Glomerulopatías idiopáticas Síndrome Nefrótico Dra. Virgina Peláez UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 10 de Febrero 2012
10/02/12
Caso clínico Enfermedad actual.
Mujer de 43 años, refiere edemas en MMII, palpebrales y cara de 1 mes de evolución. Ha ganado 2kgs desde entonces. Niega cualquier otra clínica. Niega molestias o alteraciones urinarias. Trabaja en una guardería, está muchas horas de pie.
Exploración física
TA 120/80 FC 80lpm CYC: no bocio ni adenopatías. NIY. PCSP ACP: tonos rítmicos, no soplos. MVC Abdomen: anodino EEII: edemas maleolares discretos simétricos, no signos de TVP. No signos claros de insuficiencia venosa.
Antecedentes personales
-NAMC -Niega hábitos tóxicos -Niega HTA, DM o DLP -CRU en dos ocasiones, último en 2010 - Dispepsia -No tratamiento de forma habitual -IQ: meniscectomía, cesárea
Pruebas complementarias
Analítica: bq, hemograma N, creati 0.64 ECG: ritmo sinusal, sin alteraciones Rx tórax: sin alteraciones significativas Sedimento de orina: proteínas 500mg/dL, resto normal
Caso clínico Diagnóstico
Proteinuria a filiar
Tratamiento Furosemida 40mg 1comp/24 horas 5 días Continuar estudio por su MAP
Se valora a la paciente por M Interna y se le amplia el estudio, solicitando: -Proteinograma - TSH -Orina de 24 horas Se cita en un mes para ver resultados.
A los 6 días tiene cita con su MAP, quien le pidió: -Nueva analítica con TSH -Sedimento de orina Resultados: Bq: glucemia 89, colesterol 319, TG 96, HDL 107, LDL 193, creati 0.64, PCR <1, ASLO y FR normal Hemograma: normal TSH: 3.39 Sedimento de orina: proteínas 150mg/dL, leve hematuria y leucocituria Ante la presencia de edemas en MMII, proteinuria e hipercolesterolemia se deriva a M Interna para estudio.
Proteinuria Cantidad normal de proteínas en la orina en personas sanas 100mg/día, límite normal en adultos 150mg/día. La mitad son proteínas plasmáticas: albúmina (hasta 30mg/día), la otra mitad son proteínas tubulares o del tracto urinario como la proteína de Tamm-Horsfall (hasta 60mg/día). La pared capilar glomerular limita el filtrado de proteínas plasmáticas por su tamaño y su carga eléctrica. Proteinuria >85% es albúmina: PROTEINURIA SELECTIVA (afectación de electronegatividad de la barrera) PROTEINURIA NO SELECTIVA: > proporción de proteínas de mayor peso molecular (inmunoglobulinas), afectación de la barrera.
Proteinuria Factor asilado más importante para determinar el avance de la enfermedad renal. Acelera la insuficiencia renal. En el trasplante renal se relaciona con una menor supervivencia del injerto y del paciente. Correlación con la incidencia de muerte por factores cardiovasculares, cardiópata + proteinuria = > riesgo de Síndrome coronario agudo. Orina de 24h: gold standard: Cuantifica proteinuria total Identifica las proteínas secretadas
GlomĂŠrulo renal
Enfermedades glomerulares Clasificación:
1. Inmunológica 1. Histología 1. Clínica
Clasificación inmunológica 1.-Enfermedades por inmunocomplejos 1.1.-Por inmunocomplejos circulantes Nefropatía IgA Púrpura de Henoch Schonlein Nefritis LES Endocarditis bacteriana 1.2.-Por inmunocomplejos “in situ” GN post estreptocócica GN membranosa 2.-Enf. Por anticuerpos anti membrana basal glomerular Sind de Goodpasture GNRP idiopática 3.-Enf mediada por células GN a cambios mínimos Glomérulo esclerosis focal y segmentaria
Clasificación según la histología: Glomerulonefritis Idiopáticas
1. Cambios mínimos 2.Focal y segmentaria 3. Mesangioproliferativa (IgA) 4.Mesangioproliferativa (IgM) 5.Aguda proliferativa 6.Membranoproliferativa 7.Membranosa 8.Con células en semiluna 9.Glomeruloesclerosa crónica
Según la clínica: 1. Anomalías glomerulares asintomáticas 2. Síndrome nefrótico 3. Síndrome nefrítico 4. Glomerulonefritis rápidamente progresiva 5. Glomerulonefritis crónica
Síndrome Nefrótico -Proteinuria > 3.5 g/24 h/1,73 m2 en adultos o 40 mg/h/m2 en niños -Hipoalbuminemia <3g/día -Edemas periféricos -Hiperlipidemia
Otros procesos observados son: fenómenos tromboembólicos, alteración de otras proteínas, disfunción renal tubular, infecciones Registro Español de Glomerulonefritis período 1994-2008 la glomerulonefritis mesangial por IgA (14,4%), la glomerulonefritis membranosa (10,4%) y la glomerulosclerosis segmentaria y focal (9%) de la patología renal biopsiada. Síndrome nefrótico es la forma clínica biopsiada más frecuente (36,9%), pero se iguala a la insuficiencia renal aguda en pacientes mayores de 65 años.
Síndrome Nefrótico
Aumento de la permeabilidad glomerular (proteinuria glomerular).
Hipertensión capilar glomerular
Aumento de filtración de proteínas plasmáticas
Proteinuria
Reabsorción proteica tubular proximal
Fibrosis renal
Etiopatogenia 1. Glomerulopatías idiopáticas 2. Glomerulopatías secundarias: 2.1 Enfermedades multisistémicas (LES, amiloidosis, etc.) 2.2 Enfermedades metabólicas (diabetes mellitus,...) 2.3 Neoplasias 2.4 Fármacos 2.5 Infecciones
Clínica Edema Edema periorbitario Edema de miembros inferiores Edema de genitales Ascitis Hipoalbuminemia Astenia Leuconiquia Dificultad respiratoria con dolor torácico Tromboembolismo Dislipidemia Xantomas eruptivos Otros - Orina espumosa
Complicaciones Tromboembolismo -Trombosis venosa profunda o de la vena renal -Trombosis arterial (muy raro) (Se relaciona con la severidad y la duración del estado nefrótico, y aumenta con concentraciones ≤2.0 g/dL de la albúmina en el suero) Infecciones -Celulitis -Neumonías -Peritonitis bacteriana (rara) -Infecciones virales en pacientes inmunodeprimidos Otras complicaciones -Desnutrición -Pérdida de vitamina D -Insuficiencia renal aguda
Diagnóstico Anamnesis: - Antecedentes de enfermedades sistémicas (lupus, vasculitis, amiloidosis, diabetes) - Antecedentes de enfermedades infecciosas (infecciones faríngeas, VHB, VHC, VIH). - Ingesta de fármacos
Exploración física: Signos de enfermedad sistémica Situación hemodinámica Edemas
Pruebas de laboratorio Análisis de sangre : Hemograma , creatinina , urea , glucemia, aclaramiento de creatinina , calcio, fósforo, colesterol , triglicéridos, proteínas totales , albúmina , transaminasas , los 5 primeros siempre.
Obtenemos los siguientes resultados: -TSH normal Sedimento urinario, con hematíes dismórficos y pequeños, presencia de cilindros hemáticos y acantocitos. -Analítica: colesterol 325, HDL 111, LDL 197, proteínas 419, albúmina 215 Proteinuria orinaproteínas de 24 horas,3.87g/24h, si es superiorno a 1hematuria gr /24 hrs sugiere daño renal , si es crónica -Orina deen24h: indica progresión hacia enfermedad renal terminal.
Se comenta con Nefrología de H. Carlos Haya y se recomienda remitir de forma referente para valorar realización de biopsia renal. Pruebas serológicas específicas Se pauta enoxaparina 40sbc/día ANA ANCA. C3, C4
recomienda: HbSAG. Acs contra VHC, VIH Se -Repetir orina de 24horas -Serología a VIH, VHB, VHC, ANA, antiDNA, ANCA, Igs
Técnicas de imagen Ecografía renal
Biopsia renal ante toda sospecha de GN para diagnóstico histopatológico, pronóstico y tratamiento.
Tratamiento Medidas dietéticas: Restricción de sal (2-4 g/día) Restricción en la ingesta de agua No dieta hiperproteica ni restricción severa de proteínas: 1g/kg/día (albúmina en anasarca) Medidas posturales, vendas elásticas, ejercicio físico regular Control de la obesidad Abandono del tabaco Medidas antiedema: Diuréticos: reabsorción lenta, el tratamiento excesivo: hipovolemia y fracaso renal De asa: en dosis crecientes (dosis-respuesta) no eliminar >1kg/día de edema Si no hay respuesta: Incrementar la frecuencia (2-3 dosis diarias) Asociar tiazidas Precauciones: potasio, alcalosis metabólica, deterioro de la función renal
Reducción de proteinuria: Tratamiento de la enfermedad de fondo IECAs y ARAII: disminuyen la TA, 130/80mmHg 1. Se administran de acuerdo a dosis respuesta 2. Se pueden asociar Tratamiento y prevención de complicaciones: Estatinas en síndromes nefróticos de larga evolución Anticoagulantes: A largo plazo: evidencia clínica de fenómenos trombóticos Profiláctica, por vía oral (6meses): a) Trombosis asintomática en miembros inferiores b) FR: albúmina <2g/dL, fibrinógeno >6g/dL o antitrombina III <70% HBPM en pacientes en cama
Enfermedad de cambios mínimos Etiología desconocida: Predisposición genética ligada al HLA: Atopia: HLA B12 Sin atopia: HLA DR 7 En 1958 “Asma de la nefrona” También hay casos asociados a: Nefritis intersticial por fármacos: AINES, rifampicina, INF alfa Enfermedad de Hodgkin y otros linfomas Vacunas Infecciones virales Diabetes, enf de Fabry, nefropatía IgA… Daño en los glomérulos y pequeños vasos sanguíneos. Sólo se puede observar con un ME Causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños. Prevalencia alrededor del 80% . En adultos sólo del 10-15%. Más frecuente en niños 2:1, edad media 3 y 4 años. Pronóstico bueno: responden al tratamiento con corticoides con desaparición de las lesiones ultraestructurales.
Patogenia: Mutaciones en genes de la nefrina, actinina y podocina Alteración inmunitaria celular mediada por linfocitos T, macrófagos y citocinas Alteración de la permeabilidad de la membrana basal y destrucción del heparansulfato con pérdidas de cargas negativas de la pared capilar Clínica: proteinuria + edema periorbitario. Hematuria microscópica. No alteración de la función renal. En adultos: HTA + fallo renal + proteinuria no selectiva. Datos de laboratorio: proteinuria selectiva (albúmina + otras de BPM). Hematuria microscópica en 10-30%. BUN, creatinina y C3-C4 normales. Histopatología: no hay o cambios mínimos. Se caracteriza por: Glomérulos normales Borramiento o adhesión difusa de los podocitos al epitelio (común) Depósito de lípidos en los túbulos Discreto aumento de la celularidad. Inmunofluorescencia: negativa para Igs y fracciones del complemento.
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Tratamiento: CTCs 8-12 semanas, administrar prednisona a 1 mg/kg/día sin sobrepasar los 60-80 mg/día. La respuesta es alta: > 90% en niños. Alta tasa de recaídas que, en general, responden al tratamiento. Las recaídas desaparecen antes de llegar a la edad adulta. 5% recaídas en edad adulta < 3% insuficiencia renal a los 10 años del diagnóstico En cortico-resistentes se emplean citotóxicos: ciclofosfamida o ciclosporina. En adultos la respuesta a corticoides 60-90%. En formas secundarias la enfermedad desaparece al resolverse la causa conocida. Factores de mal pronóstico: frecuencia de recaídas, proteinuria no selectiva, alteración de la función renal e hipercelularidad mesangial.
Glomeruloesclerosis o hialinosis focal y segmentaria Segmentos de esclerosis en algunos glomérulos por acumulación de colágeno glomerular (tipo IV). En ocasiones, depósitos de material hialino (hialinosis). Puede presentarse a cualquier edad. Predilección por el sexo masculino. En niños 7-15%, adultos 10-20%. Incidencia mayor en afroamericanos y descendientes africanos, 36-80% principal causa de síndrome nefrótico. Pronóstico: > insuficiencia renal, poca respuesta a esteroides, > hematuria e HTA. Etiología: expresión patológica de diferentes tipos de lesión. Idiopática: Factores humorales circulantes (recurrencia de la enfermedad en riñones trasplantados) Familiares/genéticos: mutaciones en genes de la podocina, nefrina, alfa-actinina 4, beta integrina, etc Factores hemodinámicos: hiperfiltración e hipertrofia glomerular (formas secundarias) Puede presentar un estadío evolutivo de ECM que se hace corticorresistente, o bien de una GN proliferativa mesangial.
Asociada a: Inducida por drogas: heroína, INF alfa, litio, pamidronato, etc Infección por VIH, parvovirus B19 mediada por respuesta adaptativas estructuras-funcionales: Masa renal reducida (agenesia, displasia renal, ablación quirúrgica, nefropatía por reflujo, etc) Con masa renal normal (HTA; obesidad, procesos vaso-oclusivos, etc) Clínica: proteinuria severa no selectiva, a veces >10g/24h. Hematuria microscópica, leucocituria. HTA. Entre 25-60% insuficiencia renal a los 10 años del diagnóstico. Datos de laboratorio: proteinuria, hematuria. Aumento de creatinina y BUN. C3-C4 normales. Histopatología: Esclerosis de segmentos en algunos glomérulos, con expansión del mesangio y colapso de luces capilares Podocitos hipertróficos e hiperplásicos en la superficie que rodea la lesión esclerosante Gotas de reabsorción proteica y lipídica Glomérulos sin lesión normales o con hipercelularidad mesangial o hipertróficos A veces glomérulos hialinos: material eosinofílico, cristalino, PAS +, vacuolas lipídicas
Inmunofluorescencia: depósitos de IgM y de C3. Ocasionalmente depósitos poco intensos de IgG en los segmentos de la lesión. En el citoplasma de podocitos y células tubulares Igs y complemento. Microscopía electrónica: incremento de la matriz mesangial y de material similar al de la membrana basal. Segmentos hialinos homogéneos, electrodensos, borde mal definido. Borramiento de procesos podocitarios. Vacuolas lipídicas intracitoplasmáticas. Variantes histológicas de la GEFyS: GEFYS sin otra especificación
Forma más frecuente
GEFYS variante perihiliar
Al menos un glomérulo con hialinosis perihiliar, acompañada o no de esclerosis > 50% de glomérulos con lesiones segmentarias deben tener esclerosis y/o hialinosis perihiliar
GEFYS variante celular.
Al menos un glomérulo con hipercelularidad endocapilar
GEFYS variante “Tip”
Una lesión comprometiendo el dominio Tip: el 25% del penacho adyacente al origen del túbulo proximal.
-
GEFYS variante colapsante
Compromiso de al menos un glomérulo con colapso capilar y gran hipertrofia e hiperplasia de podocitos. Paredes capilares con retracción y colapso. Curso más agresivo. Más frecuente en afroamericanos
GFYS PERIHILIAR
GFYS CELULAR
GFYS TIP
GFYS COLAPSANTE
Tratamiento: Además del tratamiento del síndrome nefrótico: Corticoides: prednisona 0.5-2 mg/dg/día Al menos 6 meses antes de considerar al paciente resistente Remisión está asociada con dosis de al menos 60mg/día Puede reducirse la dosis a 0.5mg/kg/día sólo después de 3 m de tratamiento Uso de terapia citotóxica (ciclofosfamida/Ciclosporina/Micofenolato mofetil) puede ser considerada, pero no hay evidencia concluyente Suele haber poca respuesta al tratamiento: 30-40% Recidiva con frecuencia tras el trasplante renal
Glomerulonefritis membranosa Depósitos inmunes subepiteliales y formación de proyecciones perpendiculares de material similar a la membrana basal glomerular (MBG) en la parte externa de ésta (entre el citoplasma del podocito y la MBG): "spikes". Más frecuentemente es una enfermedad primaria o idiopática, también se presenta como una enfermedad secundaria a otros procesos: infecciones, neoplasias y lupus eritematoso sistémico (LES) Causa más frecuente de síndrome nefrótico en adultos caucásicos, 21-35% en adultos y 1,5-9% en niños. > frecuencia de GNM en hombres, con una relación H:M de 2:1. Enfermedad mediada por complejos inmunes Anticuerpos contra un epítope en el receptor de la fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R), PLA2R es un antígeno importante en esta enfermedad (julio 2009). Anticuerpos específicos anti-aldosa reductasa (AR) y anti-manganeso superóxido dismutasa (SOD2), son antígenos renales en la GN membranosa y que el estrés oxidativo puede inducir expresión de SOD2 glomerular (2010).
Asociada a: Hepatitis B: La forma más frecuente de glomerulopatía en pacientes infectados con este virus. Es frecuente hipocomplementemia. Pronóstico mayor frecuencia de remisión, menos evolución a daño renal terminal. En hepatitis C es más frecuente GN membranoproliferativa. Sífilis congénita: La GNM es una complicación rara, pero bien reconocida causa de síndrome nefrótico en niños con esta infección. En LES la presentación histopatológica es muy variable. En la mayoría de estos casos se demuestran depósitos glomerulares de C1q. GNM y neoplasias: carcinomas de pulmón, mama, colon, estómago y riñón, leucemias y linfomas Hodgkin y no Hodgkin. La incidencia de cáncer en pacientes con GNM es de aproximadamente 1% Clínica: proteinuria nefrótica + hematuria microscópica + alteración de la función renal (en algunos casos) + HTA. 4º-5º década de la vida. Evolución: 25% remisión espontánea parcial o completa, 29% de ellos presentará reacaídas. 50% de pacientes no presentará alteración grave de la función renal. En un pequeño número de casos habrá una pérdida rápida de la función o muerte.
Datos de laboratorio: proteinuria en rango nefrótico y en muchos casos es severa (>10 g/24h). Hipoalbuminemia, hipercolesterolemia. Proteinuria no selectiva. Hematuria micro e inusual la hematuria macro. Elevación leve de creatinina sérica y BUN, y en hasta el 75% de casos hay descenso de la tasa de filtración glomerular.
Indicadores pronósticos: creatinina, proteinuria severa (>10 g/24h), hipertensión arterial, y el daño túbulointersticial crónico con un mayor riesgo de evolución a fallo renal terminal. Tratamiento: Depende del riesgo hacia insuficiencia renal: Bajo riesgo: proteinuria <4g/día + función renal normal. Observación 6 meses. Riesgo intermedio: proteinuria 4-8g/día > de 6 meses, buena o no función renal. Corticoides + ciclofosfamida o clorambucilo. Alto riesgo: proteinuria >8g/día >3 meses, alteración de la función renal. Corticoides + ciclofosfamida o ciclosporina Micofenolato mofetil Tacrolimus En GM membranosa resistente: Rituximab
En nuestra paciente la orina de 24horas volvi贸 a mostrar proteinuria 3.52 g/24horas, la serolog铆a fue negativa para todo. Se realiz贸 BIOPSIA RENAL, cuyo resultado confirm贸 la presencia de GN membranosa.
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Glomerulonefritis mesangiocapilar o membranoproliferativa Engrosamiento de las paredes capilares acompañada de proliferación celular, predominantemente mesangial, en todos o casi todos los glomérulos. Depósitos subendoteliales e interposición de células mesangiales. Puede ser idiopática o secundaria a enfermedades sistémicas e infecciones: hepatitis C, hepatitis B, endocarditis bacteriana subaguda, sífilis, crioglobulinemia, etc Tipos: I: la más frecuente, depósitos subendoteliales, además de las otras alteraciones de la pared capilar y del mesangio. Mecanismos inmunes innatos, y posible activación de la vía alterna del complemento II (enf de depósitos densos): depósitos lineales, electrodensos, en la lámina densa de la MBG. C3NeF es un auto-anticuerpo IgG dirigido contra C3 convertasa (C3bBb) que se liga a ella y la estabiliza, la activación de la vía alterna del complemento por estabilización de C3 convertasa. III: similar a la tipo I, con depósitos extensos subendoteliales y subepiteliales grandes que se conectan entre sí, extendiéndose a través de la membrana basal, con disrupción de la lámina densa. Hay también formación de "spikes".
Principalmente afecta a niños y adultos jóvenes. Clínica: síndrome nefrótico + hematuria macroscópica recurrente. Ocasionalmente es asintomática y se detecta en exámenes realizados como screening. Pruebas de laboratorio: Descenso persistente de C3; descenso de C4 en EDD es usualmente normal. Detección de C3FeN, proteinuria, hematuria y alteración en las pruebas de función renal. Histopatología: proliferación de células mesangiales en los capilares, su pared se ve irregular y hay formación de dobles contornos Al progresar la enfermedad disminuye la celularidad, aumenta la matriz acelular, el penacho se solidifica y se evidencian nódulos con un centro acelular. semilunas en aproximadamente un 10%, peor pronóstico fibrosis intersticial y atrofia tubular Inmunofluorescencia: depósitos de C3, IgG e IgM. Estos depósitos son granulares en las paredes capilares. En muchos casos hay también C4 y C1q.
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Tratamiento: De la causa subyacente Controlar marcadores de pronóstico renal, debe instaurarse un control agresivo de la hipertensión arterial y la proteinuria con el uso de IECA/ARA II, antiagregantes y/o anticoagulantes Inmunosupresores: Corticoides + ciclofosfamida / micofenolato mofetil o rituximab, no ha mostrado efectividad. Evolución: es progresiva, con un curso variable y muy pocos casos de remisión completa. Puede recurrir después de trasplante renal, 20-30%.
BIOPSIA RENAL Indicaciones: Fallo renal agudo o insuficiencia renal crónica inexplicada; Síndromes nefríticos agudos; Proteinuria y hematuria inexplicada; Lesiones previamente identificadas y tratadas para definir un plan de tratamiento; Enfermedades sistémicas asociadas con disfunción renal, como lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Goodpasture, y granulomatosis de Wegener, para confirmar la extensión del compromiso renal y una guía para el manejo; Sospecha de rechazo de trasplante, para diferenciar de otras causas de fallo renal agudo; para una guía de tratamiento Complicaciones: Hematuria macroscópica, hematoma perirrenal, fístula arteriovenosa, infección, daño a órganos adyacentes e incluso pérdida renal y muerte.