SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2008
Sistema- Renina Angiotensina-Aldosterona Vías alternativas
• • • •
(quimasa)
Vasoconstricción Proliferación celular Retención Na/H2O Activación simpatica
Angiotensinogeno renina
AT1
Angiotensina I Angiotensina II ACE
Tos, Angioedema Beneficios
↑ Bradikinina
Aldosterona Fragmentos Inactivos
AT2
• Vasodilatación • Antiproliferacion (kininas)
BLOQUEANTES DEL SRAA • Pueden empeorar la función renal en predispuestos • Pueden producir hiperpotasemias graves • Estos riesgos aumentan mucho más si se asocian los 3 grupos • La tos y el angioedema son más frecuentes con IECA • Efecto neutro sobre lípidos y “protector” frente a diabetes
Inhibidores de la ECA e insuficiencia cardiaca enalapril vs Placebo
ensayo
tto.
seguimiento
objetivo
resultados
mortalidad
40% a los 6m
total
31% al a単o
mortalidad
16%
CONSENSUS 127/126
enalapril placebo
SOLVD-tto.
enalapril
1285/1284
placebo
6meses
41meses
total
VHeFT-II 403/401
enalapril/ hidralazina dinitrato de isosorbide
30meses
mortalidad total
28%
SAVE
AIRE
Radioisotopos EF ≤ 40%
Signos clínicos y/0 Rx de IC
Eocardiografia FE ≤ 35%
Todas causas de mortalidad
0.4
Probabilidad de evento
TRACE
0.35 0.3
Placebo
0.25
IECA
0.2 0.15 0.1 0.05
Años
0
RR: 0.74 (0.66–0.83) 0
1
2
3
4
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
Estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation Gran ensayo aleatorizado de Ramipril y vitamina E en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares Resumen del diseño •
•
•
•
•
Objetivo: – Efecto de Ramipril (10 mg/día) y vitamina E vs Placebo sobre: muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus (objetivo primario) Diseño: – Aleatorizado a doble ciego – Amplios criterios de inclusión, ensayo extenso Tamaño: – 9.541 pacientes seguidos durante 4 a 6 años – Potencia alta para detectar diferencias en general, en subgrupos clave y en componentes individuales del objetivo primario y secundario (revascularización, insuficiencia cardíaca, angina inestable, complicaciones diabéticas) Criterios de inclusión: – Pacientes (edad ≥ 55) con alto riesgo de eventos cardiovasculares a causa de: Historia de enfermedad CV (cardiopatía coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica) Diabetes más otro factor de riesgo coronario Criterios de exclusión: – Insuficiencia cardíaca o fracción de eyección baja – Tratamiento con IECA –
NEJM 2000; 342: 145-153
HOPE Inclusión Edad ≥ 55 años con Enfermedad coronaria Enfermedad arterial periférica (EAP) Ictus Diabetes mellitus más como mínimo un factor de riesgo cardiovascular
Exclusión Insuficiencia Cardiaca Fracción de eyección < 40% Uso de IECAs o vitamina E Hipertensión no controlada Nefropatía Infarto de miocardio o ictus los 4 semanas anteriores
HOPE: resultados
Incidencia de objetivos primarios y muertes por cualquier causa Ramipril vs Placebo
Objetivo
IM, ictus, muerte CV
Ramipril Placebo (N = 4645) (%) (N = 4652) (%)
RR**
95% IC
P
14,0
17,8
0,78
0,70- 0,86
< 0,001
Muerte CV*
6,1
8,1
0,74
0,64- 0,87
< 0,001
IM*
9,9
12,3
0,80
0,70- 0,90
< 0,001
Ictus*
3,4
Muerte no-CV
4,3
Mortalidad
10,4
* no mutuamente excluyentes
4,9
0,68
0,56- 0,84
4,1
1,03
0,85- 1,26
0,74
12,2
0,84
0,75- 0,95
0,005
** RR = riesgo relativo
< 0,001
HOPE: Objetivos primarios
Endpoint cardiovascular combinado Mortalidad cardiovascular, IM, Infarto cerebral
Mortalidad cardiovascular
Infarto de miocardio
Infarto cerebral
–20% p<0,001
–22% p<0,001 –26% p<0,001
–32% p<0,001 Ramipril n = 4.645, Placebo n = 4.652.
HOPE: anรกlisis de subgrupos
Incidencia de objetivos secundarios y de otro tipo Ramipril vs Placebo (1)
Objetivo
Ramipril Placebo RR** (N = 4645) (%) (N = 4652) (%)
95% IC
P
Otros objetivos Insuficiencia cardĂaca
9,0
11,5
0,77
0,67- 0,87
< 0,001
Parada cardĂaca
0,8
1,3
0,62
0,41- 0,94
0,02
Empeoramiento angina
23,8
26,2
0,89
0,82- 0,96
0,004
Diabetes nuevo diag.
3,6
5,4
0,66
0,51- 0,85
< 0,001
Angina inestable con cambios en ECG
3,8
3,9
0,97
0,79- 1,19
0,76
** RR = riesgo relativo
Incidencia de objetivos secundarios y de otro tipo Ramipril vs Placebo (2)
Objetivos
Ramipril Placebo (N = 4645) (%) (N = 4652) (%)
RR **
95% IC
P
Objetivos secundarios Revascularizaci贸n
16,0
18,3
0,85
0,77- 0,94
0,002
Angina inestable hosp.
11,9
12,1
0,98
0,87- 1,10
0,68
Complic. diabetes
6,4
7,6
0,84
0,72- 0,98
0,03
Insufic. card. hosp.
3,0
3,4
0,88
0,70- 1,10
0,25
** RR = riesgo relativo
Efecto de Ramipril sobre la variable de valoración compuesta de IM, ictus y muerte CV El subestudio MICRO-HOPE sobre la diabetes
Proporción de pacientes (índices de Kaplan Meier)
0,25 Placebo 0,20
Rampirilo
0,15 0,10 0,05 0 0
200
400
600
800 1000 1200 1400 1600 1800
Duración del seguimiento (días)
Conclusiones Ramipril vs Placebo Existen claras evidencias de que Ramipril previene: – Muerte CV, ictus e IM – Insuficiencia cardíaca, revascularización – Desarrollo de diabetes Estos beneficios se observan repetidamente en una amplia gama de pacientes de alto riesgo, incluidos los diabéticos
El acontecimiento adverso más importante es un aumento de la tos del 5%
ESTUDIO EUROPA
Resumen del diseño •
Objetivo: – Efecto de perindopril (8mg/dia) en la reducción de riesgo CV en pacientes con enfermedad coronaria estable, sin insuficiencia cardiaca
•
Diseño: – Aleatorizado a doble ciego – Amplios criterios de inclusión
•
Tamaño: – 12218 pacientes seguidos durante 4.2 años – Objetivo primario: muerte CV, IAM y parada cardiaca
•
Resultados: - Favorables a perindopril - El beneficio fue concordante para todos los subgrupos
EUROPA: Objetivo primario % Muerte CV, IM no mortal y parada cardiaca 14
Placebo
12 10
Perindopril
8
-20%
6
-14%
4
RRR: 20% p = 0.0003
-11%
2
-10%
0 0
1
2
3
4
5 A単os
Porcentaje de eventos anuales en el grupo placebo: 2.4%
HOPE vs EUROPA Edad Sexo femenino (%) Enfermedad coronaria (%) IM previo (%) EVP (%) Ictus o AIT (%) Diabetes (%) Hipertensi贸n (%) Hipercolesterolemia (%)
HOPE
EUROPA
66 27 80 52 43 11 39 47 66
60 15 100 65 7 3 12 27 63
Beneficios de la inhibición de la ECA Año
Ensayo
Número
2003
EUROPA
12.218
2000
HOPE
1995
TRACE
1993
AIRE
2.006
RAMIPRIL
1992
SAVE
2.231
CAPTOPRIL
1991
SOLVD
2.567
ENALAPRIL
1987
CONSENSUS
253
ENALAPRIL
9.297 1.749
IECA PERINDOPRIL RAMIPRIL
TRANDOLAPRIL
HOPE - TOO RESULTADOS: Durante la extensión de 2.6 años se observó una reducción incremental: -
del 34% en el riesgo de aparición de nuevos casos de diabetes
-
del 19% en el riesgo de aparición de IAM
GUIAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DEL ACC EN ANGINA ESTABLE
PARA EL USO DE IECAS
CLASE I: pacientes con cardiopatía isquémica que también tienen diabetes y/o disfunción sistólica (nivel de evidencia A).
CLASE IIa: en todos los diabéticos que no tienen contraindicación por insuficiencia renal avanzada (nivel de evidencia B).
ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA RALES – Reducción de morbimortalidad en insuficiencia cardiaca con FE < 35% y CF II-IV con espironolactona. EPHESUS – reducción de morbimortalidad en postIAM complicado con i cardiaca con eplerenona
ARA II VALHEFT (2001) – Reducción de morbimortalidad en insuficiencia cardiaca con VALSARTAN.
CHARM (2003) – reducción de morbimortalidad en insuficiencia cardiaca con CANDESARTAN. Reducción de mortalidad sólo en intolerantes a IECA
ONTARGET • MÉTODOS: – 25620 pacientes con enfermedad arterial coronaria, cerebrovascular, periférica o diabetes con afectación órganos diana. – 8576 pacientes
ramipril 10 mg
– 8542 pacientes
telmisartan 80 mg
– 8502 pacientes
ambos
ONTARGET • OBJETIVO PRIMARIO COMPUESTO: – – – –
Muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, Ictus, hospitalización por insuficiencia cardiaca
ONTARGET • telmisartan 80 vs ramipril 10 • Ambos vs ramipril 10 • ANÁLISIS ESTADÍSTICO: – Determinación de no inferioridad de telmisartán frente a ramipril.
ONTARGET • TIPO DE PACIENTES: – – – – – – –
27% mujeres 85% enfermedad cardiovascular 69% HTA 38% DM 61% estatinas 80% antiagregantes 57% betabloqueantes
ONTARGET: resultados 16.7% 16.5% 16.3%
ONTARGET: resultados
ONTARGET: resultados
ONTARGET: otros resultados
ONTARGET: abandonos
ONTARGET: conclusiones 1. En pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes de alto riesgo, pero sin insuficiencia cardiaca, telmisartan es una alternativa igualmente efectiva que ramipril, pero con menos riesgo de angioedema. 2. La elecciĂłn entre los 2 agentes dependerĂĄ de las preferencias de mĂŠdicos y pacientes y de la especial susceptibilidad del paciente a los efectos adversos.
ONTARGET: conclusiones 3.
No hay ventaja al asociar ambos f谩rmacos a plena dosis en esta poblaci贸n al compararlos con ramipril s贸lo.
Sistema- Renina Angiotensina-Aldosterona Vías alternativas
• • • •
(quimasa)
Vasoconstricción Proliferación celular Retención Na/H2O Activación simpatica
Angiotensinogeno renina
Angiotensina I AT1 Angiotensina II ACE
Tos, Angioedema Beneficios
↑ Bradikinina
Aldosterona Fragmentos Inactivos
AT2
• Vasodilatación • Antiproliferacion (kininas)