Activación Selectiva de los Receptores de la Vitamina D: PARICALCITOL
Dr. José A. López Medina UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Servicio de Endocrinología Hospital Comarcal Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía
Fuentes Fuentes de de vitamina vitamina D D SÍNTESIS CUTÁNEA: radiación UV • Depende: estación del año y la latitud. • Es absorbida por cristal, ropa, pigmentos cutáneos y protectores solares FUENTES DIETÉTICAS • Pescados grasos (arenque, bacalao) • Huevos y productos lácteos • Leche o cereales fortificados
PIEL ProD3
PreD3
Vitamina D3 o colecalciferol DIETA Vitamina D3
hidroxilaci贸n
Vitamina D2
25 OH D FGF23
-
1伪 hidroxilasa (CYP27)
1,25 OH2 D - CALCITRIOL Vitamina D activa RVD
Patogenia Patogenia osteopatía osteopatía por por vitamina vitamina D D Calcio
↓ Vitamina D. ↓ abs. intestinal: ↓Ca →
↑ PTH: HPT 2ª → osteoporosis (hueso cortical)
↓ Abs Calcio
↓ Vit D
↓ ↓ Vitamina D: ↓ ↓ Ca + ↓ ↓ P → ↓ Defecto mineralización → Osteomalacia
Acciones de vitamina D sobre metabolismo mineral
Deficiencia e insuficiencia de vitamina D En base a concentraciones circulantes de 25OHD
Deficiencia: 25OHD ≤ 20 ng/ml Insuficiencia: 25OHD entre 21-29 ng/ml Suficiencia: 25OHD entre 30-100 ng/ml J Clin Endocrinol Metab 96: 1911–1930, 2011
Conclusiones: En el momento actual, no hay suficiente evidencia para recomendar el cribado de deficiencia en población sin riesgo ni prescribir vitamina D para obtener el beneficio “no cálcemico” de protección cardiovascular”
J Clin Endocrinol Metab 96: 1911–1930, 2011
Recomendación 3.5: En pacientes obesos, pacientes con síndromes de malabsorción y medicaciones que afectan el metabolismo de la vitamina D sugerimos dosis más altas (600010000 UI/día) de para tratar la deficiencia de vitamina D y mantener niveles de 25OHD > 30 ng/ml y terapia de mantenimiento con al menos 3000-6000 UI/día. J Clin Endocrinol Metab 96: 1911–1930, 2011
Distribución tisular de los receptores de vitamina D (RVD): órganos y tejidos Sistema nervioso central Neuronas cerebrales
Glandula Paratiroidea
Sistema cardiovascular Antiproliferación y diferenciación, Inhibición de renina/angiotensina II, Células de músculo liso vascular, células endoteliales cardiomiocitos
Suprime la síntesis y la secreción de hormona paratiroidea y controla la hiperplasia
Riñón/Función renal Túbulos proximales y distales, túbulo colector Reabsorción de calcio y fosfato
Páncreas Síntesis y secreción de insulina, células β pancreáticas
Intestino
Músculo
Reabsorción de calcio y fosfato Gastrointestinal Esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon
Músculo estriado
Hepático Hepatocitos
Hueso Sistema inmunitario
Reabsorción de calcio y fosfato Osteoblastos, osteocitos, condrocitos Epidermis/anejos Piel, mama, folículos pilosos
Efectos inmunomoduladores en células T, células B, macrófagos, monocitos y linfocitos, timo, médula ósea Reproductor Testículos, ovarios, placenta, útero, endometrio, saco vitelino
VITAMINA D O HORMONA D La Vitamina D reduce la mortalidad en la Enfermedad renal crónica La Vitamina D reduce la calcificación vascular a dosis adecuadas Intima relación de la Vitamina D con la función cardíaca. Disminución de la Hipertrofia de ventrículo izquierdo. Inhibición del sistema renina-angiotensina
VITAMINA D O HORMONA D La Vitamina D reduce la proteinuria de forma independiente a la función renal. Relación vitamina D y sistema inmune Relación vitamina D y prevención del cáncer Vitamina D y coagulación Vitamina D y diabetes
Principales factores de riesgo y progresión de ERC Factores de riesgo de progresión de la ERC Proteinuria > 1,5 g/24 h
Diabetes mellitus (DM) o antecedentes familiares de diabetes
Cociente entre proteínas y creatinina > 1 g/g
Hiperlipidemia
Hipertensión
Tabaquismo
Tipo de nefropatía subyacente
Dieta rica en proteínas
Raza afroamericana
Retención de fosfato
Sexo masculino
Acidosis metabólica
Obesidad
Huether SE, Pathophysiology,4th Edition, 2002, Chapter 35, 1191-1216
Clasificación de la ERC en Estadios FG normal – 120-130 ml/min
IRC
ESTADIO
DESCRIPCIÓN
1
Daño renal con TFG normal
2
Leve
60 – 89 ml/min
3
Moderado
30 – 59 ml/min
4
Grave
15 – 29 ml/min
5
Fallo renal
< 15ml/min
3A - 45-59
TFG > 90 ml/min
3B – 30-44
Clasificación de la enfermedad renal crónica. Guías K/DOQI
ERC y Riesgo Cardiovascular La ERC se asocia a elevada morbi-mortalidad La ERC es un importante factor de riesgo cardiovascular La Enfermedad Cardiovascular es la principal causa de muerte en pacientes con ERC en estadios avanzados (síndrome cardio-renal) Es importante controlar los factores de riesgo y los factores de progresión de la ERC Los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 2, 3 y 4 tienen más probabilidad de morir que de progresar al estadio 5 o a diálisis. Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-63
El Síndrome cardio-renal: bidireccionalidad entre riñón y corazón Lo importante es la naturaleza bidireccional de las interacciones entre el corazón y los riñones Alteración fisiopatológica del corazón y los riñones en la que la disfunción aguda o crónica de un órgano puede inducir la disfunción aguda o crónica del otro.
Los pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC) presentan mayor prevalencia de morbimortalidad cardiovascular
ARVD
Metabolismo de la Vit D, RVD y consecuencias de la disminuci贸n de la activaci贸n de los RVD
50
150
45
1,25 dihidroxivitamina D (pg/mL)
40
†
35 30 25
A medida que disminuye la tasa de filtración glomerular, aumenta la PTH
100
25D (ng/mL) †
20
50
15 10
iPTH (pg/mL)
Nivel de iPTH (pg/mL)
1,25 dihidroxivitamina D (pg/mL) 25D (ng/mL)
La reducción en la activación de receptores de vitamina D ocurre en una FASE TEMPRANA
5 0 ≥80 n = 61
*Medido por el nivel de 1,25 dihidroxivitamina D † p <0,001
79–70 n = 117
69–60 n = 230
59–50 n = 396
49–40 n = 355
39–30 n = 358
29–20 n = 204
0 <20 n = 93
Intervalo de tasa de filtración glomerular estimada (mL/min/1,73 m2)
Levin A, et al. Kidney Inter, 2007; 71:31–38. Craver L. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1171–1176
18
Consecuencias del déficit de la activación del RVD en el paciente con ERC Enfermedad Renal Crónica Deficiencia de 1,25D
Reducción activación RVD
HPTS
Proteinuria
↑SRAA*
Calcificación Vascular e Inflamación
Aumento de la morbi-mortalidad
HVI
Guías K/DOQI
ERC Estadio
TFG mL/mi
Medida PTH
Medida Ca y P
Valor de calcemia
Valor de fosfatemia
Valor de PTH
Producto Ca x P
3
30 - 59
12 meses
12 meses
8.4 - 9.5
2.7 - 4.6
35 - 70
<55
4
15 - 29
3 meses
3 meses
8.4 - 9.5
2.7 - 4.6
70 - 110
<55
5
<15
1 mes
1 mes
8.4 - 9.5
3.5 - 5.5
150 - 300
<55
Desde las fases más precoces de la ERC es necesaria la medición y seguimiento de PTH
Riesgos del HPTS El hiperparatiroidismo secundario está asociado a un mayor riesgo de hospitalización en pacientes con ERC.1 Una PTH alta es un factor de riesgo de progresión de la calcificación vascular en pacientes en diálisis.2 Los valores de PTH fuera del rango de K/DOQI (150-300pg/dL) se asociaron a un mayor riesgo de muerte, de acuerdo con un estudio en pacientes europeos en el 2005-063 Hipertrofia de la glándula paratiroidea Single Nodule
Normal
Nodular Early nodularity Diffuse
Progresión del hiperparatiroidismo
1. Belozeroff V, 2008/ 2. Eriguchi R, 2008/3. Floege J, 2008
El déficit de vit D provoca una mayor actividad de la Renina
Plasma renin activity (ng/mL/h)
A menor vit D, mayor actividad de la renina 8
Relación inversa entre la renina plasmática y los nivels de 1,25 D
6
4
2
2 0
4 0
6 0
8 0
10 0
1,25-dihydroxyvitamin D3 (pg/mL) Resnick LM, et al. Ann Intern Med 1986;105:649–54
12 0
La disminución de la activación de RVD (medido por 1,25D) esta asociado con proteinuria en la enfermedad renal crónica
Activación de receptores de vitamina D 1,25 dihidroxivitamina D (00/mL)
En un estudio prospectivo (1840 pacientes), la proteinuria fue inversamente proporcional a los niveles de 1,25D (asociados con la activación de receptores de vitamina D) 40
30 25 20 15 10
*Medido por la albuminuria
Levin A. 2007
Proteinuria*
35
5 0 <30
>30
Indice Albúmina Urinaria: creatinina
La disminución de activación de RVD (medido por 1,25D) está relacionado a un aumento de la calcificación coronaria Puntuación de calcificación coronaria
9
8 7 6 5 4 3
20 30 40 50 60 Activación de receptores de vitamina D medida por 1,25 vitamina D (pg/ml) Watson KE. Circulation 1997
n = 12
Correlación 0,57
p = 0,05
La disminución de activación de RVD (medido por 1,25D)
causa un aumento de la hipertrofia miocárdica En estudios preclínicos, la deficiencia de 1,25D (asociado a la activación de RVD) se ha relacionado: • Hipertrofia ventricular izquierda • Hipertensión • Aumento de niveles de renina en suero
C
ND
La Activación de RVD se asoció a: • Normalización de la tensión arterial • Normalización la renina en suero • Prevención de la hipertrofia ventricular izquierda
Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Calcium-independent and 1,25(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout mice. Kidney Int. 2008;74(2):170-179.
25
ARVD
Paricalcitol: activador selectivo del receptor de vitamina D
Análogos o activadores de Vit D (ARVD) ARVD no selectivos
ARVD selectivos (AsRVD)
OH
HO
OH
OH
HO
OH
Calcitriol 1α,25-dihydroxyvitamin D3
Paricalcitol
Mimics endogenous VDR hormone
Molecular modifications at the sidechain and A-ring
Calcijex® (IV) Rocaltrol (Oral) Generics (IV & Oral)
Zemplar®
sHPT in CKD (pre-dialysis) Osteoporosis, Hypocalcemia
sHPT in CKD (Stages 3, 4, 5)
19-nor-1α,25dihydroxyvitamin D2
Todas las formas de vitamina D son 1,25 dihidroxivitamina D 贸 se convierten en 1,25 dihidroxivitamina D 25 hidroxilasa = CYP 27 Todas necesitan activarse y todas se convierten en 1,25 D
Ya es 1,25 dihidroxivitamina D; est谩 activa y no necesita activarse
Activador Selectivo de los RsVD
Inactivaci贸n de las diferentes vitaminas D Calcitriol y paricalcitol se inactivan por distintas v铆as
CYP CYP 24A1 24A1
CYP 3A4
Diferenciaci贸n
A11CC
H05BX
Supervivencia:
100
100
90
90
80
80 Supervivencia (%)
supervivencia(%)
En pacientes en HD la supervivencia es mayor entre los tratados con paricalcitol que entre los tratados con calcitriol
70 60 50 n=67,399
40 30
Supervivencia a los 3a単os: 59% vs 51% p<0.001
20 10
Cambio
70 60 50 n=16,483
40 30
Supervivencia a los 2 a単os: 73% vs 64% p=0.04
20 10
0
0 0
5
10
15
20
25
30
35
Seguimiento (meses)
40
0
5
10
15
20
25
Seguimiento (meses)
Paricalcitol
Cambio a paricalcitol
Calcitriol
Cambio a calcitriol
Teng M, et al. New Engl J Med 2003; 349: 446-56
30
35
40
Paricalcitol: Eficacia y seguridad en HPTS (ERC EST 3-4) Resultados de Eficacia: Cambios en las concentraciones de PTHi
Coyne D. Am J Kid Diseases 2006; 47:263-276
Dosificación ficha técnica Los resultados del estudio de Coyne llevaron a la aprobación por las Autoridades Sanitarias de paricalcitol en formulación oral en prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a ERC en pacientes en estadios 3, 4 y 5 de la ERC Las pautas posológicas “1 vez/día” y “3 veces/semana” son igual de seguras y eficaces La ficha técnica de paricalcitol cápsulas recomienda como dosis inicial: Niveles basales de PTHi
Régimen diario
Régimen de 3 dosis semanales
≤ 500 pg/mL
1 microgramo
2 microgramos
> 500 pg/mL
2 microgramos
4 microgramos
Diferencias entre compuestos de vitamina D y paricalcitol
Paricalcitol en proteinuria Efecto antiprotein煤rico de paricalcitol ORAL en pacientes con ERC en estad铆o 3 y 4 con HPTS %
Paricalcitol oral: % pacientes con reducci贸n de la proteinuria (medida mediante dipstick)
60 51%
52%
50
P=0,025
P=0,004
40
Paricalcitol
30
27%
25%
Placebo
oc set nei ca p % ai r uni et or p e d
20 10 0 Todos
IECA/ARAII
N=118
N=83
La reducci贸n de la proteinuria es independiente del bloqueo del SRAA por parte de los IECA / ARAII Agarwal, et al. Kidney International 2005
Paricalcitol en proteinuria: Estudio VITAL • Doble ciego, controlado con placebo. 281 pacientes, ERC estadios 2, 3 y 4 de ERC. • Albuminuria entre 100-3000 mg/g. PTH-i: 35-500 pg/ml • 100% de los pacientes tratados de forma previa con IECAs o ARAII
screening
Paricalcitol 2µg/d + IECA o ARA II Paricalcitol 1µg/d + IECA o ARA II
3 sem
Placebo
seguimiento
+ IECA o ARA II 24 semanas
de Zeeuw et al. Lancet 2010:376(9752);1543-51
Washout
30 días
60 días
Paricalcitol en proteinuria: Estudio VITAL 20 10 0 -10 -20 Placebo
-30
Paricalcitol 2 μg
De Zeeuw D, et al. Lancet 2010; 376: 1543-51
ff
ff
D ay s
O
O 60
D ay s 30
24
W
ee
ks
ks
20
W
ee W 16
ee
ks
ks W
12
W
ee
ee
ks 4
W
ee
el in Ba s
ks
p=0·014 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks
8
-40
Paricalcitol 1 μg
e
Geometric Mean Change in UACR, %
Objetivo principal: cociente albúmina-creatinina (análisis de medidas repetidas)
Paricalcitol en calcificaci贸n vascular Efectos diferenciales de calcitriol y paricalcitol sobre la calcificaci贸n en anillos de aorta
NO TRATAMIENTO
CALCITRIOL
NO TRATAMIENTO
E. Fernandez et al. Differential Effects of Vitamin D Analogs on Vascular Calcification. J Bone Miner Res 2007;22: 860-866. Published online on March 12, 2007
38
PARICALCITOL
Enfermedad Renal Crónica Deficiencia de 1,25D
Reducción activación RVD
HPTS
Proteinuria*
Activador selectivo de RVD ↑SRAA*
Calcificación Vascular e Inflamación
HVI*
Mejora la supervivencia del paciente ERC tratado con un AsRVD
Zemplar Paricalcitol 1er ACTIVADOR SELECTIVO DE LOS RECEPTORES DE LA VITAMINA D (ASRVD) Indicado en: • Prevención y tratamiento del Hiperparatiroidismo secundario a ERC a partir de Estadío 3 Aspectos positivos • Poco Incremento de Calcio y Fósforo Sérico • Posible efecto Sobre el Sistema Cardiovascular: Pared Vascular y Miocardio • Posible efecto Sobre la Progresión de la Enfermedad Renal Crónica
Posología
Niveles basales de PTHi
Régimen diario
Régimen de 3 dosis semanales
≤ 500 pg/mL
1 microgramo
2 microgramos
> 500 pg/mL
2 microgramos
4 microgramos
Guías K/DOQI Serum levels of calcium, phosphorus, and intact plasma parathyroid hormone (PTH) should be measured in all patients with CKD and GFR <60 mL/min/1.73 m2. (EVIDENCE) ERC Estadio
TFG mL/mi
Medida PTH
Medida Ca y P
Valor de calcemia
Valor de fosfatemia
Valor de PTH
Producto Ca x P
3
30 - 59
12 meses
12 meses
8.4 - 9.5
2.7 - 4.6
35 - 70
<55
4
15 - 29
3 meses
3 meses
8.4 - 9.5
2.7 - 4.6
70 - 110
<55
5
<15
1 mes
1 mes
8.4 - 9.5
3.5 - 5.5
150 - 300
<55
Desde las fases más precoces de la ERC es necesaria la medición y seguimiento de PTH