Dr. José Manuel Mínguez Cortés UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Unidad Digestivo Hospital de la axarquia AGS Este de Málaga-Axarquía Enero 2012
INTRODUCCION VHC. INHIBIDORES DE LA PROTEASA.
1. 2.
1. FARMACOS 1. 2. 3. 4. 5.
3.
◦
CONDICCIONES DE USO. CARACTERISTICAS DEL FARMACO DOSIS. DURACION DEL TRATAMIENTO EFECTOS SECUNDARIOS CARACTERISTICAS TRATAMIENTO
IMPORTANCIA DE LOS FACTORES GENETICOS POLIMORFISMO IL28B
La infeccion por el VHC afecta actualmente al menos a 170 millones de personas.
Ha sido definida como epidemia silente y constituye un problema de salud publica.
La prevalelencia general es aproximadamente: 1,8 % en USA 2% en España
Esta cifra es mas elevada en los inmigrantes del Sur de america, Africa y Asia, grupo en continuo aumento.
El infradiagnóstico del VHC impide un enlace adecuado con la atención necesaria Un gran porcentaje de pacientes con infección crónica del VHC en los EE. UU. no ha sido diagnosticados ◦ Las estimaciones indican que al menos el 50% no es consciente de tener infeccion por VHC.
El porcentaje estimado de personas con infección del VHC que no han sido diagnosticadas en Europa varía entre los distintos países: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦
Francia: 44% Reino Unido: 69% Norte de España: 74% Alemania: 80% Polonia: 98%
Secuelas del VHC
La infección crónica del VHC es la causa principal de la enfermedad hepática [1]
Del 10% al 20% de los pacientes desarrollarán una cirrosis en el transcurso de 10-20 años
Del 1% al 5% de los pacientes con cirrosis por el VHC desarrollarán un CHCEl
El 25% de los ~ 500.000 nuevos casos de CHC identificados mundialmente cada año son atribuibles al VHC[2] Se estima que las complicaciones relativas al VHC se duplicarán aproximadamente en los próximos 10 años[3] Otras manifestaciones/enfermedades asociadas a la infección del VHC: ] ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦
Vasculitis
crioglobulinémica mixta,
trastornos linfoproliferativos, diabetes,
enfermedad renal,
artritis reumatoidea, como la poliartritis,
EVOLUCIÓN DE LA HEPATITIS C
El tratamiento estándar( IFN-PEG mas RIBV) erradica el virus en mas del 60% de los casos. No obstante las tasas de curacion no son las mas Carga Cargaviral. viral. deseables sobretodos en los pacientes con genotipo Factores Factoresgeneticos. geneticos. Obesidad. Obesidad. I 50% no responden Coinfeccion Coinfeccioncon conotros otrosvirus virus Es importante disponer de nuevos tratamientos basados en la terapìa estándar para mejorar y acortar su duracion. Estos farmacos se denominan agentes antivirales directos (AAD).
Antes de 2011 La terapia combinada de pegIFN/RBV constituía el tratamiento estándar para pacientes infectados con todos los genotipos del VHC hasta 2011: Genotipos 1 y 4: 48 semanas de terapia Genotipos 2 y 3: 24 semanas de terapia
A partir 2011 Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC tienen nuevas opciones terapeuticas con la aprobación por la FDA de 2 inhibidores de la proteasa: ◦ Telaprevir ◦ Boceprevir
Cada farmaco se usa en combinación con PegIFN/RBV.
Los pacientes con los genotipos 2, 3 o 4 del VHC continúan siendo tratados con PegIFN/RBV
La nueva comercializacion de IP del VHC supondra un cambio fundamental y esperanzador tanto para medicos como para pacientes. Se han publicado recientemente resultados de Fase III tanto para: Telaprevir como Boceprevir . ◦ Aumento importante y significativo de la eficacia.
◦ Aumento de la tasa de respuesta viral sostenida del 25-30% sobre la terapìa estándar. ◦ Este aumento de terapia se consigue tanto en pacientes naive como en no respondedores a terapia estándar.
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Aunque no son definitivos los resultados preeliminares indican un incremento importante en la RVS tambien en Pctes coninfectados( VHC / VIH).
ď ˝
Posibilidad de acortamiento de la Terapia en un 40-60% .
Sin embargo se asocia a ciertos efectos secundarios: ◦ Exantema cutaneo ( telaprevir) Hasta en un 5% puede ser grave. ◦ Anemia ( telaprevir y boceprevir) ◦ Disgeusia ( boceprevir)
La ausencia de respuesta a la triple terapia se asocia de manera universal: DESARROLLO DE MUTACIONES
Resistencia
antiviral Estas resistencias parecen que desaparecen De manera progresiva
Significado incierto
No existen estudios que valoren la sensibilidad a la exposicion posterior a antivirales de la misma familia.
Existen mas de 30 farmacos diferentes en Fases II y III que pueden estar disponibles en un futuro con: Aumento mayor de la tasa de curacion. Menor tiempo de tratamiento. Menor numero de de efectos secundarios.
Cualquier tratamiento prescrito actualmente debe de tener en cuenta esta perspectiva de fututo
Agentes antivirales directos Telaprevir Boceprevir
+
Tratamiento actual estándar IFN-PEG + Ribavirina
Pros:
Cons:
● Aumento actividad antiviral
● Riesgo resistencias
● Aumento RVR
● Necesario IFN-PEG + RBV
● Acortar tto (24 s)
● Poca eficacia en auténticos no respondedores (~ 35%)
● Aumento RVS ~ 75% gen 1
● Aumento efectos adversos ● Disminución adherencia? ● Aumento coste
Pacientes Coinfectados y TOH Interacciones Farmacologicas Afectando Afectando
Disminucion de la EFICACIA Aumento de la TOXICIDAD
1.
Programas de acceso temprano( ensayos clinicos): ◦ Se podran incluir aquellos pacientes que cumplan los requisitos del protocolo en los centros autorizados.
1.
Uso compasivo: ◦ Su solicitud se considera situacion excepcional. ◦ Se valorara individualmente a cada paciente. ◦ Nos basaremos en evidencias que:
Garanticen seguridad y eficacia. Relacion con la aparicion de resistencias.
REQUISITOS DEL CENTRO Y MANEJO
1.
INDIVIDUALIZADO
( Unidades que cumplan una serie de requisitos minimos para la optima vigilancia de la seguridad del paciente)
Reglas de suspension muy estrictas reguladas por la carga viral.
◦
Resultados en 1 semana o menos.
Unidades acostumbradas a la deteccion y manejo de complicaciones.
◦
Muchos de los pctes con enfermedad avanzada, coinfectados o TOH.
Contacto estrecho con especialistas de M Interna en Pctes coinfectados
dado que: ◦
Amplia experiencia en interacciones medicamentosas
2. CRITERIOS PARA EL ACCESO
PRECOZ( inclusion).Pacientes candidatos.Deben cumplir TODOS los criterios.
1.
Genotipo I del VHC.
2.
F4 en biopsias o Fibroscan > 9,5 Kilopascales.
3.
Concentracion de HB> 12 en mujeres y 13 en hombres.
4.
Hepatopatia compensada ( Grado A de Child-Pugh)
Inhibidores de la proteasa viral
NS3/4 A.
Potente accion antiviral pero baja barrera genetica de resistencias.
Seleccion de mutantes de resistencia que favorecen la recidiva viral en la monoterapia en la primeras semanas de tratamiento (breakthrough).
Estas posibles resistencias quedan casi eliminadas con el tto con PEG/RIB.
Telaprevir ◦ 750 mgrs ( 2 comp) cada 8 horas administrados en las comidas.
Boceprevir ◦ 800 mgrs( 4 caps) cada 8 horas administrados con las comidas. No se pueden masticar, triturar o disolver.
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TELAPREVIR :En combinacion con interferon alfa ( 2a/2b) y ribavirina durante 12 semanas seguidas de 36 semanas de tratamiento con PEG 2a /2b y ribavirina. BOCEPREVIR: En combinacion con PEG 2a/2b y ribavirina durante 48 semanas
Ensayos clinicos Inteferon alfa 2a ( pegasys)
Telaprevir
Interferon alfa 2b (pegintron) Boceprevir Existe la posibilidad de acortamiento de la duracion del tratamiento aunque existen pocos estudios actualmente.
La opcion de mantener el tratamiento en todos los pacientes durante 48 semanas parece ser la opcion mas responsable.
PACIENTES NAIVE: Considerar: Telaprevir: Posibilidad de reducir el tratamiento a 24 semanas en base a la respuesta virologica a las 4 y 12 semanas del tratamiento triple. ( ARN-VHC INDETECTABLE)
Boceprevir: Reduccion a 28 semanas en base a la respuesta virologica en las semanas 8 y 24 ARN-VHC INDETECTABLE)
Suspension si ARN- VHC>1000 UI/ml tras 4 semanas de tratamiento telaprevir debe ser suspendido. Suspension de todo los tratamiento si VHC > 100 UI/ml a las 8 semanas del inicio del tratamiento con IP. Si tasa de ARN VHC > 25 UI/ml en las semanas 24 o 36 todos los tratamientos deben ser suspendidos.
Acontecimientos adversos frecuentes con Peg-IFN/RBV: Alteraciones psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (depresión, ansiedad e insomnio)
Alteraciones hematológicas (anemia ,plaquetopenia, neutropenia)
Sd gripal.( mas frecuente).
La adición de un Agente Antiviral Directo, puede potenciar algunas de las reacciones adversas típicas del estándar de tratamiento actual con Peg-
IFN/RBV, siendo el reacción cutánea, la anemia y neutropenia, las reacciones adversas de mayor interés La incidencia de reacción cutánea es mayor con Telaprevir (55%) que con Boceprevir (16%)
La incidencia de anemia es menor con Telaprevir (32%) que con Boceprevir (49%) La incidencia de neutropenia es menor con Telaprevir (4%) que con Boceprevir (29%)
1
Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011
MUY FRECUENTES Sindrome pseudogripal. Astenia Alteraciones hematologicas. FRECUENCIA INTERMEDIA Transtornos psiquiatricos. Molestias gastrointestinales. POCO FRECUENTES Alteraciones tiroideas y cutaneas.
INTERFERON
S.Pseudogripal 90% Astenia 50-60% Cefalea 50-60% Mialgias 50-55% Artralgias 27-40% Gastrointestinales 40% Anorexia 15-30% Adelgazamiento 20-40% Anemia 15-25% Neutropenia 20-30% Trombopenia 10-50% Alt Psiquiatricas 20-35% Alt Tiroideas 2-40% Alt Cutaneas 20-82% Alt metabolicas Autoinmuinidad
RIBAVIRINA
A. HEMOLITICA 15-25%
TOS
20%
PRURITO
12%
RAS
20%
HIPERURICEMIA
20%
TERATOGENICIDAD
Evoluci贸n en el tiempo de los Efectos Secundarios
Alteraciones hematol贸gicas cansancio
Severidad
Sdre. pseudogripal
Depresi贸n / Ansiedad
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tratamiento (semanas)
10
11
12
Lesiones /erupciones cutaneas ◦ Evaluacion del grado de severidad ◦ Recomendaciones de tratamiento
Anemia secundaria.
Lesiones /erupciones cutaneas â—Ś Evaluacion del grado de severidad â—Ś Recomendaciones de tratamiento
GRADO I,leve Erupcion cutanea localizada o distribucion limitada( varias localizaciones aisladas en el cuerpo) Acompañadas o no de prurito. No apareceran lesiones en escarapela, signos sistemicos ,afectacion mucosa ni desprendimiento epidermico. Caracterizada por una zona central purpúrica violácea, halo eritemato-edematoso y que, a su vez, se ve rodeado por varios anillos de distintas tonalidades .
GRADO 2, MODERADO .
Erupcion cutanea difusa.
Afectacion maxima 50 % de la superficie corporal.
Puede acopañarse de prurito.
+/- separacion de piel superficial.
Puede existir inflamacion de mucosas sin ulceras.
No desprendimiento epidermico.
No lesiones en escarapela.
Podran existir signos y sintomas moderados( fiebre artralgia , eosinofilia).
Recomendaciones generales. ◦ Antihistaminicos y corticoides topicos podrian ser utiles para el alivio sintomatico del prurito. ◦ El tratamiento debe ajustarse a la practica clinica habitual. ◦ Los antihistaminicos topicos y sistemicos recomendados son: Difenhidramina. Hidroxizina. Levoceterizida. Desloratadina. ◦ Vigilancia ante un posible aumento y empeoramiento de los acontecimientos adversos.
Recomendaciones generales. ◦ Limitar el uso de corticoesteroides sistemicos a cuando sea clinicamente necesario y tras haber utilizado otros tratamientos para evitar el aumento de RNA Viral debido a la inmunosupresion secundaria. ◦ Limitar el uso de corticoesteroides topicos. Maximo 2 semanas de uso continuo y regular. Limutado al 50% de la superficie corporal como maximo. Mejor crema o loccion que gel o pomada para disminuir su absorcion.
Si presentacion de exantema de cualquier grado con necesidad de corticoesteroides sistemicos interrupcion inmediata y definitiva del inhibidor de la proteasa.
Seguimiento bajo criterio del medico responsable.
Estrategias para disminuir al minimo la intensidad o progresion de los sintomas: Limitar la exposicion al sol y el calor. Baños con bicarbonato sodico o avena. Prendas poco ajustadas. Seguimiento hasta la resolucion completa del exantema. En general no necesaria interrupcion en caso de del grado I. Valorar la interrupcion en casos de Grado II que progrese o no mejore. ◦ En caso de interrupcion primero el Inhibidor de la protesa y en caso de mejoria en 7 dias la Ribavirina. ◦ No se podra reanudar la administracion del IP. ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦
Grado 3, intenso
Exantema generalizado que afecta a mas del 50% de la superficie corporal o que presenta alguna de las lesiones siguientes: Exantema con vesiculas o ampollas. Ulceras superficiales en las mucosas. Desperdiemiento epidermico. Necrosis de todo el espesor epidermico. Separacion de la epidermis de la dermis subyacente.
Lesiones en escarapela atipica o tipicas. Purpura parpable o eritema que no blanque la lesion. Diagnostico de esosinofilia farmacologica con sintomas sistemicos(DRESS). Eritema multiforme( EM). Pustulosis exantematica generalizada aguda( PEGA). Aparicion de sintomas o signos sistemicos importantes : Deben ser nuevos.
Mismas recomendaciones generales para los grados I y II.
Interrupcion inmediata y definitiva de los inhibidores de la proteasa.
Si no mejoria en el plazo de 7 dias interrupcion tambien da la ribavirina) incluso antes si el exantema empeora.
Podra mantenerse el interferon a menos que tambien este indicada su interrupcion.
Posibilidad de interrupcion de los 3 farmacos a la vez si clinicamente indicado. Interrupcion de todo el tratamiento si Dx o sospecha de: DRESS. EM. PEGA .
No se podra reanudar la utilizacion de inhibidores de la proteasa. Posibilidad de reanudar RBV o IFN alfa si mejoria en los siguientes 14 dias a la interrupcion del medicamento respectivo.
Derivación a dermatologia SIEMPRE.
Seguimiento clinico estrecho
◦ Controles analiticos.seguimiento diario. ◦ Vigilancia de la progresion. ◦ Vigilancia hasta resolucion completa.
Grado 4, potencialmente mortal :
Erupcion ampollosa generalizada.
Sd de Steven-Johnson.
Necrolisis epidermica toxica.
TRATAMIENTO. 1. Mismas
medidas generales que para los grados I, II, III.
2. Interrupcion
de manera inmediata y definitiva TODOS los tratamiento.
3. Vigilancia
cuadro.
estrecha hasta resolucion conpleta del
Gradación de las reacciones dermatológicas según gravedad.RESUMEN Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares aislados en el cuerpo) Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la superficie corporal Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos, ulceración de las membranas mucosas, lesiones en escarapela, desprendiento epidérmico Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros dermatológicos graves relacionados con exposición a fármacos, que pueden estar asociados a una significativa morbilidad
*SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
Telaprevir EU SmPC
TELAPREVIR no puede reintroducirse si ha sido retirado Leve
Moderada Reacción cutánea
Grave
SCAR
SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Considerar la posibilidad de consultar con el dermatólogo Para reacciones cutáneas que progresan, se debe considerar la discontinuación permanente de telaprevir. Si la reacción cutánea no mejora en los 7 días posteriores a la discontinuación de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir la ribavirina. El Peginterferon alfa puede ser mantenido a menos que la interrupción esté médicamente indicada. Discontinuar telaprevir inmediata y permanentemente . Se recomienda consultar a un dermatólogo. Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Si no hay mejora durante los 7 días posteriores a la interrupción de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe considerar la interrupción o discontinuación secuencial o simultánea de ribavirin y/o peginterferon Discontinuación inmediata y permanente de telaprevir, peginterferon y ribavirina Consultar con un dermatólogo Telaprevir EU SmPC
ANEMIA
El tratamiento debe realizarse según la practica clinica habitual.
El cambio de dosis de ribavirina debe realizarse según las recomendaciones de la ficha tecnica del producto.
Si determinamos suspension permanente de la ribavirina los haremos igualmente con los IP.
El uso de agentes estimulantes puede ser un arma muy util aunque no debemos olvidar la posibilidad de : Aplasia eritrocitica ( acs anti eritropoyetina) Eventos tromboticos Proliferacion tumoral.
La anemia significativa se presenta en el 15-25% de los pacientes tratados.
Su mecanismo de accion es triple :
▪ Toxicidad medular del interferon. ▪ Hemolisis de la ribavirina dada la acumulacion de metabolitos en los eritrocitos. ▪ Accion de los inhibidores de la proteasa.
La anemia es dosis dependiente y es mas frecuente: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪
Mujeres. Personas delgadas. Coinfeccion por VIH. Alteraciones renales. Situaciones con disminucion intrinseca de EPO Cirrosis.
Calidad de Vida
Potencial efecto de la hipoxia en órganos
Evolución de VHC: reducción de dosis
• OBJETIVO: Mantener Hb ≥ 10 g/dl (umbral) • Individualizar umbral: riesgo cardiovascular
1.
Reducci贸n de dosis
2.
Discontinuaci贸n del tratamiento
3.
Transfusi贸n
4.
rHuEPO
Hb < 10: Reducción de dosis de RBV
De 1000-1200mg a 800 mg/dia
De 800 mg a 600 mg/dias si recibía 800 mg
www.advocate.org May 2006
Pacientes sin enfermedad cardiovascular ◦ Interrupción del tratamiento si Hb ≤ 8,5 g/dl.
Pacientes con enfermedad cardiovascular ◦ Interrupción del tratamiento si Hb ≤ 9,5 g/dl (mujer) ó 10 g/dl (hombre).
www.advocate.org May 2006
Muy infrecuentes
Considerar en pacientes con un rápido descenso de Hb ≤ 10 g/dl y sintomas
Indicado en anemia inducida por Peg/R con signos/sintomas de isquemia cerebral ó coronaria.
VENTAJAS: ◦ Eficacia demostrada para mantener dosis de ribavirina en EC
INCONVENIENTES: ◦ Efecto sobre RVS no demostrado en EC randomizados y controlados ◦ Tiempo requerido para maduración de progenitores eritroides: incremento Hb entre 2-6 semanas
◦ No descartable efecto positivo sobre replicación VHC ◦ Potencial aunque infrecuente toxicidad Aplasia medular Trombosis Hipertensión
EC randomizado 8 sem doble-ciego y 8 sem abierto n= 185 pacientes en tratamiento con Peg/R con Hb โ ค 12 g/dl Aleatorizaciรณn a EPO (40.000 U/sem) vs. placebo
Afdhal NH Gastroenterol 2004;126-1302-11
1.- Estrategia mas apropiada: desconocida 2.- Parece razonable considerar el uso de rHuEPO si disminución importante de Hb en las primeras semanas del tratamiento 3.- Estrategia conservadora: inicio de rHuEPO si Hb ≤ 10 g/dl 4.- Estrategia mas agresiva: inicio de rHuEPO si Hb ≤ 12 g/dl (retraso en obtener la respuesta). 5.- ¿Considerar uso profilactico de rHuEPO en pacientes con elevados factores de riesgo vascular?
En los pacientes no tratados infectados por el genotipo I parece evidente la mayor actividad antiviral de la triple terapìa respecto al tratamiento estándar. ◦ RVS ---- 75%.
Posibilidad de reduccion del tratamiento en pctes seleccionados de 48 a 24/28 semanas de tratamiento.
Aumenta el riesgo de desarrollo de resistencias. Obliga a mantener el tratamiento estándar. Aumento de incidencias de efectos adversos.
◦ Reduccion de la adherencia.
Eficacia limitada en pacientes no respondedores puros. RVS ---- 30%. Aumento del coste en una situacion reconocida de crisis economica.
Agentes antivirales directos Telaprevir Boceprevir
+
Tratamiento actual estándar IFN-PEG + Ribavirina
Pros:
Cons:
● Aumento actividad antiviral
● Riesgo resistencias
● Aumento RVR
● Necesario IFN-PEG + RBV
● Acortar tto (24 s)
● Poca eficacia en auténticos no respondedores (~ 35%)
● Aumento RVS ~ 75% gen 1
● Aumento efectos adversos ● Disminución adherencia? ● Aumento coste
Viene condicionada por la posibilidad de utilizar la triple terapia.
Es decir añadir agente virales directos al Interferon y la Ribavirina.
No olvidarnos de la crisis economica actual, dado que son farmacos muy costosos.
Asi pues incidiremos en 2 puntos: ◦ ¿ Diferir el tratamiento?. ◦ ¿Tratar a todos los pacientes?.
¿ Podemos retrasar la terapia frente al VHC hasta la disponibilidad de los nuevos AAD? ◦ Factores a favor. ◦ Factores en contra.
¿ Debemos tratar a todos los pacientes con la triple terapia? ◦ Respuesta viral rapida. ◦ Polimorfismo del IL28B
No es infrecuente que ante la posibilidad de disponer de estos Nuevos Farmacos retrasar el inicio del tratamiento:
FAVOR
La supervivencia sin tratamiento puede ser suficientemente larga para esperar nuevas terapias.
Pctes con fibrosis leve es mas factible adoptar una actitud expectantes.
Pese al aumento de respuesta no se consigue un 100% en la RV Sostenida.Pueden aparecer nuevos farmacos con aumento de la misma.
No todos los pacientes tienen el mismo curso evolutivo pudiendo ser este mas rapido, mas si se asocian a otros factores ◦ Alcohol. ◦ VHB. ◦ VIH
Efecto beneficioso de la terapia sobre la historia natural de la enfermedad. ◦ Reduccion del riesgo de descompensacion hidropica. ◦ Aparicion de hepatocarcinoma. ◦ Mortalidad por Hepatopatia, etc.
El retraso en el inicio disminuye la posibilidad de respuesta viral sostenida.*
Puede ser peligrosos en Pctes con fibrosis avanzada, asi como de fibrosis en puente ante la posibilidad de Hepatocarcinoma.
Efecto de la edad sobre la respuesta viral sostenida 90
Ă?ndice de RVS calculado (%)
90
80
80
70
70
60
60 50
50
40
40
30
30
20
20 60
55
50
45
40
Edad
35
30
25
20
60
55
50
45
40
Edad
35
30
25
20
Retrasar el tratamiento ď&#x192;¨ disminuye la probabilidad de RVS Foster et al. AASLD 2003.
Asi pues lo mas adecuado discutir con el paciente los riesgos y beneficios potenciales que pueden representar diferir el inico del tratamiento
Debemos identificar a los pacientes con respuesta viral sostenida elevada con la terapia estรกndar(P/R) basandonos en: 1 La respuesta cinetica al tratamiento , consecucion de una respuesta viral rapida.
2 Factores geneticos , polimorfismo de la interleucina 28B que interviene en la respuesta al tratamiento antiviral.
La RVR, es decir ARN no detectable a la semana 4 de haberse iniciado el tratamiento constituye el factor predictivo mas importante para conseguir una RV Sostenida.
Existen una serio de factores predictores basales para alcanzar esta RVR: ◦ Genotipo responsable de la infeccion. ◦ Edad joven. ◦ Carga viral baja. ◦ Transaminasas elevadas ◦ Ausencia de fibrosis avanzada.
ď ˝
La eficacia de la RVR en predecir una RVS tambien se ha confirmado en estudios de Fase 3 de Telaprevir y Boceprevir â&#x2014;Ś las RVS en estos pacientes fueron similares se trataran o no con Inhibidores de la proteasa, (es decir no hubo diferencias significativas si se trataban con tratamiento estĂĄndar o con la triple terapia si se conseguia una respuesta viral rapida)
RVS en RVR n=1.383 INF-Pegilado+Ribavirina 100% 100
88%
86%
86%
282
257
RVS (%)
80 60 40 20 0
n=
90
Geno 1
Geno 2
Geno 3
9
Geno 4
Pacientes con RVR Fried M, et al. EASL 2008, Abstract 7
POLIMORFISMO DE NUCLEOTIDO SIMPLE Single Nucleotide Polymorphism Un SNP (“esnip”) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma.
AACTAAC alelo “C” AATTAAC alelo “T” Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Constituyen hasta el 90%de todas las variaciones genómicas humanas. Dos tercios de los SNPcorresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T).
Son marcadores geneticos con importante peso como factores predictivos. Incluso superiores a otros bien documentados como: Genotipo Carga viral. Fibrosis. En el año 2009 GET el al demostraron : ◦ Polimorfismo en el cromosoma 19q13 ◦ Region de la interleucina 28b ( IL28B) ◦ Codifica el gen para el IFN-λ-3 Fuerte asociacion con la respuesta viral sostenida.
Muchos estudios han demostrado la influencia de los factores geneticos en la tasa de RVS. Existe una variabilidad genetica interindividual que contribuye a la posibilidad de : â&#x2014;Ś Aclaramiento viral espontaneo. â&#x2014;Ś Respuesta al tratamiento antiviral .
Los estudios de asociacion genomica que incluyen amplio numero de polimorfismos del nucleotido simple han confirmado su influencia en:
Mayor posibilidad de aclaramiento viral -- ESPONTANEO -- TRAS TRATAMIENTO ANTIVIRAL.
1.
Los polimoirfismos favorables se han observado mas frecuente mente en genotipos 2/3 que en genotipo I.**
2.
Los polimorfismos favorables tienen Mayor posibilidad de aclaramiento espontaneo.
3.
Posiblemente ademas de influencia en la RVS pueden afectar a: 1.
Posibilidad de infeccion.
2.
Cronificacion y/o aclaramiento*
32% homocigotos (C/C) 10% Heterocigoto
*
La determinacion del genotipo en pacientes con VHC aguda podra clasificarlos en posibles aclaradores espontaneos Genotipo favorable ----- Vigilancia 24 semanas.si no acalaramiento iniciaremos tratamiento.
Los pacientes deberian ser clasificados en perfiles dependiendo de: ◦ Genotipo de IL28B ◦ Otros factores de respuesta bien establecidos: Estado metabolico. Fibrosis. Carga viral. Raza El genotipo de IL28B sera el factor del huesped que predice con mas fuerza la pòsibilidad de RVS Efectos sobre la cinetica viral------- RVR Permitiendo establecer criterios claves para la toma de decisiones durante el tratamiento. Cuando los nuevos tratamientos esten disponible podremos elegir para cada perfil de paciente el regimen de tramiento que mas y mejor se adapate al mismo
1.
Identificar pacientes con mayor probabilidad de respuesta viral sostenida, optimizando terapias luego recursos.
2.
Identificar a priori de los pacientes que se beneficiarian de la doble terapia frente a la triple.
3.
Evitar asi la exposicion a un mayor numero de farmacos y reducir efectos adverso.
4.
Disminuir la aparicion de interacciones y la aparicion de resistencias
Importancia de los factores geneticos en el manejo actual del VHC
Mensajes clínicos ● Pacientes
genotipo 1 y genotipo CC de IL28B se pueden beneficiar del tratamiento estándar actual (RVS ≈ 80%) ● Pacientes genotipo 1 con RVR se pueden beneficiar del tratamiento estándar actual (RVS ≈ 80%) ● Pacientes genotipo 1 y perfil IL28B desfavorable probablemente se beneficiarán de la terapia triple
OPTIMIZACIÓN
Negativo: RVR
IFN-PEG + RBV (1-1200 mg)
CC IL28B y otros
48 semanas; RVS: 90% 24 semanas en CC IL28B?
ARN-VHC a la semana 4 CC IL28B
48 semanas; RVS: 75%
Positivo:no RVR No CC IL28B
Añadir IP
Paciente previamente no tratado “naïve” Candidatos a tratamiento convencional con PegIFN y ribavirina (época IProt) Genotipos 2, 3 ,4 Genotipo 1 con excelentes factores predictivos de respuesta: • Respuesta viral rápida •baja carga viral •fibrosis poco significativa •factores genéticos: C/C rs12979860 C T/T rs8099917 G
Peg-IFN alfa + ribavirin
Telaprevir + PR Telaprevir + PR Weeks ARN-VHC:
0
4
Naive y relapser sin cirrosis: parar en la semana 24 si ARN-VHC indetectable en semanas 4 y 12
Peg-IFN alfa + ribavirin
12
Si >1000 UI/mL en semana 4 o 12: Discontinuar todos los tratamientos
24
36
48
Si detectable en semana 24 o 36: discontinuar PR
*In Phase III studies, a sensitive real-time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10–15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable. Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for ‘undetectable’ for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates
Telaprevir EU SmPC
Racional del debate Datos contradictorios en la literatura: â&#x20AC;&#x201C; Supervivencia prolongada sin tratamiento (potencialmente larga para esperar nuevas terapias)[1] â&#x20AC;&#x201C; Efectos beneficiosos del tratamiento sobre la historia natural de la enfermedad[2]
1. 2.
Seeff LB, et al Ann Int Med. 2000;135:105-111. 2. Mallet V, et al. Ann Int Med. 2008;149:399-403