Embriología 1B

Embriología Ovulación, fecundación e implantación Ft. y Biól. Xavier Rivera Hernández Instituto de estudios Superiores de la Sierra, Plantel Zacapoaxtla. xavier.riv.her@gmail.com

De la ovulación a la implantación.....................................................................................1 Ovulación y ciclo ovárico ...........................................................................................1 Ovulación ..................................................................................................................2 Ciclo menstrual .........................................................................................................5 Regulación hormonal ................................................................................................6 Cuerpo lúteo .............................................................................................................6 Transporte del ovocito ..............................................................................................7 Corpus albicans .........................................................................................................7 Fecundación.................................................................................................................8 Fase I: penetración de la corona radiada ..................................................................9 Fase 2: penetración de la zona pelúcida ...................................................................9 Fase 3: fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide ...........9 Métodos anticonceptivos ..........................................................................................22 Infertilidad ..............................................................................................................23 Segmentación ............................................................................................................25 Formación del blastocisto ........................................................................................25 Célula madre embrionarias .....................................................................................27 Células madre adultas .............................................................................................28 Cigotos anormales ..................................................................................................28 El útero en la etapa de implantación ......................................................................29 Desarrollo del trofoblasto y placentación................................................................30 Estructura y función de la placenta ........................................................................36 Resumen del desarrollo de la placenta ...................................................................38 Funciones de la placenta .........................................................................................39 Resumen ....................................................................................................................40 Bibliografía .....................................................................................................................44

De la ovulación a la implantación Ovulación y ciclo ovárico En la pubertad, comienzan los ciclos menstruales regulares de la mujer. Estos ciclos sexuales son controlados por el hipotálamo. La hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), producida por el hipotálamo, actúa sobre las células del lóbulo anterior de la hipófisis, las cuales, a su vez, secretan las gonadotrofinas. Estas hormonas, la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), estimulan y regulan los cambios cíclicos en el ovario.

Al comenzar cada ciclo ovárico, 15 a 20 folículos en estadio primario (preantrales) son estimulados a crecer bajo la influencia de la FSH. (La hormona no es necesaria para promover el desarrollo de los folículos primordiales en folículos primarios, pero su ausencia determina que los folículos primarios mueran y se vuelvan atrésicos.) De esta forma, la FSH rescata a 15 o 20 de estas células de un grupo de

folículos primarios en continua formación (Figura 2). En condiciones normales, sólo uno de estos folículos alcanza su madurez total y es expulsado únicamente un ovocito; los demás degeneran y se convierten en folículos atrésicos. En el ciclo siguiente comienza a crecer otro grupo de folículos, y también en este caso uno solo llega a la madurez. En consecuencia, la mayor parte de los folículos degeneran sin llegar a la madurez completa. Cuando un folículo se torna atrésico, el ovocito y las células foliculares que lo rodean degeneran y son sustituidos por tejido conectivo, lo cual da lugar al cuerpo atrésico. La FSH también estimula la maduración de las células foliculares (granulosas) que rodean al ovocito. A su vez, la proliferación de estas células está mediada por el factor 9 de crecimiento y diferenciación (GDF9), un miembro de la familia del factor de crecimiento transformador 13 (TGEll). Las células granulosas y tecales, que actúan en conjunto, elaboran estrógenos que: a) hacen que el endometrio uterino entre en la fase proliferativa o folicular; b) generan fluidez del moco cervical para permitir el paso de los espermatozoides, y c) estimulan a la hipófisis para que secrete hormona luteinizante. En la mitad del ciclo hay un pico de LH que: a) eleva las concentraciones del factor promotor de la maduración, que lleva al ovocito a completar la meiosis I y a iniciar la meiosis II; b) estimula la producción de progesterona por las células de la estroma folicular (luteinización), y c) provoca la ruptura folicular y la ovulación (Figura 1).

Ovulación En los días inmediatamente anteriores a la ovulación, por la influencia de las hormonas FSH y LH, el folículo secundario crece rápidamente hasta un diámetro de 25 mm. Coincidiendo con el desarrollo final del folículo secundario hay un abrupto incremento en la LH que lleva al ovocito primario a completar la meiosis I y a ingresar en el estadio preovulatorio. Además da comienzo la meiosis II, pero el ovocito es detenido en metafase 3 horas antes del comienzo de la ovulación. Entretanto, la superficie del ovario comienza a presentar un abultamiento local, en cuyo vértice aparece una mancha avascular, el llamado estigma. La elevada concentración de LH aumenta la actividad de colagenasa y se produce la digestión de las fibras de colágeno que rodean al folículo. Los niveles de prostaglandinas también se elevan en respuesta al

Figura 1. Cambios estructurales de la mucosa ut茅rina durante un ciclo menstrual y luego de la implantaci贸n del embri贸n en relaci贸n con el ciclo ovarico y con las homonas reguladoras. Capas del endometrio: B = basal; Sp = esponjosa; C y Sp = funcional; My = miometrio.

pico de LH y causan contracciones musculares locales en la pared del ovario. Estas contracciones expulsan al ovocito que, junto con las células de la granulosa que lo rodean desde la región del cúmulo oóforo, se desprenden (ovulación) y flotan fuera del ovario (Figura 3 y Figura 4). Algunas de las células del cúmulo oóforo vuelven a organizarse alrededor de la zona pelúcida y forman la corona radiada (Figura 5 a Figura 8).

Figura 2. A partir del conjunto de folículos primordiales, cada día algunos comienzan a crecer y a desarrollarse en folículos secundarios (preantrales), en un proceso independiente de la FSH. Luego, al progresar el ciclo, la secreción de FSH recluta folículos primarios para que comiencen a desarrollarse en folículos secundarios (antral, de De Graaf). Durante los últimos días de maduración del folículo secundario, los estrógenos, secretados por las células foliculares y tecales, estimulan la producción de LH por la hipófisis (Figura 24). Esta hormona hace que el folículo entre en el estadio preovulatorio, para completar la meiosis I, e ingrese en la meiosis II, donde se detiene en metafase aproximadamente 3 horas antes de la ovulación.

Figura 3. A. Folículo preovulatorio que sobresale de la superficie del ovario. B. Ovulación. El ovocito. en la metafase de su segunda división meiótica, es expulsado del ovario, junto con numerosas células del cúmulo oóforo. Las células foliculares que quedan dentro del folículo colapsado se convierten por diferenciación en células luteinicas. C. Cuerpo lúteo Adviértase el gran tamaño del cuerpo lúteo causado por la hipertrofia y la acumulación de lípidos en las células de la granulosa y de la teca interna. El resto de la cavidad del folículo está ocupada por fibrina.

Algunas mujeres durante la ovulación tienen un ligero dolor, denominado dolor intermenstrual porque normalmente se presenta en la mitad del ciclo menstrual. La ovulación también suele acompañarse por una elevación de la temperatura basal, que puede ser controlada para determinar en qué momento es liberado el ovocito. En algunas mujeres, la ovulación no se produce a causa de una concentración baja de gonadotrofinas. En estos casos se puede emplear algún agente que estimule la liberación

de gonadotrofinas y, en consecuencia, la ovulación. Si bien estos fármacos son eficaces, a menudo producen ovulaciones múltiples, con lo cual el riesgo de embarazo múltiple es 10 veces mayor en estas mujeres que en la población general.

Ciclo menstrual Después de la fusión del óvulo con el espermatozoide (concepción) el embrión se desliza por la trompa uterina hacia el útero, donde se implanta en la mucosa. Para este proceso la mucosa uterina debe prepararse porque no sólo tiene que ofrecer al embrión sustancias nutritivas y un lecho con capacidad de expansión sino que además debe posibilitar la implantación como tal (p. ej., mediante la inhibición de los procesos inmunológicos de defensa). Dado que la maduración ovocítica desde el folículo primario hasta la expulsión del mocito (ovulación) tarda alrededor de cuatro semanas, la mucosa uterina tiene que transformarse estructuralmente dentro de este lapso para que pueda ocurrir el desarrollo de un embrión. Esto exige una correlación temporal exacta entre los procesos en el ovario (ciclo ovárico) y en el útero (ciclo menstrual), lo cual se consigue mediante un control hormonal en tres planos diferentes (hipotálamo, hipófisis y ovario) (véase más adelante).

Dentro de los 28 días la mucosa uterina (endometrio) crece hasta un espesor de 8-12 mm y, si no hay embarazo, se desprende toda menos la capa basal (menstruación).

Dado que la ovulación ocurre en la mitad del ciclo menstrual, normalmente el día 14 después del comienzo de la menstruación, y que el transporte del óvulo en la trompa uterina tarda 5-6 días, la diferenciación terminal necesaria del endometrio, la denominada fase secretora, recién puede comenzar después de la ovulación.

Por consiguiente, los procesos de desarrollo en el ovario y el útero están enfrentados en el tiempo (Figura 1).

La mucosa uterina pasa así por tres fases de desarrollo diferentes: 1. Fase menstrual (desprendimiento y eliminación de la mucosa, días 1-4).

2. Fase proliferativa (regeneración y restitución de la mucosa, días 5-14).

3. Fase secretora (preparación de la mucosa para la implantación del embrión. días 15-28).

El endometrio es la única mucosa del cuerpo que no linda con una submucosa.

Está unida con firmeza al músculo uterino (miometrio), de modo que se puede "arrancar" sin peligro (raspado, legrado, curetaje). Tanto en el legrado como en la eliminación menstrual de la mucosa se conserva la porción del endometrio contigua al miometrio, la llamada capa basal (estrato basal), de manera que desde aquí pueda iniciarse la regeneración. La capa interna de la mucosa (estrato funcional), que se renueva rítmicamente y en la que se distinguen una capa más superficial y un poco más densa (compacta) y una capa más profunda reticular laxa con células abundantes (esponjosa), en la fase proliferativa está compuesta por una estroma con muchas células y pocas fibras y glándulas tubulares rectas (glándulas endometriales), que en el estrato basal se enrollan un poco. En la segunda mitad del ciclo menstrual (fase secretora), las células glandulares comienzan a secretar de manera que las luces se toman más amplias y los túbulos glandulares adoptan un trayecto cada vez más sinuoso (glándulas en serrucho). Las células del estroma aumentan de tamaño y almacenan una gran cantidad de glucógeno y lípidos que sirven como fuente de energía para el embrión después de la implantación (histotrofia). Como a partir de estas células luego de la implantación surgen las células deciduales, se las denomina células predeciduales o seudodeciduales.

Si no se produce la fecundación, después del día 25 la mucosa comienza a sufrir isquemia. Las arterias espiraladas, que durante el desarrollo se introdujeron en la capa funcional, se contraen sectorialmente, de manera que mueren regiones enteras de la mucosa. No obstante, también se producen una dilatación vascular y una extravasación sanguínea simultáneas. Como mediadores de las reacciones vasculares, que sólo afectan la capa funcional y no la capa basal irrigada por su red vascular propia, desempeñan un papel el NO, el VEGF, las prostaglandinas y diversas proteasas. Los factores fibrinolíticos conducen a una disminución de la capacidad de coagulación de la sangre menstrual. Al mismo tiempo se estimula la contractilidad del músculo uterino por medio de la prostaglandina F2α y así se promueven el desprendimiento de los elementos de la mucosa y la eliminación de la sangre menstrual (normalmente alrededor de 35-50 mL).

La regeneración de la capa funcional se inicia por medio de la epitelización de la superficie de la mucosa, que proviene de los restos glandulares preservados en la capa basal. Mediante divisiones celulares múltiples, que se suceden con rapidez, se forman hileras de células que se extienden por la superficie de la mucosa (por ahora todavía denudada). A continuación los túbulos glandulares se alargan y las células de la estroma aumentan en cantidad y forman una matriz extracelular con muchas glucoproteínas pero pocas fibras en la cual hay abundancia de células libres (linfocitos, mastocitos, granulocitos y macrófagos). La fase proliferativa dura hasta el día 14 después de la menstruación y se continúa sin interrupción con la fase secretora (Figura 8).

Regulación hormonal Los acontecimientos cíclicos en el ovario y el útero están controlados por el sistema hipotalamo-hipofisario. Este regula las funciones endocrinas de los ovarios, que a su vez desencadenan los cambios estructurales del endometrio (ciclo menstrual). En el hipotálamo, el centro más alto de este sistema, se produce un factor liberador (luliberina o GnRH) que controla la secreción de las hormonas gonadotróficas en la adenohipófisis, a saber: la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). La FSH estimula en el ovario el desarrollo de los folículos primarios y secundarios así como la formación del órgano tecal. Principalmente bajo el efecto de la FSH comienzan las células tecales y foliculares a sintetizar estrógenos que causan la regeneración y la proliferación de la mucosa uterina y así se convierten en las hormonas reguladoras más importantes de la fase proliferativa (Figura 1). En la mitad del ciclo ocurre un aumento pronunciado de LH que desencadena la rotura folicular (ovulación) y produce el desarrollo ulterior del cuerpo lúteo. Este comienza de inmediato a sintetizar grandes cantidades de progesterona, con lo cual se instala la fase secretora del endometrio. Si se produce el embarazo el cuerpo lúteo persiste y se convierte en el cuerpo lúteo del embarazo, que se mantiene con la capacidad de funcionar como glándula endocrina hasta que el producto de la concepción mismo puede hacerse cargo de los controles endocrinos mediante la formación de sus propias hormonas (gonadotrofina coriónica, entre otras). Por medio de estas hormonas se impide no sólo el desprendimiento de la mucosa uterina sino también la maduración de otros folículos, así como las ovulaciones adicionales.

Cuerpo lúteo Después de la ovulación, las células de la granulosa que quedan en la pared del folículo roto, junto con las células de la teca interna, son vascularizadas por los vasos que las rodean. Por influencia de la hormona luteinizante, estas células adquieren pigmento amarillo y se convierten en células luteínicas, las cuales forman el cuerpo lúteo o cuerpo amarillo y secretan la hormona progesterona (Figura 3C). La

progesterona y las hormonas estrogénicas en conjunto determinan que la mucosa uterina alcance la fase progestacional, luteínica o estado secretor como preparación para la implantación del embrión.

Figura 4. A. Microfotografía electrónica de barrido del proceso de ovulación en el ratón. La superficie del ovocito se halla cubierta por la zona pelúcida. El cúmulo oóforo está compuesto por células de la granulosa B. Macrofotografía electrónica de barrido de un ovocito de coneja, una hora y media después de la ovulación. El ovocito, rodeado por células de la granulosa, se encuentra sobre la superficie del ovario. Obsérvese el sitio de ovulación.

Transporte del ovocito Poco antes de la ovulación, las fimbrias de las trompas uterinas comienzan a cubrir la superficie del ovario, y el propio oviducto inicia contracciones rítmicas. Se considera que el ovocito, rodeado por algunas células de la granulosa (Figura 4 y Figura 5), es llevado hacia la trompa por los movimientos de vaivén de las fimbrias y de los cilios del revestimiento epitelial. Una vez que llegan a la trompa, las células del cúmulo oóforo apartan sus prolongaciones cito-plasmáticas de la zona pelúcida y pierden contacto con el ovocito.

Una vez que el ovocito se encuentra en la trompa uterina es propulsado por los cilios y la velocidad del transporte se halla regulada por el estado endocrino durante la ovulación y después de ésta. En la mujer, el ovocito fecundado llega a la luz del útero en 3 o 4 días aproximadamente.

Corpus albicans Si la fecundación no se produce, el cuerpo lútea alcanza su desarrollo máximo alrededor de los 9 días después de la ovulación. Se reconoce con facilidad como una protuberancia amarillenta en la superficie del ovario. Posteriormente el cuerpo lúteo disminuye de volumen por degeneración de las células luteínicas y forma una masa de tejido cicatrizal fibroso, que recibe el nombre de corpus albicans (cuerpo blanco). Al mismo tiempo disminuye la producción de progesterona, lo cual desencadena la hemorragia menstrual. En caso de producirse la fecundación del ovocito, la gonadotrofina coriónica humana (hCG), hormona secretada por el sincitiotrofoblasto del embrión en desarrollo, impide la degeneración del cuerpo lúteo. Este sigue creciendo y forma el cuerpo lúteo del embarazo (cuerpo lúteo gravídico). Al final del tercer mes esta estructura puede alcanzar entre la tercera parte y la mitad del volumen total del ovario.

Las células luteínicas amarillentas continúan secretando progesterona hasta el final del

cuarto mes y después experimentan una regresión lenta a medida que la secreción de progesterona a cargo del componente trofoblástico de la placenta se adecua a las necesidades de mantenimiento del embarazo. La extirpación del cuerpo lúteo del embarazo antes del cuarto mes suele llevar al aborto.

Fecundación La fecundación, fenómeno en virtud del cual se fusionan los gametos masculino y femenino, tiene lugar en la región de la ampolla de la trompa uterina. Es ésta la parte más ancha de la trompa y se halla próxima al ovario (Figura 5). Los espermatozoides pueden mantenerse viables en el tracto reproductor femenino durante varios días.

Solo el 1% de los espermatozoides depositados en la vagina entran en el cuello uterino , donde pueden sobrevivir por varias horas. El movimiento de los espermatozoides desde el cuello uterino hacia las trompas depende fundamentalmente de su propia propulsión, aunque podría ser ayudado por el desplazamiento de los fluidos generado por los cilios uterinos.

El traslado desde el cuello uterino hasta las trompas requiere un mínimo de 2 a 7 horas, y después de alcanzar el istmo, disminuye la movilidad del espermatozoide y finaliza su migración.

En el momento de la ovulación, los espermatozoides se vuelven nuevamente móviles , tal vez a causa de los quimioatrayentes producidos por las células del cúmulo oóforo que rodean al ovocito, y se desplazan hacia la ampolla donde suele producirse la fecundación. Inmediatamente después de su llegada al tracto genital femenino, los espermatozoides no están en condiciones de fecundar al ovocito y deben experimentar: a) la capacitación, y b) la reacción acrosómica para adquirir esta capacidad.

Figura 5. Relación entre las fimbrias y el ovario. Las fimbrias recogen el ovocito y lo conducen hasta la trompa uterina.

Capacitación es el período de acondicionamiento del aparato genital femenino, que en la mujer dura aproximadamente 7 horas

. Muchos de estos procesos, que ocurren en la trompa uterina, corresponden a interacciones epiteliales entre el espermatozoide y la mucosa superficial de la trompa . Durante este período, una capa de glucoproteínas y las proteínas del plasma seminal son eliminadas de la membrana plasmática que cubre la región acrosómica de los espermatozoides. Únicamente los espermatozoides capacitados pueden pasar a través de las células de la corona radiada y experimentar la reacción acrosómica.

La reacción acrosómica, que tiene lugar después de la unión a la zona pelúcida, es inducida por proteínas de ésta . La reacción finaliza con la liberación de las enzimas necesarias para atravesar la zona pelúcida, como la acrosina y sustancias similares a la tripsina (Figura 6).

Las fases de la fecundación son las siguientes: fase 1, penetración de la corona radiada; fase 2, penetración de la zona pelúcida, y fase 3, fusión de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide.

Fase I: penetración de la corona radiada De los 200 a 300 millones de espermatozoides depositados en el tracto genital de la mujer, sólo entre 300 y 500 llegan al sitio de fecundación. Se necesita únicamente uno de ellos para la fecundación y se considera que los demás ayudan al espermatozoide fecundante a atravesar las barreras que protegen al gameto femenino. El espermatozoide capacitado pasa libremente a través de las células de la corona radiada (Figura 6).

Fase 2: penetración de la zona pelúcida La zona pelúcida es una capa de glucoproteínas que rodea al ovocito y facilita y mantiene la unión del espermatozoide, e induce la reacción acrosómica. La reacción acrosómica y la unión del espermatozoide son mediadas por el ligando ZP3, una proteína de la zona pelúcida. La liberación de enzimas acrosómicas (acrosina) permite que el espermatozoide atraviese la zona pelúcida y de esta manera entre en contacto con la membrana plasmática del ovocito (Figura 6). La permeabilidad de la zona pelúcida se modifica cuando la cabeza del espermatozoide entra en contacto con la superficie del ovocito. Este contacto produce la liberación de enzimas lisosómicas de los gránulos corticales que se encuentran junto a la membrana plasmática del ovocito. A su vez, esas proteínas llevan a una alteración de las propiedades de la zona pelúcida (reacción de la zona), que impide la penetración de más espermatozoides e inactiva los sitios receptores específicos de especie de los espermatozoides sobre la superficie de la zona pelúcida. Se han encontrado otros espermatozoides incluidos en la zona pelúcida, pero sólo uno parece capaz de introducirse en el ovocito (Figura 8).

Fase 3: fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide La adhesión inicial del espermatozoide al ovocito es mediada en parte por la interacción de integrinas del ovocito y sus ligandos, desintegrinas, con el espermatozoide. Después de la adhesión, se fusionan las membranas plasmáticas del espermatozoide y el ovocito (Figura 6). Como la membrana plasmática que cubre el capuchón acrosómico ha desaparecido durante la reacción acrosómica, la fusión ocurre entre la membrana del ovocito y la membrana que cubre la región posterior de la cabeza del espermatozoide (Figura 6). En el ser humano, tanto la cabeza como la cola del

espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito, pero la membrana plasmática queda sobre la superficie del ovocito. Tan pronto como el espermatozoide penetra en el ovocito, éste responde de tres maneras diferentes:

Figura 6. A. Microfotografía electrónica de barrido de espermatozoides que se han unido a la zona pelúcida. B. Las tres fases de penetración del ovocito. En la fase 1, los espermatozoides se abren paso a través de la barrera de la corona radiada; en la fase 2, uno o más espermatozoides se introducen en la zona pelúcida; en la fase 3, un espermatozoide atraviesa la membrana del ovocito y pierde su propia membrana plasmática. El dibujo de la izquierda muestra un espermatozoide normal con su capuchón acrosómico.

Figura 7. A. Vista por contraste de fase del estadio pronuclear de un ovocito humano fecundado, en la que se advierten los pronúcleos masculino y femenino. B. Estadio bicelular de un cigoto humano.

1. Reacciones corticales y de zona. Como consecuencia de la liberación de gránulos corticales del ovocito, que contienen enzimas lisosómicas, a) la membrana del ovocito se torna impenetrable para otros espermatozoides, y b) se modifica la estructura y la composición de la zona pelúcida para impedir la unión y penetración de espermatozoides. De tal modo, estas reacciones impiden la polispermia (penetración de más de un espermatozoide dentro del ovocito).

2. Reanudación de la segunda división meiótica. Inmediatamente después del ingreso del espermatozoide, el ovocito completa su segunda división meiótica.

Una de las células hijas casi no recibe citoplasma y se denomina segundo cuerpo polar; la otra célula hija es el ovocito definitivo. Sus cromosomas (22 más X) se disponen en un núcleo vesicular denominado pronúcleo femenino (Figura 8 y Figura 7).

3. Activación metabólica de la célula huevo o cigoto. El factor activador probablemente sea transportado por el espermatozoide. Puede considerarse que la activación que sigue a la fusión comprende los fenómenos celulares y moleculares iniciales relacionados con la embriogénesis temprana.

El espermatozoide, entre tanto, avanza hasta quedar muy próximo al pronúcleo femenino. El núcleo se hincha y forma el pronúcleo masculino (Figura 8), mientras que la cola del espermatozoide se desprende y degenera. Desde el punto de vista morfológico, los pronúcleos masculino y femenino son indistinguibles, y finalmente establecen un contacto íntimo y pierden sus envolturas nucleares (Figura 7A). Durante el crecimiento de los pronúcleos masculino y femenino (ambos haploides), cada pronúcleo debe replicar su DNA. En caso contrario, cada célula del cigoto en período bicelular tendría la mitad de la cantidad normal de DNA. Inmediatamente después de la síntesis de DNA, los cromosomas se disponen en el huso y se preparan para una división mitótica normal. Los 23 cromosomas maternos y los 23 paternos (dobles) se escinden longitudinalmente en el centrómero y las cromátidas hermanas se desplazan hacia polos opuestos, de manera que cada célula recibe el número diploide normal de cromosomas y la cantidad normal de DNA (Figura 8 D, E). Mientras las cromátidas hermanas se desplazan hacia los polos opuestos, aparece un profundo surco en la superficie de la célula que gradualmente divide al citoplasma en dos partes (Figura 8F y Figura 7B).

Figura 8. A. Ovocito inmediatamente después de la ovulación, en el cual se muestra el huso de la segunda división meiótica. B. Un espermatozoide ha entrado en el ovocito. que terminó su segunda división meiótica. Los cromosomas del ovocito están dispues-tos en un núcleo vesicular, el pronúcleo femenino. Se advierten las cabezas de varios espermatozoides introducidas en la zona pelú-cida. C. Pronúcleos masculino y femenino. D y E. Los cromosomas se disponen sobre el huso, se separan longitudinalmente y se des-plazan hacia polos opuestos. F. Estadio de dos células.

Los resultados principales de la fecundación son: • Restablecimiento del número diploide de cromosomas, la mitad procedente del padre y la mitad de la madre. En consecuencia, el cigoto tiene una nueva combinación de cromosomas, diferente de la de ambos progenitores.

• Determinación del sexo del nuevo individuo. Un espermatozoide X producirá un embrión femenino (XX) y un espermatozoide Y originará un embrión masculino (XY). En consecuencia, el sexo cromosómico del embrión queda determinado en el momento de la fecundación.

• Comienzo de la segmentación. Si no se produce la fecundación, el ovocito suele degenerar al cabo de unas 24 horas después de la ovulación.

Resumen: fecundación 1. La fecundación lleva a cabo dos actividades separadas: sexualidad (la combinación de los genes derivados de ambos padres) y reproducción (la creación de un nuevo organismo).

2. Los eventos de la fecundación generalmente incluyen 1) el contacto y reconocimiento entre el espermatozoide y el gameto femenino, 2) la regulación de la entrada del espermatozoide en el gameto femenino, 3) la fusión del material genético de los dos gametos y 4) la activación del metabolismo del cigoto para dar comienzo al desarrollo.

3. La cabeza del espermatozoide consiste de un núcleo haploide y de un acrosoma. El acrosoma es derivado del aparato de Golgi y contiene las enzimas necesarias para digerir las cubiertas extracelulares que rodean al gameto femenino. La pieza media y el cuello del espermatozoide contienen a las mitocondrias y al centríolo que genera los microtúbulos del flagelo. La energía para el movimiento flagelar proviene del ATP mitocondrial y de una dineína ATPasa en el flagelo.

4. El gameto femenino puede ser un óvulo (con un núcleo haploide, como en erizos de mar) o un ovocito (en un estado temprano del desarrollo, como en mamíferos).

El óvulo o el ovocito tiene una gran masa citoplasmática almacenando ribosomas, mRNA, y proteínas nutritivas. Otros mRNA y proteínas, utilizados como factores morfogenéticos, también son almacenados en el gameto femenino. Los gránulos corticales yacen debajo de la membrana celular del gameto femenino. Muchos gametos femeninos también contienen agentes protectores necesarios para la supervivencia en sus ambientes particulares.

5. Rodeando a la membrana celular del gameto femenino se encuentra una capa extracelular utilizada frecuentemente en el reconocimiento del espermatozoide. En la mayoría de los animales, esta capa extracelular es la membrana vitelina. En mamíferos ésta es la zona pelúcida que es mucho más gruesa.

6. En muchas especies, el gameto femenino secreta moléculas difusibles que atraen y activan al espermatozoide.

7. En erizos de mar, la reacción acrosómica es iniciada por compuestos que están presentes en la capa gelatinosa. La vesícula acrosómica experimenta exocitosis para liberar estas enzimas. La actina globular se polimeriza para extender el proceso acrosómico. La bindina sobre el proceso acrosómico es reconocida por un complejo proteico presente sobre la superficie del óvulo del erizo de mar.

8. En mamíferos, los espermatozoides deben ser capacitados en el tracto reproductivo femenino antes de poder ser competentes para fecundar al gameto femenino (ovocito II en la mayoría de los casos).

9. Los espermatozoides de mamíferos se unen a la zona pelúcida antes de experimentar la reacción acrosómica. En el ratón, esta unión está mediada por ZP3 (proteína de zona 3) y varias proteínas del espermatozoide que la reconocen. La reacción acrosómica de mamíferos es iniciada sobre la zona pelúcida y las enzimas acrosómicas es concentrada sobre ésta.

10. La fusión entre el espermatozoide y el gameto femenino está mediada probablemente por moléculas proteicas cuyos grupos hidrofóbicos pueden fusionar las membranas celulares del espermatozoide y del gameto femenino. En los erizos de mar, la bindina puede mediar la fusión de gametos. En mamíferos, el mecanismo de fusión continúa siendo polémico.

11. Se produce polispermia cuando dos o más espermatozoides fecundan a un gameto femenino. Ésta es generalmente letal, debido a que sus blastómeras tienen números y tipos diferentes de cromosomas.

12. Muchas especies tienen dos bloqueos de la polispermia. El bloqueo rápido es eléctrico y está mediado por los iones sodio: la membrana del gameto femenino eleva el potencial de reposo, y los espermatozoides no pueden fusionarse con el gameto femenino. El bloqueo lento es físico y está mediado por los iones calcio. Se propaga una onda de Ca++ desde el punto de entrada del espermatozoide, llevando a que los gránulos corticales se fusionen con la membrana celular del gameto femenino. Los contenidos liberados de los gránulos hacen que la membrana vitelina se eleve y endurezca convirtiéndose en la membrana de fecundación.

13. En mamíferos, el bloqueo de la polispermia incluye la modificación de las proteínas de zona por los contenidos de los gránulos corticales de modo tal que los espermatozoides no pueden unirse más a la zona pelúcida.

14. El inositol 1,4,5-trifostato (IP3.) es responsable de la liberación de Ca++ a partir del almacenamiento en el retículo endoplasmático. Se piensa que el DAG (diacilglicerol) inicia la elevación del pH en el cigoto (gameto femenino recién fecundado). El Ca++ libre, apoyado por la alcalinización del cigoto, activa el metabolismo, la síntesis de proteínas y la síntesis de DNA del cigoto.

15. IP3, es producido por fosfolipasas. Distintas especies pueden utilizar diferentes mecanismos para activar a las fosfolipasas.

16. El aumento del Ca++ libre intracelular al momento de la fecundación en anfibios y en mamiferos provoca la degradación de la ciclina y la inactivación de la MAP cinasa, permitiendo que sea completada la metafase de la segunda meiosis y que se forme el pronúcleo femenino haploide.

17. Los pronúcleos masculino y femenino migran acercándose entre sí. En algunas especies, como en mamíferos, el DNA se replica cuando ellos se mueven. En otras especies (como en erizos de mar), la replicación del DNA se produce después de la fusión de los pronúcleos.

18. En erizos de mar, los pronúcleos se fusionan y se for-ma un núcleo cigoto diploide. En mamíferos, la membrana pronuclear se desintegra cuando se produce la aproximación de los pronúcleos, y sus cromosomas se reúnen alrededor de una placa metafásica común.

19. Los cambios microtubulares provocan movimientos citoplasmáticos. Estas reorganizaciones del citoplasma pueden ser críticas en la especificación de qué porciones del cigoto van a desarrollarse en cuál órgano.

20. El centríolo, heredado frecuentemente a partir del espermatozoide, organiza los microtubulos en el cigoto y puede causar los movimientos del citoplasma durante el primer ciclo celular.

Vigoro 2- II. Diagramas que muestran la ovulación. Cuando se rompe el estigma, el ovocito secundario es expulsado del folículo ovárico con el líquido folicular.

Tras la ovulación, la pared del folículo se colapsa y pliega. El folículo se transforma en una estructura glandular, el cuerpo lúteo.

Vigoro 2- 12. Diagrama que muestra las concentraciones en sangre de varias hormonas durante el ciclo menstrual. La FSH estimula el desarrollo de los folículos ováricos, así como la producción de estrógenos por los mismos. las concentraciones de estrógenos alcanzan un máximo inmediatamente antes del aumento súbito de LH. La ovulación suele ocurrir entre 24 y 36 hora> después de este incremento. Si no se produce fecundación, las concentraciones séricas de estrógenos y de progesterona circulantes disminuyen. Esta reducción hormonal hace que el endometrio involucione y

que la menstruación se inicie de nuevo. Figura 2 - 9. Microfotografía de un ovocito primario humano en un folículo secundario rodeado por la zona pelúcida y células foliculares. El montículo de tejido, el cúmulo oóforo, se proyecta hacia el antro.

(Tomado de Bloom W. Fawcet DW: A Textbook o/ Histology, ed. Filadelfia, WB Saunders, 1975. Cortesía de L. Zamboni.)

Vigora 2- id. Microfotografía de la corteza ovárica. A, Son visibles varios Folículos primordiales (x270). Obsérvese que los ovocitos primarios están rodeados de células foliculares. 8, Folículo ovárico secundario. El ovocito está rodeado de células de la granulosa del cúmulo ovóforo (X132). (Tomado de Gartner LP, Hiatt, Color Textbook oí Histology, 2. ed. Filadelfia, WB Saunders. 2001.)

Figura 9. Reacción del acrosoma y penetración del ovocito por un espermatozoide. El dibujo B proporciona detalles de la zona indicada en A. 1, espermatozoide durante la capacitación, un período de condicionamiento que se produce en el aparato reproductor femenino. 2, espermatozoide durante la reacción del acrosoma, a lo largo de la cual aparecen perforaciones en dicho orgánulo. 3, espermatozoide digiriendo una vía a través de la zona pelúcida mediante la acción de encimas liberadas desde el acrosoma. 4, espermatozoide después de penetrar en el citoplasma del ovocito. Obsérvese que las membranas plasmáticas del espermatozoide y del ovocito se han fusionado y que la cabeza y la cola del primero se introducen en éste, dejando la membrana plasmática del espermatozoide unida a la del ovocito.

Figura 10.Continuación de la Figura 9. C, Imagen de microscopio electrónico de barrido (SEM) de un ovocito humano no fecundado que muestra un número relativamente pequeño de espermatozoides unidos a la zona pelúcida. D, Imagen SEM de un ovocito humano que revela la penetración del espermatozoide (flecha) en la zona pelúcida.

Figura 11. Diagramas que ilustran la fecundación, secuencia de fenómenos que comienzan cuando el espermatozoide entra en contacto con la membrana plasmática del ovocito secundario y finaliza con la mezcla de cromosomas maternos y paternos en la metafase de la primera división mitótica del cigoto. A, Ovocito secundario rodeado de espermatozoides, dos de los cuales han penetrado en la corona radiada. (Solamente se muestran cuatro de los 23 pares cromosómicos.) B, La corona radiada ha desaparecido, un espermatozoide ha penetrado en el ovocito y ha tenido lugar una segunda división meiótica, formando un ovocito maduro. El núcleo del ovocito es ahora el pronúcleo femenino. C, La cabeza del espermatozoide ha aumentado de tamaño para originar el pronúcleo masculino. Esta célula, una ovótida, contiene los pronúcleos masculino y femenino. D Fusión de los pronúcleos. E,Se ha formado el cigoto, que contiene 46 cromosomas, el número diploide.

Figura 12. Dibujos que ilustran la segmentación del cigoto y la formación del blastocisto. A a D muestran diversas etapas de la segmentación. El período de mórula comienza en la etapa de 12 a 16 células y termina cuando se forma el blastocisto. E y F son cortes de blastocistos. La zona pelúcida ha desaparecido hacia finales de la etapa del blastocisto (5 días). Los segundos cuerpos polares en A son células pequeñas y carentes de función que degeneran enseguida. La división del cigoto y formación de la mórula sucede a medida que el cigoto en segmentación pasa a través de la trompa uterina. La formación del blastocisto suele tener lugar en el útero. Aunque la segmentación aumenta el número de blastómeros, obsérvese que cada una de las células hija es menor que la célula progenitora. Como resultado de ello, no se produce un aumento del tamaño del embrión en

desarrollo hasta que la zona pelúcida ha degenerado. A continuación, el blastocisto aumenta considerablemente.

Figura 13. A, Etapa de dos células de un cigoto en segmentación que se desarrolla in vitro.

Obsérvese que está rodeado de numerosos espermatozoides. B, FIV (fecundación in vitro), embrión humano de dos células. Se ha retirado la zona pelúcida (ZP). Todavía está presente un pequeño cuerpo polar (rosa) redondeado en la superficie de un blastómero. SEM coloreada artificialmente (CA) x1,000. C, Embrión humano de tres células, FIV, SEM, x1,300. D, Embrión humano de ocho células, FIV, SEM, x1100. Obsérvense los blastómeros redondos de gran tamaño con varios espermatozoides unidos.

Figura 14. Figure, 2-21. Microfotografías de cortes de blastocistos humanos recuperados de la cavidad uterina (x600). A, Cuatro días; la cavidad del blastocisto empieza a formarse y la zona pelúcida es deficiente en la parte del blastocisto. B, Cuatro días y medio; la cavidad del blastocisto ha aumentado de tamaño y el embrioblasto y trofoblasto están bien definidos. La zona pelúcida ha desaparecido.

Figura 15. Procedimientos de fecundaci贸n in vitro y transferencia de embriones.

Figura 16. Diagrams que ilustran la ovulación. Se rompe el estigma y se expulsa el oocito secundario desde el folículo ovárico con líquido

Figura 17. Diagrama ilustrativo de los niveles sanguíneos de varias hormonas durante el ciclo menstrual. La FSH estimula los folículos ováricos Para

Métodos anticonceptivos Entre las técnicas anticonceptivas de barrera se hallan el preservativo masculino, hecho de látex, que a menudo contiene sustancias químicas espermicidas y se coloca cubriendo el pene; y el preservativo femenino, fabricado en poliuretano, que recubre la vagina. Otros métodos de barrera que se colocan en la vagina son: el diafragma, el capuchón cervical y la esponja anticonceptiva.

La píldora anticonceptiva es una combinación de estrógenos y análogos de la progesterona o progestágenos, que juntos inhiben la ovulación pero permiten la menstruación. Ambas hormonas impiden la liberación de FSH y LH de la hipófisis. Las píldoras se toman durante 21 días y luego se suspenden para que se produzca la menstruación, después de la cual se repite el ciclo.

Depo-Provera® es un progestágeno que puede ser implantado por debajo de la dermis o inyectado por vía intramuscular para impedir la ovulación durante 5 años como máximo o 23 meses, respectivamente.

Se ha desarrollado y probado en ensayos clínicos una "pildora" masculina, basada en un andrógeno sintético que impide la secreción de LH y FSH y además detiene la producción de esperma (70 a 90% de los hombres) o la reduce a un nivel de esterilidad.

Los dispositivos intrauterinos (DIU) se colocan en la cavidad uterina. No está claro el mecanismo por el cual impiden el embarazo, pero podrían tener algún efecto sobre los espermatozoides y los ovocitos o una acción inhibitoria en las etapas de desarrollo previas a la implantación.

La droga RU-486 (mifepristona) causa aborto si se administra en el curso de las 8 semanas siguientes a la última menstruación. Inicia la menstruación, posiblemente a través de su acción como agente antiprogesterona.

La vasectomía o la ligadura de trompas son métodos anticonceptivos eficaces; ambos procedimientos pueden ser reversibles, aunque no en todos los casos.

Infertilidad La infertilidad es un problema que se presenta en el 15 al 30% de las parejas. La infertilidad en el hombre puede deberse a un número insuficiente de espermatozoides, a su escasa movilidad o a ambas causas. En condiciones normales, el volumen de semen eyaculado es de 3 a 4 mL, y contiene alrededor de 100 millones de espermatozoides por mL. En general, son fértiles los hombres que tienen 20 millones de espermatozoides por mL, o 50 millones de espermatozoides en el eyaculado total. La infertilidad en la mujer puede obedecer a varias causas, como obstrucción de las trompas uterinas (que por lo común se debe a enfermedad inflamatoria pelviana), moco cervical hostil, inmunidad a los espermatozoides, falta de ovulación, y otras. El 1% de todos los embarazos en los Estados Unidos se logra utilizando la tecnología de reproducción asistida. Los nacidos de estas concepciones presentan aumento de la prematurez (<37 semanas de gestación), del bajo peso al nacer (<2 500 g), y de la mortalidad infantil. La mayor parte de las consecuencias adversas se debe al aumento del porcentaje de embarazos múltiples (gemelos, triples, etc.), frecuentes en los embarazos por tecnología de reproducción asistida. Sin embargo, estudios recientes indican que, aun entre los nacimientos únicos mediante esta tecnología, hay un aumento en el bajo peso al nacer y en la incidencia de malformaciones. Algunos de los enfoques utilizados en esta tecnología son los siguientes: La fecundación in vitro del ovocito humano y la transferencia de embriones es una práctica frecuente que se lleva a cabo en laboratorios de muchos países del mundo.

Se estimula primero el crecimiento folicular en el ovario mediante la administración de gonadotrofinas. Los ovocitos son recogidos por laparoscopia de los folículos ováricos con un aspirador justo antes de la ovulación, cuando se encuentran en las últimas etapas de la primera división meiótica. Se los coloca en un medio de cultivo simple y se añaden inmediatamente los espermatozoides. Se efectúa el control de los ovocitos fecundados hasta que llegan al período de 8 células, momento en el cual se los deposita en el útero donde cumplen su desarrollo hasta el término del embarazo. Por fortuna,

como el embrión es muy resistente a los efectos teratogénicos antes de su implantación, el riesgo de malformaciones en los recién nacidos mediante las técnicas in vitro es bajo.

Una desventaja de esta técnica es el reducido índice de éxitos, ya que únicamente se consigue que un 20% de los ovocitos fecundados se implanten y lleguen a término. Por lo tanto, para aumentar las posibilidades de una gestación con éxito se extraen 4 o 5 ovocitos, se los fecunda y se colocan en el útero. Este método lleva algunas veces a nacimientos múltiples.

En otra técnica, denominada transferencia intratubaria de gametos se introducen ovocitos y espermatozoides en la ampolla de la trompa de Falopio, donde tiene lugar la fecundación. El desarrollo continúa en forma normal. En otro método similar, la transferencia intratubaria de cigoto, se colocan los ovocitos fecundados en la región ampollar de la trompa. Ambos métodos requieren la permeabilidad de las trompas uterinas.

Los casos graves de infertilidad masculina, en los que el eyaculado contiene pocos (oligoazoospermia) o a veces ningún espermatozoide vivo (azoospermia), pueden ser superados aplicando una inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Con esta técnica, un solo espermatozoide, que podría ser obtenido de cualquier sector del aparato reproductor masculino, es inyectado dentro del citoplasma del ovocito para lograr la fecundación. Este enfoque es una alternativa a los donantes de esperma para la fecundación in vitro. La técnica incrementa el riesgo fetal de deleción del cromosoma Y, pero no de otras anomalías cromosómicas.

Figura 18. Microfotografía electrónica de barrido de embriones de ratón en el estadio de 8 células no compactado (A) y compactado (B). En el primer caso se adviene claramente el contorno de cada blastómero, mientras que después de la compactación el contacto entre las células es máximo y los contornos celulares son indefinidos.

Figura 19. Desarrollo del cigoto desde el estadio bicelular hasta el de mórula avanzada. La fase bicelular ocurre aproximadamente 30 horas después de la fecundación: la de 4 células aproximadamente a las 40 horas. La etapa de 12 a 16 células, alrededor de los 3 días, y la fase

avanzada de mórula corresponde aproximadamente a los 4 días. Durante este periodo, los blastomenas están rodeados por la zona pelúcida, la cual desaparece al final del cuarto día.

Segmentación Cuando el cigoto ha llegado al período bicelular experimenta una serie de divisiones mitóticas que producen un incremento del número de células. Estas células, que se tornan más pequeñas con cada división de segmentación, se denominan blastómeros (Figura 19), y hasta la etapa de 8 células están agrupados de una manera laxa (Figura 18A). Sin embargo, después de la tercera segmentación, el contacto de los blastomeros entre sí es máximo y forman una esfera compacta de células que se mantienen juntas por medio de uniones estrechas (Figura 18B). Este proceso, denominado compactación, separa las células internas, que se comunican francamente entre sí por uniones en nexo o hendidura, de las células externas. Alrededor de 3 días después de la fecundación, las células del embrión compactado vuelven a dividirse para formar una mórula (mora) de 16 células. Los elementos centrales de la mórula constituyen la masa celular interna y la capa circundante forma la masa celular externa. La masa celular interna origina los tejidos del embrión propiamente dicho y la masa celular externa da lugar al trofoblasto, que más adelante contribuirá a formar la placenta.

Formación del blastocisto Aproximadamente en el momento en que la mórula entra en la cavidad uterina, comienza a introducirse líquido por la zona pelúcida en los espacios intercelulares de la masa celular interna. Poco a poco los espacios intercelulares confluyen y, por último, se forma una cavidad única, denominada blastocele (Figura 20A, B).

Figura 20. A. Corte de un blastocisto humano de 107 células en el que se observan la masa celular interna y las células trofoblásticas. B. Representación esquemática de un blastocisto humano obtenido de la cavidad uterina alrededor de los cuatro días y medio. Azul, masa celular interna o embrioblasto; verde, trofoblasto C. Representación esquemática de un blastocisto en el sexto día de desarrollo que muestra a las células trofoblásticas, situadas en el polo embrionario del blastocisto,

penetrando en la mucosa uterina. El blastocisto humano empieza a introducirse en la mucosa uterina hacia el sexto día de desarrollo.

Figura 21. Fenómenos durante la primera semana del desarrollo humano. 1) Ovocito inmediatamente después de la ovulación. 2) Fecundación, aproximadamente 12 a 24 horas después de la ovulación. 3) Estado de pronúcleos masculino y femenino. 4) Huso de la primen división mitótica. 5) Estado bicelular (alrededor de 30 horas de edad). 6) Mórula que contiene de 12 a 16 blastómeros (cerca de los 3 días de edad). 7) Estado de mórula avanzada al llegar a la cavidad uterina (aproximadamente 4 días de edad). 8) Estadio de blastocisto temprano (aproximadamente 4 días y medio de edad). Ha desaparecido la zona pelúcida. 9) Fase temprana de implantación (blastocisto de unos 6 días de edad). En el ovario se aprecian las etapas de transformación del folículo primario en folículo preovulatorio y la formación del cuerpo lúteo. El endometrio uterino corresponde a la fase progestacional.

En esta etapa, el embrión recibe el nombre de blastocisto. Las células de la masa celular interna, en esta fase llamada embrioblasto, están situadas en un polo, y las de la masa celular externa, o trofoblasto, se aplanan y forman la pared epitelial del blastocisto (Figura 20A, B). La zona pelúcida ha desaparecido y permite que comience la implantación. En el ser humano, las células trofoblásticas sobre el polo del embrioblasto comienzan a introducirse entre las células epiteliales de la mucosa uterina alrededor del sexto día (Figura 20C). Estudios recientes sugieren que la L-selectina en las células del trofoblasto y sus receptores de hidratos de carbono en el epitelio uterino actúan de mediadores en la adhesión inicial del blastocisto al útero. Las selectinas son proteínas que unen hidratos de carbono y participan en interacciones entre leucocitos y células endoteliales que le permiten al leucocito ser "capturado" del torrente sanguíneo. Actualmente se propone un mecanismo similar para la "captura" del blastocisto de la cavidad uterina por el epitelio del útero. Después de la captura por las selectinas, en la adhesión y la invasión por el trofoblasto intervienen integrinas, expresadas por el trofoblasto, y moléculas de la matriz extracelular como la laminina y la fibronectina. Los receptores de integrina para laminina promueven la adhesión, mientras que los de fibronectina estimulan la migración. Estas moléculas también interactúan a lo largo de patrones de transducción de señales para regular la diferenciación del trofoblasto, de manera tal que la implantación es el resultado de la acción conjunta trofoblástica y endometrial. De ahí que al terminar la primera semana de desarrollo, el cigoto humano ha pasado por las etapas de mórula y blastocisto y ha comenzado su implantación en la mucosa uterina.

Célula madre embrionarias Las células madre embrionarias (células ME) derivan de la masa celular interna del embrión (Figura 22 ). Como estas células son pluripotentes y pueden dar origen prácticamente a cualquier tipo de células o tejidos, podían ser utilizadas en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades, como la diabetes, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, anemias, lesiones de la médula espinal y muchas otras.

Utilizando modelos animales la investigación con células madre ha sido alentadora. Por ejemplo, las células ME de ratón en cultivo fueron inducidas a formar células secretoras de insulina, células madre musculares y nerviosas y células gliales. En animales, las células ME se emplearon para atenuar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y para mejorar las capacidades motoras en ratas con lesiones de la médula espinal. Las células ME pueden ser obtenidas de embriones después de la fecundación in vitro, proceso denominado donación reproductiva. Este enfoque tiene la desventaja de que las células pueden causar un rechazo inmunológico porque podrían no ser genéticamente idénticas a las del huésped. Sin embargo, existe la posibilidad de modificarlas para evitar estos problemas. Otro aspecto de esta técnica está basado en consideraciones éticas, ya que las células derivan de embriones fecundados viables. A medida que progresa el campo de investigación de las células madre, los adelantos científicos podrían proporcionar células con mayor compatibilidad genética, y el procedimiento podría ser menos polémico. En una época más reciente se introdujeron técnicas para tomar núcleos de células adultas (p. ej., piel) e introducirlos en ovocitos enucleados.

Esto se denomina clonado terapéutico o transferencia nuclear somática. Los ovocitos son estimulados para diferenciarse en blastocistos, y se recogen las células ME. Puesto que las células derivan del huésped, son genéticamente compatibles, y como no se procede a la fecundación, la técnica resulta menos controvertida.

Figura 22. Potencias de desarrollo de las células madre humanas en las tres primeras etapas de desarrollo del embrión

Células madre adultas Los tejidos del adulto contienen células madre que también pueden ser valiosas en el tratamiento de enfermedades. Estas células están restringidas en su capacidad para formar diferentes tipos celulares y, por tal razón, son multipotentes, no pluripotentes, aunque los científicos están buscando métodos para evitar este inconveniente. Se han utilizado células madre adultas aisladas de cerebros de rata para tratar la enfermedad de Parkinson en ratas, lo cual indica que este procedimiento es prometedor. Las desventajas son el bajo grado de división celular característico de estas células y su escasez, que las hace difícil de aislar en número suficiente como para ser utilizadas en experimentación.

Cigotos anormales Se desconoce el número exacto de cigotos anormales formados porque por lo general se pierden dentro de las 2 a 3 semanas siguientes a la fecundación, antes de que la mujer advierta que está embarazada, y por lo tanto, no se detectan. Los cálculos indican que hasta el 50% de los embarazos termina en aborto espontáneo y que la mitad de estas pérdidas se debe a anomalías cromosómicas. Estos abortos son una forma natural de detección de embriones con defectos y de tal modo se reduce la incidencia de anomalías congénitas. De no existir este fenómeno, es probable que la cifra de 2 a 3% de recién nacidos con defectos congénitas ascendiera a cerca del 12%. Por medio de una combinación de las técnicas de fecundación in vitro y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se efectúa el estudio molecular de los embriones para detectar anomalías del desarrollo. Se pueden extraer blastómeros aislados de embriones durante sus primeros estadios y amplificar el DNA para su análisis. A medida que el Proyecto del Genoma Humano proporcione nuevas informaciones sobre secuenciación de genes y se establezca el vínculo de genes específicos con diversos síndromes, estos procedimientos de detección se volverán más comunes.

Figura 23. Cambios que se producen en la mucosa uterina comparados con las modificaciones que tienen lugar en el ovario. La implantación del blastocisto ha causado que se formara un cuerpo lúteo del embarazo de gran tamaño. La actividad secretora del endometrio aumenta gradualmente como consecuencia de la abundante secreción de progesterona por el cuerpo lúteo del embarazo.

Figura 24. Cambios en la mucosa uterina (endometrio) y sus modificaciones correspondientes en el ovario durante un ciclo menstrual regular sin fecundación.

El útero en la etapa de implantación La pared del útero está formada por tres capas: a) el endometrio o mucosa que reviste el interior de la pared; b) el miometrio, una capa gruesa de músculo liso, y c) el perimetrio, el revestimiento peritoneal que cubre la porción externa de la pared (Figura 21). Desde la pubertad (11 a 13 años) hasta la menopausia (45 a 50 años), el endometrio experimenta cambios en un ciclo de 28 días, aproximadamente, bajo el control hormonal del ovario. Durante este ciclo menstrual, el endometrio pasa por tres períodos: la fase folicular o proliferativa, la fase secretora, progestacional o luteínica y la fase menstrual (Figura 21 a Figura 24). La fase proliferativa comienza al término de la fase menstrual, está bajo la influencia de los estrógenos y es paralela al crecimiento de los folículos ováricos. La fase secretora se inicia alrededor de 2 a 3 días después de la ovulación en respuesta a la progesterona producida por el cuerpo lúteo. Si no se produce la fecundación, se inicia el desprendimiento del endometrio (capas compacta y esponjosa), lo cual señala el inicio de la fase menstrual. Cuando se produce la fecundación, el endometrio colabora con la implantación del embrión y contribuye a la formación de la placenta.

En el momento de la implantación, la mucosa del útero se encuentra en la fase secretora o luteínica (Figura 21 y Figura 23), durante la cual las glándulas uterinas y las arterias se hacen tortuosas y el tejido se torna congestivo. En consecuencia, en el endometrio se identifican tres capas: una capa compacta superficial, una capa esponjosa intermedia y una capa basal delgada (Figura 23). En condiciones normales,

el blastocisto humano se implanta en el endometrío en la pared posterior o anterior del cuerpo del útero, donde se fija entre los orificios de las glándulas (Figura 23). Si el ovario no es fecundado, las vénulas y los espacios sinusoidales se llenan gradualmente de células sanguíneas y se observa una diapédesis sanguínea profusa hacia los tejidos.

Cuando comienza la fase menstrual, la sangre escapa de las arterias superficiales y se desprenden pequeños fragmentos de estroma y de glándulas. Durante los 3 o 4 días siguientes, las capas compacta y esponjosa son expulsadas del útero y sólo se mantiene la capa basal del endometrio (Figura 24). Esta capa está irrigada por sus propias arterias, las arterias basales, y funciona como capa regenerativa para la reconstrucción de las glándulas y las arterias en la fase proliferativa (Figura 24).

Desarrollo del trofoblasto y placentación Inmediatamente después de la implantación del embrión la proliferación rápida del trofoblasto conduce a la formación de un macizo celular de aspecto compacto (sincitiotrofoblasto) que rodea totalmente al embrión pero en el polo de implantación, es decir del lado opuesto al "orificio de implantación" en la mucosa uterina, tiene un desarrollo más prominente (Figura 25). Esta desigualdad de la cubierta trofoblástica que rodea al embrión también se conserva en etapas ulteriores y culmina con la formación de una placenta discoide ubicada en la profundidad de la mucosa uterina (Figura 23) (Rohen and Lütjen-Drecoll, 2008).

Al principio (día 7) el trofoblasto tiene aspecto compacto. Mediante la fusión localizada del trofoblasto se forman lagunas pequeñas (Figura 31). Del citotrofoblasto intensamente mitótico, que forma una capa celular cerrada alrededor del embrión, surgen continuamente células nuevas que por la pérdida de sus límites se anexan al sincitiotrofoblasto, de manera que este aumenta de tamaño con rapidez, forma trabéculas irregulares anastomosadas con grandes espacios interpuestos (lagunas) (etapa lacunar, etapa trabecular, días 8-9). En este momento también aparecen cada vez más estructuras de tipo velloso. Entre los días 12 y 13 las células citotrofoblásticas en mitosis continua comienzan a introducirse en las vellosidades primarias de modo que el sincitio se adelgaza hasta formar una capa de cubierta delgada sobre las vellosidades (vellosidades primarias). Las lagunas con contenido de sangre materna proveniente de los vasos erosionados pronto se fusionan en un espacio comunicado (espacio intervelloso) en el cual se extienden las vellosidades (Figura 25).

Entre los días 15 y 18 el citotrofoblasto se extiende tanto periféricamente que entra en contacto con la mucosa materna, ahora denominada decidua, y forma una placa basal que rodea por completo al embrión. En este momento el sistema de vellosidades rodea al embrioblasto por todos lados, como una corona de rayos. Mientras tanto, en su entorno, el embrioblasto ha formado un mesenquima laxo con líquido abundante que recibe el nombre de corion o mesénquima extraembrionario y se torna más grueso, en la forma de una membrana, al otro lado del sistema de vellosidades del trofoblasto (placa coriónica). Así, el sistema de vellosidades del trofoblasto se extiende desde la placa coriónica (el límite con la cavidad coriónica) hasta la placa basal y está bañado por la sangre materna que circula en el espacio intervenoso.

A partir del día 18 comienza una invasión masiva del mesénquima coriónico en las vellosidades (vellosidades secundarias) que hasta ese momento eran solo celulares, de manera que se forma una estroma vellositaria en la que pronto (desde el día 20) aparecerán vasos sanguíneos. Recién entonces se puede hablar de vellosidades vascularizadas definitivas (vellosidades terciadas). En la estroma vellositaria aparecen cada vez más células grandes con aspecto de macrófagos (células de Hofbauer). Estas células cumplen pocas funciones macrofágicas pero secretan muchos factores de

crecimiento que estimulan el crecimiento de las vellosidades y de sus vasos (Figura 25b).

Figura 25. Fig. 13. a) Desarrollo del trofoblasto en la etapa de vellosidades secundarios. El espacio intervelloso se lleno de sangre materna (rojo), la placa basal (principalmente citotrofoblosto) es perforada por las arterias espiralados. El disco embrionario está entre la cavidad amniótica (A) y el saco vitelino (D). Se encuentra unido a la cubierto trofoblástica a través del pedículo de fijación (H). b) Corte transversal de una vellosidad terciaria con vasos sanguíneos fetales (rojo). C) Corte transversal de uno vellosidad de la placenta madura. El citotrofoblasto en gran parte ha desaparecido. En el sincitiotrofoblosto se verifica un aumento del fibrinoide. Flecha = barrera placentaria entre los sangres materna y fetal.

En efecto, a partir de la tercera semana se inicia un crecimiento vellositado sostenido. Desde las vellosidades principales (vellosidades troncales) surgen brotes laterales, los que a su vez se ramifican de un modo tal que al final se forman grandes arborizaciones vellositarias que parten de la placa coriónica y se extienden en los espacios inrervellosos. En la región de la placa basal esporádicamente se conserva tejido decidual, que es cubierto por células trofoblásticas. Estos tabiques, formados sobre todo por tejido materno, subdividen el espacio intervelloso en compartimientos para las arborizaciones vellositarias (cotiledones). Así se forma en la mucosa materna un órgano muy diferenciado, la placenta, que se hace cargo de todas las funciones vitales para el embrión que surge en la región del disco embrionario.

En la mitad de la gestación (a partir del cuarto mes) el trofoblasto, que ahora está concentrado totalmente en la región de la placenta, alcanza su diferenciación completa.

Las vellosidades poseen una capa celular compacta de células citotrofoblásticas (células de Langhans) que se dividen continuamente por mitosis y así regeneran el sincitio contiguo, que ya no tiene la capacidad de dividirse (compárese con la Figura 26). Los procesos de regeneración excesivos conducen a la formación de brotes de proliferación que pueden separarse del sincitiotrofoblasto y de ese modo alcanzar la sangre materna, donde se encuentran en la forma de “células gigantes”, por ejemplo en los pulmones de la madre (Figura 25b), para luego desintegrarse. Se supone que este proceso también desempeña un papel en la atenuación de los mecanismos de defensa inmunológica del organismo materno.

Hacia el final del embarazo la cubierta epitelial de las vellosidades se adelgaza.

El poder de regeneración del citotrofoblasto se agota paulatinamente de modo que en este momento el revestimiento de las vellosidades sólo está compuesto por una monocapa delgada de sincitiotrofoblasto. Sólo esporádicamente se encuentran células citotrofoblásticas (células de Langhans) en los nichos epiteliales. El sincitio comienza a degenerarse en varios sitios y a formar fibrinoide (fibrinoide de Rohr). La estroma se ha tornado fibrosa y densa (colágeno y material de matriz). Los vasos sanguíneos, cuya cantidad aumenta constantemente, se han dilatado en sinusoides de luces amplias. El intercambio de sustancias se produce en algunas partes sólo a través de una lámina epitelial muy fina (Figura 25c). Estos procesos regresivos ciertamente se comprenden por completo recién cuando se ha reconocido la importancia funcional de las cubiertas embrionarias y de la placenta derivada de ellas.

Al mismo tiempo que se produce la diferenciación unilateral de las vellosidades coriónicas hacia la placenta en la región de la porción basal de la mucosa materna (decidua basal) (corion frondoso) la cavidad amniótica, que había comenzado como una pequeña vesícula insignificante en la región del embrioblasto, crece mucho junto con el embrión en desarrollo en su interior, de modo que la porción del trofoblasto orientada hacia la luz uterina y la mucosa materna (decidua capsular) se comprimen cada vez más e involucionan progresivamente. Por último, la decidua capsular se fusiona con la decidua parietal y desaparece la luz del útero. Así se forman frente a la placenta las membranas ovulares multiestratificadas. Estas membranas rodean la cavidad amniótica con su líquido amniótico y están formadas por las capas siguientes (de adentro hacia afuera): 1. Epitelio amniótico.

2. Mesénquima coriónico.

3. Capa trofoblástica (corion calvo).

4. Decidua capsular.

5. Luz uterina.

6. Decidua parietal (Figura 27).

En el parto se rasgan las cubiertas ovulares (rotura de bolsa), se pierde el líquido amniótica y el feto puede ser empujado hacia afuera a través del canal de parto.

Figura 26. Fig. 14. Regeneración del sincitiotrofoblasto (rosa) a partir de las células del citotrofoblasto (verde). a) Situación inicial. b) En el citotrofoblosto aumentan los orgánulos después de que ha ocurrido la división celular. c) La membrana plasmática de la célula citotrofoblástica se desintegra y el núcleo y los orgánulos pasan al sincitio. d) Eliminación de núcleos picnóticos y orgánulos del sincitio. (P = nódulos de proliferación)

Figura 27. Fig. 15. Desarrollo de la cavidad amniótica y de las membranas ovulares en el transcurso de la embriogénesis. Con el aumento del tamaño de la cavidad amniótica y del embrión se adelgazan la decidua parietal y el corion de esta región. La cavidad canónica desaparece. La decidua capsular y el carian por último se fusionan con la decidua parietal, de modo que se oblitera la luz uterina. Membrana ovular (de adentro hacia afuera): epitelio amniótico, corion calvo, decidua capsular, luz uterino (obliterada), decidua parietal. Rojo corion o placenta; azul = decidua; amarillo = cavidad amniótica.

Figura 28. Fig. 16 Esquema de la placenta madura con diferenciación terminal. En el centro está representada la circulación dentro de un cotiledón. 1-3 = estrías de fibrinoide (negro); 1-3 = estrías de fibrinoide de Langhans bajo la placa coriónica; 2= estrías de fibrinoide de Nitabuch en la futura zona de desprendimiento de la placenta materna (línea de puntos rojos); 3 = estrías de fibrinoide de Rohr en las vellosidades placentarias.

Figura 29. Fig. 17. Etapas diversas del desarrollo placentario. a) Introducción del embrión (flecha) en la mucoso uterina (implantación; días 8-9). b) Etapa lacunar. Diferenciación del citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto. Formación de las vellosidades primarias (sin mesénquima ni vasos) (rojo = lagunas llenas de sangre; alrededor del día 15). c) Formación de los vellosidades secundarias por invasión del mesénquima coriónico (alrededor de la tercera semana). d) Formación de las vellosidades cariónicas por invasión de vasos sanguíneos fetales (tercero a quinto mes). e) Ramificación adicional de las arborizaciones vellositarias. Degeneración creciente del revestimiento epitelial (formación de fibrinoide) (quinto o octavo mes).

Línea de puntos = zona de desprendimiento de la placenta de la decidua basal. f) Aumento de lo ramificación y de la degeneración de las arborizaciones vellositarias. Depósito de fibrinoide bajo la placa canónica (fibrinoide de Langhans) y en la región de la zona de desprendimiento (fibrinoide de Nitabuch) (octavo a décimo mes). g) Regeneración del epitelio uterino a partir de los restos glandulares (flechas) de la zona esponjosa del endometrio.

Estructura y función de la placenta La placenta madura en definitiva posee 60-70 arborizaciones vellositarias (cotiledones) que se introducen en compartimientos de tipo cavitario. Estos se encuentran separados unos de otros en forma incompleta por tabiques que no alcanzan la placa coriónica (Figura 28). Algunas vellosidades están fijadas en la placa basal (vellosidades de anclaje) y así contribuyen a la estabilización del complicado sistema vellositario. La placa basal representa la superficie limítrofe con la mucosa materna (decidua basal), que ha establecido una conexión estrecha con el citotrofoblasto. El sincitiotrofoblasto que había aquí al principio y que además ha roto los troncos arteriales y en parte los ha canalizado desaparece tempranamente y es reemplazado por tejido citotrofoblástico. Las arterias se transforman en arterias espiraladas, que atraviesan la placa basal y envían su sangre hacia las cavidades llamadas espacios intervellosos, en donde esta es empujada con fuerza hacia la placa coriónica para luego drenar lentamente por las venas, también ubicadas en la placa basal, después de haberse deslizado sobre las vellosidades (Figura 28). La sangre fetal circula dentro de las vellosidades pero no entra en contacto con la sangre materna. En toda fase del desarrollo se impide cuidadosamente el contacto entre la sangre materna de circulación libre y el sistema cerrado de la circulación fetal, porque de otro modo podrían

producirse reacciones peligrosas para la vida. La barrera uteroplacentaria está compuesta por el sincitiotrofoblasto, las células del citotrofoblasto y sus membranas basales, así como el tejido conjuntivo mesenquimático contiguo y, por última, la pared capilar. Es permeable (difusión) para muchas sustancias (gases respiratorios, agua) pero los aminoácidos, los electrolitos. etc., sólo pueden atravesar la barrera por procesos de transpone activo o procesos de pinocitosis.

Con esto se plantea la cuestión relativa a la importancia funcional de la placenta. Muchos consideran que el trofoblasto y la placenta que surge de él constituyen un órgano que colabora en la nutrición del embrión en desarrollo, que no tiene nada que ver con el embrión mismo y que se elimina después del parto (en el llamado alumbramiento). Sin embargo, este es un punto de vista parcial porque no concuerda bien con las circunstancias reales. Si se considera el trofoblasto desde puntos de vista funcionales debe concluirse que en la cubierta que rodeará luego al embrión se cumplen todas las funciones características de un organismo vivo. Por ejemplo, allí se producen el intercambio de gases como en los pulmones, la excreción de productos finales del metabolismo y electrolitos como en los riñones, la absorción de sustancias nutritivas como en el tubo digestivo y los procesos metabólicos tan necesarios para el crecimiento y el desarrollo como en el hígado, los procesos de regulación endocrina como en el sistema endocrino y, por último, incluso la hematopoyesis (sólo en las etapas iniciales de la gestación) y, al principio, también regulación de la temperatura. El trofoblasto (y aquí sobre todo el sincitiotrofoblasto) cumple todas las funciones de un organismo sin poseer órganos especiales para ello. El citoplasma del sincitio, en el cual están distribuidos sin ningún orden los núcleos, posee microvellosidades para la absorción de sustancias nutritivas, orgánulos especiales para la síntesis o la degradación de las proteínas, mitocondrias y retículo endoplasmático, entre otras estructuras. Hasta ahora sólo se han encontrado indicios de diferenciaciones similares a órganos, regiones más o menos determinadas para los procesos de respiración, excreción y nutrición.

Antes describimos el cigoto como un todo. También lo son el disco embrionario, la cavidad coriónica y el sistema trofoblástico, que en conjunto reciben el nombre de producto de la concepción. Aquí ya vive -funcionalmente- el organismo completo con todos sus procesos vitales ulteriores, desde luego no en órganos individuales sino, por así decirlo, en el entorno, exclusivamente en los transcursos procesuales del citoplasma vivo del sincitiotrofoblasto y no en diferenciaciones similares a órganos. Es casi increíble que todos los procesos vitales y reguladores que transcurren después dentro del cuerpo ya transcurran aquí en la esfera o placenta que rodea el disco embrionario o embrión. Desde este punto de vista la formación ulterior del embrión podría describirse como una gran invaginación o “inversión funcional” en un espacio corporal interno mediante la cual los procesos distribuidos en primer lugar en forma difusa en la “esfera” se traspasan luego a órganos individuales. En efecto, también se ve que cuanto más se degenera la placenta más órganos correspondientes se desarrollan y se tornan funcionales dentro del cuerpo del embrión. Entonces el parto, en consecuencia, debe parecer el momento en el que todos los procesos funcionales se han traspasado (se han invaginado, por así decirlo) principalmente al feto y de este modo han “abandonado” el entorno. Así, la placenta se ha tornado superflua como sitio de los procesos primarios del organismo.

En efecto, en la segunda mitad de la gestación se observa una degeneración progresiva de la placenta y esta se torna obvia por la aparición de varios cambios morfológicos. El sincitio con sus núcleos y orgánulos comienza a “envejecer” sectorialmente. Mediante la fusión con las células del citotrofoblasto ciertamente aparecen nuevos orgánulos celulares (mitocondrias, retículo endoplasmático, núcleos,

etc) en el sincitio y los núcleos sincitiales que se han tornado picnóticos se reúnen en nódulos de proliferación (Figura 26). La cantidad de células citotrofoblásticas (células de Langhans) necesarias para esta regeneración disminuye continuamente, de modo que al final surgen focos de degeneración epitelial que reciben el nombre de fibrinoide (infartos blancos). Hasta arborizaciones vellositarias enteras pueden transformarse en fibrinoide (fibrinoide de Rohr). Aunque en la segunda mitad del embarazo la superficie de las vellosidades canónicas se torna cada vez mayor a causa de las ramificaciones y los brotes en aumento, la capacidad especial de rendimiento, con excepción del intercambio de gases respiratorios que ocurre por difusión, disminuye en forma continua. La secreción de gonadotrofina coriónica se interrumpe en la segunda mitad del embarazo. La síntesis proteica ocurre cada vez más en el hígado del embrión mismo y la hematopoyesis, que al principio tiene lugar en el corion y en el saco vitelino, es decir fuera del embrión, se traspasa al hígado y al bazo, así como a la médula ósea, a partir de la mitad de la gestación. También la producción de hormonas y los procesos de excreción ocurren ahora parcialmente dentro del embrión, con lo cual los procesos de intercambio con la madre -si bien en su mayor parte en una proporción pequeña- pueden ocurrir a través de las membranas ovulares.

Resumen del desarrollo de la placenta Etapa lacunar. Proliferación infiltrante masiva del sincitiotrofoblasto en la mucosa uterina. Formación de lagunas anastomosadas irregulares a partir de los vasos maternos erosionados (días 7 a 9).

Etapa de vellosidades primarias. Introducción de células citotrofoblásticas en la masa sincitial. Aparición de estructuras de tipo velloso. Regeneración del sincitio a partir del citotrofoblasto (días 11 a 13).

Etapa de vellosidades secundarias. Proliferación del mesénquima coriónico en las vellosidades primarias, que por primera vez forman arborizaciones vellositarias (días 16 a 18).

Etapa de vellosidades terciarias. Invasión de los vasos sanguíneos fetales en las vellosidades placentarias. Formación de un epitelio vellositario biestratificado (sincitiotrofoblasto externo, citotrofoblasto interno). En la estroma de las vellosidades hay células de Hofbauer (días 20 a 21).

Desarrollo placentario temprano. Aumento de las ramificaciones vellositarias (corion frondoso). Reducción de la cantidad de vellosidades en dirección a la luz uterina (corion calvo). Formación de las membranas ovulares. Subdivisión del espacio intervelloso mediante tabiques, con lo cual se forman 15 a 25 compartimientos (cotiledones). Los procesos de proliferación desmesurados del sincitio conducen a la aparición de nódulos de proliferación que se desprenden y llegan a la sangre materna en la forma de células gigantes (semanas 3 a 5).

Placenta totalmente funcional. Se ha completado la diferenciación estructural (meses 4 a 5).

Involución inicial. Los vasos sanguíneos aumentan de calibre y la estroma se torna más gruesa y más densa (aumento de las fibras colágenas), con lo cual la cubierta celular se adelgaza cada vez más. El citotrofoblasto desaparece gradualmente. En algunos sitios se conservan algunas células aisladas (células de Langhans) (meses 5 a 7).

Degradación gradual. Degeneración de las ramificaciones vellositarias periféricas. La cubierta de sincitio de las vellosidades se torna muy delgada. Aumento de la cantidad de focos degenerativos (infartos blancos o fibrinoide). Desarrollo de microtrombos en el espacio intervelloso (infartos rojos). Durante el parto, separación de

la placenta de la decidua basal en la región de las bandas fibrinoides inferiores (meses 8 a 10).

Fibrinoide de Rohr = focos degenerativos en la región de las vellosidades.

Fibrinoide de Langhans = depósitos de fibrinoide debajo de la placa coriónica.

Fibrinoide de Nitabuch = zonas de degeneración en la decidua basal (zona esponjosa del endometrio).

Bandas fibrinoides superiores = depósitos de fibrinoide en el piso del espacio intervelloso, por arriba de la placa basal.

Funciones de la placenta Desde el principio la placenta realiza todas las funciones características de un organismo normal (nutrición, intercambio de gases [espiración] circulación, excreción y secreción endocrina). En la segunda mitad de la gestación el feto mismo se va haciendo cargo paulatinamente de algunas de estas funciones. El feto, la placenta y la madre funcionan como una unidad funcional superior. Aunque el embrión puede expresar en el trofoblasto genes paternos y de otro tipo, que podrían actuar como antígenos para el organismo materno, la placenta representa, por así decirlo, un alotrasplante y no desencadena reacciones inmunitarias. La causa de esta inmunosupresión se desconoce.

Con todo, los anticuerpos de la madre pueden atravesar la barrera placentaria (p. ej.. IgG, transcobalamina II), mediante lo cual se logra una inmunidad pasiva, por ejemplo, contra la difteria y el sarampión. Determinados anticuerpos maternos (p. ej., factores Rh) también pueden causar enfermedades en el feto, como la eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido). Aquí desempeñan un papel importante los antígenos Rhesus D. La placenta secreta diversas proteínas gestacionales específicas y es un órgano endocrino importante. Las hormonas principales son: • Gonadotrofina coriónica (hCG) • Somatostatina • Hormonas esteroides • Mineralocorticoides • Lactógeno placentario (hPL) • Adrenocorticotrofina coriónica (ACTH) • Tirotrofina coriónica • Proteína liberada por parathormona • Hormona liberadora de tirotrofina (TRH) • Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) • Hormona liberadora de corticotrofina (CRH ) • Hormona liberadora de hormona del crecimiento Variaciones morfológicas de la placenta Placenta succenturiata (placenta accesoria). Una parte de la placenta está separada, unida sólo por un pedículo vascular, junto a la parte principal de la placenta.

Después del nacimiento esta parte accesoria de la placenta puede permanecer en el útero y causar hemorragias o infecciones.

Placenta previa. Esta se encuentra en la región inferior del útero y puede bloquear el orificio cervical interno durante el parto.

Mosaicismo placentario (mosaicismo placentario confinado). La placenta exhibe un mosaicismo cromosómico mientras que el estado cromosómico del feto es normal.

Abruptio placentae (desprendimiento prematuro de la placenta). Peligro de aborto.

Datos de la placenta Peso: ~500 g Espesor: 2,5 - 3 cm Diámetro: 15-20 cm Espacio intervelloso: ~150 mL de sangre Volumen de sangre fetal: ~350 mL Cantidad de arterias espiraladas: 80-100 Malformaciones del desarrollo placentario Si no ocurre la “inversión procesual” descrita desde la periferia hacia el interior del cuerpo del embrión, pueden aparecer procesos patológicos. Un tumor maligno particularmente temido es el corioepitelioma, en el cual el tejido trofoblástico conserva su tendencia a la proliferación centrífuga infiltrante y, en consecuencia, pone en peligro la vida de la madre y del feto. Un aumento de la actividad normal del trofoblasto puede conducir a la formación de muchas vacuolas y vesículas de tamaños diversos, que entonces llenan la luz uterina (mola hidatiforme). El aumento patológico del líquido amniótico con agrandamiento de la cavidad amniótica se conoce como hidramnios (frecuente en las madres diabéticas). La disminución anormal del líquido amniótico (oligohidramnios) puede conducir a malformaciones del tronco y del cráneo. La función renal está reducida en la mayoría de los casos.

Resumen Si bien con cada ciclo ovárico comienzan a crecer varios folículos, solamente uno alcanza la madurez total y un solo ovocito es expulsado durante la ovulación. En esta etapa, el ovocito se encuentra en la metafase de su segunda división meiótica y está rodeado por la zona pelúcida y algunas células de la granulosa (Figura 5). Por la acción de barrido de las fimbrias tubáricas, el ovocito es conducido hacia el interior de la trompa uterina. Antes de que los espermatozoides puedan fecundar a un ovocito deben experimentar ciertos cambios: a) un proceso de capacitación, durante el cual se eliminan de la cabeza del espermatozoide una cubierta glucoproteica y proteínas del plasma seminal, y b) la reacción acrosómica, momento en el que se liberan acrosina y sustancias del tipo de la tripsina para atravesar la zona pelúcida. Durante la fecundación el espermatozoide debe atravesar: a) la corona radiada; b) la zona pelúcida, y c) la membrana celular del ovocito (Figura 6). Tan pronto como el espermatozoide ha penetrado en el ovocito: a) éste completa su segunda división meiótica y forma el pronúcleo femenino; b) la zona pelúcida se torna impenetrable para otros espermatozoides, y (c) la cabeza del espermatozoide se separa de la cola, se hincha y forma el pronúcleo masculino (Figura 8 y Figura 7). Una vez que en ambos pronúcleos se ha replicado su DNA, se entremezclan los cromosomas paternos y maternos, se separan longitudinalmente y experimentan una división mitótica que da origen a la etapa bicelular. Los resultados de la fecundación son: a) restablecimiento del número diploide de cromosomas; b) determinación del sexo cromosómico y c) comienzo de la segmentación. La segmentación es una serie de divisiones mitóticas que causa un aumento en el número de células, denominadas blastómeros, que se tornan más pequeñas con cada división. Después de tres divisiones, los blastómeros entran en el proceso de compactación y forman un grupo apretado de células, con una capa interna y otra externa. Los blastómeros compactados se dividen para formar la mórula de 16 células. Cuando la mórula ingresa en la cavidad uterina, 3 o 4 días después de la

fecundación comienza a formarse una cavidad, y se constituye el blastocisto. La masa celular interna, que se constituye en el momento de la compactación, se convertirá en el embrión propiamente dicho y se situará en un polo del blastocisto. La masa celular externa que rodea a las células internas y a la cavidad del blastocisto da lugar al trofoblasto. El útero en el momento de la implantación se encuentra en la fase secretoria y el blastocisto se implanta en el endometrio a lo largo de la pared anterior o posterior.

Si no se produce la fecundación, dará comienzo la fase menstrual y se eliminan las capas esponjosa y compacta. La capa basal se mantiene para regenerar a las otras capas durante el próximo ciclo.

Figura 30. Figura 2-1. En condiciones normales la fecundación (fusión del espermatozoide con el ovocito II) se produce en la región de la ampolla de la trompa de Falopio dentro de las 24 horas de producida la ovulación (A). Una vez que el espermatozoide ingresa en el gameto femenino los pronúcleos masculino y femenino entran en contacto estrecho y replican su DNA: luego se produce la división celular, para crear un embrión de dos células. La división celular continúa a medida que el embrión avanza a lo largo de la trompa de Falopio hacia el útero (A). Tres días después de la fecundación el embrión es una esfera de células denominada mórula (mora) y se localiza en la abertura de la trompa hacia la cavidad uterina (A y B). Aproximadamente en este momento las células de la mórula experimentan compactación, un proceso por medio del cual se incrementan los contactos intercelulares mediante uniones estrechas, y las células internas se segregan de las externas (C). Como se producen divisiones celulares subsiguientes, un grupo pequeño de células internas (la masa celular interna, o embrioblasto) llegan a segregarse de las células externas (las células de la masa celular externa o

trofoblasto. Durante los dos días siguientes se bombea líquido desde el exterior hacia el interior, y la mórula se transforma en un blastocisto hueco (D y El. La masa celular interna da origen a la totalidad del embrión y. se desplaza hacia un polo del blastocisto, el polo embrionario; la masa celular externa forma la capa externa del blastocisto y contribuye al desarrollo de la placenta. Alrededor del sexto día el blastocisto se implanta fijándose al epitelio uterino y luego, durante los días siguientes, invade este tejido (A y F). Para este momento el trofoblasto se ha diferenciado en dos capas: una masa citoplasmática multinucleada externa invasiva, denominada sincitiotrofoblasto, y una capa proliferativa interna que proporciona células trofoblásticas adicionales, el citotrofoblasto (F y G). La implantación se produce cuando el sincitiotrofoblasto que recubre el polo embrionario interactúa con las células del epitelio uterino para promover la adhesión, a lo que le sigue la invasión del blastocisto (F y G) (Langman, 2006).

Figura 31. La segunda semana de desarrollo se denomina "la semana de los dos". El trofoblasto se diferencia en dos capas, el sincitiotrofoblasto y el citotrofoblasto; el embrioblasto se reorganiza en dos capas, el epiblasto en la parte dorsal y el hipoblasto en la ventral; forman dos cavidades, la cavidad amniótica, dorsal al epiblasto, y la cavidad del saco vitelino, ventral al hipoblasto; y se forman dos capas de mesodermo extraembrionario entre el embrión y sus cavidades, y el citotrofoblasto (A y B). El epiblasto y el hipoblasto aparecen como un disco algo alargado (el disco germinativo bilaminar), como una galleta sin alcorza en el centro, y el primero da origen a todos los tejidos del embrión. Además, la proliferación de las células del epiblasto en los márgenes del disco forma amnioniblastos que revisten la cavidad amniótica. De modo similar, se crea un saco vitelino primitivo por proliferación de las células hipoblásticas en los márgenes del disco (A). Por lo tanto, el disco embrionario está dispuesto entre estas dos cavidades. Mientras tanto, las células del trofoblasto continúan invadiendo la pared uterina hasta que el tejido uterino rodea el producto de la concepción. Hacia los 12 a 14 días las células del

sincitiotrofoblasto erosionan los vasos sanguíneos uterinos y la sangre materna llena los espacios (lagunas) que se forman en el sincitio: esto acerca nutrientes a las proximidades del embrión en desarrollo (B y C). Además, se forma el mesodermo extraembrionario por laminación de las células del saco vitelino y luego por migración de células a través de la línea primitiva durante la gastrulación (B y C). Al inicio este tejido se forma como una sola capa, pero se separa en dos capas con rapidez: una alrededor del saco vitelino, que es el mesodermo esplacnico extraembrionario, y otra sobre el ammios y la superficie interna del citotrofoblasto, que es el mesodermo somático extraembrionario (C). Las dos capas se mantienen unidas entre sí en el pedículo de fijación, que contribuirá con la formación del cordón umbilical (C). La cavidad entre las capas se denomina cavidad extraembrionaria. Hacia el comienzo de la tercera semana esta cavidad estará bien definida y formará la cavidad cariónica, mientras que la hoja somática del mesodermo extraembrionario formará el corion. Este mesodermo además formara el centro de las vellosidades primarias de la placenta (Langman, 2006).

Figura 32. Figura 2-3. Debido a la naturaleza invasiva del sincitiotrofoblasto, el blastocisto en ocasiones se implanta en sitios fuera del cuerpo principal del útero (A). Estos embarazos ectópicos por lo general

se producen en la región de la ampolla de la trompa de Falopio (11) pero también pueden ocurrir en otras áreas, incluso en la cavidad peritoneal. En esta área el sitio más frecuente es el saco rectouterino (Douglas), entre el útero y el recto (C). Todos los embarazos ectópicos son peligrosos debido a que el tejido invasivo del blastocisto puede causar sangrado grave (Langman, 2006).

Bibliografía Gilbert, S. F. (2005a). Desarrollo temprano de invertebrados seleccionados. In Biología del desarrollo (Ed. Médica Panamericana), pp. 239-284.

Gilbert, S. F. (2005b). Principios de la biología del desarrollo. In Biología del desarrollo (Ed. Médica Panamericana), pp. 1-26.

Langman (2006). Desarrollo temprano: desde la fecundación hasta la gastrulación. In Langman fundamentos de embriología médica (Ed. Médica Panamericana), pp.

5-14.

Moore, K. L., and Persaud, T. V. N. (2004). Introducción al desarrollo del ser humano.

In Embriologia Clinica (Elsevier España), pp. 1-14.

Rohen, J. W., and Lütjen-Drecoll, E. (2008). Desarrollo del trofoblasto y placentación.

In Embriología funcional: una perspectiva desde la biología del desarrollo (Ed. Médica Panamericana), pp. 28-38.