PËRDITËSIM MBI PROGRESIN SHKENCOR PËR PRAKTIKËN EPIDEMIOLOGJIKE DHE KLINIKE TË COVID-19

PËRDITËSIM MBI PROGRESIN SHKENCOR PËR PRAKTIKËN EPIDEMIOLOGJIKE DHE KLINIKE TË COVID-19

PËRDITËSIM 22 Mars 2020 1|f a q ja

Përgatitën kuruan dhe rishikuan për HEDA Albania (www.heda.al): ERAND LLANAJ, MPH, MSC, PHD (C) Epidemiolog i gjenomikës dhe nutrigjenomikës / Kërkues shkencor Instituti i Hulumtimeve të Shëndetit Publik Grupi Kërkimor MTA-DE i Akademisë së Shkencave të Hungarisë E-mail: erand.llanaj@sph.unideb.hu LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/erand-llanaj/

DENISA BACI, PHD

Kërkuese post-doktorale Departamenti i Bioteknologjisë dhe Shkencave të Jetës, Universiteti i Insubrias E-mail: denisa.baci@gmail.com

ALDI PUPULEKU, PHD

MSL Hematologji dhe Onkologji NOVARTIS Spanjë E-mail: aldi.pupuleku@novartis.com

JULIA DARAGJATI, PHD Kërkuese post-doktorale Departamenti i Shëndetit të Gruas dhe Fëmijëve, Universiteti i Padovas E-mail: julia.daragjati@unipd.it

TEUTA MUHOLLARI, PHD (C)

Kërkuese shkencore në Epidemiologjinë Toksikologjike e Mjekësisë Parandaluese, Fakulteti i Shëndetit Publik, Universiteti i Debrecenit E-mail: muhollari.teuta@sphunideb.hu

IRMA KUKA

Farmaciste Spitali Amerikan Tiranë E-mail: irmareshketa@yahoo.it

2|f a q ja

PËRMBAJTJA

Konsiderata për hetimin epidemiologjik, triazhimin dhe terapinë për rastet me COVID-19 ............ 4 Përkufizimi i rastit dhe konsiderata të hetimit epidemiologjik ........................................................................... 4 Depistimi dhe triazhimi: identifikimi i hershëm i pacientëve në rrezik për infeksionit akut respirator të ashpër (IARA) si pasojë e COVID-19 ................................................................................................... 6 Përkufizime dhe konsiderata për survejancën e COVID-19 ................................................................................. 7 Paraqitja e pacientit në klinikë .......................................................................................................................................... 11 Faktorët që ndikojnë në ashpërsimin e sëmundjes dhe nevojën për kujdes intensiv ............................ 12 Diferencimi prej patologjive të tjera .............................................................................................................................. 12 Diagnostikimi i diferencuar i ashpërisë së COVID-19 ........................................................................................... 14 Konsiderata për tre nivelet e ndryshme të ashpërsisë së sëmundjes COVID-19 ................................... 15 Stadi 1 (i butë) – fillimet e infeksionit........................................................................................................................ 15 Stadi 2 (i moderuar) – përfshirja e pulmonit PA (2a) ose ME (2b) hipoksi .............................................. 16 Stadi 3 (rëndë) – hiperinflamacion sistemik ........................................................................................................... 16 Referenca dhe burime të hollësishme të informacionit (në gjuhën angleze)............................................ 19

3|f a q ja

Konsiderata për hetimin epidemiologjik, triazhimin dhe terapinë për rastet me COVID-19 Kjo analizë i vjen në ndihmë personelit shëndetësor, profesionistëve të shëndetit publik dhe ekipeve epidemiologjike në Shqipëri duke ndihmuar vendim-marrjen epidemiologjike dhe klinike. Çdo deklaratë apo fakt i përfshirë/përmendur në këtë analizë është mbështetur dhe konsultuar me studimet e ditëve të fundit që komuniteti kërkimor shkencor global dhe Organizata Botërore e Shëndetësisë janë duke ndërmarrë mbi situatën e COVID-19.

Kuptueshmëria aktuale mbi koronavirusin e ri është rritur eksponencialisht duke e bërë të pamundur për publikun e gjerë të ndjekë evolucionin e informacionit shkencor. Për këtë arsye ekipi i hulumtuesve të HEDA Albania, ka kryer një përmbledhje të gjithë kërkimeve shkencore dhe hulumtimeve të publikuara në literaturën shkencore deri më 22 Mars 2020. Ky shkrim i dedikohet kryesisht lexuesit profesionist, pra stafit të kujdesit shëndetësor, që është duke punuar për identifikimin, përkujdesjen apo trajtimin e rasteve që dyshohen të jenë ose janë konfirmuar me COVID-19, të rritur, gra shtatzëna, të moshuar apo fëmijë të cilët mund të jenë të rrezikuar për tu prekur prej infeksionit akut respirator të ashpër (që këtej e tutje do ti referohemi për lehtësi IARA ose në anglisht SARI). Ky shkrim duhet të kuptohet jo si një zëvendësim i gjykimit të mjekut, infermierit, epidemiologut apo profesionistit të shëndetësisë, por si një përditësim shkencor, që rrjedh nga situata aktuale dhe që bazohet në fakte dhe hulumtime të cilat janë publikuar dhe vazhdojnë të publikohen. Gjithashtu në këtë tekst të shkruar në kushte urgjence, përfshihen praktikat më të mira për parandalimin dhe kontrollin e infeksionit (për lehtësi PKI) COVID-19 prej vendeve me përgjigje më efektive deri tani, praktikave të triazhimit (=përcaktimi me gjykim klinik i ashpërsisë dhe llojit të kushtit shëndetësor) si dhe evidenca nga studimet e javës së fundit mbi kujdesin e optimizuar shëndetësor mbështetës. Për të gjitha rekomandimet jepen referencat përkatëse për lexuesit që kërkojnë informacion më të detajuar.

Përkufizimi i rastit dhe konsiderata të hetimit epidemiologjik Koronaviruset kanë kohë që studiohen dhe kanë pasur efekte ‘kapërcimi’ (=spillover) nga kafshët tek njeriu disa herë në dekadat e fundit (figura faqja tjetër). Në Dhjetor 2019, u morën disa mostra (=specimen) nga individë me pneumoni, shkaqet e së cilës ishin të panjohura (=etiologji idiopatike) deri në atë moment. Pasi u izolua dhe identifikua, materiali gjenomik (ARN) i virusit u sekuencua nga ekipe të ndryshme kërkimore (për detaje shihni referencat [1, 2]). Mostrat e testuara gjenetikisht, rezultuan pozitiv për pan-Betacoronaviruse, linja B evolucionare –filogjenetikisht pranë me virusin e SARS-it.

4|f a q ja

Më tej kjo u pasua me ekzaminimin e strukturës gjenomike, nga ku u dol nëpërfundim në një analizë në prestigjiozen Nature, se ky virus ishte produkt i përzgjedhjes natyrore dhe jo i manipulimit njerëzor (për detaje shihni referencën [3]). Familja e koronaviruseve, siç edhe e theksuam në fillim, ka pasur disa ‘kapërcime’ evolucionare nga gjitarë jo njerëzor tek njeriu (për detaje shihni referencën [4]).

Gjatë dekadave të fundit, janë izoluar dhe identifikuar gjithsej 7 specie koronavirusesh që infektojnë njeriun, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HKU1, NL63, OC43 dhe 229E (për detaje shihni referencat [5]). Izolimi dhe hulumtimi i koronavirusit të ri u realizua në një seri linjash qelizore të marra nga epiteli i rrugëve të frymëmarrjes, Vero E6 dhe Huh-7 (për detaje shihni referencën [6]).

Efektet citopatike (=këto efekte i referohen ndryshimeve strukturore që pëson qeliza strehuese si pasojë e ‘pushtimit’ viral, përfshirë këtu edhe ciklin litik e lizogjenik të virusit) u observuan 96 orë pas inokulimit.

Këto gjetje u përdorën më pas, në hulumtimin e modeleve të humanizuara të kavjeve dhe majmunëve Rhesus transgjenik ACE2, të cilët u sfiduan me inokulim intranazal të izolatit të virusit (për detaje shihni referencat [7]). Ky inokulim shkaktoi tek këto kafshë pneumoni dhe hiperplazi intersticiale (për detaje shihni referencat [8]). Menjëherë pas serisë së eksperimenteve virusi që shkakton COVID19 u zbulua dhe u mblodhën e ekzaminuan shtame të ndryshme të virusit nga 104 pacientë në vendndodhje të ndryshme gjeografike. Rezultatet e analizave laboratorike konfirmuan një homologji 99.9% pa nivel sinjifikant mutacionesh (figura më poshtë)(për detaje shihni referencën [9]). Kjo do të thotë se virusi SARS-CoV-2 ndryshon evolucionarisht, por shumë ngadalë, pa mutacione shift apo drift të cilat mund të shkaktojnë divergjenca evolucionare me rëndësi klinike, që mund të çojnë në krijimin e (sub)specieve të reja virale të koronavirusit të ri, të cilat mund të jenë potencialisht më të rrezikshme. Megjithatë ekzaminimi i gjenomit të SARS-CoV-2 i izoluar nga tre pacientë të përfshirë në zanafillën e shpërthimit epidemik të COVID-19 në Lombardi (Itali), tregon shenja molekulare dhe epidemiologjike që sugjerojnë se virusi SARS-CoV-2 ishte i pranishëm në Itali përpara se rasti i parë me infeksion të raportohej (për detaje shihni referencën [10]). Sot (22 Mars 2020) një hulumtim Francez tregoi se nga krahasimi i sekuencave të shtameve të SARS-CoV-2 nga pacientë Francez, u pa se evolucioni viral kishte progresuar deri në formimin e kuazi-specieve të SARS-CoV-2 me delecion të nsp2 (Asp268Del) (për detaje shihni referencën [11]). Deri tani nga mostrat post-mortem nga organe të ndryshme (mushkëri, hepar dhe zemër), nuk është identifikuar asnjë shenjë e dukshme e inkluzionit viral intranuklear apo intracitoplazmatik (për detaje shihni referencën [12]). Aktualisht nga të dhënat, shumica e individëve Marrë nga: Zhu et al., 2020. The New England Journal of Medicine. me COVID-19 përjetojnë një DOI: 10.1056/NEJMoa2001017 simptomatologji të lehtë ose me sikletet e gripit të zakonshëm, përafërsisht 14-15% e të infektuarve mund të përjetojnë ashpërsim të simptomatologjisë, gjë që mund të krijojë një nevojë për shtrim në spital dhe mbështetje me oksigjen. Ndërkohë një 5% mund të kenë nevojë për shtrim në pavijonin e kujdesit intensiv (për detaje shihni referencën [13]). Megjithatë, rasti i Italisë dhe shumë rajoneve të tjera ka treguar që rast-fataliteti është produkt i masave të ndërmarra lokalisht dhe në përpjesëtim me ngarkesën e sistemit shëndetësor.

5|f a q ja

Në rastet e rënda, COVID-19 mund të ndërlikohet në Sindromën e Distresit Respirator Akut (SDRA ose në anglisht ARDS), sepsis dhe shokut septik (=përgjigja e pabalancuar e trupit ndaj një infeksioni), kolapsi shumë-organor (=dëmtimin e më shumë se dy organeve), përfshirë këtu edhe dëmtimin akut të veshkave dhe dëmtimin e sistemit kardiovaskular (=zemrës dhe enëve të gjakut)(për detaje shihni referencën [14]).

Moshat më të vjetra dhe kushtet ekzistuese shëndetësore raportohen gjerësisht si faktorë rreziku për fatalitet. Analizat e fundit multivariable konfirmojnë se mosha e madhe, pikëzimi më i lartë në Vlerësimin e Kolapsit Sekuencial Organor (VKSO, ose në anglisht SOFA, nga Sequential Organ Failure Assessment) (që mund të llogaritet këtu për shpejtësi: https://www.mdcalc.com/sequential-organfailure-assessment-sofa-score) dhe analizat e gjakut me një d-dimer më të lartë se 1 (=D-dimer është një nga fragmentet e proteinave që prodhohet në momentin që kemi një tromb (apo copë të mpiksur gjaku) që është duke u tretur në gjak) në momentin e hospitalizimit shoqërohen me vdekshmëri më të lartë (për detaje shihni referencën [15]). I njëjti studim gjithashtu tregoi se kohëzgjatja mediane (=vlera e mesit e kohëzgjatjes kur rreshtojmë të gjitha vlerat) e identifikimit të ARN-së virale (=materiali gjenetik i virusit) ishte 20 ditë (me një luhatje nga 17.0 deri në 24.0), por virusi që shkakton COVID-19 ishte i identifikueshëm deri në vdekje tek ata të cilët nuk mbijetuan.

Kohëzgjatja më e madhe e raportuar e përhapjes së virusit pas konfirmimit të statusit ‘negativ’ pas shërimit nga infeksioni ishte 37 ditë (për detaje shihni referencat [15, 16]). Tek fëmijët me COVID-19 zakonisht simptomat janë më pak të ashpra në krahasim me të rriturit dhe manifestohen kryesisht me kollë dhe ethe, si dhe infeksione shoqëruese, të obzervuara në dy studime të ndryshme deri tani (për detaje shihni referencat [17, 18]). Rastet me COVID-19 tek foshnjat janë relativisht afër zeros, por ato shumë pak raste kanë përjetuar simptoma minimale (për detaje shihni referencën [19]). Për momentin mund të themi se NUK KA NDRYSHIME (të njohura) ndërmjet manifestimit klinik të COVID-19 ndërmjet grave shtatzëna ose jo dhe të rriturve në moshë riprodhuese. Gratë shtatzëna dhe at të cilat sapo kanë filluar shtatzëninë, që dyshohen ose janë konfirmuar me COVID-19 duhet të trajtohen me terapi mbështetëse, duke marrë në konsideratë adaptimet imunitare e fiziologjike që pëson femra gjatë shtatzënisë.

Depistimi dhe triazhimi: identifikimi i hershëm i pacientëve në rrezik për infeksionit akut respirator të ashpër (IARA) si pasojë e COVID-19 Depistimi dhe izolimi i të gjitha rasteve të dyshuara me COVID-19 duhet të bëhet në momentin e parë të kontaktit me sistemin e kujdesit shëndetësor ose pas sinjalizimit për kontakt me raste të konfirmuara ose pasi është thirrur 127 dhe është dyshuar për COVID-19. Tek pacientët me sëmundje akute respiratore në rrethana të caktuara duhet të dyshohet si etiologji COVID-19 (shihni Tabelën më poshtë). Triazhimi i pacientëve duhet të bëhet duke përdorur mjetet bazë të triazhimit dhe fillimin e menjëhershëm të trajtimit të vijës së parë (shih algoritmin më poshtë).

Konsiderata 1: Edhe pse shumica e individëve që do të infektohen me COVID-19 do të përjetojnë një gjendje shëndetësore pa shenja ose me shenja të ngjashme me gripin (rreth 80-81%), disa do të përjetojnë vështirësi në frymëmarrje dhe do tu nevojitet terapi me oksigjen (rreth 14%-15%) dhe rreth 5% ose më pak do të kenë nevojë për kujdes intensiv shëndetësor. Nga ata të cilët do të jenë në gjendje të rënduar (nga 5% potencial), shumica do të ketë nevojë për ventilim artificial (për detaje shihni referencat [14, 20]). Diagnoza më e zakonshme tek 5% I pacientëve me COVID-19 është pneumonia e rëndë (për detaje shihni referencën [21]).

Konsiderata 2: Kapja e hershme e pacientëve të dyshuar lejon fillimin e kohë-duhur të masave të përshtatshme për parandalimin dhe kontrollin e infeksionit (për lehtësi PKI). Identifikimi i hershëm i individëve me simptomatologji të rënduar, p.sh. pneumoni të ashpër, lejon optimizimin e kujdesit mbështetës për trajtim të shpejtë dhe të sigurt, referim të menjëhershëm dhe shtrim në spital apo njësinë e kujdesit intensiv sipas udhëzimeve të Ministrisë së Shëndetësisë dhe Mbrojtjes Sociale.

6|f a q ja

Konsiderata 3: Mosha e madhe (≥65 vjeç), temperatura ≥39 °C, kushtet ekzistuese shëndetësore (p.sh., hipertensioni, diabeti, etj.), neutrofilia, limfocitopenia (si dhe numra të ulët të qelizave T CD3 dhe CD4), tregues të lartë për organet kryesore (p.sh., aspartat aminotransferaza (AST), urea, laktat dehidrogjenaza (LDH)), vlera të shtuara të indikatorëve të inflamacionit (proteina C reaktive dhe ferirtina serike), dhe rritja e treguesve që lidhen me funksionet e koagulimit (Koha e protrombinës (PT) dhe Ddimeri) kanë qenë faktorë të cilët shtojnë rrezikun për të zhvilluar SDRA (për detaje shihni referencën [22]).

Konsiderata 4: Pacientët e moshuar dhe ata me kushte shëndetësore ekzistuese, të tilla si sëmundjet e zemrës dhe diabet, kanë një rrezik më të lartë për ashpërsim të sëmundjes dhe probabilitet më të lartë për të vdekur. Shumë prej këtyre kategorive pacientësh mund të paraqiten me simptoma të lehta, por kanë një rrezik të lartë për të agravuar dhe duhet të shtrohen menjëherë në njësinë e përcaktuar nga Ministria e Shëndetësisë dhe Mbrojtjes Sociale, për monitorim të vazhdueshëm nga afër.

Konsiderata 6: Për ata të cilët përjetojnë simptoma të lehta apo sikletet klasike të gripit, shtrimi në spital NUK rekomandohet dhe është e rëndësishme të qëndrojnë në banesë e të telefonojnë 127, përveç rasteve ku ekziston shqetësimi për agravim apo pamundësi për të marrë shërbimin shëndetësor në rast shqetësimesh të mëtejshme, gjë që duhet të bëhet në konsultim me 127. Pra, vetë-izolimi duhet të prioritizohet në mënyrë që të ndalim e ngadalësojmë përhapjen e virusit. Të gjithë pacientët në grupin e 80%-çit mund të kujdesen edhe në kushte shtëpie duke ju referuar këshillave të personelit shëndetësor apo udhëzimeve nga 127. Për më tepër mund ti referoheni informacioneve të OBSH-së (për detaje shihni referencën [23]).

Përkufizime dhe konsiderata për survejancën e COVID-19 Është thelbësore të sheshohet kurba epidemike në këto momente, por çdo simulim serioz deri tani tregon se sipërfaqja e kurbës epidemike në skenarin ku kalohen kapacitetet e sistemit shëndetësor dhe kur nuk kalohen kapacitet, të dyja këto sipërfaqe nën kurbë janë përafërsisht të njëjta (për detaje shihni referencat [24, 25]). Kjo do të thotë që ne mund të shtrijmë në kohë ngarkesën (=barrën) e sistemit shëndetësor dhe frenojmë deri diku përhapjen, duke u distancuar dhe vetë-izoluar.

7|f a q ja

8|f a q ja

9|f a q ja

Konsiderata për survejancën e COVID-19 Qëllimet e survejancës: 1. Monitorimi i trendeve të COVID-19 2. Identifikimi në kohë i rasteve me COVID-19 3. Gjenerimi i informacionit epidemiologjik me qëllim vlerësimin e riskut 4. Vlerësimi i gjendjes epidemiologjike të vendit me qëllim përmirësimin e përgjigjes dhe përballimit të situatës.

Rast i dyshuar: Përkufizimi i rastit bazohet në informacionin aktual dhe mund të ndryshojë me evoluimin e situatës duke qenë se po mblidhen informacione të reja. Megjithatë rekomandohet që vendet të bazohen në këto përkufizime: A. Një rast i dyshuar është një pacient me sëmundje respiratore akute (me temperaturë, ethe dhe të paktën një nga simptomat e sëmundjeve respiratore, të tilla si kollë ose vështirësi në frymëmarrje) DHE pa asnjë etiologji tjetër e cila shpjegon paraqitjen klinike të pacientit DHE Histori të udhëtimit në vendet apo territoret e prekura nga COVID-19 gjatë 14 ditëve të fundit (për më tepër hollësi drejtohuni tek faqja e OBSH (për detaje shihni referencën [26]).

OSE B. Pacienti me sëmundje respiratore akute DHE që ka pasur kontakt me raste të dyshuara apo të konfirmuara me COVID-19 përgjatë 14 ditëve të fundit përpara shfaqjes së simptomave.

OSE C. pacienti me infeksion respirator akut të ashpër (ethe dhe të paktën një nga simptomat e sëmundjeve respiratore, të tilla si kolla ose vështirësitë në frymëmarrje) DHE që ka nevojë për hospitalizim DHE që nuk ka etiologji tjetër që e shpjegon plotësisht manifestimit e saj/tij klinik.

Rast i mundshëm: Rast i mundshëm me përkufizim është çdo rast i dyshuar ku raporti laboratorik për testimin për COVID-19 është i paqartë.

Rast i konfirmuar: Një rast i konfirmuar është personi, raporti laboratorik i të cilit ka konfirmuar infeksionin prej COVID-19, pavarësisht simptomave apo shenjave klinike. Për udhëzime të detajuara mbi testet laboratorike të aplikueshme për COVID-19 e gjeni këtu (për detaje shihni referencën [27]).

Rekomandime për ndjekjen e kontakteve: ‘Kontakt’ është çdo person që është përfshirë në një nga skenarët e mëposhtëm përgjatë 14 ditëve të fundit pas shfaqjes së simptomave tek pacientët:  Personi që ka ofruar kujdes për pacientët me COVID-19 pa përdorur mjetet e mbrojtjes personale (MMP) (për informacion të thelluar dhe përshkrim të MMP-ve mund të lexoni këtu (për detaje shihni referencën [28]).  Ka qëndruar në të njëjtin ambient të mbyllur me pacientin e konfirmuar me COVID-19 (përfshirë këtu edhe vendin e punës, klasën e shkollës, takime në grumbullime të përbashkëta apo në banesë).  Ka udhëtuar në një afërsi jo më shumë se 1 metër bashkë me personin e konfirmuar me COVID-19 në çfarëdo lloj mënyre udhëtimi.

Rekomandime për testime laboratorike: Çdo rast i dyshuar duhet të testohet për infeksionin COVID-19 duke përdorur një test molekular. Megjithatë, mund të testohet një nëngrup i rasteve të dyshuara, në varësi të intensitetit të transmisionit, numrit të rasteve dhe kapaciteteve laboratorike. Nëse burimet e lejojnë, testimi mund të bëhet gjerësisht (për shembull, përmes survejancës sentinel ose ALERT (Albanian Electronic Reporting Tool), strukturë kjo që ekziston në sistemin e survejancës së Institutit të Shëndetit Publik në Shqipëri) me qëllim shqyrtimin e magnitudës së përhapjes dhe qarkullimit së virusit. Në bazë të gjykimit klinik, profesionistët e shëndetit (mjek, infermierë, epidemiolog, specialistë të shëndetit publik, etj.) mund të rekomandojnë pacientë të caktuar të cilët ndoshta nuk i plotësojnë të gjitha kriteret e të qenit rast i dyshuar, por që mund të ketë arsye të tjera (p.sh. nëse ka raste me probleme respiratore akute tek ndonjë grup i profesionistëve të shëndetit që janë duke ofruar shërbimin shëndetësor ose në familje, vende pune apo organizime të tjera sociale ku dyshohet se mund të ketë COVID-19).

10 | f a q j a

Paraqitja e pacientit në klinikë Pacientët mund të jenë asimptomatik ose presimptomatik në fazat e hershme të infeksionit dhe të kenë ethe dhe simptoma të lehta respiratore (kollë e lehtë me ose pa prani të sputumit). Temperatura e lartë nuk përbën një nga manifestimet kryesore sipas literaturës aktuale. Nivelet e larta të proteinës Creaktive (CRP) dhe imuniteti i dobësuar, me indikator karakteristik limfopeninë janë dy prej faktorëve më të rëndësishëm në diagnostikimin diferencial të infeksionit COVID-19. Si rrjedhojë tek pacientët të cilët janë afebril (me temperaturë ≤37.3˚C), pa vështirësi në frymëmarrje, rekomandohet të bëhen analiza gjak komplet dhe CRP-ja.

Mëtej, nëse përqendrimi i limfociteve është ≥ 1100/µL, këshillohet që pacienti të trajtohet në banesë dhe të vetë-izolohet. Sipas gjykimit të mjekut mund ti përshkruhet azitromicinë ose amoksicilinë orale (masa 1, figura më poshtë).

Në rastet kur pacienti paraqet manifestim simptomatologjik me dhimbje gjoksi ose kollë të shprehur, tomografia e kompjuterizuar (CT) e kraharorit është i dobishëm duke qenë se është më i ndjeshëm se radiografia me rreze-x në identifikimin e pneumonisë virale.

Imazheria e pacientëve me COVID19 tregon infiltrate të vogla të fragmentuara, të shpërndara gjerësisht nëpër të dy mushkëritë: “dukja e stuhisë së borës”.

Diagnoza diferenciale e pneumonisë virale përfshin virusin respirator sincicial dhe virusin e gripit.

Pacientët febrilë (=me ethe e temperaturë ≥37.3˚C) duhet të bëjnë edhe CT të kraharorit, por edhe teste virale respiratore. Pacientët me imazhe normale të CT-së së kraharorit mund të vazhdojnë me masën 1. Nëse konsensusi klinik indikon pneumoni me etiologji bakteriale, atëherë ndiqen protokollet standarte klinike. Në momentin që pacientit i rikthehet temperatura në normalitet, rekomandohet transferimi ose dërgimi në shtëpi (masa 2). Pacientët e diagnostikuar me pneumoni virale duhet të izolohen dhe ti nënshtrohen testimit për SARS-CoV-2 (masa 3). Mekanizmat mbrojtës respirator sistemik apo lokal kompromentohen, duke shkaktuar infeksion bakterial paralel nëse nuk fillon trajtimi i menjëhershëm dhe efektiv me antiviral. Terapia empirike konsiston në moksifloksacin orale ose levofloksacin (kini parasysh tolerancën e pacientit) dhe arbidol. Arbidol-i është aprovuar në Kinë dhe Rusi për trajtimin e gripit, pasi studime in vitro kanë treguar se ka efekte inhibuese mbi SARS-in (për detaje shihni referencën [29]). Dispnea dhe hipoksemia sugjerojnë pneumoni të rëndë dhe duhet të dyshohen edhe tek pacientët afebril. Nëse pacienti paraqitet me dispne dhe hipoksi (saturimi i oksigjenit [SpO2]<92%), nevojitet oksigjen dhe izolim – për të testuar më tej shkallën e rrezikut për jetën të pacientit. Nëse pacientët janë duke u përkeqësuar me aplikimin e masës 3 (figura) trajtimi themelor që rekomandohet është antiviral plus antipneumokoksik plus anti-Staphylococcus aureus (masa 4, figura). Mbulimi për Streptococcus pneumoniae dhe Staphylococcus aureus është i rëndësishëm ndërkohë që mbivendosja e infeksioneve shton gjasat e ashpërsimit të sëmundjes (për detaje shihni referencën [30]). Dozat e larta të nemonoksacinës (750 mg, 1 herë në ditë) dhe linezolid-i janë efektive kundër Streptococcus pneumoniae dhe Staphylococcus aureus (përfshirë edhe Staphylococcus aureus rezistent ndaj mticilinës [MRSA]). Glukokortikosteroidët nuk janë pjesë e trajtimit rutinë (për detaje shihni referencën [31]). Megjithatë, në rastet emergjente, të tilla si

11 | f a q j a

SpO2<90%, duhet të administrohet intravenoz dexamethason-i (5-10 mg) ose methylprednisolon-i (40-80 mg).

Terapia me oksigjen ose ventilimi me presion të vazhdueshëm pozitiv në rrugët e frymëmarrjes (cPAP) janë dy metoda terapeutike mbështetëse tepër efektive dhe synimi duhet të jetë SpO2 në gjak me një vlerë 88-90%. Ventilimi mekanik invaziv përdoret si opsioni i fundit. Konsiderata të veçanta duhet ti jepen të moshuarve, atyre me imunitet të kompromentuar dhe grave shtatzëna. Pacientët e moshuar (>65 vjeç) dhe pacientët me imunitet të kompromentuar duhet të trajtohen si raste të moderuara ose të rënda në vlerësimin fillestar klinik. Infeksionet tek gratë shtatzëna mund të kenë një ecuri të shpejtë dhe nevojitet një vendim-marrje klinike e kohëduhur, në mënyrë që kjo kategori pacientësh të mund të ketë më shumë opsione, të tilla si induksioni, anestezia apo kirurgjia. Konsulta me mjekun obstetër/gjinekolog rekomandohet dhe në varësi të gjendjes shëndetësore të nënës, duhet të konsiderohet edhe përfundimi i shtatzënisë nëse është i nevojshëm.

Nga hulumtimet e deritanishme HEDA Albania ka bërë një përmbledhje:http://www.heda.al/artikuj/cfaredihet-grate-shtatzena-me-covid-19-dhe-foshnjat-e-nenave-me-covid-19

Kujdesi në shtëpi dhe vetë-izolimi mund ti lehtësojë ofruesit e shërbimit shëndetësor dhe kjo strategji u përdor gjerësisht në Kinë si përgjigje ndaj volumit të lartë të pacientëve të cilët ‘përmbytën’ qendrat shëndetësore dhe spitalet në momentet e para të shpërthimit epidemik. Megjithatë kjo metodë nuk rekomandohet për vende/rajone të cilat mund të jenë në gjendje të kryejnë izolimin dhe monitorimin e pacientit në kushtet e infrastrukturës spitalore.

Gjithashtu duhet të kemi parasysh se kujdesi i papërshtatshëm ose joadekuat në shtëpi mund të rezultojë në përkeqësim të shëndetit të pacientit dhe të përbëj një rrezik për shëndetin publik (për detaje shihni referencën [32]). Ekzistojnë shumë faktorë të cilët kontribuojnë në zhvillimin e algoritmit klinik dhe duhet pasur parasysh se në varësi të kushteve në të cilat ndodhet një vend apo sistem shëndetësor, mund të prioritizohet kontrolli i infeksionit në vend të principeve klinike bazë.

Faktorët që ndikojnë në ashpërsimin e sëmundjes dhe nevojën për kujdes intensiv Pacientët të cilët kanë pasur nevojë për kujdes intensiv përgjithësisht kanë qenë më të mëdhenj në moshë (mosha mediane diku tek 60 vjeç) dhe një pjesë e mirë e tyre kanë pasur kushte shëndetësore ekzistuese, kryesisht sëmundje zemre dhe diabet (për detaje shihni referencën [33]). Fëmijët përgjithësisht e kanë përjetuar sëmundjen më butë. Megjithatë në kushtet aktuale ekziston një rrezik i konsiderueshëm për sa i përket ekspozimit perinatal. Numri i kufizuar i grave shtatzëna të cilat u infektuan gjatë shpërthimit epidemik në Kinë, është karakterizuar nga simptomatologji e butë dhe e pa-diferencueshme nga ajo e grave jo shtatzëna e së njëjtës moshë, me një ecuri të butë në mesatare të infeksionit (për detaje shihni referencën [34]). Megjithatë numri i tyre i kufizuar na frenon të nxjerrim konkluzione solide. Kohëzgjatja mesatare nga shfaqja e simptomave e deri tek shtrimi në njësinë kujdesit intensiv ka qenë diku tek 9-10 ditë, gjë që sugjeron një rëndim të përshkallëzuar në shumicën e rasteve (për detaje shihni referencën [14]). Nevoja më e shpeshtë për kujdes intensiv ka qenë mbështetja respiratore (oksigjen apo ventilim), nga ku ¾ e pacientëve kanë shfaqur të gjitha simptomat që përkojnë me SDRA (për detaje shihni referencën [33]).

Diferencimi prej patologjive të tjera Duke qenë se SARS-CoV-2 nuk është i vetmi virus respirator në qarkullim, diferencimi i COVID-19 nga patogjenët e tjerë, veçanërisht gripit, është një aspekt i rëndësishëm dhe mund të bëhet duke përdorur kampionë nga trakti respirator i sipërm (nazofaringu) apo i poshtëm (sputumi i induktuar, aspirate endotrakeal, lavazh bronkoalveolar), për ti testuar ato me RT-PCR apo në kultura bakteriale.

Ekzistojnë ndryshime radiografike sugjeruese por jospecifike, të tilla si infiltrate të vogla të fragmentuara, të shpërndara gjerësisht nëpër të dy mushkëritë me një opacitet të mjegulluar.

12 | f a q j a

13 | f a q j a

Diagnostikimi i diferencuar i ashpërsisë së COVID-19 COVID-19 i lehtë

Pneumoni

Pneumoni e rëndë

Sindroma e distresit respirator akut (SDAR)

Pacientët me infeksion viral të rrugëve respiratore paraqesin simptoma jo specifike të tilla si ethet, dobësi, kollë (me ose pa sputum [=gëlbazë]), humbje oreksi, siklet, dhimbje muskujsh, përzierje dhe të vjella (për detaje shihni referencat [16, 21, 33, 35]). Të moshuarit dhe ata me imunitet të dobësuar (=imunosupresuar) mund të shfaqin simptoma atipike. Simptoma të tilla si marrja e frymës (p.sh. nga ankthi), ethe, parehati abdominale (=të barkut) ose këputje, mund të mbivendosen me simptomat e COVID-19 tek gratë shtatzëna, si pasojë e adaptimeve fiziologjike apo avarive të shtatzënisë.

Të rriturit (18+ vjeç) me pneumoni, por pa shenja të pneumonisë së ashpër dhe pa nevojë të suplementimit me oksigjen.

Fëmijët me pneumoni jo të ashpër të cilët kanë kollë ose vështirësi në frymëmarrje dhe frymëkëmbim të shpejtë: frymë-këmbim i shpejtë i cili matet në frymë-këmbime në minutë (F/M) me standartet për çdo moshë si vijon: për foshnjat më pak se 2 muaj: ≥60 F/M; Për foshnjat 2 deri në 11 muajsh: ≥50 F/M; për fëmijët e moshave 1-5 vjeç: ≥40 F/M; dhe të gjithë pa shenja të pneumonisë së rëndë.

Adoleshentët dhe të rriturit: ethe ose infeksion respirator i dyshuar, plus një nga shenjat në vijim: frymë-këmbim > 30 F/M; distres respirator i gjykuar i ashpër; ose SpO 2≤93% për ajrin e dhomës (sipas studimit, detajet e të cilit mund ti shihni referencën [36]).

Fëmijë me kollë ose vështirësi në frymëmarrje, plus të paktën një nga simptomat në vijim: cianozë qendrore (=nxirja e buzëve apo gjuhës si pasojë e nivelit të ulët të oksigjenimit) ose SpO2 < 90%; distres respirator i rëndë (që do të thotë me gulçima, gjoks i retraktuar dukshëm); shenja të pneumonisë me një cilësi të përbashkët rrezikshmërie: pamundësi për tu ushqyer me gji (foshnjat) ose për të pirë lëngje, letargji ose gjendje e pandërgjegjshme ose konvulsione (për detaje shihni referencën [37]).

Shenja të tjera të pneumonisë mund të jenë frymë-këmbim i shpejtuar: për foshnjat më pak se 2 muaj: ≥60 F/M; Për foshnjat 2 deri në 11 muajsh: ≥50 F/M; për fëmijët e moshave 1-5 vjeç: ≥40 F/M; dhe të gjithë pa shenja të pneumonisë së rëndë (për detaje shihni referencën [38]).

Ndërkohë që diagnoza mund të bëhet me gjykim mjekësor, imazheria torakale (=e kraharorit) mund të identifikoj ose përjashtoj komplikacione mushkërore.

Fillesa: brenda 1 jave pas insultit klinik ose simptomave të reja apo të përkeqësuara respiratore.

Imazheria torakale (radiografi, CT skaner apo eko mushkërish): opacitet bilateral, jo plotësisht i shpjegueshëm prej mbingarkesës volumore, kolapsimit lobar apo pulmonar, ose nodujve.

Origjina e infiltrate në mushkëri: insuficienca respiratore nuk shpjegohet plotësisht nga insuficienca kardiake apo hipovolemia. Nevojitet ekzaminim objektiv (p.sh. ekokardiografi) për të përjashtuar shkaqe hidrostatike të infiltrateve/edemës nëse nuk ka faktor tjetër rreziku të identifikuar.

Oksigjenimi i pamjaftueshëm tek të rriturit (për detaje shihni referencat [39, 40]):  SDAR i lehtë: 200 mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (me PEEP1 ose cPAP2 ≥ 5 cmH2O ose të paventiluar)  SDAR i moderuar: 100 mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg (me PEEP ose cPAP ≥ 5 cmH2O ose të paventiluar)  SDAR i ashpër: PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg (me PEEP ≥ 5 cmH2O ose të paventiluar)  Në rastet kur PaO2 nuk është e disponueshme, raporti SpO2/FiO2 ≤ 315 sugjeron SDAR (përfshirë edhe pacientët e paventiluar) Oksigjenimi i pamjaftueshëm tek fëmijët: Përdorni vlerësimin me PaO2 kur është e disponueshme. Nëse PaO2 nuk është e disponueshme, përdorni FiO2 për të ruajtur SpO2/FiO2 ≤ 97% për të llogaritur Indeksin e Oksigjenimit sipas SpO2 (OSI) ose raportin SpO2/FiO2:  BiPAP (NIV ose cPAP) ≥ 5 cmH2O përmes maskës së plotë të fytyrës: PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg ose SpO2/FiO2 ≤ 264  SDAR i lehtë (ventilim invaziv): 4 ≤ OI < 8 ose 5 ≤ OSI 7.5

14 | f a q j a

Sepsis (për detaje shihni referencat [41, 42])

 SDAR i moderuar (ventilim inavziv): 8 ≤ OI < 16 ose 7.5 ≤ OSI < 12.3  SDAR i ashpër (ventilim inavaziv): OI ≥ 16 ose OSI ≥ 12.3 Të rriturit: Disfunksioni organor që mund të rrezikoj jetën i shkaktuar prej përgjigjes së çrregulluar të strehuesit ndaj infeksionit të dyshuar apo konfirmuar a. Shenjat e disfunksionit organor përfshijnë: gjendje mendore të ndryshuar, vështirësi në frymëmarrje ose frymëkëmbim të përshpejtuar, nivel i ulët i saturimit me oksigjen (SpO2), reduktim i sasisë së urinës, (për detaje shihni referencat [41, 43]), rrahje të shpejta të zemrës, puls të dobët, ftohje e duarve dhe këmbëve ose presion arterial të ulët, livedo reticularis (=prania e njolla degëzuese me motive kaltërosh-vjollcë në lëkurë) ose gjetje laboratorike të cilat indikojnë koagulopati (=dëmtim i funksioneve koaguluese të gjakut që mund të çojë në hemorragji spontane ose iatrogjenike), trombocitopeni (=ulja e numrit të trombociteve [=pllakëzave të gjakut]), acidozë (=një proces i cili shkakton rritjen e aciditetit në gjak dhe organe), prani të lartë të laktatit ose hiperbilirubinemia (shtimi i bilirubinës në gjak).

Fëmijët: infeksion i dyshuar ose i konfirmuar dhe kritere të Sindromës së përgjigjes sistemike inflamatore (SPSI)) për moshat më shumë se dy vjeç ku një nga kriteret (temperatura ose numri i leukociteve) të jetë anormal (kriteret e SPSI për këtë grup-moshë janë, (1) temperaturë [me matje rektale, orale ose qendrore] >38.5°C ose <36°C, (2) takikardi [për fëmijët 2 deri në 5 vjeç >140 rrahje/minutë, për fëmijët 5 deri 12 vjeç >130 rrahje/minutë dhe për adoleshentët 12-18 vjeç >110 rrahje/minutë], (3) nivel respirator mesatar mbi normalen për moshën [mosha 2 deri në 5 vjeç: >22 frymë-këmbime/minutë; mosha 5 – 12 vjeç: > 18 frymë-këmbime/minutë; adoleshentët e moshës 12-18 vjeç: >14 frymë-këmbime në minutë] për procese akute pulmonare, (4) Numri i leukociteve i lartë ose i ulët për moshë, ose >10% neutrofile të pamaturuara).

Shoku septik (për detaje shihni referencat [41, 42])

Të rriturit: Hipotensioni që persiston, pavarësisht korrigjimit të volumit, kërkon vazosupresim (=ngushtim të enëve të gjakut) për të ruajtur presionin arterial mesatar mbi 65 mmHg dhe nivelin e laktatit serik mbi 2 mmol/L. Fëmijët: çdo hipotension (=presion sistolik nën percentilin e 5-të ose mbi dy deviacione standarte nën normalen e moshën) ose dy apo tre nga simptomat në vijim: gjendje mendore e ndryshuar; brakikardi (=rrallimi i rrahjeve të zemrës nën normë: ritmi i zemrës nën 90 rrahje për minutë tek foshnjat dhe nën 70 rrahje për minutë tek fëmijët)) ose takikardi (>160 rrahje për minutë tek foshnjat dhe >150 rrahje për minutë tek fëmijët); kohëzgjatje më shumë se 2 sekonda e rimbushjes kapilare ose puls i dobësuar; takipne; livedo reticularis ose lëkurë e ftohtë ose rash petekial (=me pika tëkuqe) apo purpurik (=me njolla ngjyrë të kuqe ose vjollcë); nivele të shtuara të laktatit; oliguri (=ose hipourezë që lidhet me urinim të rrallë ose të pakët); hipertermi ose hipotermi (për detaje shihni referencën [44]).

PEEP është një metodë terapeutike e lidhur me ventilacionin mekanik. Në fund të ekspirimit (mekanik apo spontan) presioni i rrugëve të frymëmarrjes së pacientit mbahet më lart se presioni atmosferik duke krijuar një presion i cili kundërshton frymënxjerrjen pasive komplet të mushkërive. Presioni si rregull kryhet duke mbajtur një rrjedhë me presion pozitiv në fund të frymënxjerrje s dhe zakonisht matet me cmH2O. PEEP është efektiv kur përdoret tek pacientët me dëmtime difuze të pulmonit të cilat çojnë në ulje të kapacitetit funksional rezidual të pacientit i cili është volumi i gazit që mbetet në mushkëri normalisht në fund të frymënxjerrjes .

2 cPAP është ventilimi me presion të vazhdueshëm pozitiv në rrugët e frymëmarrjes.

SpO2 - saturimi i oksigjenit transkutan; BiPAP - presion pozitiv i rrugëve ajrore në dy nivele; NIV: ventilimi jo invaziv; OI – Indeksi Oksigjenimit; 1

Konsiderata për tre nivelet e ndryshme të ashpërsisë së sëmundjes COVID-19 Stadi 1 (i butë) – fillimet e infeksionit

Stadi i parë fillon menjëherë pas momentit të inokulimit dhe kontraktimit të virusit. Për shumicën e individëve kjo fazë përfshin një periudhë inkubacioni që shoqërohet me simptoma të buta dhe shpesh jo specifike të tilla si gjendje debulese, ethe dhe kollë të thatë. Gjatë kësaj periudhe SARS-CoV-2 shumëzohet dhe krijon vendqëndrim kryesisht në traktin respirator. Në mënyrë të ngjashme me kushëririn e tij evolucionar SARS-CoV (=që shkaktoi shpërthimin epidemik të SARS në vitin 2002-2003), SARS-CoV-2 lidhet me targetin e tij duke përdorur receptorët e enzimës 2 konvertuese të angiotenzinës (ACE2) në qelizat humane (për detaje shihni referencën [45]). Këta receptorë janë të pranishëm me bollëk në mushkëri dhe epitelin e zorrës së hollë, si dhe në endotelin vaskular. Duke qenë se mënyra e transmetimit është kryesisht nëpërmjet ajrit (por jo vetëm) dhe për shkak të 15 | f a q j a

afinitetit me receptorët ACE2 pulmonar, infeksioni zakonisht paraqitet me simptomatologji sistemike dhe respiratore të butë.

Diagnoza në këtë stad mund të realizohet nëpërmjet testimit RT-PCR siç edhe u shpjegua më sipër, por edhe nëpërmjet testimit të serumit për IgG dhe IgM të SARS-CoV-2, dhe gjetjeve të imazherisë torakale, gjakut komplet, dhe testeve të funksionit të heparit. Gjaku komplet mund të tregojë limfopeninë e shprehur dhe neutrofili pa anomali të tjera. Trajtimi në këtë fazë është simptomatologjik. Tek pacientët të cilët mund ta mbajnë virusin të kufizuar në këtë stad të COVID19, prognoza dhe shërimi është optimal.

Stadi 2 (i moderuar) – përfshirja e pulmonit PA (2a) ose ME (2b) hipoksi

Në stadin e dytë të sëmundjes pulmonare tashme të konfirmuar, veçoritë kryesore janë shumëzimi viral dhe inflamacioni i lokalizuar në mushkëri. Gjatë kësaj faze pacienti zhvillon pneumoni virale, me koll`, ethe dhe hipoksi (e përkufizuar si PaO2/FiO2 <300 mmHg). Imazheria me radiografi apo CT torakale tregon infiltratet e fragmentuar me dukshmëri të ulët. Parametrat hematologjik tregojnë limfopeni të shprehur, shoqëruar me transaminit (=hypertransaminasemia). Kjo është faza që pacienti duhet të konsiderohet për hospitalizim sipas literaturës. Në këtë fazë përdorimi i kortikostreoidëve mund të shmanget, nëse hipoksia vazhdon pacienti rrezikon të progresoi në fazën tjetër dhe ka nevojë për ventilim mekanik (për detaje shihni referencën [46]). Në këtë situatë literatura rekomandon përdorimin e kortikosteroidëve me kujdes. Kështu që Stadi 2 mund të ndahet në dy nën-stade: Stadi 2a (pa hipoksi) dhe Stadi 2b (me hipoksi).

Stadi 3 (rëndë) – hiperinflamacion sistemik

Një pakicë e pacientëve me COVID-19 do të bëjnë tranzicionin nga Stadi 2 për tek Stadi 3, që është dhe faza më e ashpër e sëmundjes, e cila karakterizohet prej sindromës hiperinflamatore sistemike ekstra-pulmonare. Në këtë fazë, markerat e inflamacionit sistemik rriten. Infeksioni COVID-19 rezulton në reduktim të numrit të qelizave T ndihmëse, supresuese dhe regullatore (për detaje shihni referencën [47]).

Studimet kanë treguar se citokinat inflamatore dhe biomarkera të tillë si IL-2, IL-6, IL-7, faktori stimulues i kolonisë-granulocitare, proteina inflamatore 1-alfa makrofagët, faktoi alfa i nekrozës tumarale, CRP, ferritina dhe d-dimer janë konsiderueshëm të rritur tek ata pacientë në stadin e tretë (për detaje shihni referencën [22]). Troponina dhe peptidi natriuretik tipi N-terminal pro-B mundet gjithashtu të shtohet. Një formë e ngjashme e Limfohistiocitozës hemofagocitike mund të manifestohet tek pacientët e stadit të tretë (për detaje shihni referencën [48]). Në këtë fazë shoku, vazoplegjia, insuficienca respiratore dhe madje kolaps kardiopulmonar janë të pritshme.

Në këtë pikë mund të ketë edhe miokardit. Terapia në stadin e tretë bën të nevojshëm përdorimin e agjentëve imunomodulues me qëllim reduktimin e inflamacionit sistemik përpara se të rezultojë në disfunksion multiorganor. Përdorimi i kortikosteroidëve justifikohet në këtë fazë paralelisht me përdorimin e inhibitorët e citokinave të tillë si tocilizumab (inhibitor i IL-6) ose anakinra (antagonist i receptorëve të IL-1) (për detaje shihni referencën [48]). Imunoglobulina intravenoze mund gjithashtu të luaj një rol të rëndësishëm në modulimin e sistemit imunitar, i cili në këtë fazë ndodhet në kushtet e hiperinflamacionit (figura më poshtë).

Prognoza dhe shërueshmëria e pacientëve të këtij stadi kritik nuk është optimiste. Agjenti lopinavir– ritonavir është testuar para një jave eksperimentalisht në njerëz duke u krahasuar me protokollet standarte, por nuk ka pasur superioritet (për detaje shihni referencën [49]).

Kërkimet mbi COVID-19 janë duke u zhvilluar me shpejtësi të jashtëzakonshme dhe situata mund të ndryshoi, duke gjeneruar informacion të ri dhe ndoshta më të saktë, megjithatë në kushtet aktuale kjo është një përmbledhje që mund të jetë e dobishme për profesionistin e shëndetit në Shqipëri, 16 | f a q j a

pavarësisht fushës studimore. Tani kemi nevojë për të gjithë! Ju lutemi na kontaktoni për sugjerime apo pyetje.

17 | f a q j a

18 | f a q j a

Referenca dhe burime të hollësishme të informacionit (në gjuhën angleze) 1. Wong, M.C., et al., Evidence of recombination in coronaviruses implicating pangolin origins of nCoV-2019. bioRxiv, 2020: p. 2020.02.07.939207.

2. Liu, P., W. Chen, and J.-P. Chen, Viral Metagenomics Revealed Sendai Virus and Coronavirus Infection of Malayan Pangolins (Manis javanica). Viruses, 2019. 11(11): p. 979.

3. Andersen, K.G., et al., The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, 2020.

4. Cui, J., F. Li, and Z.-L. Shi, Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature reviews Microbiology, 2019.

17(3): p. 181-192.

5. Corman, V.M., et al., Chapter Eight - Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses, in Advances in Virus Research, M. Kielian, T.C. Mettenleiter, and M.J. Roossinck, Editors. 2018, Academic Press. p. 163-188.

6. Walls, A.C., et al., Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. bioRxiv, 2020: p.

2020.02.19.956581.

7. Munster, V., et al., Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. bioRxiv, 2020: p. 2020.03.21.001628.

8. Wrapp, D., et al., Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science, 2020.

367(6483): p. 1260.

9. Zhu, N., et al., A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, 2020. 382(8): p. 727-733.

10. Zehender, G., et al., GENOMIC CHARACTERISATION AND PHYLOGENETIC ANALYSIS OF SARS-COV-2 IN ITALY. medRxiv, 2020: p. 2020.03.15.20032870.

11. Bal, A., et al., Molecular characterization of SARS-CoV-2 in the first COVID-19 cluster in France reveals an aminoacid deletion in nsp2 (Asp268Del). bioRxiv, 2020: p. 2020.03.19.998179.

12. Xu, Z., et al., Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine, 2020.

13. Novel, C.P.E.R.E., The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID19) in China. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxue zazhi, 2020. 41(2): p. 145.

14. Yang, X., et al., Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine, 2020.

15. Zhou, F., et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet, 2020.

16. Huang, C., et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 2020. 395(10223): p. 497-506.

17. Cai, J., et al., A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features.

Clinical Infectious Diseases, 2020.

18. Xia, W., et al., Clinical and CT features in pediatric patients with COVID‐19 infection: Different points from adults.

Pediatric Pulmonology, 2020.

19. Wei, M., et al., Novel coronavirus infection in hospitalized infants under 1 year of age in China. Jama, 2020.

20. Wu, Z. and J.M. McGoogan, Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. Jama, 2020.

21. Guan, W.-j., et al., Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New England Journal of Medicine, 2020.

22. Wu, C., et al., Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Internal Medicine, 2020.

19 | f a q j a

23. WHO. https://www.who.int/publications-detail/home-care-for-patients-with-suspected-novel-coronavirus-(ncov)infection-presenting-with-mild-symptoms-and-management-of-contacts). 2020.

24. Ferguson, N.M., et al., Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand. 2020.

25. Margot, S.-K., K. Sarah, and P. Alicia. These Places Could Run Out of Hospital Beds as Coronavirus Spreads. The New York Times 2020; Available from: https://www.nytimes.com/interactive/2020/03/17/upshot/hospitalbed-shortages-coronavirus.html.

26. WHO. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019. 2020.

27. WHO, https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/laboratory-guidance.

2020.

28. WHO, https://www.who.int/publications-detail/infection-prevention-and-control-during-health-care-when-novelcoronavirus-%28ncov%29-infection-is-suspected-20200125. 2020.

29. Khamitov, R.A., et al., Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures. Voprosy virusologii, 2008. 53(4): p. 9-13.

30. Hageman, J.C., et al., Severe community-acquired pneumonia due to Staphylococcus aureus, 2003–04 influenza season. Emerging infectious diseases, 2006. 12(6): p. 894.

31. Chen, R.-c., et al., Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience.

Chest, 2006. 129(6): p. 1441-1452.

32. WHO, https://www.who.int/publications-detail/home-care-for-patients-with-suspected-novel-coronavirus-(ncov)infection-presenting-with-mild-symptoms-and-management-of-contacts. 2020.

33. Wang, D., et al., Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. Jama, 2020.

34. Chen, H., et al., Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet, 2020. 395(10226): p. 809-815.

35. Chen, N., et al., Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet, 2020. 395(10223): p. 507-513.

36. World Health, O., IMAI district clinician manual: hospital care adolescents and adults: guidelines for the management of illnessess with limited-resources. 2012.

37. Russell, F.M., et al., Impact of the change in WHO’s severe pneumonia case definition on hospitalized pneumonia epidemiology: case studies from six countries. Bulletin of the World Health Organization, 2019. 97(6): p. 386.

38. World Health, O., Pocket book of hospital care for children: guidelines for the management of common childhood illnesses. 2013: World Health Organization.

39. The, A.D.T.F., Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition. JAMA, 2012. 307(23): p. 2526-2533.

40. Riviello, E.D., et al., Hospital incidence and outcomes of the acute respiratory distress syndrome using the Kigali modification of the Berlin definition. American journal of respiratory and critical care medicine, 2016. 193(1): p. 52-59.

41. Rhodes, A., et al., Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive care medicine, 2017. 43(3): p. 304-377.

42. Weiss, S.L., et al., Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Medicine, 2020. 46(1): p. 10-67.

43. Goldstein, B., B. Giroir, and A. Randolph, International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatric critical care medicine, 2005. 6(1): p. 2-8.

44. Davis, A.L., et al., American College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock. Critical care medicine, 2017. 45(6): p. 1061-1093.

20 | f a q j a

45. Wan, Y., et al., Receptor recognition by the novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. Journal of virology, 2020. 94(7).

46. Russell, C.D., J.E. Millar, and J.K. Baillie, Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. The Lancet, 2020. 395(10223): p. 473-475.

47. Qin, C., et al., Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clinical Infectious Diseases, 2020.

48. Mehta, P., et al., COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet, 2020.

49. Cao, B., et al., A Trial of Lopinavirâ&#x20AC;&#x201C;Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine, 2020.

21 | f a q j a