IMMUNOLOGIA by lopez arin

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

I M M U N O L O G I A Prof. José Juan López

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

ÍNDEX 1. El sistema immunitari:

Pàg 3

a- Concepte de malaltia i tipus b- Concepte d’infecció c- Mecanismes de defensa inespecífics d- Mecanismes de defensa específics: Concepte d’immunitat. Immunitat natural i adquirida e- Les principals cèl·lules del sistema immunològic: Els glòbuls blancs f- Òrgans del sistema immunitari g- Antígens i anticossos. Reacció antigen-anticòs 2. Resposta immune específica:

Pàg 13

Resposta cel·lular Resposta humoral 3. Tècniques immunològiques:

Pàg 16

Anticossos monoclonals Tècniques terapèutiques contra el càncer 4. Les vacunes:

Pàg 18

Concepte Tipus i mecanismes d’actuació 5. Patologies relacionades amb la immunitat:

Pàg 20

a- Rebuig de transplantaments b- Al·lèrgies c- Malalties autoimmunes d- Immunodeficiències innates i adquirides (SIDA) e- Càncer 2

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

1. El sistema immunitari a) El sistema immunitari és un conjunt d'estructures dissenyades per defensar l'organisme contra les malalties infeccioses. Tanmateix, hi ha d'altres tipus de malalties. Podem definir malaltia com qualsevol alteració de l'organisme que impedeix el normal desenvolupament de les seves funcions. - Malalties infeccioses - Malalties mentals - Malalties hereditàries o d'origen genètic - Malalties degeneratives - Traumatismes - Malalties d'origen ambiental o social El sistema immunitari es pot comparar al sistema nerviós pel que fa a la complexitat de les seves funcions. Tots dos són òrgans difusos dispersos per gairebé tot els teixits del cos. El sistema immunitari humà pesa 1 kg. El composen 1 bilió (1012) de limfòcits i 100 trilions (1020) de molècules anomenades anticossos, la funció dels quals és el reconeixement d’estructures, recórrer tot el cos i preservar la seva identitat. b) Concepte d’infecció Una infecció és una invasió o entrada en un ésser viu per part d’un agent viu patogen capaç d’alterar els òrgans o les funcions pròpies de l’individu afectat. Tota infecció és el resultat de la interacció entre el microorganisme invasor i l’afectat, i que la malaltia es desenvolupi dependrà de la resposta que es doni a aquesta interacció. La capacitat d’infectar rep el nom de virulència. Aquesta virulència depèn de la capacitat d’invasió i de la producció de toxines o verins. El mecanisme d’unió entre l’agent infecciós i l’individu afectat es diu contagi. Hi ha dos tipus de contagi:  Contagi directe. El germen passa per contacte directe d’un individu afectat a un altre sa.  Contagi indirecte. El germen és transportat des de l’individu malalt fins al sa per mitjà d’un agent intermediari o vector. Els vectors poden ser: - Vector passiu: qualsevol objecte inanimat: aigua, aliments, pols, roba, calçat... - Vector actiu: un ésser viu a partir d’una mossegada, picada...

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Per lluitar contra les malalties infeccioses disposem de mesures preventives (vacunes i hàbits de vida saludables) i mesures curatives, entre les quals destaquen els antibiòtics (bactericides o bacteriostàtics). Hem de recordar que els antibiòtics no són efectius contra les infeccions víriques. c) Mecanismes de defensa inespecífics Els organismes han desenvolupat mecanismes de defensa per tal d’evitar la invasió dels agents patògens (mecanismes inespecífics) o per destruir-los amb rapidesa (mecanismes específics o resposta immunitària). Els mecanismes inespecífics són:  Barreres primàries o externes: - La pell (epidermis a les plantes). És la primera i millor barrera amb què es troba un germen. La pell actua com a barrera mecànica degut al seu ample i a la seva estructura pel fet que la capa còrnia externa està queratinitzada, és a dir, formada per cèl·lules mortes que es van perdent constantment (descamació). Barreres defensives primàries

També actua com a barrera química gràcies a la sudoració, a la secreció de les glàndules sebàcies i al seu pH àcid.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

- Les secrecions mucoses. La mucosa és una pell fina formada per poques capes de cèl·lules i que es troba en les cavitats del cos que donen a l’exterior. Les mucoses segreguen enzimes bactericides, com el lisozim (present al mucus, saliva i llàgrimes), l’espermina del semen i la secreció àcida de l’epiteli vaginal i dels conductes digestius. - La microflora natural de l’organisme (flora autòctona). Està formada per un conjunt de microorganismes comensals o mutualistes que viuen a la pell i al tub digestiu i que generen un nínxol ecològic que dificulta la presència d’altres organismes.  Barrera secundària o resposta cel·lular inespecífica: Si per qualsevol causa (ferida, cremada, etc.) un microorganisme aconsegueix envair un teixit, es posen en funcionament un conjunt de processos que rep el nom d’inflamació. Aquests processos són: rubor, inflor, calor, dolor i pus. Tots ells tenen com a finalitat l’arribada de més sang i més glòbuls blancs per tal de fagocitar els gèrmens. d) Mecanismes de defensa específics: La resposta immune Quan els mecanismes de defensa inespecífics no són suficients, s’activa el sistema de defensa específic. És un sistema que presenta una gran complexitat i perfecció i es distribueix per tots els òrgans i fluids corporals, encara que es concentra a la medul·la òssia, la melsa, el timus i els nòduls limfàtics. El sistema immunològic es diu específic perquè és capaç de distingir allò que és propi del que no ho és i elabora una resposta específica per a cada agressió.

Esquema de la reacció inflamatòria

Podem definir immunitat com “l’estat de resistència que presenten els organismes enfront a la infecció”. Un individu és immune a un determinat agent patogen quan és capaç de anul·lar-lo o desactivar-lo sense presentar reacció patològica.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Per combatre els agents externs, disposem de quatre tipus de cèl·lules: anticossos, HLA, citocines i el sistema de complement. Totes les cèl·lules posseeixen a l’exterior de la seva membrana unes molècules anomenades antígens d’histocompatibilitat (HLA), que són glúcids o proteïnes diferents a cada individu. Quan entra una cèl·lula no pròpia, els antígens d’histocompatibilitat presenten l’antigen als limfòcits B i T i s’activa el sistema immunitari. Els antígens d’histocompatibilitat depenen d’un grup de gens del braç curt del cromosoma 6, cadascú amb molts loci i cada locus amb un nombre elevat d’al·lels, el conjunt dels quals formen el MHC o complex d’histocompatibilitat principal. Les HLA són en realitat les molècules que diferencien unes cèl·lules de les altres, tant dintre com fora d’un organisme. Així, doncs, es pot dir que las HLA són com el DNI cel·lular. Les citocines o citoquines són un conjunt de proteïnes sintetitzades per molts tipus de cèl·lules i que tenen una funció immunoreguladora i de comunicació entre les cèl·lules immunitàries entre sí i amb altres cèl·lules. Algunes de les seves funcions són: 1. Activació dels mecanismes immunitaris. 2. Participació en la reacció d’inflamació. 3. Intervenció en respostes cel·lulars específiques. 4. Activació, proliferació i diferenciació de limfòcits B 5. Control de la mitosi (divisió, curació de ferides...) La resposta immune específica és pròpia només dels animals vertebrats però no dels animals inferiors ni dels vegetals. Podem diferenciar dos tipus d’immunitat: congènita i adquirida: - Immunitat natural o congènita: És la que posseïm des del naixement. Per exemple, no patim malalties pròpies d’altres espècies. Pot ser immunitat d’espècie, de raça i d’individu, segons el grup de població que la presenta. - Immunitat adquirida. S’obté en algun moment de la vida de l’individu per la formació d’anticossos enfront de l’actuació dels agents infecciosos. Aquesta immunitat pot ser adquirida natural o artificialment.  Adquirida naturalment: •

Passiva: la que s’obté durant el desenvolupament embrionari i la vida lactant rebent els anticossos materns.

•

Activa: Després d’haver superat una malaltia. Es basa en la memòria immunològica i pot durar molts anys. Per exemple, si una persona passa el xarampió durant la infància, s’hi torna immune per a tota la vida.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

 Adquirida artificialment: •

Passiva: Mitjançant l’administració de sèrums (seroteràpia) amb anticossos específics (gammaglobulines) contra una determinada malaltia fabricats per d’altres organismes. És una mesura curativa: s’utilitza quan l’individu ha contret la malaltia i necessita combatre-la immediatament. La seva durada és molt curta. Es poden curar malalties infeccioses com el tètanus, rubèola, botulisme, hepatitis, etc. i les provocades per substàncies tòxiques, com alguns verins de serps.

•

Activa: mitjançant l’administració de vacunes. La vacunació és una mesura preventiva. S’estudia més endavant.

e) Les principals cèl·lules del sistema immunològic: Els glòbuls blancs o leucòcits. Són cèl·lules sanguínies amb nucli. Tenen moviment ameboide, la qual cosa els permet desplaçar-se pels vasos sanguinis i travessar els capil·lars cap els teixits (diapedesi) per tal de fagocitar qualsevol cèl·lula no pròpia. Els limfòcits són els encarregats de fabricar els anticossos i es fabriquen a la medul·la òssia. Una possible classificació dels glòbuls blancs és la següent:

neutròfils glòbuls blancs

polinucleats

eosinòfils

o granulòcits

basòfils (mastòcits)

mononucleats

limfòcits (B, TCD4, TCD8, TS, NK i de memòria)

o agranulòcits

monòcits (macròfags i cèl·lules dendrítiques)

o leucòcits

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

- Leucòcits. •

Neutròfils: fagociten cèl·lules tissulars mortes i bacteris. Estan relacionats amb els processos inflamatoris. Presenten una gran mobilitat i capacitat fagocitària.

•

Eosinòfils: intervenen en reaccions al·lèrgiques i infeccions de paràsits.

•

Basòfils: Tenen el nucli bilobulat i amb forma de ferradura. Intervenen en al·lèrgies. Alliberen heparina (anticoagulant) i histamina als teixits. La histamina és un vasodilatador que mobilitza més sang i, per tant, més cèl·lules fagocitàries cap a la zona de la infecció. Quan aquestes cèl3lules surten cap els teixits, es transformen en mastòcits, amb funcions molt semblants als basòfils, és a dir, l’alliberament de mediadors antiinflamatoris a la sang.

•

Limfòcits: Intervenen en la resposta immunitària específica reconeixent el que és propi i el que no ho és, i fabricant els anticossos o fagocitant cèl·lules. També tenen molt a veure amb la memòria immunitària.

•

Monòcits: Fagociten bacteris, cèl·lules mortes i restes orgàniques. Quan surten dels vasos sanguinis als teixits (diapedesi) es transformen en macròfags.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Alguns monòcits es transformen en cèl·lules dendrítiques, que deuen el seu nom a les nombroses ramificacions que presenten. Es posen en contacte amb l’antigen, el treuen a la superfície i el presenten als limfòcits T, els quals queden activats.

Superfície d’un macròfag

f) Òrgans del sistema immunitari Són les estructures relacionades amb la formació, maduració i acumulació dels limfòcits. Estan repartits per tot el cos formant el sistema reticle endotelial (S.R.E.). Es divideixen en: •

Primaris: on s’originen i maduren els limfòcits B i T, encarregats de fabricar els anticossos. Són la medul·la òssia, el timus i la borsa de Fabricio ( en aus)

•

Secundaris: on s’emmagatzemen, es diferencien i maduren els limfòcits. Són la melsa, els ganglis limfàtics, les amígdales i l’apèndix vermicular.

- Medul·la òssia. Es troba a l’interior dels ossos esponjosos. Aquí es formen les cèl·lules mare, precursores dels limfòcits i els mastòcits. Els limfòcits poden madurar a la pròpia medul·la òssia, transformant-se en limfòcits B (productors d’anticossos) o be emigrar al timus per a transformar-se en limfòcits T. - Timus. És un òrgan limfoide tou i bilobulat que es troba a la part inferior del coll. A partir del naixement va sofrint una lenta involució que li fa perdre volum i limita les seves funcions. Els limfòcits que provenen de la medul·la òssia maduren fins transformar-se en limfòcits T. - Melsa. És un òrgan limfoide d’uns 200g encarregat de filtrar la sang per tal d’eliminar els glòbuls vermells i blancs vells o defectuosos. Aquí acaben de madurar els limfòcits B. - Ganglis limfàtics. Són òrgans amb forma de ronyó i de volum variable que es troben al llarg del vasos limfàtics, especialment a la zona axil·lar, inguinal, coll, clavícula i pulmó. Filtren la limfa i posen en contacte els antígens amb els limfòcits B i T, produint la resposta específica. La infecció provoca una inflamació i un augment de volum i d’activitat dels ganglis.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Òrgans del sistema immunitari

g) Antígens i anticossos - Antígens. Són substàncies, generalment exògenes, capaces de desencadenar la resposta immunitària, induint la formació d’anticossos. La seva naturalesa química és gairebé sempre proteica, encara que poden tenir caràcter antigènic alguns polisacàrids, lipoproteïnes i nucliproteïnes. Cada molècula d’antigen posseeix una o més zones amb capacitat de provocar la síntesi d’anticossos i presenten configuracions espacials que poden ser identificades per ells: són les denominades determinants antigènics. Un antigen posseeix normalment entre 5 i 10 determinants, per la qual cosa podrà reaccionar amb diferents tipus d’anticossos. No hem de confondre els antígens amb els haptens, substàncies que poden unir-se amb alguns anticossos, però que no provoquen la seva formació. Són propis de la pols i d’alguns medicaments.

Centre actiu d’un antigen

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

- Anticossos. Són un grup de glicoproteïnes solubles anomenades immunoglobulines (Ig) o γ globulines, que es produeixen com a resposta a un antigen específic1 i que es troben a la sang, la limfa i les secrecions corporals. Cada anticòs està format per quatre cadenes polipeptídiques: dues pesades (H) Són un grup de glicoproteïnes solubles anomenades immunoglobulines (Ig) o γ -globulines, iguals i dues lleugeres (L) també que es produeixen com a resposta a un antigen específic 1 i que es troben a la sang, la limfa i les idèntiques, unides entre si per ponts disulfur constituint una estructura de Y flexible. Cadascuna de les cadenes lleugeres i pesades inclou una regió variable, la seqüència dels aminoàcids de la qual és peculiar de cada anticòs, i una regió constant, amb la mateixa seqüència en tots els anticossos. Si comparem la molècula amb una clau, la part constant (la “tija”) seria la que agafem amb els dits (domini efector), mentre que la variable seria la que encaixa exactament amb el pany (domini d’unió). Els mamífers són capaços de fabricar molts milions d’anticossos diferents modificant la part variable. Tots ells es classifiquen en IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. - Ig G. És la més abundant, sobre tot en els fluids interns (sang i líquid cefaloraquidi). És la única immunoglobulina capaç de travessar la placenta i immunitzar el fetus. - Ig A. Es troba present en totes les membranes mucoses (llet materna, llàgrimes, secrecions respiratòries...). Impedeixen que els patògens s’instal·lin en les mucoses. - Ig M. És la primera immunoglobulina que es fabrica quan es produeix una infecció. - Ig E. Actua sobre tot en al·lèrgies i en parasitosis. - Ig D. Es troba a la superfície dels limfòcits B. Controlen la seva activació, diferenciació i supressió.

El cos humà pot fabricar més de 109 anticossos específics. 11

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

- Reacció antigen-anticòs Els anticossos, en reconèixer els antígens, s’uneixen mitjançant enllaços de Wan der Waals, forces hidrofòbiques o iòniques, formant-se el complex antigen–anticòs. No s’estableixen mai unions covalents perquè serien irreversibles. La reacció antigen–anticòs és extraordinàriament específica: cada anticòs és capaç de reconèixer els determinants antigènics complementaris (epítops). La conseqüència de la reacció és la pèrdua del caràcter tòxic de l’antigen o bé que la cèl·lula que el porta sigui més fàcilment fagocitada o destruïda. ANTIBODY SPECIFICITY heavy chain

antigen

light chain

Hi ha quatre tipus de reaccions: •

Reacció de precipitació. Quan l’antigen és una macromolècula la reacció amb els anticossos forma un complex tridimensional insoluble i precipita.

•

Reacció d’aglutinació. Quan els agents patògens posseeixen més d’un antigen a la seva superfície es combinen amb diferents anticossos i, cada anticòs, amb més d’un antigen. Es formen així agregats que sedimenten amb facilitat.

IMMUNOLOGIA

•

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Reacció de neutralització. Si l’antigen és una substància tòxica (toxina), la unió antigen-anticòs provoca la seva neutralització i es perd la toxicitat. Aquesta reacció és pròpia dels virus i és reversible.

•

Reacció d’opsonització. La unió entre un microorganisme i els seus antígens amb els corresponents anticossos produeix un augment de l’adherència entre el complex antigen-anticòs i la superfície dels fagòcits per a la seva fagocitació. Els microorganismes recoberts d’anticossos estan opsonitzats i són “més saborosos”.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

2. Resposta immune específica Hem dit que quan els microorganismes passen les barreres defensives primàries es posa en funcionament un dispositiu molt complex i sofisticat format per cèl·lules i substàncies químiques que cooperen entre si i desenvolupen una resistència específica. La reacció contra l’agent infecciós inclou un reconeixement selectiu d’un antigen i les posteriors respostes: una resposta humoral (limfòcits B) i una altra cel·lular (limfòcits T). a) Resposta humoral o serològica Es basa en la síntesi d’anticossos per part dels limfòcits B. Els limfòcits B es formen i maduren a la medul·la òssia vermella. Els mamífers presenten una gran varietat de limfòcits B, cadascú amb un anticòs diferent a la seva membrana. Quan un antigen entra a l’interior de l’organisme, acaba trobant el limfòcit que conté l’anticòs corresponent. La unió antigen-anticòs estimula els limfòcits B i provoca la seva divisió i diferenciació en dues classes de cèl·lules:

Cèl·lules plasmàtiques: Són limfòcits B madurs que desenvolupen un extens reticle endoplasmàtic rugós que sintetitza i exporta gran quantitat d’anticossos. Aquestes cèl·lules no surten dels nòduls limfàtics, però els anticossos que han fabricat viatgen a través del sèrum sanguini i de la limfa fins a arribar a la zona infectada.

Cèl·lules de memòria: Algunes cèl·lules romanen en circulació i continuen fabricant petites quantitats d’anticossos després d’haver-se superat la infecció. D’aquesta manera, si l’organisme torna a ser atacat podrà reaccionar més ràpidament per dos motius: el plasma ja porta els anticossos preparats per reaccionar immediatament i, al mateix temps, les cèl·lules de memòria es reprodueixen ràpidament produint noves cèl·lules plasmàtiques. Aquest mecanisme és la resposta immune secundària i presenta un període latent 2 molt curt i una fase de declinació 3 llarga, en contraposició a la resposta immune primària, amb un període latent més llarg i una fase de declinació més curta.

El sistema de complement està constituït per 18 proteïnes sèriques i 10 proteïnes de membrana que es troben al plasma sanguini i d’altres fluids corporals. Aquestes proteïnes reben el nom de complement perquè ajuden i complementen els mecanismes de la resposta 2

Temps que transcorre des que comença la infecció fins que els limfòcits comencen a multiplicar-se i a produir

anticossos seguint una fase logarítmica. 3

La concentració d’anticossos va disminuint fins a assolir uns nivells molt baixos. 14

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

immune. S’activen mitjançant reaccions en cascada i condueixen a una àmplia varietat de respostes biològiques, inclosa la inflamació. És un mecanisme inespecífic que consisteix en la unió d’aquestes proteïnes amb els agents patògens i la consegüent resposta inflamatòria, ingestió dels microorganismes pels macròfags, la destrucció directa (citòlisi) de les cèl·lules per perforació de la paret o l'opsonització. b) Resposta cel·lular Els limfòcits T són capaços de destruir els microorganismes patògens i les cèl·lules pròpies infectades per ells. És un mecanisme molt eficaç en infeccions bacterianes i víriques. Els limfòcits T no poden per ells mateixos reconèixer l’antigen. Els macròfags mengen les cèl·lules patògenes i les digereixen. Posteriorment presenten l’antigen als limfòcits T els quals reaccionen proliferant i sofrint canvis morfològics originant diferents tipus:

Limfòcits T CD4, Th, col·laboradors, cèl·lules auxiliars o helpers. Són els desencadenants de la resposta immunitària. Quan un macròfag els presenta l’antigen de l’agent infecciós s’activen fabricant uns mediadors –interleucines o interleuquines 4que activen els macròfags i els limfòcits T8.

Limfòcits T CD8, Tc, limfòcits citotòxics. S’uneixen a l’antigen de les cèl·lules infectades i injecten enzims al seu interior, provocant la perforació de la membrana i la destrucció de la cèl·lula. Són els responsables del rebuig dels empelts i transplantaments.

Limfòcits NK, cèl·lules assassines o natural killer. Són limfòcits amb activitat citolítica innata. A diferència dels Tc, no maduren en el timus. La seva importància radica en el fet que són capaces de detectar cèl·lules amb absència de molècules d’histocompatibilitat, fet comú en cèl·lules infectades per virus.

Limfòcits Ts, supressors o inhibidors. Realitzen l’acció contrària a la dels T CD4, és a dir, atenuen la resposta immunitària inhibint els T CD8 i els B quan s’ha eliminat l’antigen.

Limfòcits de memòria. Alguns limfòcits T romanen a la limfa durant un temps. D’aquesta manera, si l’organisme patogen torna a infectar l’organisme, aquestes cèl·lules proliferen ràpidament i el destrueixen abans que produeixi la malaltia. Aquesta resposta rep el nom de resposta secundària i és molt més ràpida que la primària.

Les interleucines són glicoproteïnes expressades pels leucòcits, la funció de les quals és la intercomunicació entre les diferents subpoblacions leucocitàries, participant de la resposta immunitària. 15

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Com hem vist, en la resposta immunitària col·laboren els sistemes defensius cel·lulars (macròfags i limfòcits T) i humorals (limfòcits B). D’aquesta relació se’n diu cooperació cel·lular.

3. Tècniques immunològiques Els coneixements actuals sobre immunologia permet, no només conèixer com reacciona l’organisme davant una infecció, sinó que proporciona unes tècniques cada vegada més útils als camps de la biologia molecular i medicina. a) Anticossos monoclonals Fins el 1976 els sèrums amb anticossos es preparaven infectant animals, traient-los la sang, separant la fracció gammaglobulínica. Aquest mètode oferia dos problemes: el sèrum no era del tot pur i podia produir rebuig, i els anticossos obtinguts eren una barreja heterogènia perquè estava formada per diferents clons de bactèries. Avui podem produir gammaglobulines a partir d'un únic clon 5 en grans quantitats i dirigits tant al tractament com al diagnòstic del càncer.

Clon és un conjunt de cèl·lules que procedeixen totes d’una mateixa per reproducció asexual. Si no hi ha mutacions, són totes iguals

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

b) Tècniques terapèutiques contra el càncer El càncer o tumor maligne és causat pel creixement incontrolat de la progènie d’una cèl·lula transformada (normalment per acumulació de mutacions o per un virus oncogènic). Algunes característiques de les cèl·lules canceroses són: - Les cèl·lules no obeeixen els senyals interns ni externs que controlen el creixement. - Presenten una capacitat il·limitada de reproducció. El cicle cel·lular no està controlat i les cèl·lules es multipliquen sense parar. - Per tal d’alimentar les cèl·lules es produeix un desenvolupament dels vasos sanguinis per subministrar al tumor nutrients i oxigen. - Les cèl·lules canceroses no sempre es mantenen al seu lloc, viatgen i es produeix la metàstasi. La forma ideal de destruir un càncer seria destruir totes les cèl·lules tumorals sense matar les cèl·lules sanes de l’individu. Des d’un punt de vista immunològic una forma d’aconseguir-ho seria poder induir una resposta immune específica contra les cèl·lules tumorals. S’ha demostrat que alguns tumors animals, sobretot d’origen víric, han sofert una regressió espontània. Això fa pensar en l’acció antitumoral del sistema immune, la qual cosa genera moltes esperances per al tractament del càncer. No obstant això, hem de tenir en compte que el sistema immunitari va sorgir per a lluitar contra els agents infecciosos i no per a eliminar tumors. La realitat és que la major part dels tumors espontanis són ignorats pel sistema immune. Alguns dels mecanismes d’evasió de l’atac immunitari són: -

Presenten baixa immunogenicitat, és a dir, els antígens són massa semblants als de les cèl·lules normals.

Algunes cèl·lules malignes no expressen l’antigen tumoral i no pot ser reconegut pel sistema immune.

Les cèl·lules tumorals poden efectuar canvis en l’hoste que disminueixin o eliminin una resposta immunitària eficaç contra elles, per exemple enviant senyals inapropiades a les cèl·lules T, tot reduint la seva capacitat de resposta.

Demora immune. Pot passar que el tumor creixi amb molta rapidesa en la fase precoç i la resposta immune arribi tard.

En un futur pròxim es podran conèixer noves teràpies que permetin combatre malalties que avui no tenen solució, especialment les canceroses. 17

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

En l’actualitat s’estan preparant anticossos monoclonals dirigits específicament contra els antígens presents en cèl·lules tumorals com a teràpia contra el càncer.

El coneixement, cada dia més gran, de les molècules activadores dels leucòcits es poden utilitzar com un nou mètode terapèutic contra el càncer. Per exemple, es poden extreure limfòcits d’un pacient que ha desenvolupat un tumor i exposar-los a l’acció de les interleucines (veure pàg. 14) amb la finalitat d’activar-los enfront de cèl·lules canceroses. Les cèl·lules així tractades s’injecten de nou al pacient per a combatre el tumor dintre de l’organisme.

Normalment les cèl·lules canceroses tenen a les seves membranes unes proteïnes “rares” que, per la seva petita quantitat no solen ser capaces d’activar el sistema immunitari. Actualment s’està treballant per conèixer-les millor per poder fabricar-les en grans quantitats per enginyeria genètica i fabricar amb elles vacunes anticanceroses.

4. Les vacunes a) Concepte de vacuna Consisteix en la inoculació d’un preparat artificial amb toxines atenuades que obliguen el sistema immunitari a reaccionar generant anticossos i cèl·lules de memòria, es a dir, aconsegueix memòria immunològica, de manera que si més tard l’organisme és infectat amb la mateixa toxina, la reacció serà ràpida i l’individu no patirà la malaltia. Es un mecanisme d'immunització activa. La vacunació és una mesura de prevenció. Els seus efectes triguen dies o mesos en arribar, amb algunes excepcions. Encara que cap el 590 a.C. ja es practicava algun tipus de vacunació, va ser Edwuard Jener (1796) que va introduir una forma segura de vacunació contra la verola. Un segle més tard Pasteur va descobrir que les malalties infeccioses estaven causades per microorganismes i va utilitzar els virus de la ràbia inactivats. Uns anys més tard la OMS va donar per eradicada la verola a nivell mundial. Actualment existeixen vacunes contra molts patògens (verola, varicel·la, ràbia, xarampió, còlera, tètanus, poliomielitis, rubèola, hepatitis, grip, etc.) i en molts països hi ha programes de vacunació sistemàtica de la població, la qual cosa ha fet disminuir la prevalència d’aquestes malalties i, fins i tot, a eradicar-les. 18

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

b) Tipus de vacunes Podem classificar les vacunes segons el sistema de fabricació: -

Vacunes tradicionals: contenen patògens morts o debilitats, o toxines inactivades. Suposen un petit risc de generar reaccions inflamatòries o, inclús, la malaltia.

Vacunes de proteïnes pures: fan servir proteïnes pures, fortament antigèniques, de la superfície dels patògens. Un exemple és la que s’administra contra el virus de l’hepatitis B.

Vacunes múltiples: pensades amb la finalitat de disminuir el nombre de vacunes que s’ha de subministrar a la població. S’utilitzen virus inofensius l’àcid nucleic dels quals porta inserits, per enginyeria genètica, gens de tres o més virus diferents. Després de l’administració de la vacuna, els gens incorporats als virus s’expressen en el nostre organisme, produint-se els antígens que provocaran la resposta immunitària contra ells.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Decret 219/2008, d’ 11 de novembre, pel qual s’estableix el calendari de vacunacions sistemàtiques a Catalunya.

Tos Tètanus Diftèria Ferina

EDAT

VVPH (Vacuna Haemophilus Poliomielitis Triple Meningitis contra virus del Influenzae Hepatitis B Varicel·la I,II,III Vírica C papil·loma Tipus B humà)

2 mesos

4 mesos

6 mesos

12 mesos

X X

15 mesos

18 mesos

4-6 anys

X X

11-12 anys

X **

14-16 anys i cada 10 anys***

* Als 4 anys. ** VHA+B: antihepatitis A i B combinada. Programa pilot vigent fins el curs escolar 2013-2014. *** A partir dels 60 anys, antigripal i antipneumocócica 23-valente.

Calendari de vacunacions

5. Patologies relacionades amb la immunitat Hem vist que el sistema immunitari és molt complex i sofisticat. Tanmateix no podem dir que sigui perfecte: en ocasions concretes es produeixen errors que poden resultar greus o inclús fatals. Els trastorns més importants són: a) Rebuig de trasplantaments Quan es fa un trasplantament d’un òrgan els problemes quirúrgics estan pràcticament superats, però no els problemes de rebuig. El rebuig és una resposta immunitària que desenvolupa l’organisme receptor davant un teixit estrany que procedeix del donant. Aquesta resposta és semblant a la que es produeix en qualsevol infecció i pot destruir l’òrgan implantat. El rebuig pot trigar des de uns minuts (cas dels xenotrasplantaments 6) fins a setmanes o mesos. Excepte en el trasplantament de còrnia 7, la donació entre bessons monozigòtics o el autotrasplantament sempre haurà rebuig. Per aquest motiu es fan proves d’histocompatibilitat entre donant i receptor i es procura trobar el 6 7

El donant és d’una altra espècie. La còrnia no rep circulació sanguínia i no hi ha contacte amb limfòcits. 20

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

receptor més compatible. Tanmateix, no es pot evitar algun grau de rebuig, i es recorre a procediments que tendeixen a deprimir la resposta immunitària. El cas dels fetus és especial: encara que el fetus posseeix antígens del pare, normalment no és rebutjat. Això es deu al fet que el trofoblast de la placenta no respon, en general 8 als seus antígens. Un altre cas de gran interès és el de la transfusió de sang. En els següents quadres apareixen els antígens i anticossos dels diferents grups sanguinis: GRUPS A, B i O GRUP

ANTIGENS

AiB

ANTICOSSOS

α iβ

GRUP Rh GRUP

ANTIGEN

ANTICOSSOS

És fàcil fer el quadre de possibles donacions. Per exemple, un individu del grup 0 - pot donar sang a qualsevol receptor, perquè no té antígens. Tanmateix, només podrà rebre sang del mateix grup, perquè tots els altres porten algun antigen. Pel que fa al grup Rh és interessant fer esment de l’eritroblastosi fetal o malaltia hemolítica del nounat, un problema que es pot presentar en el cas que en una parella la dona sigui Rh negatiu (dd) i l’home Rh positiu. En aquest cas, el pare pot ser DD o Dd (D>d). Si l’espermatozou porta una D, el fill és Rh positiu i portarà l’antigen D a la membrana dels seus glòbuls vermells, que no poden passar a la mare per la placenta. El primer part serà normal, però qualssevol contacte de la sang de la mare amb la del fill tindrà com a conseqüència que la mare fabriqui anticossos contra l’antigen D durant la resta de la seva vida. Si en un segon embaràs el fill és també Rh positiu, la mare passa al nen aglutinines anti-Rh, és a dir, anticossos que poder reaccionar amb l’antigen D del bebè. Les conseqüències poden ser greus, però es poden pal·liar amb una transfusió o amb una vacuna desprès del primer part.

8 En alguns casos no existeix tolerància. Això passa en l’eritroblastosi fetal o anèmia hemolítica del nadó, en la neutropènia neonatal, etc.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

b) Al·lèrgies L’al·lèrgia és un fenomen d’hipersensibilitat i es pot definir com una resposta exagerada davant substàncies inofensives o antígens dèbils. En el conjunt de la població el nombre d’al·lèrgies està augmentant, sobretot en la població infantil. Les possibles causes són: l’augment de la contaminació, l’ús d’additius alimentaris, l’estrès, les vacunes i la falta de contacte dels nens amb els patògens que haurien de ser habituals. Les substàncies que provoquen les reaccions al·lèrgiques es diuen al·lèrgens i es troben, sobre tot en els pòl·lens, aliments, àcars de la pols, espores de plantes i fongs, verins d’insectes, cosmètics, metalls, fàrmacs, pèls d’animals, etc. Una característica comú de les al·lèrgies és que el primer contacte amb l’antigen no provoca cap tipus de reacció, però produeix cèl·lules de memòria sensibilitzades, de manera que darrera la segona exposició es produirà la reacció al·lèrgica. Depenent del tipus d’al·lergen i de la ruta d’entrada, les respostes poden ser molt variades: edema, vasodilatació, oclusió traqueal, col·lapse circulatori, mort, irritació de la mucosa nasal o bronquial, vòmits, diarrea, pruïja, urticària, etc. El procés al·lèrgic comença amb la sensibilització de l’organisme quan entra per primera vegada l’al·lergen, el qual és digerit pels macròfags que, posteriorment, mostren els fragments resultants en la seva superfície cel·lular. Els limfòcits T reconeixen alguns d’aquests fragments i s’uneixen a ells, secretant limfocines que causen la maduració dels limfòcits B, els quals a la seva vegada fabriquen anticossos IgE. En un segon contacte entre l’al·lergen i les IgE les limfòcits alliberen histamina, substància que provoca les respostes abans esmentades. El tractament contra les al·lèrgies pot consistir a administrar antihistamínics o a desensibilitzar 9 la persona al·lèrgica amb vacunes. Un tipus de resposta extrema és l’anafilaxi, caracteritzada per afectar tot l’organisme i que pot arribar a produir la mort per xoc anafilàctic, El xoc anafilàctic consisteix en l’alliberament explosiu de substàncies pels mastòcits, la qual cosa provoca una vasodilatació extrema i un augment exagerat de la permeabilitat dels capil·lars, de tal manera que es perd gran quantitat de plasma i un xoc circulatori que causa la mort en qüestió de minuts.

La vacunació consisteix a administrar dosis gradualment més grans d’antigen, la qual cosa estimula la producció d’anticossos IgG circulants que intercepten l’al·lergen impedint la seva unió amb els IgE als teixits. 22

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

c) Malalties autoimmunes

El sistema immune és capaç de respondre a una gran quantitat d’antígens diferents, degut a un ampli repertori d’especificitats que posseeixen les cèl·lules B i T. Però si tenim en compte que la generació del citat repertori és aleatòria, és fàcil explicar que alguns limfòcits T o B produïts per l’organisme reconeguin components propis. Normalment aquestes cèl·lules estan controlades per diferents mecanismes que asseguren, d’aquesta manera, la tolerància a allò que és propi però, ocasionalment, alguna cèl·lula B o T específica per a un antigen propi pot escapar a aquests mecanismes generadors de tolerància i atacar els teixits que presenten l’antigen per al qual és específica. Alguns exemples de malalties autoimmunes són: anèmia hemolítica autoimmune, miastènia gravis, diabetis mellitus insulino-dependent, artritis reumatoide, esclerosi múltiple, atròfia tiroidea, etc. d) Immunodeficiències innates i adquirides El sistema immunitari està format per un conjunt de cèl·lules i molècules que col·laboren entre si per a defensar l’organisme contra els agents infecciosos. Qualsevol errada que es produeixi en aquest sistema altament interrelacionat pot originar una resposta defectuosa o una manca de resposta, afavorint l’aparició d’infeccions. Els errors poden afectar a un component únic dels sistema o produir un deteriorament global de la resposta immune. El grup de malalties causades per defectes del sistema immune rep el nom d’immunodeficiències. En aquest cas, l'organisme amb baix rendiment dels sistema immunitari es pot veure afectat de forma recurrent per gèrmens oportunistes. Poden ser immunodeficiències congènites o innates i immunodeficiències adquirides.

Les immunodeficiències congènites o innates són causades per mutacions en algun gen que afecten el sistema immunitari. Provoca malalties greus, fins i tot mortals. El tractament consisteix en la utilització continuada d’antibiòtics, l’administració d’anticossos i, en els casos més greus, mantenir l’afectat en recintes estèrils fora del contacte amb els gèrmens (nens bombolla). Actualment s’està experimentant amb la teràpia gènica: el seu objectiu és corregir el defecte genètic mitjançant la introducció d’una còpia correcta del gen defectuós en les cèl·lules afectades. Com a vector es fan servir retrovirus dels quals s’hi han eliminat els gens no desitjats. 23

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

- Les immunodeficiències adquirides apareixen a partir d’un moment determinat de la vida de l’individu. Les causes poden tenir diferents orígens: • Pèrdua generalitzada de proteïnes, com la malnutrició, errors en la hematopoesi, com passa en les leucèmies, lesions que faciliten la invasió de microorganismes, com les cremades greus i, encara que no es coneix el mecanisme, les depressions. • Tractaments mèdics que inactiven els leucòcits, com poden ser l’ús d’immunosupressors i els tractaments de quimioteràpia i radioteràpia contra els tumors. • Infeccions víriques que afecten el sistema immunitari. És el cas de la SIDA. Tenint en compte la seva importància i actualitat, val la pena fer-ne cinc cèntims. La SIDA. (síndrome de immunodeficiència adquirida) no és una malaltia. En realitat és un conjunt de desordres que afecta profundament el sistema immunològic i el sistema nerviós i causa un ventall d’infeccions oportunistes10 i un tipus de càncer anomenat sarcoma de Kaposi11. El virus causant de la síndrome és l’VIH (virus de la immunodeficiència humana), un retrovirus de forma esfèrica que fa servir, sobretot, els limfòcits TCD4 o col·laboradors i els macròfags per a reproduir-se. Encara que durant el primer període de latència 12 no s’observen símptomes, es pot detectar el virus per la presència d’anticossos a la sang (individus seropositius) i l’individu pot passar la infecció. Els virus es van reproduint 13 a l’interior dels limfòcits i augmenta ràpidament el seu nombre durant les tres a sis primeres setmanes. Comença una reacció humoral i cel·lular que provoca quasi la desaparició dels virus. Tanmateix una fracció molt petita queda amagada en certs òrgans, quedant la infecció en fase de latència i, encara que no hi ha símptomes de malaltia, alguns virus segueixen replicant-se. En un principi la persona por reemplaçar les cèl·lules mortes, però cada vegada hi ha més virus i menys limfòcits, fins que s’assoleix la immunodepressió i es desenvolupa clínicament la SIDA.

Infeccions causades per patògens normalment inofensius. Afecta les cèl·lules endotelials dels vasos sanguinis. 12 La fase asimptomàtica pot durar entre 2 i 10 anys. 13 Seguint el cicle lisogènic. 11

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

Virus de la S.I.D.A.

La lluita contra la malaltia és encara avui molt difícil: els antibiòtics no serveixen i els virus muten amb una freqüència relativament alta, la qual cosa impossibilita l’elaboració d’una vacuna eficaç. L’únic tractament que es fa servir és un “còctel de fàrmacs” que inclou inhibidors de la transcriptasa inversa (AZT), dideoxinucleòtids (anàlegs als nucleòtids) i inhibidors de la proteasa vírica, que aconsegueix reduir la “càrrega vírica”, però no la desaparició total del virus, ja que queden gens en estat latent dintre de l’ADN de les cèl·lules.

IMMUNOLOGIA

JOSÉ JUAN LÓPEZ

e) Càncer. És un conjunt de malalties, no totes relacionades amb errors immunològics, amb pronòstics, afectacions i tractaments molt variats, que es caracteritzen per la reproducció il·limitada i incontrolada de les cèl·lules d'un teixit amb capacitat d'invasió i desplaçament dels teixits sans. Les característiques de les cèl·lules canceroses són: - Les cèl·lules es reprodueixen sense parar. Els seus cicles cel·lulars tenen la fase G1 molt curta. - No tenen capacitat d'apoptosi (mort cel·lular programada). - Capacitat d'invasió i de metàstasi. - Creixement de vasos sanguinis que afavoreixen el seu desenvolupament. - No reconeixen les senyals de les cèl·lules properes que impedirien la mitosi.