Antología de Embriología 1A

INSTITUTO DE ESTUDIOS SUPERIORES DE LA SIERRA, PLANTEL ZACAPOAXTLA Embriología. Unidad I Gametogénesis

Embriología Gametogénesis Ft y Biól. Xavier Rivera Hernández Instituto de estudios Superiores de la Sierra, Plantel Zacapoaxtla. xavier.riv.her@gmail.com

PERIODO PRENATAL DEL DESARROLLO

1

Período prenatal ....................................................................................................................1 Glosario de términos embriológicos que se utilizan en las Guías del desarrollo prenatal humano.....6

IMPORTANCIA DE LA EMBRIOLOGÍA

9

Embriología ...........................................................................................................................9

GAMETOGÉNESIS

10

Células germinales primordiales.........................................................................................10 Teoría cromosómica de la herencia....................................................................................................11 Mitosis................................................................................................................................................12 Meiosis ..............................................................................................................................................12 Entrecruzamiento...........................................................................................................................12 Cuerpos polares.............................................................................................................................13

Defectos congénitos y abortos espontáneos: factores cromosómicos y genéticos.............17 Anomalías numéricas.........................................................................................................................17 Trisomia 21 (síndrome de Down)..................................................................................................18 Trisomía 18....................................................................................................................................19 Trisomía 13....................................................................................................................................20 Síndrome de Ktinefelter.................................................................................................................20 Síndrome de Turner.......................................................................................................................21 Síndrome del Triple X...................................................................................................................22 Anomalías estructurales.....................................................................................................................22 Mutaciones de genes..........................................................................................................................24 Técnicas de diagnóstico para identificar anomalías genéticas...........................................................24

Cambios morfológicos durante la maduración de los gametos.........................................25 Ovogénesis.........................................................................................................................................25 La maduración de los ovocitos comienza antes del nacimiento....................................................25 La maduración de los ovocitos continúa en la pubertad................................................................26 Espermatogénesis...............................................................................................................................29 La maduración de los espermatozoides comienza en lo pubertad.................................................29 Espermiogénesis............................................................................................................................32 Gametos anormales........................................................................................................................33

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Periodo prenatal del desarrollo Aunque es habitual dividir el desarrollo humano en los períodos prenatal (anterior al nacimiento) y posnatal (después del nacimiento), el nacimiento constituye, simplemente, un fenómeno decisivo durante el desarrollo, en el que se produce un cambio de ambiente (Moore and Persaud, 2004b).

Período prenatal Las principales modificaciones del desarrollo que ocurren antes del nacimiento aparecen en el calendario del desarrollo prenatal humano (Figura 1 y Figura 2). El estudio de este calendario revela que la mayor parte de las trasformaciones visibles

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suceden entre la tercera y la octava semanas del desarrollo embrionario, pero el embrión comienza a desarrollarse en cuanto se fecunda el ovocito (Moore and Persaud, 2004b).

Figura 1. Etapas tempranas del desarrollo. Se ilustra el desarrollo de un folículo ovárico que contiene un oocito, la ovulación y las fases del ciclo menstrual. EL desarrollo humano se inicia con

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la fecundación, unos 14 días después del comienzo de la última menstruación. También, se muestran segmentación del cigoto, trompa uterina, implantación del blastocisto y desarrollo temprano del embrión. Se ilustran las principales características de las etapas del desarrollo en embriones humanos (Moore and Persaud, 2004b).

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Figura 2. Conclusión del periodo embrionario y características del periodo fetal. El periodo embrionario termina al final de la octava semana; para está época se encuentran los inicios de todas las estructuras esenciales. El periodo fetal, que abarca desde la novena semana hasta el nacimiento, se caracteriza por el crecimiento y elaboración de estructuras. Hacia las 12 semanas se distingue el sexo de manera clara. Los fetos son viables 22 semanas después de la fecundación, pero

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INSTITUTO DE ESTUDIOS SUPERIORES DE LA SIERRA, PLANTEL ZACAPOAXTLA Embriología. Unidad I Gametogénesis sus posibilidades de supervivencia no son buenas hasta que tienen varias semanas más de edad. Los fetos de 11 a 38 semanas que se muestran tienen casi la mitad de su tamaño real.

Glosario de términos embriológicos que se utilizan en las Guías del desarrollo prenatal humano Los términos siguientes se utilizan habitualmente en los debates acerca del desarrollo del ser humano; varios de ellos se utilizan en el calendario del desarrollo prenatal humano. La mayoría de las palabras son de origen latino (L.) o griego (Gr.). El conocimiento del origen de los términos embriológicos añade claridad y suele ayudar a recordarlos.

Ovocito (L. ovum, huevo) La célula germinativa o sexual femenina producida en los ovarios. Cuando está maduro, el ovocito se denomina ovocito secundario o maduro.

Espermatozoide (Gr. sperma, semilla). El término latino espermatozoo tiene origen griego (spermatos, semilla + zoon, animal). El espermatozoide se refiere a la célula germinal masculina producida en los testículos. Durante la eyaculación se expulsan numerosos espermatozoides de la uretra masculina.

Cigoto (Gr. zygotos, unidos entre sí). Esta célula procede de la unión de un ovocito y un espermatozoide durante la fertilización. Un cigoto es el comienzo de un nuevo ser humano (es decir, un embrión).

Edad de la fecundación. Resulta difícil determinar con exactitud cuándo se produce la fecundación (concepción) debido a la imposibilidad de observar el proceso in vivo (dentro del cuerpo vivo). Los médicos calculan la edad del embrión o el feto a partir del primer día del último período menstrual normal (UPMN). Ésta es la edad de la gestación, unas dos semanas mayor que la edad de la fecundación puesto que el ovocito no es fecundado hasta alrededor de dos semanas después de la menstruación anterior (véase Figura 1). Por consiguiente, cuando un médico indica la edad de un embrión o feto, se deben restar dos semanas para determinar la edad real o de fertilización del ser humano en desarrollo.

Segmentación. Se trata de la serie de divisiones celulares mitóticas del cigoto que origina las células embrionarias iniciales: los blastómeros. El tamaño del cigoto en segmentación no cambia porque en cada división de segmentación sucesiva los blastómeros se hacen más pequeños.

Mórula (L. morus, mora). Esta masa sólida formada por entre 12 y 32 blastómeros se forma por la segmentación del cigoto. Los blastómeros cambian de forma y se alinean estrechamente entre sí para formar una pelota compacta de células.

Este fenómeno -compactación- se media probablemente por glicoproteínas de adhesión de la superficie celular. La mórula recibió tal nombre debido a su parecido con el fruto de la morera o de la zarzamora. La etapa de mórula ocurre de tres a cuatro días después de la fecundación, cuando el embrión temprano se introduce en el útero.

Blastocisto (Gr. blastos, germen + kystis, vejiga). Cuando la mórula ha penetrado en el útero desde la trompa de Falopio, en su interior se forma una cavidad llena de líquido: el blastocele. Esta modificación convierte a la mórula en un blastocisto.

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Las células centrales -masa celular interna o embrioblasto- constituyen el primordio o comienzo del embrión.

Implantación. Es el proceso durante el cual el blastocisto se fija al endometrio -la membrana mucosa o revestimiento del útero- y posteriormente se incluye en ella. El período preimplantación del desarrollo embrionario es la fase comprendida entre la fecundación y el inicio de la implantación, que dura unos seis días.

Gástrula (Gr. gaster, estómago). Durante la gastrulación (transformación de un blastocisto en una gástrula) se forma un disco embrionario de tres capas o trilaminar (tercera semana). Las tres capas germinales de la gástrula (ectodermo, mesodermo y endodermo) se diferencian ulteriormente en todos los tejidos y órganos del embrión (p. ej., tejido muscular y estómago).

Néurula (Gr. neuron, nervio). El embrión inicial durante la tercera y cuarta semanas en las cuales se desarrolla el tubo neural a partir de la placa neural (véase Figura 1). Se trata de la primera manifestación del sistema nervioso y de la etapa siguiente a la gástrula.

Embrión (Gr. embryon). El ser humano en desarrollo en sus etapas iniciales. El periodo embrionario se prolonga hasta el final de la octava semana (56 días), momento en el cual están presentes los inicios de todas las estructuras principales. El tamaño de los embriones se indica como la longitud coronilla-rabadilla (LCR), medida desde el vértice del cráneo (corona de la cabeza) hasta el cóccix (glúteos).

Etapas del desarrollo prenatal. El desarrollo embrionario inicial se describe por medio de etapas como consecuencia del periodo variable que requieren los embriones para desarrollar determinadas características morfológicas (véase Figura 1).

La etapa I del desarrollo comienza con la fecundación y el desarrollo embrionario finaliza en la etapa 23, que ocurre el día 56. El período fetal se inicia el día 57 y termina cuando el feto se encuentra completamente fuera de la madre. Se pueden estimar las etapas del desarrollo embrionario mediante ceografia.

Producto de la concepción (L. conceptio, los derivados de un cigoto). El embrión y sus anexos (L. apéndices o partes adjuntas) o membranas asociadas. El producto de la concepción incluye todas las estructuras que se forman a partir del cigoto, tanto embrionarias como extraembrionarias. Por tanto, se refiere al embrión y a la parte embrionaria de la placenta y sus membranas asociadas: amnios, saco coriónico (gestacional) y saco vitelino.

Primordio (L. primus, primero + ordior, comenzar). Comienzo o primera indicación apreciable de un órgano o estructura. Los vocablos anlage o rudimento tienen significados semejantes. El primordio de la extremidad superior aparece como una yema el día 26 (véase Figura 1).

Feto (L., descendiente no nacido). Tras el período embrionario (ocho semanas), el ser humano en desarrollo se denomina feto. Durante el período fetal (novena semana hasta el nacimiento) tiene lugar la diferenciación y crecimiento de los tejidos y órganos formados durante el periodo embrionario. A pesar de que los cambios del desarrollo no son tan espectaculares como los que suceden durante dicho período, son muy

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importantes debido a que posibilitan el funcionamiento de esos tejidos y órganos. El ritmo de crecimiento corporal es llamativo, especialmente durante el tercer y cuarto mes (véase Figura 2), y el aumento de peso es asombroso en los últimos meses.

Aborto (L. aboriri, fracasar). Una interrupción prematura del desarrollo y expulsión del producto de la concepción del útero o expulsión de un embrión o feto cuando aún no es viable (o capaz de vivir fuera del útero). Existen distintos tipos de aborto: • La amenaza de aborto (sangrado con posibilidad de abortar) es una complicación frecuente en el 25% de los embarazos clínicamente aparentes. A pesar de todos los esfuerzos para evitarlo, alrededor de la mitad de estos embriones se abortan finalmente.

• Un aborto accidental es el que ocurre debido a un accidente (p. ej., en una caída por las escaleras).

• Un aborto espontáneo) se produce de forma natural y es más común durante la tercera semana después de la fecundación. Cerca del 15% de todos los embarazos identificados termina en un aborto espontáneo, habitualmente durante las primeras 12 semanas.

• Un aborto habitual es la expulsión espontánea de un embrión o feto muerto o no viable en tres o más embarazos consecutivos.

• Un aborto inducido es el nacimiento provocado antes de las 20 semanas (es decir, antes que el feto sea viable). Este tipo de aborto se refiere a la expulsión de un embrión o feto intencionadamente mediante fármacos o medios mecánicos (p. ej., por medio de legrado por vacío: extracción del producto de la concepción mediante una legra hueca introducida en el útero a través de la cual se aspira).

• Un aborto completo es aquel en el cual se expulsan del útero todos los productos de la concepción.

• Un aborto criminal es el que se lleva a cabo de forma ilegal.

• Un aborto inducido legalmente (abortos programados, justificables o terapéuticos) se produce por lo general mediante fármacos o legrado por aspiración.

Estos abortos se inducen debido a la mala salud materna (física o mental) o para prevenir el nacimiento de un niño con malformaciones graves (p. ej.. sin la mayor parte del cerebro).

• Un aborto retenido es la retención de un concepto en el útero después de la muerte del embrión o del feto.

• Un malogro se refiere al aborto espontáneo de un feto y sus membranas antes de la mitad del segundo trimestre (alrededor de 135 días).

• El término aborto alude a los productos del aborto (es decir, el embrión/feto y sus membranas).

Trimestre. Es un periodo de tres meses del calendario durante un embarazo. Los obstetras suelen dividir el periodo de gestación de nueve meses en tres trimestres. Las etapas más críticas del desarrollo se producen durante el primer trimestre (13 semanas), en el que tiene lugar el desarrollo embrionario y fetal inicial.

Anomalías congénitas o defectos de nacimiento. Se trata de las anomalías del desarrollo presentes en el nacimiento (L. congeninis, nacido con), como el labio leporino. En algunos usos, tales anomalías no se detectan hasta la infancia o incluso la etapa adulta; por ejemplo, tres riñones en lugar de dos.

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Período posnatal. Los cambios que suceden después del nacimiento -el desarrollo de los dientes y las mamas, por ejemplo- resultan más o menos familiares a la mayoría de las personas.

Importancia de la embriología De manera literal, el término embriología significa estudio de los embriones; sin embargo, este vocablo se refiere generalmente al desarrollo prenatal del embrión y del feto. La anatomía del desarrollo es el campo de la embriología que se ocupa de los cambios que sufren las células, tejidos, órganos y cuerpo en conjunto desde la célula germinal de cada progenitor hasta el adulto resultante. El desarrollo prenatal es más rápido que el posnatal y comporta modificaciones más llamativas; no obstante, los mecanismos de desarrollo de ambos períodos son similares. La teratología (Gr. teratos, monstruo) es la división de la embriología y la anatomía patológica que trata del desarrollo anómalo (anomalías congénitas). Esta rama de la embriología se relaciona con los diversos factores genéticos o ambientales que alteran el desarrollo normal y producen los defectos congénitos.

Figura 3. A. Célula huevo o cigoto inmediatamente antes de la fusión de los pronúcleos masculino y femenino. B. Feto de 7 meses de edad.

Embriología • Llena el vacío entre el desarrollo prenatal y la obstetricia, medicina perinatal, pediatría y anatomía clínica.

• Proporciona conocimientos acerca del comienzo de la vida humana y las modificaciones que se producen durante el desarrollo prenatal.

• Resulta de utilidad en la práctica para ayudar a comprender las causas de las variaciones en la estructura humana.

• Aclara la anatomía macroscópica y explica el modo en que se desarrollan las relaciones normales y anómalas.

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El conocimiento que tienen los médicos acerca del desarrollo normal de los motivos de anomalías es necesario para proporcionar al embrión y al feto la mayor posibilidad de desarrollarse con normalidad. Gran parte de la obstetricia moderna incluye la denominada embriología aplicada. Los temas embriológicos de interés especial para los obstetras son la ovulación, el transporte del ovocito y espermatozoide, la fecundación, la implantación, las relaciones materno-fetales, la circulación fetal, los períodos críticos del desarrollo y las causas de anomalías congénitas. Además de cuidar a la madre, los médicos protegen la salud del embrión y del feto. La importancia de la embriología es obvia para los pediatras, ya que algunos de sus pacientes presentan anomalías congénitas derivadas de un desarrollo erróneo, como hernia diafragmática, espina bífida y cardiopatías congénitas.

Las anomalías del desarrollo causan la mayoría de las muertes durante la lactancia. Resulta esencial conocer el desarrollo estructural y funcional para comprender los cambios fisiológicos que se producen durante el período neonatal y para ayudar a los fetos y niños que sufren. Los adelantos quirúrgicos, especialmente en los grupos de edad fetal, perinatal y pediátrica, han hecho que el conocimiento del desarrollo humano tenga una mayor importancia clínica. En la actualidad es posible el tratamiento quirúrgico del feto. El reconocimiento y la corrección de la mayoría de los trastornos congénitos dependen del conocimiento del desarrollo normal y de los trastornos que puede sufrir. Asimismo, la comprensión y corrección de la mayoría de las anomalías congénitas y sus causas permite a los médicos, dentistas y otros especialistas explicar el fundamento teórico del desarrollo de anomalías, despejando con frecuencia los sentimientos de culpa de los padres.

Los médicos y otros profesionales sanitarios que conocen las anomalías frecuentes y su fundamento embriológico afrontan situaciones excepcionales con seguridad más que con sorpresa. Por ejemplo, cuando se sabe que la arteria renal representa solamente uno de los distintos vasos que irrigan originariamente el riñón embrionario, se pueden comprender y no son inesperadas las frecuentes variaciones del número y disposición de tales vasos.

Gametogénesis Células germinales primordiales El desarrollo comienza con la fecundación, proceso por el cual el gameto masculino, el espermatozoide, y el gameto femenino, el ovocito, se unen para dar origen al cigoto o célula huevo. Los gametos derivan de las células germinales primordiales que se forman en el epiblasto durante la segunda semana del desarrollo y se desplazan hacia la pared del saco vitelino (Figura 4). Durante la cuarta semana de desarrollo estas células comienzan a migrar desde la pared del saco vitelino hacia las gónadas, a las cuales llegan hacia el final de la quinta semana. Su número se incrementa por divisiones mitóticas durante la migración y también cuando llegan a la gónada. Como preparación para la fecundación, las células germinales experimentan el proceso denominado gametogénesis, en el que se produce la meiosis para reducir el número de cromosomas, y la citodiferenciación para completar su maduración (Sadler and Langman, 2007).

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Figura 4. Embrión al final de la tercera semana, en el cual se advierte el sitio que ocupan las células germinales primordiales en la pared del saco vitelino, cerca de la inserción del futuro cordón umbilical. Estás células migran desde esa localización hacia la gónada en desarrollo.

Teoría cromosómica de la herencia Los rasgos de un nuevo individuo son determinados por genes específicos presentes en cromosomas heredados del padre y de la madre. Los seres humanos tienen aproximadamente 35 000 genes en los 46 cromosomas. Los genes que se localizan en el mismo cromosoma tienden a ser heredados juntos y por esta razón se los conoce como genes ligados. En las células somáticas, los cromosomas se presentan como 23 pares de homólogos para formar el número diploide de 46 (Sadler and Langman, 2007).

Hay 22 pares de cromosomas, los autosomas, y un par de cromosomas sexuales.

Si el par de cromosomas sexuales es XX, el individuo es genéticamente femenino; si el par es XY, el individuo es genéticamente masculino. Un cromosoma de cada par proviene del gameto materno, el ovocito, y el otro componente proviene del gameto paterno, el espermatozoide. Es decir que cada gameto contiene un número haploide de 23 cromosomas, y la unión de los gametos en la fecundación restaura el número diploide de 46 (Sadler and Langman, 2007).

Figura 5. Diferentes etapas de la mitosis. En la profase se ven los cromosomas como hebras delgadas. Las cromátides dobles resultan claramente visibles como unidades separadas en la

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INSTITUTO DE ESTUDIOS SUPERIORES DE LA SIERRA, PLANTEL ZACAPOAXTLA Embriología. Unidad I Gametogénesis metafase. Durante la división, los miembros de un par de cromosomas no se aparean en ningún momento. Azul: cromosomas paternos; rojo: cromosomas maternos (Sadler and Langman, 2007).

Mitosis Mitosis es el proceso por medio del cual una célula se divide y da origen a dos células hijas genéticamente idénticas a la célula madre (Figura 5).

Cada célula hija recibe el complemento total de 46 cromosomas. Antes de que una célula entre en mitosis, cada cromosoma replica su ácido desoxirribonucleico (DNA). Durante esta fase de replicación los cromosomas son extremadamente largos, están extendidos en forma difusa en el núcleo y no pueden ser reconocidos con el microscopio óptico. Al comienzo de la mitosis, los cromosomas empiezan a enrollarse, a contraerse y a condensarse; estos fenómenos señalan el principio de la profase. Cada cromosoma consiste ahora en dos subunidades paralelas, las cromátidas, que se encuentran unidas en una región estrecha común a ambas denominada centrómero.

Durante la profase, los cromosomas continúan condensándose y se tornan más cortos y más gruesos (Figura 5A), pero sólo en la prometafase se pueden distinguir las cromátidas (Figura 5B). En el curso de la metafase los cromo-somas se alinean en el plano ecuatorial y entonces resulta claramente visible su estructura doble (Figura 5C).

Cada cromosoma está unido por microtúbulos que se extienden desde el centrómero hasta el centríolo y forman el huso mitótico. Poco después, el centrómero de cada uno de los cromosomas se divide, y esto indica el comienzo de la anafase, seguida por la migración de las cromátidas hacia los polos opuestos del huso. Por último, durante la telofase los cromosomas se desenrollan y alargan, la envoltura nuclear se reconstituye y el citoplasma se divide (Figura 5D y E). Cada célula hija recibe la mitad del material cromosómico duplicado y de este modo conserva el mismo número de cromosomas que el de la célula madre (Sadler and Langman, 2007).

Meiosis La meiosis es la división que tiene lugar en las células germinales para generar los gametos femenino y masculino, ovocitos y espermatozoides, respectivamente.

Durante la meiosis se producen dos divisiones celulares sucesivas, la meiosis I y la meiosis II, que reducen los cromosomas a un número haploide de 23 (Figura 6 y Figura 7). Igual que en la mitosis, las células germinales, femeninas y masculinas (ovocitos y espermatocitos primarios), replican su DNA al comienzo de la primera división meiótica, de forma tal que cada uno de los 46 cromosomas se duplica y queda constituido por dos cromátidas hermanas. Pero, a diferencia de lo que ocurre en la mitosis, los cromosomas homólogos se aparean alineados entre sí mediante un proceso denominado sinapsis. El apareamiento es exacto y punto por punto, excepto para la combinación de X e Y. Luego, los homólogos apareados se separan y quedan uno para cada una de las dos células hijas. Poco tiempo después, la meiosis II separa las cromátidas hermanas. Finalmente cada gameto contiene 23 cromosomas (Sadler and Langman, 2007).

Entrecruzamiento Los entrecruzamientos (cross-overs) son procesos fundamentales que se producen durante la meiosis I y consisten en el intercambio de segmentos de cromátidas entre cromosomas homólogos apareados (Figura 7). Los segmentos de cromátidas se rompen y se intercambian a medida que los cromosomas homólogos se separan.

Durante la separación de los cromosomas homólogos, los sitios de intercambio permanecen transitoriamente unidos y la estructura cromosómica tiene en estas

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circunstancias un aspecto similar a la letra X y se denomina quiasma (Figura 7C). En cada meiosis 1 se producen 30 a 40 entrecruzamientos (1 o 2 por cromosoma), que son más frecuentes entre los genes localizados distantes entre sí en un cromosoma (Sadler and Langman, 2007).

Como resultado de las divisiones meióticas: a) la variabilidad genética se incrementa por medio del entrecruzamiento, que genera una redistribución del material genético, y por la distribución al azar de cromosomas homólogos en las células hijas; y b) cada célula germinal contiene un número haploide de cromosomas, de modo tal que la fecundación restaura el número diploide de 46 cromosomas.

Cuerpos polares También durante la meiosis un ovocito primario da origen a cuatro células hijas, cada una con 22 cromosomas más un cromosoma X (Figura 9 y Figura 8A). Sin embargo, sólo una de estas células llegará a convertirse en un gameto maduro, el ovocito; las otras tres, los cuerpos polares, reciben escaso citoplasma y degeneran durante su desarrollo posterior. De forma similar, un espermatocito primario da origen a cuatro células hijas, dos con 22 cromosomas más un cromosoma X y dos con 22 cromosomas más un cromosoma Y (Figura 9y Figura 8B). Pero, en contraste con la formación del ovocito, las cuatro células se transforman en gametos maduros.

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Figura 6. Diagrama de la meiosis. Se muestran dos pares de cromosomas. A a D, Etapas de la profase de la primera división meiótica. Los cromosomas homólogos se acercan entre sí y forman parejas; cada miembro del par está formado por dos cromátidas. Observe el entrecruzamiento único entre un par de cromosomas que comporta el intercambio de segmentos de cromátidas. E, Metafase. Los dos componentes de cada par se orientan en el huso meiótico. F, Anafase. G. Telolase. Los cromosomas migran a polos opuestos. H, Distribución de los cromosomas de los padres al final de la primera división meiótica. I a K. Segunda división meiótica. Es semejante a la mitosis excepto que las células son haploides (Moore and Persaud, 2004a).

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Figura 7. Primera y segunda división meiótica. A. Los cromosomas homólogos se aproximan entre si. B. Los cromosomas homólogos se aparean y cada miembro del par está formado por dos cromátidas. C. Los cromosomas homólogos íntimamente apareados intercambian fragmentos de cromátidas (cross-over); obsérvese el quiasma. D. Los cromosomas de estructura doble se separan.

E. Anafase de la primera división meiótica. F y G. Durante la segunda división meiótica los cromosomas de estructura doble se separan en el centromero. Al terminar la división, en cada una de las cuatro células hijas los cromosomas son diferentes entre si.

Figura 8. Fenómenos que ocurren durante la primera y la segunda división de la maduración. A. La célula germinal primordial femenina (ovocito primario) sólo da lugar a un gameto maduro, el ovocito maduro. B. La célula germinal primordial masculina (espermatocito primario) origina cuatro espermátides, cada una de las cuales se convierte en espermatozoide.

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Figura 9. Gametogenia normal: conversión de células germinales en gametos. Los dibujos comparan la espermatogenia y la ovogenia. Las ovogonias no aparecen en esta figura debido a que se diferencian en ovocitos primarios antes del nacimiento. En cada etapa se muestra el complemento cromosómico de las células germinales. La cifra designa el número total de cromosomas, incluyendo el(los) cromosoma(s) sexual(es), que se muestra tras la coma. Nota: 1) después de las dos divisiones meióticas, el número diploide de cromosomas, 46, se reduce al número haploide, 23; 2) a partir de un espermatocito primario se forman cuatro espermatozoides, mientras que la maduración de un ovocito primario origina solamente un ovocito maduro; 3) el citoplasma se conserva durante la ovogenia para formar una gran célula, el ovocito maduro. Los cuerpos polares son células no funcionales de pequeño tamaño que finalmente degeneran (Moore and Persaud, 2004a).

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Defectos congénitos y abortos espontáneos: factores cromosómicos y genéticos Las anomalías cromosómicas, que pueden ser numéricas o estructurales, son una importante causa de anomalías del desarrollo y de abortos espontáneos. Se estima que el 50% de las concepciones terminan en aborto espontáneo y que el 50% de estos abortos presentan anomalías cromosómicas importantes. En consecuencia, alrededor del 25% de los productos de la concepción tienen un defecto cromosómico significativo. Las anomalías cromosómicas más frecuentes encontradas en los abortos son 45,X (síndrome de Turner), la triploidía y la trisomía 16. Las anomalías cromosómicas representan también el 7% de los defectos congénitos de mayor magnitud, en tanto que las mutaciones génicas representan un 8% adicional (Sadler and Langman, 2007).

Anomalías numéricas La célula somática humana normal contiene 46 cromosomas, y el gameto normal, 23. Las células somáticas normales son diploides, es decir, 2n, mientras que los gametos normales son haploides o n. Euploidía significa cualquier múltiplo exacto de n, por ejemplo, diploide o triploide. La aneuploidía designa cualquier número de cromosomas que no sea euploide, y en general se aplica a la presencia de un cromosoma de más (trisomía) o de menos (monosomía). Las anomalías en el número de cromosomas podrían originarse durante las divisiones meióticas o mitóticas. En la meiosis, dos miembros de un par de cromosomas homólogos normalmente se separan durante la primera división meiótica, de modo que cada célula hija recibe un miembro de cada par (fig. 2.5A). Sin embargo, en ocasiones, la separación no ocurre (no disyunción) y los dos miembros de un par se dirigen hacia una célula (fig. 2.58 y C). A causa de la falta de disyunción de los cromosomas, una célula recibe 24 cromosomas y la otra 22, en lugar de recibir ambas 23 cromosomas normales. Cuando al producirse la fecundación un gameto que tiene 23 cromosomas se fusiona con un gameto que posee 24 o 22 cromosomas, el resultado es un individuo con 47 cromosomas (trisomía) o con 45 cromosomas (monosoinía). La falta de disyunción tiene lugar durante la primera o la segunda división meiótica de las células germinales y puede afectar a cualquier cromosoma autosómico o sexual. La incidencia de anomalías cromosómicas, incluida la no disyunción, aumenta con la edad de la madre, sobre todo a partir de los 35 años (Sadler and Langman, 2007).

En ocasiones la no disyunción se produce durante la mitosis (no disyunción mitótica) en una célula embrionaria durante las primeras divisiones celulares. En tal caso, el resultado es el mosaicismo, en el cual algunas células tienen un número anormal de cromosomas y otras son normales. Los individuos afectados pueden presentar algunas o muchas de las características de un síndrome particular, según el número de células afectadas y su distribución (Sadler and Langman, 2007).

En ocasiones se producen roturas de cromosomas y partes de un cromosoma se unen a otro. Estas traslocaciones pueden ser balanceadas, caso en el cual la rotura y la reunión ocurren entre dos cromosomas sin pérdida de material genético esencial y los individuos son normales; o pueden ser no balanceadas, y entonces se pierde parte de un cromosoma con la aparición de un fenotipo alterado. Por ejemplo, las traslocaciones no balanceadas entre los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 durante la primera o la segunda división meiótica originan gametos con una copia extra del cromosoma 21, una de las causas del síndrome de Down (Figura 11). Las traslocaciones son especialmente comunes entre los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 porque éstos se agrupan durante la meiosis.

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Trisomia 21 (síndrome de Down) El síndrome de Down es causado generalmente por la presencia de una copia adicional del cromosoma 21 (trisomía 21) (Figura 10). Las características clínicas de los niños con síndrome de Down son: retardo del crecimiento, retardo mental de diverso grado, anomalías craneofaciales que comprenden hendidura palpebral oblicua, pliegues del epicanto (pliegues cutáneos en el ángulo interno del ojo), cara aplanada y orejas pequeñas, defectos cardíacos e hipotonía. Estos individuos tienen también una incidencia relativamente alta de leucemia, infecciones, disfunción tiroidea y envejecimiento prematuro. Además, en casi todos aparecen signos de enfermedad de Alzheimer después de los 35 años. En el 95% de los casos el síndrome es causado por la trisomía 21, que se debe a la no disyunción meiótica, y en el 75% la no disyunción tiene lugar durante la formación del ovocito. La incidencia del síndrome de Down es de 1 en 2 000 productos de la concepción de mujeres menores de 25 años. Este riesgo se incrementa con la edad materna aproximadamente a 1 en 300 a los 35 años y a 1 en 100 a los 40 años (Sadler and Langman, 2007).

Figura 10. Cariotipo de la trisomía 21 o síndrome de Down.

Casi en el 4% de los casos el síndrome de Down es la consecuencia de una traslocación no balanceada entre el cromosoma 21 y los cromosomas 13, 14o 15 (fig.

2.6). El 1% restante se debe a mosaicismos resultantes de una no disyunción mitótica.

Estos individuos tienen algunas células con un número normal de cromosomas y otras que son aneuploides; pueden presentar pocas o muchas características del síndrome de Down.

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Figura 11. Traslocación de los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 en el centrómero. La perdida de los brazos cortos no es clínicamente significativa y los individuos son normales, aunque se encuentran en mayor riesgo de tener descendencia con traslocaciones no balanceadas. B. Cariotipo de la traslocación del cromosoma 21 en el 14, que provoca el síndrome de Down.

Trisomía 18 Los pacientes con trisomía 18 muestran las características siguientes: retardo mental, defectos cardíacos congénitos, orejas de implantación baja y flexión de los dedos y de las manos (Figura 12). Además, es habitual que presenten micrognatia, anomalías renales, sindactilia y malformaciones del sistema esquelético. La frecuencia es aproximadamente de 1 cada 5 000 recién nacidos. El 85% de estas concepciones se pierden entre las 10 semanas de gestación y el término del embarazo, mientras que los nacidos vivos mueren frecuentemente a los 2 meses de edad.

Figura 12. Fotografía de un niño con trisomía 18. Se observa occipucio prominente, labio leporino, micrognatia, orejas de implantación baja y uno o más dedos de la mano en flexión (Sadler and Langman, 2007).

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Trisomía 13 Las principales anomalías de la trisomía 13 son: retardo mental, holoprosencefalia, defectos cardíacos congénitos, sordera, labio leporino y paladar hendido, y defectos oculares como microftalmía, anoftalmía y coloboma (Figura 13). La incidencia de esta anomalía es de 1 por cada 20 000 nacidos vivos, y cerca del 90% de los niños muere en los primeros meses después del nacimiento.

Figura 13. Niño con trisomía 13. Se observa el labio leporino bilateral, la frente inclinada hacia atras y anoftalmía (Sadler and Langman, 2007).

Síndrome de Ktinefelter Las características clínicas de este síndrome, que sólo se observa en varones y por lo general se descubre en la pubertad, son: esterilidad, atrofia testicular, hialinización de los túbulos seminíferos y frecuentemente ginecomastia Las células tienen 47 cromosomas con un complemento cromosómico sexual de tipo XXY, y en el 80% de los casos se encuentra un cuerpo de cromatina sexual (cuerpo de Barr: formado por la condensación de un cromosoma sexual inactivado; el cuerpo de Barr está también presente en mujeres normales) (Figura 14). Su incidencia es de alrededor de 1 en 500 varones. La no disyunción de los homólogos XX es el fenómeno causal más frecuente.

Sin embargo, en ocasiones, los pacientes con síndrome de Klinefelter tienen 48 cromosomas, es decir, 44 autosomas y 4 cromosomas sexuales (XXXY). Aunque por lo general el retardo mental no forma parte del síndrome, cuanto mayor es el número de cromosomas X, más elevada es la probabilidad de que se produzca cierto grado de retraso mental.

Figura 14. Paciente con síndrome Klinefelter en el que se observa el desarrollo normal del pene, pero con la presencia de ginecomastia (mamas agrandadas)

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Síndrome de Turner El síndrome de Turner, con un cariotipo 45,X, es la única monosomía compatible con la vida, aun cuando el 98% del total de los fetos con el síndrome son abortados espontáneamente. Los pocos que sobreviven tienen un aspecto inconfundiblemente femenino (Figura 15) y se caracterizan por la falta de ovarios (disgenesia gonadal) y la baja estatura. Otras anomalías comúnmente asociadas son las membranas laterales en el cuello, el linfedema de las extremidades, las deformidades esqueléticas y el tórax ancho con los pezones muy separados. Aproximadamente en el 55% de las mujeres afectadas se observa monosomía del cromosoma X y cuerpo de Barr negativo a causa de la no disyunción. En el 80% de estos casos la causa es la no disyunción en el gameto masculino. En el resto de las mujeres el síndrome es causado por anomalías estructurales del cromosoma X o una no disyunción mitótica que da como resultado un mosaicismo.

Figura 15. Paciente con síndrome de Turner. Las características principales son las membranas laterales en el cuelo (membranas cervicales), la estatura corta, el tórax ancho y la ausencia de maduración sexual.

Figura 16. Signos clínicos y cariotipos del síndrome de Turner (Kumar et al., 2005)

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Síndrome del Triple X Las pacientes con síndrome del triple X tienen infantilismo, menstruaciones escasas y cierto grado de retardo mental. Hay dos cuerpos cromatínicos sexuales en las células.

Anomalías estructurales Las anomalías cromosómicas estructurales afectan a un cromosoma o más de uno y por lo general son la consecuencia de fracturas de los cromosomas, causadas por factores ambientales, como virus, radiaciones y medicamentos (Figura 17 y Figura 18).

El resultado de la fractura depende de lo que ocurra con los fragmentos. En algunos casos el segmento roto de un cromosoma se pierde y los niños con deleción parcial de un cromosoma son anormales. Un síndrome muy conocido, ocasionado por la deleción parcial del brazo corto del cromosoma 5, es el síndrome del maullido de gato (cri-duchat). Los niños tienen un llanto semejante a un maullido, microcefalia, retardo mental y cardiopatía congénita. Se ha comprobado que muchos otros síndromes relativamente raros son el resultado de la pérdida parcial de un cromosoma.

Figura 17. Detalles del patrón en bandas del cromosoma X. Nótese la nomenclatura de los brazos, regiones, bandas y sub-bandas. En el lado derecho se indican las localizaciones aproximadas de algunos genes que causan enfermedades (Kumar et al., 2005).

Figura 18. Tipos de reordenamientos cromosómicos (Kumar et al., 2005)

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Los microdeleciones, que abarcan solamente algunos genes contiguos, pueden dar lugar al síndrome de microdeleción o síndrome de los genes contiguos. Los sitios donde se producen las deleciones se denominan complejos genéticos contiguos y pueden ser identificados mediante técnicas de bandeo de cromosomas de alta resolución. Un ejemplo de microdeleción ocurre en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11-15q13). La deleción heredada a partir del cromosoma materno ocasiona el síndrome de Angelman, en el cual el niño tiene retardo mental, incapacidad de hablar, desarrollo motor escaso y propensión a períodos prolongados de risa inmotivada (Figura 19). Si el defecto se encuentra en el cromosoma heredado del padre se produce el síndrome de PraderWilli, y los individuos afectados se caracterizan por hipotonía, obesidad, retardo mental, hipogonadismo y criptorquidia (Figura 20). Las características se expresan de manera diferente según el material genético que sea heredado de la madre o del padre son ejemplos de impronta genómica. Otros síndromes de genes contiguos pueden ser heredados de cada padre, como el síndrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retardo del desarrollo, convulsiones y anomalías faciales y cardíacas resultantes de una deleción en el 17p13) y la mayor parte de los casos de síndrome velocardiofacial (de Shprintzen): defectos del paladar, defectos cardíacos troncoconales, retardo del habla, problemas de aprendizaje y trastornos esquizofrenoides resultantes de una deleción en el 22q11.

Figura 19. Paciente con síndrome de Angelman como consecuencia de una rnicrodeleción en el cromosoma 15 materno. Si el defecto es heredado del cromosoma paterno, se produce el síndrome de Prader-Willi (Figura 20)

Figura 20. Paciente con síndrome de Prader-Willi como consecuencia de una microdeleción en el cromosoma 15 paterno. Si el defecto se hereda en el cromosoma materno, se produce el síndrome de Angelman (Figura 19)

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Los sitios frágiles son regiones de los cromosomas que muestran propensión a separarse o romperse por ciertas manipulaciones de la célula. Por ejemplo, los sitios frágiles pueden ser revelados mediante el cultivo de linfocitos en un medio con deficiencia de folato. Aun cuando se han definido numerosos sitios frágiles, que consisten en secuencias CGG repetidas, solamente el sitio que se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq27) ha sido relacionado con un fenotipo alterado y por eso se lo denomina síndrome del X frágil. Este síndrome se caracteriza por retardo mental, orejas grandes, mandíbula prominente e iris de color azul claro. Es más frecuente en los varones (111 000) que en las mujeres (1/2 000), lo cual puede explicar el predominio de retardo mental en los varones. El síndrome de X frágil sigue en frecuencia al síndrome de Down como causa de retardo mental por anomalías cromosómicas.

Mutaciones de genes Numerosas malformaciones congénitas humanas se heredan y algunas muestran un patrón de herencia mendeliana evidente. En muchos defectos congénitos puede atribuirse directamente la anomalía a un cambio en la estructura o la función de un gen, y de ahí el nombre de mutación de un solo gen. Se estima que este tipo de defecto representa aproximadamente el 8% de las anomalías del desarrollo en el hombre.

Con excepción de los cromosomas X e Y en el varón, los genes se encuentran en pares o alelos, de manera tal que existen dos juegos de cada determinante genético, uno de la madre y otro del padre. Si un gen mutado en una sola dosis produce una anomalía, a pesar de la presencia de un alelo normal, se trata de una mutación dominante.

Cuando ambos alelos son anormales (doble dosis) o la mutación está relacionada con el cromosoma X en el varón, se trata de una mutación recesiva. Las gradaciones en los efectos de las mutaciones genéticas pueden deberse a factores que las modifican.

La aplicación de técnicas de biología molecular aumentó nuestro conocimiento acerca de los genes responsables del desarrollo normal. A su vez, el análisis genético de los síndromes humanos ha revelado que las mutaciones en muchos de esos mismos genes son responsables de algunas anomalías congénitas y enfermedades de la infancia.

De este modo, el vínculo entre los genes clave en el desarrollo y su papel en los síndromes clínicos está comenzando a aclararse.

Además de causar anomalías del desarrollo, las mutaciones pueden ocasionar errores congénitos del metabolismo. Estas enfermedades, entre las cuales son bien conocidas la fenilcetonuria, la homocistinuria y la galactosemia, causan o se acompañan con frecuencia de retardo mental de diverso grado.

Técnicas de diagnóstico para identificar anomalías genéticas El análisis citogenético es utilizado para valorar el número y la integridad de los cromosomas. La técnica requiere de células en división, lo cual significa habitualmente el establecimiento de cultivos celulares detenidos en metafase mediante tratamiento químico. Los cromosomas son teñidos con la coloración de Giemsa para revelar patrones de bandas claras y oscuras (banda-G; Figura 10) particulares para cada cromosoma. Cada banda corresponde a 5 a 10 x 106 pares de bases de DNA, que pueden incluir desde unos pocos hasta varios cientos de genes. Recientemente se ha desarrollado la técnica de bandeado en metafase de alta resolución, que demuestra un número elevado de bandas que representan incluso pequeños fragmentos de DNA, lo cual facilita el diagnóstico de deleciones pequeñas.

Las nuevas técnicas moleculares como la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) emplean sondas de DNA específicas para identificar ploidías en unos pocos cromosomas seleccionados Las sondas fluorescentes están hibridadas para cromosomas

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o locus genéticos utilizando células sobre un portaobjetos, y los resultados se visualizan con microscopio de fluorescencia (Figura 21A). El pintado cromosómico implica el uso de sondas fluorescentes que reconocen regiones a lo largo de toda la longitud de un cromosoma (Figura 21B). La técnica puede identificar traslocaciones y reorganizaciones entre cromosomas. El análisis espectral de los cariotipos (SKY) es una técnica en la que cada cromosoma es hibridado para una única sonda fluorescente de un color diferente.

Los resultados son analizados mediante un ordenador.

Figura 21. A. Hibridación in situ por fluorescencia usando una sonda para el cromosoma 21 (puntos rojos). Obsérvese que hay tres puntos rojos en cada célula, que indican la trisomía 21 (síndrome de Down). Los puntos verdes representan una sonda de control para el cromosoma 13.

Dos células están superpuestas sobre el ángulo inferior derecho, lo cual da la impresión de la presencia de múltiples sondas. B. Pintado cromosómico que muestra una reorganización entre cromosomas 4 y 14.

Cambios morfológicos durante la maduración de los gametos Ovogénesis La maduración de los ovocitos comienza antes del nacimiento Cuando las células germinales primordiales han alcanzado la gónada genéticamente femenina, se diferencian en ovogonios (Figura 22A y B). Estas células experimentan sucesivas divisiones mitóticas, y al final del tercer mes se organizan en grupos rodeados por una capa de células epiteliales planas (figs. 2.17 y 2.18). Mientras que todos los ovogonios de un grupo probablemente derivan de una sola célula, las células epiteliales planas, conocidas como células foliculares, se originan a partir del epitelio superficial que reviste al ovario.

La mayor parte de los ovogonios continúa dividiéndose por mitosis, pero en algunos se detiene su división celular en la profase de la primera división meiótica y forman los ovocitos primarios (figs. 2.16C y 2.17A). Durante los pocos meses siguientes, los ovogonios aumentan rápidamente de número y al quinto mes de desarrollo prenatal las células germinales ováricas alcanzan su número máximo, estimado en 7 000 000. En este momento comienza la muerte celular y muchos ovogonios, al igual que los ovocitos primarios, se vuelven atrésicos. Alrededor del séptimo mes, gran parte de los ovogonios han degenerado, con excepción de algunos que se encuentran próximos a la superficie. Todos los ovocitos primarios que sobreviven entran en la profase de la primera división meiótica y la mayoría quedan rodeados individualmente por una capa de células epiteliales planas (Figura 23B). El ovocito primario, con las células epiteliales planas que lo circundan, se denomina folículo primordial (Figura 23A).

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Figura 22. La diferenciación de las células germinales primordiales en ovogonios comienza poco después de que llegan al ovario. Alrededor del tercer mes de desarrollo algunos ovogonios dan origen a ovocitos primarios, los cuales comienzan la profese de la primera división meiótica. Esta profase pued e durar 40 años o más, y termina únicamente cuando comienza la maduración final de la célula. Durante este periodo contiene 46 cromosomas de estructura doble.

Figura 23. Un segmento del ovario en diferentes etapas de desarrollo. A. Los ovogonios están agrupados en cúmulos en la porción cortical del ovario. Algunos presentan mitosis, otros ya se han diferenciado en ovocitos primarios y entraron en la profase de la primera división meiótica. B. Casi todos los ovogonios se han convertido en ovocitos primarios, que están en la profase de la primera división meiótica. C. No hay ovogonios. Cada ovocito primario está rodeado por una capa única de células foliculares, que forman el folículo primordial.

Los ovocitos han pasado al estadio de diploteno de la profese, en la cual permanecen hasta inmediatamente antes de la ovulación. Sólo entonces entran en la metafase de la primera división meiótica.

La maduración de los ovocitos continúa en la pubertad Aproximadamente en el momento del nacimiento, en todos los ovocitos primarios ha comenzado la profase de la meiosis I pero, en lugar de continuar con la metafase, entran en el período de diploteno, una etapa de reposo durante la profase que se caracteriza por la disposición de la cromatina a la manera de una red de encaje (Figura 23C). Los ovocitos primarios se mantienen detenidos en profase y solo terminan su primera división meiótica hasta que se ha alcanzado la pubertad. Este estado de latencia es producido por una sustancia inhibidora de la maduración del ovocito (OMI), un pequeño péptido secretado por las células foliculares. El número Página 26 de 36

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total de ovocitos primarios se estima que varía de 600 000 a 800 000 en el momento del nacimiento. Durante la infancia muchos ovocitos se vuelven atrésicos, sólo aproximadamente 400 000 persisten al comienzo de la pubertad y un poco menos de 500 serán ovulados. Algunos ovocitos que alcanzan la madurez tardíamente en la vida han estado latentes en el período de diploteno de la primera división meiótica durante 40 años o más antes de la ovulación. No se sabe si la etapa de diploteno es la fase más apropiada para proteger al ovocito contra las influencias ambientales. El incremento del riesgo de tener un hijo con anomalías cromosómicas por la edad de la madre indicaría que los ovocitos primarios tienden a deteriorarse con el paso del tiempo.

En la pubertad, un grupo de folículos en crecimiento es establecido y mantenido continuamente a partir de los folículos primordiales. Cada mes, 15 a 20 folículos primordiales seleccionados comienzan a madurar y atraviesan tres estadios: 1) primario o preantral; 2) secundario o antral (también llamado vesicular o de De Graaf) y 3) preovulatorio. El estadio preantral es el más prolongado, mientras que el estadio preovulatorio abarca aproximadamente 37 horas antes de la ovulación. Como el ovocito primario comienza a crecer, las células foliculares que lo rodean cambian de la forma plana a la cúbica y luego proliferan formando un epitelio estratificado de células de la granulosa. La unidad se denomina entonces folículo primario (Figura 24B y C). Las células de la granulosa asientan sobre una membrana basal, que las separa de las células de la estroma circundante que constituyen la teca folicular. Además, las células de la granulosa y el ovocito secretan una capa de glucoproteínas que se deposita sobre la superficie del ovocito formando la zona pelúcida (Figura 24 C). A medida que el crecimiento de los folículos continúa, las células de la teca folicular se organizan en una capa interna de células secretoras, la teca interna, y una cápsula fibrosa externa, la teca externa. Asimismo, pequeñas prolongaciones de las células foliculares atraviesan la zona pelúcida y se interdigitan con las microvellosidades de la membrana plasmática del ovocito. Estos procesos son importantes para el transporte de materiales desde las células foliculares hacia el ovocito.

Figura 24. A. Folículo primordial formado por un ovocito primario rodeado por una capa de células epiteliales planas. B. Folículo primario temprano o preantral reclutado desde el grupo de folículos primordiales. Cuando el folículo crece, las células foliculares se tornan cúbicas y comienzan entonces a secretar la zona pelúcida, que se adviene en forma de placas irregulares sobre la superficie del ovocito. C. Folículo primario maduro (preantral) con células foliculares que forman una capa estratificada de células de la granulosa alrededor del ovocito y la presencia de una zona pelúcida bien definida.

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A medida que continúa el desarrollo, aparecen espacios ocupados por líquido entre las células de la granulosa. La coalescencia de estos espacios origina el antro, y el folículo se denomina folículo secundario (vesicular o de De Graaf). Al principio, el antro tiene una forma semilunar, pero con el tiempo aumenta mucho de volumen (Figura 25). Las células de la granulosa que rodean al ovocito permanecen intactas y dan lugar al cúmulo oóforo (cúmulo prolígero). Alcanzada la madurez, el folículo secundario podría tener un diámetro de 25 mm o más. Éste se encuentra rodeado por la teca interna, que está compuesta por células con características de secreción esteroidea, rica en vasos sanguíneos, y la teca externa, que gradualmente se va mezclando con la estroma ovárica (Figura 25).

Figura 25. A. Folículo en estadio secundario (antral). El ovocito rodeado por la zona pelúcida es excéntrico; se ha desarrollado el antro folicular por la acumulación de líquido entre los espacios intercelulares. Obsérvese la disposición de las células de la teca interna y de la teca externa. B. Folículo secundario maduro (De Graaf). El antro ha aumentado considerablemente de tamaño, está lleno de líquido folicular y rodeado por una capa estratificada de células de la granulosa. El ovocito se halla incluido en un montículo de células de la granulosa denominado cúmulo oóforo C. Microfotografía de un folículo secundario maduro con un antro aumentado de tamaño lleno de liquido (A) y un diámetro de 20 mm (65x). CO, Cúmulo oóforo; CG, células de la granulosa; TI, Teca interna; FA, folículo atrésico.

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En cada ciclo ovárico comienzan a desarrollarse varios folículos, pero por lo general sólo uno alcanza la madurez completa. Los otros degeneran y se tornan atrésicos (Figura 25C). Cuando el folículo secundario está maduro, un pico de la hormona luteinizante (LH) induce la fase de crecimiento preovulatorio. Se completa la meiosis I que lleva a la formación de dos células hijas de diferente tamaño, cada una con 23 cromosomas de estructura doble (Figura 26A y B). Una de las células, el ovocito secundario, recibe la mayor parte del citoplasma, mientras que la otra, el primer cuerpo polar, no recibe casi nada. El primer cuerpo polar se localiza entre la zona pelúcida y la membrana celular del ovocito secundario en el espacio perivitelino (Figura 26B).

Luego, la célula entra en meiosis II, pero se detiene en metafase aproximadamente 3 horas antes de la ovulación. La meiosis II llega a su término sólo si el ovocito es fecundado; de lo contrario, la célula degenera en unas 24 horas después de la ovulación.

El primer cuerpo polar también experimenta una segunda división (Figura 26C).

Figura 26. Maduración del ovocito. A. Ovocito primario que presenta el huso de la primera división meiótica. B. Ovocito secundario y primer cuerpo polar. No hay membrana nuclear C. Ovocito secundario, en el cual se advierte el huso de la segunda división meiótica. El primer cuerpo polar también está dividiéndose.

Espermatogénesis La maduración de los espermatozoides comienza en lo pubertad La espermatogénesis, que comienza en la pubertad, comprende todos los fenómenos mediante los cuales los espermatogonios se transforman en espermatozoides.

En el nacimiento, las células germinales pueden identificarse en el varón en los cordones sexuales de los testículos como células grandes y pálidas rodeadas de células de sostén (Figura 27A). Las células de sostén, que provienen del epitelio superficial de la glándula, de la misma manera que las células foliculares, se convierten en células sustentaculares o células de Sertoli (Figura 27C) (Sadler and Langman, 2007).

Poco antes de la pubertad los cordones sexuales se ahuecan y se convierten en los túbulos seminíferos. Casi al mismo tiempo, las células germinales primordiales dan origen a las células madre de los espermatogonios. A intervalos regulares, a partir de esta población de células madre surgen células que dan origen a los espermatogonios de tipo A, la producción de los cuales marca el comienzo de la Espermatogénesis. Las células tipo A llevan a cabo un número limitado de divisiones mitóticas para formar un clon de células. La última división celular produce espermatogonios de tipo B, que luego se dividen y constituyen los espermatocitos primarios (Figura 27y Figura 29).

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Figura 27. A. Sección a través del cordón sexual primitivo de un recién nacido, en el cual se advierten las células germinales primordiales y las células de sostén. B y C. Dos segmentos de un túbulo seminífero en corte transversal. Obsérvense las distintas etapas de la espermatogénesis.

Figura 28. Productos de la meiosis durante la espermatogénesis en el hombre (Sadler and Langman, 2007).

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Figura 29. Los espermatogonios de tipo A, que derivan de la población de las células madre, representan la primera célula en el proceso de la espermatogénesis. Se establecen clones de células y los puentes citoplasmáticos unen a las células en cada división siguiente hasta que los espermatozoides quedan separados de los cuerpos residuales. En realidad, el número de células interconectadas es considerablemente mayor de lo que se muestra en la figura (Sadler and Langman, 2007).

Los espermatocitos primarios entran luego en una profase prolongada (22 días), seguida por la finalización rápida de la meiosis I y la formación de los espermatocitos secundarios. Durante la segunda división meiótica estas células comienzan inmediatamente a producir espermátides haploides (Figura 27 a Figura 28). Mientras suceden estos acontecimientos, desde el momento en que las células de tipo A abandonan la población de células madre hasta la formación de espermátides, la citocinesis es incompleta, de modo que las generaciones celulares sucesivas están unidas por puentes citoplasmáticos. De tal modo, la progenie de un solo espermatogonio de tipo A da lugar a un clon de células germinales que se mantienen en contacto durante la diferenciación (Figura 29). Además, los espermatogonios y las espermátides permanecen incluidos en profundos recesos de las células de Sertoli durante todo su

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desarrollo (Figura 30). De esta manera las células de Sertoli proporcionan sostén y protección a las células germinales, participan en su nutrición y ayudan a la liberación de los espermatozoides maduros (Sadler and Langman, 2007).

Figura 30. Células de Sertoli y maduración de los espermatocitos. Los espermatogonios, espermatocitos y esperrnátides tempranas ocupan depresiones en las superficies basolaterales de la célula de sostén; en etapas más tardías, las espermátides están situadas en recesos profundos cerca del ápice.

La espermatogénesis es regulada por la hormona luteinizante de la hipófisis. La LH se une a receptores localizados sobre las células de Leydig y estimula la producción de testosterona, y a su vez, ésta se une a las células de Sertoli para promover la espermatogénesis. La hormona foliculoestimulante (FSH) es también esencial porque se une a las células de Sertoli y estimula la producción de fluido testicular y la síntesis de proteínas intracelulares receptoras de andrógenos (Sadler and Langman, 2007).

Espermiogénesis La serie de cambios que experimentan las espermátides para su transformación en espermatozoides recibe el nombre de espermiogénesis. Estos cambios son: a) formación del acrosoma, que se extiende sobre la mitad de la superficie nuclear y contiene enzimas que facilitan la penetración del ovocito y de las capas que lo rodean durante la fecundación (Figura 31); b) condensación del núcleo; c) formación del cuello, la pieza intermedia y la cola, y d) eliminación de la mayor parte del citoplasma. En el ser humano, el tiempo necesario para que el espermatogonio se convierta en un espermatozoide maduro es de alrededor de 74 días, y pueden formarse aproximadamente 300 millones de espermatozoides diarios (Sadler and Langman, 2007).

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Figura 31. Figura 2.25 Etapas más importantes de la transformación de la espermátide humana en espermatozoide (Sadler and Langman, 2007).

Los espermatozoides completamente formados llegan a la luz de los túbulos seminíferos, desde donde son llevados hacia el epidídimo por los elementos contráctiles que se encuentran en la pared de los túbillos. Aunque en un principio son poco móviles, los espermatozoides alcanzan su movilidad completa en el epidídimo (Sadler and Langman, 2007).

Gametos anormales En el ser humano y en la mayor parte de los mamíferos, un folículo ovárico contiene en ocasiones dos o tres ovocitos primarios claramente distinguibles (Figura 32A). Si bien estos ovocitos pueden dar origen a embarazos gemelares o triples, suelen degenerar antes de llegar a la madurez. En casos poco frecuentes, un ovocito primario contiene dos núcleos y aun tres (Figura 32B). Sin embargo, los ovocitos binucleados o trinucleados mueren antes de llegar a la madurez (Sadler and Langman, 2007).

Figura 32. Células germinales anormales. A. Foliculo primordial con dos ovocitos. B. Ovocito trinucleado. C. Varios tipos de espermatozoides anormales.

A diferencia de los ovocitos atípicos, con frecuencia se advierten espermatozoides anormales y se observan defectos en el 10%, aproximadamente. La anomalía puede ser tanto de la cabeza como de la cola; los espermatozoides pueden ser gigantes o enanos, y ocasionalmente están unidos (Figura 32C). Los espermatozoides que presentan anomalías morfológicas carecen de movilidad normal y es probable que por ello no lleguen a fecundar a los ovocitos (Sadler and Langman, 2007).

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Sadler, T. W., and Langman, J. (2007). Gametogénesis: conversión de las células germinales en gametos masculinos y femeninos. In Embriología medica: con orientacion clinica (Médica Panamericana), p. 13.

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Laminas anexas: Espermatogenesis

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Ovogenesis

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