EXPECT coinciden con las proporciones que aparecen en la bibliografía sobre embarazos entre mujeres con asma moderada o grave.
•
Un mayor reclutamiento y seguimiento proporcionarán más datos sobre la seguridad de omalizumab durante el embarazo. Se intenta que las mujeres y los profesionales sanitarios de los Estados Unidos notifiquen en el registro EXPECT cualquier exposición a omalizumab durante el embarazo .
Caso clínico
Mujer 43 años Fumadora 40 pqs/año (abstinencia 1 año), celiaquía, rinitis y asma alérgicas persistentes con atopia a ácaros, epitelio de gato y múltiples pólenes
Octubre/011 • Ausencia total de control del asma con síntomas diurnos persistentes que limitan la actividad laboral (baja), social y familiar, despertares nocturnos frecuentes con fragmentación del sueño, abuso de SABA, múltiples exacerbaciones importantes con visitas diarias a urgencias
• • • •
Test de control del asma (ACT): puntuación de 6 Espirometría: FEV1 57% IgE en 424 Tratamiento intensivo : Salmeterol/Fluticasona 50/500 dos veces al día, Montelukast, Terbutalina, Ebastina y Prednisona 30 mg diarios • Iniciamos Xolair 450 mg vía sc cada 15 días
Noviembre/012 • No exacerbaciones significativas “sin visitas a urgencias” a partir del tercer mes de iniciado el tratamiento • Síntomas escasos no necesitando SABA a diario (3 veces por semana) • Sueño reparador sin despertares • Reinicia actividad laboral (cocinera) desde 4º mes • ACT con puntuación de 20 (buen control) • FEV1 87% • Prednisona 5 mg diarios Efectos adversos : cefalea leve Complicaciones: neumonía a los 3 meses de iniciar tratamiento
Resumen
• Omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE: – Indicado en asma alérgica grave no controlada a pesar de la medicación habitual (Escalón 5 de la GINA, 5 y 6 de GEMA). – Eficaz: reduce la tasa de exacerbaciones y mejora la calidad de vida – No respondedores de un 10-20% – Periodo minimo de 16 semanas – Buena tolerancia – Elevado coste y administración hospitalaria