VASCULITIS ANCA +
Dra. María Guil UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 09.04.2014
Vasculitis asociadas a Ac contra el citoplasma de los neutrófilos AAV •
Granulomatosis con poliangeitis, granulomatosis de Wegener. GPA
•
Poliangeítis microscópica. PAM
•
Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis, Churg-Strauss. EGPA
•
GNRP pauciinmunitaria (glomerulonefritis necrotizante idiopática o vasculitis ANCA + limitada al riñón)
Epidemiología
Incidencia es muy baja • 10/ millón para GPA • 3,6/millón para PAM • 2,4/millón para EGPA Prevalencia de 200/millón Pico de edad de inicio de 60-70 años. En España como en todo el sur de Europa la incidencia de PAM es superior a GPA
VASCULITIS DE PEQUEÑO VASO ANCA + VASCULITIS
DEFINICIÓN (Conf de Chapel Hill) 2012 Inflamación granulomatosa del tracto respiratorio y vasculitis necrotizante afectando a vasos de pequeño Granulomatosis a mediano calibre (capilares, vénulas, arteriolas y de Wegener arterias). La glomerulonefritis necrotizante es común Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos Sindrome afectando al tracto respiratorio, y vasculitis deChurgnecrotizante de vasos de pequeño a mediano tamaño, Strauss y asociada con asma y eosinofilia. Vasculitis necrotizante con escasos o ausentes depósitos inmunes, afectando a los pequeños vasos Poliangeítis (capilares, vénulas o arteriolas. Puede haber arteritis microscópica necrotizante de arterias de tamaño pequeño y (PAM) mediano. La glomerulonefritis necrotizante es muy común. A menudo hay capilaritis pulmonar. No definida en Consenso de Chappel Hill. GN extracapilar Glomerulonefritis necrotizante y con formación de paucinmune semi lunas, sin evidencias clínicas ni histológicas de vasculitis sistémicas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS VASCULITIS ANCA+ Granulomatosis De Wegener
Poliangeitis Microscópica
Síndrome de Churg Strauss
Comentarios
Infiltrados o nódulos pulmonares
+++
++
+++
Asma y eosinofilia en C-S
Hemorragia alveolar
++
++
+
Glomerulonefritis
+++
+++
++
Insuficiencia renal progresiva, no común en C-S
Enfermedad de las vías aéreas superiores
+++
+
++
Sugiere EW
+
+++
++
Sistema nervioso periférico
++
+
+++
Sistema nervioso central
+
+
++
Piel/púrpura
Muchas veces prominente en C-S
Características comunes •
•
• •
Vasculitis de pequeño vaso (vénulas, capilares y arteriolas) Lesión glomerular: necrosis focal, formación de semilunas, ausencia depósitos de Ig Síndromes pulmonares-renales Presencia de ANCA
Criterios de exclusión • • •
• •
•
Infección sistémica, endocarditis bacteriana. Neoplasias Drogas, propiltiouracilo, alopurinol, cocaina, levamisol. Vasculitis asociadas a AR o LES. PAN, Ig A vasculitis, crioglobulinemia, Enfer de Kawasaki. Púrpura de Schönlein- Henoch. Síndrome antifosfolípido, embolismo de colesterol, mixoma auricular.
Los anticuerpos anti citoplasma de neutrófilo (ANCA), están dirigidos contra enzimas presentes en los gránulos azurófilos de los neutrófilos
Están asociados a la granulomatosis de Wegener, la poliangitis microscópica y glomerulonefritis idioptática
ANCA Inmunoflurescencia indirecta (IFI)
Patrones
c-ANCA Tinción granular del citoplasma
p-ANCA Tinción del núcleo
atípico Tinción diferente a las anteriores.
Patrón cANCA. • Patrón granular fino con acentuación central en el citoplasma del neutrófilo. • La especificidad antigénica de c ANCA se identificó como Proteinasa 3 (PR3) • La PR3 es una enzima localizada en los lisosomas (gránulos azurófilos) de los neutrófilos. • PR3 degrada elastina, proteína presente en la pared de los vasos sanguíneos. • PR3 también se denomina antígeno de Wegener.
Patrón pANCA. • Fluorescencia perinuclear del citoplasma de los neutrófilos. • Uno de los Ag responsable del patrón (el más importante) es la mieloperoxidasa, una enzima presente en los lisosomas del neutrófilo.
ANCAS Anticuerpos contra ciertas proteínas de los gránulos citoplásmicos de neutrófilos y monocitos. 1. -
Citoplásmico (c-ANCA):
Antígeno: Proteincinasa 3 y proteinasa serina neutral 29-kDA Tinción: Citoplasma granular y difuso. >90% GW (abs vs proteincinasa 3)
J Allergy Clin Inmunol 2009; 123:1226-36
2.
Perinuclear (p-ANCA)
-
Antígeno: mieloperoxidasa, elastasa, catepsina G, lactoferrina y lisozima. Tinción: Patron perinuclear. Poliangitis microscopica y síndorme de Churg Strauss, GW.
-
Utilidad de los ANCAs: • Diagnóstico • Seguimiento • Patogenia • Diana terapéutica
Terminología aceptada c ANCA
Patrón citoplasmático IFI
p ANCA
Patrón perinuclear IFI
PR3 ANCA
ELISA con especificidad por proteinasa 3.
MPO ANCA
ELISA con especificidad por mieloperoxidasa
c ANCA+/ PR3 ANCA+ pANCA+/MPO ANCA+
Patrón citoplasmático por IFI, confirmado antígeno por ELISA Patrón perinuclear por IFI, confirmado antígeno por ELISA
ANCA Frecuencia Aproximada de c ANCA o p ANCA en Vasculitis
Granulomatosis de Síndrome de Churg - Poliangeítis Microcópica Wegener Strauss
c ANCA
40%
70%
10%
pANCA
50%
20%
60%
ANCA –
10%
5%
30%
J Allergy Clin Inmunol 2009; 123:1226-36
Am J Clin Dermatol 2008: 9 (2)
ANCA = marcador de actividad • •
92% de recidivas se asocian a ANCA ELISA > IFI → Aumento ANCA no siempre = recidiva → Excepcional recidiva sin elevación ANCA ( valor predictivo -) Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by measurenement of autoatibodies to neutrophil cytoplasmic antibody levels. Arthritis Rheum 2000. 43: 2025-33.
Birmingham Vasculitis Activity Score - version 3 Puntuaci贸n m谩xima de 63 , se considera en remisi贸n < 5 puntos.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Vasculitis granulomatosa del tracto respiratorio superior e inferior junto con glomerulonefritis. Arteria de pequeño calibre y venulas.
- Epidemiología Rara en personas de raza negra. 1:1 Edad media: 40 años.
1. Inflamación de mucosa nasal u oral: úlceras orales, descarga retronasal. 2. Rx tórax: nodulos, infiltrados, cavitaciones 3. Hematuria microscopica o cilindros eritrocitarios 4. Biopsia con inflamación granulomatosa 2 de 4. S88%, E 92%
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Histología:
Vías respiratorias :
vasculitis necrotizante de pequeñas arterias y venas junto con la formación de granulomas.
Renal:
GMN focal y segmentaria que puede evolucionar a GMN RP. Raro ver granulomas.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Respuesta celular aberrante a antígenos (exógenos o endógenos)
c-ANCA (proteincinasa 3)
TH1: Aumento de secreción de IFN, Il2. N Engl J Med 352:330, January 27, 2005
-
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Manifestaciones clínicas Síntomas inespecíficos VRS (95%): Sinusistis, Dolor paranasal, descarga pururlenta o
hemorragica, ulceras de mucosa nasal, perforación del tabique nasal (silla de montar). Otitis media, estenosis traqueal subglotica. VRI (85-90%): Infiltrados asintomáticos, tos, hemoptisis, disnea, dolor torácico. Cicatrices, obstrucción y atelectasias. Ojos (52%): conjuntivitis, dacriocistitis, epiescleritis, escleoruveitis.
Corazón (8%): pericarditis, vasculitis coronaria, cardiomiopatia. SNC (23%): neuritis craneal, mononeuritis granulomas. Renal (77%): GMN RP. Proteinuria, hematuria y cilindros hemáticos, IR.
Hematológico: aumenta la incidencia de TEP, TVP (20x)cuando esta activa
Clin North America Vol 33,( 2007) Kidney International, Vol. 64 (2003), pp. 1535–1550.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER -
-
Laboratorio:
Aumento de VSG Anemia moderada,lecuocitosis, tormbocitocis. Hipergammaglobulinemia moderada (IgA) Aumento de FR.
C-ANCA (antiPR3) GW activa generalizada: S 85-90%, E 95%. GW enfermedad limitada: S 69% GW en remisión: S 40%.
Kidney International, Vol. 64 (2003), pp. 1535–1550. Update in the Diagnosis and Management of Pulmonary Vasculitis Chest - Volume 129, Issue 2 (February 2006)
SÍNDROME DE CHURG STRAUSS
Vasculitis de pequeños vasos. 1951 por Churg y Strauss. Asma, eosinofilia periférica y tisular, formación de granulomas y vasculitis de múltiples órganos.
Epidemiología:
-
Edad media 48 años. Mujer: Hombre 1.2:1.
-
Update in the Diagnosis and Management of Pulmonary Vasculitis Chest - Volume 129, Issue 2 (February 2006)
1. Asma 2. Eosinofilia > 10% 3. Neuropatia 4. Infiltrados pulmoanres 5. Anormalidades de senos paranasales. 6. Eosinofilos en biopsia. 4 de 6. S85%, E99.7%.
SÍNDROME DE CHURG STRAUSS – Fase prodrómica Asma y/o rinitis alérgica – Fase eosinofilica Infiltración eosinofilica en pulmón, corazón, GI, con o sin granulomas – Fase sistémica Se desarrolla vasculitis necrotizante en la piel, riñón y nervios periféricos 3-4 años después de asma. J Allergy Clin Inmunol 2009; 123:1226-36
SÍNDROME DE CHURG STRAUSS
Manifestaciones clínicas
-
Síntomas inespecíficos:
-
VR (92%): Exacerbación de asma, infiltrados pulmonares. Rinitis alergica y sinusitis
-
Mononeuritis múltiple (72%).
-
Corazón: (14%)
-
Piel ( 51%):, púrpura, nódulos cutáneos y subcutáneos.
-
Renal: Menos común y menos severo.
.
SÍNDROME DE CHURG STRAUSS Laboratorio: Eosinofilia (>1000 cel/uL) Aumento de VSG, fibrinogeno, alfa2 globulina. pANCA: 50%
J Allergy Clin Inmunol 2009; 123:1226-36
-
Diagnostico: Evidencia de asma. Eosinofilia Cuadro clínico Biopsia
SÍNDORME DE CHURG STRAUSS
Histología:
-
Vasculitis necrotizante vasos de pequeño y mediano tamaño, capilares, venas y venulas. Granulomas. Infiltración de tejidos con eosinofilos.
-
-
Patogénesis precisa ??.... Asma pANCA 50%
Pulmón con Churg Strauss : vasculitis eosinofilica.
J Allergy Clin Inmunol 2009; 123:1226-36
POLIANGITIS MICROSCOPICA
Davson 1948. Vasculitis necrotizante en vasos de pequeños calibre La GMN y capilaritis pulmonar es común.
Epidemiología:
-
Edad media.57 años. Hombres > mujeres.
-
POLIANGITIS MICROSCOPICA
Histología:
-
-
Vasculitis necrotizante de vasos de pequeño calibre, capilares y venulas. No granulomas
pANCA 75%
Biopsia de pulmón.
POLIANGITIS MICROSCOPICA
Manifestaciones clínicas:
-
Síntomas inespecíficos.
-
GMN 69% . RP. Hematuria. Pulmón 40%: Hemoptisis Mononeuritis múltiple Vasculitis de tubo digestivo Vasculitis en piel: Purpura, petequias, eritema palmar, livedo.
-
POLIANGITIS MICROSCOPICA
Laboratorio:
- Aumento VSG, anemia, leucocitosis, trombocitosis.
-
-
Tratamiento: Con tratamiento a 5 años: supervivencia 74%. Mortalidad: hemorragia alveolar, enfermedad gastrointestinal, cardiaca, renal. Prednisona y ciclofosfamida. Recaida 35%.
Tratamiento
REMISIÓN, incluiria dos situaciones, – Remisión de drogas, se define como < 10 mg/dia de prednisona y BVAS < 1durante más de 6 meses. – Remisión libre de drogas, se define como más de 6 meses sin tratamiento
ENFERMEDAD RECIDIVANTE, enfermedad que ha sido previamente bien controlada con o sin drogas y que se ha convertido en activa.
ENFEERMEDAD REFRACTARIA, enfermedad progresiva que no responde a la terapia.
Tratamiento- Objetivos.
Diagnóstico precoz y rápido; edad avanzada, afectación renal oscurecen el pronóstico. Rápida iniciación del tratamiento. Inducción temprana a la remisión para evitar daños orgánicos. Mantenimiento de la remisión con el objetivo de eventual retirada de drogas. Prevención de la toxicidad de los medicamentos.
Tratamiento-Pronóstico •
Sin tratamiento adecuado - Supervivencia media 5 meses - Mortalidad 90% a los 2 años
•
Corticoides - Supervivencia media de 12 meses
•
Corticoides – ciclofosfamida - Supervivencia 80% a los 2 años
Tratamiento Ciclofosfamida oral y glucocorticoides Prednisona – 1 mg/kg/día x 1 mes – Suspensión en 6 meses
Ciclofosfamida (grageas 50 mg)
– 2 mg/kg/día x 3 meses – 1,5 mg/kg/día 3º - 6º mes – 1 mg/kg/día 6 meses adicionales / Azatioprina
Profilaxis de P. jiroveci
Toxicidad Ciclofosfamida (42%) – Toxicidad medular:
Neutropenia Anemia Mielodisplasia (2%)
– Toxicidad gonadal (> 50%):
Fallo ovárico Oligo/azoospermia
– Toxicidad vesical
– – –
Cistitis hemorrágica (43%) Cáncer de vejiga (3%)
Otras neoplasias (linfomas 2%) Infecciones (> 40%) Teratógeno
Eficacia
Toxicidad
Tratamientos alternativos Inducción • • • • • • • • • •
Esteroides Ciclofosfamida iv. (CYCLOPS) Metotrexate (NORAM) Micofenolato Infliximab Rituximab Ac anticélulas T (SOLUTION) Etoposido 15-Deosixpergualina Inmunoglogulinaiv. (MEPEX)
Mantenimiento • • • • • • • • •
Esteroides Metotrexate (WGET) Azatioprina (CYCAZAREM) TMP-SMX Mupirocina (MUPIBAC) Micofenolato Ciclosporina Etanercept (WGET) Leflunomida
Tratamiento-Pronóstico
Todos los pacientes con diagnóstico reciente de AAV deben ser considerados como potencialmente grave o enfermedad grave de órganos y por lo tanto ser evaluados para el tratamiento con glucocorticoides y ciclofosfamida intravenosa de pulso (CYC) o rituximab (RTX) (1a / A)
Ciclofosfamida bolos iv.
Disminuye dosis acumulada Tratamiento de elección del LES Metaanálisis 143: – – –
Similar eficacia Menos toxicidad Mayor recidivas
Estudio CYCLOPS (160) – Similar eficacia – Sin diferencias ef. adversos o muertes
Pauta Ciclof. iv: •
• •
0,6-0,7 g/m2 (15 mg/kg) Cada 3 semanas 6 meses
Azatioprina
Mantenimiento de la remisión (Estudio Europeo*) Similar eficacia y efectos secundarios que ciclofosfamida
Azatioprina • 2 mg/kg/día • 1,5 mg/kg al año de inducción
Metotrexate
En inducción y mantenimiento (NORAM, WGET) de formas sin afectación renal
Igual de efectivo, mayor índice de recidivas (principalmente al suspender tratamiento)
Mayor riesgo de toxicidad con disfunción renal (creatinina > 2.0)
Evitar combinación con TMP-SMX
0,3 mg/kg /semana (max15 mg) Aumentar hasta 20-25 mg/semana. Asociar Ac. fólico
Micofenolato
Resistencias a los tratamientos convencionales. Intolerancia a los tratamientos de primera elección. Dosis acumulada importante previa de ciclofosfamida que limita su nuevo uso en caso de recidivas. Minimizar los efectos secundarios de las pautas con ciclofosfamida, azatioprina y esteroides.
Rituximab – Vasculitis ANCA
• • • •
Muy eficaz (91% y 100%) Descenso ANCA Seguimiento al año, recidiva 1/10. Puede ser eficaz sobre todo cuando hay intolerancia a CYC, alergias, alto riesgo de infecciones.
Enfermedad localizada Síntomas restringidos a la vía respiratoria superior y/o inferior, sin la presencia de síntomas constitucionales o vasculitis sistémica • •
Inducción: Cotrimoxazol +/- corticoides (1B) Mantenimiento: Cotrimoxazol +/- corticoides (2 A)
Enfermedad sistémica precoz (sin afectación orgánica severa) Enfermedad de Wegener localizada asociada a síntomas constitucionales Enf. Wegener o PAM con afectación multifocal sin afectación orgánica severa: – creatinina < 1,7 mg/dL – Pulmonar: pO2 > 70 y difusión CO2 > 70% • •
Inducción: MTX+ prednisona Mantenimiento: MTX ( > 12 meses) + corticoides
Síndrome de Churg-Strauss Sin criterios de gravedad: Prednisona 1 mg /kg/día
Criterios de gravedad: •
Inducción (inicio):
• Bolos iniciales de prednisona • Prednisona 1 mg /kg/día • Ciclofosfamida (iv)
•
Mantenimiento:
• Ciclofosfamida • Azatioprina (2 mg/kg) • Micofenolato + corticoides
Criterios de gravedad 1.-Insuficiencia renal (creatinina > 1,5 mg/dL) 2.- Proteinuria > 1 gr/día 3.-Afectación digestiva (vasculitis intestinal, pancreatitis) 4.-Cardiomiopatía 5.-Afectación del SNC
Enfermedad generalizada con riesgo para la función orgánica Enf. Wegener o PAM de afectación sistémica con síntomas constitucionales y riesgo para la función de órganos (creatinina < 5,7 mg/dL)
• •
Inducción: Ciclofosfamida iv. (6 meses) + prednisona (1 mg/kg peso) Mantenimiento: Azatioprina (2 mg/kg) + corticoides
*Alternativas Azatiop.: Leflunomida, MTX, Micofenolato
Vasculitis renal severa y enfermedad con riesgo vital Insuficiencia renal rápidamente progresiva (creatinina > 5,7 mg/dL) •
Tratamiento de “choque”: • • •
•
Pulsos de metilprednisolona (1000 mg)x 3 días Ciclofosfamida iv Plasmaféresis
Inducción:
• Prednisona 1 mg /kg de peso • Ciclofosfamida oral (2 mg/Kg/día)
•
Mantenimiento: Azatioprina (2 mg/kg) +corticoides
*Alternativas Azatiop.: Leflunomida, MTX, Micofenolato
Vasculitis renal severa y enfermedad con riesgo vital Hemorragia alveolar difusa •
Inducción (tratamiento de “choque”): • • •
•
Pulsos de metilprednisolona (1000 mg)x 3 días Ciclofosfamida iv. (3-4 mg/Kg/día) x 3 días Plasmaféresis
Inducción (inicio):
• Prednisona 1 mg /kg de peso • Ciclofosfamida oral
•
Mantenimiento: Azatioprina (2 mg/kg) +corticoides
*Alternativas Azatiop.: Leflunomida, MTX, Micofenolato
Vasculitis-ANCA son enfermedades potencialmente letales con respuesta satisfactoria a tratamientos con ciclofosfamida.
Por su toxicidad, debe realizarse un seguimiento estrecho durante el tratamiento y a largo plazo.
Nuevos tratamientos han probado su utilidad como alternativa al tratamiento clásico y en casos refractarios.