Nuevos Tratamientos en la EPOC by FormacionAxarquia FormacionAxarquia

NUEVOS TRATAMIENTOS EN LA EPOC ROFLUMILAST 500

UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 25 Noviembre 2010

PROGRAMA

Impacto de la EPOC

Concepto, diagn贸stico y clasificaci贸n de la EPOC

Inflamaci贸n en la EPOC. Papel de las agudizaciones

Evidencia de ROFLUMILAST en la EPOC

Prevalencia de la EPOC en España

9.1%

10.2%

40-69 años

40-80 años Oviedo

Oviedo Burgos Vigo

Vizcaya

Burgos

Sevilla

IBERPOC Sobradillo V, et al. Chest 2000; 118: 981-9

Vic

Huesca

Manlleu

Madrid (2)

Madrid

1 Cáceres 1

Barcelona

1 Requena Córdoba

Sevilla

EPISCAN Miravitlles M, et al. Thorax 2009; 64:863-8

España: datos por edad y sexo

Prevalencia de la EPOC

40 % 35 %

EPOC grave / muy grave EPOC moderado

30 %

EPOC leve

s o i d a t s E on s ría o y a m a L

25 % 20% 15 % 10 %

II y I

5% 0% H

40 - 49

50 - 59

60 - 69

70 - 79 Miravitlles M, et al. Thorax 2009; 64:863-8

% por 100.000 habitantes

Evolución de las principales causas de muerte 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

Cardiopatía isquémica

e d sa u ca ª 3

Accidentes

1970

1974

) 0 3 0 Cáncer 2 ( l a i nd u mIctus e rt e mu 1978

1982

1986

1990

1994

1998

2002

EPOC

25 Diabetes

0 1970

1974

1978

1982

1986

1990

1994

1998

2002

Importancia del diagn贸stico precoz de la EPOC

Impacto de la EPOC

Concepto, diagn贸stico y clasificaci贸n de la EPOC

Definición EPOC

La EPOC se define como una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por una limitación crónica y poco reversible al flujo aéreo. Esta limitación al flujo aéreo es por lo general progresiva y está asociada a una reacción inflamatoria anómala a partículas nocivas o gases, principalmente al humo de tabaco. Aunque la EPOC afecta a los pulmones, también se caracteriza por presentar efectos sistémicos.

Guía clínica SemFyC-SEPAR 2010 (en prensa)

Diagnóstico en la EPOC

SINTOMAS Tos Expectoración Disnea

Exposición FACTORES DE RIESGO Tabaco Humo de leña Partículas nocivas

ESPIROMETRIA FEV1/FVC ≤ 0.7 postbroncodilatador

Clasificación de gravedad de la EPOC Basada en FEV1 post-broncodilatador

Estadio I (leve)

FEV1/ FVC < 0.7 FEV1 ≥ 80%

Estadio II (moderado)

FEV1/ FVC < 0.7 FEV1 : ≥50% - <80%

Estadio III (grave)

FEV1/ FVC < 0.7 FEV1 : ≥30% - <50%

Estadio IV (muy grave)

FEV1/ FVC < 0.7 FEV1 : <30% o FEV1 : <50% + insuficiencia respiratoria crónica

Directrices GOLD 2009

para el tratamiento de la EPOC I: Leve • FEV1/FVC <0,70 • FEV1 ≥80% del predicho

II: Moderada • FEV1/FVC <0,70 • 50% £ FEV1 <80% del predicho

III: Grave • FEV1/FVC <0,70 • 30% £ FEV1 <50% del predicho

IV: Muy grave • FEV1/FVC <0,70 • FEV1 <30% del predicho o FEV1 <50% del predicho más insuficiencia respiratoria crónica

Reducción activa de factores de riesgo: vacunación contra la gripe Añadir un broncodilatador de acción corta (cuando sea necesario) Añadir un tratamiento regular con uno o más broncodilatadores de acción prolongada Añadir rehabilitación Añadir corticoides inhalados si se producen exacerbaciones repetidas Añadir oxígeno a largo plazo si se padece insuficiencia respiratoria crónica Considerar tratamientos quirúrgicos Adaptado a partir de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. http://www.goldcopd.com. Accessed June 22, 2010

多FENOTIPOS?

ALGORITMOS BASADOS EN IDENTIFICACIÓN DE FENOTIPOS

Miravitlles M. Med Clin (Barc). 2005;125(2):65-74

PROGRAMA

Impacto de la EPOC

Concepto, diagn贸stico y clasificaci贸n de la EPOC

Inflamaci贸n en la EPOC. Papel de las agudizaciones

Evidencia de ROFLUMILAST en la EPOC

Inflamaci贸n en la EPOC

La EPOC se caracteriza por la inflamación

Humo del tabaco Células epiteliales

Macrofagos/Células dendríticas

Monocitos

Fibroblasto

Linfocitos CD8

Neutrofilos

Proteasas

Fibrosis Bronquiolítis obstructiva

Enfisema

Hipersecreción de moco

The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, "Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease", pp985-96.

Neutrรณfilos infiltrรกndose en las glรกndulas bronquiales en la EPOC

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:1633-1639. Reproduced with permission from American Thoracic Society.

Linfocitos CD8+ en la EPOC

C茅lulas del epitelio bronquial

IFN-纬

Macr贸fago

IP-10, Mig, I-TAC

0 CXCR3

Linfocitos T citot贸xicos (CD8+: Tc1 Cell)

Perforins Granzyme B

Enfisema (Apoptosis de neumocitos tipo I)

Berke G. Ann Rev Immunol. 1994; 12: 735-773. Cosio MG, et al. Chest. 2002;121:160S-165S Grumelli S, et al PLoS Med. 2004;1: 75-83. Majo J, et al. Eur Respir J. 2001;17:946-953

Bronquio

Bronquiolo

Incremento de células CD8 en diferentes espacios de las vías aéreas y vasos sanguíneos de fumadores con EPOC

Alveolo

I E

Arteria pulmonar

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:711-717. Reproduced with permission from American Thoracic Society.

La inflamación conduce a un estrechamiento de las vías aéreas

• •

Se sospecha que la inflamación aguda y crónica contribuye al estrechamiento de las vías aéreos presente en la EPOC El estrechamiento es el resultado de diferentes factores: – Deposito de colágeno e incremento de los folículos lifoides en la parte externa de las paredes de las vías aereas. – Engrosamiento mucoso del lumen de las vías aéreas – Exudado inflamatorio en lumen de las vías aéreas Normal

Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003;22: 672-688.

EPOC

El moco obstruye las vías aéreas pequeñas en la EPOC

Normal

EPOC

Tapón mucoso

Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003;22: 672-688.

INFLAMACIÓN DURANTE LAS EXACERBACIONES

Exacerbaciones DESENCADENANTE

Virus

Bacterias

Efectos

Contaminantes

Inflamación de las vías aéreas

Aumento de la inflamación

Broncoconstricción, Edema, moco

Inflamación sistémica

Limitación del flujo espirométrico Comorbilidad cardiovascular

Síntomas de exacerbaciones

Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.

Hiperinflación

Mediadores de la inflamaci贸n elevados en plasma durante una exacerbaci贸n aguda

Wouters EF, et al. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:626-634.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS : RESUMEN

Impacto de las exacerbaciones en la EPOC Pacientes con exacerbaciones frecuentes

Mayor empeoramiento

Mayor inflamación

de la función pulmonar

de las vías aéreas

Peor calidad de

vida

Mayor mortalidad

Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.

FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES

• • • • •

EDAD FEV1 PRODUCCIÓN DE MOCO Y TOS NIVEL BASAL DE CITOQUINAS NIVEL DE MACROFAGOS Y EOSINÓFILOS EN ESPUTO

Soler-Cataluña JJ, Rodríguez-Roisin R. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 7:276–284, 2010

Efecto del corticoide inhalado sobre el FEV1

Highlan KB, et al. Ann Intern Med 2003; 138:969-73

CORTICOSTEROIDES INHALADOS: PACIENTES RESPONDEDORES Los corticosteroides inhalados no reducen la inflamación en esputo

Culpitt SV et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 160. pp 1635–1639, 1999

CORTICOSTEROIDES INHALADOS: PACIENTES RESPONDEDORES Los Corticosteroides inhalados en solitario no reducen la inflamaci贸n en biopsias bronquiales Treatment differences for CD8 T lymphocytes, CD68 macrophages, eosinophils and neutrophils.

Bourbeau J et al. Thorax 2007;62:938-943 漏2007 by BMJ Publishing Group Ltd and British Thoracic Society

PROGRAMA

Impacto de la EPOC

Concepto, diagn贸stico y clasificaci贸n de la EPOC

Inflamaci贸n en la EPOC. Papel de las agudizaciones

Evidencia de ROFLUMILAST en la EPOC

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)

La PDE4 juega un importante papel en la inflamación Altos niveles de AMPc inhiben la inflamación

La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria

Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria

Inhibidor PDE4

AMPc

PDE4

5’-AMP

Inflamación

Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx

cAMP

Inflamación

PDE4

5’-AMP

Los inhibidores de la PDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOC Células de músculo liso de arteria pulmonar

Células de músculo liso de vías aéreas

Linfocito T CD8+

Células epiteliales de vías aéreas

Macrófago Capilares

PDE4 Inhibitor Fibroblasto

Neutrófilo

Nervios NANC Nervios sensoriales

NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S. Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:164-169.

Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

INHIBIDORES DE LA FOSFODIETERASA 4 • Mesembrine, alcaloide obtenido de Sceletium tortuosum • Rolipram, probado en depresión y parkinson y retirado por efectos secundarios. • Ibudilast, a neuroprotective and bronchodilator drug used mainly in the treatment of asthma and stroke. It inhibits PDE4 to the greatest extent, but also shows significant inhibition of other PDE subtypes, and so acts as a selective PDE4 inhibitor or a non-selective phosphodiesterase inhibitor, depending on the dose. • Piclamilast, a more potent inhibitor than rolipram.[10] • Luteolin, supplement extracted from peanuts that also possesses IGF-1 properties.[11] • Roflumilast, licensed for the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease in the EU by Merck Sharp & Dohme using the tradename Daxas[12] • Cilomilast, in clinical development by GlaxoSmithKline for treatment of COPD

Estudios fase I y II

Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco 80

PDE4i

Roflumilast po, OD

ICS Neutrophils x 103 ml-1

Neutrophils x 103 ml-1

40 60

0 Vehicle

1mg kg

-1

2.5mg kg

-1

5mg kg

Vehicle

-1

Budesonide 1 Îźg kg-1 i.n.

Tobacco smoke Weidenbach et al. Presented at ATS Annual Meeting, 2008.

Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

Roflumilast disminuye el contaje de leucocitos en esputo P=0.0023

P=0.0005

P=0.0017

Cambio porcentual N煤mero de Leucocitos

60 Placebo

Roflumilast 20 0 -20 -40 Contaje total

Grootendorst DC, et al. Thorax. 2007;62:1081-1087.

Eosin贸filos

Neutr贸filos

Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

Estudios pivotales

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%)

Fuente: Fuente: Daxas Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 522 PulmonaryPulmonary- Allergy Allergy Drugs Drugs Advisory Advisory Committee Committee Meeting Meeting April 7, 7, 2010 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbaciones

Roflumilast: Roflumilast:Mejorías Mejoríassostenidas sostenidasen enelel FEV1 FEV1pre-broncodilatador pre-broncodilatador Fuente: Fuente: Daxas Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 522 PulmonaryPulmonary- Allergy Allergy Drugs Drugs Advisory Advisory Committee Committee Meeting Meeting April 7, 7, 2010 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) REDUCCIÓN DE EXACERBACIONES

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Estudio M2-128: EPOC moderada-grave asociada a Bronquitis Cr贸nica

Roflumilast mejora significativamente la funci贸n pulmonar cuando se a帽ade a tratamiento de mantenimiento de primera l铆nea

+80mL*

roflumilast *p <0.0001

Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, Rabe KF Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials (127-128). Lancet. 2009 Aug 29;374(9691):695-703.

ROFLUMILAST 500 • • •

•

A FAVOR VIA ORAL MONODOSIS • EPOC MODERADO A SEVERO “FENOTIPO NO ENFISEMATOSO” • MEJORA FUNCIÓN PULMONAR EN USO CONCOMITANTE CON TIOTROPIO Y EN MENOR MEDIDA CON SALMETEROL TENDENCIA A DISMINUIR EN Nº DE EXACERBACIONES

EN CONTRA EFECTOS SECUNDARIOS DIGESTIVOS PARA CONFRONTAR SOLO CONTAMOS CON DOS ENSAYOS DE 6 MESES DE DURACIÓN