“VACUNACIÓN ANTIRROTAVIRUS
EN LACTANTES PREMATUROS”
UGC. Pediatría y Neonatología AGS. Este de Málaga-Axarquía
Vacunaci贸n antirrotavirus en ni帽os prematuros Recomendaciones del ACIP
MMRW 2009; 58 (RR-2)
La vacunaci贸n antirrotavirus debe iniciarse a partir de las 6-14 semanas (edad cronol贸gica)
MMRW 2009; 58 (RR-2)
Excrecci贸n del virus vacunal y riesgo de transmisi贸n nososomial
MMRW 2009; 58 (RR-2)
Estudio REST. Anรกlisis posthoc EFICACIA (?) frente a GE de cualquier gravedad
MMRW 2009; 58 (RR-2)
Estudio REST. Anรกlisis posthoc SEGURIDAD
MMRW 2009; 58 (RR-2)
Rotarix (ficha técnica) “Datos limitados en 140 niños prematuros indican que Rotarix puede administrarse a niños prematuros, sin embargo podría observarse una menor respuesta inmunológica y no se conoce el nivel de protección clínica”
Estudio Rota-054 Seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de Rotarix en lactantes prematuros
Justificación Datos
limitados en niños prematuros durante el desarrollo clínico de la vacuna – Análisis post-hoc en un grupo de sujetos (n=140) incluidos en el estudio pivotal de eficacia fase III Rota-023
“Requerimiento
postcomercialización de las autoridades sanitarias europeas (EMEA)”
Estudio Rota-054 Doble
ciego, aleatorizado, multicéntrico Vacuna vs placebo (2:1) 1.008 prematuros Estratificación por edad gestacional – 27-30 semanas (20%) – 31-36 semanas (80%) Vacunación
a los 0, 1-2 meses 1ª dosis a las 6-14 semanas de vida
Objetivos Primario Seguridad: Acontecimientos Adversos Graves Secundarios Seguridad – Acontecimientos Adversos No Solicitados En
un subgrupo de sujetos (N=300):
Reactogenicidad –Acontecimientos Adversos Solicitados Inmunogenicidad
PaĂses Participantes
Francia 8 Centros 78 sujetos Portugal 5 Centros 142 sujetos
EspaĂąa 10 Centros 354 sujetos
Polonia 8 Centros 435 sujetos
Aleatorización 2:1
Grupo Rotarix (N= 132)
27-30 semanas Estrato 1
Prematuros (< 37 semanas)
Grupo Placebo (N = 66) Grupo Rotarix (N= 534)
Estrato 2
31-36 semanas
Grupo Placebo (N = 267) Visitas de vacunación
Edad: 6-12 semanas Visit a 1 Día 0 Dosis 1 Extracción de sangre (subgrupo: 300 sujetos)
Visit a 2 ± 4 Meses Dosis 2
Seguimiento Visit a 3 ± 5 Meses Extracción de sangre (subgrupo: 300 sujetos)
Vacunas coadministradas País Francia
Polonia Portugal
1ª Dosis
2ª Dosis
3ª Dosis
Infanrix Hexa o Infanrix Quinta (2 meses)
Infanrix Quinta (3 meses)
Infanrix Hexa o Infanrix Quinta (4 meses)
Prevenar* (2 meses)
Prevenar* (3 meses)
Prevenar* (4 meses)
Infanrix Hexa (2 meses)
Infanrix Hexa (3-4 meses)
Infanrix Hexa (5 meses)
Infanrix+IPV/Hib (2 meses) Infanrix+IPV/Hib (4 meses) Engerix–B (2 meses )
España **
Infanrix+Hib (6 meses) Engerix–B (6 meses)
Infanrix Hexa (2 meses )
Infanrix Hexa (4 meses )
Infanrix Hexa (6 meses )
Prevenar* (2 meses)
Prevenar®* (4 meses)
Prevenar* (6 meses)
* Según el criterio del investigador y conforme a las recomendaciones nacionales ** Neis-Vac C se administró 14 días antes o después de la vacunación antirrotavirus/placebo
Demografía. Cohorte total vacunada Características
Vacuna N= 670
Placebo N = 339
Total N = 1009
Edad gestacional (semanas) Edad en la 1ª dosis
33.2
% -
8.5
-
8.5
-
8.5
-
Edad en la 2ª dosis
16.0
-
16.0
-
16.0
-
Prematuros (27-30 semanas)* Prematuros (31-36 semanas) Peso al nacimiento (kg)
135
20.2
71
20.9
206
20.4
534
79.8
268
79.1
802
79.6
2.0
-
2.0
-
2.0
-
Peso en la 1ª visita (kg)
3.8
-
3.8
-
3.8
-
-
13.9
-
13.9
-
IMC en la 1ª 13.9 *visita(kg/m²) 1 sujeto con 26 semanas de gestación (grupo Vacuna)
33.1
% -
33.2
% -
Demografía según edad gestacional Características
Prematuros 27-30 semanas
Prematuros 31-36 semanas
Vacuna N= 135 %
Vacuna N = 534 %
Placebo N = 71 % 29.2
34.2
Placebo N = 268 %
Edad gestacional (semanas) Edad en la 1ª dosis
29.2 9.8
-
9.5
-
8.2
-
8.2
-
Edad en la 2ª dosis
17.0
-
16.9
-
15.7
-
15.7
-
Peso al nacimiento (kg)
1.4
Peso en la 1ª visita (kg)
3.1
-
3.1
-
3.9
-
4.0
-
13.2
-
12.9
-
14.0
-
14.2
-
IMC en la 1ª visita (kg/m²)
1.5
34.1
2.2
2.2
Estudio Rota-054 Seguridad y reactogenicidad
Sujetos con al menos un Acontecimiento Adverso Grave Cohorte Total Vacunada Vacuna N = 670
Clasificación por grupo sistémico
Placebo N = 339
IC 95%
Al menos un AAG
Diferencia VacunaPlacebo
IC 95%
P
IC 95%*
n
%
LI
LS
n
%
LI
LS
%
LI
LS
34
5.1
3.5
7.0
23
6. 8
4.3
10. 0
1.71
5.2 1 3.5 5
1.2 4
0.26 6
1.9 2
0.67 9
Infecciones e 26 3.9 2.6 5.6 15 4. 2.5 7.2 infestaciones 4 0.54 Al menos un AAG = número de sujetos en los que se notificó al menos un Acontecimiento Adverso Grave N(10021881) = número de sujetos al los que se administró al menos una dosis
Sujetos con síntomas no solicitados Vacuna N = 670
Placebo N = 339
IC 95%
IC 95%
Clasificación por grupo sistémico
n
%
LI
LS
n
%
LI
LS
Al menos un síntoma
196
29.3
25.8
32.9
138
40.7
35.4
46.1
Al menos un síntoma grado 3
13
1.9
1.0
3.3
22
6.5
4.1
9.7
Al menos un síntoma relacionado con la vacuna
57
8.5
6.5
10.9
45
13.3
9.8
17.4
Al menos un síntoma = número de sujetos que notificaron al menos un síntoma no solicitado
Acontecimiento fatal (NO relacionado con la vacuna)
Varón de 29 semanas de gestación
Vacunado a los 2 meses de edad
Broquiolitis: 17 días después de la 1ª dosis Tratamiento
en el hospital:
Salbutamol, adrenalina y cloruro sódico
– 10 días después: Síndrome
de distrés respiratorio grave, parada cardiopulmonar, fallece
Síntomas (Solicitados y No Solicitados) independientemente de la relación causal en los 15 días postvacunación
1ª Dosis 2ª Dosis Todas las dosis Todos los sujetos
Grupo Vacuna Placebo Vacuna Placebo Vacuna Placebo Vacuna Placebo
Cualquier síntoma 95% CI N n % LI LS 203 141 69.5 62.6 75.7 100 68 68.0 57.9 77.0 201 117 58.2 51.1 65.1 100 60 60.0 49.7 69.7 404 258 63.9 59.0 68.6 200 128 64.0 56.9 70.6 203 160 78. 72.5 84.2 8 100 78 78. 68.6 85.7 0
Subgrupo de la cohorte total vacunada para reactogenicidad e inmunogenicidad
Reactogenicidad atribuible a la vacunaci贸n durante los 15 d铆as postvacunaci贸n Vacuna
% Sujetos
Placebo
70 60 49,3
50
52
40 30
23,2
25,6
24
28
20 10
9,9 1
13
2
0 Diarrea
Fiebre
Irritabilidad
Perdida de apetito
Subgrupo de la cohorte total vacunada para reactogenicidad e inmunogenicidad
V贸mitos
% sujetos con episodios de gastroenteritis Grupo
Entre la 1ª dosis y la 2ª N
n
%
95%IC LI
LS
Entre la 2ª dosis y antes de la 3ª visita N
n
Entre la 1ª dosis y la 3ª visita
95%IC
%
LI
LS
N
n
95%IC
%
LI
LS
Vacuna
670
38
5.7
4.0
7.7
662
22
3.3
2.1
5.0
670
55
8.2
6.2
10.6
Placebo
339
17
5.0
2.9
7.9
335
20
6.0
3.7
9.1
339
36
10.6
7.5
14.4
Grupo
Nº de sujeto
Última dosis administrada
inicio
intensidad
Tipo RV
Vacuna
723
1
2
2
G1 VAC+ P8 VAC
836
1
5
1
G1 VAC + P8 VAC
902
2
1
1
G1 VAC+ P8 VAC
954
1
4
1
G1 WT + P8 WT
1503
2
3
3
G1 WT + P8 WT
Placebo
Seguridad y reactogenicidad. Conclusiones (1)
El porcentaje de sujetos en los que se notificó al menos un Acontecimiento Adverso Grave es similar en los dos grupos – 5,1% en el grupo vacuna y 6,8% en el grupo placebo
El porcentaje de sujetos en los que se notificó al menos un Acontecimiento Adverso no solicitado (incluyendo los acontecimientos de intensidad grado 3) fue menor con la vacuna que con placebo
Similar perfil de reactogenicidad (Acontecimientos Adversos solicitados) vacuna vs placebo
En un análisis explotario, el grupo de prematuros de 2730 sem. presentó un perfil de seguridad y reactogenicidad favorable vs. el grupo de prematuros ≥
Seguridad y reactogenicidad. Conclusiones (2)
Se detectó la presencia de RV en la heces de 5 sujetos con gastroenteritis entre el día de la administración de la dosis 1 un mes tras la administración de la dosis 2
– 3 sujetos vacunados con Rotarix y – 2 sujetos en el grupo placebo
La cepa vacunal se identificó en los 3 sujetos vacunados con Rotarix dentro de los 5 días postvacunación
La cepa G1P[8] salvaje se identificó en los 2 sujetos que recibieron placebo
Estudio Rota-054 Inmunogencidad
Seropositividad y GMCs IgA anti-rotavirus >= 20 U/ML IC 95% Grupo Vacuna Placebo
Serología PREVAC
N 147
n 0
% 0.0
LI 0.0
POST VAC 2
147
126
85.7 79.0 90.9
PREVAC POSTVAC 2
81 81
0 13
0.0 16.0
0.0 8.8
LS 2.5 4.5 25.9
GMC IC 95% <20 202.2
LI -
LS -
153.1
267.1
<20 <20
-
-
Rota-036
86.5% [83.9% – 88.8%] Cohorte de inmunogenicidad por protocolo
Ensayo clínico en lactantes a término en Europa
Seroconversi贸n y GMCs seg煤n Edad Gestacional IgA antirrotavirus >= 20 U/ML
GMC
IC 95% LI LS
IC 95% LI LS
Grupo
Serologia
N
n
%
27-30 semanas
Vacuna
POSTVAC 2
29
22
75.9
56.5
89.7
110.2
56.1
216.5
Placebo
POSTVAC 2
13
3
23.1
5.0
53.8
23.6
7.3
75.9
31-36 semanas
Vacuna
POSTVAC 2
118
104
88.1
80.9
93.4
234.8
173.4
318.0
Placebo
POSTVAC 2
68
10
14.7
7.3
25.4
-
-
-
Cohorte de inmunogenicidad por protocolo
GMCs. IgA antirrotavirus en sujetos seropositivos 600
483
500 400
407,1
359,1
333,8
300
388,8 317,4 240,4
236,5
200 100 0 Vacuna HRV Placebo Placebo
Prematuros Very Mild Muy prematuros preterm preterm
Espa単a Spain
Vacuna
Cohorte de inmunogenicidad por protocolo
Francia France
Polonia Poland
Portugal Portugal
Inmunogenicidad. Conclusiones Tasas
de seroconversión anti IgA
– 85,7% (79,0-90,9) en el grupo vacunado con la Vacuna y 16% (8,8- 25,9) en el grupo placebo Las
GMCs en niños seropositivos que recibieron la vacuna fueron de 333,8 U/ml (95% IC:266,5418,1)
Similar
inmunogenicidad entre prematuros estratificados por edad gestacional
Estudio Rota-054. Conclusiones En
un ensayo clínico controlado con placebo en 1.009 lactantes prematuros estratificado por edad gestacional Rotarix ha demostrado – Buen perfil de seguridad y reactogenicidad – Buena respuesta inmune Similar
a la descrita en ensayos clínicos con lactantes nacidos a término