Niña de 2 años y cinco meses que acude a urgencias con fiebre intermitente siendo ésta en la última semana continua y elevada
Dr. Carlos Trillo Bellizón. Pediatría Dra. Rosa Algarra García. Anatomía Patológica Dr. Luis Mayor Pérez. Hematología Dr. Fermín Santalla Peciña. Aparato Digestivo
Hospital Comarcal de la Axarquía19-junio-2008
Edad 2 5/12 años Palidez de dos semanas de evolución Fiebre: intermitente último mes. Continua y elevada 10 días. Diarrea: 3-4/día pastosa y pegajosa 2 meses Pérdida peso subjetiva
Padres vivos sanos. No hermanos. Ambiente urbano. Casa en el campo con perro vagabundo. Nivel socioecon贸mico medio. Higiene adecuada.
BAO varias ocasiones. No trato preventivo. CVA freucentes. Come poco. Dieta poco variada (lácteos). Inmunización según calendario (no extras) Hemograma julio 2007 Hb 13.
Peso 12.9 kg p25-50 Talla 91 p50-75 Febril (39潞C) FC 150 TA 80/40 Palidez Soplo sist贸lico Abdomen distendido Hepato/esplenomegalia Hernia umbilical Rinorrea, microadenia
Hemograma Hb 6.2g/dl, Hto 18, VCM 78, HCM 26, IDH 13.9 Leucocitos 4450 (55.5 P, 29.7 L, 14.6 M, E 0.2) Plaquetas 384000 Reticulocitos 0.14%
PCR 29.9 mg/l Bioqu铆mica: glucosa e iones normales Orina normal Rx de t贸rax: refuerzo perihiliar bilateral
Ingreso Frotis: anisopoiquilocitosis con microcitosis e hipocromía. Cayados y neutrófilos con refuerzo de granulación. Células monocitoides activadas. Transfusión Dieta sin lactosa y exenta de gluten
Anemia Fiebre Hepatoesplenomegalia Diarrea cr贸nica
ANEMIA reticulocitos < 2% VCM bajo:
ANEMIA reticulocitos < 2% VCM normal:
Ferropenia Rasgo talasémico Intoxicación plomo Trastornos crónicos A. sideroblástica Déficit cobre
Ferropenia (inicial) Infecciones agudas Eritroblastopenia transitoria Trastornos crónicos Hipotiroidismo Enf. renal
Infecci贸n aguda VEB,CMV,toxoplasma, espiroquetas, rickettsias, leishmania, VIH, micobacterias, paludismo
Colagenosis Histiocitosis Neoplasia
Apoya etiolog铆a infecciosa Sobreinfecci贸n
Diarrea crónica > 3 semanas
Pérdida de peso; Heces grasas Cuerpos reductores Sí
Coprocultivo y parásitos
Parásitos:Giardia, leishmania Bacterias: yersinia, campilobacter Déficit disacaridasas Enteritis postinfecciosa
No
F.Q; Shwachman-Diamond Parásitos Celiaquía Colestasis EII;VIH;Malnutrición Acrodermatitis enteropática Tumores secretores
Infecci贸n aguda: Viral Leishmania
Trastorno cr贸nico Celiaqu铆a (no fiebre) Proceso infiltrativo maligno
Kala Azar: Leishmania donovani Fiebre, palidez , pérdida de peso, vientre grande por hepatomegalia y sobretodo por esplenomegalia. Crisis diarreicas en pequeños. Laboratorio: anemia hipocroma y neutropenia. Hipergammaglobulinemia. Diagnóstico: parásito en M.O. Tto: antimoniatos pentavalentes, anfotericina B o pentamidina
Bioquímica: Ferritina 120 ng/ml fólico 20 ng/ml, vit B12 403pg/ml AST/ALT 54/78 Bilirrubina,GGT y FA normales IgG, IgM, Ig A normales Serología: CMV, VEB, VIH, parvovirus B19, toxoplasma y brucella Serología celiaquía Heces: cuerpos reductores, calprotectina, cultivo y parásitos
Ecografía abdominal: importante meteorismo con distensión de asas de delgado , aumento del peristaltismo y abundante contenido líquido en su interior. Hígado y bazo de ecogenicidad normal. Bazo 15 cm. Médula ósea
Celularidad M茅dula 贸sea ligeramente hipocelular aunque con lagunas grasas conservadas.
Serie megacarioc铆tica: normal. Serie eritroides: paro madurativo en precursores.Predominan proeritroblastos. S贸lo 4%
Apenas vacuolas en proeritroblastos.
Granulocitos: Hiperplasia mieloide relativa. Predominan promielocitos y mielocitos. No asincronĂa, gr. Conservada y no displasias.
CĂŠlulas histiocitarias: no se objetivan Leishmanias
MEDULA LIGERAMENTE HIPOCELULAR HIPOPLASIA ERITROIDE SEVERA Investigar si fรกrmacos, cuadro viral, etc
.
Esplenomegalia en regresión Afebril en 5 días Control hemograma Hb 11.8 Disminuye nº deposiciones
IgM a CMV 2.438 Serología celiaquía AtG IgA 120 (1-7) AEM IgA + AGA Ig A 115 (0.1-5.5)
HLA DQ2 Biopsia per oral para confirmar la enfermedad celiaca
CD3
CD3
CD3
CD3
Ki67
Ki67
Vellosidades digitiformes. Indice vellosidad/cripta > 2,5 Celulas epiteliales cilindricas con numerosas microvellosidades regulares. (borde en cepillo) Leve infiltraciĂłn de cĂŠlulas redondas en lĂĄmina propia.
ENFERMEDAD CELIACA : HISTOLOGIA Atrofia vellositaria parcial o total. Elongación de las criptas. Disminución del índice vellosidad/cripta < 2,5. Disminución de la altura de las celulas epiteliales que pasan de cilindricas a cubicas, perdida de la polaridad nuclear con pseudoestratificación de los nucleos y alteraciones estructurales del ribete en cepillo. Incremento de linfocitos T intraepiteliales: > 4 linfocitos / 10 celulas epiteliales mas abundantes en el extremo distal de las vellosidades. Incremento de linfocitos y sobretodo de celulas plásmaticas en lámina propia.
GRADACIĂ&#x201C;N DE LA SEVERIDAD DE LA ATROFIA VELLOSITARIA. Indice vellosidad/cripta de Drut Grado 0= Mucosa normal >2,5 Grado 1= 2-2,5 Grado 2=1-2,5 Grado 3=0,5-1 Grado 4=< 0,5 Los grados 3 y 4 corresponden a la enfermedad celiaca severa y con una dieta libre de gluten revierten a mucosa normal o grado 1.
La clasificación de Marsh que data de 1992 es la siguiente : Tipo 0 : Mucosa normal. Tipo 1 : Lesion infiltrativa : Caracterizada por un aumento de linfocitos intraepiteliales. Tipo 2 : Lesión hiperplásica : Tipo 1 + Elongación de criptas. Tipo 3 : Lesión destructiva : Tipo 2 + Atrofia vellositaria. - 3a Atrofia vellositaria parcial - 3b Atrofia vellositaria subtotal. - 3c Atrofia vellositaria total. Tipo 4 : Lesión hipoplásica : Atrofia total + Hipoplasia de criptas No se debe de hablar de grados de Marsh (puesto que no tiene por qué darse una progresión) sino más bien de tipos histológicos.
COMPLICACIONES DE LA CELIAQUIA Linfoma intestinal maligno. Adenocarcinoma intestinal sobretodo yeyunal. Duodenoyeyunoileitis crónica ulcerosa inespecífica (población linfoide clonal:estadio inicial de linfoma). Esprue resistente (refractario a la dieta libre de gluten, estadio inicial de linfoma). Esprue colageno (incremento de material hialino eosinófilo en lámina propia).
LINFOMA INTESTINAL
LINFOMA INTESTINAL
Enfermedad celiaca Enfermedad de Whipple. Sprue tropical
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
ENFERMEDAD DE WHIPPLE
OTROS TRASTORNOS ASOCIADOS A MALABSORCIÓN CON IMPLICACIÓN DEL INTESTINO DELGADO Abetalipoproteinemia (vacuolización del epitelio glandular). Esprue agammaglobulinémico (ausencia de celulas plasmáticas en lamina propia). Linfangiectasia intestinal (enteropatia pierde proteina) Amiloidosis. Esclerodermia. Infecciones bacterianas, víricas y parasitarias. ( daños superficiales en vellosidades y microvellosidades). Deficiencia de disacáridos (no se han visto cambios histológicos cuando hay deficiencia aislada de lactasa pero si cuando estan deficientes todos los disacáridos:lactasa, maltasa y sucrasa)
ABETALIPOPROTEINEMIA
LINFANGIECTASIA
AMILOIDOSIS
GIARDIASIS
Infecci贸n por CMV Fiebre Anemia Hepatoesplenomegalia
Enfermedad Celiaca Diarrea Distensi贸n abdominal Anemia
Clásica: Intolerancia permanente al gluten (trigo, centeno, cebada y posiblemente avena) que condiciona una lesión en la mucosa del intestino delgado con expresión clínica heterogénea que afecta a individuos predispuestos genéticamente. ESPGHAN 2008: enteropatía del intestino delgado mediada por linfocitos T e inducida por el gluten en individuos genéticamente predispuestos. Enfermedad autoinmune del intestino delgado.
Descrita por Gee en 1888. 1954: Paulley describe atrofia de las vellosidades intestinales. 1970 ESPGHAN: Establece definición clásica y criterios diagnósticos (3 biopsias) 1989 ESPGHAN: Modifica criterios diagnósticos 2008: ¿Hay que volver a cambiar los criterios diagnósticos?
Inmunidad adaptativa
Inmunidad innata
INF ,
Se estima 1/100 poblaci贸n general en Espa帽a. Registro nacional SGHNP 2006-2007 8,27/1000 RN En familiares de 1潞 grado se eleva 15% Se diagn贸stica 1/3 de los afectados
Clásica (Diarrea con sdm malabsortivo 69% registro nacional) Paucisintomática/No clásica (>frecuente) Silente: asintomática Latente: histología normal con marcadores genéticos y/o serológicos positivos
Diarrea crónica Pérdida de peso y apetito Vómitos Dolor abdominal y distensión abdominal Alteraciones del carácter (irritablidad, apatía, tristeza, introversión)
Cefalea Retraso crecimiento Anemia ferropénica Estreñimiento Retraso menarquia
Malnutrici贸n Hipoton铆a, dislexia Autismo Hiperactividad Raquitismo Hematomas Aftas bucales
Hipoplasia esmalte Artritis/Artralgias Anemias mixtas Hipertransaminasemia Epilepsia refractaria con calcificaciones intracraneales Ataxia
Dermatitis herpetiforme Hepatopatías autoinmunes DM insulindependiente 10% Tiroidits autoinmune 5% Síndrome Down (10%) Déficit de IgA (10%) Aftas severas AR LES S Sjögren
FQ Cirrosis biliar primaria 10% Psoariasis Alopecia areata Vitíligo Nefropatía IgA S. Turner 6% S Willians EII (Colitis colágena) Addison
Atrofia esplénica Insuficiencia pancreática Neoplasias - ca. Faríngeo, esofágico y gástrico; - Adenocarcinoma intestino delgado - linfomas no Hodgkin
Autoinmunes Alt. metabolismo óseo Problemas reproductivos Alt. Neurológicas y psiquiátricas Crisis celíaca Celiaquía refractaria Sobrecrecimiento bacteriano Miocradiopatía dilatada
La sintomatología puede ser muy diversa (síntomas atípicos) Puede cursar de forma silente(50% pacientes adultos asintomáticos)
SEROLOGICO GENETICO ANATOMOPATOLOGICO
Los ac AtG IgA son el mejor marcador serológico de la EC Junto con los AEM son los que mejor se correlacionan con el estado de la mucosa AGA detecta pequeños accidentes dietéticos mejor que AEM y AtG Ac anti MICA
Falsos positivos de AtG: DM tipo I Intolerancia lactosa Hermanos de celiacos Lupus Hepatitis autoinmune Otras enf autoinmunes
AGA IgA
AGA IgG
AtG
AEM
S%
81.1
89.2
93.8
95.6
E%
95.2
95.2
96.8
100
VPP
75
76.7
96.9
100
VPN
96.6
98
95.8
97.7
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 45:551-58. 2007
Síntomas compatibles Grupos de riesgo: Familiares de primer grado 15% (hermanos 2-3 años) Tiroiditis (5%); DM tipo I (10%) y otras enfermedades autoinmunes 5-10% Déficit IgA 10% S. Down 10% Intolerancia lactosa
Universal ??? No demostrada disminución de morbi/mortalidad. Biosensores (HLA; AGA; AEM y AtG IgG e IgA)
DQB1 0201 o 0202 (también llamado DQ2) ronda el 90% de los celíacos* y 25% de la población general DQB1 0302 (DQ 8) 5-10% de los celiacos** DQB1 0301 (DQ 7) < 5% Condición necesaria pero no diagnóstica
* 85% en Registro Nacional ** 9% en Registro Nacional
DEBE CONFIRMARSE MEDIANTE BIOPSIA INTESTINAL ANTES DE RETIRAR GLUTEN
ESPGAN 1970 Criterios Clásicos 3 biopsias
ESPGAN 1989 2ª y 3ª biopsia necesarias en: - < 2 años - No 1ª biopsia - AP no específica - Respuesta clínica no concluyente
Encuesta SGHNP 2008: Se deben modificar criterios 89.3% Biopsia sintomáticos 77.3 % Biopsia asintomáticos 91% HLA 45.7% Provocación 38% No biopsia en provocación 72% Síntomas+AtG y AEM+DQ2/DQ8 No biopsia
Al menos una biopsia con dieta completa AtG > 100 多necesaria la biopsia?
Síntomas sugestivos Marcadores serológicos + DQ 2 + Tras dieta de exclusión mejoría clínica y negativización de marcadores serológicos Provocación con gluten positivización de marcadores con o sin empeoramiento clínico Anales de Pediatría 2005;62(5):412-9
CAPSULA
ENDOSCOPIA
VENTAJAS: - Facilidad: no precisa anestesia, a veces sedación - Pieza de buena calidad, fácil de orientar, preserva epitelio vellositario y de la mucosa completa
-
INCONVENIENTES: Colocación molesta Tiempo de espera prolongado Control radiológico Fallos disparo o no pasa píloro
-
-
VENTAJAS: Ahorro tiempo No Rx Ausencia fallos obtención mucosa Visualizar tracto digestivo superior y control posible sangrado Múltiples muestras (3 bulbo y dos 2º porción)* *Raveli 2005
-
INCONVENIENTES: Mayor dificultad técnica Anestesia Muestra de peor calidad Requiere endoscopio > 9 mm En afectación levemoderada puede ser normal el duodeno 1015%.
Los dos métodos son adecuados. La elección depende de: - disponibilidad técnica - tiempo - personal
Endosc贸pica&Per oral C谩psula de Watson Crosby Intestinal biopsy capsule
C谩psula de Watson Crosby Contraindicaciones Alteraciones de la coagulaci贸n Gran hipertrofia amigdalar Proceso catarral alto muy productivo
Retirada de lactosa Fe y folatos no suele ser necesario Estudio Prevent CD: 1000 RN familiar de 1潞 grado. Se estima que la lactancia materna prolongada y la introducci贸n paulatina del gluten (gliadina) podr铆an ser factores protectores (desensibilizaci贸n por trazas de gluten en LM)
Desintoxicante: proteasas contra la gliadina Bloqueo presentaci贸n ant铆geno Inhibici贸n enzima TG2 Bloqueo punto uni贸n HLA DQ2
Estudio mecanismos de tolerancia: IL-10 intranasal. Bloqueo mediadores inflamatorios: Ac anti IL-15
Diagnóstico:despistaje carencias nutricionales: densidad ósea, PTH, Fe, vitaminas AED, electrolitos, albúmina, Prot totales, AST/ALT, T. Protrombina y despistaje familiares 1º grado 2º visita: 3-6 meses: valorar seguimiento dieta y monitorizar complicaciones y enfermedades asociadas
3ª al año: AtG anual, y monitorizar complicaciones y enfermedades asociadas
43% causa de muerte en EC no tratada son las neoplasias Linfoma NH RR3-6x LID RR11.8x Linfoma cel T asociado enteropatía RR 28x Riesgo tras 5-10 años DSG igual a población general
Fragilidad cromosómica como factor oncogénico Riesgo aberraciones cromosómicas igualado a población general en 2 años DSG
2006-2008
14
13
12 10 8
6
6 4
2
2 1
2
2
3 1
0 <1 año
1 año 2 años 3 años 4 años 5 años 9 años
11 años
Total 30 casos. Prevalencia 1/1000. Mediana y moda 2 años
7%
50% 43%
Clรกsica
No clรกsica
Asintomรกtica
Retraso/estancamiento ponderal
18
Diarrea
15
Anorexia
10
Ferropenia
12
1
3
2
1
7
Down
HipoT
D.Herpet
Hipertrans
Fam1ยบgra
AtG Sensibilidad Especificidad
100% 93.10%
AEM Sensiblidad Especificidad
100% 96.15%
AGA Sensiblidad Especificidad
76.92% 83%
Realizado en el 43% de los pacientes (45% en registro nacional).
17% 0%
83%
DQ2
DQ8
DQ7
DQ2/DQ8 menor % por escaso nĂşmero
5; 21%
3; 13% 16; 66%
Atrofia
Infil. Linfo
Normal
Total 24. De las 5 normales 3 se consideraron no celĂacos y 2 como celiaquĂa latente.
clínica I Clinica clásica (18- 20%): Diarrea Pérdida de peso Astenia, distensión y dolor abdominal (34%)
La clínica en los adultos es diferente, at ípica (52%), monosintom ática o silente (30%) Dispepsia 30% Obesos 27%
Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:19-27
El 5% de los paciente diagnosticados de SII por los criterios de Roma II tenían celiaquía. Lancet 2001;3581504- 1508
clínica I I - manif est aciones ext raint est inales Retraso en el crecimiento /estatura corta. Dolores óseos con osteopenia (70%), osteoporosis (25%); artritis (25%). Anemia ferropénica (13 7%) y/o por carencia de fólico Edemas en piernas, calambres musculares, crisis de tetania Menarquía tardía, amenorrea, menopausia precoz, abortos espontáneos frecuentes, bajo peso al nacer, infertilidad, impotencia Cefaleas, ataxia, neuropatía periférica, epilepsia, (5%); miopatía, ansiedad, depresión Hipoesplenismo (50%) Hipertransaminasemia (30%) (10% de la hipertransaminasemia idiopática) Dermatitis herpetiforme (30%) Aftas recidivantes Hipoferritinemia con ferropenia o no. Astenia crónica
espect ro clínico Síntomas Ac Biopsia
Clásica
At ípica
Silent e
Lat ent e
+ + +
No comunes
+ +
+ -
+ +
diagnóst ico - conf irmación.
Se considera diagnóstico: Marcadores serológicos positivos Biopsia compatible / atrofia vellositaria Mejoría clínica al retirar gluten ¿Algunos autores consideran necesario una segunda biopsia tras la retirada del gluten?
seguimient o Controles clínicos anuales Analítica y anticuerpos
Nueva biopsia a los 2 años. La mortalidad puede llegar a aumentar 1 9 a 3 4 veces. (SMR). No influye sexo ni edad, si clínica de malabsorción severa y no DSG (SMR:10 7) En los no respondedores hay que descartar (30%): Mala dieta Intolerancia a la lactosa o fructosa Sobrecrecimiento bacteriano. Insuficiencia exocrina pancreática Giardiasis Colitis microscópica o colágena EII o SII Yeyunoileitis ulcerativa. Linfomas u otros tumores
Enf ermedad celiaca ref ract aria (<5%)
enf ermedad celiaca ref ract aria (ECR) Descrita en 1978 (Trier). La AGA la define como atrofia vellositaria y diarrea persistente (+ 6m) sin respuesta a DSG. Supervivencia menor del 50% a los 5 años. Primaria Secundaria Biopsia con atrofia vellositaria como EC sin tto. En base a los linfocitos intraepiteliales (CD 103) (LIE): INMUNOHISTOQUÍMICA
En ECR I: Aumento de LIE que tiñen (citoplasma) con CD3 y CD8 En ECR II: Aumento de LIE sólo tiñen con CD3 y no con CD8 CITOMETRIA DE FLUJO
En ECR II: población mayoritaria que exprese en su superficie CD103 pero no el CD3 ni elCD8. En ECR monoclonalidad
Clinicamente ECR tipo I: pacientes jóvenes, clínica poco patente ECR tipoII: pacientes 50-60 años clínica muy manifiesta.
algorit mo de manej o de la (ECR)
Enfermedad celiaca del adulto enf ermedad celiaca ref ract aria - complicaciones Pueden desarrollar Linfomas células T (30%) SIR (2 7-6 8). Superv 5a 11%. Yeyunoileitis ulcerativa. Superv 5a:50% Esprue colágeno. Adenocarcinoma de intestino delgado. T. orofaríngeos Hipoesplenismo.
Enfermedad celiaca del adulto enf ermedad celiaca ref ract aria - complicaciones
¿cribado poblacional? La celiaquía cumple los crit erios de la OMS para aplicar un programa de cribado poblacional. (crit erios de Wilson y Jungner.1968) Enfermedad prevalente y de distribución mundial 1/100- 400. Detección dificil clinicamente por las formas atípicas y silentes. Hay métodos serológicos sensibles y específicos (TGt).
(Am J
Gastroenterol 2002;97:2785-90)
Hay tto efectivo. Si no se diagnostica aparecen complicaciones severas derivadas de la malabsorción y de los fenómenos autoinmunes asociados.(Gastroenterology 1989;97:265-271)
¿cribado poblacional? I I Pero a pesar de t odo f alt an est udios que permit an saber si es coste- efectiva la implantación de un programa de cribado. El VPP de los test serológicos disminuye en la población general.(Gut 1994;35:771-5) Las formas leves de afectación tienen Ac negativos.
(J Clin
Gastroenterol 2003:36:219-21)
No se sabe cual es el mej or moment o de hacer el cribado ni cuando repetirlo.(N Engl J Med 2003;348:2517-24) La dieta es mal cumplida por adultos asintomáticos. El exceso de mort alidad parece rest ringido a las f ormas clínicas graves y con pobre cumplimentación de la dieta.(Lancet 2001;358:356-61)
est rat egias diagnóst icas - banco de sangre. Anemia ferropénica (pr evalencia de EC 2 3%-13 7%). Un 1% de los donant es volunt ar ios no pueden donar por est ar anémicos (6% son celiacos) (Br J Hematol 2000;111:898- 901). Plantear serología en el mismo Banco. No pr oblemas éticos pues es necesario informar a su Médico de la anemia. Si los Labor at or ios de los Hospit ales hacen cr ibado serológico en la población general derivada por su médico en la que detectan ferropenia y/o déficit de Acido Fólico. (4 7% son celiacos). (J Clin Pathol 2002;55:754- 7) La EC debe ser consider ada en cualquier adult o con anemia crónica ferropénica de casusa no clar a. Tomar biopsia duodenal en caso de realizar biopsia. (Gastroenterology 2006; 1981- 2002)
est rat egias diagnóst icas - Unidades de Endoscopia Realizar biopsia duodenal dur ant e la gastroscopia solicitada para evaluar una diarrea crónica y/o anemia ferropénica. Realizar la biopsia si se obser van dat os endoscópicos duodenales característicos. Realizarla siempre. (9971 endoscopias) No está claro. 147% / 5% (Q Med J 2002;95:75-7)
est rat egias diagnóst icas. papel de At ención Primaria. El cribado serológico en Atención Primaria aumenta el nº de pacientes diagnosticados de celiaquía. (12/1200; 30/1000) (BMJ 1999;318:164- 7) (Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:407- 13)
Familiares Pacientes con síntomas o condiciones asociadas a la misma (SII-3 3%) (Anemia-4 7%) (Astenia crónica-3 3%)
En España-Avilés (2005).Pr ogr ama de coor dinación entre Atención Pr imar ia y Digest ivo Se duplicaron el nº de casos diagnosticados por año Diarrea crónica - SII Lesiones dérmicas pruriginosas de causa no clara Aftas de repetición Anemia ferropénica. Astenia crónica. Retraso en el crecimiento Infertilidad / abortos de casusa no clara Epilepsia idiopática Enfermedades tiroideas. Diabetes mellitus. Hepat. autoinmunes Osteoporosis prematura