SINDROME DE WOLFRAM
Dra- Sonsoles Fernández Sepúlveda UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 17 Marzo 2009
DEFINICION El Síndrome de Wolfram (SW): rara enfermedad multisistémica, congénita, definida como la asociación de: Diabetes mellitus (DM) Diabetes insípida (DI) Atrofia óptica (OA) Sordera
INTRODUCCION Fue descrita en 1858 por Von Graefe Wolfram describi贸 en car谩cter hereditario en 1938 En 1976, Pilley y Thompson sugirieron el nombre de DIDMOAD: Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy and Deafness
EPIDEMIOLOGIA Causa infrecuente de diabetes mellitus Enfermedad hereditaria neurodegenerativa autos贸mica recesiva Prevalencia 1/100.000 Afecta igual por sexos No casos descritos en personas no cauc谩sicas Ocurre en uno de cada 150 pacientes con diabetes juvenil
PATOGENESIS Hay dos rutas genéticas documentadas relacionadas con el SW, autosómica recesiva (AR) y mitocondrial (Mt) Las mutaciones genéticas responsables del SW: WFS1: en cromosoma 4P16.1 (AR) – Causa más frecuente de SW – Los portadores tienen mayor riesgo de patología psiquiátrica y diabetes mellitus
WFS2: en cromosoma 4Q22-Q24 (AR y Mt) – Familias Jordanas consanguíneas – Menos incidencia de DI y alta de ulcera péptica – La variante mitocondrial, síntomas más tardíos
PATOGENESIS Las mutaciones WFS: producción defectuosa de una proteína Wolframina Wolframina: proteína transmembrana que se localiza en tejido: cardiaco, cerebral, páncreas, hígado, riñones, músculo esquelético y oído interno La perdida o defecto de Wolframina produce neurdegeneración, altera la producción de insulina, altera el equilibrio del calcio en el oído interno.
CLINICA Manifestaciones aparecen secuencialmente La mayoría comienzan con DM insulin dependiente no inmune Seguida de atrofia óptica en la 1ª década y DI La sordera se produce con más frecuencia en la 2ª década Las anomalías urinarias y neurológicas son más tardías La muerte suele aparecer antes de los 50 años: media alrededor de 28-30 años
CLINICA La diabetes insulin dependiente Pérdida de células beta pancreáticas
Atrofia óptica Pérdida axonal y desmielinización de nervios ópticos y tractos quiasmáticos
CLINICA La diabetes insípida (87%) Degeneración y atrofia del hipotálamo con perdida de células secretoras de vasopresina de los núcleos supraóptico y paraventricular Se produce pérdida de concentración de la orina y elevación de Na sérico A veces se retrasa el diagnóstico por la poliuria diabética
Sordera neurosensorial (64%) Afectación de nervio auditivo, vías centrales o atrofia degenerativa del núcleo vestibulococlear
CLINICA Anomalías urinarias (66%): incontinencia, vejiga neurógena, infecciones Disfunción neuronal vesical Perdida de tejido neural en vejiga y uréteres Afectación central de centros que controlan la micción
CLINICA Malformaciones cardiacas Raras, estenosis pulmonar, defecto de tabique IV
Hipogonadismo (22%) Otros trastornos endocrinos: descritos dos casos de déficit de GH Patología psiquiátrica (22%) Clínica digestiva Alteración de la motilidad: disfagia, estreñimiento
CLINICA Síntomas neurológicos Atrofia cerebral generalizada con predominio del tronco cerebral. Ocasional dilatación 3º ventrículo. Silla turca vacía Nistagmo, ataxia, mioclónias, rigidez axial, deterioro cognitivo, convulsiones Alteración progresiva de pares craneales bajos, ausencia de reflejo nauseoso y broncoaspiraciones Disfunción respiratoria central por afectación de tronco
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Con enfermedades que asocien atrofia óptica y sordera: Síndrome de Alstrom (Degeneración retiniana +DM+sordera+obesidad+miocardiopatia+nefropatia) Síndrome de Refsum (polineuritis+ataxia cerebelosa+retinitis pigmentaria+anosmia+sordera): deposito de acido fitánico Síndrome de Bardet Bieldt (distrofia retina+nistagmo+DI+sindactilia+hipogonadismo+r.mental) Histiocitosis X Craneofaringioma (Tumoración hipotálamo-hipofisaria: afectación quiasma+DI+retraso crecimiento+p VI)
EVOLUCION Ceguera en la mayoría de casos Hipoacusia severa DM con complicaciones neurológicas, vasculares DI Problemas urológicos: precisan sonda Dificultades deglutorias: gastrostomía de alimentación Problemas respiratorios por atrofia de tronco: traqueostomía → VM
CAUSAS DE MUERTE Suele ser precoz 60% antes de los 35 años Fallo respiratorio central por atrofia de tronco Complicaciones en relación con atonía urinaria Disfunción bulbar con broncoaspiraciones Suicidio en relación con depresión
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO El diagnóstico es clínico y por neuroimagen (RMN), se puede confirmar por estudios genéticos No existe tratamiento eficaz Tratamiento precoz de las complicaciones Estudio familiar y consejo genético