Manejo perioperatorio de la antiagregacion

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REVISIÓN

Manejo perioperatorio de la antiagregación en pacientes portadores de stent coronario P. Sierra*, P. Tormos**, M. C. Unzueta‡, M. Sabaté†, C. Monsalve††, S. Sabaté* *Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Fundación Puigvert. Barcelona. **Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. ‡Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital” de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. †Director de Unidad. Unidad Cardiología Intervencionista. Servicio de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. ††Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Clínic. Barcelona.

Resumen La Intervención Coronaria Percutánea (IPC) asociada a la colocación de prótesis endocoronaria o stent, es actualmente el procedimiento más frecuente para la revascularización coronaria. El principal problema de la IPC es la reestenosis. Con la implantación de los stents farmacoactivos (SFA) se ha logrado una reducción significativa de la incidencia de reestenosis y de la necesidad de revascularización. Estos stents precisan de doble antiagregación (aspirina y clopidogrel) durante 6 meses-1 año.

Sin embargo, diversos estudios publicados en los últimos años sugieren un aumento del riesgo de trombosis tardía en pacientes con SFA, relacionados con la suspensión del tratamiento antiagregante previa a una cirugía. Para el adecuado manejo perioperatorio de estos pacientes es fundamental que el anestesiólogo conozca el tipo de stent implantado y el tiempo que se considera seguro tras su colocación, para realizar una cirugía electiva. En este artículo pretendemos aportar la información disponible más actualizada sobre el tema que pueda ser de utilidad para el manejo perioperatorio de los pacientes portadores de un stent coronario.

Palabras clave: Stents; Endoprótesis; Enfermedad coronaria. Angioplastia; Revascularización miocárdica. Anestesia. Cirugía. Antiagregantes: Aspirina. Clopidogrel.

Introducción La Intervención Coronaria Percutánea (IPC) asociada a la colocación de prótesis endocoronaria o stent es actualmente el procedimiento más frecuente para la revascularización coronaria1. El principal reto de la IPC es evitar la reestenosis, que ocurre en el 30% de los casos tras la dilatación con balón y en el 15-20% con stent convencional (SC). Asimismo, en caso de reesteCorrespondencia: Pilar Sierra C/ Cartagena, 340-350 08025 Barcelona E-mail: pilar_sierra@menta.net Aceptado para su publicación en mayo de 2007.

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Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with a coronary stent Summary Currently, percutaneous coronary intervention with stent implantation is the most common mode of coronary revascularization. Restenosis is the main limitation associated with this technique. However, the advent of the drug-eluting stent (DES) has significantly reduced the incidence of restenosis and the need for subsequent revascularization. After DES implantation, long-term (612 months) dual (aspirin and clopidogrel) antiplatelet therapy is required. However, current evidence suggests that antiplatelet discontinuation prior to surgery is associated with an increased incidence of late-onset stent thrombosis. For the correct perioperative management of these patients, the anesthesiologist should know the type of stent previously implanted and how long after implantation to wait before elective surgery can be considered safe. The aim of this review is to provide up-todate information on the perioperative management of patients in whom a coronary stent has been implanted.

Key words: Stents. Endoprosthesis. Coronary artery disease. Angioplasty.

Myocardial revascularization. Anesthesia. Surgery. Platelet aggregation inhibitors: Aspirin; Clopidogrel.

nosis, más de la mitad de los SC precisan un nuevo proceso de revascularización2,3. Los stents farmacoactivos (SFA) han conseguido una reducción significativa de la incidencia de reestenosis y de la necesidad de revascularización hasta cifras cercanas al 5%4,5. Como tratamiento coadyuvante a la implantación de los stents coronarios es necesaria la doble antiagregación con aspirina y una tienopiridina, generalmente clopidogrel, con el objeto de prevenir la trombosis de la prótesis6,7.

Cada vez más frecuentemente los anestesiólogos nos hallamos ante pacientes portadores de stents coronarios y con este tipo de tratamiento antiagregante. En estos casos nos enfrentamos al dilema de suspender los antiagregantes previamente a la cirugía para evitar el riesgo de sangrado o bien, mantener la doble antiagre1

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gación durante el perioperatorio, limitando así el riesgo de trombosis de stent8-10.

El objeto de esta revisión es informar al anestesiólogo de los conceptos básicos cardiológicos sobre los stents coronarios y su tratamiento coadyuvante para el adecuado manejo perioperatorio de los pacientes portadores de estas prótesis.

Revisión Histórica La prótesis endocoronaria o stent ha supuesto un gran avance en el campo del intervencionismo coronario. La utilización de prótesis endovasculares se remonta a 1912, fecha en la que Alexis Carrel utilizó tubos de cristal en la aorta torácica de perros para mantener el vaso permeable11. El uso de estas prótesis por vía percutánea fue propuesto inicialmente por Charles T. Dotter en 1964, cuando especulaba con la utilización temporal de “tablillas o férulas” intravasculares para mantener la permeabilidad vascular a largo plazo12.

Posteriormente, Dotter et al. aplicaron el término stent en la descripción de una técnica experimental de colocación de injertos de alambre espiroideos en arterias femorales y poplíteas de perros sanos13. La etimología de la palabra stent es controvertida: por un lado, ha sido asociada al molde de la cavidad oral que se producía con la masa ideada por el dentista inglés Charles Thomas Stent (1807-1885); otros autores, en cambio, postulan que podría derivarse del verbo inglés stint que significa contener dentro de ciertos límites14,15.

La idea de utilizar un balón sobre el cual se montaba el stent para la realización simultánea de la dilatación y liberación del stent fue introducida por Palmaz et al. en 198516. En una serie pionera de 18 stents de este tipo implantados en arterias femorales, renales, mesentéricas y carótidas de perro, ya se evidenciaron los problemas inherentes a este tipo de prótesis, que serían estudiados ampliamente durante los años siguientes. Así, la trombosis aguda de 4 stent enfatizó la utilización de tratamiento antitrombótico y antiagregante durante la implantación. En este sentido, se observó que la heparina no prevenía la oclusión del stent en segmentos con bajo flujo sanguíneo, obteniéndose mejores resultados en aquéllos sin restricción de flujo17.

La aplicación de esta tecnología en el sistema coronario se llevó a cabo en 1987 a nivel experimental tanto con el tipo de stent autoexpandible18 como con el tipo de stent montado sobre balón (“balloon-expandable”)19,20. En concreto, Roubin et al. describieron la implantación de un stent tipo muelle “coil”19, y Schatz et al. la del stent no-articulado de Palmaz modificado20.

La publicación de estos estudios en revistas de ámbito 2

puramente cardiológico, supuso la separación del stent coronario del contexto de la radiología vascular21.

Los primeros stents intracoronarios fueron implantados en el ser humano por Jacques Puel (Toulouse, Francia)22 seguido por Ulrich Sigwart (Lausanne, Suiza). Posteriormente, ambos autores publicaron la implantación de 24 stents autoexpandibles (Medinvent SA, Lausanne) en arterias coronarias de 19 pacientes23.

A raíz de este estudio, la Food and Drug Administration (FDA) dio su aprobación para el inicio de estudios en Fase I en Estados Unidos con la utilización de stents expandibles sobre balón tipo Gianturco-Roubin™ y Palmaz-Schatz™.

Posteriormente, se fueron diseñando estudios observacionales con nuevos diseños y generaciones de stents, hasta que a principios de la década de los 90 se llevaron a cabo de forma paralela 2 estudios aleatorizados (BENESTENT en Europa y STRESS en Estados Unidos) que comparaban la angioplastia con balón con la implantación de stent tipo Palmaz-Schatz™2,3. El estudio BENESTENT incluyó 516 pacientes, mientras que en el estudio STRESS se aleatorizaron 407. En ambos estudios se observó que el grupo de pacientes tratados con stents presentaron una tasa de reestenosis significativamente menor y una mejor evolución clínica a largo plazo.

En los años sucesivos la utilización del stent fue generalizándose, siendo en la actualidad la intervención coronaria más común y efectiva. Así, a finales de los años 90 ya se habían llevado a cabo a nivel mundial más de 1 millón de procedimientos percutáneos. En España, según datos del Registro de la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista de 2005, se llevaron a cabo 51.689 procedimientos percutáneos y se implantó stent coronario en el 96% de ellos1.

Diseños de stent coronario El stent coronario nació como una necesidad para disminuir la tasa de infarto agudo de miocardio (< 3%) secundario a la oclusión aguda del vaso tratado mediante angioplastia con balón. La prótesis endocoronaria actúa como andamiaje, y por tanto es capaz de prevenir el cierre abrupto del vaso. Para definir las características del “stent ideal” se deberían reunir 5 condiciones básicas: 1) bajo perfil y alta flexibilidad longitudinal; 2) gran capacidad de expansión; 3) elevada fuerza radial que contrarreste la retracción elástica de la pared del vaso; 4) máxima resistencia a la corrosión y al efecto de la flexión-torsión de las contracciones cardiacas; y, 5) elevada biocompatibilidad para evitar la trombogenicidad con mínima inducción de proliferación neointimal. En la actualidad hay 16

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numerosos tipos de stent que se pueden clasificar de distintas maneras: a) Por su mecanismo de expansión: – Expansibles con balón (ejemplos: PalmazSchatz™; Gianturco-Roubin™; Wiktor™; Nir™, entre otros): van montados sobre un balón de angioplastia. Tras el inflado del mismo se logra la expansión del stent y su fijación a la pared vascular (Figuras 1A;1C).

– Auto-expansibles (ejemplo: Wallstent™): en general están formados por una malla cilíndrica de acero inoxidable diseñada en forma de resorte que le permite expandirse al retirar la vaina de sujeción (Figura 1B). b) Por su estructura: – Tubulares.

– Filamentos helicoidales (“coil”).

– Anillos (“ring”).

– Malla (“mesh”).

Los stents montados sobre balón son los que se utilizan con mayor frecuencia (figura 1D). El perfil del stent plegado (“crimped”) sobre el balón de angioplastia influye considerablemente en la capacidad de cruzar la estenosis. Asimismo, el tipo de composición del stent se relaciona tanto con la radio-opacidad como con la flexibilidad de la prótesis. En la actualidad, se dispone de nuevos stents de aleación de cromo-cobalto los cuales presentan mayor radio-opacidad, mayor flexibilidad, mallas de menor espesor que condicionan un menor perfil al stent e igualdad de fuerza radial en comparación con los stents clásicos de acero inoxidable.

Técnica de implantación y tratamiento coadyuvante La técnica de implantación del stent ha cambiado desde la colocación de los primeros a finales de los

Marcas del balón

Stent montado sobre el balón

Catéter Fig. 1. Imágenes de stent coronario. A. Stent expandible sobre balón de Palmaz-Schatz™; B. Stent autoexpandible Wallstent™; C. Formación del dibujo de la malla del stent con láser; D. Partes principales de un stent montado sobre un balón.

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años 80. La elevada incidencia de trombosis de stent observada en estudios experimentales llevó a establecer regímenes de anticoagulación/antiagregación muy agresivos. Así, por ejemplo en el estudio BENESTENT 2 la pauta de anticoagulación/antiagregación incluía aspirina 250-500 mg al día, dipiridamol 75 mg, 3 veces al día durante 6 meses, infusión continua de dextrano (1.000 ml) y heparina 10.000 unidades durante el procedimiento, y tras el procedimiento una combinación de heparina y warfarina durante 36 horas para seguir con warfarina durante 3 meses. Sin embargo, a pesar de este tipo de protocolo la tasa de trombosis del stent seguía siendo muy elevada. Fue Colombo et al.24, quienes demostraron a mediados de los años 90 que la normalización de la reología dentro del stent, a nivel de la entrada y de la salida del mismo, eran más importantes que la propia anticoagulación. Con la ayuda de estudios de ecografía intracoronaria, estos autores demostraron que la mayoría de las implantaciones de stents angiográficamente satisfactorias, presentaban aposición incompleta o expansión inadecuada. Con la utilización de balones no compliantes más grandes o presiones más elevadas durante la implantación y la doble antiagregación con ticlopidina y aspirina (sin anticoagulación tras el procedimiento), se consiguió reducir tanto la tasa de trombosis como la de complicaciones hemorrágicas24. Este beneficio de la doble antiagregación sobre la anticoagulación fue confirmado posteriormente en estudios aleatorizados25,26 y pasó a ser parte de la práctica clínica rutinaria actual.

Stents farmacoactivos. La nueva revolución El stent convencional (“bare metal stent”) ha mejorado sustancialmente la evolución de los pacientes sometidos a intervencionismo percutáneo al prevenir

la oclusión aguda del vaso y reducir la tasa de reestenosis respecto a la angioplastia con balón 2,3. Sin embargo, especialmente en casos seleccionados (diabéticos, lesiones de gran longitud, vasos pequeños, oclusiones crónicas, entre otros) la tasa de reestenosis seguía siendo bastante elevada (30-50%) lo que condicionaba nuevos procedimientos de revascularización coronaria durante el seguimiento27. El stent, por su efecto de andamiaje del vaso, conseguía eliminar el retroceso elástico agudo y la constricción tardía vascular como causa de reestenosis. No obstante, el exceso de proliferación neointimal intra-stent, no se reducía tras la implantación de las prótesis intracoronarias. Por tanto, la investigación se concentró en aunar las propiedades mecánicas del stent con las de los fármacos con capacidad antiproliferativa. Así nacieron los stent farmacoactivos (“drug eluting stent”). Someramente, se trata de stents metálicos expansibles con balón, de acero inoxidable o de aleación de cromo-cobalto, en cuya superficie se adhieren fármacos que han demostrado propiedades antiproliferativas. Entre ellos, destacan los fármacos de la familia “-limus” (sirolimus o rapamicina, everolimus, pimecrolimus, zotarolimus, biolimus, tacrolimus) y el paclitaxel o taxol. La manera en que estos fármacos se adhieren a los stents influye en la cinética de liberación de las mismas a la pared del vaso y en el posible efecto clínico. Así, dichos fármacos se pueden adherir a un polímero que está situado sobre la superficie del stent. La utilización de polímero tiene la ventaja de que permite la dosificación uniforme y liberación sostenida y controlada del fármaco aunque puede inducir a largo plazo una reacción inflamatoria o de hipersensibilidad local. Finalmente, el fármaco también se puede adherir directamente sobre la superficie del stent modificada, la cual se ha hecho porosa, pero ofrece una liberación del fármaco menos uniforme y controlada28,29. En la Tabla 1 se resumen los distintos tipos de stents farmacoactivos según

TABLA 1

Tipos de stents farmacoactivos según su composición y presencia de polímero

4

Stent

Fabricante

Plataforma

Fármaco

Polímero

CypherTM TaxusTM EndeavorTM Xience VTM PromusTM CostarTM AxxionTM YukonTM JanusTM CoroflexTM NoboriTM

Cordis, J&J Boston Scientific Medtronic Abbott Boston Scientific Conor Biosensors Translumina Sorin Braun Terumo

Acero inoxidable, tubular Acero inoxidable, tubular Cromo-cobalto, múltiples anillos Cromo-cobalto, múltiples anillos Cromo-cobalto, múltiples anillos Acero inoxidable, tubular Acero inoxidable, tubular Acero inoxidable, tubular Recubrimiento de carbono, tubular Cromo-cobalto, tubular Acero inoxidable, múltiples anillos

Sirolimus Paclitaxel Zotarolimus Everolimus Everolimus Paclitaxel Paclitaxel Sirolimus Tacrolimus Paclitaxel Biolimus

Permanente Permanente Permanente Permanente Permanente Biodegradable Permanente Sin polímero Sin polímero, reservorio Permanente Biodegradable 18

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el fármaco y la presencia o no de polímero. Mientras en Estados Unidos sólo hay 2 tipos de SFA aprobados para su uso clínico (Cypher™, Cordis; J&J y Taxus™; Boston Scientific), en Europa son muchos los que ya han obtenido marca CE y por tanto están en el mercado (Tabla 1).

Riesgo de trombosis del stent Todas las técnicas de revascularización, incluida la colocación de stent, generan en mayor o menor medida una rotura de la placa de ateroma y denudación del endotelio vascular, quedando expuestos el material ateroesclerótico y el tejido subendotelial a la circulación sanguínea, particularmente a las plaquetas, que inician el proceso de adhesión, activación y agregación. Le puede seguir la activación de la cascada de la coagulación, con la consiguiente formación del trombo y obstrucción de la luz coronaria. Para contrarrestar este fenómeno, es fundamental el tratamiento antiagregante durante y después del intervencionismo coronario6,7,30.

Asimismo, la superficie desnuda del stent supone un estímulo trombogénico adicional, que persiste hasta que se recubre de endotelio. En el caso de los SC se estima que se recubren en 4-8 semanas. En cambio, los SFA al tener la capacidad de inhibir la proliferación celular, tanto el proceso de endotelización del stent como el de reparación de la superficie arterial dañada están retrasados, manteniéndose el riesgo trombogénico durante más tiempo.

De producirse, la trombosis del stent es una complicación grave debido a que se asocia a una alta incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) (22-90%)

y muerte (30-45%)31-40. Con la introducción de la doble antiagregación, con aspirina y clopidogrel, la incidencia trombosis del SC se redujo a menos del 1%41. La mayoría de eventos cardiovasculares se producen en los primeros días tras su implantación, siendo muy rara su presentación a partir de los 30 días29,42. Esta doble antiagregación se mantiene durante el tiempo necesario para la endotelización del stent. Sin embargo, desde la implantación de los SFA, han aparecido casos de trombosis tardía (> 30 días) relacionados con la suspensión prematura de la doble antiagregación43-48.

Se han publicado numerosos metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados con el objetivo de evaluar la verdadera incidencia de la trombosis del stent y si ésta es mayor en los SFA que en los SC40,49-59. La mayoría no han encontrado diferencias significativas (Tabla 2).

Recientemente se han publicado 3 trabajos que reevalúan a pacientes, incluidos en anteriores estudios aleatorizados, a los 4 años de la implantación de stent40,58,59.

Los autores coinciden en que, aunque no encuentran diferencias significativas en cuanto a la morbimortalidad e incidencia de trombosis de stent acumulada a los 4 años entre los distintos tipos de stent, se evidencia que ambos tipos de SFA se asocian a un pequeño pero significativo incremento de incidencia de trombosis a partir de 6 meses-1 año de su implantación, comparados con los SC. La principal limitación de estos estudios es que los pacientes incluidos fueron seleccionados para la colocación de SFA siguiendo las indicaciones para las que fueron aprobados por la US Food and Drug Administration (FDA) (indicaciones “on label”). Sin embargo, éstas representan sólo el 25-40% de los pacientes que actualmente son tratados con SFA. En la práctica, más del 60% de SFA se colocan en situaciones de mayor

TABLA 2

Metaanálisis comparativos de stent farmacoactivo versus stent convencional.

Incidencia de trombosis Autor año

Moreno49 2005 Indolfi50 2005 Bavry51 2005 Bavry52 Shampaert54 2006 Bavry55 2006 Stone58 2007 Spaulding59 2007 Mauri40 2007

nº estudios

10 8 6 13 3 14 9 4 8

nº pacientes SFA SC

2.602 (S+P) 1.936 (S+P) 1.515 (S) 1.995 (P) 758 (S) 3.342 (S+P) 2.633 (S+P) 878 (S) 2.278 (S+P)

2.408 1.924 1.448 1.822 752 3.333 2.628 870 2.267

Tiempo (meses-años) de seguimiento 6-12 m 12 m 8-13,5 m 6-12 m 9-14 m 8m-4a 4a 4a 4a

Trombosis SFA SC

0,6 0,5 0,5 0,8 0,9 0,9 1,2 1,2 1,2

0,5 0,7 1,1 0,8 0,7 0,9 0,7 0,6 0,7

Trombosis stent (días) Precoz ⱕ 30 Tardía > 30 SFA vs SC SFA vs SC 0,3 vs 0,3 0,5 vs 0,6 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5

vs vs vs vs vs

0,1 0,5 0,4 0,4 0,4

0,2 vs 0,3 No disponible 0,1 vs 0,5 No disponible 0,4 vs 0,5 0,5 vs 0,3 0,7 vs 0,3 0,6 cs 1,0 0,6 vs 1,0

SFA = stent farmacoactivo; SC = stent convencional; S = sirolimus; P = paclitaxel.

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riesgo, en lesiones más complejas y de mayor longitud (indicaciones “off label”) y por tanto, la incidencia de trombosis de los SFA y el riesgo-beneficio respecto a los SC puede variar59-64.

Pfisterer et al.34, no encontraron diferencias significativas entre SFA y SC en los 18 meses del estudio.

Sin embargo, cuando analizaron los datos a partir de los 6 meses se evidenció un incremento del riesgo de IAM y muerte relacionados con trombosis tardía del stent (4,9% SFA vs 1,3% SC), coincidiendo con el fin del tratamiento con clopidogrel. Trabajos más recientes, con un seguimiento mayor a 1 año, confirman la tendencia a una mayor incidencia de trombosis tardía del stent en los SFA35-37,65-69. Lagerqvist et al.68 con un seguimiento de 3 años, también encontraron un aumento del riesgo de IAM y mortalidad a partir de los 6 meses en el grupo de pacientes tratados con SFA, con un incremento del 0,5% anual. Estos resultados concuerdan con los de Daemen et al.69, quienes registraron una incidencia acumulada de trombosis de stent en 3 años del 2,9%, con un incremento del riesgo de trombosis de stent tardío del 0,6% anual.

Teniendo en consideración la evidencia actual, se ha llegado a un consenso general en cuanto a considerar que la implantación de SFA en los casos indicados “on label” puede asociarse a un incremento, aunque pequeño, de trombosis de stent comparado con los SC. Este mayor riesgo, sin embargo, no se asocia a una mayor incidencia de IAM o muerte. Así, en estas condiciones los beneficios aportados por los SFA superan el posible incremento de riesgo de trombosis del stent63,70-73.

Fisiopatología de la trombosis del stent Se han reconocido múltiples factores que contribuyen a la trombosis del stent29,70,74-77 (Tabla 3). El mayor riesgo de trombosis tardía en los SFA se ha atribuido a un retraso en la endotelización de la superficie del stent y en la cicatrización de la lesión arterial78, en combinación con otros factores tales como: una respuesta inflamatoria local al polímero (hipersensibilidad)79, disfunción endotelial distal al stent80 (promueve riesgo de isquemia y oclusión coronaria), un estado de reactividad plaquetar aumentada potenciado por el efecto trombogénico ejercido por los fármacos sirolimus y paclitaxel (inducen la expresión del factor de necrosis tisular)70, pero fundamentalmente se ha asociado particularmente a la interrupción del tratamiento antiagregante31,82,83.

La administración combinada de aspirina y clopidogrel, con un mecanismo de acción diferente y efecto sinérgico, ha demostrado ser una estrategia eficaz para reducir la incidencia y prevenir la trombosis de 6

TABLA 3

Factores relacionados con la trombosis del stent Relacionados con el procedimiento: – Mala-aposición – Infra-expansión del stent – Longitud del stent – Persistencia de bajo flujo coronario post-stent – Remodelación positiva – Disección arterial residual Relacionados con el paciente y/o lesiones: – Stent en el síndrome coronario agudo – Oclusión coronaria aguda – Suspensión precoz de antiagregantes – Disfunción sistólica VI – Insuficiencia renal – Resistencia a la aspirina y/o clopidogrel – Diabetes – Edad avanzada – Lesiones largas – Vasos pequeños – Lesiones bifurcadas – Tratamiento de la reestenosis intrastent – Stent en la descendente anterior Relacionados con las características del stent: – Retraso en endotelización – Tipo de fármaco – Persistencia del fármaco. Cinética de liberación – Material y diseño – Polímero versus no polímero – Tipo de polímero – Hipersensibilidad al polímero – Malaposición tardía del stent

stent25,26, y es el tratamiento recomendado actualmente tras la implantación del stent6,7,84.

La aspirina ejerce su efecto antiagregante inhibiendo de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa, bloqueando así la síntesis de tromboxano A2, uno de los principales potenciadores de la agregación plaquetar. Inicia su efecto a los 60 minutos de su administración y persiste su inhibición plaquetar durante 7 días tras la última dosis, con una recuperación de la agregación plaquetar a los 3 días en el 50% de los casos, y del 80% a los 4 días85-87.

El clopidogrel es un fármaco de la familia de las tienopiridinas. Actúa inhibiendo la activación y agregación plaquetaria al bloquear de forma irreversible el receptor P2Y12 plaquetar para el ADP. Es un profármaco que se convierte en su metabolito activo por acción del citocromo P450 a nivel hepático. Su efecto antiagregante es dosis y tiempo dependiente88, se inicia a las 2 horas de su administración y alcanza el 40-60% de inhibición a los 3-5 días. Si bien la inhibición plaquetar persiste durante toda la vida de la plaqueta (7 días), los efectos del clopidogrel se atenúan a partir del 20

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2º día86 y la agregabilidad plaquetar se recupera parcialmente a los 5 días tras la suspensión del fármaco89.

Resistencia a la aspirina y/o clopidogrel A pesar del beneficio demostrado, un porcentaje no despreciable de pacientes (0,5-2%)presentan eventos trombóticos bajo la doble antiagregación31,36,37,39,69,90-92. El 83% de trombosis de stent registrados por Iakovou et al.31 se produjeron bajo doble antiagregación, lo que supone una incidencia del 1,07%. Por su parte Daemen et al69. encuentran que el 87% de pacientes con trombosis de stent subaguda (< 30 días) y el 23% con trombosis de stent tardía (> 30 días) continuaban la doble antiagregación, mientras un 51% de trombosis de stent tardías continuaban tratamiento con 1 solo antiagregante. Se ha sugerido el fenómeno de resistencia a la aspirina y al clopidogrel como una de las causas probables de la trombosis de stent.

El concepto de “resistencia a la aspirina” se refiere a una respuesta disminuida o ausente en algunos pacientes, con una incidencia descrita en la literatura entre el 5 y el 45%90. Si bien el mecanismo responsable no está totalmente establecido, se han postulado varias causas posibles: interacción con otros fármacos (ej. Ibuprofeno, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina-IECA), polimorfismo de genes COX1 u otros genes implicados en la síntesis de tromboxano, o una regeneración plaquetar aumentada93.

También se ha demostrado una ausencia de respuesta al tratamiento con clopidogrel, con una incidencia de hasta el 42% de pacientes tratados. Contribuyen a esta resistencia diferentes mecanismos tales como: interacción con otros fármacos (estatinas, benzodiazepinas, inhibidores de la recaptación de serotonina), dislipemia, elevada masa corporal, variabilidad en la absorción intestinal y/o en el metabolismo, infradosificación, aumento de agregabilidad plaquetar (en diabéticos), síndrome coronario agudo, variabilidad de la afinidad o respuesta del receptor P2Y12 (polimorfismo genético) y en el número de receptores94-96.

Se ha observado que los pacientes que no responden a la aspirina, al clopidogrel o ambos, presentan además una reactividad plaquetar elevada post-tratamiento96-98, lo que aumenta el riesgo trombótico.

Hasta el momento no hay estudios prospectivos que permitan recomendar el estudio rutinario de la reactividad plaquetar en todos los pacientes portadores de stent96,99,100.

Como alternativa a esta ausencia de respuesta terapéutica se han sugerido diversas estrategias en pacientes considerados de alto riesgo de trombosis de stent: administrar dosis mayores de clopidogrel, tratamiento con inhibidores más potentes del P2Y12 como el prasugrel o asociar otros antiagregantes como el cilostazol94,96,101-103.

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Suspensión prematura del tratamiento La suspensión de la doble antiagregación está asociada con un aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares, probablemente secundario a un efecto rebote de la reactividad plaquetar104-108. En el caso particular de los SFA la suspensión del tratamiento, especialmente el clopidogrel, se asocia a un aumento del riesgo de trombosis de stent31,34,69,90. Se estima que este riesgo se multiplica por 30 en caso de suspensión prematura, es decir, antes de completar el tiempo de tratamiento recomendado82,83. Entre los pacientes que sufren trombosis de stent, el 33-57% de ellos habían suspendido la doble antiagregación35,37,39,83.

Los motivos de la interrupción son: en un 30-40% de los casos previamente a una cirugía, en un 17-35% por intolerancia o sangrado, y por no cumplimiento por parte del paciente en un 24-48%31,69. La falta de cumplimiento del tratamiento parece fuertemente relacionada, según Spertus et al.82, con el bajo nivel cultural, pero también se asocia a la carencia de seguro sanitario (por el elevado coste), vivir solo, antecedentes de cardiopatía o anemia y la ausencia de indicaciones explícitas por parte de su médico.

Cirugía no cardíaca en pacientes portadores de stent coronario Los pacientes portadores de stent coronario presentan un elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares en el postoperatorio de cirugía no cardíaca.

El primer estudio que evidenció este aumento del riesgo fue el de Kaluza et al.109 en el año 2000, en el cual encontró una mortalidad del 20% en 40 pacientes sometidos a cirugía no cardíaca en un plazo inferior a 6 semanas tras la implantación de SC. La mayoría de eventos cardiovasculares se produjeron en las 2 primeras semanas tras la colocación del stent. De los 8 pacientes que murieron, en 6 casos se había suspendido el tratamiento con ticlopidina y aspirina, y en 1 caso sólo se había suspendido la ticlopidina.

Estudios posteriores 110-112 han confirmado que la mayoría de eventos adversos cardiovasculares y trombosis del stent se producen en las primeras 6 semanas tras la implantación del stent. Tiempo en que la suspensión del tratamiento antiagregante para disminuir el riesgo de sangrado quirúrgico coincide con el período de mayor riesgo de trombosis del stent por endotelización insuficiente.

Tras la generalización del uso de SFA se publicaron casos de trombosis del stent, tanto precoz como tardía, tras cirugía no cardíaca con resultados catastróficos, muchos de ellos relacionados con la suspensión de la 7

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doble antiagregación en los días previos43-48. Estudios recientes han analizado la incidencia real del problema con resultados dispares.

Compton et al.113 estudiaron retrospectivamente 38 pacientes, 28 de los cuales fueron sometidos a 41 procedimientos de cirugía mayor, una media de 260 días tras implante del SFA. El tratamiento con aspirina y clopidogrel fue continuado durante el perioperatorio en el 78 y 41% de los casos respectivamente. No se registraron eventos adversos cardíacos ni muertes en el perioperatorio.

Sin embargo, en un estudio prospectivo realizado por Vicenzi et al.114, de 103 pacientes sometidos a cirugía no cardíaca, el 44,7% presentaron complicaciones cardíacas en el postoperatorio y el 4,9% fallecieron. El tratamiento antiagregante (aspirina±clopidogrel) no fue interrumpido o sólo suspendido 3 días antes. El riesgo de sufrir eventos adversos fue 2,1 veces mayor en los casos en que la cirugía se realizó < 90 días tras la colocación del stent.

Un trabajo reciente115 estudió 192 pacientes intervenidos en los 2 años siguientes a la IPC. En el 47% de los pacientes se suspendió el tratamiento antiagregante. Cinco pacientes sufrieron complicación cardíaca, todos ellos fatal, en los 30 días del postoperatorio. Los 5 pacientes habían suspendido la doble antiagregación (4 prematuramente), lo que supone un riesgo de incidencia de eventos cardíacos del 5,5% vs 0%, en pacientes que no suspendieron el tratamiento. No encontaron diferencias significativas entre pacientes portadores de SC o SFA (3,0% vs 2,2%).

En resumen, estos estudios entre otros116-118, evidencian una amplia variabilidad en el manejo perioperatorio del tratamiento antiagregante de los pacientes portadores de stent. Coinciden, sin embargo, en que el riesgo de eventos cardiovasculares perioperatorios es más elevado en los primeros 30-90 días tras la colocación del stent, sin olvidar que persiste dicho riesgo a más largo plazo. Este mayor riesgo se ha atribuido principalmente a la posibilidad de trombosis del stent relacionada fundamentalmente con la interrupción prematura de la doble antiagregación. La suspensión del tratamiento provoca un rebote de la actividad plaquetar que es potenciado por el estado de hipercoagulabilidad asociado a la cirugía104,119. Asimismo, la respuesta neuroendocrina al estrés quirúrgico puede indirectamente contribuir a la aparición de eventos adversos cardiovasculares en el perioperatorio: aumenta la reactividad vascular (vasoespasmo), aumentan los factores de coagulación en plasma mientras que la fibrinolisis disminuye, y hay activación plaquetar. Por tanto, las alteraciones fisiológicas que se producen en el período perioperatorio contribuyen al incremento del riesgo de trombosis de stent, especialmente en los 8

casos en que estén parcial o insuficientemente endotelizados.

Por otro lado, el riesgo de sangrado quirúrgico también está aumentado en estos pacientes debido a la doble antiagregación120,121. En el metaanálisis realizado por Burger et al.106 encontraron que el riesgo de sangrado se multiplica por 1,5 (rango intercuartil: 1,0-2,5) si se mantiene el tratamiento con aspirina, sin embargo ese mayor riesgo no se acompaña de complicaciones hemorrágicas severas. Señalan como excepción la cirugía intracraneal y la cirugía de próstata. Concluyen que sólo si el riesgo de sangrado supera al riesgo de complicaciones cardiovasculares, estaría indicada la interrupción del tratamiento con aspirina. El estudio más importante de cirugía en pacientes bajo tratamiento con aspirina es el estudio PEP (Pulmonary Embolism Prevention)122, en el que no se observa mayor mortalidad por riesgo hemorrágico, aunque aumenta la frecuencia de sangrado digestivo.

No existen estudios prospectivos y aleatorizados en cirugía no cardíaca que evalúen el riesgo de hemorragia quirúrgica asociada al clopidogrel solo o con aspirina en pacientes portadores de stent. Sin embargo, en la mayoría de casos en los que se mantiene el tratamiento durante el perioperatorio no se evidencia un excesivo sangrado114. En el estudio de Schouten et al.115 fue necesaria la transfusión sanguínea en el 24% de los pacientes que habían continuado el tratamiento antiagregante y en el 20% de los que lo habían suspendido.

Consideraciones generales de los pacientes portadores de un stent coronario y con tratamiento antiagregante. Recomendaciones A) Generales Con el objetivo de disminuir el riesgo de trombosis del stent asociado a la interrupción prematura de la doble antiagregación, la American Heart Association (AHA), junto con otras sociedades científicas americanas, ha publicado unas recomendaciones sobre el manejo del tratamiento antiagregante en los pacientes portadores de stent, especialmente los SFA84. Estas recomendaciones están basadas en la evidencia científica existente y en la opinión de expertos expresada en la reunión de la FDA celebrada en diciembre de 2006, y coinciden esencialmente con las expresadas en las guías de la Práctica Clínica de Intervencionismo Coronario Percutáneo de la AHA/ACC (American College of Cardiology)123 y de la European Society of Cardiology (ESC)7. Se recomienda mantener la doble antiagregación, con aspirina a dosis bajas (100 mg) y clopidogrel 00

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necesario, deberá consultar con el cardiólogo y decidir conjuntamente la conducta a seguir más adecuada para el paciente.

Toda cirugía electiva que conlleva un elevado riesgo de sangrado debe posponerse hasta haber completado el tratamiento con clopidogrel, es decir 1 mes tras un SC y 1 año tras un SFA. En los pacientes portadores de un SFA, si es imprescindible la interrupción del tratamiento con clopidogrel, se debería continuar el tratamiento con aspirina durante todo el perioperatorio (si el tipo de cirugía lo permite) y reiniciar el tratamiento con clopidogrel lo antes posible.

B) Teniendo en cuenta estas recomendaciones y las aportadas por profesionales del ámbito de la anestesiología8-10,84,123-133, podemos considerar que en la valoración preoperatoria y tratamiento perioperatorio del paciente portador de stent coronario (Figura 2): • Es imperativo que el anestesiólogo conozca el historial relativo al stent o stents coronarios que lleva

75 mg, tras la colocación de un SC durante 4-6 semanas, y durante 6-12 meses tras un SFA, idealmente 12 meses salvo que exista un alto riesgo de sangrado. El tratamiento con aspirina se mantendrá indefinidamente.

Según estas recomendaciones el cardiólogo, antes de decidir la implantación de un stent, deberá valorar si el paciente podrá completar o no la doble antiagregación en los 12 meses siguientes. Si no se puede asegurar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente o si está previsto que el paciente sea intervenido en el plazo de 1 año tras colocación del stent, entonces la mejor opción será la implantación de un stent convencional.

Los pacientes deben ser adecuadamente informados para evitar la interrupción inadecuada del tratamiento antiagregante, y aleccionados para consultar cualquier modificación del mismo. Así mismo, todo médico debe tener en cuenta el alto riesgo de suspender arbitrariamente la antiagregación y, si considera que es

Manejo preoperatorio del paciente portador de stent coronario

SC: implantado < 6 semanas SFA: implantado < 1 año

SC: implantado > 6 semanas SFA: implantado > 1 año

Cirugía electiva Cirugía urgente Diferible Posponer cirugía: SC > 6 semanas SFA > 1 año

No diferible

Consulta multidisciplinar: Anestesiólogo + Cardiólogo + Cirujano + Hematólogo

Mantener aspirina según riesgo de sangrado*

Valorar riesgo de sangrado*

Alto

Intermedio

Para medicación antiagregante 3-5 días antes

¿Tiempo de tratamiento antiagregante doble?

Valorar riesgo de trombosis de stent** Considerar: • Ingreso días antes • Pauta alternativa: HNF o HBPM ± Anti-glicoproteína IIb-IIa

SFA ⱖ 6 meses Para clopidogrel continuar aspirina

Bajo CIRUGÍA

SC < 6 semanas SFA < 6 meses Continuar tratamiento doble antiagregante

Fig. 2. Algoritmo de manejo perioperatorio del paciente portador de stent coronario. Modificado de Dalal et al. 86. SC: Stent convencional; SFA: Stent farmacoactivo; HNF: Heparina no fraccionada; HBPM: hepaqrina de bajo peso molecular. *Cirugías de alto riesgo de sangrado: neurocirugía, cirugía de próstata, etc. **Riesgo de trombosis de stent: Tabla 3.

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el paciente: la fecha del procedimiento, el número y tipo de stent (SC o SFA), el tratamiento antiagregante en curso y la evolución de la enfermedad coronaria que ha motivado la colocación del stent. El paciente debería acudir a la consulta anestesiológica con un informe detallado al respecto proporcionado por su cardiólogo.

• Si la cirugía es electiva y puede posponerse, se aplazará la cirugía para mantener la doble antiagregación durante tiempo recomendado según el tipo de stent.

• Si el paciente ha completado la doble antiagregación en el tiempo recomendado, el riesgo de trombosis aguda es el mismo independientemente del tipo de stent.

• Si la cirugía no es diferible (por ejemplo por neoplasia) y debe realizarse antes de 1 año, en el caso de SFA, es obligada una consulta y discusión multidisciplinar para decidir cuál es la estrategia más adecuada para ese paciente en cuanto al manejo perioperatorio de los antiagregantes. Deben participar el anestesiólogo, el cirujano, el cardiólogo y el hematólogo. En cada caso se deberá valorar el balance entre el riesgo trombótico por suspensión de los antiagregantes y el riesgo de sangrado si se mantienen. El paciente deberá ser adecuadamente informado de la decisión tomada.

• Siempre que el tipo de cirugía lo permita se debe procurar mantener la doble antiagregación.

• En general, no se suspenderá el tratamiento con aspirina, excepto en caso de cirugías en las que la hemostasia quirúrgica puede ser difícil o la hemorragia puede tener graves consecuencias (por ejemplo neurocirugía, aórtica, etc.) en esos casos es recomendable una decisión multidisciplinar. El balance riesgo hemorrágico/riesgo de trombosis deberá siempre evaluarse para cada tipo de cirugía. Ningún test de hemostasia puede predecir con seguridad el riesgo de sangrado en pacientes intervenidos bajo tratamiento antiagregante.

• En pacientes con tratamiento antiagregante que deban ser intervenidos de urgencia, no existen estudios clínicos que validen la eficacia de la transfusión profiláctica de plaquetas rutinaria para disminuir el riesgo de sangrado. Sólo estará indicada si hay sangrado quirúrgico grave que no puede ser controlado (indicación terapéutica).

• Si se considera necesario interrumpir el tratamiento con clopidogrel, éste se suspenderá el menor tiempo posible. Se recomienda suspenderlo 3 a 5 días antes de la cirugía. Deberá reiniciarse en el postoperatorio lo antes posible (primer día). Algunos expertos sugieren la administración de una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg al reiniciar el tratamiento, y dosis carga de 250 mg de aspirina si ésta se hubiera suspendido.

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• No existen estudios prospectivos que permitan recomendar una determinada pauta terapéutica sustitutiva de los antiagregantes en el caso de estar indicada su interrupción. Sin embargo, se han publicado casos tratados con éxito con diferentes estrategias109-113. Se ha utilizado heparina no fraccionada en perfusión continua o heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas, asociada o no a otro fármaco como el tirofiban. Algunos autores consideran que la terapia sustitutiva no sería necesaria si la cirugía se realiza al 6º día de suspensión del clopidogrel, manteniendo la aspirina. Argumentan que la terapia sustitutiva proporciona una falsa sensación de seguridad, pudiendo alargar el tiempo de interrupción y retrasar el reinicio de la doble antiagregación128,129. Independientemente de la terapia sustitutiva se recomienda la profilaxis tromboembólica con heparina de bajo peso molecular.

• Otras medidas perioperatorias133: – Preoperatorio: solicitar al cardiólogo la optimización del tratamiento médico (betabloqueantes, estatinas, IECA).

– Intraoperatorio: monitorización continua del ST y evitar: hipotensión, taquicardia, hipotermia, hematocrito bajos, dolor, etc.

– Postoperatorio: ECG y determinación de troponina seriadas durante 24-48 horas. Si el riesgo de trombosis es elevado valorar la necesidad de estancia del paciente en una unidad de cuidados especiales.

• En todo paciente que presente dolor torácico o elevación del segmento ST en el electrocardiograma en el periodo perioperatorio se debe sospechar la trombosis de stent y avisar al equipo de hemodinámica para una cateterización coronaria precoz y revascularización si es preciso.

Conclusiones El manejo perioperatorio de los pacientes portadores de stent coronarios, especialmente los SFA, supone un reto para el anestesiólogo. En la evaluación del riesgo cardíaco preoperatorio se debe considerar por un lado el riesgo de trombosis de stent y de complicaciones cardiovasculares graves asociadas a la suspensión del tratamiento antiagregante, y por otro lado, el riesgo de hemorragia en caso de mantenerlo.

En pacientes portadores de SFA la consulta al cardiólogo es obligada y, si la cirugía debe realizarse antes de 1 año desde la implantación del stent, la discusión multidisciplinar es imprescindible. Idealmente, cada centro debería disponer de un protocolo de actuación consensuado por miembros de las diferentes especialidades responsables e implicadas en el manejo perioperatorio de pacientes portadores de stent corona00

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rios: anestesiología, cirugía, cardiología y hematología, y en casos especiales se debe consensuar la estrategia a seguir más recomendable para el paciente.

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