DỰ ÁN NUFFIC DƯỢC LÂM SÀNG - NHỮNG NGUYÊN LÝ CƠ BẢN VÀ SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TẬP 2 by Nguyễn Thanh Tú

DƯỢC LÂM SÀNG SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ

vectorstock.com/30951585

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

DỰ ÁN NUFFIC DƯỢC LÂM SÀNG - NHỮNG NGUYÊN LÝ CƠ BẢN VÀ SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TẬP 2 SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ (TÁI BẢN LẦN THỨ NHẤT) WORD VERSION | 2021 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

ĐẠI HỌC GRONINGEN, HÀ LAN

university of groningen

D ự ÁN NPT-VNM-240

DƯỢC LÂM SÀNG NHỮNG NGUYÊN LÝ CÒ BẢN VÀ SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ■

■

TẬP 2 SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIÊU TRỊ Chủ biên: GS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền GS. TS. J.R.B J . Brouwers

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘỈ

ĐẠỈ HỌC GRONINGEN, HÀ LAN

university of groningen

D ự ÁN NP T-VN M-240

DƯỢC LÂM SANG NHỮNG NGUYÊN LÝ c ơ BẢN VÀ SỬ DỤNG THUÓC TRONG ĐIÈU TRỊ TẬP 2

s ử DỤNG THUÓC TRONG ĐIỀU T R Ị (Tái bản lần thứ nhất)

Chủ biên: GS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền GS. TS. J.R.B.J. Brouwers

NHÀ XUẤT BẢN Y HỢC HÀ N Ộ I - 2 0 Ỉ 4

C H Ủ BIÊN: GS. T S . H o à n g Th ị K im Hu yền G S. T S . J.R .B .J. Brouvvers T H A M G IA B I Ê N S O Ạ N : C á c tác giả Việt N a m TS. Nm iyên I ỉoàim Anh

T rường Đạ học Dược Hà N ội

PGS.TS. Nguyễn Thanh Binh

T nrờng Đạ học Dược Hà Nội

TS. Nguyền Tuấn Dũng

Trường Đạ học Y Dược TP Hồ C hí M inh

ThS. Nguyền T h ù v Dương

T rường Đạ học Dược Hà N ội

TS. Dương Xuân Chữ

Trường Đạ học Y Dược Cần Tho

ThS. Nguvền Thu Hằng

Trường Đạ học Dược Hà N ội

PGS. TS. Nm iyền Đăng Hòa

Trường Đạ học Dược Hà N ội

TS. Vù Đình Hoà

Tnrờng Đạ học Dược Hà N ội

GS. TS. Hoàng T h ị K im Huyền

Trường Đạ học Dược Hà N ội

ThS. D irơ n u T h ị L y Hương

Trường Đạ học Dược Hà N ội

TS. Nguyễn T h ị Liên Hương

Trường Đạ học Dược Hà N ội

ThS. Lê Kim Khánh

Trường Đạ học Y Dược Cần Thơ

PGS. TS. Nguyền Ngọc Khôi

Trường Đạ học Y Dược TP Hồ Chí M inh

TS. Phan Quỳnh I .an

T rường Đạ học Dược Hà N ội

TS. Nguyền T h ị Lập

T rường Đạ học Pược Hà N ội

GS. TS. V ỏ Xuân M inh

Trường Đạ học Dược Hà N ội

PGS. TS. Nguyền Hải Nam

Trường Đạ học D ược Hà N ội

TS. V õ Thành Phương Nhã

Trường Dạ học Y Dược TP Hồ Chí M inh

ThS. Đổ Thị Nguyệt Quế

Trường Đạ học Dược Hà N ộ i

ThS. Phạm T h ị T húy Vân

Trường Đạ học Dược Hà N ộ i

TS. Đào T hị V u i

Trường Đạ học Dược Hà N ội

TS. Trân Văn Tuân

Trường Đạ học Y Dược Thái Nguyên

PGS. TS. Nguyễn Mạnh Tuyến

T rường Đạ học Dược Hà N ội

C á c tác giíi H à Lan GS. TS. J.R.B.J. Brouwers

Centre o f Pharmacy, U n ive rsity o f G roningen, the Netherlands

GS. TS. M . J. Post ma

Centre o f Pharmacy. U n ive rsity o f G roningen, the Netherlands

GS. TS.

de V ries

U niversity o f Bath. U nited K ingdom

GS. TS. H .w . F rijlin k

Centre o f Pharmacy. U nive rsity o f Groningen, the Netherlands

GS. TS. L .T .W . dc Jon” van dcn Bcrg

Centre o f Pharmacy. U nive rsity o f Groningen, the Netherlands

GS. TS. J.J. de G ier

Centre o f Pharmacy, U nive rsity o f Groningen, the Netherlands

GS. TS. Kees van Grootheest

Centre o f Pharmacy, U niversity o f Groningen, the Netherlands

TS. Frank .kinsman

Deventer Ziekenhuizen. the Netherlands

GS. TS. A .J.M . Loonen

Centre o f Pharmacy, U n ive rsity o f Groningen, the Netherlands

TS. E.N. van Roon

M edisch Centrum Leeuwarden, the Netherlands

K . Taxis

Centre o f Pharmacy, U nive rsity o f Groningen, the Netherlands

TS. Herman J. W oerdenbag

Centre o f Pharmacy. U nive rsity o f Groningen, the Netherlands

GS. TS. B. WiHTert

Centre o f Pharmacy, U nive rsity o f Groningen Netherlands

GS. TS. J. Zaagsnia

Centre o f Pharmacy, U nive rsity o f Groningen, the Netherlands

B A N T H U KÝ: P C S . T S . N g u y ễ n Hài Nani T h S . V u Thiiy D u o n g BIÊN TẬP BAN THAO: P C S . T S. N g u y ễ n Hải N a m

the

LỜI GIỚ! THIỆU

Dự án "'Nâng cao chất lượng dào tạo dược sỳ lâm sànụ tại Việt Nam để đáp ứng yêu câu câp thiêt vê sir dụng thuôc an toàn, hợp 1Ý. hiệu quả cua cộng đông” (NPTVNM-240), lài trợ bới Chính phu Hà [..an thông qua Chumm trình tăng cường năng lực thề chê cho giáo dục và dào tạo sau phố thông (NUFFIC), đã được thực hiện trong 4 năm (2007-2011) với sự tham gia cua 6 trường dại học y dược trong cả nước gồm trirờrm Đại học Dược Mà Nội. trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, trườn Sỉ Đại học Y Thái Bình, trường Đại học Y Dược Huế và trường Đại học Y Dirợc cần Thơ. Dự án đã đạt được các mục tiêu quan trọng như i) xây dựng dược chương trình dào tạo về dược lâm sàng đáp ứng các về sứ dụng thuôc an toàn, hiệu quá, tiết kiệm, góp phân tăng cường chất lượng phục vụ y tê ở Việt Nam; ii) biên soạn các tài liệu về phương pháp giảng dạy và giáo trình về dược lâm sàng và các nội dung liên quan; iii) phát trien kỹ năng và phương pháp giảng dạy cho dược sĩ lâm sàng; iv) xây dựng dược CO' sơ dữ liệu trực tuyến về thuốc. Cuôn sách "Dirợc lủm sìtng: Những nguvên lý CO' ban vờ sử tiụnự thuôc Irong điêu ¡rị" do GS. TS. Hoàng Thị Kim Muyen và GS. TS. J.R.B.J. Brouwers chú biên được biên soạn trong khuòn khô hoạt động cua dự án nham cung cấp cho giảng viên, sinh viên gianti dạy học tập trong lĩnh vực V - dược những nguyên lý và thông tin cơ bán nhảt trong dược lâm sàng và trong sử dụng thuốc điêu trị các bệnh thường gặp tại Việt Nam. Ban Quan lý dự án xin chânh thành cam ơn Chính phủ ỉ là Lan đã hỗ trợ kinh phí cho việc hiên soạn cuốn sách: xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo Bộ Y tế đã quan tâm tạo điều kiện thuận lọi cho quá trình tố chức biên soạn và thẩm định cuốn sách. Đặc biệt, Ban Quán lý dự án xin cam ơn CJS. TS. I loãng Thị Kim Huvền và GS. TS. J.R.B.J. Brouwers dã dành nhiêu CÔ11Ũ sức trong tô chức biên soạn cuôn sách; xin cam ơn sự dóng góp quý háu cua tập thê các tác g iá dã dành n hiều th ò i gian tham g ia biê n soạn cuôn sách này.

T . M . B A N Q U Ả N LÝ D ự Á N N P T - V N M -240 Giárn đốc

PGS. TS. Lê Viết H ùng

LÒÌ NÓI ĐẦU

" Ditợc lủm scmg - Những nguyên lý cơ ban và sư dụng thuôc trong điêu tr ị" là cuôn sách dược biên soạn với sự liợp tác cứa Việt Nam và Hà Lan trong khuôn khô dự án NPT-VNM-240 (Dự án Nuf'fic). Ket cấu toàn bộ cuốn sách và tên các chương do các chuyên gia Hà Lan đề xuất. Các chương được viết đồng thời bởi tác giả của 2 phía: Hà Lan và Việt Nam, trong đó kết cấu các phần trong mồi chương do chuyên gia Hà Lan đưa ra còn nội dung được các tác giả Việt Nam biên soạn dựa trên các sách đào tạo Dược lâm sàng của Anh, Mỹ hiện đang sử dụng; phần sử dụng thuốc trong điều trị chú trọng đua các khuyến điều trị theo TCYTTG và Bộ Y tế Việt Nam. Đây là tài liệu đào tạo dược sỳ lâm sàng, đồng thời cũng là tài liệu tham khảo cho các cán bộ y tế đang làm việc tại các bệnh viện hoặc nhà thuốc. M ụ c tiêu c ơ hán của cuốn sách là:

- Cung cấp cho học viên nhữntí kiến thức cơ bản về dược lâm sàng để báo đảm thực hiện được công tác chăm sóc Dược theo mục tiêu sử dụng thuốc hiệu quả - an toàn kinh tế. - Cung cấp cho học viên những kiến thức liên quan đến sử dụng thuốc trong điều trị đê giúp học viên hình thành được kỹ năng thực hành dược lâm sàng trong tư vấn và giám sát các công việc liên quan đến thuốc. S ách đ ư ợ c chia làm 2 tập:

Tập I : Những nguyên lý cơ ban trong dược lủm sàng (12 chương). Phần này bao gồm 2 khối kiến thức: ■S Những kiến thức liên quan đến sử dụng thuốc hợp lý như: phương pháp thiết kế thử nghiệm lâm sàng, các thông số dược động học, tương tác và tương kỵ, lựa chọn đường dùng thuốc, sứ dụng thuốc cho các đối tượng đặc biệt. s Nhũng kiến thức nền cần cho chăm sóc dược như: phản úng có hại của thuốc và cảnh giác dược, dược dịch tễ học, cân nhắc nguy cơ lợi ích, kinh tế dược, hoá sinh lâm sàng. Tập 1 là các kiến thức đại cương cho nhập môn Dược lâm sàng, dành cho học viên đại học hệ đa khoa và chuyên khoa và học viên sau đại học chưa được học chương trình này ở bậc đại học. - Tập 2: Sư dụng thuốc trong điểu trị (22 chương). Phần này bao gồm: s Những chương liên quan đến sử dụng thuốc trong điều trị với một số bệnh. * Bệnh nhiễm trùng: viêm phổi, ỉa chảy nhiễm khuẩn, sốt rét, lao. nhiễm khuẩn tiết niệu. * Bệnh tim mạch: suy tim, tăng huyết áp, huyết khối.

* Bệnh nội tiết và chuyên hoá: đái tháo đường, rối loạn chúc năng tuvến íiiáp. * Bệnh thần kinh, tâm thần: dộng kinh. Parkinson. tàm than phàn liệt, mất trí nhữ. * Bệnh xương khớp: viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp, loãng xương. Cioul. * Bệnh da liều. ■S Những chương liên quan đến sứ dụng một số nhóm thuôc đặc biệt như: hóa trị liệu ung thư, thuốc V học cô truyền, nuôi dưỡng nhân tạo. Tập 2 là các kiến thức liên quan đến sư dụng thuốc trong điều trị. được trình bày trên một bệnh cụ thế nham nhằm ui úp học viên thực hành chăm sóc dược theo mục tiêu vả nguyên tác điều trị đã đặt ra cho mồi bệnh. Phần này dành cho học viên chuyên ngành Dược lâm sàng, hệ sau đại học. Các nội đune này cũng rât có ích cho các dược sĩ và bác sĩ trong sứ dụng thuốc. Tuv nhiên đày chi là tài liệu tham khao mà khône phái là hướng dẫn điều trị chính thức có tính pháp lý. Các hướng dẫn diêu trị dều phủi theo các hướng dần cua hội chuyên khoa và website cua Bộ Y tê Việt Nam! Cấu trúc mỗi chương được thông nhát như sau: o

Tên chương

Mục liêu

Dặt vân dê

Phàn nội dung chính

Kết luận

C âu hoi lirự n u g iá (k è m đáp án)

Tài liệu tham kháo

De nắm vững kiến thức, học viên nên thực hành trên các tinh huống lâm sàng và trả lời các câu hỏi lượnII giá cỏ ỏ' cuôi mồi chương (có kèm dáp án). Dâv là cuôn sách lớn nhât vê Dược lâm sàng tại Việt Nam cho dên thời đièm hiện tại. trình bày từ nguyên lý cơ bản đên thực hành sử dụng thuôc. Sách dược viẻt bơi tập thê tác gia Việt Nam đang công tác giảng dạv lại các trường Đại học Y Dược tromi cà nước, phôi họp với tập thê chuyên gia giàu kinh nghiệm trong lĩnh vực Dược lảm sàng tại Hà Lan. Sự kêt hợp này làm tăng tính phong phủ vô hình thức chuyên đạt kiên ihứe; tuy nhiên đây cũng là khó khăn dê báo đảm được tính nhíu quán cua toàn hộ nội dung. Các tác giả dă cố gắng bien soạn những nội dung cần thiết dể LÙúp các dược sĩ lâm sàng có thê thiết lập quy trinh chăm sóc dược khônu chi cho các bệnh đã cỏ trong sách mà có thê triên khai rộng hơn tuy yêu câu công việc. Tuy dã có nhiều cố gang song do kinh nghiệm còn hạn chê nên chăc chăn còn nhiêu thiêu sót. rât mong nhận dược sự uóp ý cùa các đông nuhiệp Y và Dược! Xin trân t r ọ n g c á m Oïl! C H Ủ BIÊN

GS. TS. H oàng Thị Kim Huyền

M Ụ C LỤC

Lòi giói thiệu Lòi nói đầu M ộ t số từ viết tát C h u o n g 13.

Viêm phôi Đồ Thị Nguyệt Quế[ Nguyễn Thu Hỏng

C h ir o ìig 14.

Tiêu chảy ở trỏ em Durxng Thị Ly Hương

C h u ô n g 15.

Nhiễm khuân tiết niệu Nguyễn Thỉty Dươn%

C h 11 o n g 16.

Sốt rét Dào Thị I 'ui

C h ư ơ n g 17.

.ao Đào Thị Vui, J.R.B.J. Brouwers. Vũ Đình IIoc)

C h trong 18.

i len và bệnh phôi tăc nghẽn mạn tính

Hoàng Thị Kim Huyên. ./ Zaagsma C h ư o ì i g 19.

Suv tim Nguyẽn Thị Liên IỉmrníỊ, J.R.B.J. Brouwers

C h u o n g 20.

Tăng huyêt áp Nguyên Thị Liên Iỉicơnq, J.R.B.J. Brouwers

C l u r o n g 21.

ỉ luyết khối Nguyên Ngọc Khôi, J.R.B.J. Brouwers

C h u ô n g 22.

Dái tháo đường Hocmg Thị Kim Huyền, J.R.D.J. Brouwers

C h ư o n g 23.

Rối loạn chức năng tuyến giáp Hoàng Thị Kim Huyên, J.R.B.J. Brouwers

C h u o n g 24,

Bệnh động kinh Trần Văn Tucm, A.J.M. Loonen, F.M. van Hasselí

Bệnh Parkinson

341

Trần Văn Tuan, A.J.M. Loo nen. P.M. van Ilasse It Bệnh tâm than phân liệt

361

Trân Văn Tuan, A.J.M. Loonen, F.M. van Hassclt 387

Bệnh Alzheimer Tran Văn Tuân, A.J.M. Loonen, F.M. van Hassell Viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp

414

Lé Kim Khánh, J.R.B.J. Brouwers Loãng xương

440 Lé Kim Khánh, J.R.B.J. Brouwers 459

Bệnh Gout Dương Xuân Chừ. J.R.B.J. Brouwers Bệnh da liễu

483

Võ Thành Phương Nhã, H.J. Woerdenbcig, E. vun Roon Thuốc điều trị ung thư

514 Nquyên Hai Nam, Frank Jcmsnump

Thuốc Y học cô truyền Việt Nam

541

Nguyên Mạnh Tuyên, Herman J. ỊVoerdenhaỉỊ Nuôi dưỡng qua ống tiêu hoá và đường tĩnh mạch Ỉ O Thành Phương Nhã, J.R.B.J. Brouwers

558

M Ộ T SỐ TỪ V IÉ T T Ẩ T AD: ADA: ADR: AỈIA: ATP: AUC: BA: BCS: Bí.v: BMR: BN: BN: CBA: CCĐ: CEA: Cl: ClCr: CMA: COPD: CSD: CUA: DES: DMA: I)K: DIP: DLS: DSLS: ĐTĐ: DVT: ESC: FDA: FN: FP:

Alzheimer (bệnh mât trí nhớ) Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction) Hội tim mạch học Mv (American Heart Association) Adenine Triphosphate Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve) Sinh khá dụng (Bioavailability) Iỉệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical Classification System) Tương đương sinh học (Bioequivalence) Năng lượng cho chuyển hóa cơ bản (Basal Metabolic Rate) Bệnh nhân Bệnh nhân Phân tích Phí tốn - Lợi ích (Cost Benefit Analysis) Chống chỉ định Phân tích Phí tổn - Hiệu nghiệm (Cost Effectiveness Analysis) Độ thanh thải (Clearance) Độ thanh thải creatinin (Clearance Creatinine) Phân tích giảm thiếu phí ton (Cost Minimizing Analysis) Bệnh phối tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Diseases) Chăm sóc dược Phân tích Phí tổn - Hữu dụng (Cost Utility Analysis) Diethylbestrol * Dihydroartemisinin Động kinh Rối loạn chuyển hóa Lipoprotein huyết (Dvslipoproteinaemia) Dưực lâm sàng Dược sỹ lâm sàng Đái tháo đường Huyết khối tĩnh mạch sâu (Deep Vein Thrombosis) Hội Tim mạch học châu Âu (European Society of Cardiology) Cơ quan quản lý thuốc và thực phấm Mỹ (American Food and Drug Administration) Âm tính giả (False Negative) Dương tính giả (False Positive)

GAB A: 1ỈDI.: KST: KSTSR: K FTP: ID!.: LX: MAO: MAO I: MCI : MR!: NSAID: NYU A: <>A: PI': PNCT: PTU: RA: RAI: RIZli: SDH: Sc: SKD: SR: TC’YTTG: TCI: TIIA: I KTÙ': IN: IT: i SI i: ITT: VKDT VLDL: VPMQ: WHO: XVDM:

Gamma-Aminobutvric Acid Lipoprotein tý trọng lớn (High Density Lipoprotein) Ký sinh trù nụ Ký sinh trùng sốt rét Kích thước tiêu phân Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) Loãng xương Monoamin oxidase Chất ức chế MAO Hiệu qua lâm sàng tôi thiêu (Minimal Clinical Hfiicacy) Cậne hươnu từ Thuốc chống viêm phi steroid (Non-Steroidal Antiinllammator) Drugs) 1lội Tim New York (New York Heart Association) Thoái hóa khớp (Osteoarthritis ) Thuyên tavvtsc phôi (Pulmonary embolism) Phụ nữ có thai Propylthiouracil Viêm khớp dạng thâp (Rheumatoid arthritis) lod phóng xạ (Radioactive Iodine) Năng lượng tiêu hao khi nghỉ ngơi (Restinụ Energy Expenditure) Sinh dược học Dộ nhạy (Sensitivity) Sinh kha dụng Sốt rét Tô chức V tê thê lũ ới 1riglycerid Tăng huyết áp Thần kinh trunu ưưntì Ấm tính thật (True Neạative) Dươnu lính thật (True Positive) Mormon kích thích tuyèn eiáp (Thyroid Stimulating Hormone) I ironu tác thuốc Viêm khớp dạng thấp Lipoprotein tỷ trọng rat thap (Very Low Density Lipoprotein) Viêm phế quàn mạn Tổ chức Y tế thế giới (World I íealth Organization) Xơ vừa động mạch

CH ƯƠN G 13. VIÊM PHỎÍ

Đỗ Thị N guyệt Quế, Nguyễn Thu ĩĩằiìíỊ MỤC TIÊU 1.

Trình bày được nguyên nhân thường gặp trong viêm phổi mắc phủi tại cộng đồng vò

viêm phổi mắc phủi tại bệnh viện. 2. Trình bày được nguyên tắc điều trị, nguyên tắc lựa chọn kháng sinh và các lựa chọn điều trị đối với viêm phổi mắc phải tại cộng đòng và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện. 3. Phân tích được các tìnii huống lâm sàng dựa trên triệu chứng lâm sànẹ, kết quà xét nghiệm và dùníỊ thuốc của bệnh nhăn

M Ở ĐÀU

Phoi nam trong lồng ngực, phía ngoài tiếp giáp với thành ngực qua lớp màng phôi, phía dưới liếp giáp với cơ hoành. Có 2 phôi, phôi trái và phôi phải. Phổi phải gôm 3 thùv (thùy trẽn, thùy giữa và thùy dưới), phối trái gồm 2 thùy (thùy trên và thùy dưới). Các thùy phổi được chia thành nhiều phân thùy, tiểu thùy. Mỗi tiểu thùy gồm các tiểu phế quản và các đơn vị hô hấp chức năng như tiếu phế quản hô hấp, ống phế nang, túi phế nang. Viêm phổi hay viêm nhu mô phổi (bao gồm phế nang, túi phế nang, ống phế nang, tố chức liên kết khe kẽ và tiểu phê quản tận), được đặc trưng bởi hội chứng đông đặc phổi và bóng mờ phế nang. Hội chứng đông đặc phối là 1 quá trinh bệnh lv trong đó phê nang chứa đầy dịch rỉ viêm, vi khuẩn và các tế bào bạch cầu, trên phim chụp X-quang xuất hiện các đốm.mờ đục trên nền phối. Viêm phoi là nhiễm trùng hay gặp nhất, có thê xảy ra ở mọi thời điểm trong năm, ờ mọi lứa tuổi mặc dù các triệu chứng lâm sàng nặng thường xuất hiện ở trò em và n tỉ ười cao tuồi. Các vi khuân có thể xâm nhập vào đường hô hấp dưới (bao gồm cả phối) theo 3 đường: đường hô hấp (bệnh nhân hít phải không khí có vi khuẩn), đường máu (vi khuẩn từ các mô khác ngoài phổi lây nhiễm sang phôi qua máu), đường tiêu hóa (bệnh nhân hít phai dịch tiết ở miệng - hầu, có thể xảy ra ở cả người khỏe mạnh và người ốm khi đang ngủ). Trong đó hít phải dịch tiết đường tiêu hóa là con dường xâm nhập chính của vi khuẩn vào các phế nang. Bình thường, cơ thể tự bảo vệ phổi khỏi sự xâm nhập của các vi khuẩn nhờ hệ miễn dịch, nhờ cấu tạo đặc biệt của mũi và hầu, phản xạ ho và hệ thống lông chuyên trên phế quản. Khi khả năng bảo vệ phổi tốt, cơ thê ngăn chặn và tự tiêu diệt các vi khuân hít phải trước khi chúng gây bệnh. Khi khả năng tự bảo vệ kém, các vi khuân hít phải có khả năng gây viêm phôi. 13

Các yếu tố làm tăng nguy cơ hít phải lượng dịch tiết đường tiêu hóa vượt qua kha nărtíỉ tự bảo vệ như mắc các bệnh làm thav đổi thần kinh cám giác, bệnh than kinh. Phôi nhiễm virus làm giảm chức năng đại thực bào ở phế nang, giám khả nărm ngăn cản sự xâm nhập vi khuẩn của niêm mạc hô hấp dưới. Rượu, thuốc ngù và tấc phe quan do dòm, do khối u hoặc các chèn ép từ bôn ngoài đều có thê làm íỉiảm khá năng imăn can sự xâm nhập của vi khuẩn ở niêm mạc hô hấp dưới. Trên lâm sàng, viêm phổi được phân loại thành viêm phổi thùy. viêm phế quản phôi, viêm phối không điến hình. Phân loại này khôn« tương quan với vi khuẩn gây bệnh. Viêm phôi còn được phân thành hai loại: viêm phôi mác tại cộng đông và viêm phôi măc phái tại bệnh viện, cách phân loại này có ý nghĩa rất lớn trong thực hành điều trị. 1. V I Ê M P H Ố I M Ắ C P H Ả I T Ạ I C Ộ N G Đ Ò N G

Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng bao gồm các nhiễm trùng phổi xảy ra ờ ngoài bệnh viện, biêu hiện bằnc viêm phôi thùy. viêm phê quan phôi hoặc viêm phôi không diên hình. Viêm phôi mắc phải liên quan đến chăm sóc y tế tại cộng đồng là tình trạng viêm phổi xảy ra ư cộng đồng (giống viêm phối mác phải tại cộng đồng) nhưng nguyên nhân gây bệnh, chấn đoán, phòng chống và điều trị giống như viêm phôi mắc phai tại bệnh viện (xem phần diều trị viêm phôi mắc phải tại bệnh viện). 1.1. N g u y ê n nh ân gây vic m phôi m ắc tại cộ n g đ o n g và các yế u tố thuận lọi

Các neuyẻn nhân gây viêm phối có thê là vi khuân, virus, nấm và một số tác nhân khác trong dó các nguyên nhân thường gặp như: Streplococcns pneumuniưe. Haemophilus infỉuenzae, Staphylococcus aureus, Moraxelỉa catarrhalis, Legionella pneumophila. Ch/amvc/ia pneumoniue, Mycoplasma pneumoniae, trực khuân (ỉrain âm đường ruột.... Các virus như virus cúm thông thường, virus gây hội chứng nhiễm trùng hô hấp cấp (scvere acute respiratory synđrome- SARS), corona virus, virus cúm gia câm cũng có the gây nên viêm phối nặng. Một số dặc điềm cua các vi khuẩn thường gây viêm phổi mắc phái tại cộng don Lì dược trình bày tại bảng 13.1. Có khoảng 50% các trường hợp không tìm dược căn nguyên gây bệnh. Khác với người lớn, viêm phổi ớ trẻ em có thế do nhiều ìmuvên nhàn trong đó chủ yếu là các nguvên nhân không phải do vi khuân. Hầu hết các trường hợp viêm phối nhi khoa đều do virus đặc biệt với trẻ em < 1 tuổi. Các vi khuẩn eây vicm phoi như Streptococcus pneumoniae, Streptococcus nhóm A, Staphylococcus aitreus, Haemophiỉus infỉuenzae typ b, Mycoplasma, Chìamydiaì ... trong đó hay gặp nhất là Streptococcus pneiunoniae. Trẻ em ờ các lứa tuôi khác nhau nguyên nhàn gây viêm phôi thường gặp cũng khác nhau. Với tré nhỏ nguyên nhân chủ yếu là là do virus. ớ trẻ lớn. viêm phôi do vi khuân chủ yếu là do Strepíococcus pneumoniae kèm với Mycoplasma và Chìamydialpneumonia.

Bảng 13.1. Nguyên nhân gây viêm phổi mắc phải tại cộng đồnq Vi khuän

M ột s ố đặc điểm

Streptococcus pneum oniae

Là nguyên nhân kinh điển gây viêm phổi thùy và là vi khuẩn hay gặp nhất gây viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ờ người lớn khỏe mạnh (chiếm khoảng 75% các trường hợp). Đặc biệt hay gặp và gây viêm phổi nặng cho các bệnh nhân suy giảm chức nâng lách, bệnh nhân đái tháo đường, người mắc bệnh tim -phổi mạn tính, bệnh thận hoặc ở bệnh nhân HIV.

Haemophilus influenzae

Gảy viêm phế quản phổi, thường do chủng Haem ophilus influenzae không có vỏ nang.

Staphylococcu s aureus

Có thể gây viêm phổi nặng kèm áp xe, thường hay gặp nhất ở trẻ vị íhành niên, bệnh nhân xơ nang giai đoạn đầu và thường xuất hiện ở bệnh nhân bị nhiễm trùng phổi do virus.

Klebsiella pneum oniae

Thường không phổ biến nhưng có thể gây viêm phổi hoại tử nặng.

Legionella pneum ophila

Legionella pneum ophila là nguyên nhân của bệnh legionnaire, ít gặp trên thực tế. Bệnh nhân có thẻ nhiễm Legionella pneum ophila do hít phải các hạt có chứa vi khuẩn này từ nguồn nước hoặc từ đẳt. Sự bùng phát bệnh legionnaire thường đi kèm với ô nhiễm nguồn nước và không khí. Bệnh có thẻ tiến triển rất nhanh, hậu quả gây suy giảm chức nàng phổi.

Mycoplasma pneum oniae

Gây viêm phổi cấp ở người trẻ, triệu chứng trên hố hấp thường bị che mờ bởi các rối loạn hệ thống.

Chlamydophila pneum oniae

Nhẹ nhưng kéo dài, thường gặp ờ người cao tuổi, triệu chứng trên hô hấp thường bị che mờ bời các rối loạn hệ thống.

Chlamydophila psittaci

Gây bệnh virus vẹt, bệnh nghiêm trọng, gây sốt và viêm phổi ở người; lây bệnh từ vẹt và các chim khác.

Coxiella burnetii

Gây sốt Q, một bệnh trên hô hấp và hệ thống. Có nguồn gốc lây lan từ các loài động vật như cừu.

Virüt

Viêm phổi do các virus (nhất là virus cúm) chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm phổi mắc tại cộng đồng. Virus có thẻ gây viêm phối sơ cấp cũng như biến chửng thành viêm phổi thứ cấp do vi khuẩn.

• Điểu kiện thuận lọi Viêm phối mắc phải tại cộng đồng hay xảy ra khi có các yếu tố thuận lợi sau: Thời tiết lạnh hoặc khi tiếp xúc với lạnh. Tuổi cao (>65 tuổi). Mắc đái tháo đường, suy giảm miễn dịch, bệnh tim mạch, phổi, bệnh gan hoặc bệnh thận mạn tính. Tắc nghẽn đường hô hấp, ứ đọng phổi do nằm lâu, biến dạng lồng ngực... Hút thuốc lá và/hoặc nghiện rượu Các trường hợp biến dạng lồng ngực, gù, vẹo cột sống; bệnh tai mũi họng như viêm xoang, viêm amiđan; tình trạng răng miệng kém, viêm răng lợi dễ bị nhiễm vi khuân kị khí.

Dộng kinh, suy giảm miễn dịch, suy tim, hút thuôc lá. nghiện rượu, bệnh phôi tăc nghen mạn tính, căt lách, bệnh hông câu hình liêm là các yêu tô nguy cơ viêm phôi đo phế cầu. Chấn thưưrm sọ não, hôn mê, mac các bệnh phải nằm điều trị lâu, trước đó dã nam viện, có dùng kháng sinh trước khi bị viêm phôi, nghiện rượu, giàn phế quan là các yêu tô nguy cơ viêm phôi do các vi khuân Gram âm, kê cả trực khuân mu xanh. 1.2. Triệ u c h ứ n g lâm s à ng

Viêm phôi thùy có thê do nhiều loại vi khuân Gram dương hoặc vi khuân Gram âm khác nhau nhưng triệu chứng lâm sàn« thườn £ giông nhau. Các triệu chứng cua bệnh thường xuât hiện dột ngột và diễn biên nhanh, bệnh nhân rét run, SÔI, khó thở. tức ngực, ho, bắt đầu băngV—'ho khan sau đó là ho có dòm. Denn có thể cỏ màu ri săt hoặc • cỏ máu do vi khuân gây kích thích tại chồ hoặc gây tôn thương mạch máu. Bệnh nhân còn cỏ các triệu chứim như tăng sô Ịượng bạch cầu ngoại vi, tăng tôc độ máu iănu, có thê có nhiễm trùng máu. Hình anh chụp X-quang cho thây có sự đông đặc phôi khu trú tronụ 1 thùy hoặc nhiêu phân thùv cúa phôi. Tuy nhiên, hình ánh này hiện nay rất hiếm gặp. có lẽ việc sứ dụng kháng sinh đã làm thay đôi diễn tiên tự nhiên của bệnh. Viêm phế quản phôi thường có các biếu hiện không dặc hiệu như ho có dòm và khó thơ. Xuất hiện vết lốm đốm trên cả 2 phối. Viêm phế quân phôi pho hiến và thường gặp ở các bệnh nhân có bệnh phôi tăc nghẽn (chronic obstructive pulmonary disease COPD) nặng, người ốm nặng hoặc bệnh nhân Hìăc bệnh ở giai đoạn cuôi. Viêm phôi không điên hình thường có các triệu chứng như sốt, ho khan, nhức dầu, rôi loạn V thức, đau cơ, đau khớp, rôi loạn tiêu hoá. Các triệu chứng b ệ n h X lic it hiện từ từ. Trên hình ảnh X-quang, sự đông đặc phôi mở rộng trên cả 2 phôi. Các xét nghiệm sinh hóa cho thây có sự bât thường vê enzym gan và sự bài tiêt bât thường của hormon chông bài niệu, giảm natri máu. Mức độ nặng của viêm phôi được đánh RÌá dựa trên các biêu hiện lâm sàng và trẽn thang diem CURB 65 (Confusion, Urea nitrogen. Respiratory rate. Blood pressure, 65 years of aae and older) do Hội Lông ngực Anh đưa ra. 1.3. C h â n đoán

Viêm phôi được chân đoản xác định dựa trên các biêu hiện lâm sàng và trôn hỉnh ảnh X-quang phôi. Với các bệnh nhân nhập viện, nhât là các trường hợp viêm phôi nặn ụ càn tiên hành nuôi cây tìm vi khuân với các bệnh phâm như đờm. dịch phê quàn, dịch màng phôi (nêu có), máu. Với các bệnh nhân được điêu trị tại cộng đông, không khuvên cảo làm xét nuhiệm vi sinh, chi nên cân nhăc làm các xét nghiệm nàv đối với các bệnh nhăn khỏim đáp ứng với điều trị bang kháng sinh theo kinh nghiệm. - Xét nghiệm đờm: là chân đoán chính đối với viêm phôi Haemophilus influenzae. Có thê có các cách xét nghiệm sau:

gây rabớiphế cầu

+ Soi đờm: không đáng tin cậy vi thường khó phân biệt nhiễm trùng hầu họng.

các loạitácnhân gây

và

+ c ấ y đờm: kết quả cấy đờm phụ thuộc rất nhiều vào chất lượng mẫu. Ket quả sẽ âm tính giả hoặc không chính xác nếu bệnh nhân không thể khạc đờm hoặc tạo đờni không phải là triệu chứng điên hình của bệnh. Để khắc phục những hạn chế này, hiện nay bệnh phẩm xét nghiệm thường được lấy là dịch rửa phế quản (thường khỗng bị nhiễm các vi sinh vật ở miệng và thích hợp cho việc soi đòm hoặc cấy đờm). - Với viêm phổi do phế cầu có thể cấy máu hoặc xét nghiệm huyết tương, nước tiểu để tìm kháng nguyên phế cầu. - Nhiễm trùng do legionella có thể chẩn đoán bàng xét nghiệm nuôi cấy hoặc xét nghiệm tìm kháng neuyên trong nước tiểu. - Với các trường hợp nhiễm Mycoplasma và Chỉamydophila chỉ cẩn dựa trên các xét nghiệm chẩn đoán thường quy. - Virus có thể phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang hoặc nuôi cấy virus, việc chẩn đoán thường đòi hỏi những mẫu có chất lượng cao như dịch rửa phế quản. 1.4. Điều trị viêm phổi m ắ c ph ải tại c ộ n g đ ồ n g

1.4.1. M uc • tiêu điều tri• Mục tiêu điều trị viêm phổi do vi khuẩn nói chung là loại bỏ các vi khuẩn gây bệnh bằng cách lựa chọn kháng sinh thích hợp và điều trị các triệu chứng lâm sàng. Dối với hầu hết các trường hợp viêm phổi do virus, các triệu chứng sẽ tự giảm dần mặc dù điều trị nhiễm influenzae (bằng oseltamivir và zanamivir) có thê làm bệnh nhân phục hồi nhanh hơn. 1.4.2. Các nguyên tắc điều trị Bất cứ khi nào có thể nên chọn thuốc điều trị dùng bàng đường uống. Khuyến kích điều trị ngoại trú hơn nhập viện. - Điều trị triệu chứng: đối với bệnh nhân điều trị ngoại trú, khuyên bệnh nhân nghỉ ngơi, uống nhiều nước và không hút thuốc. Đối với bệnh nhân điều trị tại bệnh viện, ưu tiên hàng đầu trong điều trị viêm phối là đánh giá chức năng hô hấp và xác định các dấu hiệu toàn thân đặc biệt là tình trạng mất nước, các dấu hiệu nhiễm trùng toàn thân. Cho bệnh nhân thờ oxy hoặc trong trường hợp nặng có thể phải cho bệnh nhân thở máy. Các chăm sóc hồ trợ khác gồm làm ẩm không khí thờ vào đế giảm oxy hóa huyết, thay đôi tư thế cho bệnh nhân để tăng dẫn lưu khi thấy các dấu hiệu dịch tiết ứ đọng. Các điều trị hồ trợ cần xem xét đến như bổ sung nước (nếu cần), dùng thuốc giãn khí phế quản khi khí phế quản co thắt, hạ nhiệt, làm loãng đờm để bệnh nhân dễ khạc đờm, đảm bảo dinh đưỡne tốt. - Lira chọn kháng sinh: lựa chọn kháng sinh trên cơ sở dự đoán vi khuẩn mà bệnh nhân có thể mắc phái hoặc trên vi khuẩn gây bệnh cụ the đã xác định được, đồng thời dựa vào khả năng phân bố của thuốc vào đường hô hấp, các tác dụng không mong muốn của thuốc và giá thành điều trị. ------------------------------------------ ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI^ TRUNG TẦM THÔNG TIN ĨHƯ VIỀN 17

Nguyên tắc lựa chọn khảng sinh trong điểu trị viêm phôi: Giống như đối với điều trị hầu hết các nhiễm khuân khác, điều trị ban dầu đôi với viêm phổi dựa vào kinh nghiệm sử dụng các kháng sinh phố rộng có tác dụng trên các VI khuẩn có thể gây bệnh. Sau khi có kết quả xác định vi khuân gây bệnh nên lựa chọn kháng sinh có tác dụng trên các loại vi khuân cụ thê này. Nhiều yếu tố có thể giúp phỏng đoán tác nhân gây bệnh như tuổi bệnh nhàn, các thuốc đã dùng hoặc đang dùng, các bệnh mắc kèm, chức năng cùa các cơ quan chính trong cơ thể và các triệu chứng lâm sàng cua bệnh nhân. Các yếu tố nàv cần phái được xem xét đế lựa chọn kháng sinh ban đâu một cách phù hợp và hiệu quả cũng như lựa chọn đường đưa thuốc phù hợp với từng bệnh nhân. 1.4.3. Điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ở' người lớn 1.4.3.1. Điều-trị theo kinh nghiêm Hầu hết các bệnh nhân nhiễm khuẩn phổi mắc phải tại cộng đồng có thể được diều trị khỏi khi không biết chủng vi khuẩn gây bệnh. Với các trường hợp viêm phôi mắc phải tại cộng đồng mức độ nhẹ, nên diều trị ngoại trú, một số ít trường hợp có thế được điều trị trong bệnh viện như có bệnh mắc kèm, do yêu cầu của bệnh nhân hoặc nuười nhà bệnh nhân. Với các trường họp viêm phôi mắc phải tại cộng đông mức độ tru nu bình hoặc nặng đòi hỏi bệnh nhân phải nhập viện. Ncn xem xét điều trị theo kinh nghiệm đến khi xác định được nguyên nhân gây bệnh. - Với viêm phổi mắc phai tại cộng đồng mức độ nhẹ: Kháng sinh điều trị cần bao phú cả các nguyên nhân thường gặp, gồm cá các nguyên nhân viêm phổi đặc hiệu như Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae và các nguyên nhân gây viêm phổi không đặc hiệu như Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Các vi kh u ấ n gây v iê m p h o i m ac phai tại c ộ n g đ ồ n ií ban đầu thư ởng chưa sinh

beta-lactamase. Do đó kháng sinh được ưu tiên lựa chọn là amoxicillin. Dối với các bệnh nhân không dung nạp amoxicillin có thể điều trị ihay thế bằng doxycvclin và các macrolid như clarithromycin và erythromycin. Ưu điêm chính của clarithromycin so với erythromycin là dung nạp trên đường tiêu hóa tốt hơn, sử dụng thuận tiện hơn. Amoxicillin có tác dụng trên Streptococcus pneumoniae và hầu hết các chung Haemophilus influenzae trong khi erythromycin có hiệu quả chống lại các loại nhiễm khuẩn không đặc hiệu, v ẫ n còn nhiều tranh cãi về hiệu quả lâm sàng cua việc sứ dụng kháng sinh chống lại các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn không đặc hiệu đối với các trườn í! hợp viêm phối mắc phải tại cộng đồng ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. - Đối với viêm phôi mắc phải tại cộng đồng mức độ trung bình: Nguyên tẳc lựa chọn kháng sinh giống như khi điều trị tại cộng đồng. Chùng vi khuân gây bệnh thường gặp ỉà Streptococcus pneumoniae. Tuy nhiên, viêm phôi không điên hình trong đó bao gồm cả các nhiễm khuẩn do Legionella spp chiêm khoảng 20% các trường họp. Hầu hết các bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại cộng đồng mức độ trung bình có the sử dụng kháng sinh đường uống và nên sử dụng kết hợp giữa một kháng sinh beta18

lactam và một kháng sinh thuộc nhóm macrolid. Với các bệnh nhân không dung nạp penicillin hoặc kháng sinh macrolid có thề thay thế bằng doxycyclin hoặc levofloxacin hoặc moxitloxacin. Khi bệnh nhân không dùng được thuốc đường uống, có thể thay the amoxicillin uống bàng tiêm amoxicillin hoặc penicillin G kết hợp với clarithromycin. Trong trường họp này, nếu bệnh nhân không dung nạp penicillin hoặc macrolid có thể dùng phác đồ thay thế gồm levotloxacin tiêm tĩnh mạch 1 lần/ngày đơn trị liệu hoặc kết hợp tiêm tĩnh mạch một cephalosporin thế hệ 2 hoặc thế hệ 3 với clarithromycin. - Đối với viêm phôi mác phải tại cộng đồng mức độ nặng: Tỷ lệ tử vong đối với bệnh nhân viêm phối mắc phải tại cộng đồng mức độ nặng thường cao. Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chính thường gặp trong trường hợp này vẫn là Streptococcus pneumoniae, các vi khuân như Staphylococcus aureus và vi khuân Gram âm đường ruột tuy không phô biến nhưng lại có tỷ lệ tử vong cao vì vậy lựa chọn điều trị ban đầu nên là kháng sinh beta-lactam phô rộng. Các bệnh nhân nhiễm Legionella spp thường gây viêm phôi rất nặng do đó kháng sinh lựa chọn theo kinh nghiệm ban đầu cần cân nhắc đến cả vi khuẩn này. Bệnh nhân cần được điều trị kháng sinh đường tiêm ngay sau khi được chẩn đoán. Lựa chọn điều trị ban đầu thường là kết hợp giữa kháng sinh bền vững với betalactamase phổ rộng như amoxicillin + clavulanat với một macrolid như clarithromycin. Với các bệnh nhân dị ứng với penicillin, có thế thay amoxicillin + clavulanat bằng một cephalosporin thế hệ 2 (nhu cefuroxim) hoặc thế hệ 3 (như cefotaxim, ceiìriaxon) kết hợp với clarithromycin. Phác đồ điều trị viêm phổi theo kinh nghiệm theo hướng dẫn của Hội Lồng ngực Anh (British Thoracic Society) (2009) như sau: Báng 13.2. Lưa chọn ban đầu trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng T ình trạ n g viê m p h ổi

K háng s in h ưu tiê n

Viêm phổi mức độ nhẹ

Lựa chọn ưu tiên: amoxicillin 500 mg/lần

Viêm phổi mức độ trung bình

Lựa chọn ưu tiên: am oxicillin 500-1000 mg/lần X 3 lần/ngày kết hợp với clarithromycin 500 mg/lần X 2 lần/ngày (uống). Nẻu bệnh nhân không thẻ uống có thẻ tiêm tĩnh mạch: amoxicillin 500 mg/lần X 3 lần/ngày hoặc benzylpenicillin 1,2 g/lần X 2 lần/ngày k ế t hợp với clarithromycin 500 mg/lần X 2 lần/ngày

3 lần/ngày (uống)

Lựa chọn thay thế: uống doxycyclin liều khởi đầu 200 mg sau đó dùng liều 100 mg hoặc clarithromycin 500 mg mg./lần X 2 lần/ngày

Lựa chọn thay thế: doxycyclin liều khởi đầu 200 mg sau đó dùng liều 100 mg 1 lần/ngày (uống) hoặc levofloxacin 500 mg 1 lần/ngày (uống) hoặc moxifloxacin 400 mg 1 lần/ngày (uống)* Viêm nặng

phổi

Sử dụng kháng sinh càng sớm càng tốt Lựa chọn ƯU tiên: tiêm tĩnh mạch amoxicillin + clavulanat 1,2 g/lần lần/ngày kết hợp với clarithromycin 500 mg/lần X 2 lần/ngày

(Nếu nghi ngờ do legỉonella, cân nhắc sử dụng thêm levofloxacin) Lựa chọn thay thế: tiêm tĩnh mạch benzylpenicillin 1,2 g/lần X 2 lần/ngày kết hợp với levofloxacin 500 mg/lần X 2 lần/nạày hoặc ciprofloxacin 400 m g/lần X 2 lần/ngàỵ hoặc cefuroxim 1,5 CỊ/lần X 3 lan/ngày (hoặc cefotaxim 1 g/lần X 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2 g/lan X 1 lần/ngày) kết hợp với clarithrom ycin 500 mg/lần X 2 lần/ngày (Nếu nghi ngờ viêm phổi do legionella, cân nhắc sử dụng thêm levofloxacin)

* m oxifloxacin có thẻ gây độc đối với gan vì vậy Cơ quan Dược phẩm châu Âu (Europe Medicines Agency) (2008) khuyến cáo chỉ nên dùng m oxifloxacin khi bệnh nhân không sử dụng được các thuốc khác.

Theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế (2006), lựa chọn kháng sinh ban đầu đối với các bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại cộng đồng như sau: Bảng 13.3. Lựa chọn kháng sinh ban đầu đối với viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, Bộ Y tế (2006) Tình trạ n g viêm phổi

K h á ng s in h ưu tiê n

Viêm phổi m ức độ nhẹ, điều trị ngoại trú tại trạm y tế xã, phòng khám đa khoa khu vực

Lựa chọn ưu tiên: am oxicillin 30-60 m g/kg/ngày hoặc penicillin G 50000 - 100000 đv/kg/ngày Có thể dùng amoxicillin + clavulanat và cephalosporin thế hê 2 hoăc thế hệ 3 Khi nghi ngờ bệnh nhân mắc các vi khuẩn không điển hình nên dùng kháng sinh nhóm marcrolid như erythrom ycin 2g/ngày hoặc clarithrom ycin 15 m g/kg/ngầy hoặc doxycyclin 100mg X 2 lần /ngày.

Điều trị nội trú tại khoa nội từ bệnh viện tuyến huyện trờ lên

Am oxicillin 30-50 m g/kg/ngày kết hợp với m arcrolid (erythromycin 2g/ngày hoặc clarithrom ycin 15 m g/kg/ngày) khi nghi ngờ do vi khuẩn không điển hinh.

Điều trị tại khoa Hồi

Lựa chọn ưu tiên: cephalosporin phổ rộng (như cefotaxim 1 g/lần X 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2 g/lần X 1 lần ngày hoặc ceftazidim 1g/lần X 3 lần/ngày) hoặc beta-lactam /chất ức chế beta-lactam ase kết hợp với m ột marcrolid hoặc một amĩnoglycosid.

sức cấp cứu

Có thẻ dùng cephalosporin thế hệ 2 hoặc thế hệ 3 kết hợp với một marcrolid.

Lựa chọn thay thế: tiêm tĩnh mạch benzylpenidllin 1,2 g/làn X 4 lần/ngày kết hợp với levofloxacin 500 mg/lần X 2 lần/ngày)

Với những bệnh nhân sử dụng kháng sinh dường tiêm - truyền, nên chuyền sang dùng đường uống khi các triệu chứng lâm sàng được cải thiện, nhiệt độ cơ thể trở về bình thường 24h và bệnh nhân không có chống chỉ định dùng thuốc đường uống. KháiT’ sinh được lựa chọn để thay thế kháng sinh tiêm nên có hiệu quả và thành phần giống kháng sinh đường tiêm. Trong trường hợp bệnh nhân dang được tiêm kháng sinh nhóm cephalosporin khi chuyến sang uống, nên lựa chọn amoxicillin + clavulanat 625 mg/lần X 3 lần/ngày, hơn là thay bang cephalosporin đường uống. Với các bệnh nhân đang được điều trị bang benzylpenicillin + levofloxacin (đường tiêm) khi chuyển sang dường uống

nên chí định levofloxacin kết hợp hoặc không kết hợp với amoxicillin 500 mg - 1,0 g/lan X 3 lần/ngày.

Thời gian điều trị kháng sinh đối với các viêm phổi mắc phải tại cộng đồng mức độ nhẹ đến trung bình, không có biến chứng thường là 7 ngày. Với các trường họp viêm phôi mức độ nặng, không xác định được vi khuân gây bệnh, thời gian sử dụng kháng sinh nên từ 7 - 10 ngày và có thể kéo dài lên tới 1 4 - 2 1 ngày tùy đánh giá lâm sàng (ví dụ trường họp nghi ngờ nhiễm Staphylococcus aureus hoặc trực khuẩn Gram-âm đường ruột). 1.4.3.2. Lựa chọn kháng sinh khi đã xác định được căn nguyên gây bệnh Đối với các bệnh nhân được điều trị tại cộng đồng, rất ít bệnh nhân được làm xét nghiệm tìm vi khuẩn gây bệnh. Trên thực tế điều trị, chỉ khoảng 1/4 đến 1/3 các trường hợp viêm phổi mắc phải tại cộng đồng điều trị tại bệnh viện được làm xét nghiệm xác định vi khuấn gây bệnh. Trong số đó, một số trường họp nhiễm Mycoplasma, Chìamydophiỉa và Coxiella burnetii thường có kết quả chẩn đoán chậm do đó giảm cơ hội điều trị theo nguyên nhân gây bệnh đối với các bệnh nhân này. Khi xác định được vi khuấn gây bệnh, nên chuyển từ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm sang điêu trị theo đích (trên vi khuân gây bệnh). Tuy nhiên, khoảng 10% các trường hợp nhiễm khuẩn này là do nhiều loại vi khuẩn trong đó có thế có cả các trường họp nhiễm virus. Việc lựa chọn kháng sinh dựa trên các thông tin như tác dụng của các thuốc in vitro, các đặc điểm dược động học của thuốc, hiệu quả lâm sàng đã được nghiên cứu. Lựa chọn kháng sinh nên dựa vào kháng sinh đồ hoặc dựa vào các số liệu cung cấp bởi khoa vi sinh, vào tình trạng kháng thuốc tại địa phương. Cụ thể: - Đối với các trường hợp viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do phế cầu: Kháng sinh được lựa chọn là benzylpenicillin hoặc amoxicillin. Những bệnh nhân dị ứng với penicillin có thể thay thế bàng kháng sinh nhóm marcrolid như erythromycin, clarithromycin. Tuy nhiên, mức độ kháng erythromycin của vi khuẩn đang ngày một gia tăng. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy việc phối hợp P-lactam và macroliđ có thể làm giảm tí lệ tử vong ờ các bệnh nhân viêm phối có biến chứng nhiễm khuẩn huyết do phế cầu, tuy vậy vẫn cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận kết quả này. Phế cầu kháng penicillin đang trở lên phổ biến đặc biệt ở châu Âu và Mỹ. Ớ Anh, có khoảng 510% các chủng “nhạy cảm trung bình” (MIC: 0.1-1 mg/L) với penicillin, các chủng có mức độ đề kháng cao (MIC >lm g/L) vẫn còn chưa phổ biến. Các chùng nhạy cảm trung bình có thể gây thất bại trong điều trị nhiễm khuấn ở các vị trí mà kháng sinh khó thấm vào như viêm tai giữa hoặc viêm màng não, tuy nhiên sự thâm nhập cùa kháng sinh vào phổi là tương đối tốt do vậy penicillin và amoxicillin vẫn còn hiệu lực với viêm phổi. Đối với các chủng vi khuấn đề kháng mức độ cao thường không đáp ứng với việc điều trị báng penicillin. Các chủng vi khuẩn này thường cũng đề kháng với các macrolid và các cephalosporin thế hệ 1 vì vậy có thể phải sử dụng các cephalosporin thế hệ mới hoặc một kháng sinh nhóm glycopeptid. - Đối với viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do tụ cầu

Viêm phổi do tụ cầu thường được điều trị bàng tlucloxacillin phối hợp với rifampicin, acid fusidic hoặc gentamicin. Việc điều trị viêm phổi do tụ câu vàng kháng mehticillin (methicillin resistant staphylococcus aureus - MRSA) cần theo các hướng dẫn đặc biệt (xem ở phần viêm phổi mắc phải tại bệnh viện) tuy nhiên viêm phôi do tụ cầu vàng kháng mehticillin (MRSA) ở ngoài bệnh viện thường rất hiếm gặp. - Đối với viêm phổi mấc phải tại cộng đồng do Haemophilus influenzae Đối với các nhiễm khuan do Haemophilus influenzae, có the chi định amoxicillin. Cũng có thể thay amoxicillin bằng amoxicillin + clavulanat, ceĩuroxim dạng tiêm, cefixim, ciprofloxacin hoặc các macroliđ thế hệ mới như clarithromycin và azalid như azithromycin. - Đối với viêm phổi mac phải tại cộng đồnu do Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma pneumoniae không có thành tế bào, vì vậy không nhạy cam với các kháng sinh p-lactam. Tetracyclin hoặc macroliđ là các thuốc thích hợp đê điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuân này. Tetracyclin cũng có hiệu quả trên Chlamydophila pneumoniae, Chlcimydophila psittaci, Coxiella burnetii, nhưng erythromycin có hiệu quả thấp. Quinolon cũng có hiệu lực mạnh trên các vi khuân này. - Đối với viêm phối mac phải tại cộng đồng do Legionella spp Legionella là một tác nhân gây nhiễm khuẩn nội bào, các macrolicỉ xâm nhập dược vào bên trong tế bào do đó hiệu quả hơn các P-lactam. Azithromycin có thế có hiệu lực mạnh nhất trong số các macrolid/azalid. nhưng vẫn còn thiếu các bàng chứng lâm sàng để khẳng định tác dụng này. Các kháng sinh khác dã được chứng minh về hiệu quá trên lâm sàng và có hoạt tính nội bào chống lại legionella bao gồm rifampicin và quinolon. Đối với các trường hợp viêm phổi mức độ nhẹ hoặc trung binh do legionelia, nên SU' dụng một kháng sinh íluoroquinolon đường uống. Trong một số trường hợp bệnh nhân không dung nạp iluoroquinolon có thế thay thế bang một kháng sinh macrolid. Vói các bệnh nhân viêm phối do ìegioneUa mức độ nặng hoặc đe dọa tính mạng, nên cho dùng một khárig sinh íluoroquinolon. Trong vài ngày đầu điều trị có thê kết hợp với một kháng sinh nhóm macrolid hoặc .thay thế bàng riíampicin (lưu ý khả năng gây các bât thường về điện tim khi dùtm phoi hợp quinolon-macroỉiđ). Phác đồ điều trị viêm phôi theo căn nguyên của Hiệp hội Lồng ngực Anh (British Thoracic Soceity) (2009) như sau: Bàng 13.4. Phác đồ điều trị viêm, phổi theo căn nguyên cùa Hội lồng ngực Anh (2009) Vi khuẩn gây bệnh Sựeptócoccus pneumoniae

K h á ng s in h lựa c h ọ n Lựa chọn ưu tiên: am oxiciỉlin* 500mg - 1g/lần X 3 lần/ngày (uống), hoặc benzylpenicillin 1,2 g/lần X 4 lằn/ngày (tỉêm tĩnh mạch) (*): Cỏ thể dùng với liều cao hơn 3g/ngày ở những trường hợp vi khuẩn nhạy carn trung'gian. • 1 Lựa chọn thay thế: darithrom ycin 500mg/ỉần X 2 ỉần/ngày (uống), hoặc tiêm tĩnh mạch Cefuroxim 0,75g-1,5 g/lần X 3 lần/ngày hoặc cefotaxim 1-2 g/lần X 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2g/1 lần/ngày

Mycoplasma pneumoniae

Lưa chon ưu tiên: clarithromycin 500mg/lần TM)

Chlamydophila pneumoniae

Lựa chọn thay thế: doxycyclin liều ban đầu là 200 mg sau đó dùng liều 100 mg/lần X 1 lần/ngày (uống) hoặc fluoroquinolon* (uống, tiêm TM)

2 lần/ngày (uống hoặc tiêm

o Các q u i n o ỉ o n thay thế khác: ciprofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin, levofioxacin Chlamydophiia psittaci

Lựa chọn ưu tiên: doxycyclin liều ban đầu 200 mg sau đố dùng liều 100 mg/lằn X 1 lần/ngày (uống)

Coxiella burnetii

Lựa chọn thay thế: clarithromycin 500 mg/ỉần tiêm TM)

Legionella spp

Lựa chọn ưu tiên: fluoroquinolon (uống, tiêm TM) Lựa chọn thay thế: clarithromycin 500m g/lần (hoặc azithromycin )

Haem ophilus influenzae

2 lần/ngày (uống hoặc

2 lần/ngày (uống, tiêm TM)

Lựa chọn ưu tiên: Với vi khuẩn không tiết B lactamase: am oxicillin 500 mg/lần (uống hoặc tiêm TM)

3 lần/ngày

Vi khuẩn có tiết íì lactamase: amoxicillin + clavulanat 625 mg/lần lần/ngày (uống), hoặc 1,2 g/ỉần X 3 lần/ngày (tiêm TM)

Lựa chọn thay thế: tiêm TM cefuroxim 760 mg - 1,5 g/lần X 3 ỉần/ngày hoặc cefotaxim 1-2 g/ỉần X 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2 g/ngày (1 lần). Trực Gram đường

khuẩn âm ru ộ t

Pseudom onas a e ru g in o s a

Lựa chọn ưu tiên: tiêm tĩnh mạch ceíuroxim 1,5 g/lần X 3 lần/ngày hoặc cefotaxim 1-2 g/lần X 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2 g/ngày (1 lần) Lựa chọn thay thế: tiêm tĩnh mạch fluoroquinolon hoặc imipenem 500 mg/lần X 4 lằn/ngày hoặc meropenem 0,5- 1g/lần X 3 lần/ngày Lựa chọn ưu tiên: tiêm TM ceftazidim 2 g/lần gentamicin hoặc tobramycin

3 lần/ngày kết hợp với

Lựa chọn thay thế: tiêm TM ciprofloxacin 400 mg/lần X 2 lần ngày hoặc piperacillin 4 g/lần X 3 lần/ngày kết hợp với gentamicin hoặc tobramycin Staphylococcus aureus

Nhạy cảm methicillin: flucloxacin 1-2g/lần X 4 lần/ngày (tĩnh mạch) ± rifampicin 600mg/lần X 1-2 lần/ngày (uống hoặc tiêm TM) Kháng methicillin: tiêm tĩnh mạch vancomycin 1g/lần X 2 ỉần/ngày hoặc linezoid 600mg/lần X 2 lần/ngày hoặc teicoplanin 400mg/lần X 2 lần/ngày ± rifampicin 600mg/lần X 1-2 lần/ngày (uống hoặc tiêm TM)

Theo Bộ Y tế (2006), với các trường hợp viêm phổi mắc phải tại cồng đồng do Streptococcus pneumoniae hoặc do các trực khuẩn Gram âm đường ruột, phác đồ điều trị tương tự bảng 13.4. Vói các trường hợp nhiễm Legionella spp nên dùng fluoroquinolon hoặc clarithromycin ± rifamicin. Đối với Haemophilus influenzae không tiết 6 lactamase: amoxicillin hoặc ampicillin là các kháng sinh lựa chọn ban đầu, kháng sinh lựa chọn thay thế tương tự như bảng 13.4. Với các trường hợp viêm phổi do Pseudomonas aeruginosa, lựa chọn kháng sinh tương tự như ở bảng 13.4, tuy nhiên ngoài 2 kháng sinh có thể dùng phối hợp là gentamicin hoặc tobramycin, có thê thay bang amikacin khi Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc. Với Staphylococcus aureus 23

nhạy cảm methicillin (MSSA), dùng oxacillin ± rifampicin, với Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), kháng sinh được lựa chọn là vancomycin. 1.4.4. Đ iều trị v iê m phối m ắ c p hải tại c ộ n g đ ồ n g ở trẻ em

Trẻ em có các đặc điếm và nguyên nhân gây viêm phổi mắc phải tại cộng đồng hay gặp khác người lớn. Hơn nữa các vi khuẩn gây bệnh thường gặp ở trẻ em với mồi lứa tuổi khác nhau cũng khác nhau. Kháng sinh được sử dụng cho mọi trẻ em viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do vi khuẩn hoặc nghi ngờ do vi khuấn. 1.4.4.1. Lựa chọn khủng sinh ban đầu theo kinh nghiệm Đối với trẻ em việc sử dụng kháng sinh đường uống thường an toàn và hiệu qua kể cả đối với các trường hợp viêm phổi mac phải tại cộng đồng nặng. Chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch khi trẻ không uống được hoặc không hấp thu được thuốc khi uống (ví dụ do nôn), hoặc có các dấu hiệu nhiễm trùng huyết hoặc viêm phổi có biến chứng. Các kháng sinh dùng đường tiêm nên dùng cho trẻ em viêm phổi bao gồm amoxicillin, amoxicillin + clavulanat, cefuroxim hoặc ceftriaxon. Đối với các bệnh nhân phải dùng thuốc đường tiêm tĩnh mạch, nên cân nhắc chuyển sang dùng thuốc đường uống khi các dấu hiệu lâm sàng cải thiện một cách rõ rệt. Kháng sinh được ưu tiên lựa chọn là amoxicillin vì amoxicillin có hiệu quả chống lại các chủng vi khuẩn gây bệnh thường gặp, hơn nữa lại dễ dung nạp và rẻ. Kháng sinh điều trị thay thế như amoxicillin + clavulanat, cefaclor, erythromycin, azithromycin và clarithromycin. Kháng sinh macrolid nên dùng cho các bệnh nhân nhiễm Mycoplasma hoặc Chlamydia pneumonia hoặc bệnh nhân viêm phối nặng. Với các bệnh nhân viêm phổi lên quan đến influenza, kháng sinh nên lựa chọn là amoxicillin + clavulanat (sử dụng cùng thuốc kháng virus như oseltamivir hoặc zanamivir). Cụ thế hướng dẫn lựa chọn kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm đối với trẻ em viêm phổi mắc tại cộng đồng nhẹ của Hội Lồng ngực Anh (2011) như sau: B àng 13.5. Lựa chọn kháng sinh ban đầu cho trẻ em viêm phổi mắc tại cộng đồng mức độ nhẹ T u ổ i bệnh nhản

V iêm p h ổ i n g h i n g ờ d o v i khuẩn

N gh i n g ờ m ắc v iê m phồí k h ô n g đ iề n hình

<5 tuổi

Am oxicillin hoặc amoxicillin + clavulanat

Azithrom ycin clarithrom ycin erythromycin

>5 tuồi

Am oxicillin hoặc amoxicillin + clavulanat. Khi không có bằng chứng nào phân biệt viêm phổi điển hình hay viêm phổi không điển hình nên kết hợp 1 kháng sinh macrolid và 1 kháng sinh beta-lactam

Azithrom ycin clarithrom ycin hoặc cho trẻ >7 tuổi

hoặc hoặc hoặc doxycyclin

Theo hướng dẫn của Ban tư vấn sử dụng kháng sinh, Bộ Y tế, đối với các trường hợp viêm phôi măc phải tại cộng đông mức độ nhẹ, điêu trị ngoại trú, có thê dùng l f

trong 4 loại kháng sinh sau: trimethoprim + sulfamethoxazol hoặc amoxicillin hoặc ampicillin hoặc procain penicillin (tiêm bắp) Cũng giống như người lớn, trẻ em viêm phôi mắc phải tại cộng đồng mức độ trung bình đến nặng cần được điều trị tại bệnh viện. Trẻ nhò hơn 3-6 tháng tuổi khi nghi ngờ viêm phổi do vi khuấn hoặc trẻ em mọi lứa tuổi mắc hoặc nghi ngờ mắc các vi khuấn tăng độc lực (như methicillin-resistant Staphylococcus aureus) hoặc những trẻ em cần chăm sóc đặc biệt hoặc trẻ khó tuân thủ điều trị cũriR nên được điều trị tại bệnh viện. Với trẻ em có khả năng miễn dịch tốt. kháne sinh nên lựa chọn là ampicillin hoặc penicillin G khi các số liệu nghiên cứu cho thấy Streptococcus pneumoniae tại khu vực điều trị kháng penicillin ở mức độ thấp. Với các bệnh nhân có khả năng miễn dịch kém và các số liệu nghiên cứu cho thấy Streptococcus pneumoniae tại khu vực điều trị kháng penicillin cao hoặc các bệnh nhân viêm phổi nặng đe dọa tính mạng hoặc bệnh nhân viêm màng phổi mủ, kháng sinh được lựa chọn là cephalosporin thế hệ 3 (như ceftriaxon, cefotaxim). Với các bệnh nhân có dấu hiệu mac Mycoplasma pneumoniae và Chlamydophila pneumoniae, nên phối hợp điều trị bằng một kháng sinh macroliđ (uống hoặc tiêm) và một kháng sinh beta-lactam. Vancomycin hoặc clindamycin (dựa vào số liệu về kháng thuốc tại địa phương) được sử dụng kết hợp với một beta-lactam nếu có dấu hiệu hoặc nghi ngờ có nhiễm Staphylococcus aureus. Hướng dần lựa chọn kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm đối với trẻ em viêm phổi mắc tại cộng đồng điều trị tại bệnh viện của Hội Lồng ngực Anh (2011) như sau: B ả n g 13.6. Lựa chọn kháng sinh ban đầu tại bệnh viện đối với trẻ em viêm phổi mắc tại cộng đồng, Hội Lồng ngực Anh (2011) Đặc đ iể m bệnh nhân

V iêm p h ổ i n g h i n g ờ d o v i khuẩn

N gh i n g ờ m ăc v iê m p h ổi k h ô n g đ iề n hình

Bệnh nhân đã được tiêm phòng Haemophilus influenzae typ b và Streptococcus đồng thời, tại địa phương, phế cầu kháng penicillin với tỷ lệ thấp

Ampicillin hoặc penicillin G; với nhiễm trùng nặng thay thế bằng ceftriaxon hoặc cefotaxim; (kết hợp với vancom ycin/clindam ycin nếu nghi ngờ mắc MRSA)

Azithrom ycin (kết hợp vởi một kháng sinh beta-lactam nếu không chắc chắn bệnh nhân viêm phổi không điển hình). Thay thế bằng clarithromycin hoặc

Bệnh nhân chưa được tiêm phòng Haemophilus influenzae typ b và S treptococcus; tại địa phương phế cầu kháng penicillin với tỷ lệ cao

Ceftriaxon hoặc cefotaxim;

erythromycin hoác thay thế bằng levofloxacin (thêm vancom ycin hoặc clindamycin nếu nghi ngờ nhiễm MRSA)

doxycyclin (trẻ em >7 tuổi) hoặc levofloxacin (cho trẻ đã trường thành hoặc không dung nạp macrolid)

Phác đồ điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng theo hướng dẫn của Ban tư vấn sử dụng kháng sinh, Bộ Y tế (2007) cho trẻ em dưới 5 tuôi như sau:

Bảng 13.7. Lựa chọn kháng sinh ban đầu đối với trẻ em viêm phổi mắc tại cộng đồng. Ban tư vấn sử dụng khảng sinh, Bộ Y tế (2007) Bệnh nhân

V iêm p h ổ i n g h i n g ờ do v i kh u ẩn

<2 tháng tuổi

Bất kỳ trường hợp nào cũng cần được điều trị tại bệnh viện. Kháng sinh sử dụng: benzyl-penicillin kết hợp với gentamicin.

2 tháng tuổi đến 5 tuổi

Viêm phổi nhẹ: amoxicillin hoặc cotrim oxazol hoặc ampicillin hoặc procain penicillin. Viêm phồi nặng: benzyl-penicilin (tiêm bắp hoặc tiêm TM) Nếu tình trạng viêm phổi không cải thiện sau 48h chuyển sang dùng chloram phenicol hoặc benzyl-penicillin + gentamicin. Nếu nghi ngờ viêm phổi do tụ cầu dùng cloxacillin (như oxacillin, methicilỉin) + gentamicin.

1.4.2.2. Lựa chọn kháng sinh khi đã xác định chính xác được nguyên nhân gây bệnh Lựa chọn kháng sinh sau khi đã xác định chính xác được nguyên nhân gây viêm phôi mẳc phải tại cộng đồng ờ trẻ em như sau: B ảng 13.8. Lựa chọn khảng sinh theo căn nguyên gây bệnh viêm phổi mẳc phải tại cộng đồng trẻ em (Hội Lồng ngực Anh- 2011) Vi khuắn gây bệnh

D ùng đ ư ờ n g tiê m

Streptococcus pneumoniae kháng penicillin thấp

Lựa chọn ưu tiên: ampicillin hoặc penicillin. Lựa chọn thay thế: ceftriaxon hoặc cefotaxim. Một số kháng sinh có thể có tác dụng như: clindamycin hoặc vancomycin

Streptococcus pneumoniae kháng penicillin

Lựa chọn ưu tiên: ceftriaxon

Streptococcus nhóm A

Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin

Staphylococcus aureus kháng methicillin, còn nhạy cảm với clindamycin

N hiễm khuần nhẹ (d ù n g đ ư ờ n g uống)

Lựa chọn thay thế: ampiciỉlin, levofloxacin. Môt số kháng sinh có thể có tác dụng như: clindamycin hoặc vancomycin

Lựa chọn ưu tiên: amoxicillin, Lựa chọn thay thế: cephalosporin thế hệ 2, 3 (Cefpodoxim, Cefuroxim, cefprozil): levofloxacin hoặc linezolid Lựa chọn ưu tiên: hoặc linezolid

!evof!oxacin

Lựa chọn thay thế: clindamycin

Lựa chọn ưu tiên: tiêm tĩnh mạch penicillin hoặc ampicillin

Lựa chọn ưu tiên: am oxicillin hoặc penicillin V

Lựa chọn thay thế: ceftriaxon hoặc cefotaxim; Một số kháng sinh có thể có tác dụng như: clindamycin hoặc vancomycin

Lưa chọn thay thế: clindamycin

Lựa chọn ưu tiên: cefazolin hoặc

Lựa chọn ưu tiên: cephalexin

penicillin oxacillin)

Lựa chọn thay thế: clindamycin

bán

tổng

họp

(như

Lựa chọn thay thế: hoặc vancomycin

cỉindamycin

Lựa chọn ưu tiên: hoặc clindamycin

vancomycin

Lựa chọn thay thế: linezolid

Lựa chọn ưu tiên: clindamycin Lựa chọn thay thế: linezolid

ở

Staphylococcus aureus kháng cả methicillin và clindamycin

Lựa chọn ưu tiên: vancomycin

Lựa chọn ưu tiên: linezolid

Haemophilus influenzae, typable (A-F) hoặc nontypable

Lựa chọn ưu tiên: ampicillin nếu vi khuẩn khồng sinh beta-lactamase, ceftriaxon (nếu vi khuẩn có sinh beta-lactamase) hoặc cefotaxim

Lựa chọn thay thế: linezolid

Lựa chọn thay thế: ciprofloxacin hoặc levotloxacin

Lựa chọn ưu tiên: amoxicillin (nếu vi khuẩn không sinh betalactamase) hoặc amoxicillin + clavulanat (nếu vi khuẩn có sinh beta-lactamase); Lựa chọn thay thế: cefixim, Cefpodoxim,

cefdinir, hoặc

Ceftibuten

Lựa chọn ưu tiên: azithromycin

Lựa chọn thay thế: erythromycin lactobionat hoặc levofloxacin

Lựa chọn thay thế: clarithromycin hoặc erythromycin

Chlamydia, trachomatis hoặc

Lựa chọn ưu tiên: tiêm tĩnh mạch azithromycin

Lựa chọn ưu tiên: azithromycin

Chlamydophila pneumoniae

Lựa chọn thay thế: tiêm tĩnh mạch erythromycin lactobionat hoặc levofloxacin

Mycoplasma pneumoniae

Lựa chọn thay thế: clarithromycin hoặc uống erythromycin hoặc doxỵcyclin với trẻ >7 tuổi, với trẻ lớn hơn 12 tuổi hệ cơ xương đã phát triển đầy đủ có thẻ dùng levofloxacin hoặc moxifloxacin

Liều dùng các kháng sinh điều trị viêm phối mắc phải tại cộng đồng ở trẻ em như sau: Bảng 13.9. Liều dùng các kháng sinh điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ờ trẻ em (Hội Lồng ngực Anh- 2011) N hóm kháng sin h

K háng sin h

Liều d ù n g c h o trẻ em (m g /kg /n g à y)

Clarithromycin

Erythromycin

30 -50

Azalid

Azithromycin

Ngày đầu tiên: 10 mg/kg/ngày, ngày thứ 2 đến thứ 5: 5 mg/kg/ngày

Tetracyclin

Doxycyclin

2 -5

Tetracyclin HCl

25 -50

Ampicillin

100-200

Amoxicillin ± clavulanat

4 0 -9 0

Piperacillin/ tazobactam

200-300

Am picillin/sulbactam

100-200

Cephalexin

75 -10 0

Cefazolin

150

Ceftriaxon

5 0 -75

Macroỉid

Penicillin

cephalosporin

Fluoroquinolon

Am inoglycosỉd

Carbapenem

Khác

Ceftazidim

150

Cefepim

100-150

Levofloxacin

10-15

Ciprofloxacin

2 0 -3 0

Gentam icin

7 ,5 -1 0

Tobram ycin

7 ,5 -1 0

Clindamycin

30-40

Imipenem

6 0 -1 0 0 g

Meropenem

3 0 -6 0

Vancom ycin

4 5 -6 0

Linezolid

2 0 -3 0

* Liều dùng có thể tăng trong trường hợp viêm phổi mức độ nặng. Liều dùng cho trẻ em không nên vượt quá liều dùng cho người lớn. 2. V I Ê M P H Ố I M Ắ C P H Ả I T Ạ• I B Ệ• N H V I Ệ• N

Viêm phôi mắc phải tại bệnh viện là bệnh lý viêm phổi xuất hiện sau nhập viện 48 giờ hao gồm cả các trường họp viêm phối trên bệnh nhân thở máy. Trong bệnh viện, phổi thường là cơ quan dễ bị nhiễm khuấn nhất sau nhiễm khuân tiết niệu hoặc nhiễm khuẩn máu. Thời gian nam viện của bệnh nhân tăng khoảng 7-9 ngày nếu bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện. Tỷ lệ tử vong do viêm phối mắc phải ở bệnh viện rất cao: 30 - 70%. 2.1. N g u y ê n n h ân gây bệnh

Viêm phổi mắc tại bệnh viện thay đổi giữa các bệnh viện thậm chí giữa các khoa trong cùng một bệnh viện. Những vi khuẩn gây viêm phối mắc phải ở bệnh viện thường gặp bao gồm: vi khuẩn Gram đương (như Staphylococcus aureus bao gồm cả MRS A ), trực khuan Gram âm. đường ruột (như Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae), vi khuân Gram âm không có nguồn gốc từ đường ruột (như Pseudomonas aeruginosa) và các chủng Acỉnetobacter, các vi khuẩn cư trú tại hầu họng của các bệnh nhân mắc bệnh nặng nằm tại bệnh viện. Trong đó nguyên nhân thường gặp nhất là vi khuẩn Gram âm và tụ cầu vàng (bao gồm cả MRSA). Viêm phổi cũng có thể do phế cầu (thường gặp ơ những bệnh nhân điều trị nội trú). Nguồn nước trong bệnh viện có thể là nguyên nhân làm bùng nổ hoặc xuất hiện rải rác các trường họp nhiễm trùng do Legionella. Một số vi khuân ít gặp như Enterobacter spp; Serratia rnarcescens; Citrobacter spp; Acinetobacter spp; Các Pseudomonas; Legionella pneumophila. Viêm phổi mac tại bệnh viện cũng có thế do vi khuẩn kị khí, nấm (Candida albicans và các loại khác, Aspergillus fum igatus), virus (như Cytomega virus; virus Herpes simplex) - Vi khuân Gram dương: Staphylococcus aureus là nguyên nhân chính gây viêm phổi mắc phải tại bệnh viện. Vi khuấn có thể có nguồn gốc từ các mô khác trong cơ thể thậm chí từ các mô rất 28

xa phổi được vận chuyển đến phổi nhờ máu. Bệnh thường nặng, có thể gặp vi khuấn kháng thuốc như MRSA và gần đây xuất hiện Staphylococcus aureus kháng vancomycin. Streptococcus nhóm B, ít gặp ở người lớn nhưng là chủng vi khuẩn thường gây viêm phối mắc phải tại bệnh viện ớ trẻ sơ sinh. - Vi khuân Gram âm đường ruột: Vi khuẩn Gram âm đường ruột là nguyên nhân chính gây viêm phổi mắc phải tại bệnh viện. Sau khi bệnh nhân nhập viện, đặc biệt ở các bệnh nhân mắc bệnh nặng hoặc các bệnh nhân đang dùng kháng sinh, đường hô hấp trên của bệnh nhân nhanh chóng trở thành nơi trú ẩn của các vi khuẩn Gram âm. Klebsiella pneumoniae là chủng vi khuẩn thường gặp nhất trong số các trực khuẩn Gram âm đường ruột, mặc dù tỷ lệ mac loại vi khuẩn này khác nhau giữa các bệnh viện. Trực khuẩn Gram âm thường gây tử vong với tỷ lệ cao, có thế lên đến trên 50%; tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong tăng ở một số bệnh viện có các trực khuẩn Gram âm kháng thuốc. - Cúc vi khuân không cú nguồn gốc từ ruột: Hay gặp nhất là Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis. Giống như vi khuẩn Gram âm đường ruột, Pseudomonas aeruginosa là nguyên nhân thường gặp trong viêm phổi mắc phải tại bệnh viện đặc biệt ớ các bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, bệnh nhân bong. Hơn nữa, các bệnh nhân sơ nang có thể mắc nhiễm khuẩn nhiều thùy, mạn tính do Pseudomonas aeruginosa cũng như các chủng Pseudomonas khác. Các bệnh nhân nhiễm vi khuấn này thường có các dấu hiệu nặng lên cấp tính. Haemophilus influenzae typ b có thế là chủng gây viêm phôi chính ở trẻ em. Hiện đã có vaccin phòng Haemophilus do đó tỷ lệ mac vi khuấn này đã giảm xuống. Tuy nhiên bệnh nhân người lớn viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do Haemophilus influenzae vẫn được ghi nhận. Bệnh nhân nhiễm Haemophilus influenzae có các triệu chứng cấp tính như ho, sốt và đau ngực xuất hiện bất ngờ. Moraxella catarrhalis, chủng vi khuẩn hay gặp trong viêm xoang, viêm tai giữa, là một trong những nguyên nhân gây bệnh cần lưu ý ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. - Vi khuân kỵ khí: Viêm phoi mắc phải tại bệnh viện do vi khuẩn kỵ khí thường xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm ý thức và cũng có thể gặp ở các bệnh nhân viêm răng lợi hoặc mắc bệnh khó nuốt. Ó những bệnh nhân này, nhiều vi khuẩn Gram âm, Gram dương kị khí cư trú ở đường hô hấp trên có thể gây viêm phôi khi bệnh nhân hít phải dịch miệng-hầu. Các chủng vi khuân hay gặp gồm Peptostreptococcus spp, Fusobacteria, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroid.es fragilis và Peptococcus spp\ Vi khuẩn gây viêm phổi mắc phải tại bệnh viện thường kháng nhiều kháng sinh. Các yếu tố nguy cơ của tình trạng kháng thuốc bao gồm: Bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng sinh trước đó trong vòng 90 ngày. Các bệnh nhân có thời gian nằm viện lâu (trên 5 ngày). Tỷ lệ kháng kháng sinh trong cộng đồng hoặc bệnh viện nơi đang điều trị cao. 29

Điều này dặc biệt đúng với bệnh nhân phái dùng các dụng cụ trợ thở. Những bệnh nhàn này thường được điều trị trong các khoa chăm sóc chuyên sâu, tại đây các kháng sinh phô rộng thường xuven được sử dụng, đây có the là nơi chứa quẩn thế sinh vật cư trú đặc biệt như các vi khuân kháng kháng sinh. Viêm phổi mắc phai tại bệnh viện trên bệnh nhân thở máy được định nghĩa là viêm phổi xuất hiện sau thở máy 48h. Nguy cơ viêm phôi mắc phải tại bệnh viện ơ bệnh nhân thở máy cao gấp 6 đến 21 lần so với bệnh nhân không phải thông khí nhân tạo do các vi khuẩn có thê xâm nhập vào dường hô hấp dưới mà không bị hệ thống hao vệ của đường hô hâp trên ngăn can. Bệnh nhân đặt nội khí quản thường hít phải các vi khuẩn có trong dịch dạ dày do đó tăng nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện. Nguy cơ này tăng lên khi bệnh nhân dùng các thuốc giảm tiết hoặc trung hòa acid dịch vị (như thuốc ức chế 112-histamin, các antaciđ...) ở khoa diều trị tích cực do các thuốc này làm tăng pH dịch vị có thể dẫn đến tăng phát triển các vi khuân ớ đường tiêu hóa trên. Nguyên nhân gây bệnh thường gặp nhất đối với viêm phổi mắc phai tại bệnh viện trên bệnh nhân thở máy là Pseudomonas aeruginosa. Viêm phối liên quan đến thơ máy thường do các chủng vi khuân kháng thuốc. Các yếu tố nguy cơ trong viêm ph ổ i mắc p h ả i tại bệnh viện Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện thường gặp ở các bệnh nhân mắc bệnh nặng, ihời gian nằm viện dài, nằm tư thế ngửa, dễ hít phải dịch tiết dường hô hấp hoặc dịch dạ dàv, hôn mê, bệnh phôi mạn tính kèm theo (như bệnh phôi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế quán...), dùng các antacid hoặc thuốc kháng H2-histamin, nuôi dưỡng qua ống thông, đặt ống nội khí quàn, đã dùng kháng sinh trước đó, chấn thương đầu, ICP monitpring (giám sát áp lực nội sọ), cao tuổi (>60 tuôi). Bệnh nhân có nguy cơ mắc vi khuân đa kháng thuốc trong đó yếu tố nguy cơ lớn nhất là thở máy. 2.2. T r iệ u c h ú n g

Biểu hiện viêm phổi cấp tính như sốt, ho, khạc dòm (đờm có thể có màu-vàng, xanh hoặc đục), khỏ thở, đau ngực, có thế có hội chứng đông đặc (thường bị che lấp bời các bệnh khác như nhiễm độc, suy tim xung huyết, bệnh phổi mạn tính, xẹp phôi), ran âm, ran nổ ở vùng ton thương.... 2.3. C h ẩ n đoán

Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện thường được chẩn đoán dựa trên hình anh thâm nhiễm mới trên phim chụp X-quanạ phoi, các dấu hiệu cận lâm sàng (nhu tăng bạch cầu, tăng tốc độ máu lắng), các iriệu chứng lâm sàng (như ho, sốt, giãn hô hấp, dịch tiết hô hấp ...). Thực tế, việc chẩn đoán viêm phổi mác phải tại bệnh viện thường khó thực hiện ở các bệnh nhân mắc bệnh nặng và đã có sẵn các dấu hiệu thay đổi bất thường trên hình anh X-quang phối như suy tim xung huyết hoặc bệnh phổi mạn tính.... Nếu bệnh nhân có sốt, tăng bạch cầu, dờm có mủ, kết quả cay đờm hoặc dịch rửa phế quản cho kết quả dương tính nhưng trên hình ánh X-quang không thấy có thâm nhiễm mới bệnh nhân có the chi mắc viêm khí phế quản.

Việc xác định căn nguyên gây bệnh dựa vào xét nghiệm vi sinh các bệnh phẩm dường hô hấp dưới, máu và phản ứng huyết thanh, cấ y dờm đôi khi không hữu ích vì có thè lần vi khuân ỏ' đường hô hấp trên. Neu bệnh nhân đã dùng kháng sinh, vi khuẩn ở dường hô hấp trên thường là các vi khuẩn kháng kháng sinh như tụ cầu hoặc trực khuẩn Gram âm, làm cho việc giải thích kết quả nuôi cấy đờm gặp khó khăn. Bệnh phấm là dịch rứa phe quản giảm bớt được các hạn chế trên. Việc cấy máu cũng có thể cho kết quả dương tính. Viêm phổi mắc phai tại bệnh viện ờ bệnh nhân thở máy có thể chấn đoán được chính xác dựa trên một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán như: mô bệnh học phối (sinh thiết phối và làm xét nghiệm mô bệnh học), các hang xuất hiện nhanh chóng trong hình anh thâm nhiễm phối mặc dù bệnh nhân không bị ung thư hoặc mắc lao, kết qua cấy vi khuẩn dịch màng phổi dương tính, cấy máu và cấy dịch tiết đường hô hấp cho thấy có những vi khuân tương tự mà không tỉm thấy đường lây truyên vi khuân nào khác. 2.4. Diều trị

Mục tiêu điều trị: giống như với viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, mục tiêu điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện gồm loại bỏ các vi khuẩn gây bệnh bằng cách lựa chọn kháng sinh thích họp và điêu trị các triệu chứng lâm sàng. Các nguyên tắc âiều trị - Điều trị triệu chứng: giống như đối với bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại cộng đồng mức độ nặng được điều trị tại bệnh viện. - Lựa chọn kháng sinh: điều trị kháng sinh nên thực hiện ngay tức khắc sau khi chấn đoán viêm phổi mắc phải tại bệnh viện. Lựa chọn kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm trên cơ sở các vi khuẩn mà bệnh nhân có thể mắc phải. Sau khi có kết quả xác định vi khuân gây bệnh, nên lựa chọn kháng sinh có tác dụng trên các loại vi khuân cụ thê này. Lựa chọn khủng sinh hun dầu theo kinh nghiệm Viêm phôi mắc phái tại bệnh viện có thể do rất nhiều loại vi khuẩn khác nhau do dó liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm thường bắt đầu bằng với kháng sinh phổ rộng kể cả đối với các trường hợp chưa được chẩn đoán rõ ràng (vẫn còn nghi ngờ). Việc lựa chọn kháng sinh phụ thuộc vào kháng sinh đã dùng trước đó, vào thời gian nhập viện, và hơn cả là phụ thuộc vào kinh nghiệm trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện, các vi khuân gây bệnh thường gặp ở địa phương, mức dộ nặng của bệnh, tuổi bệnh nhân, các bệnh mắc kèm, các tương tác, tác dụng không mong muốn của thuốc. Một trong những điểm mấu chốt khi lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân viêm phoi mắc phải tại bệnh viện là xem xét các khả năng bệnh nhân có thể mắc các vi khuẩn đa kháng thuốc. Theo hướng dẫn QÚa Hiệp hội Lồng ngực Mỹ (2005), lựa chọn kháng sinh ban đầu đối với các viêm phôi mắc phải tại bệnh viện như sau:

B ảng 13.10. Lựa chọn kháng sinh điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viên theo kinh nghiệm Hiệp hội Lồng ngực Mỹ (2005) T ình trạ n g bệ nh nhân

Vi kh u ẩn gây b ệnh và kh á n g s in h nên lựa ch ọ n

Nẳm viện thời gian ngắn (2-5 ngày), vi khuẩn không có nguy cơ đa kháng thuốc, hoặc viêm phổi m ức độ nhẹ đến trung binh

Vi khuẩn gây bệnh: Streptococcus pneum oniae, Haem ophilus influenzae, Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin, vi khuẩn Gram âm đường ruột không đa kháng thuốc: Escherichia coli, Klebsiella pneum oniae, E nterobacter sp, Proteus s p , Serratia m arcescens

Có nguy cơ m ắc chủng vi khuẩn đa kháng thuốc, viêm phổi nặng hoặc thòi gian nằm việm dài (> 5 ngày)

Vi khuẩn gây bệnh: Streptococcus pneumoniae, Haem ophilus influenzae Staphylococcus aureus (cố hoặc không kháng, methicillin), vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc: Pseudom onas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli và A cinetobacter

Lựa chọn kháng sinh: ceftriaxon hoặc fluoroquinolon (như levofloxacin, m oxifloxacin, ciprofloxacin) hoặc am picillin/sulbactam hoặc ertapenem hoặc doripenem

Sử dụng kết hợp giữa: cephalosporin có tác dụng trên Pseudom onas (cefepim, ceftazidim ) hoặc carbepenem có tác dụng trên Pseudom onas (im ipenem , m eropenem ) hoặc lactam /chất ức chế ß-lactamase (piperacillin-tazobactam ) kết họp với một fluoroquinolon có tác dụng trên Pseudom onas (như ciprofloxacin, levofloxacin) hoặc một aminoglycosid (như amikacin, gentamicin, tobram ycin) Kết hợp với linezolid hoặc vancom ycin khi nghi ngờ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) Khi nghi ngò’ nhiễm các chủng sinh ESBL (Extended spectrum beta-lactam ase) như Klebsiella pneum oniae hoặc Acinetobacter spp nên lựa chọn m ột carbepenem Nếu nghi ngờ nhiễm Legionella pneumophila, nên bổ sung thêm một macolid (như azithrom ycin) hoặc m ột fluoroquinoion (như ciprofloxacin hoặc levofloxacin) hơn là nên lựa chọn aminoglycosỉd

Hướng dẫn lựa chọn kháng sinh ban đầu của Bộ Y tế (2006) như sau: B ảng 13.11. Lựa chọn kháng sinh điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viên theo kinh nghiệm Bộ Y te (2006) T ình trạ n g bệ nh nhân

Vi kh u ẩn gảy b ệnh và kh á ng s in h nên lựa c h ọ n

Nằm viện thời gian ngắn (2-5 ngày), viêm phổi mức độ nhẹ đến nặng, vi khuẩn có nguy cơ đa kháng thuốc “thấp”

Ceftriaxon hoặc fluoroquinolon hoặc betaiactam /chất ức chế beta-lactamase Có thẻ kết hợp với 1 am onoglycosid

Hoặc nằm viện > 5 ngày, viêm phổi mức độ nhẹ đến trung binh Nằm viện > 5 ngày, viêm phổi mức độ nặng, vi khuẩn có nguy cơ đa kháng thuốc “thấp”

Im ipenem hoặc beta-lactam /chất ức chế beta-lactam ase hoặc cefepim

Nằm viện > 2 ngày, viêm phồi nặng và vi khuẩn có nguy cơ đa kháng thuốc “cao”

Imipenem hoặc beta-lactam /chất ức chế beta-lactam ase hoặc cefepim Kết hợp với am ikacin hoặc fluoroquinolon

V iêm phối nghi ngờ do vi khuẩn kị khí

Beta-lactam /chất ức chế beta-lactamase hoặc clindamycin + metronidazol nếu dị ứng với các thuốc trên

Nghi ngờ do Staphylococcus aureus kháng methicilin hoặc nghi ngờ do Pseudomonas aeruginosa

Xem bảng 13.11

Với các bệnh nhân viêm phối mác phải tại bệnh viện mức độ nặng cần được dùng kháng sinh với liều cao để đảm bảo hiệu quả diều trị tối đa. Nên bắt đầu ngay bằng thuốc dùng bang đường tiêm tĩnh mạch và nên chuyến sang dùng qua đường tiêu hóa khi các dấu hiệu lâm sàng được cải thiện một cách rõ rệt và bệnh nhân có the dung nạp dược. Các thuốc có sinh khá dụng cao như quinolon và linezolid có thế dễ dàng chuyên sang dùng đường qua đường tiêu hóa. Kháng sinh dùng qua dường hô hấp (xịt) không hiệu quả đối với viêm phối mắc phái tại bệnh viện, tuy nhiên đối với các bệnh nhân nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, có thể dùng hỗ trợ khi bệnh nhân không đáp ứng với các điều trị toàn thân. Điều trị phối hợp kháng sinh nên áp dụng với các bệnh nhân nghi ngờ nhiễm vi khuân đa kháng thuốc. Diều trị đon trị liệu có the áp dụng đối với các bệnh nhân viêm phôi măc phai tại bệnh viện mức độ nặng khi không nghi ngờ mắc vi khuẩn đa kháng thuốc. Với các bệnh nhân được chỉ định kháníi sinh phối hợp trong đó có aminoglycosid, nên ngưng sư dụng aminoglycosid sau 5-7 ngày điều trị ở các bệnh nhân có đáp ứng tôt. Thời gian điều trị kháng sinh đối với các bệnh nhân viêm phối mắc phái tại bệnh viện thường từ 14 đến 21 ngày, tuy nhiên doi với các bệnh nhân đáp ứng tốt với kháng sinh dã dùng, cố gang đề giảm thời gian điều trị xuống dưới 14 ngày (> 7 ngày) trừ trường hợp vi khuân gây bệnh là Pseudomonas aeniginosa, Lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phổi mắc phái tại bệnh viện được trình bày tại báng 13.10, tuy nhiên từng liệu pháp đều có mặt tích cực và mặt hạn chế riêng như một số liệu pháp phối hợp trong đó có sứ dụng aminoglvcosid có thê gây tác dụng không mong muốn với tất ca các bệnh nhân. Liệu pháp đơn trị liệu giúp giảm số lân dùng thuốc do vậy hay được dùng hơn, ba thuốc có thề dùng đơn trị liệu là ceftazidim, piperacillin-tazobactam và meropenem. cà ba thuốc này đều là kháng sinh phô rộng có hoạt tính với trực khuấn mủ xanh. Tuv nhiên, một số trường hợp thất bại trong điều trị đã được ghi nhận khi sứ dụng ceftazidim dưn độc do tình trạng kháng kháng sinh. Trong tất ca các trường hợp bệnh nhân có nghi ngờ mắc legionnaire, nên dùng thêm ervthromycin trừ trường hợp bệnh nhân đã được sứ dụng clindamycin. Nếu nghi ngờ nhiễm vi khuẩn kị khí nên dùng meropenem hoặc bồ sung metronidazol. Lựa chọn kháng sinh trên vi khuẩn gãy bệnh cụ thể Khi đã xác định được vi khuẩn gây bệnh, kháng sinh được dựa trên vi khuẩn gây bệnh, trên kháng sinh đồ, trên giá thành và các hướng dẫn sử dụng. Một số lưu ý khi lựa chọn kháng sinh đối với các chúng vi khuấn đa kháng thuốc như sau: Với viêm phoi mắc phải tại bệnh viện do Pseudomonas aeruginosa. Tỷ lệ kháng thuốc của vi khuẩn này khi điều trị bàng các phác đồ đơn trị liệu có thê tăng cao. Nên sử 33

dụng các phác đồ điều trị phối hợp mặc dù các nghiên cứu cho thấy điều trị phối họp không làm giảm nguy cơ kháng thuốc rõ rệt nhung giảm được nguy cơ sử đụng kháng sinh không phù hợp hoặc không hiệu quả. - Với các trường họp nhiễm Acinetobacier, kháng sinh có tác dụng tốt nhất là các carbapenem, sulbactam, colistin và polymyxin. Các dữ liệu cũng cho thay, sư dụng kháng sinh phối hợp không làm tăng hiệu quả điều trị dối với vi khuân này. - Đối với các vi khuẩn Gram âm đường ruột đa kháng thuốc, không nên chi đơn trị liệu bằng cephalosporin thế hệ 3. Nhóm kháng sinh có tác dụng tốt nhất là carbapenem. Cân nhắc sử dụng thêm một aminoglycosid hoặc polymyxin xịt đối với các viêm phổi do vi khuấn Gram âm da kháng thuốc đặc biệt khi diều trị toàn thân bệnh nhàn đáp ứníi kém. - Linezolid được dùng thay thế vancomycin trong điều trị viêm phoi mác phai tại bệnh viện do MRSA đổi với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc đang dùng thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận, tuy nhiên vấn đề này còn tiếp tục cần nghiên cứu. Hướng dẫn lựa chọn kháng sinh theo căn nguyên vi khuấn học cua Bộ Y tế (2006): Bảng 13.12. Lựa chọn kháng sinh điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viên theo căn nguyên vi khuẩn học - Bộ Y tế (2006) Vi kh u ẩn gảy bệnh

K h á ng s in h lựa c h ọ n ban đầu

K h á n g s in h iựa c h ọ n th a y thế

Oxacillin hoặc cephalosporin thế hệ 1 ± rifampicin

Cefotaxim, ceftriaxon, fluoroquinolon, trim ethoprim sulpham ethoxazol, clindam ycin

Staphylococcus aureus khảng methiciỉin

Linezolid rifampicin

fluoroquinolon, sulpham ethoxazol, theo kháng sinh đồ

Klebsiella pneum oniae và Enterobacteriacac ae khác (ngoại trừ Enterobacter)

beta-lactam /chất ức chế betalactamase, cephalosporin thế hệ 3, cefepim, ± am onoglycosid

Enterobacter

Imipenem + cilastatin, lactam /chất ức chế ỉactamase, cefepim, amonoglycosid

Pseudom onas aeruginosa

Beta-lactam kháng Pseudom onas + amonoglycosid

Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicilin

hoặc

vancom ycin

fluoroquinolon, aztreonam

im ipenem + ciỉastatin betabeta±

Imipenem + amonogỉycosid

Acinebacter

trim ethoprim linezolid tùy

Am onoglycosid + piperacillin hoặc imipenem + cilastatin

cephalosporin am onogỉycosid

thế

hệ

Fluoroquinolon + am onoglycosid hoặc fluoroquinolon + beta-lactam kháng Pseudom onas

Colistin cho imipenem

Acinebacter kháng

Liều dùng đối với các kháng sinh lựa chọn trong viêm phổi mắc phải tại bệnh viện cho ngưòi lớn B à n g 13.13. Liều dùng các kháng sinh trong viêm phổi mắc phải tại bệnh viện cho người lớn K hảng s in h

Liều d ù n g

C efepim

1 -2 g mỗi 8 -1 2 h

Ceftazidim

2 g mỗi 8 h

ỉm ipenem

500 mg mỗi 6 h hoặc 1 g mỗi 8 h

M eropenem

1 g mỗi 8 h

Piperacillin-tazobactam

4,5 g mỗi 6 h

G entam icin

7 mg/kg/ngày

Tobram ycin

7 mg/kg/ngày

Am ikacin

20 mg/kg /ngày

Levofloxacin

750 mg/ngày

Ciprofloxacin

400 mg mỗi 8 h

Vancom ycin

15 mg/kg mỗi 12 h

Linezolid

600 mg mỗi 12 h

P hòng bệnh Chiến lược chung để giảm thiểu nguy cơ viêm phổi mắc tại bệnh viện bao gồm vận động sớm sau hậu phẫu, giảm đau và vật lý trị liệu, tăng cường việc kê đơn và sử dụng kháng sinh hợp lý. Chiến lược đề phòng viêm phổi cho các bệnh nhân phải dùng thông khí nhân tạo gồm việc chống nhiễm khuẩn dường tiêu hóa, điều này dựa trên giả thuyết vi khuân gây bệnh hình thảnh quần thể ban đầu trên đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa của bệnh nhân (Kallet & Quinn 2005). Việc sứ dụru' các kháng sinh không hấp thu tại đường tiêu hóa như aminoglycosid hoặc colistin và sử dụng các chế phẩm điều trị tại chồ trên đường hô hấp có thê tiêu diệt các vi khuẩn có nguy cơ gây bệnh viêm phổi do đó tỉ lệ mắc viêm phối có thố giảm xuống. Tại một số cơ sở y tế, một thuốc chống nấm như amphotericin B cũng được sử dụng. Các thuốc có phổ kháng khuân rộng như cefotaxim thường được dùng đường toàn thân. Vai trò của việc chống nhiễm khuẩn chọn lọc trên đường tiêu hóa vẫn còn nhiều tranh cãi. Điều này không được áp dụng phổ biến ở Anh, do những liên quan đến chi phí điều trị và tình trạng kháng kháng sinh. Một số nghiên cứu lâm sàng đã được tiến hành và kết quả cho thấy, nhìn chung, có sự giảm trong tỉ lệ mắc viêm phối nhưng không làm giảm tỷ lệ bệnh nhân tử vong do viêm phổi. Một đề xuất nữa là đưa các kháng sinh phòng nhiễm khuẩn theo đường khí dung với các bệnh nhân phải dùng thông khí nhân tạo (có thể nên áp dụng với cả các bệnh nhân có nguy cơ khác) làm giảm nguy cơ nhiễm khuấn. Các thuốc thích hợp sử dụng theo đường khí dung và có phổ kháng khuẩn phù họp bao gồm aminoglycosid đặc biệt

tobramycin và polvmixin. Các nghiên cứu lâm sàng dã được tiến hành dê đánh giá nguy cơ và lợi ích của việc sứ dụng này. Tuy nhiên cho den nay vẫn cần thêm các đánh giá vê hiệu quả cua phươnií pháp này. TÌNH H UỐNG LÂM SÀNG Ca lâm s à n g 1

Một bệnh nhân 48 tuổi bị ho từ 6 ngày nay, đờm có màu xanh, bệnh nhàn sốt 38.1°c và rét run. Bệnh nhân kêu đau lưng khu vực dưới vai phải khi ho hoặc khi hít thở sâu. Hình ánh X-quang cho thấy phổi phải, phía dưới, có thám nhiễm. Soi đờm thấy có cầu khuẩn Gr(+), Ket quả cấy dờm và cấy máu giúp khăng định bệnh nhân bị viêm phôi mắc phải tại cộng đồng do Streptococcus pneumoniae. Bệnh nhân được chi định amoxicillin và clavulanic acid. Câu hoi: 1.Nêu các nguyên nhân gây viêm phối mac tại cộng đồng có thè gặp? các kháng sinh được lựa chọn đe điều trị time neuyên nhân trên? 2. Trong giai đoạn đầu khi chưa có kết qua xét nghiệm vi khuân, nên lựa chọn kháng sinh như thế nào đối với các trường hợp viêm phôi mắc tại cộng nặng? 3. Cho biết vai trò của clavulanic acid trong trường hợp này? Trá lời 1. Nêu các nguyên nhân gây viêm phối mắc tại cộng đồng có thể gặp? các kháng sinh được lựa chọn đế điều trị lừng nguyên nhân trên? Vi khuan

M ộ t số đặc điểm

Streptococcus pneumoniae

Là nguyên nhân kinh điển gây viêm phổi thùy và là vi khuẩn hay gặp nhất gây viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ở người lớn khỏe mạnh (chiếm khoảng 75% các trường hợp). Đặc biệt hay gặp và gây viêm phổi nâng cho các bệnh nhản suy giảm chức nâng lách, bệnh nhân đái tháo đường, người mắc bệnh tim-phổi mạn tính, bệnh thận hoặc ở bệnh nhân HỈV

Haemophilus influenzae

Gây viêm phế quản phổi, thường do chủng Haem ophilus influenzae không có vò nang

Staphylococcus aureus

Có thẻ gây viêm phổi nậng kèm áp xe, thường hay gặp nhất ỏ’ trẻ vị thành niên, bệnh nhân xơ nang giai đoạn đầu và thường xuất hiện ở bệnh nhản bị nhiễm trùng phổi do virus.

Klebsiella pneum oniae

Thường không phổ biến nhưng cỏ thế gây viêm phổi hoại tử nặng

Legionella pneum ophila

Legionella pneum ophila là nguyên nhân của bệnh legionnaire, ít gặp trên thực tế Bệnh nhân có thể nhiễm Legionella pneum ophila do hít phải các hạt có chứa vi khuẳn này từ nguồn nước hoặc từ đât. Sự bùng phát bệnh legionnaire thường đi kèm với ô nhiễm nguồn nước và không khí. Bệnh có thẻ tiến triển rât nhanh, hậu quả gây suy giảm chức năng phổi.

M ycoplasm a pneum oniae

Gây viêm phổi cấp ờ người trẻ, triệu chứng trên hô hấp thường bị che mờ bời các rối loạn hệ thống.

Chlamydophila pneum oniae

Nhẹ nhưng kéo dài, thường gặp ờ người cao tuổi, triệu chứng trên hô hấp thường bị che mờ bời các rối loạn hệ thống.

C hlam ydophiia psittaci

Gây bệnh virus vẹt, bệnh nghiêm trọng gây sốt và viêm phổi ở người; lây bệnh từ vẹt và các chim khác.

Coxiella burnetii

Gây sốt Q, một bệnh trên hô hẳp và hệ thống. Có nguồn gốc lây lan từ các loài động vật như cừu.

Virus

Viêm phổi do các virus (nhất là virus cúm) chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm phổi mắc tại cộng đồnq. Virus có thể gây viêm phổi sơ cấp cũng như biến chứng thành viêm phổi thứ cấp do vi khuần.

2. Trong giai đoạn đầu khi chưa có kết quả xét nghiệm vi khuẩn, đối với các trường hợp viêm phôi mác tại cộng nặng các kháng sinh nên lựa chọn: Lựa chọn ưu tiên: tiêm tình mạch amoxicillin + clavulanat 1,2 g/lần X 3 lần/ngày kêt hợp với clarithromycin 500 mg/lần X 2 lần/ngày. (Nếu nghi ngờ viêm phổi do legitìnelỉa, cân nhắc sử dụng thêm levolloxacin). Lựa chọn thay thế: tiêm tĩnh mạch benzylpenicillin 1.2 g/lần X 2 lần/ngày kết hợp vói levolloxacin 500 mg/lần X 2 lần/ngày hoặc ciprotloxacin 400 mg/lần X 2 lần/ngày. Hoặc Cefuroxim 1,5 g/lan X 3 lần/ngày (hoặc cefotaxim 1 g/lan X 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2 g/lan X 1 lần/ngày) kết hợp với clarithromycin 500 mg/lần X 2 lần/ngày. (Nêu nghi ngờ viêm phôi do ỉegionella, cân nhấc sử dụng thêm levotloxacin). 3. Vai trò của acid clavulanic: Clavulanic acid có cấu trúc tương tự Penicillin. Tuy không có hoạt tính kháng sinh như có khả năng ức che ß-lactamase. Thường được dùng phối hợp với amoxicillin dể điều trị các chủng vi khuẩn có sinh |3 -lactamase. C a lâm s à n g 2

Bệnh nhân A, nữ, 40 tuổi, cao lm60 nặng 62 kg, đang được điều trị khoa Ngoại bệnh viện X từ 10 ngày nay. Ngày thứ 10 bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng ho, tiết nhiều đờm, dòm có màu xanh, sốt 39°c và thở nhanh (26 lần/phút). Bệnh nhân kêu đau ngực đặc biệt ngực trái. Hình ảnh X-quang cho thấy phối trái có thâm nhiễm. Bệnh nhàn được chấn đoán là viêm phổi mắc phải tại bệnh viện mức độ nặng và được chi định: - Thở oxy. - Salbutamol khí dung 2,5 mg 4 lần/ngày. - Cefepim 1.5 g mồi 8 giờ. Bệnh nhân đã được lấy máu, dịch rửa phế quản đế làm xét nghiệm vi sinh.

Câu hoi: 1. Nêu các nguyên nhân gây viêm phôi mac tại bệnh viện thường gặp? Tront» giai đoạn đâu khi chưa có kết quả xét nghiệm vi khuân, nên lựa chọn kháng sinh như ihê nào đôi với các trường họp viêm phôi mac tại bệnh viện? 2. Trình bày cách lựa chọn kháng sinh theo căn niỉuvên vi khuân học đôi với viêm phối mac phải tại bệnh viện? 3. Ket quả xét nghiệm của khoa Vi sinh cho thấy, trong dịch rửa phe quán cua bệnh nhân có Pseudomonas aeruginosa nhưng chưa có kết quả làm kháne sinh đô. Trường hợp này có cần thiết phải thay đổi kháng sinh đã lựa chọn không? nêu có neu rõ kháng sinh nên lựa chọn, Tra lời

1. Các nguyên nhân gây viêm phổi mẳc tại bệnh viện thường gặp và lựa ch kháng sinh ban đầu đối với viêm phôi mắc phải tại bệnh viện: Tình tra n g bênh nhản

Vi kh u ẩn gây bệnh và k h á n g s in h nên lựa c h ọ n

Nẳm viện thời gian ngắn (2-5 ngày), vi khuẩn không có nguy cơ đa kháng thuốc, hoặc viêm phổi mức độ nhẹ đến trung bình

Vi khuẩn gây bệnh: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin, vi khuần Gram âm đường ruột không đa kháng thuốc: Escherichia coli, Klebsiella pneum oniae. Enterobacter sp, Proteus sp, Serratia m arcescens

Có nguy cơ mắc chủng VI khuẩn đa kháng thuốc, viêm phổi nặng hoặc thời gian nằm việm dài (> 5 ngày)

Vi khuẩn gây bệnh:

Lựa chọn kháng sinh Ceftriaxon hoặc fluoroquinoion (như levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin) hoặc am piciỉlin/sulbactam hoặc ertapenem hoặc doripenem

Streptococcus pneumoniae, Haem ophilus influenzae Staphylococcus aureus (có hoặc không kháng methicillin), vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc: Pseudom onas aeruginosa, Klebsiella pneum oniae, Escherichia coli và Acinetobacter Sử dụng kết hợp giữa: cephalosporin có tác dụng trên Pseudomonas (cefepim, ceftazidim ) hoặc carbeperiem cổ tác dụng trên Pseudomonas (imipenem, meropenem ) hoặc lactam /chất ức che ß-lactamase (piperacillin-tazobactam ) kết hợp với một fluoroquinolon có tác dụng trên Pseudom onas (như ciprofloxacin, levofloxacin) hoặc một aminogỉycosid (như amikacin, gentamicin, tobramycin) Kết hợp với linezolid hoặc vancom ycin khi Staphylococcus aureus kháng m ethicillin (MRSA)

nghi

ngờ

nhiễm

Khi nghi ngờ nhiễm các chủng sinh ESBL như Klebsiella pneum oniae hoặc Acinetobacter spp nên lựa chọn m ột carbepenem Nếu nghi ngờ nhiễm Legionella pneumophila, nên bổ sung thêm một macolid (như azithromycin) hoặc một fluoroquinolon (như ciprofloxacin hoặc levofloxacin) hơn là nên lựa chọn aminoglycosid.

2. Trình bày cách lựa chọn kháng sinh theo căn nguyên vi khuẩn hục đối với viêm phôi mac phái tại bệnh viện? Khi đã xác định được vi khuẩn gây bệnh, việc sử sụng kháng sinh được dựa trên vi khuân uày bệnh, trên kháng sinh đồ, trên giá thành và các hướng dẫn sử dụng. Một số lưu ý khi lựa chọn kháng sinh đối với các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc như sau: - Với viêm phôi mác phái tại bệnh viện do Pseudomonas aeruginosa. Tỷ lệ kháng thuốc cua vi khuẩn này khi điều trị bang các phác đồ đơn trị liệu có thể tăng cao. Nên sử dụng các phác dồ điều trị phổi hợp mặc dù các nghiên cứu cho thấy điều trị phối hợp không làm giảm nguy cơ kháng thuốc rõ rệt nhưng giảm được nguy cơ sứ dụng kháng sinh không phù hợp hoặc không hiệu quả. - Với các trường hợp nhiễm Acinetobacter, kháng sinh có tác dụng tốt nhất là các carbapenem, sulbactam, colistin và polymyxin. Các dữ liệu cũne cho thấy, sử dụng khán li sinh phối họp không làm tăng hiệu quả điều trị đối với vi khuấn này. - Dối với các vi khuẩn Gram âm đưòng ruột đa kháng thuốc, không nên chỉ đơn trị liệu bãntí cephalosporin thế hệ 3. Nhóm khánu sinh có tác đụng tốt nhất là carbapenem. Nên cân nhắc sử dụng thêm một aminoglycosid hoặc polymyxin xịt dổi với các viêm phôi do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc đặc biệt khi điều trị toàn thân bệnh nhân đáp ứng kém. - Linezolid được dùng thay the vancomycin trong điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do MRSA đối với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc đang dùng các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận, tuy nhiên vấn đề này còn tiếp tục cần nuhiên cứu. Xem: hướng dẫn lựa chọn kháng sinh theo căn nguyên vi khuẩn học của Bộ Y tế (2006) ở bảng 13.12. 3. Ket quà xét nghiệm cùa khoa Vi sinh cho thấy, trong dịch rửa phế quản của bệnh nhân có Pseudomonas aeruginosa nhưng chưa có kết quá làm kháng sinh đồ. Trường họp này có cần thiết phải thay đổi kháng sinh đã lựa chọn không? nếu có nêu rõ kháng sinh nên lựa chọn. Theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế 2006, đối với các bệnh nhân viêm phổi mac phải tại bệnh viện do Pseudomonas, kháng sinh được lựa chọn ban đầu là beta-lactam kháng Pseudomonas + amonoglycosid; Imipenem + amonoglycosid hoặc có thể thay thế bang lluoroquinolon + amonoglvcosid hoặc iluoroquinolon + beta-lactam kháng Pseudomonas. Trong trường hợp này bệnh nhân đang được sứ dụng cefepim (một betalactam kháng Pseudomonas) do đó cần bô sung thêm 1 kháng sinh nhóm amonoglycosid hoặc một íluoroquinolon. C ÂU HỎI L Ư Ợ N G GIÁ

1. Các vi khuẩn Haemophilus influenzae, Moraxellci catarrhaỉis sinh Beta - lactamase kháng penicillin G. Trong số các kháng sinh sau, thuốc nào có tác dụng trên cả 2 chủng vi khuẩn trên? a. AmpiciHin

d. Gentamicin 39

b. Ceftriaxon

Piperacillin

c. Clindamycin 2. Một bệnh nhân nam. 15 tuồi bị đau đầu, sốt và ho 2 ngày, bệnh nhàn không có đờm, không mưng mủ. Ket quá xét nghiệm tìm thấy nhiều bạch cầu nhưng không tim thấy vi khuân. Bệnh nhân được chấn đoán là viêm phối không điển hình. Nên bat đầu điều trị cho bệnh nhân bằng kháng sinh nào trong số các thuốc dưới đây: a. Cefazolin

Gentamicin

b. Clindamycin

Trovafloxacin

C. Erythromycin 3. Bệnh nhân nam, 65 tuổi, viêm phổi mắc phải tại cộng dồng. Ket quả cấy đàm cho thây bệnh nhân nhiễm tụ cầu sinh ß-lactamase. Thuốc nào trong số các thuốc dưới đây là lựa chọn phù hợp nhất. a. Ampicillin

d. Penicillin G

b. Carbenicillin

e. Ticarcillin

Oxacillin

4. Bệnh nhân A, nữ, 43 tuổi, bệnh nhân sốt, khó thở, ho, phổi có tiếng ran, đờm có mủ. Trước đó 7 ngày bệnh nhân đã nam điều trị tại bệnh viện do mới được phẫu thuật. Hình ảnh X-quang phôi cho thấy hình ảnh thâm nhiễm cá 2 phổi. Bệnh phấm máu và đờm đã được gửi tới khoa vi sinh tuy nhiên chưa có kết quả xét nghiệm. Bệnh nhân được chan đoán là viêm phổi mắc phải tại cộng đồng nghi ngờ do phế cầu kháng kháng sinh. Kháng sinh nào dưới đây phù hợp nhất đề điều trị cho bệnh nhân trong thời gian chờ kết quả xét nghiệm vi sinh? a. Amoxicillin

d. Levofloxacin

b. Cefazolin

e. Penicillin G

C. Erythromycin

f. Vancomycin

5. K.et quả cấy máu và đờm của một bệnh nhân nữ 26 tuổi, bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, cho thay bệnh nhân nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin. Kháng sinh nào trong số các thuốc sau là lựa chọn điều trị trong trường hợp này? a. Amoxicillin + elavulanic acid b. Clindamycin

d. Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMZ)

C. Erythromycin

e. Vancomvcin

6. Bệnh nhân nam, 55 tuổi, dược chẩn đoán ỉà viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do Legionella. Nên lựa chọn kháng sinh nào trong số các thuốc sau? a. Cloramphenicoỉ

d. Penicillin G

h. Erythromycin

e. Streptomycin

c. Lincomycin

Đ Á P ÁN

1. b 2. c.

3.C.

4. d.

5. e.

6. b.

TÀI LIỆU T H A M K H Ẩ O

1. Bộ Y tế (2006), Hướng dẫn điều trị, Nhà xuất bán Y học, tập 1, tr.200-206. 2. Bộ Y tế (2006). Hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn thường gặp, Nhà xuất bán Y học, tập 2, tr. 101-108. 3. Bộ Y tế (2007), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Nhà xuất bản Y học, tập 2. tr. 105109. 4. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. (2005)., Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilatorassociated, and healthcare-associated pneumonia,. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 171 (4): 388-416. 5. British Thoracic Society (2009), BTS Guidelines for the manauement of community acquired pneumonia in adults: update 2009, Thorax 64 (Suppl III) 6. British Thoracic Society (2011), BTS Guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011, Thorax 66 (Suppl 2) 7. Joseph T. Dipiro et al. (2008), Pharmacotherapy, The McGraw-Hill Companies, chapter 116. 117 8. Harrison’s (2008), Principles of Internal medicine, edition 17th, The McGraw-Hill Companies, chapter 251 9. Roger Walker and Cate vhittlesea (2007), Clinical pharmacy and therapeutics Edition 4th , Elsevier Inc

CHƯƠN G 14. TIÊU CH ẢY Ỏ TRẺ EM D ương Thị Ly H ưong MỤC TIÊU 1. Trình bày được nguyên tắc điều trị tiêu chảy và những khuyến cáo mới trong điều trị bệnh tiêu chày theo Hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2009. 2. Lựa chọn được phác đồ điều trị thích hợp cho bệnh nhân tiêu chảy theo mức độ mất nước vù một số trường hợp tiêu chày đặc biệt như tà, lỵ, tiêu chảy kéo dài, tiêu chảy trên bệnh nhân sưy dinh dưỡng nặng. 3. Phân tích đirợc vai trò của liệu pháp kháng sinh trong điều trị tiêu chảỳ, 4. Phân tích được các tình huống lâm sàng của bệnh nhân và đưa ra được các hướng xử ín ihich hợp. . . .

M Ở ĐẦU

Tiêu chảy là một bệnh ííặp tương đối phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao, đặc biệt ở trẻ em và ở các nước đang phát triển. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2003 có khoảng 1,87 triệu trỏ dưới 5 tuổi tử vong do tiêu chảy, trong đó 80% là trẻ từ 0 - 2 tuổi. Nguyên nhân chính gây tử vong cho trẻ tiêu chảy là mất nước, mất điện giải, và suy dinh dưỡng. Suy dinh dưỡní> và tiêu chảy tạo thành một vòng xoắn bệnh lý, gây ánh hưởng lớn đến sự tăng trưởng cùa trẻ và là gánh nặng kinh tế đối với các quốc gia nghèo, đang hoặc kém phát triển, trong đó có Việt Nam. Đế giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tứ vong do tiêu chảy ở trẻ em, WHO đã thành lập chương trình Phòng chống bệnh tiêu chảy toàn cầu. Ngoài ra, còn có các trung tâm nghiên cứu bệnh tiêu chảy quốc tế và quốc gia được thành lập. Tại Việt Nam, chương trình Phòng chống bệnh tiêu chảy quốc gia cũng đi vào hoạt động từ năm 1984. Tính đến nay, chương trình đã thu được nhiều kết quả đáng kề như giảm được tỷ lệ nhập viện, tỷ iệ từ vong, tỷ lệ suy dinh dưỡng và ngăn ngừa bệnh tiêu chày kéo dài nặng nhờ áp dụng liệu pháp bù dịch sớm, sử dụng phác đồ điều trị hiệu quá cũng như cho trẻ ăn chế độ dinh dưỡng đúng trong và sau điều trị tiêu chảy. Những kiến thức trong chương này đề cập đến các biện pháp xử lý tiêu chảy nặng bằng bù nước-điện giả và dùng kháng sinh khi có nhiễm vi khuẩn. Bên cạnh những kiến thức chung, những kiến thức về tăng cường cho công tác phòng chống bệnh tiêu chảy tại địa phương của bộ Y tế ban hành kèm theo quyết định số 4121/QĐ - BYT của Bộ trường Bộ Y tế để hướng dần cho cán bộ y tế các tuyến trực tiếp làm công tác điều trị và chăm sóc trè tiêu chảy có trong "Tài liệu hướng dẫn xử tri tiên chảy ở trẻ em ” cũng được cung cấp nhằm xử trí bệnh này hiệu quả và sát với tình hình thực tế tại Việt Nam hơn. 1.

ĐẠI C Ư Ơ N G V Ề T I Ê U C H Ả Y

1.1. Địn h nghĩa

Tiêu cháy là tình trạng đi ngoài phân lỏng bất thường từ 3 lần trở lên trong 24 giờ. Đẻ xác định tình trạng tiêu chảy, tính chất phân lỏng quan trọng hơn số lần đi ngoài vì 42

neu chi di ngoài nhiều lần mà phân vẫn bình thường thì không gợi là tiêu cháy. Ví dụ: Iré nhỏ và được bú mẹ hoàn toàn, hình thường có thế di ngoài hơn một lần một ngày, với tính chất phân sền sệt. 1.2. Dịch tễ học và n g u y ê n nh ân

ở các nước phương Tây, trung bình mồi người phải trải qua từ một đến hai đợt tiêu chảy trong một năm. Những đợt tiêu chảy này thường nhẹ và hâu như không cân dùng thuốc. Ở những nước đang phát trien, tỷ lệ mắc tiêu cháy cao hon ít nhất 2 lần và chung sây bệnh cũng nhiều hơn. Ớ Việt Nam, truna bình, trẻ dưới 3 tuổi mắc từ 3 đến 4 đợt tiêu chảy, thậm chí có nhữne tré bị 8 - 9 đợt bệnh mồi năm. 1.2.1. Đ ường lây truyền Bệnh tiêu chảy có thể lây truyền qua thức ăn, nước uống bị nhiễm bân hoặc truyền trực tiếp từ người này sang người khác theo con đường phân- miệng. 1.2.2. Yểu tố nguy cơ Vật chủ (người mắc bệnh) o Tuổi: trẻ từ 6 tháng đến 2 tuổi hay bị mắc tiêu chảy do hệ tiêu hoá trẻ phải làm quen khi bắt đầu tập ăn sam. Mặt khác, ở lứa tuổi này, kháng thể thụ động giảm, kháng thê chu động chưa hoàn thiện, nguy cơ tiếp xúc mầm bệnh tăng lên khi tre biết bò và tăng hoạt động cá nhân. o Suy dinh dưỡng: trẻ suy dinh dưỡng dễ mắc tiêu chảy và các đợt tiêu chảy thưòng kéo dài hơn. Đặc biệt, trẻ suy dinh dưỡng nặng bị tiêu cháy có tỷ lệ tử vong rất cao. o Suy giảm miễn dịch: trẻ bị suy giám miễn dịch tạm thời (hay gặp sau sởi, sau các đợt nhiễm virus khác như thuỷ đậu, quai bị, viêm gan) hoặc bị suy giảm miễn dịch kéo dài (AIDS) dễ mac tiêu chảy và tiêu chảy kéo dài. Tập quản, điểu kiện môi trường song o Tré bú bình nêu không dược đảm bảo vệ sinh, nguy cơ tiêu chảy cao gấp 10 lần so với trẻ bú mẹ hoàn toàn hoặc không bú bình. o

Thức ăn bị ô nhiễm trước và sau khi chế biến

o Nước uống không sạch (không đun sôi hoặc để lâu), hoặc nguồn nước sinh hoạt bị ô nhiễm. o

Dụng cụ. tay người chế biến thức ăn bị nhiễm bệnh.

o Xử lý chất thải đã nhiễm bệnh không đúng cách, quan niệm phân trẻ em không bân như phàn người lớn. o Không có thói quen rửa tay sau khi đại tiện, trước khi chế biến thức ăn, trước khi cho trẻ ăn ,... 1.2.3. Nguyên nhân Nguyên nhân gây tiêu chảy thường gặp là virus, vi khuân, và ký sinh trùng. Virus

o Rotavirus gây bệnh tiêu chảy nhiều nhất với tỷ lệ 15 - 50% tùy theo các nhóm nghiên cứu khác nhau, ở Việt Nam là 21.5%. Rotavirus cũng là tác nhân chính gây tiêu chảy nặng và đe doạ tính mạng cho trẻ dưới 2 tuổi. Tre lớn và người lớn ít bị tiêu cháy do Rolavirus. o

Các virus khác có thê gây tiêu chảy: Adenovirus, Enterovirus, Norovirus.

ỉ 7 khuân o Escherichia coli (E. coliy. ờ miền Bắc Việt Nam. tỷ lệ tiêu chảy do vi khuân này gây ra là 8,2 - 8,6%. Nhóm E. coỉi gây bệnh còn được chia thành nhiều loại khác nhau: ETEC (Enterotoxin E. coli - E. Ctìli sinh độc tố ruột), VTEC (Verotoxin E. Ctìli E. coỉi sinh độc tố tế bào), EHEC (Enterohaemorrhagic E. Ctìli - E. coli gây chảy máu đường ruột) và EPEC (Enteropathogenic E. Ctíli - E. coli gây bệnh đường ruột), trong đó, E. Ctììi sinh độc tố ruột (ETEC) là tác nhân gây tiêu chảy cấp với phân nhiều nước ở trẻ em. o Shigella: gây hội chứng lỵ với phân có máu. Tiêu chày do Shigelìa gây ra thường nặng và có tỷ lệ tử vong cao do nguy cơ mất nước nặng, nhiễm trùng huyết và suy dinh dưỡng nặng. o Campyìobacter ịejunv. gây bệnh ớ trẻ nhỏ, với đặc điếm tiêu chảy phân nước hoặc phân máu. o

Salmonella enterocolitica: gây tiêu cháy phân nước hoặc phân máu.

o Vibriu cholerae (phay khuẩn tả): gây tiêu chảy xuất tiết bàng độc tố ta, mất nước và mất điện giải nặng ở cả tré em và người lớn. Kỷ sinh trùng o Entcmoeba histtìlytica (Amip): amip xâm nhập vào licn bào đại tràng, hồi tràng và gây bệnh khi ớ the hoại động. o G ian/ia lumblia: là đơn bào bám dính lên liên bào ruột non gây tiêu chay do giảm hấp thu. c Cryptosporidiunr. gây bệnh ở trê nhỏ. trẻ bị suy giảm miễn dịch với đặc điểm tiêu chảy nặng và kéo dài ớ trẻ suy dinh dưỡng hoặc ÁIDS. Nguyên nhân khác: sai lầm về chế độ ăn. dị ứng thức ăn. sử dụne kháng sinh.... Tiêu cháy củ kha năng gây ihành vụ dịch do các nguyên nhân sau. o

Do Rotuvirus.

Do phây khuân tả Vibro cholerae.

Do lỵ trực trùng Shigellư.

1.3. C o ’ chế b ện h sinh v à các yếu tố ản h h ư ở n g

1.3. ỉ. Cơ chế bênlì sinh Những cơ thê khỏe mạnh có cơ chế bảo vệ rất vừng chắc trước các tác nhân gây bệnh, do đó, phải một số lượng lớn vi khuấn xâm nhập vào đường tiêu hóa mới có khả năng gây tiêu chảy. Chang hạn nhiễm khuấn do Scdmoneỉla xảy ra khi có khoảng 10' vi khuân xâm nhập. Tuy nhiên, các chủng khác có thê sống tốt hơn trong hàng rào vật chủ. 44

như Shiạel/a hoặc E. coli sinh độc tố tế bào (VTEC) có thê gây bệnh với số lượng ít hơn 100 vi khuân. VTEC (chủ yếu chúng E. C tìli 0157) là tác nhân gây bệnh dặc biệt quan trọng bới nguy cơ gây các biến chứng nguy hiếm đe dọa tính mạng như hội chứng lire huyết cao tan huyết (HUS - HaemoLytic uraemic syndrome). Các tác nhân gây bệnh tiêu chảy theo cơ chế sau: các vi khuẩn bám dính lên tế bào thành ruột, tiết ra độc tố. Độc tố gây rối loạn chức năng tế bào biêu mô ruột, làm giám hấp thu Na+ và tăng xuất tiết c r . Do dó, nước và điện giải bị xuất tiết vào trong ruột nhiều hơn bỉnh thường. Ớ nuười bình thường có 2 quá trình trao đổi nước và điện ui ai xảy ra giữa lòng ruột và máu. đó là quá trình hấp thu ở nhung mao ruột và quá trình bài tiết ở vùng hẻm. Hap thu nước và điện giai ớ nhung mao ruột (hình 14.1): hấp thu nước và điện giải từ lòng ruột vào tế bào biểu mô ruột phụ thuộc vào sự chênh lệch áp suất tham thấu do các chất điện giải tạo nên. đặc biệt là Na'. Na được hấp thu và kéo theo nước vào tế bào biêu mô ruột bàng nhiều cách khác nhau: N a f gan với CT; Na' vận chuyến đơn độc; Na trao đôi với H+; Na+gắn với một chất khác như glucose hay acid amin. Khi NaHgan với glucose trong một dung dịch thì kha năng hấp thu của ruột non đối với dung dịch dó tăng gấp 3 lần. Sau khi được vận chuyển vào trong tế bào, Na' được hấp thu vào dịch ngoại bào nhờ enzym Na 7k.'-ATPase, kết quả là làm tăng áp lực thấm thấu tại dây nên kéo theo nước và điện giải một cách thụ động từ lòng ruột vào khu vực ngoại hào qua khu vực gian bào. Lòng ruột

Tế bào biểu mô rũọt

I Dịch ngoại bào

h20 --------► Na+— a r >

H+

H C<V^ CI

cr —

Hình 14.1. Quá trình hấp thu nước và điện giải ở lòng ruột

Bài xuất nước và điện giai tại vùng hẻm ruột non: bài xuất nước và diện giai tại niêm mạc ruột xảy ra ở vùng hẻm. Na+ vào tế bào niêm mạc ruột qua màng bên, sau đó dược bơm vào dịch ngoại bào nhờ cnzym NaVK+-ATPase. Cùng lúc đó, sự tiết dịch làm tăng khá năng cua c r đi qua màng tê bào vào lòng ruột. Sự vận chuyên c r uâ\ ra sự chênh lệch áp lực thẩm thấu làm cho nước và điện giải được kéo một cách thụ dộng từ dịch ngoại bào vào lòng ruột qua khu vực gian bào. Sinh lý trao đôi nước và điện giải tại ruột ở người bình thường và người bị tiêu chàv khác nhau, ơ người bình thường: quá trình hấp thu nước nhiều, bài tiết ít; ư người tiêu chảy: quá trinh hấp thu ít, bài tiết nhiều (hình 14.2).

Hình 14.2. Hấp thu và bài tiết ờ ruột non: (a) Bình thường: hấp thu nước nhiều, bài tiết ít; (b) Khi bị tiêu chảy: hấp thu giảm, bài tiết tăng

1.3.2. Tiêu chảv cớ nhiễm trùng 1.3.2.1. Cúc yếu tố ảnh hưởng đến khả năng nhiễm trùng khi mác bệnh tiêu chay - pH dạ dày: hầu hết các vi khuẩn đều nhanh chóng bị tiêu diệt bởi môi trường pl i aeid ở dạ dày. Những bệnh nhân có tăng pH dạ dày (do dùng thuốc trung hòa acid hoặc thuốc chống loét) có nguy cơ bị nhiễm khuấn tiêu hóa cao hơn. - Nhu động ruột: nhu động ruột được biết đến như một vếu tố giúp loại bỏ các tác nhân gây bệnh ra khỏi hàng rào vật chủ. vì thế các thuốc làm uiãm nhu động không được khuyến cáo sử dụng cho mọi bệnh nhân tiêu chảy; đặc biệt các trường hợp tiêu chay nhiễm độc. - Hệ vi khuân chí: vi khuẩn chí sống kí sinh trong đường tiêu hóa phần lớn là vi khuân kị khí, có vai trò chống lại sụ xâm nhập của vi khuẩn gâv bệnh đường ruột. Vì thế các kháng sinh tiêu diệt hệ vi khuẩn chí ở đường ruột là một nguyên nhân quan trọng gây tiêu chay. - Hệ miễn dịch: đại thực bào, các yếu tổ qua trung gian tế hào và dịch thể có vai trò rât quan trọng trong việc chống lại các tác nhân gây bệnh. Vì vậy, những người bị suy giam miễn dịch tự nhiên hay mắc phải dễ mắc nhiễm khuẩn đường tiêu hóa hơn.

1.3.2.2. Các loại độc lổ do vi khuân tạo ra khi có nhiễm khuân tiên hoú: Vi khuấn khi xâm nhập vào đường tiêu hóa có thể tiết ra các loại độc tố khác nhau ảnh hưởng đến toàn cơ thể. Có 3 loại độc tố thường gặp do vi khuân tiết ra là: độc tố ruột, dộc tô thần kinh và độc tô tế bào. - Độc tố ruột: độc tố ruột tác động trên tế bào niêm mạc ruột, gây mất dịch và mat điện giái. Bệnh lý dien hình gây ra bởi độc tổ ruột là bệnh tả. Nhiều vi khuân khác cũng có kha năng sinh độc tố ruột như E. coli (ETEC) và Clostridium perfringens. - Độc tố thần kinh: độc tố thần kinh do s. aureus VCI Bacillus cereus gây ra, biêu hiện bang triệu chứng nôn do các độc tố này tác động lên thần kinh trung ương. Biêu hiện độc tính cua Clostridium botulinum cũng là do độc tố thần kinh, thông qua tác dụng ức chế giải phóng acetylcholin ớ tận cùng tế bào thần kinh. - Độc tố tế bào: độc tổ tế bào gây ra sự phá hủy niêm mạc và gây viêm. Nội độc tô (verotoxins) là những độc tố tế bào có hoạt lực rất mạnh, gây tổn thương trực tiếp các tế bào nội mô ở mạch máu nhò. Điều này sẽ dẫn đến tốn thương vi mạch máu ớ nhiều cơ quan, với biểu hiện thường gặp nhất là chay máu đại tràng và hội chứng ure huyết cao tan huyết (HUS - HaemoLytic uraemic syndrome). 1.4. Đ á n h giá lâ m s à n g bệnh tiêu chảy

ỉ .4 .1. Đánh giá tình trạng m ất nước Mất nước- điện giải là biến chứng nguy hiểm nhất của bệnh tiêu chảy, và là nguyên nhân cơ bản dần đến tử vong. Tất cả các bệnh nhân tiêu chảy đều cần được đánh giá tình trạng mất nước. Tùy vào khối lượng dịch mất di so với trọng lượng cơ thể mà chia ra làm 3 loại: mất nước nặng, có mất nước và không mất nước với các biêu hiện lâm sàng như liệt kê ở bảng 14.1. Bảng 14.1. Đánh giá lâm sàng tiêu chảy theo mức độ mất nước Phân loại

Định nghĩa

Biểu hiện lảm sàng Khi có ít nhất hai trong các dấu hiệu sau:

Mắt nước nặng

Khi lượng dịch mất đi >10% trọng lượng cơ thể (>100m L/kg cân nặng)

- Li bì hoặc khó đánh thức. - Mắt trũng. - Không uống được nước hoặc uống kém - Nếp véo da mất rất chậm. Khi có ít nhất hai trong các dấu hiệu sau:

Có mất nước

Khi lượng dịch mất đi từ 510% trọng lượng cơ thể (từ 50-100m L/kg cân nặng)

- Vật vã, kích thích. - Mắt trũng. - Uống háo hức, khát. - Nếp véo da mất chậm

Khi lương dich mất đi dưới co/ r I , 5% trong lương cơ thê (< . » > 50m L/kg cân nặng)

. .1 . . . , Không đủ các dâu hiêu đê phân loai . r u X — ■ X cố m ât nước hoặc mât nước nặng

1.4.2. Đánh giá tình trạng phân

I [ói bệnh nhân về số lần đi ngoài và tính chất phân (phân toàn nước hay lẫn máu có thê cho biết nguyên nhân và mức độ tiêu chảy. Trong một số trường hợp, có thê phải nuôi cấy phân đê tìm nguyên nhân gây bệnh. Tiêu chảy phân toàn nước là đặc điếm của bệnh tả. Vi khuân tả gây tiêu cháy bàng cách tiết ra độc tố tá, làm tôn thương niêm mạc ruột, gây xuất tiết và mất nước, mất điện giải nặng ở cả trẻ em lẫn nmrời lớn, có thè gây nên các đại dịch trong cộng đồng. Tiêu chảy phân máu là đặc điểm thường gặp của nhiễm Shigeỉla. Tiêu cháy do Shiẹelỉa gặp ở 10 - 15%, có nơi 20% tong số các trường hợp tiêu chảy. Tùy vị trí tổn thương niêm mạc ớ trên hay ở dưới ống tiêu hóa mà tính chất phân có thề khác nhau. Neu ton thương ớ đoạn trên ống tiêu hóa (ruột non) thì phân có nhiều nước lẫn máu nhầy (như nước rửa thịt). Neu tốn thương ở thấp (đại tràng) thi phân ít nước, nhiều nhầy máu. cỏ kèm theo mót rận, đau quặn. Nguy hiếm chính của tiêu chảy do Shiạella là sự phá huỷ niêm mạc ruột và gây tình trạne nhiễm trùng, nhiễm độc, nguy cơ gây nhiễm khuấn huyết, suy dinh dưỡng và gây mất nước. 1.4.3. Đ ánh giá th ò i gian kéo (lài tiêu chảy Sau khi phân loại mức độ mất nước, tiếp tục phân loại tiêu cháy kéo dài nếu thời gian tiêu chảy kéo dài 14 ngày hoặc hơn. Có hai mức phân loại cho tiêu chảy kéo dài: ■ Tiêu chảy kéo dài nặng: khi thời gian tiêu chảy kéo dài 14 ngày hoặc hơn. kèm theo có dấu hiệu mất nước hoặc mất nước nặng. ■ Tiêu chảy kéo dài: khi thời gian tiêu chảy kéo dài !4 ngày hoặc hơn. nhưng không có dấu hiệu mất nước. Nguy hiếm chính của tiêu chảy kéo dài là gây suy dinh dưỡng, nhiễm khuấn nặng niỉoài đường ruột và mất nước. 1.4.4. Đánh giá tình trạng suy dinh dưỡng kèm theo Suy dinh dưỡng và tiêu cháy là một vòng xoan bệnh lý: suy dinh dưỡng làm cho tình trạng tiêu cháy nặng hơn và ngược lại. tiêu chảy lại là nguyên nhân gây suy dinh d ưỡn li. Chính vì vậy. trong điều trị tiêu cháy, cần đánh giá được mức dộ suy dinh dường đê điều trị, nhầm cẳt đi vòng xoắn bệnh lý nói trcn. Đánh giá tình trạng suy tlinh dưỡng ở trẻ có thế dựa vào biểu độ tăng trưởng cân nặng theo tuổi. 1.4.5. Đánh giá các dấu hiệu toàn thân khác Sốt: Trẻ tiêu chảy có thế có sốt do nhiễm khuấn ngoài đường tiêu hoá (như viêm phối, nhiễm khuấn máu, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, hoặc viêm tai giữa). Trẻ nhỏ khi mất nước cũng có thể bị sốt. Vì vậy khi trẻ tiêu chảy có sốt. cần phải phát hiện ngay các nhiễm khuân ngoài đường tiêu hoá, đặc biệt khi đã được bù đủ dịch mà trẻ vần sốt. 48

('() íỉiậl: Co uiật xuất hiện ở trẻ đang bị tiêu chay, nguvên nhân có thế do mat nước ưu trươnii, do sot cao, hoặc do hạ đường máu. Tùy theo nguyên nhân mà có nhữnii xử trí kịp thời. Thiếu vitamin A: Tiêu chày làm iiiảm hấp thu và làm tăng nhu cầu vitamin A. Dụ trừ vitamin A ở cơ thể cùa tré em thấp, vì vậy khi bị tiêu chảy cấp hoặc tiêu chảy kéo dài. trẻ rất dề bị tôn thương mat do thiếu vitamin A (khô giác mạc, thậm chí bị mù). Vi vậy, khi Iré bị tiêu chày cần phải khám mat thường qui đê phát hiện mờ giác mạc hoặc tổn thươne kết mạc (chấm Bitot). 2. Đ I Ể U T R Ị T I Ê U C H Ả Y C Ấ P Ỏ T R Ẻ EM 2.1. M ục tiêu

Dự phòng mất nước nếu chưa có dấu hiệu mất nước. Điều trị mất nước khi có dấu hiệu mất nước. Dự phòng suy dinh dưỡng. Giảm thời ui an. mức dộ của tiêu cháy và các đợt tiêu chày trong tương lai bằng bo sung kẽm. 2.2. Phác đồ điều trị

Có 3 phác đồ điều trị, tùy thuộc vào mức độ mất nước. Cả 3 phác dồ đều dược sử dụng dế hồi phục lại iượng dịch bị mất khi tiêu chảy cấp. Cách tốt nhát đô bù dịch và phòniĩ mất nước, diện giải cho bệnh nhân là sử dụng dung dịch oresol (ORS). Chỉ truyền tĩnh mạch cho các trường hợp mất nước nặng hoặc thất bại với dường uống. Phác đồ A: điều trị tiêu chảy tại nhà, áp dụng cho trường hợp không có dấu hiệu mãt nước Phác đồ B: điều trị mất nước bàng ORS, bù dịch bàng đường uống tại cơ sở y tế, áp dụng cho trường họp có dâu hiệu mất nước. Phác đô C: điêu trị nhanh chóng tiêu chảy mất nước nặng. 2.2.1. Phác đồ A. Điều trị tiêu chảy tại nhà Có 4 nguvên tắc điều trị tiêu chảy tại nhà Nguyên tắc I: cho trẻ uống nhiều (lịcli hon bình thường để p h ò n g m ất nước Những loại dịch thích hợp: phần lớn các loại dịch trẻ thường dùnu đều có the sử dụng. Các loại dịch này có thế chia thành hai nhóm: o

Các dung dịch chứa muối ■

ORS (ORS chuẩn cũ và ORS nồng độthẩm thấu

thấp)

■

Dung dịch có vị mặn (ví dụ: nước cháo muối, nước cơm có muối)

■

Súp rau quả hoặc súp gà, súp thịt

o Các đuniỉ dịch không chứa muối, gồm: nước sạch, nước cơm (hoặc các loại ngũ cốc khác), súp không mặn, nước dừa, trà loãng, nước hoa quả tươi không đường. Những loại dịch không thích hợp: một số dung dịch có thê gây nguy hiếm, phải tránh sử dụng khi tiêu chảy, như những loại nước uông có đường, có thê gâv tiêu chảy thẩm thấu và tăng natri máu (như nước uống đóng hộp chứa CƠ 2 , nước trà đường, nước trái cây dóng hộp). Một số dung dịch khác cũng nên tránh vì chúng là những chai kích thích (như cà phê. các loại trà thuốc...)Lượng dịch cân uổng: Nguyên tắc chung là cho trẻ uống theo nhu cầu cho tới khi trỏ ngừng tiêu cháv. o

Trẻ dưới 2 tuổi: khoảng 50 - 1OOmL sau mỗi lần đi ngoài,

Trẻ 2 - 10 tuổi: khoảng 100 - 200mL sau mỗi lần đi ngoài,

Trẻ lớn: uống theo nhu cầu.

Nguyên tấc 2: tiếp tục cho trẻ ăn để p h ò n g suy dinh dưỡng Khấu phần ăn hàng ngày nên được tiếp tục và tăng dần lèn. không được hạn chế trẻ ăn và không nên pha loãng thức ăn. Phần lớn trẻ tiêu chảy phân nước sẽ thèm ăn trở lại neay khi được bù đủ nước. Trái lại, những trẻ tiêu chảy phân máu thường kém ăn kéo dài hơn cho đến khi bệnh thuyên giảm. Những trẻ này cần được khuyến khích ăn lại chế độ ăn bình thường càng sớm càng tốt. Cho tré ăn đu chất dinh dưỡng giúp CƯ thê tiêp tục tăng trưởng, hồi phục nhanh cân nặng và chức năng đường ruột, gồm khả năng tiêu hoá và hấp thu các chất dinh dưỡng. Những trẻ ăn kiêng hoặc ăn thức ăn pha loãng sẽ bị giảm cân, thời gian tiêu chảy kéo dài hơn và chức năng đường ruột phục hồi chậm hơn. Sữa Nên tiếp tục cho trẻ bú mẹ thường xuyên, khuyến khích cho trẻ hú nhiều hơn bình thường nếu trẻ muốn. Với những trẻ không dược bú mẹ, nên cho trẻ tiếp tục dùng sữa mà tre thường dùng, mỗi lần cách nhau 3 giờ. Không nhất thiết phải sử dụng sữa được quáng cáo dành riêng cho tiêu chảy vì đắt và không cần thiết. Cần theo dõi đáp ứng lâm sàng của trẻ (như phục hồi cân nặng và nhừna cải thiện chung). Đo độ pH phân hoặc các chất giáng hoá trong phân là không cần thiết, vì các xét nghiệm này chỉ cho thấy sự bất thường về hấp thu đường lactose chứ không quan trọng về mặt lâm sàng. Biểu hiện sự bất dung nạp sữa chi quan trọng về mặt lâm sàng nêu lượng phân tăng đáng kế làm tình trạng mât nước nặng hơn và thường đi kèm với sút cân. Những loại thức ủn khác: Bên cạnh sữa, ngũ cốc và rau quả cũng rất cần thiết. Nên bắt đầu sớm cho trẻ ăn những thức ăn này ngay trong hoặc sau khi ngừng tiêu chảy, c ầ n lưu ý về cách chế biến sao cho họp vệ sinh và dễ tiêu hóa, cũng như tận dụng các thực phẩm giàu năng lượng, dinh dưỡng cao, cung cấp đầy đủ vi chất mà có sẵn tại địa phương. Nên khuyến khích cho trẻ ăn thịt, cá hoặc trứng. Thực phẩm giàu kali như chuối, nước dừa và nước hoa quả tươi rất hữu ích. Những thức ăn nên tránh: không nên cho trẻ ăn những rau củ quả, hạt ngũ cốc có nhiều chất xơ vì khó tiêu hoá. Nước cháo loãng chỉ làm cho trẻ có cảm giác no mà

không đu các chất dinh dưỡng. Những thức ăn chứa quả nhiều dường có thế ííây tăng áp lực thâm thâu tại lòng ruột, làm tiêu cháy nặng hơn. LưựniỊ thức ăn cua tre: khuyến khích tré ăn nhiều như trẻ muôn, cách nhau 3 hoặc 4 ui ờ (6 bữa/ngày). Cho ăn thường xuyên với lượng nhỏ thì tốt hơn vì thức ăn sẽ dễ hấp thu hơn so với ăn ít bừa, số lượng nhiều. Sau khi tiêu chây neừng, tiếp tục cho trẻ ăn thức ăn giàu năng lượn ti và cung câp thêm một bữa phụ mồi ngàv troniỉ ít nhât hai tuân. Nêu tre suy dinh dưỡng, bữa ăn phụ nên được tiếp tục cho đến khi trẻ đạt được cân nặng bình thường theo chiều cao. Nguyên tắc 3: cho trẻ uống bổ sung kẽm hàng ngày trong 1 0 - 1 4 ngày. Kẽm rất quan trọng cho hệ thống miền dịch và giúp ngăn chặn những đợt tiêu cháy mới trong vòng 2 - 3 tháng sau điều trị. Kẽm giúp cái thiện sự ngonmiệne và tăng trưởng, rút nuan thời gian và mức độ trâm trọng của tiêu chay. Ncn chotrẻ uỏng kẽm càng sớm càng tốt ngay khi tiêu chảy bắt dầu (có thế dùng viên 20 mg kẽm nguyên tố hoặc dạng hỗn dịch, siro 5 mL chứa 10 mg kẽm), nên uông kẽm lúc đói. o

Trỏ < 6 tháng tuổi: lOmg/ngày, trong vòng 10 - 14 ngày.

Trẻ > 6 tháng tuổi: 20me/ngày, trong vòng 10 - 14 ngày.

Nguyên tắc 4: Đưa trẻ di khám ngay khi trẻ có một trong những biếu hiện sau: o

Di ngoài rất nhiều lân phân lỏng (đi liên tục)

Nôn tái diễn

Trở nên rất khát

Án uống kém hoặc bỏ bú

Trẻ không tốt lên sau 2 ngày điêu trị

Sốt cao hơn

Có máu trong phân

2.2.2. Pliác đồ B. Diều trị mất nước b'uiỊỊ ORS, bù (lịch bằng đường uống tại cơ sở y tế 4 giờ đầu tiên: Trong trường họp tre có dấu hiệu mất nước, cần cho trẻ uống ORS tại cơ sờ y tế. Lượn li ORS được khuyến cáo trong vòng 4 giờ đầu tiên như sau: Bàng 14.2. Lượng ORS được khuyến cáo dùng trong 4 giờ đầu tại cơ sở y tế Tuổi * Cân nặng Lượnq ORS cẩn dùng (mL)**

< 4 tháng

4 - < 12 tháng

12 < 2 4 tháng

24 - < 60 tháng

< 6kg

6 - <10kg

10 - < 12kg

12-19 kg

200 -4 0 0

400 - 700

700 - 900

9 0 0 - 1400

* Chỉ dùng tuổi khi không biết cân nặng. ** Lượng ORS cần dùng (mL), đưọ’c tính bằng cân nặng (kg)

75.

Cho trẻ uống thêm ORS, nếu trẻ đòi uống nhiều hơn chí dẫn. Khuyến khích bà mẹ tiếp tục cho con bú. Dối với trẻ < 6 tháng tuổi không được bú mẹ, nên cho thêm 100 -

200 ml. nước sôi đê nguội trong thời íĩian này (nêu sứ dụim ORS chuân củ). còn sir dụnu ORS nỏ nu độ thâm thâu thâp thì khôn« cân cho uônu them nước đô nmiội. S a u 4 íịìc)':

Đánh giá và phan loại lại tình trạng mất nước của tre.

Lựa chọn phác đô thích hợp đê tiêp tục điêu trị

Băt dâu cho tre ăn tại phòng; khám.

NẾU việc dieu trị tại cơ sở y tê bị gián đoạn bà mẹ buộc phai trở về nhà trước khi hoàn tất việc hừ nước- điện íỊỉăi thì bù me cần: y

Dược biêt lượng. dung dịch ORS tre can Iiônu tại nhà đê hoàn tâí 4 uiờ dieu trị.

o Dược cung câp du sô uói ORS đê hoàn tat việc bù nước và du cho 2 imày nữa theo hướng dẫn trong phác dỏ A. o

Được hướna dẫn vê cách plia ORS tại nhà,

o Giai thích và đám báo thực hiện 4 nguyên tăc điêu Irị tien cháy tại nhà như phác đồ A. Trong những trường hợp bù nước băng Jiro'ne uône thât bại, trẻ cân được truyên nhỏ giọl d u n g dịch ORS qua ông th ô n g dạ dày hoặc truyên tĩnh mạch dung dịch R in g e r Lactate tại bệnh viện. Sau khi dâu hiệu mâl nước được cai thiện, điêu trị bănụ bù dịch đường, uông sẽ thành công. Với những trườnu hợp không thê áp dụng được liệu pháp bù dịch băng dườnii. uông (như không dung nạp glucose), chi nôn bù dịch băng Iruyên tĩnh mạch cho tới khi tiêu chảy giảm, không nên sử dụng ông thông dạ dày. Chế ciộ ăn: ngoại trừ bú mẹ. thức ăn khỏ ne nên cho trong 4 giò’ bù dịch dâu tiên. Tuy nhiên, với nhừniì trỏ tiêp tục dieu trị theo phác dô B sau 4 giờ nôn dược cho ăn một sô thức ăn như dă mô tả trong phác dô A. ['rước khi cho tre vê, cũng nên cho tre ăn một chút đê nhân mạnh với bà mẹ vô tâm quan Irọng cua việc tiếp tục cho ăn trong thời gian tiêu cháy. Bí) sutĩíỊ kẽm : bát dầu bổ sung kẽm như tro na phác dồ A. càrm sớm cànu tốt ngay khi tre có khả năng ăn dược sau giai đoạn 4 íiiờ đâu bù dịch. Phác đồ c . Điều trị m ất nước nặng Ihrớnv dân bù dịch hăng (ÍÍVỜMỊ tĩnh mạch: Điêu trị tôt nhât cho trẻ bị mât nước nặng là nhanh chóng bù dịch qua đuờĩHi tĩnh mạch. Nêu bệnh nhân có thê uông. cho tre uông ORS qua dườnụ miệng cho đên khi truvên tĩnh mạch dưực thiêt lập. Truvên dunẹ dịch Rinạer l.actale (100niL/kg) dược chia ra như sau: Bàng 14.3, Nguyên tắc truyền dung dịch Ringer Lactat* cho trẻ tiêu chảy

T uổi

Lúc đầu tru y ề n 30m L/kg tro n g

Sau đỏ tru y ề n 70 m L/kg tro n g

< 12 tháng

1 giờ**

5 giờ

12 tháng - 5 tuổi

30 phút

2 giờ 30 phút

* Néu dung dịch Ringer Lactate không sẵn có, cỏ thể sử dụng dung dich NaCI 0,9%; ** Truyền thêm một lằn nữa nếu mạch rất nhỏ hoàc không bắt được:

Theo (lõi fien trien của bù (lịch qua điròĩiíỊ tĩnh mạch: Nên đánh giá tre 15 - 30 phút/lần cho tỏi khi m ạch quay bát rõ và đánh eiá lại mạch ít nhát mỗi giờ một lân đê chăc chăn tình trạng mât nước dược cải thiện. Nêu mạch khôníỉ cái thiện thì truvên tĩnh mạch nhanh hơn. Khi đã truyên hêt lượrm dịch cân thiếu đánh uiá lại toàn bộ tình trạng mất nước của tre: o Nêu vẫn còn các dâu hiệu mât nước nặng, lặp lại truyên dịch tĩnh mạch theo hướng dẫn trong phác đồ c. Điều này rất ít gặp, chỉ xảy ra tren nhừng tre vần tiêu chay nhiều lân trong thời gian bù dịch. o Neu trẻ đà cải thiện nhưng vẫn còn dấu hiệu mất nước, ngừng truvên dịch tĩnh mạch và cho trẻ uône dung dịch ORS trong 4 d ờ . như mô tả trong phác đồ B. o Nêu trẻ hết dâu hiệu mất nước, điều trị theo phác đồ A. Nêu có thê, theo dõi trê Iront» ít nhất 6 giờ trước khi cho về. cầ n đám bảo chắc chẩn rằníỊ bà mẹ có thê cho trẻ uỏnụ dịch tại nhà cho tới khi trẻ ngừng tiêu chảy. Nêu tre được cho vê điêu trị tại nhà, hướng dan hà mẹ điêu trị tại nhà theo phác đô A, dira cho bà mẹ đu số gói ORS dùng tro ni» 2 nụàv và hướng dần bà mẹ nhữnu dâu hiệu cân biêt đê mang tre den khám lại tại cơ sớ y tê. Làm gì khi không cỏ khả nâiiiỊ truyền dịch qua đưòĩìỉỊ tĩnh mạch: o Nêu khônu, truyên được tĩnh mạch, nhưntỊ cơ sở V tô gân dó (vận chuyên tronu VÒIÌÍ2 30 phút) cỏ thê truyên dược, phải chuvên tre đên ngav đe truyên tĩnh mạch. o

Nêu nơi truyền tĩnh m ạch khônu gần dỏ mả nhân viên y tê đã dược huấn luyện cách dật ônu thông dạ dày thì truyên nhò giọt 20mL/kg/giờ trong 6 eio' qua ôim thông dạ dày (tông cộng 120mL/kg trọng lượng). Nêu trẻ có clurớnu bụnụ, nên cho dunti dịch ORS chậm hơn cho tới khi bụng bớt chướng. o Nêu điêu trị nhỏ giọt qua ỏn <4 thông dạ dàv không thê ihực hiện được, nhưng tre có thô uống dung dịch ORS, nen cho tre uống với tốc độ 20mL/kí>/giò’ trong 6 giờ (tông cộng 120mL/kg trọng lượng). Neu uống nhanh, tre có thẻ nôn tái diễn. Trong trường hợp này, nên cho trẻ uống chậm hơn cho den khi tình trạng nôn cải thiện. o Đối với trẻ được điều trị banu nhỏ É^iọt qua ông thông dạ dày hoặc băng đường uống, cần đánh giá lại ít nhất mỗi giờ một lần. Ncu các dấu hiệu mât nước không cai thiện sau 3 giờ, trẻ phái dược chuyên đến nơi gần nhất có thê truyền tĩnh mạch được. Nêu quá trình bù nước tiến trien tốt thỉ bệnh nhân sẽ hồi phục nhanh. Tre cần dược đánh uiá lại sau 6 giờ và quyêt định những điêu trị tiêp như liệu pháp truvên dịch đà mô ta. o Neu cá điều trị barm nhỏ giọt qua ống thông dạ dày cũnu không thực hiện được thỉ cân chuyến trẻ tới cơ sở y tế gần nhất cỏ thê truyền dịclì và nhó giọi qua ống thông dạ dày. o Tại cơ sờ điều trị, nếu không thiết lập được đường truyền tĩnh mạch, bệnh nhân trong tình trạng sốc nặng thì phải sử dụim đường truyền dịch qua xươnu. Phương pháp truyên dịch qua xương dược chi định khi các thú thuật đặt đường truyên khác bị thât bại hoặc các thủ thuật đó phải tiên hành lâu hơn 1,5 phút.

Các bước cần thực hiện đê điều trị mất nước nặng theo phác đồ hình 14.3. Bạn có thể truyén tĩnh mạch ngay không

được thô hiện ở

Bắt đẩu truycn dịch tĩnh mạch ngay. Nếu trc uống được háy cho uống ORS trong khi chuẩn bị truycn. Truyc.n 100ml/kg dung dịch Ringer lactaíe (hoặc nước muối sinh lý nếu không có sẩn dung dịch Riiiger lactate). Chia như sau: Lúc đáu tru yen 30mi/kg trong

Sau đó truycn 70ml/kg ux>ns

Trê < 1 2 thángo

ì giờ*

5 giờ

Trê 12* - 5 tuổi

30 phút

2 giờ 30 phút

Tuổi

Cơ sở y tế gần đỏ có truyền tĩnh mạch được khôiig (trong VÒỈ12 30 phút)

* Truyển thêm một lán nữa ncu mạch rất ẩihỏ hoặc khỏug bãi được. * Đáiih giá lại mỗi l 2 giờ. N ru tinh trạng mất nước khôug cãi thiện tốt ứù truyền nhanh hơn. • Khi trc có the uống được. Hãy cho uống ORS (5nil/kg/giờ); Thường sau 3 4 giờ (trc. < 12 tháng) hoặc 1 2 giờ (trc > 1 2 tháng). • Sau 6 piờ (trê < 12 tháng) hoặc 3 giờ ( í t c > 12 tháng) đánh giá lại và phân loại độ mất nước. Sau đó chọn phác đổ thích hợp (A, H hoặc c ) đc (lieu trị. • Chuyến NGAY Crc tới bệnh viện đc truy é LI dịch. • Nếu trẻ có the uống được, hãy đưa ORS cho bà raẹ, hướng dẩn bà mẹ cách cho uống từng ngụm trong khi chuyến trẻ;

Bạn đã được huấii luyện dùng Ống thông dạ dày để bù nước chưa?

Bắt đầu bù dịch bang ống thòng dạ dày (hoặc uống) dung dịch ORS; Cho 2()j.nl/kg/giò. (Tổng cộng Ỉ20m l/ki0 cứ 1-2 giờ đánh giá lại trc: - Nếu nôn nhic.u lẩn hoặc bụng chướng tăng len, cho dịch chảy chậm hơn. - Nếu sau 3 giờ tìiih trạng mat mrớc không cải thiện hơn, hãy chu yen tre đi bệnh viện dc (TUYCI1 ũnh mạch. Sau 6 giờ đáuii giá lại trẻ, phân loại mất nước và chọn phác đổ dicu irị thích hợp.

CHƯ Y: Nếu có the, theo dõi trc bệnh ít Iihất 6 giờ sau khi bù dịch dế chắc chắn bà mẹ có the tirp tục bù nước bằng cho uống ÒRS.

Chuyển Gấp trẻ đi bệiiii viên để truyền dịch hoặc đặt Ống thông dạ dày

TIÈM CHƯNG CIIO TRẺ, NẾU CẨN

Hình 14.3. Hướng dẫn điều trị mất nước nặng

theo phác đồ c

(đi theo hình mũi tên với mỗi câu trả lời CÓ hoặc KHÔNG)

2.2.3. Diều trị tiêu chảy trong m ột số trường hợp đặc biệt Bệnh tá Đặc trưng của bệnh tả là tiêu chảy phân nhiều nước dẫn đến tình trạng mất nước và điện giái nặng, có thể có sốc cô đặc máu. Bệnh tả thường phát triên thành dịch lớn, có cá người lớn và trẻ em hị bệnh. Chỉ nghi ngờ bệnh tả khi trẻ lớn hơn 5 tuôi bị tiêu chay có biêu hiện mất nước nặng (thường kết hợp với nôn), hoặc trẻ lớn hơn 2 tuôi có tiêu cháy cấp và đang ở vùng có dịch tả. Trẻ dưới 2 tuổi cũng có thể mắc tả nhưng rất khó phân biệt với các nsuyên nhân gây tiêu chảy cấp khác, đặc biệt là do Rotavirus. Điều trị bệnh tả, quan trọng nhất vẫn là bù nước- điện giải theo các mức độ mất nước như đà nêu ở trên. Bên cạnh đó, liệu pháp kháng sinh rất quan trọng dê làm giảm số lượng phân tiêu chảy trong 1 neày, ngừng tiêu cháy trong 48 giờ và làm giảm giai đoạn bài tiết phân có vi khuẩn tả. Kháng sinh được lựa chọn phải có hiệu quả với vi khuẩn tả ở trong vùng (xem danh mục các kháng sinh được chọn đế điều trị bệnh tả trong báng 14.5 ỏ' dưới) và liều kháng sinh đầu tiên phải được uống ngay khi bệnh nhân ngừng nôn, thường là 4 đến 6 giờ sau khi bù dịch. Sau khi bù dịch, cần đánh giá lại các dấu hiệu mất nước ít nhất ] đến 2 giờ/lần, và thường xuyên hơn nếu trẻ vẫn tiếp tục tiêu chảy nhiều. Trong trường hợp nghi ngờ tả, phải điều trị và theo dõi trẻ cho đến khi ngừng tiêu chảy hoặc tiêu chảy ít hơn. Diều này đặc biệt quan trọng dối với bệnh nhân có biêu hiện mất nước nặng. -

Bệnh lỵ Tất cá trẻ đi ngoài có máu trong phân đều được điều trị theo hướng lỵ. Kháng sinh

có hiệu quả với trường hợp lỵ được liệt kê trong bảng 14.5. Vì lỵ là nguyên nhân gây tiêu chảy có máu ở trẻ em và bệnh thường nặng, nên việc xác định sự nhậy cảm của kháng sinh đối với các chúng vi khuẩn lỵ tại địa phương là rất cần thiết. Những kháng sinh không hiệu quả trong điều trị lỵ trực trùng cũng được liệt kê ớ bảng 14.6. Các bước đê diêu trị lỵ được mô tá trong hình 14.4 dưới đây.

Hình 14.4. Điều trị ngoại trú trẻ em dưới 5 tuổi đi ngoài có máu trong phân (*)

(1) Sử dụng kháng sinh theo khuyển cáo điều trị ly (xem chi tiêt ớ bảng 14.5) (2) Neu xét nghiệm phân thấy Amip ăn hồnc cầu tại bất kỳ (hời điểm nào thì điêu trị thuôc đặc hiệu. (*) Lưu ý: điều trị trên bao ẹồm cả liệu pháp ORS dể phòng mất nước, tiếp tục cho tre ăn và bú mẹ. Điểu trị tiêu clĩtiy kẻo dài riêu chảy kéo dải là tiêu chảy có hoặc không có máu trong phân, khởi phát cấp tính và kéo dài ít nhất 14 ngày. Tiêu chảy kéo dài thường có liên quan với sụt cân và nhiễm khuẩn nặng ngoài ruột. Nhiều trẻ có suy dinh dưõnu trước khi bị tiêu chảy kéo dài. Mục đích điều trị tiêu chay kéo dài là phục hồi lại cần nặng và chức năng của ruột. Điều trị tiêu chảy kéo dài bao gồm:

Cung cấp đủ dịch đê dự phone và điều trị mất nước.

Dinh dưỡng hợp lý đè không làm liêu chav nặnụ thòm và hồi phục lại cân nặng cho trẻ

Bô sung các loại vitamin và khoáng chất, bao gồm cá kẽm trong 10- 14 niiày.

Chi định kháng sinh khi có nhiễm trùng.

Nhĩrntì tre bị tiêu cháy kéo dài và suy dinh dưỡng nặng phải điều trị tại bệnh viện. Điều trị tiêu cliảy ở trẻ suy dinh dưỡng nặng ơ trẻ suy dinh dưỡng nặng, tiêu chảy thường nặng và gây tử vong. Mặc dù điêu trị và phòne mất nước là quan trọng, vẫn phai tập trung điều trị tình trạng suy dinh dường và các nhiễm trùng khác. BÌI nước- điện giời: Điều trị mât nước ớ trẻ suy dinh dưỡng nặng cân thực hiện tại bệnh viện. Cân bù nước bằng đường uốniỉ, có thê nhỏ giọt qua ống thông dạ dày khi trẻ uống kém. Truyên nho giọt tĩnh mạch rất dễ gâv thừa nước và suy tim, vì vậy chỉ sứ dụng khi điều trị sốc. Bù nước bànu đường uống nên thực hiện chậm, khoanu 70 - 100 mL/kg trong 12 uiờ. Bắt đầu bằng 10 mL/kg/giờ, Iront» 2 giò' dầu. Tiếp tục với tốc độ nàv hoặc chậm hon dựa vào mức độ khát nước cua tre. Lượng dịch dê duy trì sau khi mât nước đã được điêu chinh dựa vào lượn í» phân tiếp tục mal, như mô tả trong phác đồ A. Kliònu nên sứ dụng diintỉ dịch ORS nồng độ cluiân (90 mmoL NaVL) đế bù dịch đường uông hoặc nho giọt dạ dày. vì cung cấp quá nhiêu N a’ và quá ít K . Nêu sư dụng uói ORS nong độ thẩm thau thấp (75 mmoL Na'/L) cần: o o o

Hoà 1 gói ORS Hong 2 lít nước sạch (đe tạo ra 2 lít thay vì 1 lít). Thêm 45mL K+ từ dung dịch KC1 10% ( 1OOti KC1/L) và Thêm và hoà tan vào dung dịch vừa pha 50 g đường.

Sir thay đổi dung dịch này cung cấp ít N a’ (37,5 mmoL/L), nhiều K' (40 mmoL/L) và thêm đuờng (25 e/L) rất thích hợp cho trẻ suy dinh dưỡng nặng bị tiêu cháy. Xuôi dưỡng: Trẻ cần dược cho bú và cho ăn các loại thức ăn khác càng sớm càng tốt, thườn a trong vòng 2 - 3 giờ kê từ khi bắt dâu bù dịch. Nên cho ăn 2 - 3 giờ/lần kê ca ngày và đêm. Nên có những chế độ dinh dưỡng đặc biệt, đảm bao cung cấp đu năng lượim. vitamin và muối khoáng. Sứ dụng vitamin A theo hướng dẫn. Bô sung sắt nuay khicân nặng đã phục hôi. Sứ dụng kháng sinh: Tất cả tré suy dinh dưỡng nặng cần được điều trị bàng kháng sinh phổ rộng trong vài ntiàv từ khi nhập viện, đặc biệt khi trẻ có dấu hiệu sốc nhiễm khuân. Dựa theo tình

trạng nhạy cảm và kháng thuốc của bệnh nhân để chọn khánu sinh. Cân khám kỳ hàng ngày đe phát hiện và điều trị kịp thời các nhiễm trùng khác. 2.3.

Một số k h u y ế n cáo m ó i t ron g điều trị tiêu c h ả y

(Theo hướng dẫn điều trị tiêu chảy cua Bộ Y tế 2009) 2.3.1. Bô sung kẽm trong điểu trị tiêu chảy Trẻ tiêu chảy bị mất một lượng lớn kẽm trong quá trình bị bệnh. Bù lại lượng kẽm bị mất đi do tiêu chảy rất quan trọng dè giúp trẻ sớm hồi phục bệnh (giam thời aian. mức độ nặn” cua tiêu chảy), đồng thời giúp cho trẻ tăng cirờne sức khóe và giảm nguy cơ mác dạt tiêu chảy mới trong những tháng tiếp theo sau tiêu chảy. 2.3.2. S ử (lụng O RS có clộ thẩm thấu thấp trong điều trị tiêu cháy Trước đây, việc bù nước và điện giải thường được khắc phục bàng dung dịch ORS chuấn (WHO) có áp lực thấm thấu là 31 lmosm/L, tuy nhiên việc sử dụng này có thè gây tăng Na máu và làm tăng khối lượng phân thải ra (đặc biệt ở trẻ sơ sinh). Các nghiên cứu gần đây cho thấy việc sử dụng dung dịch ORS có nồng độ thấm thấu thấp đã khắc phục được hậu quả trên: làm giảm khối lượng phân, số lần nôn và giảm nhu cầu truyền dịch không theo phác dồ, đông thời cũng thê hiện tính an toàn, hiệu quá trong điêu trị và phòng mất nước do bất kì nguyên nhân gì. Do đó, trong điều trị tiêu chảy cấp, đặc biệt ó' trỏ em. nén sứ dụng dung dịch ORS có nồng độ thấm thấu thấp. Bảng 14.4. Thành phần dung dịch ORS chuẩn cũ và dung dich ORS nồng độ thầm thấu thấp Thành phần

Dung dịch ORS chuần cũ

Dung dịch ORS nồng độ thấm thấu thấp

Glucose (mmoL/L)

Na* (mrnoL/L)

c r (mmoL/L)

K+ (mmoL/L)

Citrate (mmoL/L)

Độ thấm thấu (mosm/L)

311

•

245

2.3.3. S ử dụng kháng sinh ciproýĩoxacin (nhóm ỷlu o ro q u in o h n ) trong điều trị ly do Sltigella Do tình trạniỉ vi khuẩn kháng acid naliđixic đã xuất hiện và ngàv càng tăng, gâv nguy cơ gây kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm quinolon, nên Tô chức Y tế thế giới đã khuyến cáo chọn ciproíloxacin để điều trị ly do Sỉĩiạelỉa. 2.3.4. S ử dụng vaccin Rotavirus trong phòng bệnh tiêu chảy Rotavirus là nguyên nhân gây tiêu cháy lớn nhất ở Việt Nam, có the phát triển ihành đại dịch và gây tử vong cho trẻ. Việc phòng bệnh bằng chủng rmừa vaccin

Rolavirus có thế làm giảm đáníì kể con số trẻ em tử vong. Từ tháng 6 năm 2009, Tồ chức Y tế the lỉiới đã chính thức khuyến cáo đưa vaccin R o t a v i r u s vào trong chương trình tiêm chủng mớ rộng cho tre em trên toàn cầu. Việt N-íim đang cân nhắc việc đưa vaccin phòng Rotavirus vào chương trình Tiêm chủng mớ rộna troim tươnu lai. 2.4. Liệu p h á p k h á n g s inh t r o n g điều trị tiêu chảy

Tuyệt đôi khôn« được sử dụng kháng sinh cho những trường họp tiêu cháy thông thường, điều này không hiệu quả và có the gây nguy hiếm. Kháng sinh khôns hiệu quả tro nu một số trường hợp nhiễm khuẩn tiêu hóa do virus hoặc nhiễm độc tố vi khuân. Hon nữa, việc sư dụnu kháng sinh không đúng chỉ định còn có thê làm gia tăng tình trạng kháng kháng sinh. Do đó, trước khi sư dụng kháng sinh, phái luôn cân nliăc đên lợi ích và rui ro cho người bệnh. Chỉ sừ dụng kháng sinh trong những trường họp đặc biệt sau: Có tiêu chảy phân máu (trong trưòng hợp lỵ), Ntìhi ngờ tá có mất nước nặng, và Có xét nghiệm xác định nhiễm Gardìa duoedenaỉis, Amip. Với những trường hợp tiêu chảy phối hợp với những nhiễm khuẩn khác như viêm phối, viêm đường tiết niệu cần được điều trị dặc hiệu với những kháng sinh cho những nhiễm khuân kèm theo đó. Bảng 14.5. Kháng sinh đưọ'C Nguyên nhân

Tả (b, c)

sử dụng đế điều trị các nguyên nhân đặc biệt gây tiêu chảy

K h án g sinh nên lựa chọn (a)

Kháng sinh thay thế

A zith ro m y c in 6-20m g/kg/ X 1 lần/ngày X 1-5 ngày (uống một lần

duy nhất)

Campylo bacter

Lỵ Amip

Doxycyclin 100mg X 3 viên uống 1 liều (dùng trong trưò’ng hợp vi khuẩn còn nhạy cảm). Pivecilỉinam 20mg/kg/lần X 4!ần/ngày X 5ngày (uống)

C ip ro flo xacin Ly trưc khuẩn (b)

Erythromycin 1g (trẻ em 40 mg/kg cân nặng), uống trong 3 ngày.

15m g/kg/lần X 2 ỉần/ngày X 3 ngày (uống)

Ceftriaxon 50-100 mg/kg X 1 lần/ngày X 2-5 ngày (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp)

A zith ro m y c in

6-20m g/kg/

1 lần/ngày

M e tro n id a z o l 10m g/kg/lần

1-5 ngày (uống) X

3 lần/ngày

5 ngày (uống)

(Nếu bệnh nặng thì dùng trong 10 ngày) Giardia (đơn bào)

M etronidazol (d) 5m g/kg/lần

X 3

lần/ngày

X 5 ngày

(uống)

a: liều uống, nếu không có dạng sirô thì thay bằng thuốc viên với liều tương dương. b: lựa chọn kháng sinh thích hợp để diều trị tả týp 01, týp 0139 và ly phân lộp dược tại địa phương. c: kháng sinh được khuyên cáo tại địa phương cho trẻ trên 2 tuôi nghi tá và có mat ni lue nặng. d: Tinidazol có the dùng một lần 50 mg/kg theo đưòne uống. Lưu ý: việc lựa chọn kháng sinh trong diều trị lỵ cần dựa vào độ nhạy cảm của Shigella dối với kháng sinh vào thời điểm dó và sự sẵn có ở địa phương, cũng như tình trạng của bệnh nhân. Bàng 14.6. Những kháng sinh không hiệu quả trong đièu trị lị trực trùng đà được Bộ Y tế khuyền cáo (2009)

M etro nidazol, Streptomycin, tetracyclin. clo r a m p h e n ic o l, Sulfonamid, amoxicillin,

nitrofuran (ví dụ: nitrofurantoin, furazolidon), arninoglycosid (ví dụ: gentarnicin, kanamycin), cephalosporin thế hệ ] và ỈI (ví dụ: cephalexin, cefamandol), acid nalidixic.__________________________________________________ 2.5. C á c liệu p h á p k h á c s ứ d ụ n g tro n g điều trị tiêu cháy

2.5.1. Thuốc chong tiêu chảy M ặc dù m ột sô thuốc đã d ư ợ c sử d ụ n g ph ô biến, n h u n t ’ k h ô n g cỏ hiệu qu:ì và

không nên sứ dụng trong điểu trị ticu chảy cấp ờ tre ein, một số thuốc có thố ỵàv nyuy hiem, như: Thuốc hấp phụ: kaolin, attapulgit, smectit, than hoạt, choleslyrumin,..: các thuốc này làm cài thiện việc điều trị tiêu cháy dựa trên khả nàng làm sàn niêm mạc và bất hoạt dộc tố của vi khuẩn hoặc những chất khác gâv liêu chày. Tuy nhièn, chưa có bằng chứng lâm sàng nào trong chỉ dịnh diều trị lỉnrờnií quy lieu cháy cấp ở trỏ em. Thuốc giam nhu động: loperamid, opium, điphenoxilat, atropin, paregoric. Những thuốc này có thể làm giảm số lần đi tiêu chày ớ người lớn nhưng không làm giảm đáng kể mức độ tiêu chảy ở trỏ em, hơn thế nữa những thuốc này còn gày ra liệt ruột, làm cho thời gian bị tiêu chảy kéo dài. Thuốc cỏn cỏ tác đụng an thần, làm cho trẻ khó uổng dung dịch ORS và thậm chí gây các tổn thương hệ thân kinh trung ương. Bism uth: thuố c làm giảm lư ợng phân tiêu chày trên người lớn bị tiêu cháy do ăn

thức ăn lạ như khi đi du lịch. Trong thực tế, thuốc này ít có tác dụnu vói trê bị tiêu chảy. Các tìniôc hôn hợp: những thuôc phối hợp các tính năng ở trên (hâp phụ, ỵiáni nhu dộng, kháng sinh và những thuốc khác) đều không phù hợp, giá dat. nhiều tác dụng phụ. Vỉ vậy, không nên dùng cho trẻ bị tiêu chày.

2.5.2. Racecadotril: racecadotril là tác nhân ức chế enlcephalinase, bao'tồn vai trò chống xuàt tiết cua enkephalins tại ruột, do đó làm giảm lượng phân bài xuât, Iiiam nguy cơ mât nước mà không anh hưởng đên nhu động ruột, khônii gây táo bón thứ phát, khô ne an h hưỏTiu lên hệ thần kinh tru nu ương. Racecadotril đ ư ợc sử dụ n g rộ n e rãi dê điêu trị

liêu chay cấp ở tré em tại các nước châu Ãu và một số nước khác (kết hợp với liệu pháp hu d ịc h đ ư ừ n u uôim).

2.5.3. Thuốc chổng nôn: những thuốc thuộc nhóm này như proclorperzin và chlorpromazin không được sử dụnu cho tre nho và iré bị tiêu chảy vì thuôc làm an thân, gâv ngu, hạn chế việc uống ORS của trẻ. 1lơn nữa. khi trẻ dược bù đu dịch tre sẽ hết nôn. 2.5.4. Các thuốc kích thích tim m ạch: sốc xảv ra ở tre bị tiêu chảy do mât dịch và giảm khối lượne. Do vậy. việc điều trị sốc chủ vếu là truyền dịch tĩnh mạch nhanh và diêu chính roi loạn điện giải. Không được sử dụng các thuốc kích thích lim và vận mạch (như adrenalin, nicotinamid). 2.5.5. M áu và plasma: máu, plasma hoặc plasma tống hợp khônụ dược chi định cho trê mát nước do liêu cháy. Những trẻ này chi cân bù lại nhiều dịch và cân bàng điện giải. Tuy vậy, các chế phàm cua máu chí dùng khi trẻ bị giám khối lượng do sốc nhiễm khuân. 2.5.6. Steroids: khỏnụ có tác dụng và không bao giờ chí định cho trẻ tiêu chảy. 2.5.7. Thuốc tay: nhữim loại thuốc này làm cho tiêu chảy trầm trọnu hơn. 3. P H Ò N G B Ệ N H T I Ê U C H Ả Y

Diều trị tiêu chảy đúng làm giám nuuy cơ tử vong nhưng không làm giám ty lệ măc bệnh tiêu chảy. Dê giám thiêu nguy cơ mac bệnh tiêu chảy, can thực hiện các ìmuyên tac sau: 3.1. N u ô i con b an g sữa mẹ

Trong 6 tháng đầu đời. tré cần được bú mẹ hoàn toàn, có nghĩa là một đứa tre khoe mạnh cần được bú sữa rnẹ và không phải ăn hoặc uốnu thèm thứ gỉ khác như nước, các loại nước chè, nước hoa quá, nước cháo, sữa động vật hoặc thức ăn nhân tạo,... Trẻ dược bú mẹ hoàn toàn sẽ ít mắc bệnh tiêu chảy và ti lệ tử vong thấp hơn so với trẻ không được bú mẹ hoặc không được bú mẹ hoàn toàn. Bú mẹ cũng làm giám nguy cơ dị ứng sớm. đồng thời cũng tăng sức đề kháng chống lại các bệnh nhiễm trùng, làm giảm các đợt nhiễm trùng khác (ví dụ: viêm phổi). Nên cho trẻ bú mẹ đến khi trẻ được 2 tuôi. Cho tre trẻ bú mẹ càng sớm càng tốt ngay sau sinh mà không cho ăn bất cứ loại thức ăn nào khác.

3.2. Cả i thiện nuôi d ư ỡ n g b ằ n g thức ãn bo s u n g (ăn sam)

Thức ăn bổ sung nên cho ăn khi trê 6 tháng tuổi. Tuy nhiên, có thể cho tre ăn thức ăn bô sung vào bất cứ thời gian nào sau 4 tháng tuổi nếu trè phát trien kém. Thực hành ăn sam tốt bao gồm lựa chọn thức ăn giầu chất dinh dưỡng và chế biến hợp vệ sinh. Lựa chọn thức ăn bo sung dựa vào chế độ ăn và thực phấm an toàn sẵn có tại địa phương. Cùnu với sữa mẹ hoặc sữa khác, phải cho trẻ ăn thức ăn nghiền nhỏ và bổ sung thêm

trứng, thịt, cá và hoa quá. Những thức ăn khác phải nâu nhừ, có rau và cho thèm dầu ăn (5 - lOmL/bữa). Ngoài việc thuyết phục bà mẹ cho trẻ bú mẹ hoàn toàn và thực hành ãn sam. cán bộ V tế cần giới thiệu cách sứ dụ n g biểu đồ tănu trư ớ n g đ ê theo dõi cân n ặ n e của tre.

Phải cân và ghi vào biểu đồ tăng trưởng trước khi cho trẻ rời cơ sở y te. 3.3. Sử dụng nước sạch Có thê giảm nguy cơ tiêu chảy bằng sử dụng nước sạch. Khối lượng và chất lượng nước dự trữ tronc gia đình có thê ảnh hưởng tới tỷ lệ mắc bệnh tiêu chảy. Nêu có thê thì đê một lượng nước lớn sử dụng cho vệ sinh, còn nguôn nước sạch nhất thì chứa riêng dùng dể uống và chế biến thức ăn. 3.4. Rửa tay t h ư ờ n g quy

Tất ca các nguyên nhân uây tiêu chảy dược truyền bằng tay khi bị nhiễm bẩn phân. Nguy cơ cua tiêu chày giám đi khi thành viên gia đình thực hành rứa tay. Tất cá thành viên trong gia đình cần phải rửa tay thật kỹ sau khi đi ngoài, sau khi vệ sinh cho tre di ngoài, sau khi dọn phân cho trẻ, trước khi chuân bị thức ăn và trước khi ăn. Rứa tay sạch đòi hỏi phải sứ dụng xà phòng hoặc chất thay thế sẵn có trong vùng như tro, có đu nước để rứa tay thật kỹ. 3.5. T h ự c p h â m an toàn

Thực phẩm dễ nhiễm các tác nhân gây tiêu chảy trong tất cả các khâu từ sàn xuất đên chế biến thức ăn bao cồm: nuôi trồng có sử dụng phân tươi, mua bán nơi công cộng (chợ), chế biến thức ăn tại nhà hoặc quán ăn và bảo quản thức ăn sau chế biến. Thức ăn cần phai được nấu chín. Thực hành an toàn vệ sinh thực phâm cá nhân cũng cần được nhấn mạnh. Khi tuvên truyền, giáo dục sức khoe cần tập trung vào thông di ộp chính về chế biến và sứ dụng thực phấin. 3.6. S ử d ụ n g hố xí và x ử lý phàn an toàn

này chê nơi cua sau vào

Môi trườnu mât vệ sinh làm lan rộng các tác nhân gây tiêu cháy. Những tác nhân được bài tiết tù' phân làm lây nhiềm cho người và động vật. Xử lý phân đúng hạn lây nhiễm. Phân làm nhiễm bân nguồn nước nơi trẻ chơi, nơi bà mẹ giặt quân áo và lẩy nước dùng cho gia đinh. Các gia đình cần quan tâm đến chất lượng và vệ sinh hố xí. Ncu hố xí không đạt liêu chuẩn thì phải dại tiện vào hố và chôn phân ngay khi đại tiện. Phân của trẻ em thường chứa tác nhàn gây tiêu chảy, phai thu dọn. đô hố xí hoặc chôn ngay sau khi đi ngoài.

3.7. P h ò n g bệnh b a n g va cc in

Phải tiêm phòng đầy đu các loại vaccin theo lịch tiêm chủng mơ rộng. Tiêm phòng sởi có thể giam tỷ lệ mắc và mức độ trầm trọng của tiêu chảy. Tất cả trẻ em cần tiêm phòng sói ở độ tuổi khuyến nghị. Rotavirus: đã trien khai ở các nước phát triển cho thay hiệu quả phòng ngừa tiêu cháy do Rotavirus rất tốt. Việt Nam đang cân nhắc việc đưa vaccin phòng rotavirus vào trong chương trình Tiêm chủng mơ rộng trong tương lai. 62

Vaccin tả uống và vaccin thương hàn được chi định sư dụnụ cho những vùng có nguy CO' dịch theo chí đạo của Cục Y tế Dự phòng và Chương trình tiêm chung mở rộng quốc lỉia. Ngoài ra còn một số vaccin khác như vaccin lỵ, vaccin E. coli đang được nghiên cứu sản xuất và sẽ được đưa vào sử dụng trong tương lai. KÉT LUẬN

Tiêu cháy là một bệnh thường gặp và có tỷ lệ tử vong cao, đặc biệt ở trẻ em và ở các nước kinh tế kém phát triển. Một số trường hợp tiêu chảy có thể gây ra các đại dịch lớn cho cône đồng như tá, ly, tiêu chảy do Rotavirus. Trong diều trị tiêu cháy, biện pháp quan trọng nhất là hù nước và điện giải. Tùv theo mức độ mất nước- điện giải trên lâm sàng mà lựa chọn phác đồ thích hợp: điều trị tại nhà. điều trị bằng đường uống tại cơ sớ V tế hoặc điều trị các trường hợp mất nước nặng. Bù nước - điện giải đầy đu và dúng cách đã cải thiện rất nhiều triệu chứng cua tiêu chảy, cải thiện dấu hiệu mất nước, rút ng ăn thời gian tiêu chảv và giam đ án g kê tỷ lệ tư voníi cho trẻ.

Kháng sinh không có hiệu quả trong mọi trường hợp tiêu chảy và không phải là diều trị thường quy. Từ năm 2009. dựa trên các văn bản hướng dẫn của WHO. Bộ Y tê Việt Nam đã đưa ra 4 khuyển cáo mới trong điều trị tiêu chảy là: hô sung kẽm càng sớm càng tốt; sư dụng ORS có độ thấm thấu thấp trong điều trị tiêu cháy; sứ dụng kháng sinh ciprofloxacin để điều trị lỵ do Shigella thay cho acid nalidixic đã bị kháng thuốc; và sư dụng vaccin Rotavirus trong phòng bệnh liêu chảy. Trong công tác phòng bệnh tiêu chảy, vấn đề vệ sinh rất quan trọng. Vệ sinh nguồn nước, sử dụng thực phẩm an toàn, rửa tay trước khi ăn và trước khi chê biên thức ăn, sử dụng hố xí và xử lí phân an toàn...có the ngăn ngừa đáng kê tý lệ tiêu cháy. Nuôi con bằng sữa mẹ, cho tre ăn bổ sum» đầy đủ và hợp lý, thực hành lịch tiêm chung dây đu và bô sung các vaccin phòng chống ta, lỵ, Rotavirus có thế giúp ngăn ngừa hiện tượng liêu cháy ớ trê em. TÌNH H U Ố N G LÂM SÀNG T ì n h h u ố n g 1.

Một bà mẹ mang đứa con 6 tháng tuổi đến cơ sở y tế khám bệnh vì tiêu cháy đã 3 ngày, trong phân không có máu. Đứa trẻ có biếu hiện quấy khóc, mat trũng và rât khát nước. Câu hoi: 1. Đánh uiá tỉnh trạng mất nước của bệnh nhân trên? 2.

Bệnh nhân này cần được diều trị tiêu chảy theo phác đồ nào? Lượng ORS cân dùng là bao nhiêu?

Bồ sung kẽm cho bệnh nhân nên bắt đầu từ khi nào? Dùng như thế nào?

Tra lỏi: 1.

Theo bảng đánh giá mức độ mất nước, bệnh nhân trên có 3 dấu hiệu: vật vã-kích thích; mát trũng; và khát. Vậy tinh trạng mất nước của bệnh nhân trên là: có mất nước.

2. Bệnh nhàn này cân dược điều trị theo phác đô B: điêu trị mât nước băntĩ ORS đ ư ờ n u liônu liên tục trong 4 giờ đầu tại CO' sở y tê.

Lượng ORS cần dùng được tính bàng số kg cân nặng X 75 (hoặc 400-700mL cho tre 4-12 tháng tuồi nếu không biết cân nặnu). Cho tre uống thêm ORS nếu trẻ đòi uống thêm. Khuyến khích bà mẹ tiếp tục cho con bú. 3.

Nên bô sung kẽm càng sớm càng tốt ngay khi có tiêu chay.

Khi bệnh nhân đến viện, cần bô sung kẽm neav sau giai đoạn 4 Líiờ đâu bù dịch với liều như sau: Tre < 6 tháng tuổi:

lOmg/ngày. trong vòng 10 - 14 nsỉày.

Tre > 6 tháng tuổi:

20mg/ngày, troim vòng 10 - 14 ngày.

Có thê dùng viên kẽm nguyên tố 20mg hoặc dạnu hỗn dịch, siro 5ml. chứa lOmg kẽm. T ìn h h u ố n g 2.

Một dứa tre 12 tháng tuồiđang diều trị tiêu chay tại trung tâm V tế huyện vớiphác đồ B cho trường hợp tiêu chảy có mất nước. Tuv nhiên, trong quá trình điêu trị. đứa tre xuất hiện tiêu chay nhiêu hơn, khát n h iều hơn và co giật. ( 'âu hoi:

I [ày kế ra các nguyên nhân thất bại của liệu pháp bù dịch bàng đường uống.

Biện pháp xử lý thích họp trong trường hợp này là gì?

Tru lời: 1. Nguyên nhân thất bại cua liệu pháp bù dịch băng đường uông có thê là: Không chịu uống ORS. nôn nhiều, chướng bụim, không dùnụ được ORS qua dường uổng. Pha ORS không đúng, uônc các dung dịch có hàm lượng đường/muôi quá cao, làm tăng áp lực thâm thâu ớ lònu ruột, kéo nước vào lòniỉ ruột gâv tiêu chay thâm thâu, làm tiêu cháy ngày cànu nặng hơn. Mặc dù ít gặp. song sự hấp thu glucose kém cũng là neuyên nhân khiến cho việc bù nước bang đường uống kém hiệu quả. Trong trườnii hợp này. sự gia tăng khôi lượng phàn kèm theo một lượng lớn glucose thải ra theo phân là dấu hiệu dễ nhận thấv khi cho trẻ uống ORS, và làm cho tình trạng mất nước không được cải thiện. Khát nước và co giật ở trẻ là dấu hiệu cua tình trạng mất nước ưu trương (do mất quá nhiêu nước qua phân và tăng nồng độ N a1 máu), hậu quả của tiêu chảy do lăng áp lực thâm thâu. 2. Biện pháp xử lý thích hợp cho trường hợp này: Trước tiên cần đánh giá lại tình trạng mất nước. + 64

Neu mất nước nặng, cần chuyển sang đường truvền tĩnh mạch.

N eu trỏ vẫn ỏ’ m ức dộ có m ất nước, nlìUTie k h ô n g u ố n g đ ư ợ c (do nôn, chư ớ n g

bụng), cần hù ORS qua ống thông dạ dày hoặc truyền tĩnh mạch. Nếu nguyên nhân thất bại là do sử dụng ORS không đúng cách, cần hướng dẫn lại bà mẹ cách pha ORS; hoặc thay dung dịch ORS chuấn cũ sang duns dịch ORS có nồnu độ thẩm thấu thấp, và hướng dẫn bà mẹ pha ORS theo đúng qui định. Việc thay dune dịch ORS chuấn bànu dung dịch ORS có áp lực thẩm thấu thấp đã khắc phục được nhược điểm của dung dịch ORS trước đâv là làm tăng N a’ máu và làm tăng khối lượng phân thái ra, đồng thời cũng thế hiện tính an toán, hiệu quá troniĩ điều trị và phòng mất nước do bất kì nguyên nhân gì. Do đó, trong điều trị tiêu chay cấp, đặc biệt ở trẻ em, nên sử dụng dung dịch ORS có nônu độ thâm thâu thấp. Neu neuyên nhân là do hấp thu glucose kém. cần bù nước bàngđường lĩnh mạch, không truyền nhỏ giọt qua ống thông dạ dày.

truyền

CÂU HỞI LƯỢNG GIÁ Câu hó i ngắn (các câu hòi từ I đến 3) 1. Vì sao trong điều trị tiêu chảy, liệu pháp bù nước- điện giải lại quan trọng? 2. Vai trò của kháng sinh trong điều trị bệnh tiêu cháy là gì? en

MỘI bà mẹ trẻ đến phàn nàn với bạn về trường hợp đứa con 2 tuổi của bà ta bị tiêu cháy. Bạn sẽ đặt những câu hởi gì cho bà mẹ? mục đích cua các câu hỏi đó?

Tra í tri: 1. Trong điều trị tiêu chảy, liệu pháp bù nước- điện íỉiái quan trọng vì: Mat nước- diện giai là hậu quả thường thấy của tất cả các trường hợp tiêu chảy, do bât kỳ nguyên nhân gì. Mat nước- diện giải là một tronu những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho trẻ bị tiêu cháy. Bù nước- điện giải cho bệnh nhân tiêu cháy đã cải thiện đáng kể tình trạng lâm sàng, dấu hiệu mất nước, rút ngấn thời gian tiêu chảy và giảm đáng kê tỷ lệ tử vong cho trẻ. 2. Vai trò của kháng sinh trong điều trị bệnh tiêu cháy: Mặc dù nguyên nhân cua phần lớn các trường hợp tiêu chảy là do vi khuấn. song cũne nhiều trường họp tiêu chảy do virus (như Rotavirus có thê gây đại dịch tiêu chay). Kháng sinh không có tác dụng đối với các trường hợp tiêu chay do virus. Ngav củ tiêu chày do vi khuẩn, không phải trường họp nào cũng dùng kháng sinh vì nhiều trường hợp tiêu chảy nhẹ, có thế tự khỏi mà không cần dùng Ịcháng sinh. Hơn nữa, phần nhiều vi khuẩn gây tiêu chảy là do tiết ra độc tố. Chính độc tô của vi khuân mới là nguyên nhân gây rối loạn quá trình trao đổi muối- nước ở thành ruột,

làm gia tăng khối lượng phân và gây tiêu chảy. Kháng sinh không có tác dụng đối với độc tố của vi khuẩn. Cuối cùng, việc sử dụng kháng sinh bừa bãi còn là nguyên nhàn làm tăng tình trạng kháng thuốc và tiêu diệt hệ vi khuẩn chí, là hệ vi khuấn có lợi ở đường ruột, càne làm cho tình trạng tiêu chảy nặng thêm. 3.

Các câu hỏi cần đặt ra cho bà mẹ đó là:

Câu hói 1: cháu bé bị tiêu chảy trong bao lâu rồi? Mục đích: để xác định thời gian tiêu chảy. Neu tiêu chảy trên 14 ngày là tiêu chảy kéo dài -> nguy cơ mất nước, mất điện giải nặng và suy dinh dưỡng. Câu hỏi 2: tính chất phân của cháu như thế nào? Có lẫn máu không? Mục đích: sơ bộ nhận định nguyên nhân gây tiêu cháy. Nêu có máu kèm theo, nguyên nhân có thê do Shigella. Câu hỏi 3: ở quanh nhà của bà, hoặc ở trường học của cháu có ai bị tiêu chảv không? Mục đích: xác định tính chất dịch tễ của bệnh. Câu hởi 4: cháu có khát nước không? Có vật vã kích thích không? hay li bì, mệt mỏi? Mục đích: Đê xác định mức độ mât nước. Câu hởi 5: cân nặng của cháu bao nhiêu? Mục đích: đánh giá tình trạng suy dinh dưỡng kèm theo. Câu hỏi 6: cháu có bị sốt không? Có ho không? Có dấu hiệu gì khác kèm theo không? Mục đích: đánh giá tình trạng toàn thân kèm theo. C h ọ n đ á p án đ ú n g n h ất (cúc câu hoi lừ 1 đen 5)

Kháng sinh được lựa chọn trong điều trị tiêu chảy do Shigella là: A. Ciprofloxacin

c . Biseptol

B. Metronidazol

D. Cả 3 đáp án trên đều đúng

K ẽm rất q u an trọ n g tron g điều trị tiêu chảy vi:

A. Kẽm có tác dụng làm giảm khối lượng phân trong tiêu chảy B. Kẽm có tác dụng rút ngắn thời gian tiêu chảy c . Kẽm có tác dụng giảm nguy cơ mắc đợt tiêu chảy mới D. Cả 3 đáp án trên đều đúng 3. Thức ăn nào sau đây không cần thiết dùng trong tiêu chảy? A. Rau củ quả, hạt ngũ cốc có nhiều chất xơ B. Nước cháo loãng 66

c . Sữa dành riêng cho nạười tiêu chảy D. Ca 3 đáp án trên đều đúng 4.

T ro n g 4 giờ đ ầu bù dịch lại c ơ sở y tế, trẻ k h ô n g nên:

A. Bú mẹ

c . uố ng quá lượng ORS đã dược chỉ định

B. Ăn cháo

D. Cả 3 đáp án trên đều sai

5. Làm gì khi trẻ bị nôn trong khi tiêu chảy? A. Dùne, thuốc chống nôn c . Tiếp tục bù nước, điện giải B. Dùng thuốc an thần

D. Không làm gi cả

Đáp án: 1A, 2D, 3D, 4B, 5C. TÀI LIỆU T H A M K H Ả O

1. Chu Văn Tường (1 c)91), "la chảy câp ờ tre em”, Bách khoa thư bệnh học tập 1, tr 174176. 2. Bộ y tế (2009), "Tai liệu hướng dần xử trí tiêu chảy ớ trẻ em”, Ban hành kèm theo quyết định số: 4121 /QĐ - BYT ngày 28 tháng 10 năm 2009 cua Bộ trương Bộ Y té. 3. Bộ Y tế (2007), “Cẩm nang triển khai công tác phòng chống bệnh tả”, Tài liệu dùng cho cán bộ y tế. 4. ACIP (2008), “ACIP Provisional recommendations for the prevention of rotavirus uastroentcritis among infants and children”, Date of posting o f provisional recommendations. 5. Unicef- WHO (2004), “Clinical management of acute diarrahoea”. 6. Diarrhoea treatment guidlines including new recommendations for the use of ORS and zinc supplementation for clinic-based healthcare workers, 2005. 7. WHO (2005), “Guidlines for the control of Shigellosis, including epidemics due to Shigella dysenteriae type 1”. 8. Unicef- WHO (2006), “Implementing the new recommendations on the clinical manauement o f diarrhoea - Guidlines for policy makers and programme managers”. 9. PATH- WHO (2009), “Protecting young children from diarrheal disease”, Weekly Epidemiologic Record. 5 (3). 213-236.

PHỤ LỤC B ộ Y TÉ --------------

C Ộ N G H Ò A X Ã HỘI C H U N G H Ĩ A V I Ệ T N A M Độc lập - T ự do - H ạ n h p hú c

Số: 4121/QĐ-BYT Hù Nội, níỊíiy 28 thúng 10 năm 2009 Q U Y É T ĐỊNH V È V I Ệ C B A N H À N H “T À I L I Ệ U H Ư Ớ N G D Â N x ử T R Í T I Ê U C H Ả Y Ỏ T R Ẻ EM”

B ộ TRƯỞNG B ộ Y TẾ Căn cứ Nghị định 188/2007/NĐ-CP ngày 27 thán¡¿ 12 năm 2007 cua Chính phu quy định về chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và CO' cấu tố chức của Bộ Y tê; Căn cứ Quyết định số 454/QĐ-BY1 ntiàv 12 tháng 2 năm 2009 của Bộ trướng Bộ Y tế về việc thành lập "Ban biên soạn tài l'iÇu về phòng, chổnu tiêu chay ỏ' tre em"; Theo đề nghị của Ông Cục trường Cục Quan lý khám, chữa bệnh, Bộ Y tế, Q U Y É T DỊNH:

Điều 1. Ban hành kèm theo Quyết định này “Tài liệu hướng dẫn xử trí tiêu cháy ớ trẻ em” . Điều 2. “Tài liệu hướng dẫn xử trí tiêu chảy ở trẻ em" áp dụng cho tất cá các cơ sớ khám, chữa bệnh Nhà nước, bán công và tư nhân trong toàn quốc. Điều 3. Quyết định này có hiệu lực kê từ ngày ký, ban hành. Điều 4. Các Ồng (Bà) Chánh Văn phòng Bộ; Chánh Thanh tra Bộ; Cục trương Cục Quán lý khám, chữa bệnh; Vụ trưởng các Vụ: Cục trường các Cục thuộc Bộ Y te; Giám đốc các Bệnh viện; Viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế; Giám đốc Sở Y tê các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương; Thú trưởnụ các đơn vị cỏ liên quan chịu trách nhiệm thi hành Q u y ết đ ịn h này.

Nơi nhận: -Như Điều 4; __ - Bộ trưởng Bộ Y tế Nguyễn Quốc Triệu (để báo cáo); - Các đồng chí Thứ trưởng Bộ Y tế (để biết); - Website Bộ Y tế; - Lưu: VT, KCB, PC.

KT. BỌ TRƯỞNG T H Ứ TRƯỞNG

Nguyễn Thị Xuyên

C H Ư Ơ N G 15. NHIẺM KHUẨN TĨẾT NĨỆU Nguyễn Thùy Dương MỤC TIÊU 1. Trình bày được khải niệm, phân loại, nguyên nhân, bệnh sinh, điều kiện thuận lợi và dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn tiết niệu. 2. Thiết kể được chế độ điền trị bằng kháng sinh phù hợp trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu. 3. Phân tích được các tình huốnẹ; lâm sàng liên quan đến nhiễm khuẩn tiết niệu và đưa ra các xử trí hợp lý.

M Ở ĐẦU

Nhiễm khuẩn tiết niệu bao gồm viêm niệu đạo, viêm bàng quang, viêm tuyến tiền liệt và viêm thận- bế thận. Nhiễm khuẩn tiết niệu là nhiễm khuẩn phổ biến nhất, đặc biệt ở phụ nữ và người tr o n e độ tuổi thiếu niên. Khoảng 60% phụ nữ từng mắc nhiễm khuẩn tiết niệu, một phần tư trong số đó có tái phát trong vòng một năm. Nhiễm khuẩn tiết niệu ớ nam giới trước tuổi 65 thường ít gặp hơn so với phụ nữ nhưng sau độ tuổi này, tỷ lệ mắc bệnh của hai giới tương đương. 1. Đ Ạ I C Ư Ơ N G V È N H I Ẻ M K H U Á N TI É T N I Ệ U 1.1.

K h á i niệm

Nhiễm khuẩn tiết niệu là tình trạng viêm nhiễm ở hệ thống tiết niệu đặc trưng bởi sự sinh sản của vi khuẩn gây bệnh (>105/mL) và/hoặc có nhiều bạch cầu trong nước tiểu. Vi khuấn có nguy cơ xâm nhập vào các tổ chức của đường tiết niệu và các tổ chức xung quanh. Nhiễm khuẩn có thể chỉ giới hạn ờ sự phát triển của vi khuẩn trong nước tiểu, không gây triệu chứng. Tuy nhiên, khi vi khuẩn xâm nhập, gây đáp ứng viêm có the dẫn đến một số triệu chứng và có thể biêu hiện từ nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng đen viêm thận bê thận, nhiễm trùng huyết hoặc nhiễm khuẩn toàn thân. Nhiễm vi khuẩn niệu là thuật ngữ để phân biệt sự có mặt của vi khuẩn gây nhiễm khuẩn thực sự với tạp nhiễm vi khuẩn trong nước tiểu. Trước đây, số lượng vi khuấn trong nước tiểu vượt quá 100.000 vi khuẩn/mL mới được xác định là nhiễm khuẩn thực sự. Hiện nay, khái niệm nhiễm khuẩn tiết niệu đã được mở rộng hơn. Một số trường hợp có số lượng vi khuẩn niệu thấp hơn vẫn được coi là nhiễm khuẩn. Bảng 15.1 đưa ra cách xác định nhiễm vi khuẩn niệu dựa trên dấu hiệu lâm sàng và phương pháp lấy mẫu. Nhừrm tiêu chí này cho phép xác định nhiễm khuẩn tiết niệu phù hợp hơn.

Bàng 15.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm vi khuản niệu > 102 CFU dạng coli/m L hoặc >105 CFU không phải dạng coli/m L đối với phụ nữ’ có triệu chứng. > 103 CFU vi khuẳn/mL đối với nam giới có triệu chứng. > 105 CFU vi khuẩn/mL trẽn 2 tiêu bản liên tiếp đối với những người không có triệu chứng. Xuất hiện bất ki dấu hiệu phát triển của vi khuẩn trên đường rạch đặt catheter đối với bệnh nhân có triệu chứng. > 102 CFU vi khuẳn/mL đổi vởi bệnh nhân đặt catheter._________________________

Ghi chú: CFU, colony-forming unit: đơn vị khuân lạc 1.2. Phân loại

1.2.1. Theo vị tri nhiễm khuẩn Dựa vào vị trí nhiễm khuẩn theo giải phẫu, nhiễm khuân tiết niệu được chia thành nhiễm khuân đường tiểu dưới (thấp) và trên (cao). Nhiễm khuấn đường tiêu dưới tương ứng với bàng quang, niệu đạo, tuyến tiền liệt; nhiễm khuấn đường tiêu trcn liên quan đến thận (Hình 15.1).

Tuyến tiền liệt

Vị trí đặt catheter

Hình 15.1. Giải phẫu hệ tiết niệu

1.2.2. Nhiễm khuẩn tiết niệu không biển chửng và nhiễm khuẩn biến chứng Nhiễm khuẩn tiết niệu cũng được chia thành nhiễm khuẩn không biến chứng và nhiễm khuân biến chứng. Nhiễm khuẩn không biến chứng xảy ra ờ những người không bị bất thường về cấu trúc hay chức năng đường tiết niệu, có thê cản trở dòng nước tiêu hoặc co chê bài tiêt

bình thườnu. Nhiễm khuẩn này thường gặp ở phụ nữ hoặc độ tuôi thiếu niên, là những người bình thường, khỏe mạnh. Nhiễm khuân tiết niệu ở nam giới nhìn chung không được xếp vào nhiễm khuân không biến chứng vì hiếm gặp và thường do bất thường về câu trúc hoặc chức năng. Nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng lả kết quả của tổn thương đường tiết niệu, như đường niệu bất thường bẩm sinh hoặc cong vẹo, sỏi, đặt catheter, phì đại tuyến tiền liệt, tấc nghẽn hoặc các rối loạn chức năng do thần kinh gây cản trở dòns nước tiêu bình thường hoặc hệ thống bảo vệ đường tiết niệu. Nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng gặp ở ca hai giới và thường liên quan đến cả nhiễm khuẩn đường tiếu trên và dưới. 1.3. N g u y ê n n h â n

Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn tiết niệu thường có nguồn gốc từ hệ vi khuẩn đường ruột. Nguyên nhân phổ biến nhất gây nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng là Escheria coli, chiếm 80% đến 90% nhiễm khuẩn mắc phải ở cộng đồng. Các vi khuân gây nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng còn bao gồm Staphylococcus síiprophyíicn.s, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp.. Pseudomonas aeruginosa và Eníerococcus spp. Staphylococcus epidermiciis, thường được phân lập từ đường tiết niệu nên cũng được coi là yếu tố lây nhiễm khởi đầu. Non tiến hành nuôi cấy để xác định nguyên nhân Lỉây bệnh thực sự. Các vi khuẩn phân lập được từ bệnh nhân nhiễm khuấn tiết niệu biến chứng thường đa dạng hơn và nhìn chung có khả năng đề kháng nhiều hon so với nhiễm khuân khôna biến chứng. E. coỉi là nguyên nhân gây bệnh thường gặp nhưng chiếm không quá 50% các nhiễm khuẩn loại này. Các vi khuấn gây bệnh khác bao gồm Proteus spp., Klebsiella pneum oniae, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, staphylococci và enlerococci. Enterococci là vi khuẩn thường gặp thứ hai đối với các nhiễm khuấn bệnh viện. Điều này có thế liên quan đến việc sử dụng rộng rãi các kháng sinh cephalosporin thê hệ thứ ba- các kháng sinh không có hiệu lực đối vói entcrococci. Enterococcus tàecaliế kháng vancomycin và Enterococcus faeciutn kháng vancomycin (enterococci kháng vancomycin) ngày càng trở nên phổ biến, đặc biệt trên những bệnh nhân nằm viện dài ngày hoặc mắc bệnh ác tính. Enterococci kháng vancomycin là vấn dề lớn trong diều trị nhiễm khuân vì các ioại vi khuân này chỉ nhạy cảm với rất ít kháng sinh. Nhiễm Staphylococcus ciureus có thể bắt nguồn từ đường tiết niệu nhưng thường do kết quả của nhiễm khuẩn huyết, gây áp xe di căn ở thận. Candida spp. là nguyên nhân hay gặp, gây nhiễm khuẩn tiết niệu trên bệnh nhân nặng và bệnh nhân đặt catheter dài ngày. Đa số nhiễm khuẩn tiết niệu do một loại vi khuẩn. Tuy nhiên, trên những bệnh nhân sói thận, đặt catheter, áp xe thận mạn... có thể phân lập được nhiều loại vi khuẩn. 1.4. Bệnh sinh

ì .4.1. Đ ường nhiễm Nhìn chung, vi khuẩn xâm nhập vào hệ thống tiết niệu theo ba cách: từ dưới lên, theo đường máu và hệ thống bạch huyết. Niệu đạo của phụ nữ ngắn và gần trực tràng khiến vi khuẩn từ phân dễ xâm nhập. Các yếu tố khác làm tăng khả năng nhiễm khuân 71

còn bao gồm chất diệt tinh trùng, dụng cụ tránh thai. Ớ phụ nữ, kiêu nhiễm khuân ngược dòng vẫn chưa được biết đầy đu mặc dù có băng chứng nhiễm khuân bàng quang là do vi khuân từ niệu đạo thâm nhập vào. Hoạt dộng tình dục cũng là yếu tổ làm cho vi khuẩn vào trong bàng quang. Sau khi vào được bàng quang, vi khuân phát triên nhanh và có thê theo niệu quản vào thận. Hậu qua này thường xảy ra hơn khi có hiện tượng hồi lưu bàng quang niệu quản (nước tiêu ngược dòng vào niệu quản và bànu quang khi tiêu tiện), ở phụ nữ, nhiễm khuẩn tiết niệu thường gặp hơn so với nam giới do sự khác biệt giải phẫu về vị trí và chiều dài niệu đạo làm cho nhiễm khuẩn ngược dòng là đường nhiễm chu yếu. Nhiễm khuẩn thận do phát tán vi khuấn theo đường máu thường là kết quả của một 0 nhiễm khuẩn nguyên phát trong cơ thê. Nhiễm khuân theo con dường xuôi chiều không phổ biến và liên quan đến một số ít tác nhân gây bệnh. Nhiễm khuân huyết do Staphylococcus aureus có the gây ra áp xe thận. Các vi sinh vật gây bệnh khác còn bao gồm Candida s p p Mycobacterium tuberculosis, Salmonella spp. và enterococci. Nói chung, nhiễm khuấn tiết niệu do phát tán vi khuẩn theo dường máu chỉ chiếm dưới 5%. Sau khi vi khuẩn xâm nhập vào đường tiết niệu, có ba yếu tố dẫn đến nhiễm khuẩn: số lượng vi khuẩn, độc lực của vi khuấn và cơ chế bảo vệ tự nhiên của cơ thế. Đa số nhiễm khuẩn tiết niệu là do mất cơ chế bảo vệ của cơ thê. 1.4.2. Cơ chế bảo vệ của cơ thể Nhìn chung, đường tiết niệu có khả năng chống lại sự xâm nhập của vi khuân và nhanh chóng loại trừ vi khuẩn vào bàng quang. Trong điều kiện bình thường, nước tiếu có khả năng ức chế và liêu diệt vi khuấn. Các yếu tổ bảo vệ bao gồm pỉl thấp, áp lực thâm thấu cao, nồng độ ure cao và nồng độ acid hữu cơ cao. ơ nam giới, sự phát triên cúa vi khuân còn bị ức chế bới hoạt động tiết của tuyến tiền liệt. Sự có mặt cùa vi khuân trong bàng quang kích thích tiêu tiện, tăng hài niệu và làm rỗng bàng quang. Các yếu tố này ngăn chặn đáng kế khởi phát và duy trì nhiễm khuấn bàng quang. Bệnh nhân bí tiêu thường có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuân tái phát. Những bệnh nhân tiểu không hết cũng có XII hướng đáp ứng với điều trị kém hơn so với những người có khả năng làm rồng hoàn toàn bàng quang. Một đặc điếm quan trọng của vi khuẩn là khá năng bám của chúng vào tế bào biểu mô, phát triển nhân lên ở đường tiết niệu, gây nhiễm khuẩn bàng quang và viêm thậnbe thận. Nhiều yếu tố ở bàng quang có khả năng chống lại cơ chế bám này, ngăn chặn vi khuấn phát triển và gây nhiễm khuẩn. Te bào biếu mô bàng quang được bao phủ bởi lớp niêm dịch là glycosaminoglycan. Be mặt mucopolysaccrid tạo lớp màng mòng này có đặc tính thân nước. Khi gán với biếu mô tiết niệu, lóp này hút nước và tạo màng ngăn giữa bàng quang và nước tiểu. Đặc lính chống bám của lớp glycosaminogỉycan không đặc hiệu và khi lớp này bị bong ra thì vi khuấn sẽ nhanh chóng bám dính được. Bên cạnh đó, Tamm-Horsfall protein là một glycoprotein được sán xuất ở nhánh lên quai Henle và ống lượn xa, được bài tiết vào nước tiểu và có chứa mannose. Mannose kết hợp với pili hay fimbriae (tua) của E. coli. Fimbriae typ 1 nhạy cảm với mannose và sự kết dính này sẽ ngăn cản vi khuân bám vào receptor tương tự trên bề mặt niêm mạc bàng quang. Các yếu tố có the ngăn cản bám dính còn bao gồm 72

immunoglobulins (Ig) G và A. Vai trò của các elobulin miền dịch Irong việc ngăn ngừa nhiễm khuân bàng quang còn chưa được biết rõ. tuy nhiên, bệnh nhân có nồng độ IgA trong nước tiêu thâp thường có niỉuv cơ nhiễm khuân tiết niệu cao hơn. Vi khuẩn lan công niêm mạc bàng quang sẽ kích thích đáp ứng viêm cùng với sự di chuyển của hạch cầu hạt và thực bào. Bạch cầu hạt chú yếu chịu trách nhiệm tro nu việc hạn chê xâm nhập mô, ngăn nhiễm khuấn bàng quang và thận. Các yêu tố bảo vệ khác cũng có vai trò quan trọng ngăn ngừa nhiễm khuân tiẻt niệ u là sự có mặt cua Lactobacillus trong hệ vi khuân chí của âm đạo và nông độ estrogen. 0 phụ nữ trước mãn kinh, nồng độ estroíỉen tạo điều kiện thuận lợi cho lactobaciili phát triển trong âm đạo, sinh acid lactic, duy trì pH âm đạo thấp, ngăn ngừa nhiễm E. coỉi âm đạo. Dối với phụ nữ sau mãn kinh, có trên 3 đợt nhiễm khuân tiết niệu tái phát trong một năm mà không thể dùng estrogen đường uống, việc sứ dụng estrogen tại chỗ cũng có lợi ích trong việc phòng nhiễm khuân tiết niệu. 1.4.3. Độc lực của vi khuân Các vi khuân có mức độ gây bệnh (độc lực) khác nhau. Những vi khuân bám được vào biếu mô đường tiết niệu sẽ phát triến và gây bệnh. Cơ chế bám của vi khuẩn gram âm, đặc biệt là E. coli là do có tua bám (fim briae) cứng. Nhữnu tua này hám vào glycolipid đặc hiệu của tế bào biêu mô. Phô biến nhất là fimbriae typ 1, kêt hợp với mannose của glycoprotein. Glycosaminoglycan và Tamm-Horsfall protein giàu mannose, luôn sẵn sàng bẫy các vi khuân có fimbriae typ 1, sau dó loại chúng ra khởi bàng quang. Fimbriae khác, như fimbriae P, có khả năng kháng mannose, bám chặt vào receptor glycolipid đặc hiệu trên te bào biêu mô tiết niệu. Những vi khuân này kháng lại glvcosaminoglycan và có thế nhân lên, xâm nhập vào mô, đặc biệt là thận, gây viêm thận- bế thận. Bên cạnh đó, bạch cầu hạt chứa receptor cua fimbriae typ 1, thúc đấy thực hào nhưng lại khô nu có receptor của fimbriae p. Các yếu 10 khác liên quan đến dộc lực cùa vi khuân là sự sản sinh hemolysin và aerobactin. Hemolysin là protein độc do vi khuân tiết ra đê phân giải nhiều loại tế bào như hồnu cầu, bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân. E. Ctìli và các vi khuan gram âm cần cần sắt cho chuyền hóa hiếu khí và nhân lên. Aerobactin thúc đẩy quá trình gắn và thu hồi sắt của E. Ctìli. Tuy nhiên, ý nghĩa của đặc tính này trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn tiết niệu vẫn chưa được biết rõ. 1.5. Điều kiện th u ận lọi

Đường tiết niệu binh thường có khả năng chống lại sự nhiễm khuân và nhân lên của các vi khuân gây bệnh. Những bệnh nhân có cấu trúc đường tiết niệu bất thường sẽ bị mất cơ chế bảo vệ tự nhiên. Một số bất thường ở hệ thống đường tiết niệu gây ảnh hướng đến cơ chế bảo vệ tự nhiên, trong đó quan trọng nhất là sự tắc nghẽn. Tấc nghẽn đường niệu có thể ức chế lưu lượng nước tiếu bình thường, quá trình bài tiết để làm sạch vi khuẩn niệu ra khỏi bàng quang bị cản trở và làm rỗng bàng quang không hoàn toàn. Phì đại tuyến tiền liệt, hẹp niệu dạo, sỏi thận, u, túi thừa bàng quang và một số thuốc như thuốc kháng cholinergic có thể gây ứ đọng nước tiểu. Một số nguyên nhân cũng gây tháo rồng bàng quang không hoàn toàn như đột quị, đái tháo đường, tổn thượng tủy 73

sống, bệnh tabet và một số bệnh thần kinh khác. Hồi lưu bàng quang niệu quản còn gây ra hiện tượng nước tiêu bị cháy ngược vào thận. Nước tiêu ngược dòng không chỉ làm tăne nguv cơ nhiễm khuấn tiết niệu và viêm thận- bể thận mà còn gây tốn thương thận. Hiện tượng này còn có thể do bất thường bẩm sinh hoặc phố biến hơn là căng bàne quang quá mức do tắc nghẽn. Các yếu tố nguy cơ khác còn bao gồm đặt catheter và các thiết bị cơ học ở đường tiết niệu, mang thai, sư dụníỉ chất diệt tinh trùng hoặc màng chắn tránh thai. 1.6. I)au hiệu lâm s à n g và cận lâm s à ng

Các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu ở người lớn tương đối dễ nhận biết (Báng 15.2). ơ phụ nữ thường có huvết niệu. Cũng có thế không gặp các triệu chứng toàn thân như sốt. Nhiều bệnh nhân có vi khuẩn niệu tăng đáng kể nhưng lại không thấy triệu chứng. Những đối tượng này có thể là người bình thường, khỏe mạnh, người già, trẻ em, người mang thai và bệnh nhân đặt catheter. c ầ n lưu ý, phân biệt nhiễm khuân tiêt niệu trên và nhiễm khuân tiết niệu dưới chí dựa vào triệu chứng điên hình không phai lúc nào cũng đáng tin cậv. Người cao tuổi không có các triệu chứng đường tiểu điên hình, có thể biếu hiện như thay dối tính tình, thói quen ăn uống, triệu chứng đường tiêu hóa. Những người đặt catheter hoặc có rối loạn chức năng liên quan đến yếu tố thần kinh thường không có dấu hiện nhiễm khuân tiết niệu dưới mà hay biểu hiện đau mạng sườn hoặc sốt. Tuy nhiên, những đối tượng nói trên thường bị nhiễm khuẩn tiết niệu trên, nhiễm khuân huyết và không có hoặc rất ít triệu chứng đường tiết niệu. Chẩn doán nhiễm khuẩn tiết niệu không chi dựa vào triệu chứng. Dấu hiệu cơ bán đồ chân đoán nhiễm khuân tiết niệu là số lượng vi khuấn trong mẫu nước tiếu tăng dáng kê. Yêu câu phải thực hiện nhừim xét nghiệm nào phụ thuộc vào lừng tình huông lâm sàng cụ thô. B ảng 15.2. Dấu hiệu và triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu ở người lởn Dấu hiệu và triệ u c h ứ n g -

Nhiễm khuẩn tiết niệu dưới: đái khó, đái buốt, đái dắt, tiểu đêm, đau tức trên xương mu, có thẻ đái máu

Nhiễm khuẩn tiét niệu trên: đau vùng hố sườn lưng, sốt cao. buồn nôn, nôn, mệt mỏi, thể trạng suy sụp nhanh

______

Ị T riệ u c h ừ n g lảm sà n g -

Nhiễm khuẳn tiết niệu trên: phản ừng đau tức khi vỗ vùng hố sườn !ưng (nhạy cảm hônq lưng)

Các xé t ng hiệ m

Vi khuẩn niệu

Mủ niệu (Số lượng bạch cầu >10/m m 3)

Nitrit nước tiểu dương tính

2. DIF.ll TRỊ 1NHIẺM KHI AN TI ÉT NIỆU 2.1. M ụ c tiêu điều trị M ục

tiêu của điêu trị nhiễm khuân tiết niệu là

(a) loại bỏ vi khuấn íĩâv bệnh. (b) phòns hoặc điều trị nhiễm khuẩn toàn thân. (c) phòng ngừa tái phát nhiễm khuẩn. 2.2. K iểm soát điều trị

Chăm sóc bệnh nhân nhiễm khuấn tiết niệu bao gồm: chân đoán ban đầu, lựa chọn kháng sinh cũng như lựa chọn độ dài đợt điều trị và theo dõi. Lựa chọn kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuân tiết niệu chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng, vị trí nhiễm khuẩn, cần lưu ý đến mức độ nhạy cảm của kháng sinh, nguy cơ tác dụng không mong muốn, chi phí... Nhiều yếu tố dược lý có thê anh hưỏ'ng đên tác dụng của kháng sinh. Trong đó, quan trọng nhất là khả năng xâm nhập của kháng sinh vào nước tiếu với nồng độ phù hợp. Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ bài tiết qua thận bao gồm tốc độ lọc cua cầu thận và kháng sinh có được vận chuyển tích cực hay không. Khả năng lọc phụ thuộc vào kích thước phân tư và mức độ liên kết với protein của kháng sinh. Những chất như các sultbnamiđ, tetracyclin và aminoglycosid vào dược nước tiếu theo cơ chế lọc. Khi tốc độ lọc cầu thận giám xuống, lượng thuốc trong nước tiêu cũng giảm theo. Hầu hốt các betalactam và quinolon được lọc và vận chuyến tích cực vào nước tiếu. Vì vậy, các chất này dạt nồng độ cao trong nước tiêu cho dù đặc tính liên kêt với prolein không thuận lợi hay khi bệnh nhân có suy thận. Khả năng làm sạch vi khuân tiết niệu có liên quan trực tiếp với mức độ nhạy cảm của vi sinh vật và nồng độ kháng sinh trong nước tiểu. Tuy nhiên, đa số test dánh giá độ nhạy cảm lại được thực hiện thông qua nồng độ kháng sinh trong máu. Hầu như không có mối tương quan giữa nồng độ kháng sinh trong máu với khả năng làm sạch vi khuân trong nước tiểu. Nồng độ kháng sinh trong huyết tương có thế không quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiểu dưới, nhưng lại có ý nghĩa lớn đối với bệnh nhân nhiễm trùng huyết hay áp xe thận. Các biện pháp điều trị không đặc hiệu cũng được áp dụng trong phòng và điều trị nhiễm khuần tiết niệu, uống nhiều nước có tác dụng pha loãng nhanh vi khuẩn và tăng bài tiết, sớm loại trừ nhiễm khuân. Tuy nhiên, ngược lại, bài niệu tăng cũng có thê thúc đấy nhiễm khuân do pha loãng các vi khuẩn bình thường tro nu nước tiêu. Trong thực hành lâm sàng, nồng độ kháng sinh trong nước tiếu thường đủ cao đế sự pha loãng này không ảnh hưởng đến hiệu quả diều trị. Sừ dụng lợi khuẩn Lactobacillus cũng có thể hỗ trợ, ngăn ngừa nguy cơ nhiễm khuấn tiết niệu ở phụ nữ do làm giảm pH âm đạo, vì thế làm giảm lượng E. coli xâm nhập. Ở phụ nữ mãn kinh, liệu pháp estrogen thay thế có the giúp phòng ngừa nhiễm khuân tiết niệu tái phát. 75

Nêu nhiễm khuân tiêt niệu với biếu hiện đau hay khó tiêu, các thuốc ui ám đau cũng ít có vai trò lâm sàng. Khi được điều trị băng khánii sinh phù họp, hâu hêt các triệu chínm này sẽ được cai thiện nhanh chóng mà không cần đến thuốc giảm đau. Thậm chí, thuốc giảm đau còn có thè che lấp các dâu hiệu và triệu chứng bệnh khi nhiem khuân tiết niệu không đáp ứng với kháng sinh trị liệu. 2.3. Điểu trị m ột số rihiễm k h u â n tiết niệu cụ thê

2.3.1. Viêm bàng quang cấp không biến chứng Viêm bàim quang cấp không biến chứng là loại nhiễm khuẩn tiếtniệu pho biến nhất. Nhiễm khuân này gặp chú yếu ớ phụ nữ trong thời kỉ mang thai và thườniì liên quan đến hoạt động tình dục. Viêm bàng quang cấp không biến chứnu chu yếu do E. coìi cây ra. do đó nên khởi đầu điều trị bàng các kháng sinh có hiệu qua trên vi khuân này. Tác nhân gây bệnh thường gặp khác còn bao gồm Staphylococcus saprophyiicus và đôi khi do Klebsiella pneumoniae và Proteus mirabilis. Do dự đoán được vi khuân gâv bệnh và độ nhạy cam. nhiều nhà diều trị kết hợp phân tích nước tiếu và điều trị theo kinh nghiệm mà không cần nuôi cấy vi khuẩn (Hình 15.2). Vì vậy, mức độ nhạy cam của vi sinh vật ở từng vùng địa lý sẽ dần hướne cho việc lựa chọn kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm mà không nhất thiết phải xác định cụ thể vi khuẩn gây bệnh. Mục tiêu điều trị viêm bàng quang cấp không biến chứng là làm sạchvi khuẩn gây bệnh và giám tái phát. Khả năng làm giảm nguy cơ tái phát phụ thuộc vào hiệu lực tác dụng trên vi khuân niệu cua kháng sinh sư dụnu. Trước đây, thường kháng sinh thường được dùng theo đường uống từ 7 đến 14 ngày. Tuy nhiên, viêm bàng quang cấp thuộc nhiễm khuân niêm mạc nông nên có thế sử dụng liệu trình điều trị ngắn ngày (3 ngày). Lợi thê của điều trị ngắn ngày bao gồm khả năng tuân thú điều trị tăng, tác dụng phụ ít hơn. chi phí thâp. nguv cơ kháng thuốc giám. Liệu trình điêu trị 3 ngày bang trimelhoprim-sulfamethoxazol hoặc fluoroquinolon (ví dụ. ciprofloxacin hoặc levofloxacin) ưu việt hơn chế độ liều duy nhất. Không khuyến cáo dùng kháng sinh lluoroquinolon như moxitloxacin trong điều trị nhiễm khuân tiết niệu do nồng độ thuốc trong nước tiều không phù hợp. Dùng nitrofurantoin trong 5 ngày có hiệu quả tương đương với dùng trimethoprim-sulfamethoxazol trong 3 ngày và có thế cân nhắc là liệu pháp thay thế. Không khuyến cáo sử dụng amoxiciiin hoặc ainoxieilin/ciavulanat vì E. coli đã kháng với tỷ lệ cao. Đối với hầu hết phụ nữ, liệu trình ngẩn ngày là tựa chọn trong diều trị nhiễm khuẩn đường tiều dưới không biến chứng. Liệu trình nuan ngày không phù đối với bệnh nhân đã từng nhiễm vi khuấn khán li thuốc, nam Líiới và nhiễm khuân tiết niệu biến chứng. Neu triệu chứng tái phát hoặc khône đáp ứng với điều trị, cần nuôi cấy nước tiếu và sử dụng phương pháp điều trị qui ước banụ kháng sinh phù hợp.

Triệu chừng đường tiểu thấp

Số lượng vi khuẩn tăng Không

Có

ỉz

Triệu chừng đường tiẻu cao viêm thận- bể thận cấp

Viẽm không do nhiễm khuẩn

Không

Có

ỉ.

Nuôi cấy nước tiểu

Điều trị ngắn hạn

Bệnh nhàn nguy cơ cao Có

Khỏi

Không

Nuôi cắy nước tiểu

ì Điều trị 2 tuần theo đường uống

Thất bại

Dùng kháng sinh đường tiêm

Dưo’ng tính

Âm tính

I Viêm không do nhiễm khuẳn

Tái điều trị 2 tuần Nuôi cấy nước tiểu sau 2 tuần

Dương tính

Am tính

ị Tái phát

ị

Khỏi

Tái nhiêm

Tái phát

Các đợt thường xuyên

Các đợt không thường xuyên

Cản nhắc điều trị phòng ngừa điều trị sau giao hợp

Điều trị từng đợt

Kiểm tra niệu khoa

Hình 15.2. Kiểm soát nhiễm khuẩn tiết niệu ở phụ nữ

2.3.2. N hiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng Nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng biểu hiện bàng số lượng vi khuẩn trong đường niệu tăng đáng kê (>10s vi khuân/mL nước tiêu) nhưniỉ không có triệu chứng. Nhiễm khuân tiết niệu không triệu chứng được xác định khi hai lân nuôi cay nước tiêu liên tiếp đcu có >10s vi khuẩn cùng Ioại/mL trong khi không thấy biếu hiện triệu chứng đường tiếu. Đa sổ bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng là neười cao tuổi và phụ nữ. Bệnh này thường gặp ở người mang thai. Mặc dù nhóm đối tượng này đáp ứng tốt với điều Irị nhưne thường bị tái phát hoặc tái nhiễm và nhiềm khuân tièl niệu không triệu chứng mạn tính thường khó điều trị khói han. Diều trị nhiễm khuấn tiết niệu không triệu chứng phụ thuộc vào độ tuổi và người bệnh có mang thai hay không. Đối với trẻ em, nên áp dụng chế độ điều trị như nhiễm khuân tiết niệu có triệu chứng vì nuuy cơ tốn thương thận cao hơn. Nguv cơ tôn thươniỉ thận lớn nhất thường xuất hiện trong 5 năm đầu đời. Đối với người không mang thai, áp dụng điêu trị hiện còn đang tranh cãi. Ớ người cao tuôi, nhiễm khuân tiết niệu không triệu chứng được chia thành hai nhóm: nhiễm khuẩn dai dẳng và nhiễm khuân từng đợt. 2.3.3. H ội chứng viêm niệu đạo cấp Hội chứng viêm niệu đạo cấp biêu hiện dưới dạng một số triệu chứng đái rắt, tiếu khó, tiếu mù nhưng khi nuôi cấy, sổ lượng vi khuẩn có thể dưới lo ' vi khuẩn/mL nước tiêu. Hiện nay, hội chứng viêm niệu đạo cấp chiếm hơn một nửa trường hợp tiếu khó. Những bệnh nhân này hầu hết chỉ nhiễm một lượng nhỏ các vi khuẩn dạng coli như E. coli, Staphylococcus spp. Hội chứng này thường do nhiễm Chlamydìa gây ra. Các tác nhân khác bao gôm Gardnerella vaginalis và Ureaplasma urealyticum. Trên thực tê, đa số bệnh nhân có tiếu mủ đều có nhiễm khuấn, cẩn phải điều trị. Chế độ điêu trị liều duy nhất hoặc liệu trình ngẩn ngày bằng trimethoprimsulfamethoxazol đều hiệu quả. Với đa số bệnh nhân, không cần thiết kéo dài thời gian điều trị. Neu dùng liều duy nhất hoặc liệu trình ngắn ngày không hiệu qua, nên nuôi cấy bệnh phâm. Nên cân nhắc điều trị Chlamydia trachomatìs nêu bệnh nhân cho biết có quan hệ tình dục. Điều trị Chỉamydia bằng azithromycin 1 g liều duv nhất hoặc doxycyclin 100 mg dùng 2 lần/ngày trong 7 ngày. Thông thưèmg, đối với nhiễm Chlamydia, cần phải diều trị cho cả bạn tình dế tránh tái nhiễm. 2.3.4. N hiễm khuẩn tiết niệu biến chứng 2.3.4.1. Viêm thận- bê thận cắp Viêm thận- bê thận cấp là tình trạng nhiễm khuẩn cấp tính các đài thận, bể thận, niệu quản và nhu mô thận hay còn gợi là nhiễm khuẩn đường tiết niệu trên. Khi có các biểu hiện sốt cao (39- 40°C) và đau cạnh sườn dữ dội cần phái diều trị tấn công ngay. Bệnh nhân viêm thận- bể thận nặng, có các triệu chứng buồn nôn, nôn và mất nước cần phải nhập viện và sử dụng kháng sinh tiêm truyền ngay từ đầu (xem bảng 15.6). Tuy nhiên, những trường hợp nhẹ hơn có thê điều trị ngoại trú. dùng kháng sinh đường uống.

Nên tiên hành nhuộm Gram cùng với phân tích nước tiêu, nuôi cây nước tiêu và các xét nghiệm khác. Nhuộm Gram chi ra được hình thái học cua vi khuân gâv bệnh và giúp định hướng lựa chọn kháng sinh phù hợp. Trone khi chờ đợi kết quả cấy vi khuân, thực hiện điều trị tấn công khới đầu ngay. Mục tiêu điều trị là kháng sinh sứ dụng đạt được nông độ cao trong máu và nước tiêu, đủ hiệu lực tác dụng đê tiêu diệt vi khuân nhạy cam. làm sạch được nhiễm khuấn tại các tổ chức cùa đường tiết niệu. Đối với bệnh nhân có triệu chứng nhẹ đến trung bình, cân nhắc sử dụng kháng sinh theo đường uống trong ít nhất 2 tuần, mặc dù một số kháng sinh hiệu lực cao có thê dùng trong 7 đến 10 ngày là đủ. Nên lựa chọn kháng sinh uống có hiệu lực cao đối với tác nhân gây bệnh dự đoán và có sinh khá dụng tốt. Mặc dù các sulíbnamid và ampicilin hoặc amoxicilin từng là lựa chọn trong điều trị trực khuẩn gram âm nhưng hiện nay các khánsi sinh này không còn được ưa dùng trong nhiễm khuẩn tiết niệu do khả năng đề kháng của E. coỉi đang gia tăng. Bên cạnh đó, điều trị bang trimethoprims u lf a m e t h o x a z o l (960 m g X 2 lần/ngày) trong 2 tu ần tỏ ra ưu thế hơn các am inope nicilin

(ampicilin và amoxicilin), ngay cả khi vi khuẩn nhạy cảm với cả hai nhóm kháng sinh này. Trimethoprim-sulfainethoxazol và các íluoroquinolon hiện đang là các kháng sinh được lựa chọn trong điều trị. Neu nhiễm cầu khuân gram dương, như Eníerococcus /aeculis, nên cân nhắc sử dụng các kháng sinh đặc hiệu trên tác nhàn này (aminopenicilin). Giám sát chặt chẽ bệnh nhân ngoại trú là điều kiện tiên quvết đế dám bao điều trị thành công. Đối với bệnh nhân nặng, cần khởi đầu điều trị bàng kháng sinh tiêm. Nên dùng kháng sinh pho rộng và theo hướng nhiễm khuẩn huyết hoặc nhiễm khuân toàn thân, nếu có. Một số phác đồ điều theo kinh nghiệm bao gồm íluoroquinolon tiêm, aminoglycosid kết hợp hoặc không với aminopenicilin. các cephalosporin phổ rộng kết hợp hoặc không với aminoglycosid. Có thê sử dụng các lựa chọn khác như aztreonam, penicilin phối hợp chất ức chế p-lactamase (ví dụ, amoxicilin-clavulanat, ampicilinsulbactam, ticarcilin-clavulanat và piperacilin-tazobactam), carbapenem (ví dụ, imipenem, meropenem. doripenem hoặc ertapenem) hay triinethoprim~sulfamethoxazol tiêm truyền. Neu bệnh nhân nam viện trong vòng 6 tháng trước đó, có đặt catheter đường tiết niệu hoặc điều trị chăm sóc thường trú tại nhà, cần cân nhắc khả năng nhiễm Pseudomoncis aeruginosa và enterococci cũng như vi khuấn đa kháng. Trong trường hợp này, khuvến cáo sử dụng ceftazidim, ticarcilin-clavulanat, piperacilin, aztreonam, meropenem hoặc imipenem kết hợp với một aminoglycosid. Không nên dùng ertapenem do thuốc không có hiệu lực đối với enterococci và Pseudomonas aeruginosa. Cơ sở phối hợp kháng sinh dựa vào các thực nghiệm trên độnu vật, điều trị kết hợp aminoglycosid trong 3 ngày sau đó chuyến sang đơn trị liệu không có aminoglycosid trong 7 ngày cho kết quá sạch nhiễm khuẩn 100%. Neu bệnh nhân có đáp ứng tốt với

diều trị kết hợp khới đầu thỉ có thể dừng aminoglycosid sau 3 neàv. Mặc dù dã ngừnu dùng aminoglycosid, nồniỉ độ kháng sinh trong các tố chức thận vẫn còn kéo dài nhiều nuày sau. Dựa trên các dừ liệu về kháng sinh nhạy cảm, bệnh nhân có thế được điêu trị duy tri hoặc chuyên sang các kháne sinh đơn trị liệu rẻ tiên hơn và euôi cùn”, có thê dùng khán tỉ sinh dường uống thích hợp. Chế dộ điều trị hiệu qua thường giúp ổn định tình trạng bệnh nhàn troníỉ vò ne 12 đên 24 giờ. Nông độ vi khuân niệu thường giảm đáng kê trong vòng 48 uiờ. Nếu không có đáp ứng tốt. cần phái cân nhắc khánu sinh thav the dựa trên xét nghiệm độ nhạy cam. Neu bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng trong vòng 3 đến 4 ngày hay kết quá nuôi cấy máu hoặc nưức tiểu dương tính liên tiếp, cần phải có các xét nghiệm đế phát hiện kháng thuốc, ứ trệ tuần hoàn, hoại tử, áp xe trong hoặc quanh thận hay một số bệnh khác. Thông thường, đến ngày điều trị thứ ba, bệnh nhân không còn sốt và giám đáng kê triệu chứng. Nhìn chung, 24 giờ sau khi bệnh nhân cắt sốt, có thể ntỉìrnc dùng khán« sinh tiêm và thay thế bàng kháng sinh uống trong 2 tuần. Sau khi kết thúc điều trị 2 tuần, nên tiến hành nuôi cấv nước tiểu đê đám bảo khói hoàn toàn và đề phòng tái phát. 2.3.4.2. N h iêm k h u â n tiết niệu ơ n a m giới

Điều trị nhiễm khuân tiết niệu ở nam giới có nhiều điểm khác và thường khó hơn so với phụ nữ. Nhiễm khuan tiết niệu ở nam giới thường biến chứng do bất thường chức năng hoặc cấu trúc đường tiết niệu dẫn đến vi khuẩn nội sinh phá vỡ cơ chế bảo vệ đường tiết niệu, gây ra nhiễm khuấn. Tỷ lệ nhiễm khuấn tiết niệu ở.nam giới dưới 60 tuôi thấp hơn nhiều so với nữ. Nhiễm khuẩn xảy ra tlnrờng có liên quan tới hoạt động của đường tiết niệu. Nguyên nhân gây bệnh phổ biến nhất là các thiết bị đ ườn 11 tiết niệu, dặt catherter. soi thận và sói tiết niệu. Nhiễm khuẩn không biến chứng hiếm gặp nhưim có thê xuất hiện ở người (rè và Hên quan đến các hoạt dộng tình dục, không cắt hao qui dâu. quan hệ tình dục với người manii vi khuân gây bệnh. Dôi với người cao tuôi. nguyên nhân eâv nhiễm khuân pho biến nhất liên quan đến tắc nghẽn đường tiều do phì dại tuyển tiền liệt. Hơn nữa, tuyến tiền liệt có thể viêm nhiễm và là ổ bệnh gây tái nhiễm ở nam tiiới. Điều trị nhiỗm khuân tiết niệu ở nam giới thường phải kéo dài (Hình 15.3). cần phải cấv nước tiểu trước khi điều trị vì nhiễm khuẩn ờ nam giới không dự doán được như ở nữ. Không khuyến cáo dùng kháng sinh liều duy nhất hoặc trị liệu ngắn nạàv ở nam giới. Neu nhiễm vi khuẩn uram âm, nên cân nhắc điều trị bàng kháng sinh trimethoprim-sulfamethoxazol hoặc quinolon vì các kháng sinh này đạt nồng độ cao tronẹ mô thận, nước tiểu và tuyến tiền liệt.

Hình 15.3. Kiểm soát nhiễm khuẩn tiết niệu ờ nam giới

Điều trị ban đầu nên kéo dài 10 đến 14 ngàv. Điều trị thành cônii đi liền với các yếu tố như: phân lập được chi một loại vi khuân, không có tấc nghẽn hoặc bất thường về giải phẫu, chức năng đường tiết niệu bình thường, không liên quan đến tuyến tiền liệt. Cần phải áp dụng kháng sinh tiêm trong một số trường hợp như: bệnh nhân nặnu, viêm cấp tuyến tiền liệt hay mào tinh hoàn, bệnh nhân không dung nạp được khániỉ sinh dường uốnu. Trên nam giới bị nhiễm khuẩn tái phát được điều trị bang trimethoprimsulfamethoxazol, so sánh thời uian điều trị kéo dài 2 tuần và 6 tuần cho thấy ty lệ sạch khuân tương ứng là 29% và 62%. Các nghiên cứu cho ràng, thời aian diều trị đối với nam iiicVi cần kéo dai hơn. Sau khi kết thúc điều trị 4 đến 6 tuần, cần nuôi cấy vi khuân để đảm báo sạch khuân. Nhiều bệnh nhân cần phái điều trị kéo dài hơn và có thê thay đổi kháng sinh dựa trên kết qua nuôi cấy, độ nhạy cảm và đáp ứng lâm sàng. 2.3.4.3. N h iễ m kh u â n íiél niệu lúi p h á t

Các đợt nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát chiếm tỷ lệ đáng kể trong tổng số các nhiễm khuẩn tiết niệu. TroniỊ số các bệnh nhân nhiễm khuân tiết niệu tái phát, tái nhiễm khuân (nhiễm loại vi khuân khác so với vi khuân gây bệnh ban dầu) chiếm tới 80%, chu vếu ỏ' phụ nữ và khoáng 20% trong số này là viêm bàng quang. Nhiễm khuân tiết niệu tái phát ờ phụ nữ không trong thời kì mang thai (có ba đợt nhiễm khuân tiết niệu hoặc hơn trong vòng một năm) là vấn đề thường uặp. Nhiễm khuân này có dặc diêm là nhiều triệu chứng với các khoảng thời gian không triệu chứng xen tiiĩra từng íiiai đoạn nhiễm bệnh và có the tái nhiễm khuân hoặc tái phát. Tái nhiễm khuân gây ra bói loại vi khuân khác so với vi khuân đã được phân lập trước đó và chiếm tỷ lệ lớn của nhiễm khuân tiết niệu tái phát. Tái phát là nhiễm cùng loại vi khuân ban đầu và thường do nguồn nhiễm dai dang. • Tái nhiễm Tái nhiễm có thế chia thành hai nhóm: nhiễm khuân dưới 3 dợt trong vòng một năm và nhiễm khuân thường xuyên. Chiến lược điều trị phụ thuộc vào các yêu tô nguy CO', sô đ ợ t n h iễm tron g m ột năm v à khuy n h h ư ớ n g cùa b ện h nhân. Các yêu tô nguy c o di liền với tái phát bao gồm quan hệ tỉnh dục và các biện pháp tránh thai dùng màniỉ chan hoặc chất diệt tinh trùne. Lựa chọn điều trị bao gồm: điều trị thông thường, điều trị sau giao hợp và dự phò na liều thắp liên tục. Đối với nhũng bệnh nhân không thường xuvên nhiễm bệnh (dưới 3 đợt nhiễm khuẩn trong một năm), có thế điều trị theo từng đọl riêng biệt. Cũne có thể áp dụng trị liệu ngắn ngày ngay khi xuất hiện triệu chứng và phương pháp này có hiệu quả trên nhiều phụ nữ. Dối với bệnh nhân thường xuvên nhiễm khuân, có thê áp dụng điều trị kháng sinh dự phòng dài hạn. Điều trị dự phòng làm giảm tẩn suất nhiễm khuân ở người cao tuôi. phụ nữ và trẻ em. Đối với người lớn, có hai đợt nhiễm khuân tiết niệu trong một năm hoặc nhiều hơn nên cân nhắc điều trị kháng sinh dự phòng dài hạn. Độ dài đợt điều trị dự phòng dựa trên tần suất nhiễm khuẩn. Những người có dưới hai đợt nhiễm khuấn trong một năm, thời gian dự phòng kéo dài 6 tháng và những người có 3 đợt nhiễm khuân trong một năm trở lên cần điều trị dự phòng ít nhất 12 tháng. Đối với phụ nữ. trước khi khởi đầu điều trị dự phòng, bệnh nhân cần được điều trị thông thường bàng 82

kháng sinh phù hợp. Phác đồ điều trị một kháng sinh bàng trimethoprimsulíamethoxazol (480 mg), trimethoprim (100 nig dùng hảng ngày), một fluoroquinolon (levolloxacin 500 mg dùng hàng ngày) và nitrofurantoin (50 hoặc 100 mg dùng hàng nuày) lam uiám ty lệ tái nhiễm. Nhìn chung, cần kê đơn điều trị kéo dài 6 tháng, trong thời man dó nuôi cay nước tiểu hàng tháng. Neu có đợt bùng phát triệu chứng, bệnh nhân nên áp đụn» chế độ điêu trị thông thường baim kháng sinh có hiệu lực và sau đó bắt đầu lại chế độ điều trị dự phòng. Ớ phụ nừ từng có triệu chứng nhiễm khuân do quan hệ tình dục, sử dụng chế độ dự phòng liều đon bang trimethoprim-sulfamethoxazol sau giao hợp làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát nhiễm khuân. Đối với phụ nữ sau mãn kinh, sự thiếu hụt estrogen làm thay dôi vi khuẩn chí ơ âm đạo. gia tăng nhiễm E. C t ì l i , dần đến nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát. Dùnu estrogen tại chồ dạng cream có thề làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn ở nhóm đối tượng này. Bảng 15.3. Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị kháng sinh dự phòng dài hạn tránh nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát Kháng sinh

Liều (người lớn)

Lưu ý

Nitrofurantoin

50 -10 0 mg mỗi tối

Chống chỉ định đối với trẻ dưới 1 tháng tuổi. Uống với thức àn hoặc sữa. Có thể gây nước tiểu sẫm màu.

Trim ethoprim

100 mg mỗi tối

Không khuyến cáo dùng cho trẻ em <12 tuổi.

Trim ethoprim 80 mg + Sulfamethoxazol 400 mg

0,5-1 viên mỗi tối hoàc 3 viên/tuần

Norfloxacin

200 mg/ngày

Cephalexin

125-250 mg/ngày

Cefaclor

250 mg/rigày

Cephradine

250 mg/ngày

Sulfamethoxazol

500 mg/ngày

Khồng khuyến cáo dùng cho trẻ <2 tháng tuổi. Uống lúc đói với một cốc nước đầy. Có thẻ gây nhạy cảm với ánh sáng. Tránh kết hợp với antacid; giám sát nồng độ theophylin trong máu nếu dùng đồng thời.

• Tái phát Khoảng 20% nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát còn lại là nhiễm khuẩn dai dẳng, nhiềm lại cùng loại vi khuân trước đây đã phân lập được. Nhiễm khuẩn tái phát có triệu chứng hoặc không triệu chứng sau khi đã dược điều trị thường xuất hiện trên những bệnh nhân có bệnh lý thận, bất thường cấu trúc đường tiết niệu hoặc viêm tuyến tiền liệt mạn tính. Neu không phái do bất thườne cấu trúc đường tiết niệu thì nhiễm khuấn tái phát thường liên quan đến nhiễm khuấn tại thận và đòi hỏi thời gian điều trị kéo dài. Phụ nữ bị tái phát sau liệu trình ngắn ngày nên áp dụng chế độ điều trị 2 tuần, ơ những người bị tái phát sau 2 tuần điều trị, cần tiếp tục thêm 2 đến 4 tuần nữa. Neu tái phát sau 6 tuần điều trị, cần phải thực hiện đánh giá niệu học và xem xét tôn thương do tắc nghẽn. Neu không, phải cân nhắc điều trị trong thời gian 6 tháng hoặc kéo dài hơn. Điều

trị dài hạn không nên áp dụng trên nhữne người khône có triệu chứng đồng thời không có biểu hiện tắc nghẽn đường tiết niệu. Đối vói nam giới, tái phát cùng loại vi khuẩn thường do vi khuẩn tuyến tiền liệt, là nguyên nhân thường gặp nhất gây nhiễm khuân dai dẳng. Trimethoprim-sulfamethoxazol và íluoroquinolon là các kháng sinh có hiệu quả mặc dù có khá nhiều kháng sinh khác cũng được sử dụng trong điều trị dài hạn nhiễm khuẩn tái phát 2.3.5. Các trường hợp đặc biệt 2.3.5.1. Nhiễm khuân tiết niệu ở người mang thai Những thay đoi sinh lý đường tiết niệu trong thời kì mang thai dẫn đến thay đôi đáng kể tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu và viêm thận- be thận, ơ người mang thai, bẻ thận và niệu quản giãn, nhu động niệu quản giảm và trương lực bàng quang cũng giảm. Những thay đổi này dẫn đến ứ đọng nước tiếu và giảm hệ thống bảo vệ trước sự nhiễm khuẩn ngược clòng vào thận. Bên cạnh đó, nồng độ acid amin, vitamin và các chất dinh dưỡng trong nước tiếu tăng là điều kiện thuận lợi đế vi khuân phát triển. Tất cả các yếu tố này gây tăng khả năng nhiễm khuẩn, đặc biệt trong ba tháng cuối của thai kì. Nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng chiếm 4% đến 7% người mang thai. Trong số này, khoảng 20% đến 40% tiến triển thành viêm thận- bể thận cấp. Neu không dược điều trị, nhiễm khuẩn không triệu chứng sẽ có nguy cơ gây tác dụng không mong muốn như đẻ non, con nhẹ cân, từ vong. Do viêm thận- bế thận có khả năng dần đến các biến cố bất lợi trong thai kì, cần thực hiện các xét nghiệm sàng lọc thường qui tại thời điểm trước mang thai và tuần thứ 28 cùa thai kì. Khuyến cáo áp dụng điều trị trên những bệnh nhân có tăng vi khuẩn niệu, có triệu chứng hoặc không để tránh phát triển thành nhiễm khuẩn biến chứng. Vi khuân thường gặp trong nhiễm khuân loại này cũng tương tự như nhiễm khuẩn tiết niệu không hiến chứng, trong đó E. coli là nguyên nhân thường gặp nhất. Điều trị bàng kháng sinh có ít tác dụng phụ, an toàn cho cả mẹ và em bé, dùng trong 7 ngày. Các kháng sinh như amoxicilin, amoxicilin-clavuỉanat hay cephalexin có hiệu quả đối với 70% đến 80% bộnh nhân. Nitroiurantoin cũng được dùng cho người mang thai, tuy nhiên, phải hết sức thận trọng vì đã có báo cáo thuốc này có ảnh hưởng đến thai nhi. Tránh dùng tetracyclin do khả năng gây quái thai, sulỉònamid không nên dùng trong ba tháng cuối của thai kì do gây vàng da và tăng bilirubin huyết. Bên cạnh đó, cũng không nên sứ dụng các nuoroquinolon do nguy cơ ức chế phát triển sụn và xương ở trẻ sơ sinh. Khuyến cáo thực hiện nuôi cấy nước tiểu sau khi kết thúc điều trị ] đến 2 tuần và hàng tháng cho đến khi kết thúc thai kì. 2.3.5.2. Nhiễm khuân nết niệu trên bệnh nhân đặt catheter Đặt catheter thường gây ra nhiễm khuẩn tiết niệu và là nguyên nhân hay gặp nhất gây nhiễm khuẩn bệnh viện. Tỷ lệ nhiễm khuẩn do đặt catheter liên quan đến nhiều yếu tố như phương pháp và thời gian đặt catheter, hệ catheter (đóng hay mở), hệ thống chăm sóc, sự nhạy cảm của bệnh nhân và kĩ thuật đặt của nhân viên y tế. Nhiễm khuẩn do catheter có thể ngăn ngừa được.

Vi khuẩn có thê xâm nhập vào bảng quang theo nhiều con đường. Trong quá trình dặt catheter. vi khuân có thể xâm nhập trực tiếp vào bàng quang qua niệu đạo. Mỗi lần dặt, vi khuẩn có thế qua lòng ống, nhờ chuyển động của bọt khí, di động của chính vi khuân hoặc qua mao mạch. Hơn nữa, vi khuấn có thế vào bàng quang từ dịch rỉ quanh catheter ơ niệu đạo. Làm sạch vùng quanh niệu đạo và dùng chất sát khuấn (povidoniod) có thế giảm thiểu khả năng nhiễm khuẩn khi đặt catheter. Sử dụng hệ thống dẫn lưu kín cũng làm giảm đáng kê khả năng xâm nhập của vi khuẩn qua lòng ống, gây nhiễm khuẩn. Vi khuẩn đi qua vùng xung quanh bao catheter vào trong niệu đạo là con đường quan trọn» nhất gây nhiễm khuân. Đe giám thiểu con đường nhiễm này cân tránh dịch chuyển catheter. gây chấn thương niệu đạo và lồ niệu đạo. Bệnh nhân đặt catheter bị nhiễm khuẩn tiết niệu chiếm tỷ lệ 5%. Sử dụng hệ thống catheter kín kết họp chế độ chăm sóc hợp lí có khả năng ngăn ngừa vi khuẩn niệu trên đa số bệnh nhân cho đến 10 ngày. Tuy nhiên, cho dù dùní> hệ thong kín, sau 30 ngày đặt catheter, khoảng 78% đến 95% bệnh nhân xuất hiện vi khuẩn tiết niệu. Các triệu chứng nhiễm khuân trên bệnh nhân đặt catheter thường không rõ. sốt, tăng bạch cầu và triệu chứng đường niệu có ít giá trị trong dự đoán nhiễm khuẩn. Neu nhiễm khuẩn không triệu chứng, bệnh nhân đặt catheter ngắn ngày (<30 ngày), không nên sử dụng kháng sinh toàn thân và rút catheter càng sớm càng tốt. Neu nhiễm khuân có triệu chứng, cân rút catheter và bắt đầu dùng kháng sinh như điều trị nhiễm khuấn biến chứng. Đen nay, vẫn chưa xác định được thời gian điều trị tối ưu. Thông thường, không thế tránh khỏi nhiễm khuẩn tiết niệu trên bệnh nhân đặt catheter dài ngày (>30 ngày). Sứ dụng kháng sinh toàn thân có thể làm sạch khuẩn trong nước tiểu, tuy nhiên, tái phát nhiễm khuấn sẽ xảy ra với trên 50% bệnh nhân. Bên cạnh đó, vi khuẩn kháng thuốc có khả năng tái nhiễm. Bệnh nhân có triệu chứng phái điều trị bằng kháng sinh để tránh nguy cơ phát triển thành viêm thận- hể thận và nhiễm khuẩn huyết. Đối với những bệnh nhân có triệu chứng nhiễm khuấn tiết niệu, nếu catheter đã đặt trên 2 tuần, cần phái đặt lại một bộ catheter mới, vô trùng. Có nhiều phương pháp để ngăn ngừa sự phát triển của vi khuẩn niệu và nhiễm khuân ờ bệnh nhân đặt catheter. Sự thành công của các phương pháp này phụ thuộc vào loại catheter và thời gian đặt kéo dài bao lâu. Trên bệnh nhân đặt catheter ngắn ngày, sư dụng kháng sinh dự phòng toàn thân làm giảm tỉ lệ nhiễm khuẩn trong vòng 4 đến 7 ngày dầu. Tuv nhiên, trên bệnh nhân đặt catheter dài ngày, kháng sinh chỉ có tác dụng trì hoãn sự phát triển của vi khuẩn và có thể dẫn đến tình trạng vi khuẩn kháng thuốc. 3. T H U Ó C S Ử D Ụ N G T R O N G Đ I Ề U T R Ị N H Ỉ Ẻ M K H l l Ẩ N T I É T N I Ệ U

Đe điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu, nên lựa chọn kháng sinh dung nạp tốt, hấp thu tốt, đạt nồng độ cao trong nước tiếu, phô tác dụng hẹp trên loại vi khuân nghi ngờ là nguồn gây bệnh. 3.1. Các k h á n g s in h thiròìig d ù n g t r o n g điều trị n hiễm k h u ầ n tiết niệu

Các thuốc thường dùng và lưu ý khi sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu được trình bày trong báng 15.4.

Bảng 15.4. Các kháng sinh thường dùng trong điều trị nhiễm khuản tiết niệu Kháng sinh

Lư u ý J

. .... i

Kháng sinh dùng đường uống

Trim ethoprim sulfamethoxazol

Các penicilin: Ampiciỉin Am oxicilin-clavulanat

Phối hợp này có hiệu quả cao đối với đa số vi khuần hiếu khí ngoại trừ Pseudom onas aeruginosa. Thuốc đat nồng độ cao trong đường tiết niệu và nưó’C tiểu, có ý nghĩa trong đièu trị nhiễm khuẩn biến chừng. Thuốc cũng có hiệu quả trong dự phòng tái phát nhiễm khuẩn. Am picilin là kháng sinh penicilin phố rống Hiện tượng E. coli đề kháng gia tàng làm hạn chế việc sử dụng am oxicilin trong điều I trị viẻm bàng quang cấp Là thuốc lựa chọn trong điều tri nhiễm enterococci nhạy cảm peniciỉin. Am oxicilin-clavuỉanat được ưa dùng hơn trong trường hợp đề kháng.

Các cephalosporin Cephalexin Cefaclor Cefadroxil Cefuroxim Cefixim

Không có lợi điểm đáng kẻ khi so sánh các thuốc này vơi nhau trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu và chi phí điều trị cao. Thuốc có thề có lợi ích trong trưò’ng hợp đề kháng amoxicilin và trim ethoprim -sulfam ethoxazol. Những kháng sinh này không có tác dụng đối với enterococci

Cefprozil Cefpodoxim Ị

Các tetracyclin Tetracyclin Doxycyclin Minocyclin Các fluoroquinolon Ciprofloxacin Levofloxacin

Có hiệu quả đối với nhiễm khuẩn tiết niệu giai đoạn đầu, tuy nhiên việc sử dụng bị giới hạn do tình trạng đẻ kháng gia tăng nhanh. Các kháng sinh này cũng dẫn đến nguy cơ bội nhiẻm nấm Thuốc chủ yếu cỏ hiệu quả trong điều trị nhiễm Chlamydia Các quinolon mới có phổ rộng hơn, bao gồm cả Pseudom onas aeruginosa. Các kháng sinh này có hiệu quả trong viêm thận- bẻ thận và viêm tuỵến tiền liệt. Tránh sử dụng cho người mang thai và trè em. Không nên dùng m oxiíloxacin vì nồng độ thuốc trong nước tiểu không phù hợp.

Nitrofurantoin

Có hiệu quả trong cá điều trị và dự phòng trên bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát. Ưu điểm chính ỉà không bị đề kháng, thậm chí sau thời gian dài điều trị. Bị sử dụng hạn ché do tác dung không mong muốn (không dung nạp qua đường tiêu hóa, độc với thằn kinh, các phản ừng khcng mong muốn ờ phối).

Azithromycin

Dùng liều duy nhất để điều trì nhiễm Chlamydia.

Fosfomycin

Dùnq liều duy nhất để điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng.

Kháng sinh dùng đường tiêm Các aminoglycosid Gentamicin Tobramycin Amikacin

Gentamicin và tobram ycin có hiệu quả tương đương; gentamicin rẻ hơn. Tobram ycin có hiệu quả hơn đối với P seudom onas, có ý nghĩa lớn đối với nhiễm khuẩn nặng toàn thân Am ikacin thường được dành cho điều trị vi khuẳn đa kháng

Kháng sinh

Lưu

C ác peniciỉirì Nhìn chung, các kháng sinh này có hiệu quả tương đương nhau đối với vi khuẩn nhạy cảm. Các penicilin phổ rộng có hiệu quả hơn đối với Pseudom onas aeruginosa và enterococci, được ưa dùng hơn các cephalosporin. Thuốc rất có ích trên bệnh nhân suy thận hoặc khi khồng dùng được aminogỉycosid.

Ampiciỉin Am picilin-sulbactam Ticarcilin-clavulanat Piperacilin-tazobactam

Các cephalosporin, thế hệ thứ nhất, thứ hai và thứ ba

Carbapenem Im ipenem-cilastatin Meropenem Ertapenem Doripenem Monobactam Aztreonam Các fluoroquinolon Ciprofloxacin Levofloxacin

Các cephalosporin thế hệ thứ hai và thứ ba có phổ rộng trên các vi khuẩn gram âm nhưng không hiệu quả đối với enterococci và tác dụng hạn chế trên Pseudom onas aeruginosa. Ceftazidim và cefepim có tác dụng đối với Pseudom onas aeruginosa. Các kháng sinh này có lợi ích trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn tiết niệu do vi khuẩn nhạy cảm. Các kháng sinh này có phổ tác dụng rộng, bao gồm cả gram dương, gram ảm và vi khuẩn kị khỉ. ỉmipenem, meropenem và doripenem có tác dụng đối với Pseudom onas aeruginosa và enterococci, nhưng ertapenem không có hiệu lực. Tất cả đều có thể gây siêu bội nhiễm nấm. Chì có tác dụng trên vi khuẩn gram âm, bao gồm cả một số chủng Pseudom onas aeruginosa. Nhìn chung, thuốc có ý nghĩa trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện đối với bệnh nhân không dùng được aminoglycosid và bệnh nhân dị ứng peniciỉin. Các kháng sinh này có phổ tác dụng rộng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dưo’ng. Thuốc đạt nồng độ cao trong nước tiểu (trên cả những người suy giảm chức nang thận).

3.2. S ử d ụ n g k h á n g sinh t r o n g điều trị ngoại trú n h iễm k h u ẩ n tiết niệu

Các thuốc lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu đối với bệnh nhân ngoại trú được trình bày trong bảnc 15.5. Báng 15,5. Các kháng sinh sử dụng trong điều trị ngoại trú nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới ở người lớn Chỉ định Nhiễm khuấn đường tiết niệu dưới không biến chửng

Kháng sinh

Liềua

Khoảng thời gian đưa liều

Thời gian điều trị

Trim ethoprim sulfam ethoxazol

960 mg

Ngày hai lần

3 ngày

Ciprofloxacin

250 mg

Ngày hai lần

3 ngày

Levofloxacin

250 mg

Ngày m ột lần

3 ngày

Amoxicilin

500 mg

Ngày hai lần

5 -7 ngày

Am oxiciỉinclavuỉanat

500 mg

Mỗi 8 giờ

5 -7 ngày

Chi định

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới biến chửng

Kháng sinh

Liềua

K hoảng thờ i gian đưa liều

Thời gian điều trị

Trim ethoprim

100 mg

Ngày hai lần

3 -5 ngày

Nitrofurantoin macrocrystal

100 mg

Mỗi 6 giờ

7 ngày

Nitrofurantoin monohydrat

100 mg

Ngày hai lần

5 ngày

Fosfomycin

Liều duy nhất

1 ngày

Trim ethoprim sulfamethoxazol.

960 mg

Ngày hai lần

7 -1 0 ngày

Ciprofloxacin

250-500 mg

Ngày hai lần

7 -1 0 ngày

250 mg

Ngày m ột lần

10 ngày

750 mg

Ngày m ột lần

5 ngày

Am oxicilinclavulanat

500 mg

Mỗi 8 giờ

7 -1 0 ngày

Nitrofurantoin

50 mg

Ngày m ột lần

6 tháng

Trim ethoprim sulfamethoxazol

480 mg

Ngáy m ột lần

6 tháng

Trim ethoprim sulfamethoxazol

960 mg

Ngày hai lần

3 ngáy

Azithromycin

Liều duy nhất

Doxycyclin

100 mg

Nqày hai lần

7 ngày

Trim ethoprim sulfamethoxazol

960 mg

Ngày hai lần

14 ngày

Ciprofloxacin

500 mg

Ngày hai lần

14 ngày

250 mg

Ngày m ột lần

10 ngày

750 mg

Ngày m ột lần

5 ngày

500 mg

Mỗi 8 giờ

14 ngày

Levofloxacin

Nhiễm khuẩn tái phát

Hội chứng viêm niệu đạo cấp Điều trị bằng trim ethoprim suifamethoxazol thất bại

V iêm thận- bẻ thận

cấp

Levofloxacin Amoxicilincỉavulanat

Ghi chú: " Liều cho chức năng thận bình thường. 3.3. M ộ t số p h ác đồ điều trị the» kinh n g h iệ m n h i ễ m k h u ẳ n tiết niệu và v iê m tuyến tiền liêt

Các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt theo kinh nghiệm được trình bàv trong bảng 15.6.

Bàng 15.6. Điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu và viêm tuyén tiền liệt theo kinh nghiêm dựa trên bằng chứng C hẩn đoán

Tác nhân gây bệnh

V iêm bàng

Escherichia coli

quang cấp không

Staphylococcus saprophyticus

biến chửng

Lưu ý

K h u y ế n c á o đ iề u trị

Trim ethoprim sulfamethoxazol X 3 ngày

Điều trị ngắn hạn có hiệu quả hơn liều duy

(A, l)a

nhất.

Fluoroquinolone X 3 ngày

p-Lactams là nhóm không hiệu quả bàng trim ethoprim sulfamethoxazol hoặc các fluoroquinolona trong điều trị viêm

(A, ll)a

Nitrofurantion X 5 ngày (B, l)a

ß-lactam X 3 ngày (E, lll)a

bàng quang cắp.

Ngưò’i mang thai

N hư trên

Am oxicilinclavulanat X 7 ngày

Cephalosporin X 7 ngày

V iêm thận- bể thận cấp không biến chứng

E. coli

kỳ

Quinolon

Có thẻ điều trị ngoại trú

14 ngày (A, ll)a

Trim ethoprim Sulfam ethoxazol (nếu nhạy X

14 ngày (B, ll)a

Vi khuần gram dương

Am oxicilin hoặc amoxicilinclavulanat X 14 ngày (B, lỉl)a

E. coli

Quinolon

Proteus m irabilis

Penicilin phổ rộng cộng thêm aminoglycosid (B, lll)a

Klebisella pneum oniae

14 ngày (B, llỉ)a

Pseudom onas aeruginosa

E. coli Klebisella pneum oniae Proteus spp. P seudom onas aeruginosa

Điều trị theo đường tiêm đối với nhiễm khuẩn nặng: điều trị dựa trên kết quả nuôi cấy Có thẻ dùng theo đường uống toàn bộ 14 ngày điều trị

Enterococcus faecalis Viêm tuyến tiền liệt

sulfamethoxazol trong 3 tháng cuối của thai

Trim ethoprim sulfamethoxazol X 7 ngày

cảm)

Viêm thận- bể thận cấp biến chứng

Tránh dùng trim ethoprim -

Trim ethoprim sulfamethoxazol Quinolon

4 -6 tuần

Đối với viêm tuyến tiền liệt cấp có thẻ cần điều trị khỏi đầu theo đường tiêm Viêm tuyến tiền liệt mạn tính có thể cần thời gian điều trị kéo dài hơn hoặc phải phẫu thuật

iviưc uụ Kriuyen cao. n , Dang cnưng m ưc aọ cao, D, Dang cnưng mưc aợ irung Dinn, u, Knony có bằng chứng hay phản đối; D, phản đối mức độ trung bình; E, phản đối có bằng chứng mức độ cao. Chất lượng bằng chứng: I, ít nhất một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng khẳng định; II, một thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt; III, bằng chửng dựa trên nhận xét, kinh nghiệm lâm sàng và hội đồng chuyên gia. (W arren JW, Abrutyn E, Hebei JR, et a i Guidelines for

antim icrobial treatm ent o f uncom plicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis. Clin Infect Dis 1999;29:745-758).

Đe diều trị nhiễm khuan tiết niệu hiệu quả, trước hết cần phân loại nhiễm khuân: viêm bàng quang cấp không biến chứng, viêm không do nhiễm khuân, nhiễm khuân không triệu chứng, nhiễm khuân tiết niệu biến chứng, nhiễm khuẩn tái phát hay viêm tuyến tiền liệt. Khi lựa chọn kháne sinh điều trị cần lưu V đến kha năng đề kháng đang ííia tănụ cùa E. coii và các tác nhân gày bệnh khác với các kháng sinh thường được kê đơn. Khả năng đề kháng của E. coli đối với ampicilin là 37%. Tuy có báo cáo đề kháng lên tới 27% nhưng đa sổ E.coli vẫn còn nhạy cảm với trimethoprim-sulfamethoxazol. Mặc dù khả năng vi khuẩn đề kháng với các iluoroquinolon còn thấp nhưniỉ các kháng sinh thuộc nhóm này đang dược dùng ngày càng phổ biến và tỷ lệ E. coli kháng íluoroquinolon đang gia tăng cũns. là vấn dề cần được lưu V. Tiếp xúc với kháne sinh là một trong những yếu tố nguy cơ lơn nhất gây ra tình trạng E. coli kháng thuốc và việc sư dụng rộng rãi các kháng sinh fluoroquinolon và trimethoprim-sulfamethoxazol đê diều trị các bệnh nhiễm khuân, trong đó có nhiễm khuân tiết niệu làm cho tinh trạng kháng thuốc tiếp lục tăng. Trong diều trị viêm bàng quang cấp không biến chứng, nên lụa chọn các thuốc như nitrofurantoin và fosfomycin thay cho việc lạm dụng kháng sinh phô rộng, nhằm hạn chế kháng ihuốc. Hơn nữa. E. coli hiện vần đang còn rất nhạy cảm với cả nitrofurantoin và fosfomycin. Điều trị nhiễm khuân tiết niệu bằng kháng sinh nên dựa vào tình trạng kháng thuốc cùng như tiền sử dùng kháng sinh của nmrừi bệnh. 3. T Ì N H H U Ó N G L Â M S À N G rình h u ố n g 1. N h iễ m k h u â n tiết niệu d ư ó i

Cô A., một phụ nữ 20 tuổi, đã lập gia đình, chưa có con, không có tiền sứ nhiễm khuân tiết niệu cho biết minh bị nóng rát khi đi tiểu, đái rát và đau bàng quang nhưng không bị sốt. Xét nghiệm cho thấy nước tiếu trong, vàng nhạt, tý trọng 1,015 (giá trị bình thường: 1,001-1,035); plỉ 8,0 (giá trị bình thường: 4,5-7,5) và protein, glucose, ceton. bilirubin và máu đều âm tính (giá trị bình thường: tất cả âm tính); bạch cầu (WBC) 10 đến 15 tế bào/rum3 (giá trị bình thường: 0-2 tế bào/mm3); hồng cầu (RBC), 0 đến 1 tế b à o /m n r (giá trị bình thường: 0 - 2 tế bào/rnm 3); vi khuẩn nh iều (giá trị binh thường: 0 đến

hiếm); tê bào biêu mô 3 đến 5 tế bào/mm (giá trị bình thường: 0 đên rat it te bào/mnr ). Dựa trôn các kêt qua này, cô A. dược kết luận là bị nhiễm khuân tiêt niệu dưới. Câu hỏi I . I ại thời diêm này, nên thiêt lộp mục tiêu và kê hoạch điêu trị như thê nào? Tra lòi: mục tiêu diều trị viêm bàne quang cấp là khỏi nhiễm khuân, phòng ngừa biến chứng trong khi giâm thiêu tác dụng không mong muốn và chi phí điều trị. Dê đạt được mục tiêu này, phải lựa chọn được kháng sinh đặc hiệu sau khi đã cân nhắc các yếu tổ sau: (a) tác nhân gây nhiễm khuẩn, (b) ty lệ kháng kháng sinh theo vùng địa lý cụ thê, (c) độ dài đợt điều trị, (d) hiệu quả lâm sàng và dộc tính cua kháng sinh điều trị và (e) chi phí diều trị. Câu liỏi 2. Lựa chọn độ dài đợt điều trị cho bệnh nhân A ?

Tra lời: bệnh nhân nhiễm khuẩn tiêl niệu không biến chứng có thê điều trị ngoại trú bane kháng sinh uống từ 7 đến 14 ngày, đợt điều trị 3 ngày hoặc liều duy nhất. Câu hỏi 3. Chế độ điều trị 3 ngày hay liều duy nhất phù họp cho bệnh nhân A? Trù lỏi', dùng kháng sinh liều duy nhất rất có hiệu quả tronu điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu dưới, cấp tính trên phụ nữ trẻ. Cô A. có thể áp dụng điều trị liều duv nhất bàng khánu sinh phù hợp. Câu hỏi 4. Kê đơn trimethoprim-sulfamethoxazol 960 me, uống 2 lần/ngày trong 3 ngàv liệu có phù hợp đối với bệnh nhân A. Tru lờ i: trimethoprim-sulfamethoxazol là kháng sinh có hiệu quá đê áp dụng che độ liều duy nhất hay đa liêu trong diều trị viêm bàng quang cấp không biến chứng. Nhìn chung, thuốc có tác dụng trên cả vi khuẩn gram dương và gram âm, ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus và vi khuân kị khí. Khi dùnti đơn dộc. trim eth o p rim và su lfam eth o x azo l là các chất kìm k h uẩn n h ư n g khi phối h ợ p thuốc có

tác dụng diệt khuân đoi với đa số vi khuân gây bệnh ở dường tiết niệu. Tỷ lệ phối hợp trong viên nén lả 1 trimethoprim: 5 sulfamethoxazole cho lác dụng hiệp đồng tăng cường trên đa số vi khuân. Nônn độ của trimethoprim-sulfamethoxazol trong nước tiếu cao hơn rât nhiều nông độ ức chế tỏi thiêu (MIC) cúa đa số tác nhân gây nhiễm khuân tiết niệu. Do hiệu lực tốt, giá thành rẻ, trimethoprim-sulfamethoxazol là lựa chọn hợp lý cho cô A. trimethoprim-sulfamethoxazol là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuân tiết niệu dưới không biến chứng ở nơi mà tỷ lệ E. coli đề kháng <20%. Câu hỏi 5. Nuôi cấy vi khuẩn và xác định độ nhạy cảm cho thấy có rất ít Klebsiella và >10' vi khuẩn p. mirabilis/mL, nhạy cám với ampicilin, amoxicilinclavulanat, các cephalosporin, trimethoprim-sulfamethoxazol và eentamicin. Các Proteus nhạy cảm trung gian với nitrofurantoin, kháng ciprofloxacin. Dựa trên biểu hiện lâm sànu và kết quả nuôi cấy vi khuấn mới nhất, liệu có phải bệnh nhân A. bị nhiễm khuân tiết niệu tlụrc sự? Tru lỏi: có. Đa sô phụ nữ nhiễm khuân tiết niệu trên và dưới có >100,000 vi khuân/mm nước tiêu. Trước kia, đây là tiêu chí chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu. Hiện nay, một số trường họp >100 vi khuân/mnr cũng đã được chấn đoán và điều trị nhiễm khuân tiết niệu. Câu hỏi 6. Mối liên quan giữa độ nhạy cảm của vi khuân với kháng sinh và kết quả điều trị viêm bàng quang cấp là gì? Tra lời: các khoanh giấy trong xét nghiệm độ nhạy cám được tẩm lượng kháng sinh tương ứng với nồng độ thuốc trong huyết thanh. Các kháng sinh điều trị nhiễm khuấn tiết niệu chủ yếu được thải trừ qua thận và nồng độ của thuốc trong nước tiểu có thể cao gấp 20 đến 100 lần nồng độ trong huyết thanh. Do đó. các vi khuẩn nhạy cảm trung gian hoặc thậm chí kháng lại nồng độ thuốc trong xét nghiệm nhưng có thế nhạy cảm khi tiếp xúc với thuốc ở nồng độ cao trong nước tiếu. Mặc dù xét nghiệm độ nhạy cám in vitro không phải lúc nào cũng định hướng chính xác đáp ứng điều trị của bệnh nhân, nghiên cứu cho thấy bệnh nhân nhiễm các vi khuẩn kháng thuốc thường có nguy

cơ điều trị thất bại. Sự hợp lý trong điêu trị bàng kháng sinh thường được đánh giá qua các đáp ứng lâm sàng. Nếu vi khuân nhạy cảm, nước tièu sẽ thường vô khuân sau 24 đến 48 ciờ nuôi cấy. Nếu mẫu nước tiếu thu sau khi điều trị khơi đầu 48 giờ không vô khuân và bệnh nhân vẫn tuân thủ điều trị tốt thì cần cân nhấc có the do khánu sinh không phù hợp hoặc ô nhiễm khuân ở mô sâu (ví dụ, viêm thận- bê thận, áp xe, tắc nghẽn). Neu mẫu nước tiêu vô khuẩn và bệnh nhân cái thiện triệu chứng có nghĩa là kháng sinh đang sử dụng phù hợp (không cần lưu ý đến xét nghiệm độ nhạy cảm) và cần phải tiếp tục điều trị cho du đợt. Câu hỏi 7. Đối với bệnh nhân A.. có cần thiết phải nuôi cấy vi khuẩn và xác định độ nhạv cám? Tra lòi: phụ nữ bị nhiễm khuẩn tiết niệu dưới, có mu niệu trong phân tích nước tiêu thường đáp ứng tốt với điều trị bàng kháng sinh. Đê định hướng điều trị nhiễm khuân, mu niệu là một yếu tố dự đoán tốt hơn so với việc đếm số lượng vi khuân trong xét nghiệm nuôi cấy nước tiêu. Hơn nữa, xét nghiệm vi khuẩn thường chiếm tỷ lệ chi phí khá lớn trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu. Vì vậy, đoi với bệnh nhân nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới cấp. không biến chứng, ưu tiên thực hiện phân tích nước tiêu trước nuôi cấy sẽ hiệu quả hơn về chi phí điều trị. Bệnh nhân nên được điều trị theo kinh nghiệm bàng kháng sinh trong thời gian 3 đến 7 ngày. Neu cô A. vẫn còn triệu chứng sau 48 niờ sẽ yêu cầu làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn và xác định độ nhạy cảm. T ìn h h u ố n g 2. V iê m t h ận- hể thận cấp

Bà B.. một phụ nữ 45 tuổi bị đái tháo đường vào khoa cấp cứu với các triệu chứng tiểu nhiều lần, sốt, rét run, đau cạnh sườn. Bà được tiêm dưới da insulin 20 đơn vị vào moi sáng. Các biếu hiện lâm sàng bao gồm: thân nhiệt 39,5°c, mạch 110 nhịp/phứt, huyết áp 90/60 mmílg, nhạy cảm hông lưng. Nhuộm gram nước tiểu cho thấy nhiễm trực klniàn LIram âm . P hân tích nư ớ c tiểu c h o kết quả: g lu co se niệu, huyết niệu, bạch cầu

20 đến 25 tế bào/mm , nhiều vi khuẩn. Đường huyết cùa bệnh nhân là 400 mg/đL (giá trị bình thường: 70-105 mg/dL). Bà B. được chần doán là viêm thận- bế thận cấp và được yêu câu làm các xét nghiệm lâm sàng thường qui bao gồm hóa sinh máu. đếm te bào máu, lầy mẫu nước tiếu và máu dê nuôi cấy vi khuân và xác định độ nhạy cám. Bà B. được dùng ampicilin ] g IV mỗi 6 giờ. Câu hỏi I Dâu hiệu và triệu chứng nào của bà B. cho phép kết luận nhiễm khuẩn thận? Tra lòi: bà B. có các dâu hiệu của nhiễm khuân toàn thân do viêm thận- bế thận như mạch nhanh, hạ huvòt áp. sốt. rét run. đau cạnh sườn, nhạy cảm hông lưng, huyết niệu. Bèn cạnh đó, bệnh đái tháo đường của bà còn có thê dẫn đến nhiều nhiễm khuẩn liên quan đến thận, trong đó có viêm thận- be thận bởi vì ờ bệnh nhân đái tháo đường cơ chê bao vệ cơ thế trước sự tấn công của vi khuẩn thường giảm. Câu hởi 2. Tại sao bà B. phải nhập viện? Trả lời: bà B. có biểu hiện cùa nhiễm khuẩn huyết (như sốt, rét run) hoặc nhiễm khuân toàn thân (hạ huyết áp) nên cần phai nhập viện và điều trị bàng kháng sinh tiêm.

Bà B. cần nhập viện vì viêm thận- bê thận cấp có thể dẫn đến đái tháo đường nhiễm acid- ceton. Câu hỏi 3. Điều trị bàng ampicilin có phù hợp đối với bệnh nhân B.‘? Trà lời: ampicilin không phải là lựa chọn phù hợp cho bệnh nhân B. vì bệnh nhân đái tháo đường (và bệnh nhân điều trị bang corticosteroid) thường nhạy cảm với sự phát triển của các vi khuẩn khôntỉ phố biến và vi khuẩn kháng thuốc. Nhiễm khuẩn ở bệnh nhân B. nên xếp là nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng do bệnh cảnh đái tháo dường. Vi bà B. là bệnh nhân nặng và có vi khuẩn gram âm trong nước tiểu nên cần được điều trị b à n g k h án g sinh có h o ạt tính tốt hơn trên vi k h u ẩn gram âm. C ác k h án g sinh phố rộng

phù hợp để điều trị khời đầu là cephalosporin tiêm thế hệ 3 (ví dụ, ceftriaxon), fluoroquinolon IV (ví dụ, ciprofloxacin, levofloxacin) và piperacilin-tazobactam; cũng có thê sử dụng aminoglycosid đơn trị liệu. Tròng trường hợp bệnh nhân dị ứng p-lactam. cũng có thế cân nhắc lựa chọn aztreonam. Ceftriaxon có hoạt tính tương đối thấp trên Pseudomonas. Tuy nhiên, kết quả cây khuẩn và độ nhạy cảm sẽ có trong vòng 48 giờ và lúc dó kháng sinh này có thể được thay thế bằng kháng sinh đặc hiệu khác phù hợp hơn. Câu hỏi 4. Đối với bà B., có cần thiết sử dụng kháng sinh đạt được nồng độ diệt khuân troníỉ huyết thanh hay dạt nồng độ cao trong nước tiểu? Trá lời: đối với bệnh nhân viêm thận- bể thận và nhiễm khuấn nhu mô thận, kháng sinh cần phải đạt dược none độ thích hợp trong tổ chức. Vì thế, những kháng sinh nào đạt dược nồng độ diệt khuấn trong huyết thanh và mô thận sẽ được ưu tiên lựa chọn. Câu hỏi 5. Bệnh nhân nên được điều trị trong thời gian bao lâu? Trá lời: bệnh nhân cần phải nhập viện, sử dụng kháng sinh tiêm cho đến khi có thê dùng được các dung dịch uống, cải thiện được triệu chứng và không sốt trong 24 đến 48 giờ. Sau dó áp dụng liệu trình kháng sinh uống để tổng thời gian điều trị bằng kháng sinh là 14 đến 21 ngày. Neu nhiễm khuẩn không quá nặng, không cần phải nhập viện, thông thường điều trị trong 7 đến 14 ngày. Câu hỏi 6. Làm cách nào để xác định trị liệu thành công? Trá lời: nên tiến hành lấy mẫu bệnh phẩm để nuôi cấy và xác định độ nhạy cảm vào ngày thứ hai cùa quá trình diều trị, 2 đến 3 tuần sau khi kết thúc điều trị và lặp lại sau 3 tháng. Đối với bệnh nhân tái phát sau 14 ngày, tiếp tục điều trị lại trong 6 tuần. Có trường hợp điều trị khỏi trong 5 ngày, tuy nhiên vẫn khuyển cáo thực hiện thời gian điều trị dài hơn. T ì n h h u ố n g 3. N h i ễ m k h u ẩ n tiết niệu tái phát

Cô c ., một phụ nữ 28 tuổi, có tiền sử bị nhiễm khuấn tiết niệu tái phát, gần đây được điều trị nhiễm E. coli bang trimethoprim- suifamethoxazol trong 10 ngày. Cô này đã được xếp lịch phân tích nước tiểu lại nhưng cô xin hoãn vì cảm thấy đã khỏe. Tám tuân sau, cô quay trở lại phòng khám với các triệu chứng của một nhiễm khuẩn tiết niệu khác. Tại thời điểm này, cô c . đang dùng viên uống tránh thai.

Câu /lỏi 1. Tại sao lấy mẫu nước tiếu làm xét nehiệm dinh độ nhạy cám lại đặc biệt có ý nghĩa tại thời điếm này?

nuôi cấy vi khuânvà xác

Tra lòi: nhiễm khuẩn tái phát chiếm khoảng 20% den 30% phụ nữ bị viêm hàng quang cấp. Dữ liệu cây vi khuân và kiếm tra độ nhạy cảm giúp xác định nhiễm khuân này là tái phát hay tái nhiễm. Tái phát là nhiễm lại cùng loại vi khuẩn đã gây bệnh lần trước dó. Đa số tái phát xảy ra trong vòng 1 đến 2 tuần sau khi kết thúc điều trị. Tai phát thường do điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu trên không hợp lí, bất thường cấu trúc đường tiết niệu hoặc do viêm tuyên tiền liệt mạn tính. Tái nhiễm là nhiễm loại vi khuân khác so với lân nhiễm khuân trước đó. Tái nhiễm có thế xảy ra vào bất kì thời diêm nào sau khi kết thúc điều trị nhưng thường sau vài tuần cho đến vài tháng. Khoảng 80% nhiễm khuân tiết niệu tái phát là tái nhiễm. Cô c . đã không có triệu chứng trong vòng 8 tuần nên lân nhiễm khuân tiết niệu này có thế là tái nhiễm. Câu hỏi 2. Trong khi chưa có kết quả cấy vi khuẩn và xác định độ nhạy cảm, nên sư dụng phươni» pháp điều trị nào cho cô C.?

Cô c . có tiền sử nhiễm khuấn tiết niệu tái phát và lẩn này có ve là tái nhiễm. Do đó, trimethoprim-sulfamethoxazol có thể là lựa chọn hợp lý vì tái nhiễm thường khônu phái do thất bại của lần điều trị trước. Cũng không loại trừ khả năng vi khuân kháng thuốc vì khoảng cách giữa hai đợt nhiễm khuẩn tương dối ngắn. Neu khoảng cách giữa các dạt dùng kháng sinh là vài tháng sẽ giúp tái tạo hệ vi khuân chí ỏ' ruột và giảm dược nguy CO' nhiễm vi khuân kháng thuốc. Các Sulfonamid làm thay đối hệ vi khuân chí, việc lặp lại thuốc này trong diều trị tái nhiễm, nhất là khi chưa có kết quả cấy khuẩn và xác định dộ nhạy cám, không phai là lựa chọn tối ưu. Sự gia tăng vi khuân khánu thuốc cũng có thê hạn chế lợi điếm cua các kháng sinh này trong dicu trị. Câu liỏi 3. Nếu cỏ c . dùng Irimethoprim-sulfamethoxazol ạặp tác dụng không mong muốn, hãy cho biết một số thuốc khác có thế thay thế trong trường hợp này? Tra lời: nitrofurantoin có hiệu quà đối với 80% đến 90% các E. coli. Thuốc ảnh hưởng không đáng kê tới hệ vi khuân chí ở ruột già và còn ít bị kháng. Do đó, có thê dùng ihuổc này để điều trị tái nhiễm do E. coli, Staphylococcus saprophyticus và Enterococcus. Proteus, Enterobacter và Klebsiella có xu hướng kháng lại nitrofurantoin (nhạy cảm<60%). Trong trường hợp này, cũng có thế dùng dược các fluoroquinolon. Đối với tái nhiễm (như cô C.), không khuyến khích sử dụng rộng rãi các kháng sinh íluoroquinolon do chi phí điều trị cao và chọn lọc với các vi khuẩn kháng thuốc. Cephalexin cũng là một gợi V thay thế trong trường h ợ p củ a cô c . Câu hỏi 4. Ket quả nuôi cấy nước tiểu cua cô c . cho thấy, p. mirabiỉis > 10> vi khuân/mL, nhạy cảm với ampicilin và trimethoprim-sulfamethoxazol. Sau khi kêt thúc đ ợt đ iều trị thứ hai b a n g trim e th o p rim -s u lfa m e th o x a z o l m ộ t tuần, cô c . lại có dấu hiệu

và triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu một lần nữa. Lần này nên đánh giá thế nào? Trớ lời: trước hết, phải rà soát các nguyên nhân gây tái phát. Không đạt được kết quá điều trị do bệnh nhân không tuân thủ điều trị, lựa chọn kháng sinh không hợp lý hay

do vi khuân kháng với kháne sinh đã kê. Tiếp đến. cân nhắc khả năng nhiễm khuân thận (ví dụ, viêm thận- bê thận) là nguvên nhân gây ra nhiều nhiễm khuân tiết niệu. Cuối cùnu. nếu khônu phải các nguyên nhân này, nên cho bệnh nhân chụp X-quang đế phát hiện các bất thường về cấu trúc dường tiết niệu. Ớ phụ nữ, sói thận nhiễm khuẩn và teo một bên thận cũng có thê là nguyên nhân. Câu hỏi 5. Trong khi chờ kêt quả nuôi cấy và xác định độ nhạy cám. cô c . lại được kê trimethoprim-sulfamethoxazol một lân nữa. Liệu đây có phai là một điều trị hợp lý cho cô c .? Tra lòi: do p. mỉrabilis trong lần nuôi cấy nước tiểu ở nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát trước vẫn nhạy cam với trimethoprim-sulfamethoxazol, vì vậy. vẫn có thê lựa chọn thuốc này cho đến khi có kết qua xét nghiệm mới. Có thế cân nhắc lựa chọn một thuốc khác (ví dụ. fluoroquinolon) vì tái phát xuất hiện trong vòng 1 tuần sau điều trị và có thê do vi khuân kháng thuôc. Câu liỏi ổ. Đợt điều trị này nên tiếp tục trong thời gian bao lâu? Tra lòi: điều trị tái phát nhiễm khuân thường kéo dài 14 neày. Đối với nhữna bệnh nhân tái phát sau đợt điều trị 2 tuần thì nên điều trị 6 tuần. Neu tái phát sau dợt điều trị 6 tuần thì khuyến cáo thời gian điều trị dài hơn, từ 6 tháng đến 1 năm. Đối với cô c ., cần điều trị ít nhất 2 tuần vả có lẽ nên áp dụng 6 tuần. Câu hỏi 7. Trước đỏ, cô c . đã đưực diều trị bang trimethoprim-sulfamethoxazol và bị buồn nôn, nôn sau khi uống thuốc. Tại sao dùng trimethoprim đon độc là lựa chọn thay thể phù hợp? Tra lời: trimethoprim đơn độc và phối hợp với sull'amethoxazol đều có hiệu qua in vitro đối với n hiều E n tero b acteriaceae (ng u y ên nhân gây nh iễm khuân tiết niệu cấp và

mạn tính) và là thuốc thay thê trimethoprim-sulfamethoxazol trong diều trị nhiễm khuân tiết niệu cấp và mạn tính. Thuốc đặc biệt phù hợp đối với cô c . vì khả năng không dung nạp qua dường tiêu hỏa của trimethoprim-sulfamcthoxazol chú yếu do thành phần sulfamethoxazol. Câu Itỏi 8. Cô c . đã được điều trị khỏi bang trimethoprim dùng trong 6 tuần. Có cần chí định cho cô c . dùng kháng sinh dự phòng nhiễm khuân tiết niệu? Neu có. nên áp dụng trong thời gian bao lâu? Trá lời: cô c . đã có ít nhất 3 đợt nhiễm khuẩn tiết niệu trong vòng 6 tháng, đã được kiểm tra tổng quát và đã được điều trị thành công bàng trimethoprim. Vì vậy. áp dụng chế độ điều trị dự phòng bằng khám: sinh 12 tháng là hợp lý. Câu hỏi 9. Nên sử dụng kháng sinh nào để điều trị dự phòng? Tra lời: dựa trên các thông tin về cô c.. ¡lên cho bệnh nhân này sứ dụng trimethoprim-sulfamethoxazol. Cô có tiền sử rối loạn tiêu hóa do thuốc này nhưng khi dùng với liều thấp để điều trị dự phòng có thể không gây các triệu chứng trên. Neu không, trimethoprim dơn độc, nitrofurantoin hoặc iluoroquinolon cũng có hiệu quả. Fluoroquinolon có tác dụng trong điều trị dự phòng nhưng chỉ nên dùng khi có kháng

thuốc và bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác. Cephalosporin cũng có khuyến cáo trong điều trị dự phòng nhưng cùng chi nên dùng khi bệnh nhân không dung nạp hoặc thất bại trong điều trị dự phòng bàng kháng sinh khác. Dùng nước ép việt quất, probiotics cũng có lợi ích trong việc phòng ngừa nhiễm khuẩn tiết niệu. K É T LUẬN

1. Nhiễm khuẩn tiết niệu được chia thành nhiễm khuẩn không biến chứng và nhiễm khuẩn biến chứng. Nhiễm khuẩn không biến chứng là các nhiễm khuẩn gặp trên phụ nữ khỏe mạnh, không có bất thường về cấu trúc và chức năng đường tiết niệu. Đa số nhiễm khuân biến chứng là do tôn thương đường tiết niệu, tuy nhiên, thuật ngữ này cũng có thê áp dụng đối với các nhiễm khuẩn khác. 2. Nhiễm khuân tiết niệu tái phát bao gồm tái nhiễm khuẩn và tái phát. Tái nhiễm khuân thường xảy ra sau nhiễm khuẩn trước đó khoảng hơn 2 tuần và được điều trị như một nhiễm khuan tiết niệu không biển chứng mới. Tái phát thường xuất hiện trong vòng 2 tuần sau nhiễm khuẩn ban đầu và cùng loại vi khuẩn gây bệnh do điều trị không thành công, vi khuẩn kháng thuốc hoặc do bất thường về giải phẫu. 3. Đa sổ nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng là do Escherichia coli và một số trường hợp do Staphylococcus saprophyticus, Proteus spp. và Klebsiella spp. Nhiễm khuấn biến chứng thường do vi khuân gram âm và Enterococcus faeccilis. 4. Triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu dưới bao gồm tiểu khó, tiếu buốt, tiếu đêm, tức trên xương mu trong khi nhiễm khuẩn tiết niệu trên thường liên quan đến các triệu chứng toàn thân như sốt, buồn nôn, nôn và đau mạng sườn. 5. Trước đây, nhiễm khuẩn tiết niệu được xác định khi số lượng vi khuẩn lớn hơn 100.000 (i()')/mỉ. nước tiếu. Tuv nhiên, hiện nay nhiều tài liệu cho ràng khi có triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu với số lượng vi khuẩn lớn hơn 10 /mL nước tiếu cũng có thể được coi là nhiễm khuân. 6. Mục tiêu của diều trị nhiễm khuẩn tiết niệu là loại bỏ vi khuẩn gây bệnh, phòng hoặc điều trị nhiễm khuẩn toàn thân và phòng ngừa tái phát nhiễm khuẩn. 7. Nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng có thế điều trị hiệu quả bằng trimethoprimsulfamethoxazol hoặc một fluoroquinolon dùnc ngẳn ngày (3 ngày). Nhiễm khuẩn biến chứng thường đòi hỏi thời gian điều trị kéo dài hơn (2 tuần). 8. Khi lựa chọn chế độ diều trị bằng kháng sinh phù họp, cần phái lưu ý đến vấn đề vi khuân kháng thuốc, đặc biệt là E. coll. 9. Viêm tuyến tiền ỉiệt cấp do vi khuân có thê điều trị bang nhiều kháng sinh có hiệu lực trên vi khuân gây bệnh. Viêm tuyên tiền liệt mạn đòi hỏi phải sử dụng các kháng sinh không chỉ có hoạt tính với vi khuẩn gâv bệnh mà còn đạt được nồng độ cao ờ tuyến tiền liệt. C ó th ể đ iều trị b ằn g trim e th o p rim -su lfa m e th o x a z .o l'h o ặ c m ộ t flu o ro q u in o lo n tro n g

4 đến 6 tuân.

CÂƯ HỞI L Ư Ợ N G GIÁ

Chọn câu trả lời đúng nhắt cho các câu hỏi sau: 1. Thuốc nào sau đây được lựa chọn để điều trị nhiễm khuấn tiết niệu không biến chứng do vi khuân Gram âm? A. Oxacilin

D. Polymyxin B

B. Bacitracin

E. Trimethoprim-Sulfamethoxazol

c . Vancomycin 2. Thuốc nào sau đây không có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu dưới do Pseudomonas aeruginosa“! A. Nofloxacin

D. Carbenicilin

B. Trimethoprim-Sulfamethoxazol

E. Ticarcilin

C. Ciprofloxacin 3. Một bệnh nhân bị hội chứng viêm niệu đạo cấp do Chlamydia trachomatis, có tiền sử tiêu huyết cấp do thuốc chống sốt rét. Lựa chọn thuốc phù hợp nhất cho bệnh nhân? A. Cefixim B. Ciprofloxacin

D. Spectinomycin E. Sulfamethoxazol

C. Azithromycin 4. Một phụ nữ 35 tuổi bị nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng, có tiền sử bị loạn nhịp tim và điều trị bàng amiodaron và digoxin. Người này bị dị ứng với các Sulfonam id. T h u ố c nào dư ới đây là lựa ch ọn tốt nhất để điều trị n h iễm k h u ẩ n tiết n iệu

cho bệnh nhân? A. Gatifloxacin

D. Trimethoprim

B. Moxifloxacin

E. Cefuroxim

C. Trimethoprim-Sulfamethoxazol 5. Một nam giới 21 tuổi đến phòng khám vì tiểu khó và niệu đạo chảy mủ vàng. Nhuộm gram dịch rỉ niệu đạo cho kết quả nhiễm lậu cầu. Kháng sinh nào phù hợp nhất để điều trị lậu cho bệnh nhân này? A. Amoxicilin uống 7 ngày B. Ceftriaxon tiêm bắp liều duy nhất C. Procain benzy] penicilin tiêm bắp liều duy nhất kết họp 1 g probenecid D. Tetracyclin uống 7 ngày E. Vancomycin tiêm bắp liều duy nhất

6. Một trẻ sinh non một ngày tuổi bị vàng da, có nồng độ bilirubin tự docao. Người mẹ đã dùng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu một tuần trước khi sinh.Kháng sinh nào dưới đây có thể là nguyên nhân gây vàng da nhân não ơ em bé. A. Một cephalosporin thế hệ thứ tư

D. Một Sulfonamid

B. Một aminopenicilin

E. Erythromycin

C. Azithromycin 7. Ciprofloxacin không có hiệu quả đối với trường họp nhiễm khuân nào dưới đây? A. Nhiễm khuẩn tiết niệu do Klebsiella sinh beta-lactamase. B. Viêm phổi do Streptococcus pneum oniae. c . Viêm phế quản mạn tính do Moraxella catarrhaỉis. D. Nhiễm khuẩn tiết niệu do Escherichia coli. E. Nhiễm khuẩn tiết niệu do Pseudomonas aeruginosa. 8. Một bệnh nhân nam 27 tuổi có tiền sử nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát kèm theo viêm tuyến tiền liệt. Bệnh nhân này còn bị tiểu đường typ II đang được điều trị bàng chế độ ăn kết họp một thuốc chống đái tháo đường dạng uống. Bệnh nhân được chí dị nil dùng trimethoprim-sulfamethoxazol. Các phát biếu sau đây về trường hợp này đều đúng, n goại trừ:

A. Cần tăng liều thuốc hạ đường huyết vì bệnh nhân đang bị nhiễm khuấn. B. T rim eth o p rim -S u lfam eth o x azo l th ư ờ n g có hiệu lực vớ i v iêm tu y ế n tiền liệt do

vi khuẩn. c . Bệnh nhân cần dược thông báo về khả năng của phản ứng tiêu huyết cấp của thuốc. D. Cần tư vấn bệnh nhân bổ sung acid folic. E. Bệnh nhân cần bổ sung nhiều dịch. 9. Một bệnh nhân nam 73 tuổi dùng nitrofurantoin để dự phòng nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát, trong một lần chụp Xquang lồng ngực được phát hiện có xơ hóa hai bên phôi. Có thể giải thích thế nào về kết quả này và bước giải quyết tiếp theo là gì? A. Nhiễm khuẩn tiết niệu cấp; dùng thêm một kháng sinh phổ rộng cùng với nitrofurantoin. B. Có thể là phản ứng dị ứng với nitrofurantoin; dừng thuốc ngav. c . Nhiễm khuẩn do E. coli kháng nitrofurantoin; dùng thuốc ngay. D. Viêm phổi cấp mắc phải ở cộng đồng đo nhiễm liên cầu; điều trị. E. Tan máu do nitrofurantoin; cần đặt catheter đường tiếu niệu.

10. M ột n am giới 32 tuổi bị liệt và rối loạn bàng quang thần k in h đư ợc n hập viện để

chăm sóc lâu dài. Bệnh nhân bị nôn. sốt và tiểu đục. Một năm trước, bệnh nhân bị mày đay, khó thở và hạ huyết áp trong vòng 1 giờ sau khi dùng lieu nafcilin đầu tiên. Test lấy bì với penicilin cho kết quả dương tính. Các xét nghiệm cho thấy bạch cầu trong máu và nước tiêu tăng. Nhuộm gram nước tiểu thấy có vi khuẩn gram âm. Nuôi cấy nước tiểu thấy có Pseudomonas aeruginosa. Trong các thuốc dưới đây, thuốc nào phù hợp nhất cho bệnh nhân này? A. Ampicilin-sulbactam

D. Imipenem-cilastatin

B. Cefazolin

E. piperaciIin-tazobactam

c. Aztreonam Đáp án: 1E, 2B, 3C, 4D. 5B, 6D, 7B. 8A, 9B, 10C. TÀI LIỆU T H A M K H Ả O

ỉ . Bộ Y tế (2000), Hướng dẫn sư dụng khíing sinh, Nhà xuất bản Y học. 2. Bộ Y tế (2006), Hướng dần điều trị Tập II- Hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn thường gặp, Nhà xuất bản Y học. 3. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Nhà xuất bản Y học. 4. Craig c . R., Stitzel R. E. (2003), Modern Pharmacology With Clinical Applications 6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins. 5. DiPiro J. T., Talbert R. u Yee G. c ., Matzke G. R., Wells B. G., Posey í. M. (2011), Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach 8th Edition, The McGrawHill Companies. 6. Fauci A. S., Kasper D. L., Longo D. L., Braunwald E., Hauser s. L., Jameson J. L., Loscaizo J. (2012), Harrison's Principles o f Internal Medicine 18th Edition. The McGraw-Hill Companies. 7. Koda-Kimble M. A., Young L. Y., Alldredge B. K., Corelli R. L., Guglielmo B. J., Kradjan w . A., Williams B. R. (2009), Applied Therapeutics: The Clinical Use O f Drugs 9th Edition, Lippincott Williams & Wilkins. 8. Richard A. Harvey, Pamela c . Champe (2009), Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology 4th Edition, Lippincott Williams & Wilkins. 9. Roger w ., Catherine w . (2007), Clinical Pharmacy and Therapeutics 4lh Edition, Churchill Livingstone. 10. Trevor A. J., Katzung B. G., Masters s. B. (2002), Katzung & Trevor's Pharmacology Examination & Board Review 6th Edition, McGraw-Hill Lange. 11. Yang K. Y., Graff L. R., Caughey A. B. (2004), Blueprints Notes and Cases Pharmacology, Blackwell Publishing.

CHƯƠNG 16. SÓT RÉT Đào Thi Vui

MỤC TIÊU

MỞ ĐÀU

Sốt rét là một bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium spp gây ra. B ệnh đư ợ c truyền ch ủ yếu qua trun g gian là m u ồ i A n o p h e n e s . N g o à i ra, b ệ n h có th ế lây

truyền qua đường truyền máu và do mẹ truyền sang con lúc mang thai. Ký sinh trùng sốt rét sinh sản và phát triển chủ yếu trong hồng cầu, phá vỡ hồng cầu và gây nên triệu chứng bệnh điến hình như: sốt cao, rét run có kèm theo các tổn thương ở nhiều cơ quan tổ chức. Những thể lâm sàng nặng có thể gây tổn thương não, đi tiểu ra huyết sắc tố, suy thận, suy gan, trụy tim mạch và có thể gây tử vong. Trên thế giới hiện nay có khoảng 36% dân số (xấp xỉ 2 tỉ người) ở gần 100 quốc gia có nguy cơ mắc bệnh sốt rét. Bệnh sốt rét thường gặp ở các nước vùng nhiệt đới nhưng tập trung nhiều nhất là ở vùng Đông Nam Á (Lào, Campuchia, Thái Lan và Việt Nam), Nam Á (Ấn Độ), Nam Mỹ, vùng Caribe (Haiti) và đặc biệt là châu Phi. Cho tới nay, sốt rét vẫn được coi là bệnh nhiễm ký sinh trùng quan trọng và là một trong những nguyên nhân gây tứ vong hàng đầu trên thế giới. Theo thống kê trên thế giới năm 2009 có khoảng 225 triệu trường hợp mắc bệnh sốt rét và khoảng 781.000 người chết; năm 2010 tỉ lệ tử vong giảm xuống còn khoảng 665.000 người chết. Tuy nhiên một nghiên cứu phân tích Meta công bố trên tờ Lancet thì ước tính ràng tỉ lệ tử vong do sốt rét năm 2010 cao hon nhiều với 1.238.000 trường hợp. Trên 90% số bệnh nhân tử vong do sốt rét là ở Châu phi và xấp xỉ 60% là trẻ em dưới 5 tuổi. Phụ nữ có thai cũng dễ bị nhiễm bệnh hơn. Ở Việt Nam, bệnh sốt rét chủ yếu do p. falciparum (chiếm 80-85%) - là loài thường gây sốt rét ác tính và có khả năng gây tử vong cao. Plasmodium vivax chiếm 1520%, Plasmodium malariae chiếm 1- 2%, còn Plasmodium ovale rất hiếm gặp. 1. B Ệ N H S Ố T R É T 1.1. N g u y ê n n h ầ n và c ơ chế bệnh sinh

Sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium spp gây ra, có 4 loại là: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivơx, Plasmodium malariae và Plasmodium ovale. Chu kỳ sinh sàn và phát triển của ký sinh trùng sốt rét có 2 giai 100

đoạn: Giai đoạn sinh sản hữu tính thực hiện trên cơ thể muỗi và sinh sản vô tính thực hiện trên người. Nhiễm ký sinh trùng sốt rét ở người bắt đầu khi muỗi Anophenes cái mang thoa trùng P la s m o d iu m đ ốt n g ư ờ i, th o a trù n g sẽ truyền từ m uồi vào n gư ời, n h an h ch ó ng theo

máu tới gan. xâm nhập vào các tế bào gan và bất đầu thời ký sinh sản vô tính. Ở gan, chúng phát triển rồi phân chia thành tiểu thể hoa cúc (gọi là thể phân liệt mô). Tế bào gan vỡ ra giải phóng các tiêu thê hoa cúc gọi là ký sinh trùng non. Các ký sinh trùng non này di chuvển vào máu, lúc này các triệu chứng của bệnh bắt đầu xuất hiện (Chu kỳ tiền hồng cầu). Trong nhiễm p, vivax và p. ovale một số vẫn còn ở lại trong gan không phân chia ngay mà ở thể ẩn vài tháng đến hàng năm cho đến khi bắt đầu sinh sản (Chu kỳ ngoại hồng cầu). Thể ẩn này là nguyên nhân gây tái phát bệnh Các ký sinh trùng non sau khi vào máu, chui vào các hồng cầu, phát triển rồi phân chia tiếp thành tiểu thể hoa cúc (gọi là the phân liệt trong hồnẹ cầu). Cuối chu kỳ sống trong hồng cầu, ký sinh trùng tiêu thụ gần như tất cả hemoglobin và choán chỗ hầu hết hồng cầu, sau đó phá vỡ hồng cầu để ra ngoài (Chu kỳ hồng cầu). Mỗi tiểu thế này lại có khả năng xâm nhập vào một hồng cầu mới và lặp lại chu kỳ nói trên gây cơn sốt có tính chu kỳ. Đối với p. Falciparum một chu kỳ thường 24 - 48 giờ; p. vivax và p. ovale là 48 giờ còn p. Malariae là 72 giờ. Sau một loạt chu kỳ vô tính, một số ký sinh trùng ở lại huyết thanh phát triển thành thể hữu tính, sống lâu có hinh thái khác biệt gọi là giao bào (thể giao bào). Khi muỗi hút máu, giao bào vào cơ thể muỗi rồi phát triển thành thoa trùng đến cư trú ở tuyến nước bọt của muỗi tiếp tục lây truyền bệnh cho người khác. 1.2. C á c th e sốt rét và triệu c h ú n g lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của bệnh sót rét có thể thay đổi tùy thuộc vào nhiều yếu tố như loại ký sinh trùng bị nhiễm, tình trạng miễn dịch và đặc điểm sinh lý bệnh lý của người bị nhiễm. Theo thế sốt rét có thể chia thành 2 loại chính là thể sốt rét thông thường và các thể sốt rét ác tính (biến chứng của sốt rét). 1.2.1. Thể sốt rét thông thường Ớ thời kỳ ủ bệnh (thường từ 10-20 ngày, riêng p. vivax có thể kéo dài từ vài tuần đến vài tháng tùy theo số lượng ký sinh trùng bị nhiễm và khả năng chống đỡ của vật chú), bệnh nhân chỉ gặp các triệu chứng khó chịu, ớn lạnh do ký sinh trùng phóng thích từ gan vào máu. Thời kỳ này chưa có cơn sốt. Khi ký sinh trùng đã vào máu, chui vào các hồng cầu đề phát triển và phá vỡ hồng cầu để ra ngoài là thời điểm cơn sốt rét xuất hiện. Cơn sốt rét điển hình thường gồm 3 giai đoạn: Giai đoạn rét run: bệnh nhân rét run toàn thân trong thời gian từ 1 phút đến 1 giờ. Da tái nhợt, lạnh toát, người mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn. Giai đoạn sốt nóng: thân nhiệt tăng cao đến 39 - 40°c. Mặt đỏ bừng, mạch nhanh, đau đầu, khát nước, da nóng và khô. Giai đoạn này có thể kéo dài từ 30 phút đến 6 giờ. Giai đoạn toát mồ hôi: bệnh nhân toát mồ hôi nhiều, thân nhiệt giảm dần rồi trở về bình thường. Bệnh nhân cảm thấy dễ chịu hơn và buồn ngủ. 101

Khoang cách giữa 2 cơn sốt đối với nhiễm p. falciparum cơn sốt là 24 hoặc 48 giờ; Với p. vivax hoặc p. ovale là 48 giờ và p. malariae là 72 giờ. Giữa các con sốt rét bệnh nhân cảm thấy bình thường. Tuy nhiên do ký sinh trùng phá hủy hòng câu hàng loạt nên bệnh nhân thường bị xanh xao do thiếu máu. Đối với nhiễm p. falciparum ở bệnh nhân có miễn dịch kém khoảng cách cơn sốt không đều và thường có xu hướng trơ thành ác tính với biến chứng nặng có thể dẫn đến tử vong. 1.2.2. Sốt rét ác tỉnh Sốt rét ác tính (sốt rét có biến chứng) thường do p. falciparum gày ra, nên còn được xem như biến chứng của nhiễm p. falciparum. Trường hợp này nếu được điêu trị thích họp, tỉ lệ tử vong khoảng 0.1%. Nếu không dược điều trị hoặc bệnh nhản có tỉ hồng cầu bị nhiễm > 3% thì các triệu chứng lâm sàng nguy kịch và tí lệ tử vong tăng cao. Một số thể sốt rét ác tính thường gặp như sau: Sốt rét thể não: là thể sốt rét hay gặp nhất trong các thể sốt rét ác tính (chiếm 8095%) mức độ bệnh rất trầm trọng. Các dấu hiệu lâm sàng thường gặp gồm: rối loạn ý thức, sốt cao 40 - 41°c, da và niêm mạc nhợt nhạt, cộ các dấu hiệu kích thích màng não như: nhức đầu, nôn. thở dốc, mạch nhanh, cứng cổ. Bệnn nhân có thể hôn mê. vật vã, mê sảng, co giật, rối loạn cơ vòng (đái dầm)... Ngoài ra có thể gặp các dấu hiệu suy hô hấp, suy tuần hoàn, suy thận... Suy thận cắp: suy thận cấp là một biến chứng nặng, nguy hiểm hay gặp, nhất là ở người lớn với tỉ lệ tử vong cao. Nguyên nhân thường do kết hợp nhiều yếu tố như tỉnh trạn g th iếu n ư ớ c v à m uố i, tình trạng co m ạch, g iám h u yết áp, thiếu m á u ở thận...gây tôn

thương hoại tử ống thận cấp. Biểu hiện lâm sàng là các triệu chứng thiểu niệu hay vô niệu có thế kèm theo các triệu chứng tăng urê huyết. Nồng độ urê huyết và creatinin máu tăng cao. Hạ đường huyết: là biến chứng quan trọng và thường gặp trong sốt rét nặng nhưng dễ bị bỏ qua vì các biểu hiện lâm sàng có thế nhầm với các triệu chứng sốt rét nặng, ơ những bệnh nhân chưa rối loạn tri giác, hạ đường huyết gây nên những cám giác bôn chồn, lo sợ, khó thở, cảm giác lạnh, vã mồ hôi, tim đập nhanh, nhức đầu. Nặng hơn nữa cỏ thể gây rối loạn tri giác, hôn mê, tư thế co cứng ưỡn người, co giật toàn thân hoặc sốc. Hạ đường huyết hay gặp ờ phụ nữ có thai, ở trẻ em nhỏ và các bệnh nhân được điều trị bằng quinin hay quinidin. Trị số đường huyết có thế giảm xuống dưới 2,2 mmol/1 (dưới 40 mg/dl). Biến chứng này thường kết hợp với tiên lượng xấu. Phù phôi: ià biến chứng hiếm gặp nhưng rất nặng, khó điều trị và tiên lượng xấu, tỉ ỉệ tử vong trên 80%. Nguyên nhân chính là do rối loạn tính thấm mao mạch phế nang, quá tải và tăng áp suất tĩnh mạch trung tâm. tăng áp suất bờ động mạch phôi. Biêu hiện lầm sàng thường liên quan đến suy hô hấp: đầu tiên là tăng nhịp thở, sau đó bệnh nhân khó thở tăng dần. Những yếu tố nguy cơ làm tăng biến chứng này là mật độ ký sinh trùng cao, suy thận, thai nghén hoặc truyền nhiều dịch. Đái huyết cầu tố: là những trường họp sốt rét diễn biến nặng do tan huyết một cách 0 ạt và nhanh chóng, dẫn đến thiếu tnáu cấp và có thể có biển chứng suy thận, trụy tim mạch. Neu không điều trị kịp thời, có thể dẫn dến suy thận cấp, thiếu niệu hoặc vô niệu.

102

Biểu hiện lâm sàng gồm sốt, rét run, vàng da, màu nước tiểu sậm đen, có thể dẫn đến vàng da. Biến chímg suy thận cấp thường có tiên lượng rất xấu làm tăng tỷ lệ tử vong. Nhiễm acid lactic: là biến chứng thường tồn tại song song với hạ đường huyết ở bệnh nhân sốt rét. Nhiễm acid lactic thường do chuyển hóa đường yếm khí trong mô, nơi ký sinh trùng di cư làm ngăn cản dòng chảy của mao mạch kết họp với sự sản sinh acid lactic của ký sinh trùng, tình trạng suy gan và giảm thanh thải lactat của thận. Nhiễm acid lactic thường di kèm với suy thận, suy hô hấp, suy tuần hoàn là dấu hiệu tiên lượng xấu, góp phần tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân sốt rét. Roi loạn huyết học: thiếu máu là biến chứng thường gặp trong sốt rét. Nhất là những người không có miễn dịch. Nguyên nhân thiếu máu là do hồng cầu bị phá hủy hàng loạt, lách loại bỏ tế bào chết kết hợp với tạo máu không hiệu quả. Ngoài ra, thiếu máu còn là hậu quả của sự kháng thuốc chống sốt rét của ký sinh trùng khi bị nhiễm liên tục và lặp lại. Các biểu hiện lâm sàng thường e;ặp là da xanh, niêm mạc, mat và môi nhợt nhạt... Rối loạn đông máu nhẹ. giảm tiểu cầu nhẹ cũng thường gặp trong sốt rét do p. falciparum. Các biến chứng có thể gặp gồm đông máu nội mạch rải rác; xuất huyết: niêm mạc, tiêu hóa, da... Rối loạn chức năng gan: vàng da huyết tán nhẹ thường gặp trong bệnh sốt rét. Vàng da nặng thường liên quan đến sốt rét do nhiễm p. falciparum ở người lớn hơn là ở trẻ em và thường do tan huyết, tổn thương tế bào gan và tăng cholesterol. Ngoài ra các chức năng gan khác cũng thay đôi: tăng bilirubin, giảm albumin huyêt tương, tăng nhẹ transamimase, kéo dài thời gian prothrombin. Rối loạn chức năng gan có tiên lượng xấu và góp phần vào làm giảm đường huyết, tăng acid lactic và giảm chuyển hóa thuốc. ... Trường hợp nặng có kèm xuất huyết. Rối loạn chức năng gan có tiên lượng xấu và góp phần vào làm giảm đường huyết, tăng acid lactic và giảm chuyển hóa thuốc. Sốt rét ở trẻ em: hầu hết trong số từ 1-3 triệu người chết do p. falciparum mỗi năm là trẻ em châu Phi. Các biểu hiện lâm sàng cũng như các thế sốt rét ở trẻ em cũng giống như ở người lớn. Tuy nhiên ở trẻ em các triệu chứng lâm sàng thường gặp là co giật, hôn mê, hạ đường huyết, nhiễm acid chuyển hóa và thiếu máu nặng. Sốt rét ở phụ nữ mang thai: phụ nữ mang thai thường dễ bị nhiễm nặng hơn và đặc biệt có số lượng ký sinh trùng trong máu tăng cao kèm theo thiếu máu, hạ đường huyết, phù phối cấp. Tình trạng thai nhi cũng dề bị nguy hiểm hon như: sinh non, thai chết lưu và sinh nhẹ cân. 1.3. C h ấ n đ oá n bệnh sốt rét

1.3.1. Các phương pháp chẩn đoán ký sinh trùng sốt rét Tất cả các trường hợp nghi ngờ sốt rét đều phải làm xét nghiệm ký sinh trùng sốt rét. Có 2 cách thường được dùng để để phát hiện ký sinh trùng sốt rét trong máu là kỹ thuật kính hiến vi (phương pháp giem sa) và test chẩn đoán nhanh. Kỹ thuật kính hiên vi: là kỹ thuật pho biến trong phát hiện ký sinh trùng sốt rét khi soi các lam máu giọt dầy và giọt mỏng. Các lam máu giọt dày được soi phát hiện và đếm mật độ ký sinh trùng sốt rét và được sử dụng trong giám sát đáp ứng điều trị. Các lam 103

máu giọt mỏng dùng phát hiện chủng loại ký sinh trùng và đếm mật độ ký sinh trùng sốt rét trên số hồng cầu nhiễm. Neu lần đầu xét nghiệm âm tính, mà vẫn còn nghi ngờ người bệnh bị sốt rét, thì phải xét nghiệm thêm 2 - 3 lần nữa, cách nhau 8 giờ. Các test chẩn đoản nhanh sot rét: là test dùng để phát hiện sớm kháng nguyên ký sinh trùng sốt rét, không sử dụng để theo dõi ký sinh trùng sốt rét sau điều trị. Có nhiều loại test chẩn đoán nhanh: Có loại chỉ phát hiện được p .falciparum, có loại phát hiện được cả P.falciparum và p.vivax (p.m alariae, p. ovale). 1.3.2. Chẩn đoản sốt rẻí thể thông thường Dựa vào 3 yếu tố: dịch tễ, triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm Dịch tễ: đang sinh sống hoặc vào vùng sốt rét lưu hành trong vòng 1 tháng hoặc có tiền sử sốt rét 2 năm gần đây. Triệu chứng lâm sàng - Cơn sốt điển hình có 3 giai đoạn: rét run - sốt nóng - ra mồ hôi. - Cơn sốt không điển hình như: sốt không thành cơn (ớn lạnh, gai rét) hay gặp ở người sống lâu trong vùng sốt rét lưu hành); sốt liên tục hoặc giao động trong 5-7 ngày đầu, rồi thành cơn hay gặp ở trẻ em, người bệnh bị sốt rét lần đầu. - Những dấu hiệu khác: thiếu máu, gan to, lách to. X ét nghiệm: xét nghiệm máu có ký sinh trùng sốt rét thể vô tính hoặc test chấn đoán nhanh phát hiện kháng nguyên sốt rét dương tính. 1.3.3. Chẩn đoán sốt rét ác tính Các dấu hiệu dự báo sot rét ác tính: rối loạn ý thức nhẹ thoáng qua (li bì, cuồng sảng, vật vã ...). Sốt cao liên tục. Rối loạn tiêu hoá: nôn nhiều lần trong ngày, tiêu chảy mất nước, đau bụng cấp. Nhức đầu dữ dội. Mật độ ký sinh trùng thường cao (P. falciparum ++++ hoặc > 100.000 KST/|.il máu). Thiếu máu nặng (da xanh, niêm mạc nhợt). X ét nghiệm - Xét nghiệm máu tìm ký sinh trùng sốt rét và theo dõi mật độ ký sinh trùng nhiều lần. - Định lượng hemoglobin, hematocrit, nhóm máu, công thức máu, glucose máu, creatinin, bilirubin, SGOT và SGPT hoặc các xét nghiệm cần thiết khác nếu có điều kiện. - Neu người bệnh hôn mê cần chọc dò tuỷ sống để chẩn đoán phân biệt sốt rét ác tính thê não với các nguyên nhân gâv hôn mê khác như viêm não và viêm màng não (nhất là ở trẻ em). - Đo điện tâm đồ và chụp X-quang phổi nếu cần chỉ định. B ảng 16.1. Các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm ờ người bệnh sốt rét ác tính Biều hiện Rối loạn ý thức

Cách nhận biết

Xét nghiệm

G lasgow < 1 5 điểm đối với người lớn, Blantyre < 5 điểm đối với trẻ em. Dịch não tuỷ binh thường

Hôn mẽ

104

G lasgow < 10 đối với người lớn, Blantyre < 3 điểm đối với trẻ em.

C ách nhận b iế í

B iể u h iệ n

Thiếu m á u nặng

X ét n g h iệ m

Hemoglobin <7 g/dl,

Da xanh, niêm mạc mắt và môi nhợt

Hem atocrit < 15%

Nước tiểu < 400 ml/24 giờ ỏ' người lớn và < 0,5 ml/kg/giờ ở trẻ em.

Creatinin huyết thanh > 3 mg/dl (> 265 Ịamol/I) ờ người lớn, và > 1,5 mg/dl (> 130 n m o l/l) ỏ’ trẻ em.

Vàng da (phối hợp với các dấu hiệu rối loạn chứ c năng gan)

Da vàng, củng mạc mắt vàng.

Bilirubin > 3 mg/dl (> 50 |imol/l). Gồm cả bilirubin trực tiếp và gián tiếp đều tăng.

Sốc

Người lạnh, da xanh tím, lạnh và ẳm ướt, mạch ngoại vi yếu, hạ huyết áp. Huyết áp tối đa < 80 mmHg ở người lớn và trẻ em trên 10 tuổi, < 70 mmHg ờ trẻ em 1 tháng đến 10 tuổi và < 60 mmHg ờ trẻ sơ sinh, huyết áp kẹt.

Suy th ậ n cấp

Phù p h ổ i cấ p h o ặc hội c h ứ n g s u y hô hấp cấ p

Thở nhanh sâu (> 30 lần/phút), khó thở (tim tái, co kéo cơ hô hấp) và có ran 2 đáy phổi.

Thâm nhiễm 2 bên phổi trên phim chụp X quang phổi. S P 0 2 <92%

Hạ đ ư ờ n g h u y ế t

Khó chịu, bứt rứt, vã mồ hôi, đánh trống ngực, thờ hổn hển, giãn đồng tử, co giật.

Đ ái h u y ế t cầu tố

Nước tiểu mầu như nước vối hoặc đen như mầu nước cà phê.

Nước tiểu có hemoglobin

X uất h u y ế t

Xuất huyết đường tiêu hoá, mũi, chân răng hoặc các nơi tiêm tĩnh mạch.

Test xác định đông máu nội mạch rải rác dương tỉnh.

Thở nhanh sâu.

pH máu động mạch < 7,35 hoặc bicacbonat Huyết tương < 15 mmol/l. Lactat máu > 5 mmol/l.

Toan chuyển hoá

Đường huyết < 40 mg/dl hoặc < 2,2 mmol/L.

Mật độ KST > 100.000/^1 máu hoặc tỷ lệ hồng cầu nhiễm > 5% ở những người bệnh chưa có miễn dịch với sốt rét (> 20% ở các người bệnh có miễn dịch sốt rét) và xuất hiện thể phản liệt (Schizont) ờ máu ngoại vi.

M ật đ ộ P. fa lc ip a ru m cao

Người bệnh không cỏ khả năng tự ăn uống và đi lại.

Thể trạng

1.3.4. M ột sổ biểu hiện thường gặp trong sốt rét ác tỉnh ở trẻ em và phụ nữ cỏ thai r

- Trẻ em: thiêu máu, hôn mê, co giật, hạ đường huyêt, toan chuyên hoá.

105

- Phụ nữ có thai', hạ đường huyết (thường sau điều trị quinin), thiếu máu. sảy thai, đẻ non, nhiễm trùng hậu sản sau xảy thai hoặc đẻ non. 2. Đ I È Ư T R Ị B Ệ N H S Ó T R É T 2.1. N g u v ê n tắc điều trị

- Điều trị sớm, đúng và đủ liều. - Điều trị cắt cơn sốt kết hợp với chống lây lan (sốt rét do p. falciparum) và điêu trị tiệt căn (sốt rét do p.vivax). - Các trườnR họp sốt rét do p. falciparum không được dime một thuốc sốt rét đơn thuần, phải điều trị thuốc sốt rét phối họp để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu lực điều trị. - Điều trị thuốc sốt rét đặc hiệu kết hợp với điều trị hỗ trợ và nâng cao thể trạng. 2.2. Điều trị sốt rét thể t h ô n g t h ư ờ n g

2.2.1. Điều tri• đăc /liêu • • Dựa vào kết quả xét nghiệm và chẩn đoán lâm sàng để chọn thuốc điều trị có hiệu lực và an toàn. Thuốc điểu trị ưu tiên (first line): - Sốt rét do P. falciparum: dihydroartemisinin - piperaquin uong 3 ngàv + primaquin 0,5 mg dạng base/kg lieu duy nhất cho tat cả các trường hợp dương tính. - Sốt rét do p.vivax: cloroquin tổng liều 25 mg dạng bazơ/kg trong 3 ngày + primaquin 0,25 mg dạng bazơ/kg/ngày X 14 ngày. Thuốc điều trị thay the (second line): - Ọ uinin 30 m g /k g /n g ày X 7 ngày + d o x y c y c lin 3 m g /k g /n g à y X 7 ngày. - H oặc quinin 30 m g /k g /n g ày X 7 ngày + c lin d a m y c in 1 5 m g /k g /n g à y X 7 ng ày cho

phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi. Chủ ý: - Không điều trị dihydroartemisinin - piperaquin cho phụ nữ có thai trong 3 tháng dầu. - Không điều trị primaquin cho phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi và người thiếu men G6PD. Bảng 16.2. Lựa chọn thuốc sốt rét theo nhóm người bệnh, lửa tuổi và chủng loại ký sinh trúng sốt rét Nhóm người bệnh

Sôt rét lảm sàng

Sốt rét do p .fa lc ip a ru m

Dưới 3 tuổi

Dihydroartemis ininPiperaquin(1)

Từ 3 tuổi trở lên

Dihydroartemis ininPiperaquin(1)

106

Sốt rét do p. v iv a x

Sốt rét do p. m a la ria e

Sốt rét nhiễm phối hợp có p. fa lc ip a ru m

DihydroartemisininPiperaquin(1)

Cloroquin

Cỉoroquin

Dihydroartem isi nin-Piperaquin(1)

DihydroartemisininPiperaquin(1) + Primaquin (1 ngày)

Cloroquin

Dihydroartem isi nin •• Piperaquin(1) + Primaquin (14 ngày)

+ Prim aquin (14 ngày).

Phụ nữ có thai trong 3 tháng

Quinin + C lindam ycin (2)

Quinin + C lindam ycin(2)

Cloroquin

Quinin + Clindamycin121

Phụ nữ có thai trên 3 tháng

D ihydroartem is ininPiperaquin(1)

D ihydroartem isininP iperaquin(1)

Cloroquin

Dihydroartemisi nin - Piẹeraquin

Chú thích: (l)Dihydroartemisinin-Piperaquin: có biệt dược là c v Artecan, Arterakine. <2)C lin d a m y c in liều 15 m g /k g /n g à y (chia 2 lần/ngày X 7 ngày)

2.2.2. Điều tri h ỗ trơ ế

ể

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng của neười bệnh, các biến chúng có thể gặp để có các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp (xem thêm phần điều trị sốt rét ác tính). 2.2.3. Theo dõi trong quá trình điều trị Theo dõi lâm sàng - N eu b ệ n h d iễn b iến n ặ n g h ơ n h o ặc trong 3 ngày đ iều trị m à người bệnh vẫn sốt

hoặc tình trạng bệnh xấu đi và còn KSTSR thì phải thay thuốc sốt rét khác có hiệu lực cao hơn (thuốc diều trị thay thế - second line).- Neu bệnh diễn biến nặng hơn hoặc trong 3 ngày điều trị mà người bệnh vẫn sốt hoặc tình trạng bệnh xấu đi và không còn ký sinh trùng sốt rét thì tìm nguyên nhân khác. - Nếu người bệnh bị nôn trong vòng 30 phút sau khi uống thuốc, thì phải uống liều khác thay thế. - Dặn người bệnh nhanh chóng đến cơ sở y tế gần nhất nếu tình trạng bệnh không thuyên giảm sau 3 ngày điều trị. Theo dõi ký sinh trùng - Neu bệnh diễn biến nặng hơn phải lấy lam máu để kiểm tra. - Khi người bệnh điều trị đù liều, phải lấy lam máu kiểm tra, kếtquả âmtính mới cho ra viện. 2.2.4. X ử trí các trường họp điều trị thắt bại Tất cả các trường họp điều trị thất bại, phải lấy lam máu để xét nghiệm lại và điều trị như sau: Xuất hiện các dấu hiệu nguy hiểm trong vòng 3 ngày đầu và còn ký sinh trùng sốt rét thi phải điều trị như sốt rét ác tính. Nếu người bệnh xuất hiện lại KST trong vòng 14 ngày, sẽ điều trị bằng thuốc điều trị thay thế. Nếu người bệnh xuất hiện lại KST sau 14 ngày, được coi như tái nhiễm và điều trị bang thuốc lựa chọn ưu tiên (first line). Neu gặp các trường hợp điều trị thất bại đối vỡi một loại thuốc sốt rét tại cơ sở điều trị, cần báo lên tuyến trên để tiến hành xác minh KSTSR kháng thuốc.

107

2.3. Đ iề u tri sốt rét ác tính

2.3.1. Điều trị đặc hiệu é

•

Sử dụng một trong các thuốc sốt rét theo thứ tự ưu tiên như sau: Artesunat tiêm: lọ 60 mg pha với 1 ml natri bicarbonat 5%, lắc kỹ cho bột artesunat tan hoàn toàn, dung dịch trong suốt, sau dó pha thêm 5 ml natri clorid 0,9% để tiêm tĩnh m ạch h o ặ c tiêm b ắp thịt (n ếu k h ô n g tiêm đ ư ợ c tĩnh m ạch). K hi ng ư ờ i b ện h

tỉnh thì có thê chuyên sang uông dihydroartemisinin-piperaquin. Quinin dihydroclorid ống 500 mg (nếu không có artesunat tiêm): thuốc dược pha trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Neu trước đó người bệnh chưa điều trị quinin thì truyền tĩnh mạch với liều 20 mg/kg 8 giờ đầu, sau đó 10 mg/kg 8 giờ một lần cho các liều tiếp theo, cho đến khi tỉnh thì chuyển uống quinin sunfat + doxycyclin cho đủ liều điều trị hoặc dihydroartemisinin - piperaquin liều 3 ngày. Chú ỷ. khi dùng quinin đề phòng hạ đường huyết và trụy tim mạch do truyền nhanh. 2.3.2. Điều tri• hỗ trơ • Hạ sốt: sốt cao có thể hạ nhiệt bằng cách chườm mát, dùng thuốc hạ nhiệt: nếu nhiệt độ 38°5C với trổ em hoặc 39°c với người lớn. Thuốc hạ nhiệt chỉ dùng paracetamol 10 mg/kg/lần với trẻ em, không quá 4 lần trong 24 giờ. Cắt cơn co giật: dùng diazepam, liều 0,1 - 0,2 mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm hoặc đặt vào hậu môn (người lớn tối đa 10 mg 1 lần). Tiêm nhắc lại liều trên nếu còn cơn co giật, thận trọng khi dùng cho trẻ em dưới 1 tuổi. Ngoài ra có thể dùng phenobacbital. X ử trí sốc: cần đo áp lực tĩnh mạch trung tâm và duy trì áp lực tĩnh mạch trung tâm không quá 6,5 cm H 2 O ở người bệnh không có suy hô hấp cấp và không quá 5,0 cm H 2 O ờ người bệnh có hội chứng suy hô hấp cấp. Neu huyết áp vẫn không cải thiện cần sử dụng thêm các thuốc vận mạch như dopamin, dobutamin. Neu huyết áp vẫn không lên sau khi dùng đopamin trên 10 jLig/kg/phứt thì nên thay bằng noradrenalin hoặc phối họp dobutamin với noradrenalin. Với trẻ em có sốc, xử trí như trên (chú ý liều lượng cho th íc h hợp và bảo đ ả m h u y ết áp tâ m th u th eo các lứa tuổi n h ư sau: H uy ết áp tối đ a > 80

mmHg ở trẻ em trên 10 tuổi, > 70 mmHg ở trẻ em 1 tháng đến 10 tuổi và > 60 mmHg ờ trẻ sơ sinh). Neu người bệnh có toan huyết có thề truyền natri bicarbonat 1,4%, theo dõi khí máu động mạch để điều chỉnh thích hợp. Thở oxy: sử dụng thêm kháng sinh phổ rộng để phòng nhiễm khuần và nên cấy máu trước khi dùng kháng sinh. X ử trí suy hô hấp: - Đặt Canuyle miệng họng. - Hút đờm rãi miệng, họng. - Nằm đầu cao 30°- 45°. - Thông khí nhân tạo xâm nhập. - Dùng kháng sinh khi có bội nhiễm phổi. - Khi người bệnh có phù phổi cấp ngừng truyền dịch, tiêm furosemid tĩnh mạch, trợ tim mạch, thở oxy và hỗ trợ hô hấp (thớ máy), lọc máu liên tục. 108

Chú ý: hạn chế mở khí quản và dùng thuốc ức chế hô hấp. Xử trí suy thận cấp: - Trong trường hợp người bệnh suy thận cấp thể vô niệu hoặc thiểu niệu cần hạn chế truyền dịch và duy trì cân bằng lượng nước vào như sau: - Neu người bệnh có tăng creatinin máu thỉ tiêm tĩnh mạch furosemid từ 40 mg 400 mg, nếu vần không có nước tiểu thì phải chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu liên tục. X ử trí thiếu máu do huyết tán hoặc xuất huyết: hematocrit < 20% hoặc hemoglobin < 7 g/dl với người lớn, hematocrit < 15% hoặc hemoglobin < 5 g/dl với trẻ em. Truyền máu hoặc khối hồng cầu. Xử trí hạ đường huyết: tiêm tĩnh mạch chậm 50 ml glucose ưu trương 30% (trẻ em 1-2 ml/kg), sau đó truyền duy tri glucose 10%, lượng dịch truyền tuỳ theo cân bằng nước điện giải và đường máu của người bệnh. X ử trí đái huyết cầu tố: - Dấu hiệu: dấu hiệu và triệu chứng thường gặp của sốt rét đái huyết cầu tố là cơn sốt rét điển hình có vàng da, niêm mạc và nước tiểu màu như nước vối hay cà phê đen. Cần hỏi kỹ bệnh sử đái huyết cầu tố, các loại thuốc mới dùng gần đây, xét nghiệm máu tìm ký sinh trùng sốt rét và thử nước tiếu tìm hemoglobin, đếm số lượng hồng cầu nhiều lần (trong đái huyết cầu tố số lượng hồng cầu giảm rất nhanh) và xét nghiệm G6PD nếu có điều kiện. - Xử trí: truyền natri clorid 0,9%, duy tri lượng nước tiểu 1000 ml/24 giờ với người lớn, 10-12 rnl/kg/24 giờ với trẻ em. Truyền máu khi hồng cầu < 2 triệu/1, hematocrit < 20%, hemoglobin < 7 g/dl (nên truyền khối hồng cầu). Neu đang dùng primaquin hoặc quinin mà xuất hiện đái huyết cầu tổ thì ngừng ngay thuốc và thay bằng thuốc sốt rét khác. Neu người bệnh bị suy thận thì xử trí như suy thận do sốt rét ác tính. Điều chính rối loạn nước điện giải, kiềm toan - Dấu hiệu mất nước: giảm đàn hồi da. môi khô, mạch nhanh, huyết áp hạ, giảm độ căng nhãn cầu, nước tiểu ít. - Xử trí: dùng các dịch truyền đẳng trương nhưng không quá 2,5 lít/ngày với người lớn và 20ml/kg trong 1-2 giờ đầu đối với trẻ cm và theo dõi các xét nghiệm điện giải đồ, huyết áp và nước tiểu. Neu người bệnh có toan huyết có thể truyền natri bicarbonat 1,4%, theo dõi khí máu động mạch để điều chỉnh thích hợp. Chú ý: cần thận trọng việc bù nước để tránh phù phổi cấp (đặc biệt đối với người bệnh suy thận: thiêu, vô niệu) 2.4. Điều trị sốt rét ỏ' phụ n ữ có thai

2.4.1. Điều trị sốt rét thể tltônq thường ở phụ nữ có thai Phụ nữ có thai mắc sốt rét dễ bị thiếu máu, hạ đường huyết, phù phổi cấp, dễ chuyến thành sốt rét thể ác tính, vì vậy việc điều trị phải nhanh chóng và hiệu quả. Phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu

109

Điều trị sốt rét do p.falciparum: thuốc điều trị là quinin Sulfat 30 mg/kg/ngày ,x 7 ngày + clindamycin 15 mg/kg/ngày X 7 ngày. Điều trị sốt rét do p. vivax: thuốc điều trị là cloroquin tồng liều 25 mg dạng bazơ/kg trong 3 ngày. Phụ nữ có íhai trẽn 3 tháng Điều trị sốt rét do p. falciparum : thuốc điều trị là dihydroartemisinin - piperaquin uổng 3 ngày. Điều trị sốt rét do p.vivax: thuốc điều trị là cloroquin tổng liều 25 mg dạng bazơ/kg trong 3 ngày. Chú ý: không sử dụng primaquin cho phụ nữ có thai. 2.4.2. Điều trị sốt rét ác tính ở phụ nữ cỏ thai Phụ nữ có thai khi bị sốt rét ác tính có thể dẫn đến sẩy thai, đẻ non, thai chết lưu và dễ tử vong. Do vậy phải tích cực điều trị diệt ký sinh trùng sốt rét kết hợp điều trị triệu chứng, biến chứng. Điều Irí đặc hiệu - Điều trị sốt rét ở phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu: dùng quinin dihyùruđorid 30 m g/kg/ngày X 7 ngày + clindam ycin 15 m g/kg/ngày X 7 ngày.

- Điều trị sốt rét ở phụ nữ có thai trên 3 tháng: dùng artesunat tiêm như với người bệnh sốt rét ác tính, khi tỉnh có thể chuyển sang uống dihydroartemisinin - piperaquin (3 ngày). Điều trị hỗ trợ: như phần điều trị chung về sốt rét ác tính nhưng cần chú ý xử trí hạ đường huyết, thiếu máu, điều chỉnh tình trạng mất nước, rối loạn điện giải, kiềm-toan. Chú ỷ: phụ nữ có thai hay bị hạ đường huyết, nhất là khi điều trị quinin, nên truyền glucose 10% và theo dõi glucose máu. Khi bị xảy thai hoặc đẻ non cần phải điều trị chống nhiễm trùng từ cung. 2.5. Đ iề u trị sốt rét ác tính ỏ' tre em

Sốt rét ở trẻ em nếu không điều trị kịp thời dễ chuyển nhanh sang sốt rét ác tính, sốt cao co giật, thiếu máu, hạ đường huyết, hôn mê và dễ tử vong. Điều trị đặc hiệu: artesunat tiêm hoặc quinin. Điều trị hỗ trợ: như phần điều trị chung về sốt rét ác tính nhưng cần chú ý: chổng co giật, xử trí hạ đường huyết, xử trí tình trạng thiếu máu và điều chỉnh tình trạng mất nước, rối loạn diện giải, kiềm-toan. 2.6. Điều trị dụ p h ò n g sốt rét

Điều trị dir phòng sốt rét được dùng cho người chưa có miễn dịch đi vào vùng có dịch sốt rét lưu hành (du khách, người đi công tác, người mới đến định cư ở vùng sốt rét) và phụ nữ mang thai. Đối với vùng sốt rét không kháng cloroquin, người đi vào vùng sốt rét có thê dùng viên cloroquin 250mg mỗi tuần 1 lần, hắt đầu dùng trước khi đi vào vùng sốt rét 1 tuần, dùng liên tục đến hết 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét. Ở vùng sốt rét kháng cloroquin và vùng đa kháng thuốc (trong đó có Việt Nam) có thể dùng một trong các thuốc sau: 110

- Metloquin viên 250mg, mỗi tuần 1 lần, bắt đầu dùng trước khi đi vào vùng sốt rét 1 tuần, dùng liên tục đến hết 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét (không dùng cho phụ nữ có thai, cho con bú hay người có rối loạn tâm thần, có bệnh động kinh) - Doxycyclin viên lOOmg, mồi ngày dùng 1 viên, dùng 1-2 ngày trước khi đi vào vùng sốt rét. dùng liên tục đến hết 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét (không dùng cho phụ nừ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi) - Cloroquin 250mg + proguanil 200mg dùng mỗi ngày, dùng 1-2 ngày trước khi đi vào vùng sốt rét, đùne liên tục đến hết 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét. - Atorvaquon 250mg + proguanil lOOrng, dùng mỗi ngày, dùng 1-2 ngày trước khi đi vào vùng sốt rét, dùng liên tục đến hết 7 ngày sau khi ra khởi vùng sốt rét. - Người mang thai uống 2 viên cloroquin hàng tuần trong suốt thời kỳ mang thai. 3. C Á C T H U Ố C Đ I Ẻ U T R Ị S Ó T R É T 3.1. C l o r o q u i n

D ạng thuốc: viên 250mg. Thông tin chung Cloroquin diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu và hồng cầu, thê giao tử của các ký sinh trùng sốt rét (trừ vùng p. falciparum kháng cloroquin). Tác dụng cắt cơn sốt rét nhanh và thời gian bán thải kéo dài hon quinin. Tuy nhiên do nhiều vùng ký sinh trùng P. falciparum kháng thuốc nên cloroquin thường dùng dự phòng và điều trị cắt cơn sốt rét do p. vivax và p. malariae. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ngoại hồng cầu nên đế chống tái phát phải phối hợp với primaquin. Chỉ định Dự phòng và điều trị sốt rét ở vùng chưa kháng thuốc. Tác dụng kliông mong muốn Tác dụng không mong muốn thường gặp khi điều trị sốt rét là rối loạn tiêu hoá nhẹ. chán ăn, nhức đầu. Liều cao gây rối loạn tiêu hoá nhiều, độc với thần kinh và tâm thần như viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn thính giác, thị giác, tổn thương da, suy tim, thiếu máu tan máu. Thuốc nên dùng thận trọng với người bệnh gan, máu và rối loạn thần kinh. Người mang thai Dùng điều trị sốt rét do p. vivax và p. malariae ở phụ nữ mang thai. 3.2. Q u in in

Dạng thuốc: viên nén, viên bao 125, 200, 250 và 300mg. Dung dịch tiêm 100mg/5mL, 300mg/mL, 600mg/2mL. Thông tin chung Là alcaloiđ chiết xuất từ vỏ cây canh kina. Quinin có tác dụng diệt thế phân liệt trong máu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét. Thuốc cắt cơn nhanh và ít bị kháng. Quinin có tác dụng cả với ký sinh trùng đã kháng cloroquin. Quinin cũng diệt được thể giao tử của p. vivax và p. malariae.

Các tác dụng khác: kích thích thần kinh trung ưcmg, hạ sốt do ức chế trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Liều cao, nhất là tiêm tĩnh mạch thuốc gây ức chế tim, giãn mạch và hạ huyết áp. Thuốc có tác dụng chống loạn nhịp tim. Làm tăng co bóp cơ trơn tử cung. Tăng tiết dịch tiêu hoá gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Hấp thu qua đường uống và đường tiêm. Sau khi uống 1- 3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, liên kết với protein huyết tương 90%. Phân bố nhiều vào gan, lách, phổi, qua được nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố là l,5L/kg. Chuyến hoá ở gan và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá, thời gian bán thải khoảng 11 giờ, kéo dài nếu bệnh nhân suy thận. Chỉ định Diệt thể phân liệt trong máu, đặc biệt là p. falciparum kháng cloroquin và các thuốc khác. Thuốc nên dùng phối họp với primaquin và sulfadoxin. Tác dụng không mong muốn Thường gặp là nhức đầu, buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác, chóng mặt, ù tai, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và hạ đường huyết. Ngoài ra có các phản ứng quá mẫn như ban da, khó thở...Quá liều gây các rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị giác, rối loạn tim mạch và rối loạn thần kinh (nhức đầu, lú lẫn, mê sảng), nếu không cấp cứu kịp sẽ hôn mê, trụy tim mạch, liệt hô hấp và tử vong. N guờ l m ang thai Có thể dùng quinin cho người mang thai. Tuy nhiên người mang thai khi điều trị bằng quinin hay bị hạ đường huyết hơn, nên truyền glucose 10% và theo dõi glucose máu trong khi điều trị. 3.3. A rt em is in in và d ẫn xu ấí

Dạng thuốc Artemisinin viên nén 250mg, viên đạn 250mg và 500mg; artemether viên 50mg; artesunat viên 50mg và ống tiêm 60mg; dihyđroartemisinin viên 20mg. Thông tin chung Artemisinin được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vàng, ít tan nên chủ yếu dùng đường uống và đặt trực tràng. Artemisinin cắt cơn sốt nhanh và ít tác dime không mong muốn. Tuy nhiên do thải trừ quá nhanh nên tỉ ỉệ tái phát cao, vì vậy hiện nay chủ yếu dùng các dẫn xuất bán tồng hợp là artesunat, artemether và dihydroartemisinin. Artemether dùng đường uống, tiêm bắp. Artesunat dùng dường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc đặt trực tràng. Sau tiêm bắp 4- 9 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, liên kết với protein huyết tương 77%. Các chất này khi vào cơ thế đều được chuyển hóa thành dihydroartemisinin có tác dụng mạnh gấp 5 lần artemisinin. Các thuốc thải trừ qua nước tiểu. Thuốc diệt thể phân liệt trong máu của mọi ký sinh trùng sốt rét đặc biệt tốt với sốt rét thể não do chủng p. falciparum gây ra, kể cả p,falciparum kháng cloroquin. Thuốc không diệt giao bào và không có tác dụng lên giai đoạn ngoại hồng cầu, hon nữa thời gian tác dụng ngắn, nên không dùng làm thuốc dự phòng và không dùng chống tái phát.

112

Tác dmiíỊ không m ung m uốn Thường nhẹ và thoáng qua như rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, chậm nhịp tim... N gười mang thai Có thể dùng đihydroartemisinin cho người mang thai bị sốt rét thể não hoặc có biến chứne ơ vùng p. falciparum kháng nhiều thuốc. 3.4. M e f lo q u in

Dạng thuốc: viên nén 250 mg (tương dương 228 mg mefloquin base), viên nén phối hợp 250 mg mefloquin+ 25 mg pyrimethamin + 500mg sulfadoxin. Thông tin chung Là dẫn xuất 4 - quinolinemethanol có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét, ké cả p. falciparum kháng cloroquin. Thuốc không có tác dụng lên giai đoạn ngoại hồng cầu. Dùng đường uống hấp thu tốt, sinh khả dụng khoang 80%, hấp thu tốt khi có mặt thức ăn. Liên kết với protein huyết tương 98%. Phân bố rộng rãi trong cơ the, tập trung nhiều ở gan và phối. Thải trừ chậm và chủ yếu qua phân, thời gian bán thái khoảng 20 ngày. Chỉ định Phòng và điều trị sốt rét do chủng p. falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc. Tác (lụng không mong muốn Liều điều trị có thể gây rối loạn ticu hoá nhẹ, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn. Liều cao, các rối loạn tiêu hoá ở mức độ nặng, có các triệu chứng rối loạn thần kinh, tâm thần, co giật, rối loạn thị giác, ù tai. Người mang thai Không dùng cho người mang thai Tương tác thuốc Khi phối hợp với quinin, quinidin, nhóm chẹn beta adrenergic làm tăng độc tính trên tim, gây ức chế tim mạnh. 3.5. P r im a q u in

D ạng thuốc: viên primaquin phosphat 26,3 mg và 13,2 mg (tương đương 15 mg và 7,5 mg dạng base). Thông tin chung Thuốc diệt thể vô tính ờ giai đoạn ngoại hồng cầu của p.vivax và p.maỉariae và diệt thè giao tử nên chù yếu dùng chống tái phát và chổng lan truyền bệnh. Tác dụng cắt cơn sốt rét yếu, nên thường phối hợp với thuốc điều trị cắt con sốt như quinin, cloroquin... Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Thuốc đạt nồng độ tối da trong huyết tương sau khi uống 1-3 giờ, chuyến hoá nhanh ở gan. Trong số các chât chuyến hoá của primaquin, có 5 h y đ r o x y p r im a q u in và 5 hydroxy 6 demethyl primaquin

gây độc với máu, gây methemoglobin. Thài trừ chú yếu qua nước tiều, thời gian bán thài khoảng 6 giờ. Tác dụng không mong muốn Thường gặp là rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt. giảm bạch cầu. mất bạch cầu hạt, methemoglobin, thiếu máu tan máu. có huyết cầu tố trong nước tiểu, nhất là ở người thiếu enzym GôPD. Người mang thai Thuốc khônẹ được dùng cho người mang thai 3.6. P y r im e t h a m i n

Dạng thuốc: viên nén phối hợp: fansidar (25 mg pyrimethamin + 500 mg sulfadoxin) maloprim (12,5 mg pvrimethamin + lOOmg dapson). Thông tin cltung Pyrimethamin là một diaminopyrimidin, có tác dụng yếu trên thể phân liệt trong hồng cầu cua cá 4 loài Plasmodium. Thuốc còn diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu và thế giao tử nên có tác dụng chống lây lan. Cơ chế tác dụng là ức chế enzym clihydrofolat reductase. Tuy nhiên tác dụng chậm hơn quinin và cloroquin nên không dùng điều trị cắt cơn. Pyrimethamin chủ yếu phối hợp với sulíầmid chậm như sulíầdoxin, dapson để dự phòng và điều trị sốt rét do p. falciparum kháng thuốc. Khi phối hợp pyrimethamin với sultầdoxin sẽ tạo tác dụng hiệp đồng tăng cường do ức chế cả 2 khâu trong quá trình tổng hợp acid folic. Mấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2-8 giờ, thuốc đạt nồng độ tối da trong máu. Liên kếl với protein huyết tương khoảng 90%. Thuốc qua nhau thai, sừa mẹ. Thái trừ chù yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải cùa sulfadoxin là 170 giờ, cùa pyrimethamin là 80- 110 giờ. Chỉ định Điều trị và dự phòng sốt rét do p. falciparum kháng cloroquin. Tác dụng không mong muốn Có thể gặp các phản ứng dị ứng (ngứa, mày đay...); rối loạn về máu (thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt), các rối loạn tiêu hoá, rối loạn chức năng thận... N gười m ang thai Không dùng cho người mang thai những tháng cuối. 3.7. C á c th uốc k h ác

Proguanil Dạng thuốc: viên nén lOOmg Proguanil là dẫn xuất biguanid có hiệu quả cao với các thể p. falciparum ơ chu kỳ tiền hồng cầu. Thuốc cũng có tác dime trên chu kỳ hồng cầu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét nhưng tác dụng chậm, vì vậy thuốc chỉ dùng để dự phòng sốt rét, không được dùng đe điều trị. Tác dụng không mong muốn có thể gặp là thiếu máu nguyên bào to ở người suy thận, ngoài ra có thể gây loét miệng, rụng tóc. 114

Thuốc có thê dùng cho phụ nữ mang thai nhưng nên dùng kèm acid folic để giám tình trạng thiếu máu thai kỳ vì proguanil là thuốc kháng folic. Atovaquon Dạng thuốc: viên kết hợp cố định liều gồm: 250 mg atorvaquon và 100 mg proguanil. Atorvaquon là dẫn xuất naphtaquinon có tác dụng tốt vói các ký sinh trùng trong máu nhưng không có tác dụne đối với chu kỳ ngoại hồng cầu của p. vivax. Thuốc thường dùng điều trị và dùng dự phòng sốt rét do ký sinh trùng p. falciparum kháng cloroquin hoặc đa kháng thuốc khi không dùng được quinin và mefloquin. Thuốc không dùng cho phụ nữ mang thai. Tác dụng không mong muốn thường gặp là các rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy và tăng transaminase. Các kháng sinh Tetracyclin và doxycyclin (là các kháng sinh thuộc nhóm tetracyclin) có thời gian bán thai kéo dài, có tác dụng tốt với cơn sốt rét cấp do chủng p. falciparum đa kháng thuốc. Vì vậy thuốc thường dùng thay thế cloroquin để điều trị và dự phòng sốt rét khi ký sinh trùng kháng thuốc. Tuy nhiên không dùng dự phòng trong thời gian dài và không dùng cho phụ nừ mang thai và tré em dưới 8 tuồi. Clindamycin là kháng sinh nhóm macrolid cũng được dùng phối hợp với các thuốc điều trị sốt rét như quinin đế điều trị sốt rét ở phụ nữ có thai dưới 3 tháng và trỏ em dưới 8 tuổi. KẾT LUẬN

1. Sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium spp gây ra. Ở Việt Nam có 4 loài: p. falciparum (chiếm 80-85%), p, vivax, p. malariae và p. ovale 2. Sốt rét được chia thành 2 thể: SÔI rét thường và sốt rét ác tính. Triệu chứng điên hình cua cơn sốt rét gồm 3 giai đoạn: rét run, sốt cao và toát mồ hôi. sốt rét ác tính thường do P. falciparum gâv ra với các biến chứng nguy hiểm như gây thiếu máu nặng, tốn thương não, đi tiếu ra huyết cầu tố, hạ đường huyết, trụy tim mạch, phù phổi, rối loạn chức năng gan, suy thận cấp và gây tử vong cao. 3. Chấn đoán đoán bệnh sốt rét phài dựa vào đặc điểm dịch tễ, triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm. Đặc biệt ở vùng có dịch sốt rét, tất cả các trường hợp sốt đều phải làm xét nghiệm ký sinh trùng sốt rét. 4. Các dấu hiệu dự báo sốt rét ác tính gồm rối loạn ý thức, sốt cao liên tục; rối loạn tiêu hoá: nôn, tiêu chày; nhức đầu dữ dội và thiếu máu. Mật độ ký sinh trùrm p. falciparum > 100.000 KST/nl máu). 5. Nguyên tắc điều trị sốt rét gồm: điều trị sớm, đúng và đủ liều; điều trị cắt cơn sốt kết hợp với chống lây lan (sốt rét do p. falciparum) và điều trị tiệt Ccăn (sốt rét do p.vivax), Các trường hợp sốt rét do p. falciparum phải điều trị phối hợp các thuốc đê hạn chế

115

kháng thuốc và tăng hiệu lực điều trị. Điều trị phải kết hợp điều trị đặc hiệu vói điều trị hồ trợ và nâng cao thể trạng. 6. Điều trị sốt rét thường: thuốc ưu tiên dược dùng trong trường hợp sốt rét do p falciparum là dùng kết hợp 3 thuốc: dihydroartemisinin, piperaquin và primaquin. Với sốt rét do p.vivax dùng kết hợp 2 thuốc là cloroquin và primaquin. Thuốc điều trị thay thế là quinin kết hợp với doxycyclin hoặc clindamycin. 7. Điều trị sốt rét ác tính: thuốc ưu tiên sử dụng theo thứ tự là artesunat tiêm, quinin dihydrochlorid tiêm, khi bệnh nhân tỉnh thì chuyển uống dihydroartemisinin kết họp với piperaquin hoặc quinin sunfat kết hợp doxycylin. 8. Điều trị dự phòng sốt rét bằng cloroquin ở vùng ký sinh trùng không kháng cloroquin. Ở vùng sốt rét kháng cloroquin (Việt Nam) dùng mefloquin hoặc doxycylin. TÌNH HUỐNG LÂ M SÀNG Ca lâm s à n g 1.

Một nhà côn trùng học 35 tuổi, được đưa đến bệnh viện với triệu chứng sốt, đau đầu và sợ ánh sáng. Anh ta cho biết mình vừa có chuyến đi 2 tháng tới vùng rừng rậm ớ Trung và Nam Mỹ và ngay trên chuyến bay trở về nhà 6 ngày trước anh dã có triệu chứng sốt và rét run. 2 ngày trước, anh ta đã đến khám bác sĩ. Bác sĩ đã chẩn đoán anh ta bị cúm và kê đơn tetrracyclin nhưng các triệu chứng không hết. Vào ngày nhập viện bệnh nhân bị rét run sau đó sốt cao 40°c. Thày thuốc dã khám và thu được kết quả là bệnh nhân bị đau ờ góc phần tư bên trái nhưng không có sưng; huyết áp 126/90, mạch 120, nhịp hô hấp 22, hemoglobin 14,5 mg/đl (bình thường 13,4 - 17,4 mg/dl), hematocrid 45% (bình thường 40-54%), lam kính máu dầy và mỏng phát hiện thấy p. vivax. Câu hoi: ]. Thuốc nào dưới đây được iựa chọn để diệt loại ký sinh trùng sốt rét này trong máu. A. Primaquin a. Quinin

B. Cloroquin E. Metloquin

c . Sulfadiazin

2. Đe điều trị tiệt căn chống tái phát bệnh cần phối họp với thuốc nào? 3. Cho biết trước khi dùng thuốc này đê điều trị tiệt căn bệnh nhân này cần phái kiểm tra thông số nào? Giải thích tại sao? Trả lời. ]. Bệnh nhân bị sốt rét do nhiễm p. vivax. Thuốc lựa chọn để điều trị nhiễm sốt rét do p. viva.X cho bệnh nhân này là cloroquin vi cho đến nay chưa có báo cáo p.vivax ớ vùng Tây thái bình Dương, Trung và Nam Mỹ kháng cloroquin. Hơn nữa sốt rét do p. viva.Y là loại sốt rét lành tính nên không cần thiết phai dùng quinin hay meíloquin đê diều trị vì 2 thuốc này gây nhiều tác dụng không mong muốn trên tim và thần kinh, p vivax cũng không đáp ứng tốt với các sufonamid. 2. Đe điều trị tiệt căn (diệt ký sinh trùng sốt rét ở giai đoạn ngoại hồng cầu) của p vivaX cần dùng kết hợp với primaquin vỉ primaquin có tác dụng với cả ký sinh trùng ờ giai đoạn ngoại hồng cầu.

116

3. Trước khi điều trị primaquin bệnh nhân cần phai kiểm tra sự thiếu GỐPD vì cloroquin có thê gia tăng tác dụng không mong muôn trên máu như: giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, methemoglobin, thiếu máu tan máu, có huvết cầu tố trong nước tiểu ở người thiếu enzym GỏPD. C a lâm s à n g 2.

Một người đàn ông 57 tuổi được đưa đến bệnh viện với triệu chứng bị sốt, tiêu chảy, đau đầu. buồn nôn và nước tiểu sẫm màu. Bệnh nhân cho biết ông ta vừa có một chuyến đi Đông Phi. Sau khi trở về nhà khoáng 10 ngày thì có các triệu chứng trên. Ở thời điểm nhập viện, bác sĩ khám thấy bệnh nhân bị sốt, kích động, toát mồ hôi. Tình trạng bệnh nhân tương đối nguy cấp với huyết áp 95/60 (bình thường 120/80), nhịp 120 (bình thường 60-100) và thân nhiệt 40°c (bình thường 37°C). Kết quả xét nghiệm: hematocrit 25% (bình thường với nam giới là 40-54%); số lượng tiểu cầu 29.000 (bình thường 1 50.000-400.ooo/mm ); Ti lệ ký sinh trùng trong máu là 6% (P. falciparum)', Creatinin huyết thanh 3,5 mg/dl (bình thường ở nam giới là 0,8-1,5 mg/dl); Glucose máu là 39 mg/dl (hình thường glucose huyết lúc đói là 66-110 mg/dl). Câu hỏi 1. Bệnh nhân bị thế sốt rét nào? 2. Thuốc lựa chọn điều trị tốt nhất cho bệnh nhân là thuốc nào trong các thuốc dưới đây? A. Primaquin D. Quinin

B. Cloroquin E. Mefloquin

c . Pyrimethamin

3. Trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần phải giám sát những thông số nào? Giải thích lý do và cho biết các biện pháp điều trị hồ trợ cần dùng là gì? 4. Neu bệnh nhân này khi xét nghiệm chỉ thấy nhiễm p. falciparum có cần dùng kết hợp với primaquin để điều trị tiệt căn chống tái phát không? Giải thích lý do. Tra lời 1. Các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm với tiên lượng không thuận lợi bao gồm sốt cao trên 40°c, hôn mê, số lượng ký sinh trùng trên 5%; thiếu máu nghiêm trọng với hematocrit dưới 15%, hạ đường máu với glucose huyết dưới 40mg/dl, trụy tuần hoàn với huyết áp tâm thu ở người lớn dưới 70mmHg, suy thận với creatinin trên 3mg/dl, vàng da với bilirubin huyết thanh lớn hơn 3mg/dl cho biết bệnh nhân có thể bị sốt rét ác tính do nhiễm P. falciparum. 2. Thuốc được lựa chọn tốt nhất cho bệnh nhân này là quinin tiêm. 3. Khi điều trị cần làm xét nghiệm ký sinh trùng hàng ngày để đánh giá mức độ phục hồi đồng thời cần phải giám sát nồng độ glucose máu vì cả quinin và tỉ lệ ký sinh trùng trong máu cao có thể gây hạ glucose máu, Vì vậy, trong khi điều trị cần phải truyền bo sung glucose. 4. Trường hợp xét nghiệm ký sinh trùng thấy bênh nhân không nhiễm kết hợp p. vivax nên không cần dùne phối họp với primaquin vỉ p. falciparum không có chu kỳ ngoại hồng cầu nên không gây tái phát bệnh. Tuy nhiên nếu có nhiễm kết hợp p. vivơx hoặc p. ovale cần phải dùng kết hợp với primaquin. 117

CÂU HỞI T Ụ L Ư Ợ N G GIÁ

Chọn một câu tra lời đím ẹ nhất trong mỗi câu hỏi dưới đây: 1. Thuốc nào dưới dây được dùng đường uống đơn trị liệu đề điều trị sốt rết không biển chứng do P. falciparum kháng cloroquin A. Doxycyclin

B. Iodoquinol

D. Proguanil

E. Ọuinin

C. Primaquin

2. Thuốc nào dưới đây phù hợp cho điều trị sốt rét ờ phụ nữ mang thai do nhiễm p. vivax

A. Quinin

B. Cloroquin

C. Pvrimethamin

D. Primaquin

3. Lựa chọn nào là đúng với metloquin A. Thuốc có khả năng diệt tất cả các loại ký sinh trùng sốt rét trong máu B. Nó có tác dụng chọn lọc với các chúng p. falciparum kháng cloroquin nhưng khônu có tác dụng với chủng nhạy cảm với cloroquin c . Nó chỉ được dùng ở những vùng p. falciparum kháng chloroquin D. Ca A và c 4. Thuốc lựa chọn dê điều trị sốt rét thế não do p. falciparum A. Quinin c . Cloroguaniđ

B. Mefloquin D. Pyrimethamin + sulfadoxin

5. Khi tiêm tĩnh mạch quinin có thê gây ra A. Tăng huyết áp

B. ứ c chế thần kinh cơ

c . Tăng íỉlucose máu

D. Hạ ulucose máu

6. Điều nào dưới đây đúng với quinin A. Có thời gian bán thải dài han cloroquin B. Không được dùng dir phòng sốt rét c . Không có tác dụng với p. vivax D. Không nên dùne kêt hợp với pyrimethamin 7. Thuốc nào dưới đày diệt ký sinh trùng sốt rét trong máu nhanh nhất A. Artemether C. Cloroquin

B. Melfoquin D. Pvrimethamin

8. Nên dùng pyrimethamin + sultầdoxin để A. Điều trị sốt rét ờ vùng kháng chloroquin B. Điêu trị sốt rét ở vùng không kháng cloroquin

c . Dir phòng sốt rét ờ vùng kháng và không kháng cloroquin D. Tất cả các lựa chọn trên 9. Thuốc nào dưới đây có tác dụng tốt với ký sinh trùng sốt rét ờ chu kỳ ngoại hồng cầu hon chu kỳ hồng cầu A. Mefloquin c . Pyrimethamin

B. Primaquin D. Quinin

10. Dùng thuốc điều trị sốt rét nào dưới đây có thể gây tác dụng không mong muốn ở người thiếu enzym GfiPD. A. Pyrimethamin c . Primaquin

B. Artemisinin D. Mefloquin

ĐÁP ÁN: 1. E; 2. B; 3. D; 4. A; 5. D; 6. B; 7. A; 8. A; 9. B: 10.

TÀI LIỆU T H A M K H Ả O

1. Bộ Y tế, Dự án quốc gia phòng chống sốt rét (2009), Hướng dẫn chân đoán và điều trị bệnh sốt rét (Ban hành kèm theo Quyết định số 4605/QĐ- BYTngày 24 tháng 11 năm 2009 của Bộ trưởng Bộ Y tế). 2. Bùi Đại (2009), Bệnh học truyền nhiễm, Nhà xuất bản Y học, tr. 248-320. 3. Charles R. Craig, Robert E. Stitzel, (2003), Modern Pharmacology with Clinical Applications, 6th Edition, Little, Brown and company in the United Stated of America, 606-620. 4. Harrison’s (2008), Principles o f Internal medicin, edition 17th, Division of the Me Graw Hill companies, p. 1280 -1294. 5. Koda Kimble, Mary Anne; Young, Lloy Yee; Alldredge, Brian K.; Corelli. Robin L.; Guglielmon, B. Josseph; Kradjan, Wayne A.; Williams, Bradley R. (2009), “ Parasitic infection”, Applied Therapeutics: The Clinical Use o f Drugs, 9th Edition, Copyright 2009 Lippincott William et Willkin.

119

C H Ư Ơ N G 17. BỆNH LAO

MỎ ĐẦU

Theo Tổ chức Y tế thế giới hiện nay bệnh lao vẫn còn là một trong những bệnh gây tử vong lớn trên toàn thế giới, nhất là ở những nước đang phát triển (tới 90%). Tỷ lệ mắc bệnh lao ngày càng gia tăng: theo thống kê năm 1990 có 6,6 triệu trường họp, năm 2000 có 8,3 triệu trường hợp và năm 2006 có 9,24 triệu trường họp. Ước tính, mỗi năm trên thế giới có khoảng 3 , 5 - 4 triệu bệnh nhân lao mới và khoảng 2 triệu người chết do bệnh lao, tuy nhiên con số thực thường cao hơn nhiều so với ước tính ban đầu. Ví dụ, năm 2007 ước tính trên toàn thế giới có khoảng 9,27 triệu trường hợp mắc lao mới nhưng con số thực sự là khoảng 13,7 triệu trường hợp. Có tới 1/3 dân số trên thế giới nhiễm vi khuân lao và khoảng 1/10 số này có cơ hội mấc bệnh lao trong suốt thời gian sống của họ, nguy cơ mắc bệnh cao nhất xảy ra trong 2 năm đầu tiên kể từ khi bị nhiễm vi khuân lao. Tại Việt Nam, một khảo sát quốc gia về tỷ lệ nhiễm bệnh lao trong năm 2010 háo cáo tỷ lệ nhiễm khoảng 307,2 trường hợp cho mỗi ỉ 00.000 dân số trưởng thành, gây ra khoảng 24 000 người chết mỗi năm, cao hơn nhiều so với ước tính trước đây. 1. B Ệ N H L A O 1.1. N g u y c n n hân gây bệnh

Bệnh lao là bệnh phức tạp chủ yếu do vi khuẩn lao Mycobacterium tubercuìosis (trực khuân BK, Bacillus Koch) gây ra. Vi khuân lao !à loại vi khuân ưa khí, kháng cồnkháng acid, không bất màu khi nhuộm Gram, có vỏ phospholipid dày khó thấm thuốc và có tính kháng thuôc cao. Nhiễm lao có thể xảy ra ờ các cơ quan khác nhau trong cơ thỏ nhưng chù vếu là ở phổi. Lao phôi là thể lao duy nhất gây lây sang người xung quanh do tiếp xúc. Các vi khuẩn Mycobacterium atypicaì và Mycobacterium aviurn là vi khuân cơ hội cũng gây bệnh lao nhưng ít gây lao phổi mà thường gây lao hạch, lao da (thường gặp trên bệnh nhân bị nhiễm HIV hoặc suv giảm miễn dịch). Vi khuẩn này ít chịu tác động của thuốc kháng lao nên điều trị gặp khó khăn.

120

1.2. Q u á trình lây tr u yền bệnh

Vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis chủ yếu truyền từ người bị bệnh lao phôi sang người khác qua các uiọt dờm nhò li ti chứa vi khuân lao Mycobaclerium tuberculosis do người bệnh ho, hát hơi hay nói chuyện. Khi tiếp xúc với người bệnh lao. mức độ thân thiết, thời gian tiếp xúc và mức độ nhiễm của bệnh nhân dó và môi trường tièp xúc là các yêu tô quan trọng cùa quá trình lây nhiễm. Nhiều nghiên cứu cho thây những bệnh nhân lao có AFB trong đờm khi soi có khả năng lây truyền bệnh rât lớn. Bệnh nhân lao có kết quả soi âm tính nhưng cấy dương tính ít lây hơn còn những người soi và cấy âm tính và lao neoài phoi thì không lây bệnh cho người khác. Như vậy nguv cơ bị nhiềm vi khuẩn lao chú yếu do yếu tố ngoại sinh. Không giống như nguy cơ bị nhiễm Mycobacíeriwrt tuberculosis, nguy cơ tiến triển thành bệnh lao sau khi bị nhiễm chủ yếu phụ thuộc vào các yếu tố nội sinh như sự nhạy cám tự nhiên của cá thể đối với bệnh và hệ thống miễn dịch cua người bị nhiễm. Trên lâm sàng bệnh xuất hiện ngay sau khi nhiễm gọi là lao nguyên phát, thể này phô biến nhất ỏ' trẻ em dưới 4 tuổi và thường không lây. Ớ lứa tuôi lớn hơn, hệ miễn dịch có khả năng ngăn chặn bệnh tốt hơn nên đa sổ bệnh nhân nhiễm lao chuyến thành bệnh trong vòng 1-2 năm sau khi bị nhiễm. Tuy nhiên trực khuân lao cũnsỉ có thể tồn tại nhiều năm trong cơ thê cho đến khi tái phát hoạt động gây lao thứ phát, the bệnh này thường hay lây. Theo ước tính khoảng 10% sổ người bị nhiễm lao sẽ tiến triển thành bệnh lao. Những yếu tố thuận lợi làm tăng nguy cơ tiến triển thành bệnh lao là: nhiễm H1V. suy giám miễn dịch. 1.3. C ác the bện h lao và triệu c h ứ n g lâm s à n g

Bệnh lao thường được chia thành lao phổi và lao ngoài phối. Trước khi có dịch nhiễm HIVcó tói hơn 80% bệnh nhân lao là lao phôi, lao ngoài phối chí chiếm tỉ lệ nhỏ. Tuy nhiên với sự gia tăng của bệnh nhân nhiễm HIV mà hai phần ba số bệnh nhân nhiễm HIV là bị bệnh lao cả lao phổi và lao ngoài phôi hoặc chỉ bị lao ngoài phối vì vậy ngày nay tỉ lệ bệnh nhân lao ngoài phổi phổ biến hơn so với trước đây. 1.3.1. Lao phổi Lao phối là loại lao thường gặp nhất và cũng là trở ngại lớn nhất trong việc thanh toán bệnh lao nói chung vì thường gây lây sang người xung quanh qua tiếp xúc. Có nhiều cách phân loại lao phối: * Theo tiến trien của bệnh Lao phôi nguyên phát: Xảy ra trên bệnh nhân lần đầu tiên bị nhiễm vi khuấn lao, bệnh thường gặp ở tre em. ơ tré em và người suy giảm miễn dịch, lao phổi nguyên phát thường tiến trien nhanh thành bệnh. Những biếu hiện lâm sàng thường gặp là tràn dịch màng phối kèm theo hạch rốn phổi hay hạch trung thất. Hạch to chèn ép phế quản gây tắc nghẽn và làm xẹp phôi từng thùy hay phân thùy, gây tràn khí tắc nghẽn và giãn phế quán. Lao phôi thử phái: Thường gặp ở người lớn, còn gọi là lao tái hoạt hóa. Bệnh do sụ tái hoạt hóa nội sinh cua lần nhiễm trước gây ra và thường khu trú ở phần đỉnh và phần sau cua thùy trên, nơi có nồng độ oxy cao phù hợp cho sự phát triển của vi khuân.

Trong giai đoạn sớm của bệnh các triệu chírnu thường không đặc trưng, âm thầm, chủ yếu có sốt, đô mồ hôi về đêm, sụt cân, chán ăn, tông trạng mệt mói và yếu. Triệu chứng điển hình nhất là ho: ban đầu ho khan sau đó ho khạc ra đỏm mủ hoặc dờm máu. Bệnh nhân có thế khó thớ, trụy hô hấp. Biếu hiện toàn thân gồm có sốt nhẹ. ngát quãng và suy mòn. Những dấu hiệu huyết học pho biến nhất là thiếu máu nhẹ, tăng bạch cầu và hạ natri máu. * Theo kết

(¡11 (í

xét nghiệm

- Lao phôi AFB(+). thoả măn 1 trong 3 tiêu chuân sau: + Tối thiều có 2 tiêu bản AFB (+) từ 2 mẫu đờm khác nhau. + Một tiêu bản đờm AFB (+) và có hình ảnh lao tiến triển trên phim X-quang phổi. + Một tiêu bản đờrn AFB (+) và nuôi cấy vi khuẩn dương tính. Riêng đối với nuười bệnh HIV(+) cần có ít nhất 1 tiêu bản xétnghiệm đờm AFB (+) được coi là lao phổi AFB(+). - Lao phổi AFB(-): thoả mãn 1 trong 2 tiêu chuẩn sau: + Kết quả xét nghiệm đờm AFB âm tính qua 2 lần khám mỗi lần xét nghiệm 03 mẫu đờm cách nhau khoáng 2 tuần và có tổn thương nghi lao tiến triên trên phim Xquang phối và được hội chấn với bác sĩ chuyên khoa lao. + Kết quả xét nghiệm đờm AFE3 âm tính nhưng nuôi cấy dương tính. Riêng đối với người bệnh HIV(+) chi cần > 2 tiêu bản đờm AFB(-), điều trị kháng sinh phô rộng không thuyên giảm, có hình ảnh Xquang phôi nghi lao và bác sĩ chuyên khoa quyết định là lao phối AFB (-). * Theo tiền s ử điều trị lao - Lao mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc hoặc mới dùng thuốc chống lao dưới 1 tháng. - Lao túi p h á t: người bệnh đã được diều trị lao và được thầy thuốc xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại AFB (+). - Lao điều trị thất bại: người bệnh mới điều trị lần đầu, còn AFB(+) trong đờm từ thánẹ điều trị thứ 5 trở đi, phải chuyển phác đồ điểu trị. - Lao điều trị lại sau bo trị: người bệnh không dùnạ thuốc trên 2 tháng liên tục trong quá trình điều trị, sau đó quay trở lại điều trị từ đầu với AFB (+) trong dờm. - Lao mạn tính: người bệnh vẫn còn vi khuẩn lao trong đờm sau khi đã dùng công thức tái trị có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc. 1.3.2. Lao ngoài pltổi Vị trí lao ngoài phối hay gặp nhất theo thứ tự gồm: hạch lympho, màng phổi, đường niệu sinh dục, xươniỉ khớp, màng não và phúc mạc. Do sự lan truyền theo đường

122

máu ở những bệnh nhân nhiễm HIV nên ngày nay lao ngoài phổi phô biến hơn so với trước đây. Sau đày là những thể lao ngoài phổi: * Lao hạch Thường gặp nhất trong các loại lao ngoài phồi (chiếm hơn 25%), đặc biệt phồ biến nhất ở người nhiễm HIV. Vị trí thường gặp nhất là hạch cổ. Biếu hiện các hạch sưng to không đau thường ở cô hay dưới xương đòn. Hạch sưng to, lúc đầu hạch chắc, riêng rẽ, di động tự do. sau đó các hạch nhuyễn hóa, dính vào nhau và tổ chức dưới da, kém di động, chuyên thành áp xe, rò mủ mạn tính. Chân đoán xác định: tiêu bản bệnh phấm có chất hoại tử bã đậu, tế bào dạng biểu mô (tế bào bán liến), nang lao, nhuộm soi thấy AFB, nuôi cấy tìm vi khuẩn lao. * Lao tnìing phổi Thường gặp trorm lao nguyên phát do một số vi khuẩn lao xâm nhập vào khoang màng phổi gây tràn dịch màng phổi, nếu ít có thề không được chú ý và tự khỏi nhưng cũng có khi tràn dịch nhiều gây sốt, đau ngực, khó thở. Cận lâm sàng: X-quang phôi thấy hình mờ đậm thuần nhất, mất góc sườn hoành. Siêu âm màng phôi có dịch. Chẩn đoán xác định: chọc húl khoang màng phối thấy dịch màu vàng chanh, rất hiếm khi dịch màu hồng, là dịch tiết, protein > 30g/l, nhiều tế bào lymphô, có thề tìm thấy AFB trong dịch màng phổi. Sinh thiết màng phổi chấn đoán mô bệnh học thấy nang lao hoặc nhuộm soi thấy AFB, nuôi cấy tìm thấy vi khuấn lao.. * Lao xư ơ ng Lao xương chiếm khoảng 10% lao ngoài phổi. Những khớp chịu đựng sức nặng cùa cơ thế (cột sống, hông, khớp gối) thường hay bị lao nhất: Lao cột sổng thường xảy ra ớ 2 hay nhiều đốt sống gần nhau. Triệu chứng lâm sàng thường là đau lưng, hạn chế vận động, đau tại chỗ tương ứng với đốt sống bị tổn thương. Tổn thương có thế lan rộng và dẫn đến phá hủy cả đĩa gian đốt sống. Bệnh tiến triển có the xẹp đốt sống gây gù, hoặc các áp xe cạnh cột sống. Biến chứng nguy hiểm nhất là liệt chi dưới thường do áp xe hay tổn thương xâm lấn vào tủy sống. Chụp Xquang cột sống thấy hẹp khe đốt, có thể thấy mảnh xương chết và hình áp xe lạnh cạnh cột sống. Chẩn đoán xác định: dựa vào lâm sàng và các đặc điểm tổn thương trên X-quang cột sống. Neu có áp xe lạnh, xét nghiệm mủ áp xe tìm AFB cho tý lệ dương tính cao. Lao khớp gối gây đau và sưng ở vị trí khớp gối. Lao khớp hông hay gây đau và đi khập khiễng. Lao xương khớp nếu không chữa trị kịp thời khớp có thê bị phá hủy. * Lao màng não Lao màng não chiếm 5% lao ngoài phổi, thường gây viêm màng não. Bệnh phố biển ở trẻ nhỏ nhưng cũng có thế gặp ở người lớn, nhất là người nhiễm HIV. Các biểu hiện của bệnh thường khó nhận biết như: đau đầu, thay đối về tâm thần, lẫn lộn, ngủ lịm, rối loạn cảm giác, cứng gáy. Bệnh tiến triến trong 1-2 tuần thường gây 123

các biến chứng liệt nhẹ dây thần kinh sọ não, đặc biệt là dây thần kinh mất và tôn thưưna ỏ' độim mạch não gày thiếu máu cục bộ và tràn dịch nào thất. Cận làm sàng: xét nghiệm sinh hoá tế bào và vi khuân ờ dịch não tuỶ. Dịch có thê trong, vàng chanh, có khi vấn đục. Bạch cầu trong dịch não tuỷ tãnu và mạch câu lympho chiếm ưu thế. Xét nghiệm sinh hoá thấy protein tăn« và glucose giảm. Soi trực tiếp tìm AFB có thể dương tính trong một số ít trường hợp. * Lao kê Là thể lao khó chấn đoán, thường nhầm với một số bệnh khác. Biêu hiện lâm sàng không đặc trưng và biến đôi tùy thuộc vào vị trí nhiễm. Triệu chứng lâm sàng thường rầm rộ như sốt cao liên tục, kéo dài không rõ nguyên nhân, đố mồ hôi ban đêm, chán ăn. yếu và sụt cân gặp ó' đa số trường hợp. Đôi khi bệnh nhân có ho và các triệu chứnu hô hấp. Chấn đoán xác định: thể điển hình có bệnh cảnh lâm sàng nặng, cấp tính, X-quang phổi có nhiều nốt mờ kích thước nho đậm độ đều và lan toa phân bố khắp 2 phôi. Xét nghiệm vi khuẩn lao các mẫu bệnh phẩm (dòm. nước tiểu, máu) có thể dương tính. Khảm thực thể thấy gan to, lách to và nổi hạch. Khám mat có nốt cú ớ màng mạch là đặc trưng bệnh lý của lao kê. * Lao tiết niệu, sinh dục Chiếm khoáng 15% các bệnh lao ngoài phổi, có thể xảy ra ớ bất kỳ vị trí nào trên đường sinh dục và thường do vi khuân lan truvền theo đường máu sau khi nhiễm lao phối nguyên phái. Triệu chứng thường gặp là đi tiều nhiều lần. tiểu khó, tiêu ra máu và đau hông. Tuy nhiên có những trường hợp không có triệu chứng và chí được phát hiện khi tốn thương thận nghiêm trọng. Phân tích nước tiểu thấy trên 90% bất thường như nước tiểu có mu và máu. pH acid và khi cấy cho kết quả âm tính. Hẹp niệu quán nặng có thế dẫn tới ứ nước gây tổn tương thận. Lao sinh dục thường gặp nhiều ở nữ. các vị trí hay gặp là vòi Fallop. nội mạc tử cung gâv vô sinh, đau vùng chậu và rối loạn kinh nguyệt. Ở nam thường gặp lao mào tinh hoàn, tinh hoàn và tuyến tiền liệt. Gần 50% trường hợp lao sinh dục có biểu hiện bệnh lý đường niệu. * Lao đường tiêu hỏa Lao tiêu hóa có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trên đường tiêu hóa. Các triệu chửng thường gặp là đau bụng tiêu chảy, tắc ruột, đi ngoài ra máu, sốt. đổ mồ hôi ban đèm. Viêm phúc mạc do lao cũng thường gặp do vi khuẩn phát tán theo đường máu. * Lao đường hô hấp trên Thường là biến chứng của lao phổi dạng nang tiến triển. Lao đường hô hấp trên có thể gặp ờ thanh quán, hầu, nắp thanh môn. Triệu chứng gồm: khàn tiếng, khó nuốt, ho nhiều mạn tính. Biểu hiện còn tùy thuộc vào vị trí lao. Nhuộm soi dòm thường AFB dương tính. * Lao màng ngoài tim Là bệnh lao ít gặp, chú yếu trên bệnh nhân nhiễm HIV. Tỷ lệ tử vong tới 40%. Khởi phát thường có sốt và đau âm i sau xương ức, tràn dịch màng tim cũng thường 124

xuất hiện. Dấu hiệu chèn ép thường xuất hiện sau cùng. Ngay cả khi điều trị các biến chứnu cũng có thê xảy ra như viêm màng nuoài tim co thắt mạn tính kèm theo dày- xơ hóa hav dính màng ngoài tim có thể phát hiện được trên phim X-quang ngực. Xét ìmhiệm có thê tìm thây vi khuân lao ở dịch mànạ tim. * N hữ ng thể lao nqoài ph ổ i khác Lao có thể gây ra viêm màng đệm, màng bồ đào. viêm tai do lao, lao da. lao thượng thận... 1.3.3. Lao ở bệnh nhân H ĨV Là một bệnh nhiễm trùng cơ hội ờ bệnh nhân HIV. Mối liên quan giữa lao và nhiễm HIV đuợc xác định bởi nhiều nghiên cứu dịch tễ khác nhau. HIV tấn công vào hệ miễn dịch làm giảm khả năng bảo vệ chống lại bệnh lao. Lao có thể xuất hiện vào bất kỳ giai đoạn nhiễm 1IIV nào nhưng ở các giai đoạn khác nhau thì biểu hiện khác nhau: - Trong eiai đoạn đầu, hộ miễn dịch chỉ suy giảm một phần, lao phoi có biểu hiện đặc tnrng là thâm nhiễm thùy phôi trên và thành lập hang lao, không nôi hạch và tràn dịch màng phôi. - Trong giai đoạn muộn của nhiễm IIIV, bệnh giống như lao nguyên phát và nhưng thâm nhiễm dạng kê hay lan tỏa trong mô kẽ. Không hoặc ít thảnh lập hang lao. hạch Irong lồng ngực rất phô biển. Lao ngoài phối phổ biến ờ những bệnh nhân nhiễm HIV. Phổ biến nhất là lao hạch, lao kê. lao màng phôi và lao màng ngoài tim. Nhiễm khuấn huyết và viêm màng não do lao cũng thường gặp đặc biệt ớ giai đoạn HIV tiến triến. Chấn đoán lao trên bệnh nhân nhiễm HỈV thường khó khăn hơn do ti lệ dương tính thấp và hình ánh X-quang không đặc trưng, thiếu sự hình thành u hạt trong giai đoạn muộn và thứ imhiệm da cho két quả âm tính. 1.4. C á c xét n g h iệ m chân đ o á n bệnh

Xót nghiệm là cần thiết để đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân cũng như giúp xác định được loại thuốc nhạy cảm với vi khuân gây bệnh đế chắc chăn rằng thuốc được dùng có hiệu quả với từng bệnh nhân. Các xét nghiệm bao gồm: - T hử nghiệm da (phản ứng Tubeculin, Mantoux) được dùng rộng rãi để sàng lọc bệnh nhân nhiễm M tuberculosis tuy nhiên phương pháp này thường có độ đặc hiệu và độ nhạy thấp. - Soi trực tiếp bệnh phẩm , đối với bệnh nhân nghi ngờ bị lao phổi cần lấy 3 mẫu đòm vào 3 buổi sáng sớm nhuộm soi tìm vi khuẩn kháng acid AFB (Acid Fast Bacilli). Đây là phương pháp đơn giản nhất và nhanh nhất đế xác định bệnh nhân bị nhiễm vi khuân lao. Tuy nhiên phương pháp này không phù hợp với lao ngoài phôi. - Nuôi cấy Mycobacterium: trong trường hợp số lượng vi khuẩn trong đờm quá ít không tim thấy vi khuẩn khi soi thi việc nuôi cấy giúp tim thấy vi khuẩn lao. Có nhiều phương pháp nuôi cấy và tùy từng loại mà có thể có kết quá sau 2 - 8 tuần. Có thê phân

125

biệt các loại M. tubecuỉosis với loại Mycobacteria không đặc hiệu khác thôna qua các đầu dò acid nucleic hoặc sắc ký lỏng. Các test dựa vào phán ứng chuỗi polvmerase (PCR) cũng có thê phát hiện được vi khuân M. luberculosis. - Chẩn đoán bằng hình ảnh: dựa vào chụp X-quang phổi với các bất thường trên phim. - Các test mới: khuếch đại chuồi acid nucleic bằng enzym polymerase (PCR): cho phép xác định nhanh trong vòng vài giờ. Dựa vào cơ chế miền dịch như T-post TB và Quantiíeron cũng mới được giới thiệu. - X ét nghiệm xác định tỉnh nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc, thông thường Xí. tuberculosis phân lập lần đầu tiên đều phải làm xét nghiệm độ nhạy với các thuốc chống lao dòng đầu: isoniazid, riíầmpicin, pvrazinamid, streptomycin và ethambutol. Hơn nữa xét nghiệm độ nhạy cảm cua thuốc là bắt buộc đối với những bệnh nhân thất bại trong phác đồ điều trị đầu tiên hoặc tái phát sau khi đã hoàn tất điều trị. Kết quả thu được sau 3-8 tuần tùy phương pháp. Hiện nay áp dụng phương pháp mới cho kết quả nhanh hon như phán ứng khuếch đại chuồi bang enzym polymerase trên gen rpoB đế phát hiện tính kháng ritầmpicin của vi khuẩn lao. 2. Đ I Ê U T R Ị B Ệ N H L A O 2.1. N g u y c n tắc điều trị

Điều trị lao nhằm 2 mục đích: chừa khỏi bệnh lao và kiếm soát bệnh'lao đe chống lây nhiễm và giảm thời gian điều trị. Đế đạt được mục tiêu điều trị này cần thực hiện theo các nguyên tắc sau: - Phối hợp các thuốc chống lao: mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuân lao (diệt khuẩn, kìm khuẩn), do vậy phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chổng lao tronu giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì. - Phải dùng thuốc đúng liều: các thuốc chống lao tác dụng hợp đồng, mồi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định. Neu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuan kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến. - Phái dùng thuốc đều đặn: các thuốc chổng lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn để đạt hấp thu thuốc tối đa. - Phải dùng thuốc đú thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì: giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhàm tiêu diệt nhanh số ỉuợng lớn vi khuân có trong các vùng ton thương để ngăn chặn các đột biến kháne thuốc. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt đề các vi khuấn lao trona vùng tổn thương đề tránh tái phát. 2.2. Phác đồ điều trị

2.2.1. Điều trị lao phổi Phác đồ đều trị lao ngắn ngày thường chia 2 giai đoạn: giai đoạn đầu điều trị tấn công (giai doạn diệt khuẩn): phải phối họp 3 thuốc trở lên, dùng hàng ngày. Trong giai đoạn này phần lớn các vi khuẩn lao bị giết, triệu chứng tiến triển tích cực và bệnh nhân 126

không lây cho người khác. Giai đoạng duy trì (giai đoạn tiệt khuấn): phải phối hợp 2 thuốc trở lên dùng hàng ngày hoặc ngắt quãníỉ 2- 3 lần/tuần. Giai đoạn này loại bó nốt những vi khuẩn dai dẳng không hoạt động. Chương trình Chống lao Việt Nam quv định 5 thuốc chống lao thiết yếu là: Isoniazid (II), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S) và Ethambutol (E). Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh lao (Ban hành kèm theo Quyết định số 979/QĐ-BYT ngày 24 tháng 3 năm 2009 của Bộ trưởng Bộ Y tế) gồm các phác đồ điều trị lao như sau:

Phác đồ ỉ: 2 S ( E ) H R Z / 6 H E h o ặ c 2 S ( E ) R H Z / 4 R H (Chi áp dụng khi thực hiện kiềm soát trực tiếp cả giai đoạn duy trì). - Hướng dẫn + Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc s. H, R và z dùng hàng ngày. E có thê thay thê cho s. + Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngày hoặc 4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày. - Chi định: cho các trường hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã time điều trị lao nhưng dưới 1 tháng).

Phác đồ / / : 2 S H R Z E / 1 H R Z E / 5 H 3R3Ej - Hướng dẫn: giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cá 5 loại thuốc chổng lao thiết yếu s, H, R, z và E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc I I. R, z và E dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần. - Chi định: cho các trường lụrp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ trị. một số thế lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị).

Phác (tồ I I I : 2 H R Z E / 4 H R ho ặc 2 H R Z / 4 H R - Hướng dẫn: giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc H, R, z và E hoặc 3 loại thuốc H, R và z dùng hàng ngày, điều trị cho tất cá các the lao trẻ em. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc là H và R dùng hàng ngày. - Chỉ định: cho tất cả các thể lao trẻ em. Trong trường họp lao trẻ em thể nặng có thế cân nhắc dùng phối hợp với s.

2.2.2. Điều trị lao ngoài phổi Nhìn chung phác đồ điều trị lao ngoài phối cũng giống lao phổi. Trong trường hợp lao màng não nên thay ethambutol bàng Streptomycin. Ở một số dạng lao đặc biệt, thời gian điều trị cần kéo dài hơn, như điều trị lao xương nèn kéo dài 9 tháng vì đáp ứng điều trị khó đánh giá. Điều trị lao màng não nên kéo dài 9-12 tháng. Các trường hợp lao màng não và màng tim cần dùng thêm các glucocorticoid.

127

Điều trị glucocorticoid bố sung chủ yếu nhằm hổ sung tác dụng chống viêm đê cải thiện bệnh cánh lâm sàng trong viêm màng não và viêm màng ngoài tim do lao. Các lỉlucocorticoid có thời gian tác dụng dài được lựa chọn sứ dụng. Việc dùng thuốc phái được giám sát trực tiếp cua các thày thuốc có kinh nghiệm và dùng liều như sau: * Lao màng não

Người lớn: liều dùng prednisolon 20-40mg nếu điều trị cùng rifampicin hoặc 1020mg nếu điều trị cùng các thuốc khác. Trẻ em: dùng một glucocorticoid liều tương đương với prednisolon ]-2mg/kg tối đa 40mg. * Lao m àng tim Người lớn dùng một glucocorticoid tương đươníỉ với prednisolon 60mg/neày. Trẻ em dùng một glucocorticoid tương đương với prednisolon lmg/kg /ngày (tối đa 40mg/ngày). Thời gian điều trị liên tục 4-6 tuần và giảm dần liều sau 2 tuần đầu điều trị. 2.2.3. Điều trị lao cho n h ũ n g trường hợp đặc biệt * Tre em Điều trị lao cho trỏ em điều trị theo phác đồ III. Liều dùng của các thuốc dược tóm tat trong bảng 17.4. c ầ n lưu ý không nên dùng ethambutol cho tre em nhỏ khi tre không thể thông báo về sự rối loạn thị giác xảy ra khi dùng thuốc trừ khi các thuốc khác không dùng được ví dụ gây độc tính hoặc khánu thuốc. * Phụ n ữ có thai lioặc clio con bú Phụ nữ có thai sử dụng phác đồ điều trị 2RHZE/4RH, không dùng streptomycin vì thuốc này có thế gây điếc cho trẻ. Mặc dầu các thuốc chống lao hàng đầu khác không hiêt có gây dị tật cho bào thai hay không nhưng các thuốc này cũng vẫn được chônc chi định hoặc chi được dùng thận trọng trong thời kv mang thai. Thuốc được coi là an toàn cho phụ nữ nuôi con bú. * Đang dùng thuốc tránh thai Riíầmpicin tương tác với thuốc tránh thai, làm giảm tác dụng cua thuốc tránh thai. Vì vậy nên khuyên phụ nữ khi đang sử dụng riiầmpicin hãy chọn phương pháp tránh thai khác. * N gười bệnh cỏ roi loạn chức năng gan Cần giám sát enzym gan ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan vì các thuốc chống lao rifampicin, isoniazid và pyrazinamid đều có khả năng gây dộc với gan. - Nêu người bệnh có tôn thương gan nặng từ /rước: + Phải được điều trị nội trú tại bệnh viện và theo dõi chức năng gan trước và trong quá trình điều trị. 128

+ Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tuỳ khả năng dunu nạp của người bệnh. + Sau khi neười bệnh dung nạp tốt, men gan không tăng và có đáp ứng tốt về lâm sàng, có thể chuyến điều trị ngoại trú và theo dõi sát. - Những trường hợp tôn thươnq gan do thuốc chong lao: + Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hồ trợ chức năng gan cho đến khi men gan về bình thường, hết vàng da. c ầ n theo dõi lâm sàng và men gan. + Nếu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyên đến cơ sở chuyên khoa đê điều trị. Trường họp người bệnh lao nặng có tồn thương gan có thể tử vong nếu không điều trị thuốc lao thì dùng 02 loại thuốc ít độc với gan là streptomvcin và ethambutol hoặc kết hợp với ofloxacin. Khi hết các biểu hiện của tổn thương gan thì trở lại điều trị bằng các thuốc đă dùng. - Người bệnh cú suy thận: Bệnh nhân suy thận dùng phác đồ điều trị lao 2RHZ/4RH tốt nhất cho bệnh nhân suy thận vì những thuốc này ít thái qua thận. Các thuốc rifampicin, isoniazid, pyrazinamid được dùng liều điều trị lao thông thường. Tuy nhiên có thê dùng phác đồ điều trị với các thuốc khác nhưng cần phải điều chỉnh liều: ethambutol thải trừ nhiều qua thận phải giảm liều, Streptomycin gây độc với thận phải dùng thận trọng. - Nẹười bệnh lao nhiễm HIV/AIDS Các thuốc chống lao có tác dụng tốt với bệnh lao ở người bệnh lao/HIV. Điều trị lao cho người bệnh HỈV/AIDS nói chung không khác biệt so với người bệnh không nhiễm Ítiv/AỈDS. Khi điều trị cần lưu ý một số điểm sau: + Tiến hành điêu trị lao sớm ở người HIV có chân đoán lao. + Phối hợp điều trị thuốc chống lao với điều trị dir phòng nhiễm trùng cơ hội khác bàng Cotrimoxazol và thuốc kháng retrovirut (ARV) theo hướng dẫn hiện hành. + Thận trọng khi điều trị phổi hợp ARV vì có hiện tượng tương tác thuốc giữa rifampicin với các thuốc ức chế men sao chép ngược Non-nucleocide và các thuốc ức che men Protease. v ề mặt lý thuvết những bệnh nhân này có nmiy cơ tái phát caohơn nên cẩn thời gian điều trị kéo dài hơn 6 tháng. Các nghiên cứu gần đây chí ra rằng khi hoànthành đợt điều trị cần tiếp tục điều trị dự phòng bang isoniazid suốt đời. - Điều trị lao thai bại và tái p h á t Điều trị lao có thế nghi ngờ là thất bại khi kết quả cấy đờm của bệnh nhân quá 3 tháng vẫn dương tính hay kết quả soi AFB vẫn dương tính sau 5 tháng. Đối với những bệnh nhân nàv bắt buộc phải làm xét nghiệm nhạy cảm với các thuốc hàng thứ nhất hoặc thứ 2 đối với các mầu mới phân lập. Việc thay đối phác đồ sẽ được thực hiện khi có kết

129

quả kháng sinh đồ. Tuy nhiên nếu bệnh cảnh của bệnh nhân xấu đi nhanh chóng có thè chỉ định phác dồ thay thế sớm hơn. Nguyên tắc chính của thay đôi phác đồ là luôn bô sung thêm 2 thuốc hay 3 thuốc chưa sứ dụng bao giờ vào phác đồ điều trị thất bại tại thời điểm đó. Bệnh nhân có thể tiếp tục sử dụng isoniazid và riíầmpicin cùng những thuốc mới trong khi chờ kết quả kháng sinh đồ. - Điểu trị lao đa kháng thuốc Lao đa kháng thuốc được xác định khi vi khuân lao khátm với ritầmpicin và isoniazid, các thuốc chống lao hảng ] còn lại không đủ đè tạo một phác đồ điều trị. Ket quả là cần phải bổ sung các thuốc hàng 2 vào phác đồ điều trị. Đe điều trị lao đa khánu thuốc các thuốc chống lao được chia thành 5 nhóm được ghi trong bán tí 17.1. trong đó nhỏm 1 là các thuốc chốnu lao hàng 1 vẫn còn nhạy cảm và rifabutin, các nhỏm từ 2-5 là các thuốc chống lao hàng 2 và các thuốc khác. B ảng 17.1. Các thuốc sử dụng trong điều trị lao kháng thuốc ........ Nhóm Các thuốc Nhóm 1: các thuốc chống lao dùng đường uống

Pyrazinamid, etham butol, rifabutin

Nhóm 2: các thuốc chống lao dùng đường tiêm

Kanamycin, amikacin, capreomycin, streptom ycin

Nhóm 3: các íluoroquinolon

Levofloxacin, m oxifloxacin, ofloxacin

Nhóm 4: thuốc chống lao hàng 2 kim khuản dùng đường uống

Acid p-am ino-salicylic (PAS), cycloserin, ethionamid, protionamid

Nhóm 5: các thuốc chưa rồ vai trò trong điều trị lao kháng thuốc

Clofazimin, linezolid, am oxicilinn/acid clavulanic. thioacethazon, im ipenem /cilastatin, clarithromycin

Nói chung các truùng hợp lao kháng thuốc, hiệu quá điều trị thường thấp và ti lệ tử vong cao nên việc điều trị phải cá thê hóa và yêu cầu một phác đồ phức tạp và phải dùng các thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn và độc tính, chi phí điều trịthường rất cao.Vỉ vậy tùy từng điều kiện có thể đưa ra các phác đồ phù hợp.Nguyên tấc chunu đế thiết kế một phác đồ diều trị lao đa kháng thuốc gồm: + Dùng ít nhất 4 thuốc đã biết rõ hiệu quả + Khônu dùng những thuốc có nguy cơ kháng chéo cao ví dụ nếu vi khuẩn đã kháng ofloxacin thì không dùng levofloxacin và moxilloxacin vì kha năng kháng chéo giữa các quinolon là rất cao + I lạn chế sử dụng các thuốc không an toàn + Dùng thuốc theo thứ tự ưu tiên từ nhóm 1 đến nhóm 5. 2.2.4. D ự phòng bệnh lao Điều trị dự phòng bệnh lao bang isoniazid (INI I) - Đổi tượng:

130

4 Tất cà những người nhiềm IỈIV (người lớn và trẻ em) đã được sàng lọc hiện không măc bệnh lao tiến triển. + Trẻ em dưới 5 tuôi tièp xúc trực tiêp với nguồn lây là người bệnh lao phôi AFB (+). - Phác đồ: isoniazid liều dùng 5 mg/kg/ngày (tối đa 300 mg/ngàyj; uống một lần hàng ntiàv t r o n g 9 thảng; phối hợ p Vitamin B6 liều lư ợn g 2 5 m g h à n g ngày.

- Theo dõi đánh giá: cấp thuốc hàng thúng và đánh giá việc dùng thuốc ít nhal 1 thủng/lân. Neu người bệnh ho trị, sỏ liều bó trị ít hơn 50% tông liều thì có thê bô sung cho đu. Néu sỏ liều bỏ quá 50% tông liêu thì nên bát đau điếu trị từ đau sau bo trị. - Tác dụng phụ + Nhẹ: viêm thần kinh ngoại vi. Xử trí bàng vitamin B(, liều lượng lOOmg/ngày. + Nặng: tôn thương gan (vàng da. chán ăn, men gan tăng cao). Xử trí: ngừng INH và chuyên den các cơ sở y tế để điều trị. Không được uống rượu, bia và các thức uống có cồn trong thời gian dùng thuốc. 3. C Á C T H U Ó C Đ I È Ư T R Ị L A O 3.1. C á c thuốc c h ố n g lao h à n g 1 (th uốc c h ố n g lao thiết yếu)

Các thuốc chống lao hàng 1 (ngoại trừ Streptomycin) thường dùng đường uống, dược hấp thu tốt với nống độ dinh trong huyết thanh đạt được sau 2- 4 giờ và thải trừ hết trong vòng 24 giờ. Các thuốc này thường được dùng điều trị bệnh lao do có hoạt tính diệt vi khuẩn lao cao, có khả năng làm giám nhanh số lượng vi khuẩn lao đang phát iriên đồng thời diệt vi khuẩn lao tại các cơ quan chịu ảnh hướng mang lại khả năng phòng ngừa tái phát cao và giảm kháng thuốc. Liều dùng của các thuốc chống lao hàng 1 được tóm tắt trong bảng 17.2. Một số viên cố định liều được tóm tat trong bang 17.3. Ison iazi d ( IN H )

Dạng thuốc: Viên nén 100mg hoặc JOOmg, ổng tiêm 25mg/2ml (tiêm bắp) Thông tin chung INH có hoạt tính chống lao cao. Thuốc hấp thu nhanh và khuếch tán nhanh vào tất cả các mô và dịch cơ thế. Thời gian bán thải tuỳ thuộc vào gcn: ở nhóm người acetyl hoá nhanh thời gian bán thải là 1 giờ, người chuyển hoá acetyl chậm thời gian bán thải trên 3 giờ. Các chất chuyến hoá và một phần nhỏ thuốc mẹ được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Chi định INH là một thuốc thành phần có trong hầu hết các phác đồ điều trị lao hiện nay. Đon trị liệu thường dùng đế dự phòng lây nhiễm. Diều trị Người lớn và trẻ em

131

5 mg/kg (4-6 mg/kg) tối đa 300 mg/ngày, dùng hàng ngày. Hoặc 10 m g /k g 3 lần/ tu ần hoặc 15 m g / k e 2 lần/tuần. Điểu trị dự phồng Người lớn: 300 mg/ngày, dùng hàne ngày, thời gian điều trị ít nhất là 6 tháng. Trẻ em: 5 mg/kg (tối đa 300 mg/ngày), thời gian điều trị ít nhất là 6 tháng. Thận trọng Đẻ giảm độc tính trên thần kinh ngoại vi, dùng thêm pyridoxin (vitamin Bf,) ỈOmg/ngày. Theo dõi chức năng gan trong quá trình điều trị. Người mang thai Theo WHO, phác đồ 6 thane gồm các thuốc ĨNH, rifampicin and pyrazinamid dược coi là an toàn đối với người mang thai. Tương tác thuốc: INH có xu hướng làm tăng nồng độ của phenytoin và Carb am az ep in do ức chế chuyển hoá của các thuốc này. Sự hấp thu INH bị giảm khi dùng cùng thuốc có chứa nhôm như các antacid R i f a m p ic in

Dạng thuốc: viên nang 100 hoặc 300mg Thông Un chung Rifampicin có hoạt tính kháng lao cao. Ngoài điều trị lao, riỉầmpicin đôi khi còn được dùng đê điêu trị dự phòng các bệnh nhiễm khuẩn như Meningococcus và Staphyllococcus aureus. Do khả năng kháng thuốc cao nên rifampicin thường dùng phối họp với các thuốc khác đế điều trị lao. Điều trị Người lớn và trẻ em: 10 mg/kg (8-12 mg/kg) hàng ngày tối da 600 mg/ngày. Có thể dùng liều 2-3 lần/tuần. Thận trọng Nhuộm đó các dịch cơ thể như nước tiểu, nước mắt, mồ hôi, nước bọt và đờm ở bệnh nhân dùng thuốc. Không dùng thuốc khi đeo kính áp tròng. Phải theo dõi chức năng gan trong quá trình điều trị. Người mang thai Theo WHO phác đồ 6 tháng gồm các thuốc INH, rifampicin and pyrazinamid được coi là an toàn khi dung cho phụ nừ mang thai. Tuy nhiên cần dùng bổ sung thêm vitamin K để giảm nguy cơ xuất huyết khi sinh. 132

ĩìroiiíỊ lác thuốc Ritầmpicin gây cám ứng enzyme chuyển hóa thuốc, gây các tương tác làm giảm tác dụng của các thuốc dung cùng dẫn tới thất bại điều trị của các thuốc dung cùng như: các corticosteroid, warfarin, thuốc hạ glucose máu nhóm sulphonurea, cyclosporin, digoxin, thuốc tránh thai uống, thuốc kháng retrovirus. Pyrazinamid

Dạng thuốc: viên nén 400 mg Thông tin chung Là dần xuất của nicotinamid, có tác dụng kháng lao M. Tuberculosis yếu nhưng bền vững trong môi trường acid ở các đại thực. Thời gian bán thải 10 giờ. Chuyến hóa ớ gan. ( 'hi định Là một thuốc thành phần có trong tất cá các phác đồ điều trị lao 6-8 tháng của WHO. Diêu trị Người lớn và trẻ em 25 mg/kg (20-30 mg/kg) dùng hàng ngày trong 2-3 tháng đầu. Thận trọriỉỊ Bệnh nhàn bị tiểu đường cần được giám sát cấn thận vì nồng độ glucose máu không ốn định. Thuốc làm tăng nặng thêm bệnh gút. Người mang thai Dùng phác dồ 6 tháng gồm các thuốc INH, riiầmpicin và pyrazinamid được coi là an toàn. Tương tác thuốc Không có sẵn thông tin về tương tác thuốc. S t r e p t o m y c in

Dạnẹ thuốc, thuốc bột pha tiêm lọ 1 g tiêm bắp. Thông tin chung Các aminoglvcosid không hấp thu qua đường tiêu hóa. Thời gian bán thải 2-3 giờ. Thuốc có tích lũy O' bệnh nhân suy thận. ( 'In định Là một thành phần trong một số phác đồ điều trị lao của WHO. Diều trị Người lớn và trẻ em: 15 mg/kg (12-18 mg/kg) dùng hàng ngày hoặc 2-3 lần/tuần. Tiêm bắp sâu. Thận trọn% Tổn thương thần kinh thính giác khi dùng liều cao. Ớ người suy thận: Giảm liều khi nồng độ đáy của thuốc trong huyết tương< 4 mg/1. Ngtrời ma MỊ thai Không dùng cho người mang thai

133

Tương túc thuốc Tránh dùng cùng với các thuốc cũng gây độc cho tai và thận như vancomycin, các aminoglycosid khác, amfotericin B, cyclosporin. Ethambutol

Dạng thuốc, viên nén 100 mg, 400 mg Thông tin chung Thuốc có hoạt tính chống vi khuẩn lao M. tuberculosis, M. Bovisvc) một so mycobacteria không đặc hiệu khác. Dùng phối hợp với các thuốc kháng lao khác ngăn chặn kháng Thời gian bán thải 3-4 íĩiờ. Thải trù' chú yếu qua nước tiểu dạng chất chuyển hóa và chất mẹ, 20% thải qua phân. Chí định Là một thuốc thành phần quan trọng trong một sổ phác đồ điều trị lao cua FDA Điều trị Người lớn: 15 mg/kg (15-20 mg/kg) dùng hảng ngày hoặc 30 mg/kg 31ần/tuần hoặc 45 mg/kg 2 lần/tuần. Thận trọng Không dược dùng thuốc khi hệ số thanh thãi Clcr <50 ml/phút và bệnh nhân viêm dây thần kinh thị giác. Ngừng điều trị ngay khi bệnh nhân có rối loạn về khả năng nhìn và phân biệt màu sắc của mắt. Người mang thcii Có thể kết hợp ethambutol vào phác dồ 6 tháng của 3 thuốc INH. riíầmpicin và pyrazinamid. Việc dùng ethambutol được coi là an toàn ờ pha đầu của đợt diều trị lao Tương tác thuốc: không có sẵn thông tin về tương tác thuốc. Bảng 17.2. Liều dùng của các thuốc chống lao hàng 1 Liêu dùng thông thường Thuốc

Rifampicin

Giám liều

Người lớn (hàng ngày)

Ngắt quãng (liều /tuần)

Trè em (hàng ngày)

Trẻ em (ngắt quãng)

Suy thận

Suy gan

450mg (<50kg

600-900m g

10mg/kg

15mg/kg

Không

Chỉ khi suy gan nặng

15mg/kg

5-10m g/kg

10" 15mg/kg

Chi khi suy thận nặng

Thận trọng

Theo liều người lớn

30m g/kg

Có

Không

35mg/kg

Có

Không

600mg (>50kg) Isoniazid

Ethambutol

Pyrazinamid

300mg

15mg/kg 1,5g(<50kg) 2,0g(>50kg)

2,0g (<50kg)

......

134

.......................

2,5g >(50kg) 750mg (<50kg)

Streptomyci n

750mg-1g

15mg/kg

Không

Có

1.0g(>50kg) B áng 17.3. Các thuốc chống lao cố định liều được W HO giới thiệu Thuốc

Dạng thuốc

Hàm lượng

Biệt dược

Isoniazid+Rifam picin

Viên nén/thuốc hạt cho trẻ em

75m g+150m g

Rim cur®

150mg+300mg

Rim star®

30m g+60mg

Rim actizid® 150

Isoniazid+Etham butol

Viên nén

150mg+400mg

Isoniazid+Rifampicin+Pyrazina mid

Viên nén/thuốc hạt cho trẻ em

75m g+150m g+400m

Isoniazid+Rifampicin+Pyrazina mid+ Ethambutol

Viên nén

75m g+150m g+400m

Tuberzid®

g 30m g+60mg+150m g Merip®

g +275mg

3.2. C á c thuốc c h ố n g la« h à n g 2

Các thuốc chổng lao hàng 2 là những thuốc có hiệu quả chống lao thấp, mức độ không dung nạp và dộc tính cao nên chỉ được dùng điều trị những trường hợp bệnh lao kháng thuốc hàng thứ nhất. Liều dùng của các thuốc chống lao hàng 2 được tóm tắt trong bảng 17.4. B àng 17.4. Liều dùng của các thuốc chống lao hàng 2 Các thuốc

Liều hàng ngày (mg/kg)

Liều tối thiều hàng ngày (mg)

Liều tối đa hàng ngày (mg)

Amikacin

750*

1000*

Capreom ycin

750

1000

Ciprofloxacin

10-20

1000

1500

Cycioserin

10-20

500

750

Ethionamid

10-20

500

750

Kanamycin

750*

1000*

Linezolid

600

1500

Moxifloxacin

400

800

Ofloxacin

7,5-15

600

800

Acid p-aminosalicylic (PAS)

150

12g

Protionamid

10-20

500

750

135

* Liêu dùng phải điểu chinh ở bệnh nhân suy thận 4. G I Á M S Á T D I Ê U T R Ị

4.1. G iám sát hiệu quả điều trị

4.1.1. Theo dõi điều trị qua kết quả xét nghiệm đờnt Đối với lao phối, ngoài việc đánh giá đáp ứng lâm sàng, đánh giá hiệu qua điều trị qua xét nghiệm vi khuấn (xét nghiệm đờm) là phương pháp theo dõi đáp ứng điều trị bệnh lao thích hợp. Các bệnh nhân lao phôi cần làm xét nghiệm đờm theo định kỳ cho đến khi kết quả cấy âm tính. - Đối với thế lao phổi AFB (+): cần phái xét nghiệm đờm 3 lần + Phác đồ I: 2SRHZ/6HE: xét nghiệm dờm vào cuối tháng thứ 2, 5, 7 (hoặc 8). 2RHZE/4HR: xét nghiệm dòm vào cuối tháng thứ 2, 4 và 6. + Phác đồ II: xét nghiệm dòm vào cuốitháng thứ 3. 5, 7 (hoặc 8). + Phác đồ 111: xét nghiệm đờm vào cuối tháng thứ 2và 5. - Đối với thể lao phổi AFB (-): Xét nghiệm đờm hai lần ở cuối tháng thứ 2 và 5. + Đối với Phác đồ 1: nếu sau 2 tháng tấn công, xét niíhiệm đờm AFB vẫn dương tính thì điều trị tấn công thêm ỉ tháng bàng HRZ sau đó chuyển điều trị duy trì. Nẽu từ tháng thứ 5 trờ đi xét nghiệm đờm AFB âm tính thì tiếp tục điều trị duy trì. nếu dương tính coi là thất bại phải chuyên Phác đồ II. + Đối với Phác đồ íì: nếu sau 3 tháng lấn công xét nghiệm dờm vẫn dương tính thì điều trị tấn công thêm 1 Iháng bằng RHZE sau đó chuyến điều trị duy trì. Neu xét nghiệm đờm AFB (+) thì từ tháng thứ 5 trỏ' đi, chuyển người bệnh đến cơ sở điều trị lao kháng thuốc. + Đối với phác đồ III: như Phác đồ I. 4.1.2. Đánh giá theo đáp ứ ng lâm sàng Với lao ngoài phổi việc kiểm tra vi khuẩn học khó hơn và không kha thi vì vậy đáp ứng điều trị thường được đánh giá thông qua đáp ứng lâm sàng.

4.1.3. Đánh ỊỊÌá (táp ứng điều trị bằng X quang Đánh giá đáp ứrm điều trị bàniỉ X-quang thường không được khuyến cáo vi những thay đôi hình ánh có thê đi sau đáp ứng vi khuân học và không có độ nhạy cao. Tuy nhiên có thể chụp X-quang ngực lúc kết thúc điều trị để lưu làm cơ sở so sánh với bệnh nhân có triệu chứng lao tái phát nhiều tháng hay nhiều năm sau dó. 4.2. Đ ánh giá kết quả điều trị Khỏi: người bệnh điều trị đủ thời gian và có kết quả xét nghiệm đờm âm tính ít nhất 02 lần kê từ tháng diều trị thứ 5 trở đi. 136

Hoàn thành điều trị: người bệnh điều trị đủ thời gian nhưng không xét nghiệm dòm hoặc chi có xét nghiệm đờm 01 lần từ tháng thứ 5, kết quả âm tính. Thất bại. người bệnh xét nghiệm đờm còn AFB (+) hoặc AFB (+) trờ lại từ tháng thư 5 trở đi. L ư u ý: dối với người bệnh lao phối AFB (-) hoặc lao ngoài phôi chi đánh giá là hoàn thành điều trị khi điều trị hết phác đồ. 4.3. G i á m sát tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n

Việc giám sát về tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc chống lao là rất cần thiết. Nói chung nếu bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn nhẹ thì tiếp tục điều trị lao đồng thời điều trị triệu chứng các tác dụng không mong muốn. Neu bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn nặng thì phải ngừng dùng thuốc gây tác dụng không mong muốn hoặc ngừng toàn bộ quá trình diều trị.

4.3.1. Độc tính trên gan Tác dụng không mong muốn phô biến nhất của rifampicin, isoniazid. pvrazynamid là aây độc với gan. Tăng men gan và biliirubin thoáng qua thường xảy ra ờ giai đoạn đầu điều trị. Neu có vàng da hoặc viêm gan phải ngừng tất cả các thuốc và dùng thuốc trở lại khi men gan trở về bình thường. Viêm gan ở lâm sàng rất hiếm gặp mặc dầu bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng đau bụng, khó chịu là các dấu hiệu trước viêm gan.

4.3.2. Độc tính trên thần kinh thínli giác Streptomycin là thuốc gâv độc với th ín h giác m ạ n h n h ấ t tr o n g n h ó m n h ư gõy rối loạn tiề n đ ìn h , ốc tai, gây ù tai, g iả m th ín h lực v à điếc k h ô n g hồi phục. Khá năng gây độc với tai ở trẻ em cao hơn người lớn. Ó người có chức năng thận bình thường, yếu tố chu yếu liên quan đến độc tính là liều dùniĩ hàng ngày và tong liều điều trị trong một thời gian nhất định. Không nên dùng Streptomycin qua 60g tức là liều trong 2 tháng dieu trị. Khi có độc tính trên lai cần ngừng dùng thuốc.

4.3.3. Viêm dây thần kinh ngoại biên Isoniazid có thể gây bệnh thần kinh ngoại vi phụ thuộc liều dùng có thế liên quan đ ến thiếu vitamin B(S. Đây là phản ứng hiếm gặp ở liều diều trị nhưng thường gặp hơn ở nhóm bệnh nhân suy dinh dưỡng, nghiện rượu, tiểu đường, tăng urê huyết và phụ nữ mang thai. Đê giảm bớt tác dụng không mong muốn này nên dùng bổ sung thèm vitamin B 6 10-20mg/ngày. 4.3.4. Phản ứng quá mẫn Phản ứng quá mẫn và mày đay có thể xảy ra với tất cả các thuốc. Tuy nhiên phản ứng quá mẫn hiếm gặp và nghiêm trọng nhất thường gây bởi ritầmpicin. Phản ứng quá mẫn phổ biến khi dùng thuốc ở chế dộ điều trị ngắt quãng là hội chứng giống cúm. Một số trường hợp eây đau bụng hoặc có các triệu chứng về hô hấp lại thường liên quan đên chế độ điều trị hàng ngày. Neu tác dụng không mong muốn nặng như suy thận hoặc các

137

bất thường về chức năng tạo máu xảy ra thi phái ngừng dùng thuốc và khôna được dùng trở lại. Mày đay cũng có thể xảy ra với isoniazid, pyrazinamid và

S treptom ycin.

4.3.5. Độc tỉnh với thị giác Độc tính với thị giác có thể gặp với tần xuất dưới 2% khi dùntĩ ethambutol ở liều thường dùng là 15mg/kg và thường gặp hơn ớ người cao tuồi, suy thận. Các bệnh nhân thường bị ròi loạn khả năng nhìn màu sẳc một cách đột ngột. Tác dụng không mong muốn này thường mất đi sau khi ngìmg thuốc và lại có thể xảy ra nếu dù nu thuốc trở lại vì vậy cần phải kiêm tra chức năng của mắt trước khi bat dầu điều trị và ihườrm xuyên trong quá trình điều trị. Tuy nhiên vấn đề chính là bệnh nhân chi dùng thuốc này trong 8 tuần, nhiều thày thuốc lâm sàng cho ràng tác dụng không mong muốn này là không quan trọng ở người lớn và rằng chỉ cần tư vấn đế bệnh nhân tự báo cáo những thay đoi về khá nâng nhìn của bệnh nhân trong khi điều trị. Tuy nhiên tác dụng không mong muốn này lại quan trọng nếu đối tượng dùng thuốc là trẻ em nhỏ và những người bệnh rất nặng không thê tự báo cáo các triệu chứng bệnh được. 4.3.6. Các tác dụng không m ong m uốn khác Rifampicin gây nhuộm màu đỏ nước tiếu và các dịch cơ thê trong vòng 4 giờ dùng thuốc. Bảng 17.5. Tóm tắt tác dung không mong muốn của thuốc chống lao Các thuốc

Các phàn ứng thường gặp

Phàn ừng không thiPỜng gặp

Thuốc chống lao hàng 1 Isoniazid

Viêm gan. Tăng mẫn cảm với da, thần kinh ngoai vi

Rifampicin

Viẽm gan, phản ứng da, tiêu hóa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, sốt, hội chứng giống cúm

Pyrazinamid

Chán ân, buồn nôn, đỏ mặt.

Viêm gan, nồn, tãng acid uric máu, đau khớp, phản ứng mẫn cảm với da.

Ethambutoỉ

Viêm thần kinh sau cầu não, đau khớp

Streptomycin

Ù tai, chóng mặt, mất điều vặn cơ, suy thận Thuốc chống lao hàng 2

138

Amikacin

Giống streptomycin

Capreomycin

Giống streptomycin

Kanamycin

Giống streptomycin

Ethionamid hoặc prothianamid

Tiêu hóa, viêm gan, tránh dùng cho phụ nữ mang thai

Cycloserin

Trầm cảm, cơn động kinh

Ofloxacin

Khó chịu ở bụng, đau đầu, run

Ciprofloxacin

Giống ofloxacin

Azithromycin

Rối loạn tiêu hóa

Clarithromycin

Giống azithromycin

Rifabutin

Giống riíampicin, viêm màng mạch nho có thể xẩy ra với những thuốc tương tác như các macrolid, thường kháng chéo với rifampicin

Thiacetazon

Tiêu hóa, chóng mặt, phát ban. Tránh dùng nếu HIV dương tính (Hội chứng Stevens -Jo h nso n )

Clofazimin

Đau đầu, tiêu chảy, da đổi màu đỏ

PAS

Tiêu hóa, viêm gan, ban da, sốt.

4.4. Chăm sóc bệnh nhân Hầu hết bệnh nhân lao có thể được điều trị khỏi nếu dùng đúng phác đồ và tuân thú điều trị tốt. Tuy nhiên hiện nay ti lệ thất bại trong điều trị bệnh lao là rất cao mà nguyên nhân chú yếu lả do bệnh nhân không tuân thu điều trị. Việc bệnh nhân không tuân thu điều trị gây ra những hậu quả rất nghiêm trọng như: không khỏi bệnh, tái phát bệnh và dặc biệt tạo ra các chúng vi khuẩn kháng thuốc là mối nguy hiếm cho cộng dồng. Một số nguyên nhân khiến bệnh nhân không tuân thủ điều trị là: số lượng viên thuốc cần phải uống mỗi ngày là quá nhiều; bệnh nhân thấy tình trạng bệnh dã cái thiện và cho ràng không cần thiết phải tiếp tục dùng thuốc; tác dụng không mong muốn cua thuốc nhiều và bệnh nhân thiếu hiểu biết do không được đào tạo. tư vấn và hướng dần đầy đù và thiếu tài liệu chuyên môn liên quan. Vi vậy để tăng cường sự tuân thủ diều trị của bệnh nhân cần có một số giải pháp sau: - Nên kê đơn thuốc với số lượng viên thuốc cần phải uống ít nhất. Kê đơn dùng một lần trong ngày và hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc vào 1 thời điểm nhất định trong ngày. Ví dụ, ritầmpicin và isoniazid hấp thu tốt khi uống vào lúc đói và hấp thu bị chậm và giám khi uống cùng hoặc sau khi ăn. Vì vậy hướng dẫn bệnh nhân uống vào thời điếm 1 giờ trước khi ăn. tốt nhất là trước bữa ăn sáng để đạt nồng độ thuốc trong máu cao. - Có thể giám số lượng viên thuốc cần phải uống trong ngày bằng dùng các viên kết hợp cố định liều (xem bảng 17.2). Tuy nhiên cần chú ý một số viên kết hợp cố định liều không phù hợp cho trẻ em và một số phác đồ cá biệt. - Cần hướng dẫn và tư vấn đầy đủ cho bệnh nhân về mức độ nguy hiểm của bệnh, về cách sử dụng thuốc và những vấn đề có thế gặp phải trong quá trình dùng thuốc như

các tác dụng không mong muốn. Những tác dụng không mong muốn nào nguy hiểm cần ngừng thuôc và hỏi ý kiên bác sĩ, những tác dụng không mong muốn nào là vô hại. cần nhấn mạnh cho bệnh nhân ràng bệnh có thể khỏi nhưng với điều kiện phải sư dụng du thời gian và dúng như phác đồ thậm chí ngay cả khi bệnh đà cai thiện tốt cũng vẫn phải tiếp tục điều trị cho tới hết liệu trình. - Ngoài tư vấn trực tiếp, cần phái cung cấp cho bệnh nhân các hướng dẫn. tờ rơi, sách chuyên môn về bệnh và về thuốc - Ví dụ một số điếm cần tư vấn như cần cho bệnh nhân biết khi dùng ritầmpicin. thuốc gây nhuộm màu đỏ các dịch cơ thế như nước tiếu, nước mát, mồ hôi. nước bọt... tác dụnu không mong muốn này thường vô hại. tuv nhiên đối với những người đeo kính áp tròng nó sẽ tạo vết 0 trên kinh. Phụ nữ đang dùng viên tránh thai cần khuyên bệnh nhân dùng biện pháp tránh thai không hormon trong thời gian dùng riíampiein và 8 tuần sau khi ngừng riíầmpicin. Bệnh nhân dùng ethambutol có thể gây tác dụng không mong muốn trên mắt. Tuy tác dụng không mong muốn này rất hiếm gặp khi dùng với liều điều trị thông thường. Nhưng cần yêu cầu bệnh nhân tự theo dõi nếu thấy khá năng nhìn bị giám nhiều hoặc rối loạn nhìn màu sắc cần ngừng thuốc và báo cáo cho bác sĩ điều trị. Điều này rất quan trọng vì tác dụng không mong muốn này thường hết khi ngừng thuốc. C Á C C Ả U HỎI V À T Ì N H H U Ó N G L Â M S À N G

I/ T rả lòi câu hỏi ngan 1.

Khi m ộ t bệnh nhân bị ho vào hiệu thuốc c ủ a b ạn đế m u a th u ố c , b ạn sẽ hoi bện h

nhân nlur ihế nào trước khi bán thuốc. 2. Yeu tố quan trọng trong sụ lây lan của bệnh lao đa kháng là gì? 3. Tác dụng không mong muốn nguy hiểm của kanamycin đối với bệnh nhân lao là gì? 4. Thuôc chong lao nào có liên quan đen chống chi định ở bệnh nhân bị bệnh gút? Trả lòi:

1. Bạn ho bao lâu rồi? (Neu ho kéo dài han 2 tuần, nghi ngờ bị bệnh lao). Hiện tại bạn có mắc bệnh nào khác không? hoặc bạn có đang sứ dụng các thuốc nào khác không? Cân nặng cùa bạn trong 3 tháng qua như thế nào? (giam cân hay tăng cân?) Kêt quả xét nghiệm đờm của bạn dương tính hay âm tính? (nếu bệnh nhân kế mới làm xét nghiệm đờm) 2. Các bệnh nhân bị suy giám miễn dịch (bệnh nhân nhiễm HIV). bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch thường dễ bị nhiễm lao đa kháng hơn. 3.

Nêu cần thiêt phải điều trị lâu dài và với liều cao, những tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của kanamycin là.độc tính trên tai và thận

4. Thuôc chông lao có liên quan đến chống chí định ớ bệnh nhân bị gút là pyrazinamid.

140

2/ T ì n h h u ố n g lâm s à n g Tình huống 1

Một người đàn ông khoảng 30 tuổi được đưa đến bệnh viện với triệu chứng ho có đờm và sốt. Ket quả chụp X-quang phổi cho thấy viêm hai bên đinh phổi. Xét nehiệm đờm thấy trực khuấn kháng cồn, acid AFB (+). Bệnh nhân được chuyển đến phòng điều trị và được dùng thuốc kháng lao. Ngay sau khi nhận vào phòng điều trị thì được biết bệnh nhân có tiền sử nghiện ma túy và đã từng trốn viện 2 lần. Anh ta thính thoảng rời khỏi phòng mình và đi vào phòng điều trị chung, đến tiếp xúc với các bệnh nhân khác.

Câu hôi 1. Bệnh nhân bị loại bệnh lao gì? 2. Có nên giữ bệnh nhân lại bệnh viện đế điều trị không và có nên bắt buộc anh ta phải ở bệnh viện không? 3. Anh ta cần được chăm sóc y tế nào khác không?

Trả lời 1. 2.

Bệnh nhân này bị lao phổi được chỉ ra bởi triệu chứng và X quang Bệnh nhân hay đi vào buồng bệnh chung và đã từng bỏ trốn khỏi viện. Vìvậy anh ta có nguy cơ lây bệnh lao cho người khác, đặc biệt những người nhạy cam. Bởi vậy nên giữ anh ta ở lại bệnh viện dể điều trị ít nhất 2-3 tuần, tư vấn vềviệc phải tuân thu điều trị để anh ta không gây lây nhiễm bệnh sang người khác. Neu không khuyến khích được bệnh nhân tuân thủ điều trị hoặc không ngăn bệnh nhân tiếp xúc với các bệnh nhân khác thì cần phải chuyển bệnh nhân tới bệnh viện lao hoặc đơn vị chuyên điều trị bệnh lao,

3. Vỉ bệnh nhàn có tiền sử nghiện ma túy nên cần thêm thêm bác sĩ tâm lý chuyên điều trị nghiện ma túy. Điều này sẽ giúp bệnh nhân tuân thù diều trị tốt hơn. Tình huống 2

Một phụ nữ khoảng 40 tuổi được dưa vào viện với tinh trạng ho có đớm, khó thở. Cô ta đã từng sống ở châu Mỹ. Xét nghiệm dờm AFB (-) nhưng phân lập được vi khuẩn M tuberculosis từ các mẫu này. Các mẫu soi trực tiếp đờm ban đầu âm tính nhưng sau đỏ dương tính.

Câu líỏi Bệnh nhân bị mắc loại bệnh lao nào? Có nên để cô ta ở riêng biệt không? Phác đồ điều trị nào nên dùng cho cô ta? Cô ta có nguy cơ kháng thuốc cao hay thấp? Những test về vi khuẩn nào cần thiết phái làm thêm?

141

Tr(i lời 1. Bệnh nhân này bị bệnh lao phoi. 2. Nén để bệnh nhân ở cách ly với những người khác 3. Nên điều trị cho bệnh nhân phác đồ điều trị chuẩn bao gồm 4 thuốc: isoniazid, I'iíampicin, pyrazinamid và ethambutol trong 2 tháng đầu. 4. Do bệnh nhân đã từng ở Châu Mỹ, điều này gợi ý ràng bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuân lao kháng thuốc đặc biệt là lao đa kháng thuốc. Mặc dù dùng phác đồ điều trị lao chuẩn, nhưrm sự thay dôi trạng thái về kết quả soi đòm (han đầu AFB âm tính sau đó AFB lại du'OTiíi tính) gợi ý rana có sự kháng thuốc. 4. Test PCR nên làm với chủnu phân lập để xác định liệu bệnh nhân này có nhiễm loại trực khuân kháng rifampicin không.Test này cũng nên làm đê đánh eiá sự nhạv cam với cả các thuốc khác nữa. Neu bệnh nhân được xác định có đa kháng thuốc thì nên chuyển bệnh nhân sang phòng áp xuất âm dưới sự chăm sóc của thày thuốc điều trị lao có kinh nghiệm. T ìn h h u ố n g 3

Một phụ nữ khoane 25 tuôi đang làm việc tại một công sờ. Cô ta đã được chân đoán bị lao phoi AFB (-). Khởi đầu cô ta đã uống thuốc điều trị lao nhưng do không được theo dõi lâm sàng tại bệnh viện nên tình trạng bệnh cua cô ta xấu đi. Thày thuốc đã lấy mầu đờm cua cỗ ta gửi đi xét nghiệm và khuyên cô nên đi khám lồng ngực. Ket quả tiêu ban dờm dương tính. Trong thời gian này bệnh nhân vẫn đang đi làm.

Câu hỏi 1.

Nên dùng phác đồ nào điều trị cho bệnh nhân này

Những cán bộ

tế nào cần hợp tác

đế thực hiện chế độ điều trị này

Trả Ị(rì 1. Trường hợp cua bệnh nhân này nên dùng phác đồ điều trị chuân 31ần/tuần dưới sự giám sát chặt chẽ trong điều kiện thuận tiện 2. Cần phải cỏ sự hợp tác chặt chẽ uiĩra bác sĩ điều trị với điều dưỡng viên của bệnh nhân. Bác sĩ điều trị phải điều chỉnh liều điều trị của các thuốc tronu phác đồ thành 3 lần/ tuân chuyên cho diêu dưỡng viên. Điều dưỡng viên phải bảo đám thực hiện đúng đơn dã kê. Phải giải thích rõ ràng về liều dùng, thời gian dùng thuốc cho bệnh nhân và giám sát chặt chẽ việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. T ìn h h u ố n g 4

Một người đàn ông 65 tuổi có nhiễm khuẩn ờ vùng ở ngực gây ho có đờm, đã điều trị 2 đợt kháng sinh nhưng vẫn không khỏi.

Câu hỏi 1. Bệnh nhân này nên làm xét nghiệm nào?

142

2. Tất cả 3 lần xét nghiệm đờm của bệnh nhân này đều có AFB dương tính. Liệu bệnh nhân này có mắc bệnh lao không? 3.

Có nôn thông háo cho nhóm nhân viên chăm sóc rănu bệnh nhân mắc bệnh lao?

Tru lò i 1. Lấy mẫu đờm vào 3 buôi sáng trước khi ăn và gửi làm xét nghiệm xác định vi khuân về AFB, cấy tìm vi khuẩn lao M. tubercuỉosis. Bệnh nhân này đã điều trị bàng kháng sinh nhưne không khỏi. Nên làm các xét nghiệm chân đoán xác định bệnh lao. 2. Bệnh nhân không chắc chan là đã mắc bệnh lao. Bệnh nhân này có thê nhiễm loại myctìbacterium không đặc hiệu. Một số vi khuấn không đặc hiệu gây bệnh phôi giống như lao. Bệnh nhân nên đưọc khám lồng ngực để dánh giá thêm về triệu chứng và chụp X-quang. 3. Chi khi thày thuốc lâm sàng khẳng định các chẩn đoán đã xác định là bệnh nhân bị lao. Neu không chắc chắn cũng vẫn cho bệnh nhân dùng thuốc điều trị lao và thông báo cho nhân viên chăm sóc là bệnh nhân nghi ngờ bị lao. Nêu cấy vi khuân xác định dược bệnh nhân nhiễm vi khuẩn lao không đặc hiệu thì cần loại bo thông báo này. 3/ C â u hỏi lựa chọn

( 'hạn ì câu tra lòi đủng nhai cho môi cáu hoi dưới đây: 1. Mục đích quan trọng nhất cua việc phối hợp thuốc trong điều trị lao là A. Đê dạt được tác dụng diệt khuân cao B. Níĩăn chặn tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc

Mở rộng phổ tác dụng với các vi khuẩn khác

D. Giảm hớt tác dụ nu không mong muốn 2. Bệnh lao được gọi là lao đa kháng thuốc (MDR) khi vi khuẩn lao A. Kháng từ 2 thuốc chống lao trở lên B. Kháng với isoniazid và một thuốc chống lao khác

Kháng với isoniazid, ritầmpicin và có hoặc không kháng đồng thời thuốc chống lao khác.

D. Tất cả 5 thuốc chống lao hàng 1 3. Theo hướng dẫn điều trị của chươg trình chống lao quốc gia nếu bệnh nhân bị lao phổi mới AFB dương tính thì dùng phác đồ điều trị nào sau đây: A. Dùng isoniazid + riíampicin + pyrazinamid trong 6 tháng B. 2 tháng đầu dùng 3 thuốc: isoniazid + thiacetazon + rifampicin, 6 tháng sau dùng 2 thuốc isoniaziđ + thiacetazon.

143

C. 2 tháng đầu dùng 4 thuốc isoniazid + rifampicin+ pyrazinamid + ethambutol (hoặc streptomycin), 4 tháng sau dùng 2 thuốc isoniazid + rifampicin D. 2 tháng đầu dùng 3 thuốc isoniazid + rifampicin + pyrazinamid, 4 tháne sau dùng 2 thuốc isoniazid + riíầmpicin 4. Bệnh nhân nhiễm HIV bị bệnh lao nên chọn phác đồ điều trị nào sau đây: A. 2 tháng đầu dùng 4 thuốc isoniazid + rifampicin+ pyrazinamid + ethambutol (hoặc Streptomycin), 4 tháng sau dùng 2 thuốc isoniazid + rifampicin B. 2 tháng đầu dùng 4 thuốc isoniazid + rifampicin+ pvrazinamid + ethambutol (hoặc Streptomycin), 7 tháng sau dùng 2 thuốc isoniazid + riíầmpicin c . Dùng tất cả 5 thuốc chống lao dòng đầu trong 9 tháng D. Dùng clarithromycin + ciprofloxacin + rifabutin trong ] 2 tháng. 5. Các glucocorticoid thường được dùng hồ trợ điều trị bệnh lao nào sau đây A. Lao phối

c . Lao ruột

B. Lao màng não

D. Lao xương khớp

6. Thuốc nào dưới đây gây mất thăng bằng và tổn thương thần kinh thính giác nhất: A. Amikacin

C. Isonazid

B. Ethambutol

D. Para-aminosalicylic acid

7. Etham butol không dùng cho trẻ em dưới 6 tuổi do: A. Trẻ nhỏ không đung nạp với ethambutol B. Ethambutol gây chậm phát triển ở trẻ nhỏ c . Khó phát hiện ethambutol gây ra suy giám thị giác ờ tre nhỏ D. Ethambutol gây độc với thị giác ở trẻ nhỏ không hồi phục 8. Pyridoxin dùng cho bệnh nhân lao để ngăn chặn khả năng: A. Gây viêm dây thần kinh ngoại vi của isoniazid B. Gây độc với gan của rifampicin c . Gây độc với thị giác của ethambutol D. Gây độc tính trên tai của strreptomycin. 9. Isoniazid có thê gây viêm thần kinh ngoại vi và thiếu máu do: A. Gây độc tính với dây thần kinh và với hồng cầu B. Cản trờ quá trình chuyến hóa pyridoxin nên gây ra thiếu pyridoxin c . Ngăn cản sự hấp thụ sắt và acid ascorbic D. Nó là một loại phán ứng quá mẫn

144

10. Rifampicin có ý nghĩa rất lớn trong điều lao vì: A. Là loại thuốc rè nhất và hiệu quả. B. It độc hại, do đó phù hợp đê sử dụng mãn tính, c. Làm tănu hiệu quả chống lao của các thuốc khác D. Làm giảm bứt được thời gian điều trị lao Đáp án cho câu hỏi lựa chọn: 1. B; 2 C; 3 C; 4 B; 5 B; 6 A; 7 C; 8 A; 9 B; 10 D. TÀI LIỆU T H A M K H Ả O

Bộ Y tế, Dự án quốc gia phòng chống bệnh lao (2009), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh ¡ao (Ban hành kèm theo Quvết định số 979/QĐ-BYT ngày 24 tháng 3 năm 2009 của Bộ trưởng Bộ Y tế).

Hoa NB. Sy DN, Nhung NV. Tiemersma EW, Borgdorff MW, Cobelens FG. (2010). National survey of tuberculosis prevalence in Viet Nam. Bull. World Health Organ; 88:273-280.

Harrison's (2008), Principles o f Internal medicin, edition 17th, Division of the Me Graw Hill companies, 1006 - 1020

Roger Walker and Cate Whittlesea (2007), Clinical pharmacy and therapeutics Edittion 4th, Elsevier Inc, 555-567.

WHO Global Tuberculsois.Stop TB Dept. (2010), Treatment o f tuberculosis guidelines [WHQ/HTM/TB/2009.420], 4th Edition, World Health Organization: 8393.

145

CH Ư ƠN G 18. HEN VÀ BỆNH PHỐI TẮC NG H ẼN MẠN TÍNH H oàng Thị Kim H uyền, J. Zaagsma

MỤC TIÊU 1. Trình bày được những điếm khác biệt giữa hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD): cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán. 2.

Trình bày được mục tiêu điều trị cho mối bệnh.

3. Nêu được những điểm khác hiệt trong lựa chọn Ihuổc cho hen và COPD. 4.

Trình bày được những nội dung cần tư vấn trong sử dụng thuốc điều trị và dự phòng với moi bệnh.

M Ở ĐÀU

Hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD - Chronic Obstructive Pulmonarv Diseases) đều có triệu chứng bệnh lý tương tự như ho, thở khò khè, khó thở... Tuy nhiên, đây lại là hai bệnh hoàn toàn khác biệt về khởi phát bệnh, tần số các triệu chứng và khả năng phục hồi của tình trạng tắc nghẽn đường hô hấp. Có 2 nhóm thuốc được dùng cho cả hen và COPD là thuốc dãn phế quản và corticosteroid nhung vị trí cho lựa chọn hàng đầu lại khác nhau với mỗi bệnh. Mặc dù có những điểm khác biệt như vậy nhưng bệnh nhân COPD lại thường bị điều trị như hen phe quản hoặc nhiều trường hợp hai bệnh này lại được kê đơn gionu nhau. Các kiến thức sau đây giúp hiểu đúng từng bệnh để giúp dược sĩ lâm sàng từ trong chăm sóc dược cho bệnh nhân hen và COPD. 1.

H E N PI IÉ Q U Ả N

1.1. Vài nét về bện h H P Q

Hen phế quản (HPQ) còn gọi là suyễn, gặp với tỷ lệ cao trong số các bệnh lý dường hô hấp và có xu hướng ngày càng tăng ờ hầu hết các nước. Bệnh chiếm ty lệ hàng đầu trong nguyên nhân vào viện và nghỉ học ở trẻ em cũng như lý do nghỉ ốm ở người lớn. Theo số liệu của Tổ chức Kiểm soát hen toàn cầu (GINA, H’>nv. ỵinasthma. com), do hiện tượng ô nhiễm môi trường ngày càng trầm trọng, tần suất bệnh hen cũng đang tăng nhanh, dao động từ 10 - 25% dân số ở các nước phát triển và từ 8 - 20% tại các nước đang phát triển. Trên thế giới hiện có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen và 250.000 trườne hợp tử vong mồi năm. Tỉ lệ mắc hen ở trẻ dưới 15 tuổi trung bình từ 10-12% và 6 - 8% ở người lớn. Ớ VN, ước tính có 4 triệu người mắc bệnh hen (5% dân số) và số người mắc bệnh vẫn không ngừng tăng lên hằng năm. Theo Bộ Y tể, 85% trường h(rp tứ vong do hen có thể tránh được nếu phát hiện sớm. điều trị đúng và kịp thời.

146

\ C'a 1: Hen Cô X.. 19 tuồi, nhập viện do một cơn hen cấp xẩy ra sau khi chơi bóng chuyền. ! Theo BN cho biết ngav khi có triệu chứng đầu tiên, cô dùng Seretid như thường lệ nhưnti hiệu qua không như mong muốn. Mấy tháng uẩn đây do lên cơn hen thườnu xuyên nên thinh thoảng cô X. lại phai nuhi học. Trị số lưu lượng đính (PEF) đo được trong 4 ngày vừa qua giao động từ 190 250 L/min và thường ở ẹiới hạn thấp vào lúc sáng sớm. Bệnh nhân cho biết thường bị thức giấc về sáng do bị khó thở và cảm giác chẹn ngực. ít nhất 2 lần trong mỗi tuần. Tuy nhiên cô cho biết thường quên xịt corticoid vào buôi sáng. Tiền sư cá nhân: Cô X. bị bệnh từ 14 năm nay. Cô đã phải nhập viện 2 lần trong 2 năm gần đây vì bị con hen nặng và phái nhập viện 4 lần trong 7 thána qua. Cô X. bị viêm mũi dị ứng mạn tính. Đã bị ban đo và khó thở khi dùng aspirin, dị ứng với lông mèo. Tiên sư ÍỊÌCI đình: Cả bố và mẹ L. đều còn sons. Mẹ 46 tuổi và có tiền sử bị hen. Bố 52 tuổi bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và nghiện thuốc lá nặng. Chị ruột 24 tuổi khoè mạnh ngoại trừ có tiền sử dị ứne, theo mùa. Ban thăn: Khône nuhiện thuốc lá, không nghiện rượu. Là sinh viên đại học năm thứ 2 khoa hoá. sổng cùng gia đình. Tại bệnh viện: Các thÔMỊ số đo được khi khám lâm seing: ỉ Iuyết áp: 132/76 mmHg, M ạch: 105 1ầia/ p h ú t. Nhiệt

độ: 38.2°c

Nhịp thở: 25 lần/phút Thể trọng: 58 kg Chiều cao: 1in67 Xquang phôi: sán»,, không thâm nhiễm Bụng mềm Nhịp tim nhanh nhưng đều Phết mũi: nhiều bạch cầu ưa eosine PEF: 130 L/min (trị số đo lúc bình thường: 340 L/min) Hoi: 1/ Liệt kê những nguyên nhân có thế liên quan đến việc mắc bệnh hen ở cô X.? 2/ Nguyên nhân khởi phát cơn hen ớ cô X.? 3/ Phàn dộ hen ở cỏ X theo phân loại GINA ?____________________________________ 147

1.1.1. Định nghĩa Hen phế quản (HPQ) là một bệnh thuộc hệ hô hấp được đặc trưng bởi sự tác nghẽn đường thở có hồi phục, viêm mạn tính và tăng tính đáp ứne của đường thở đoi với nhiều kích thích khác nhau.

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây bệnh Cơ chế bệnh sinh: Các tác nhân kích thích phế quản có thế tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên cơ trơn phế quản do giải phóng các trung gian hóa học như: histamin, bradykinin, leucotriene và các yếu tố hoạt hóa tiêu cầu... Các chất này tác động lên thành và niêm mạc đường hô hấp, gây phản ứng viêm, co thắt, phù nề. táng tiết dịch phế quan và tạo thành cơn hen. ơ người bị hen, sự co thắt và viêm đườne dần khí xây ra đồng thời, gây thu hẹp đường dẫn khí, dẫn đến các triệu chứng điển hình của hen như thở khò khè, cò cứ. cảm giác thăt chặt lông ngực hoặc thờ hổn hên. Hình ảnh điển hình của phế quản ỏ' bệnh nhân hcn thế hiện ở hình 18.1.

Phế quản bị viêm ờ BN hen

----------—----------

Hình 18.1. Hình ảnh phế quản ờ bệnh nhân hen Nguyên nhăn gây bệnh có thê lù: - Dị nguyên và các chất gây kích ứng trong môi trường như bụi nhà, bụi lông gia súc, gia cầm, bụi xác côn trùng, nấm mốc, phấn hoa..,; bụi ô nhiễm môi trường như khói thuốc lá, thuôc lào hoặc các loại thức ăn: tôm, cua, cá... - Hen cũng có thể xuất hiện khi thay đổi thời tiết (lạnh. ẩ m ...). - Có the do một số thuốc, hay gặp là aspirin và các thuốc chống viêm không steroid (NSAID). - Do vận động thể lực quá mức hoặc gặp stress tâm lý (vui buồn quá độ): thay đối nội tiết khi thai nghén, kinh nguyệt... - Do nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm virus đường hô hấp

trên.

Như vậy với bệnh nhân X, khới phát cơn hen có thế do tăng vận động thề lực nhưng lại không chú ý đến chế độ dùng thuốc dự phòng. 148

1.1.3. Chấn đoán lien Theo WHO (www1ginasthnia.com) và "Hướng dẫn chân đoản và điều trị bệnh hen phế quan " của Bộ Y tế (2009). chấn đoán lâm sàng hen nên dựa vào bệnh sử, sự có mặt các cơn khó thơ và các bằng chứim sau: - Theo dõi sự thay đồi PEF (Peak Expiratory Flow): PEF tăng 60 lít/phút hoặc > 20% sau khi hít thuốc giãn phế quản (ví dụ salbutamol) so với trước khi dùng hoặc PEF thay đồi hàng ngày > 20% có thè gợi ý chân đoán hen. - Đo FEV I bằng máy đo chức năng hô hấp cũng cho kết quả tương tự khi thực hiện test hồi phục phế quản: FEV| tăng > 12% hoặc > 200 ml sau khi hít thuốc giãn phế quản (nếu vẫn nghi ngờ có thể đo lại lần 2). - PEF giao động > 20% nếu đo từng ngày hoặc > 10% nếu đo 2 lần một ngày. Chán đoán bỏ snn%: - Đối với những người có triệu chứng hen nhưng chức năng hô hấp bình thường, đo đáp ứniỉ đường thớ với methacholin. histamin hoặc vận động thế lực đê giúp khăng định. - Test da với dị nguyên hoặc do nồng độ IgE đặc hiệu trong huvết thanh: nếu xuất hiện dị ứng sẽ nghĩ nhiều đến hen. Test cũng giúp xác định được yếu tố nguy cơ ở từng bệnh nhân. Bàng 18.1. Chẩn đoán bổ sung đẻ khẳng định hen phế quản Lý do

Xét nghiệm - Theo dõi thay đổi PEF nhiều lần

Có triệu chứng hen nhưng đo chức năng hô hấp bình thường

- Kích thích co thắt phế quản với histamin, m ethacholin hoặc vận động. -

Nghi ngờ cỏ những yếu tố làm cơn hen nặng hơn

Khám mũi, xoang.

- Test dị ứng, Test trào ngược dạ dày - Chụp X-quang xoang. - Chụp X-quang ngực

Nghi ngò’ có nhiễm khuẩn hô hấp, bệnh tim bẩm sinh, dị vật đường thở, khối u.

- Chụp CT Scanner -

Soi phế quản, ...

ỉ. 1.4. Phân loại theo mức độ bệnlt hen Dựa vào tàn xuất và mức độ cùa các cơn hen để phân loại mức độ bệnh hen: nặng, trung bình, nhẹ (bảng 18.2). Điều đó giúp ích cho việc lựa chọn chế độ điều trị thích họp. Bảng i 8.2. Phân loại mức độ bệnh hen (theo GINA, 2002)

Mức độ

Độ 1

Độ 2

Độ 3

Độ 4

Hen khòng liên tục

Hen nhẹ liên tục

Hen trung bình liên tục

Hen nặng liên tục

< 1 lần/tuần

Triệu chứng

Không có triệu chừng lâm sàng, PEF bình thường khi khồng có cơn hen

> 1 lần/tuần nhưng < 1 lần/ngày

Có triệu chứng hàng ngày. Phải sử dụng thuốc kích thích p2 hàng ngày. Cơn hen ảnh hưởng đến hoạt động thể lực

Cơn hen liên tục. Hoạt động thẻ lưc . bi han chế

149

C ơn hen

< 2 lần/thảng

> 2 lần/thảng

> 1 lần/tuằn

Thường xuyên

> 80% số lý thuyết

> 80% sổ lý thuyết

60% < PEF < 80% số lý thuyết

< 60% số lý thuyết

Dao động < 20%

Dao động

Dao động > 30%

về đêm

PEF

20 - 30%

Ghi chú: PEF (Peak Expiratory Flow) - Lưu lượng đinh Căn cứ vào bảng 18.2, có thê phân loại mức độ nặng của hen ò' bệnh nhân X. 1.2. Điều trị 1.2.1. M ục tiêu diều trị Các mục liêu diều /rị hen bao gom: 1. Điều trị kịp thời các cơn hen cấp và đợt hen cấp. 2. Áp dựng các biện pháp dự phòng đế giam số cơn hen đến tôi thiêu. 3. Lập kế hoạch kiểm soát hen lâu dài và hiệu quả đê đảm hào chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Với bệnh hen, việc sử dụng thuốc cắt cơn là lỉiái pháp tình thế còn việc sư dụng thuốc dự phòng hàng ngày sẽ giúp kiêm soát hen, thậm chí kiểm soát hen triệt dê. Lập kế hoạch kiếm soát hen lâu dài nhằm mục đích duy trì chức năng hô hấp bình thườn li hoặc tối ưu và bào đàm cho bệnh nhân (BN) có dược sinh hoạt bình thường về tinh than và thể chất. Bảng 18.3. Phân loại hen theo mức độ kiểm soát hen Mức độ kiểm soát TT

Tiêu chí kiêm soát

Triệu chứng ban ngày

< 2 lần/tuần

> 2 lần/tuần

Nhu cầu phải dùng thuốc cắt cơn

< 2 lần/tuần

> 2 ỉần/tuần

> 2 lần/tuần

Triệu chứng ± thức giấc ban đêm

Không

có

cỏ

Giới hạn hoạt động

Không

có

PEF/FEV1 so với trị số tốt nhất (lúc không hen)

> 80%

Số đợt hen kích phát

Không

Số tiêu chí phái đạt

Triệt để

Tất cá

Một phần

< 80% > 1 lằn/nâm < 2

Không kiềm soát được

< 80% > 1 lần/tuần > 3

Ghi chú: PEF (Peak Expiratory Flow): Lưu lượng đỉnh- Lưu lượng ở điếm cao nhất tron Lí quá trình thơ mạnh. Peak Flow Meter là dụng cụ đế đo PEF do nmrời bệnh tự dùng dè theo dõi mức độ bệnh.

150

FEV1 (FF. VI - Forced expiratory volume in I st second) - Thể tích thờ ra tối đa Irons giây dâu tiên; chỉ số này đánh giá mức độ thông thoáng của đường thớ Cách phân loại này đã dẫn dến những thay dổi quan trọng trong quán lý và điều trị bệnh hen - nham vào mục tiêu đạt được và duy trì kiếm soát hen. Theo GINA, mục tiêu quán lý bệnh hen phế quán triệt dê phái dạt được như sau: 1. Không còn triệu chứng hoặc chi có triệu chứng tối thiêu, bao gồm cả triệu chime vé đêm. không bị mất ngủ vi cơn hen. L

2. Không còn hay có rất ít cơn hen. cơn kịch phát. 4. Không phải nhập viện hoặc vào cấp cứu vì cơn hen.

5. Không cần dùng đến thuốc cat cơn nhanh (thuốc chủ vận P2 ). 6. Không bị giới hạn trong hoạt động thể lực và gắng sức. 7. Có chức năng phôi gần như binh thường. 8. Dùng thuốc không có phản ứng neoại ý hoặc tối thiếu. Như vậv, với những tiêu chuẩn trên bệnh nhân hoàn toàn có thể sống bình thường như người khoe mạnh.

1.2.2. Các thuốc thường dùng Ca ì. Hen (Tiếp) Tại bệnh viên cô X. dược điêu trị như sau: - Ventolin (Salbutamol, MDI) xịt mồi lần 2 nhát khi cần -

riovent (Flulicason, MD1) xịt mỗi lần 2 nhát

Rhinocort (Buđenosid, MDI) một nhát xịt vào mỗi lồ mũi

2 lần/ngày X

1lần/ngày.

Hoi: 4/ Nhận xét về dơn ihuốc trên. 5/ Tư vấn cho cô X. về sử dụng thuốc để tránh khởi phát cơn hen khi vận động thể lự c ? ________________________ ________ ________________ _______________ _ 1.2.2.1. Thỉióc cãi cơn

* Có 2 Iihóm thuốc hay dùng là: - Theophylin và dẫn chất: Cơ chế: gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp do ức chế enzyin phosphodiesterase, nuoài ra còn có cả tác dụng giảm viêm. - Các chất kích thích thụ thể p2-adrenergic: Các dẫn chất thuộc nhóm nàv làm giãn cơ trơn phế quản gián tiếp thông qua kích thích thụ thê p2-ađrenergic. * Lựa cltọn đường dùng thuốc trong điều trị cắt con hen

- Dưa tháng vào đườnẹ hô hấp ớ dụng khí dung (aerosol): 151

Đây là dạng được hít qua miệng đi thấng vào đường hô hấp. Phương pháp đưa thuốc này giúp thuốc phát huy hiệu quả nhanh nên phù hợp vói cat cơn. giảm được tác dụng không mong muốn nhờ giảm được lượng thuốc vào vòng tuần hoàn so với uống hoặc tiêm.Thời gian tác dụng cùa khí dung phụ thuộc vào ban chát phân tư thuôc (đặc tính dược động học), ví dụ với liều khuyến cáo, salbutamol, terbutalin và fenoterol có tác dụng từ 3 đến 5 giờ. Có nhiều cách đế phun khí dung: bình xịt định liều, phun qua mặt nạ... Bỉnh xịt định liều có kỹ thuật sử dụng khá phức tạp: phải phối hợp hít vào - thơ ra và bấm nút xịt thuốc. Người bệnh phải dược hướng dẫn cẩn Ihận cách dùnu bình khí dung dưó'i áp lực và điều quan trọng phải kiêm tra xem họ có tiếp tục dùnu đủng không vì kỹ thuật không đúng có thê bị hièu nhầm ià thuốc không tác dụng. Đặc hiệt, phái lưu V BN là họ phái hít vào chậm và nhịn thớ trong 10 giâv sau khi hít. Phần lớn người bệnh được hướng dẫn sử dụng thành công nhưng một số người, đặc biệt người cao tuổi, những BN không thê thư đồng nhịp với lúc làm khí dung, BN bị bệnh khớp (khóp cô tay) và tre nhỏ... không thê dùng được bình xịt loại này. Đối với những BN này hiện nay đã có nhiều loại dụng cụ phun khí dung đơn giản hơn như qua phễu hoặc mặt nạ. Một dạng xịt khác không phải khí mà là bột khô, nhược điếm cùa loại này là hay gây ho khi hít phải bột. Khi sứ dụng dạn a aerosol, phải chú ý liều lượng cho mồi lần xịt thuốc, số lân tối đa được phép sử dụng mồi lần và trong 24 giờ vì liều cao thuốc kích thích ß: có thê nguy hiếm đôi với một số người bệnh. Hoạt chất dùng ớ dạng aerosol thường là các thuốc giãn phe quản nhỏm kích thích thụ thế ß2-adrenergic hoặc corticoid. Dung dịch salbutamol và terbutalin cho máy phun khí dung được dùng đế điều trị hen cấp ớ cả bệnh viện và cả ngoại trú. Người có cơn hen nặng phải xịt thuốc kích thích beta?, có thể dùng cùng oxygen vì thuốc kích thích ß: có the gây tăng tình trạng giam oxygen huyết động mạch. Tuy nhiên, đối với người bị viêm phế quan mạn và tăng carbon dioxicl huyết, oxygen có thế nguy hiểm và máy phun mù phai hoạt động bàng không khí thường. Liều kê đon cho máy phun mù cao hơn nhiều so với liều kê đơn cho bình xịt định liều vì dạng sau ít bị ton thất thuốc hơn. Người bệnh cần phải được cảnh háo sẽ nguy hiểm nếu vượt liều quy định và nếu họ không đáp ứng với liều thông thường, cần khám lại để được tư vấn chứ không nên tự tăng liều. Các hoạt chất thường dùng là: J Salbutamol dạng viên hoặc dạng bình xịt định lieu (Ventolin). J Terbutalin (Bricanyl), dạng bình xịt định liều. J Fenoterol (Berotec), dạng bình xịt định liều. J Salmeteroi (Serevent), dạng bột xịt tác dụng kéo dài 12h. J Formoterol (Foradil), dạng hột xịt tác dụng kéo dài 12h. Đường uống: 152

Thuốc uống dùng đơn gián, tuy có thời gian bắt đầu có tác dụng chậm hon nhưng lác dụntỉ kéo dài hơn so với dạng khí dung. Chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài có nồng độ khá ôn định trong phạm vi điều trị nên hạn chế được tác dụng phụ do giao động mức liều đinh - đáy và có tác dụng tốt đối với các cơn hen về đêm nhưng xuất hiện tác dụng chậm hơn đạim kinh điên. Theophvlin có các dạng viên nén kinh điển, dạng tác dụng kéo dài với các biệt dược: Theostat, Theolair. Euphylin... chỉ phù họp với điều trị duy trì. Đường tiêm: Theophylin có dạng tiêm tĩnh mạch với dẫn chất diaphvlin. Salbutamol và terbutalin có the tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Đường tiêm phù hợp với cơn co thăt phế quản nặng. Trong trường hợp này, thuốc cắt cơn dạng xịt được ưu tiên. Thuốc dạng xịt có thê tự dùng, hiệu quả nhanh nhưng nhược điểm của dạng xịt là phai huấn luyện bệnh nhân dùng đúng cách. Trường họp cơn hen nặng, chí có thuốc giãn cơ trơn trực tiêp (theophylin) mới có hiệu quả và đường tiêm tĩnh mạch cho kết quả chắc chăn hơn. 1.2.2.2. Thuốc dự phòng * Có 2 nhóm thuốc thường dùng để dự phòng, dó là: - Các corticosteroid: Các corticosteroid (corticoid) giúp làm giảm viêm, giảm tính kích thích cùa khí quản, do đỏ giảm được số cơn hen và giảm các tổn thương viêm do hen gây ra. Do đó đây là nhóm thuốc chủ lực trong điều trị hen. Dạng thuốc tlurờnu dùng nhất là khí dung (aerosol). Corticoid dạng khí dung có tác dụnu trực tiếp trên cơ trơn phế nang giúp làm giảm viêm đường dẫn khí. Do thuốc đi thắng vào đường dẫn khí (nơi cần thuốc đến tác dụng) nên giảm đirợc tác dụng phụ toàn thân so với đườna uống. Corticoid dạng khí dung còn giúp ngăn ngừa tổn thương đường dẫn khí có thê xảy ra khi bị HPQ lâu ngày. Một số thuốc thường dùng là bcclomethason (Becotid. Beclofort), budesonid (Pulmicort), fluticason (Flixotid), Fluticason propionat + salmeterol xinafoat (Seretid). Corticoid dạng uống và tiêm tĩnh mạch được chỉ định trong điều trị cơn hen nặng hoặc trong đợt cấp. - Cromoglvcat Natri: Là thuốc có tác dụng làm ôn định màng tế bào Mast và các tế bào viêm khác đê dự phòng hen thay thế corticoid, đặc biệt có hiệu quả tronií phòng cơn hen do gang sức. Thuốc được dùng cho cô X. đều ở dạng xịt, với nhóm thuốc cắt cơn và corticoid để chốnu viêm và dự phòng tái phát. 1.3. G iá o d ụ c v à t ư v ấ n cho bệnh n hân hen suyễn

Mục tiêu của chăm sóc hen suyễn là đạt được và duy tri kiếm soát các biêu hiện lâm sàng của bệnh trong một thời gian dài và BN có được các hoạt động thế chất gân bình thường.

153

NhiĩtiiỊ nội (ỉuHÍỊ cần ỊỊÌáo dục BN: *

Dê đạt (ỉirợc mục liêu nêu trên, cân ÌỊÌÚO (lục cho B N những kiên thức sau:

Nhận diện và tránh các yếu tố nguy cơ (nếu có thể). Sử dụnụ thuốc đúní>: dúníi thuốc, đúng cách, đúng thời gian. Phàn biệt được thuốc cắt cơn và thuốc dự phòng hen suyễn Theo dõi dược tình trạng hen suyễn qua các triệu chứng Nhận ra các dấu hiệu báo cơn hen suyễn cấp Với BN hen suvễn, theo dõi liên tục là cần thiết đế duy trì kiêm soát và đế thiêt lập chế độ điều trị có ít thuốc nhất vẫn duy trì được kiếm soát. Đây là những kiến thức cần lưu ý cho bệnh nhân X. * Hướniỉ dán việc theo dõi điểu trị: - Sau lần khám đầu tiên, nếu ổn. bệnh nhân nên dược tái khám lần thứ hai sau 1 thántĩ và sau đó là mỗi 3 tháng một lân. - Sau mỗi cơn hen cấp tính, bệnh nhân nên được tái khám sau đó 2 tuần (nêu ôn). Theo dõi vẫn là can thiết ngay cả sau khi đạt được kiếm soát tốt vi hen có thê xuất hiện rất hất ngờ. Phai điều chinh việc điều trị khi thấy giảm hay mat đáp ứng vái điều trị hoặc khi thây cỏ triệu cliứnu xàu báo hiệu cơn cap. * Nhận cìiện cun hen cap nặng: -

Khó thở ca khi nghi ngơi, nói năng khó khăn, tiếng khò khè nhỏ hay mất hãn, kích động, ngủ gà, lú lẫn.

Mạch nhanh hơn 120 lần/phút (trẻ sơ sinh > 160 làn/phút), thở nhanh (trên 30 lần/phút).

Lưu lượng dính dưới 60%.

Dáp ứng với thuốc giãn phế quản ban đầu lả không du và không kéo dài ít nhất 3 ui ờ.

- Không cài thiện trong vòng 2-6 giờ sau khi bát đầu uống corticosteroid. - Bệnh nhân mệt lả, kiệt sức. Khi thay có dấu hiệu cơn hen cap. BN cần dùng thuốc hít cal cơn ngay và sau đó n ê n đ ế n g ặ p b á c s ĩ n ê u là c ơ n h e n n ặ n g .

* Nhừnạ trị liệu SLIU đáy không được khuyên cảo trong điều trị cơn hen cup: Thuốc an thần (tránh tuyệt đối). Thuốc loãng dòm (vì có the làm ho nặng nề hơn). Vật lý trị liệu nụ ực (có thê làm tăng khó chịu cho bệnh nhân). Truyền dịch một lượng lớn ớ nuười lớn và trẻ lớn (có thê can thiết ơ tre nhó hoặc tre sơ sinh). Sau khi qua cơn cấp, cần nhận diện các yếu tố gây ra cơn cấp đế tránh trong tương lai. * I an động thê lực: 154

Tập thê dục cỏ lọi cho sức khóe, kê ca người bị hen. Những môn thê thao phù hợp với nuưừi hen: đi hộ. đạp xe đạp, bơi. khí công, thể dục nhịp diệu... Không nôn tập nhừim mòn cần gang sức quá nhiều như chạy, tenis, đá bóng... Phai có chế độ luyện tập thích hợp về mùa đông vì khí hậu lạnh dễ khởi phát cơn hen. Trước khi tập, nên tham khao ý kiên thầv thuôc đê lựa chọn môn thè dục phù hợp và dược tư vàn thêm. Dê tránh lên cơn hen khi dang tập thô dục, nen lựa chọn loại hình luyện tập phù hợp. uống du nước đế tránh mal nước, khơi động ít nhất 5 phút trước khi tập luyện, tập vói nhịp độ vừa phai. Trước khi tập 20 phút, có thè dự phòng băng thuòc căt cơn. 1.4. Kiêm soát hcn ỏ' một số đối tưọng BN đặc biệt - Phụ n ữ có thai (PNCT): Tron li lúc mang thai, độ nặng của hen thườniỉ có thay đối, do đó BN cần được theo dõi chật chẽ và điều chinh thuốc khi cần. Người bị hen suyễn khi mang thai càn được uiáo dục vê nguy cơ cao cho thai nhi nếu hen không được kiêm soát tôt. Thai phụ cũn Li cân được biết rănu các điều trị hen suyễn hiện đại là an toàn. Khi xay ra cơn càp, thai phụ cần được điều trị tích cực đế tránh tình trạng thiếu oxv cho thai nhi. Việc khổng chế tốt cơn hen khi đang mane thai là hết sức cần thiết dê hão đảm sức khỏe cho thai phụ và sự phát triển tốt của thai nhi. Thuốc chừa hen dạnụ khí dung ít ánh hướng tứi thai nhi nên vẫn có thê sư dụng. Tuy nhiên, cần hoi ý kiến cùa bác sĩ điều trị trước khi dùnu thuốc và đề được tư vấn thêm. PNCT bị bệnh hen cần đi khám thai đầy đu, có lịch làm việc và có chế dộ dinh dưỡng hợp lý. Từ tháng thứ 7 của thai kỳ. PNCT cần được theo dõi thường xuyên ư CO' sớ V lô V! thai đã to. nhu cầu oxy cũng tăng lên. Tuyệt đoi không dược dùng corticoiíỉ dạrm norm hoặc tiêm trong thời kv maim thai. - Bệnh nlĩân phai pltẫu thuật:

Tính quá nhạy cảm của phế quan, sự giới hạn cua luồng khí thớ và tăng tiêt dòm quá mức làm cho bệnh nhân bị hen suyễn dễ có biến chứng Ỉ1Ô hấp trong và sau phau thuật, dặc biệt là các phẫu thuật lồng ngực và bụng trên. Nên đánh giá chức năng hô hấp vài ngày trước khi phẫu thuật và một liệu trình corticosteroid dược sử dụng nếu FEV1 dưới 80%. - Viêm m ũi, viêm xoang và polyp mũi: Viêm mũi và hen suyễn thường có trên cùng một bệnh nhân, điều trị viêm mũi có thê cái thiện triệu chứng hen suyễn, Cả viêm xoang cấp và mạn tính đêu có the làm cho hen suyễn trơ nên lồi tệ hơn, vì thê viêm xoang nên được điều trị. Polyp mũi thường đi kèm với hen suyễn và viêm mũi. - N hiễm trùng liô hấp: Nhiễm trùng hô hấp làm kích hoạt cơn khò khè và các triệu chứng hen suyễn khác ơ nhiều bệnh nhân. Điều trị cơn hen cấp do nhiễm trùng tương tự với nguyên tăc điêu trị cơn hen cấp khác và nên sư dụng kháng sinh phù hợp.

- H ồi lưu dạ (1(1V thực quán: Người bị hồi lưu dạ dày thực quán có tần suất bị hen suyễn gấp 3 lần người bìnti thường. Nên dùng thuốc dế làm giảm triệu chứng hồi lưu dạ dày thực quán, dù ràng việc này không phai luôn cải thiện kiêm soát hen suyễn. 2. B Ệ N H P H Ô I T Ắ C N G H Ẽ N M Ạ N T Í N H

(Chronic Obstructive Pulmonary Disease - COPD) 2.1. V à i nét về b ệnh C O P D

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là nguyên nhân gây tứ vong đứng hàng thứ 4, ngang với HIV/AIDS, chi sau bệnh tim mạch, tai biến mạch máu não và ung thư. Dự đoán tứ vong do COPD sẽ tăng 30% trong vòne 10 năm tới. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trong khi các bệnh lý khác đang được kiêm soát tốt, có xu hướng giám hoặc không đồi thì tần suất COPD đang tăng nhanh. Nếu năm 1990 COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 6 thì tới năm 2020 sẽ lên hàng thứ 3. Theo thống kê, tần suất mắc COPD trung bỉnh tại các nước châu Á - Thái Bình Dương là 6,3% và Việt Nam là quốc gia có ti lệ mắc COPD cao nhất (6,7%). Ca 2 - COPD: Ông p. 63 tuổi, có tiền sử hút thuốc lá, thường ho và khạc đờm xanh đã nhiều năm. Lần nhập viện này là do ông bị sốt 38°5C và khó thở. Ông p cho biết ông dã diều trị cả Tây và Đông y nhưng bệnh không đỡ, đặc biệt vào mùa đông thường phải nhập viện vì các cơn cấp. Ket quá khám tại bệnh viện như sau: - Ho khạc dờm mủ đục, số lượng 20ml/l nhiều lần trong ngày, số lượng dởm khạc /24h = 150ml - Xét nghiệm máu cho thất tăng bạch cầu, đặc biệt là lympho T, lốc độ máu lang (Vss) tăng. - Các kết quả do thông khí phổi như sau: -

FEV 1 < 80%.

Gaensler = FEV Iị FVC < 70%. Có dấu hiệu rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục - Test salbutamol (-) tính.

Bác sĩ chấn đoán ông p bị COPD! ■Hoi: 1/ Nêu chấn đoán phân biệt hen và COPD? 2/ Biện luận chẩn đoán COPD ở ông p? 3/ Ông p mắc COPD độ mấy theo phân loại GOLD? 4/ Nêu các loại thuốc điều trị đợt bùne phát COPD?

156

2 .1.1. Định nghĩa Bệnh phôi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease - COPD) là tình trạng tắc nghẽn lưu thông của đường dẫn khí; sự tắc nghẽn này xảy ra từ từ. có khi kèm theo tăng phản ứng phế quản. COPD thực chất là tập họp các bệnh: viêm phế quan mạn. khí p h ế íhũnq VÌI hen phế í/uan với tình trạng tắc nghẽn đường thờ không hồi phục. Viêm phế quản mạn (VPQM) là tình trạng ho khạc ít nhất 3 tháng mỗi năm trong 2 năm liên tiếp, mà sự ho khạc này không do bệnh tim phôi nào khác gây ra. Tuy nhiên, VPQM mạn đơn thuần thì không nhất thiết có tấc nghẽn lưu lượng khí thở, VPQM tăng tiết thường do tốn thương giải phẫu bệnh lý ở phế quan, còn COPD thì tổn thương thường bất nguồn từ tiếu phế quản và phế nang. Tình trạng viêm đặc trưng bỏ'i sự thâm nhiễm dai dăng của bạch cầu trung tính, đại thực bào và các lympho T-B trên thành đường dẫn khí. Lymppho T cũng là tế bào giữ vai trò chủ yếu trone viêm đường hô hấp ở bệnh nhân COPD. số lượng tế bào Lvmpho T tăng trong đợt bùng phát của COPD. Te bào TCD8 giải phóng ra các cytokine. perforin, eramzym B, yếu tố hoại tứ mô, hậu qua gây phá huỷ phế nang, tăng quá trình viêm. Bạch cầu ái toan (Eosinophil E) tăng ở đường thở trong một số bệnh nhân COPD, đặc biệt trong đợt bùng phát. Các trung gian hoá học viêm của tế bào E gồm protein cơ bủn chu yếu ( Major basic protein ), eosinophil cationic protein, eosinophil peroxidase... gây tồn thương biếu mô phế quản.Tinh trạng này phối hợp với sự giải phóng các cytokine, yếu tố phát triến (growth íầctors) và các chemokines like IL-8 làm bệnh nặng thêm. Ó giai đoạn này nếu có nhiễm virus thì sẽ thấy có hiện tượng tăng bạch cầu eosin. - Khi phế thùng là sự giãn nở khoang chứa khí thường xuyên, thành phế nang bị phá luiy (không có xơ hoá phổi), phối mất độ đàn hồi dẫn tới tắc nghẽn phế quản và tiếu phế quản. Đây là giai đoạn nặng của COPD. - Hen phế quan là tình trạng tắc nghẽn đường hô hấp có hồi phục. Chí có những trường hợp hen phế quản nặng ít hồi phục mới được gọi là COPD.

Thành dày Ống dẫn khí hẹp Chất nhầy tăng Hình 18.2. Sự thay đổi cấu trúc đường dẫn khi trong bệnh COPD

157

Ong p được chân đoán là COPD vì có cả 3 dâu hiệu: viêm phê quan mạn, khí phê th ũ n g Ví) hen p h ê q u a n với tình trạng tăc n g h ẽ n đ ư ờ n g th ở k h ô n u hỏi phục.

2.1.2. N guyên nhân íỊây bệnh và cơ chế bệnh sittlỉ * Nguyên nhân ẹúy bệnh: Nuuyen nhân gây ra COPD rất khó xác định, nhiêu khi hay lẫn lộn LíiCra nguyên nhân với yếu tố nguv cơ. Sau đây là một số nguyên nhân thường gặp: Khói thuốc lá: là níiuyên nhân chính dẫn tới COPD. tuv nhiên chi cỏ 15% nhừnụ người imhiện thuốc lá phát triên thành bệnh này. o nhiềm môi trường: khói, bụi. hoá chât... Khí hậu: lạnh, . . . độ âm cao. sươnu c mù. Nhiem khuân hô hấp nhiều lần khi trẻ dưới 8 tuổi. Yen tô di truyên: rỏi loạn vận động nhuim mao, thiêu ƠỊ- antitrypsin * Cơ chê bệnh sinh: Viêm mạn tính đường hô hâp dan tới phù nê. tăng lượng dịch nháy đông thời cỏ sự quá sản và phì đại lớp cơ trơn, tăng sô lượn ạ và đường kính các vi mạch dường dần khí là những nguyên nhân làm dường dẫn khí bị thu hẹp. Thêm vào dỏ sự huy hoại nhu mô phôi sẽ làm giam lực kéo căng tròn dường dẫn khí và lực dàn hỏi nhu mỏ phôi, lừ đỏ uâv Uìc nghen hô hâp. giám lưu lượng luông khí thở ra khi găng sức. Do sự bien dỏi bât lại vê mặt cơ học ờ dường hô hấp, trung tâm hô hấp phái tăng hoạt dộng dê ui lì dược một mức thôim khí phe nang cân thiêt. Mậu qua là các cơ hô hap chịu sự kích thích thường xuyên từ trung tâm hô hấp dẫn đến rối loạn chuyến hoá vả vận dộng, mất độ co ụiãn, dàn hôi. 2.1.3. Triệu chừng * I.ctm SCInẹ:

Bệnh thường khởi phát ớ độ tuồi trên 40, có tiền sứ hút thuốc lá lâu năm, ho khạc dòm nhiêu năm, thưòrm có nhừnu dạt viêm phê quản câp tính ve mùa lạnh. Tình trạnu tãc nghen hô hâp ũây nên Lĩiám lưu lượng khí trầm trọng, khỏ thở tănu dân và kha năng lao độnu giám sút. Dợt cap của COPD: là những đợt nặng lên với biêu hiện nhiềm khuân phôi - phô quán, suy hô hâp cáp. suy tim phái câp. * Thủm cỉỏ chức nâng thông khí phôi: 11'VI < 70% và nẹàv càng uiám nhiêu hon, khône hôi phục (test giãn phê quan âm tính). (Test giàn phê quản: Đo FEV1 trước khi làm xét nghiệm; xịt salbutamol 200-300 mcg, sau 30 phút đo lại FEV 1. Neu FEV1 tăniỉ không quá 15% (< ] 5%) thỉ Test (-))

158

Chi số Gaensler (FEV1/FVC) hoặc chi số TiíTeneau (FEVI/VC) giam (bình thườn» 75-80%).

FVC giám ờ giai đoạn nặng. FEF 25 - 75 %giảm > 40%. 2.1.4. Pltân loại m ứ c độ nặng của COPD Có nhiều cách phân loại mức độ nặng của COPD: Theo hội lồng ngực Hoa kỳ (ATS, 1995): Cách phàn loại nàv dựa trên chi so FEV1 là chu yếu. Tuỳ theo mức độ nặntỉ. COPD dược chia làm 3 giai đoạn: o Giai đoạn 1: FEV1 >50%

Giai đoạn 2: FEV1 35 - 49%

Giai đoạn 3: FEV1 < 35%

Phân loại theo lâm sàng: o

COPD typ A: khí phế thũng chiếm ưuthế.

COPD typ B: viêm phế quàn mạn chiếm ưu thế. Báng 18.4. Phân biệt COPD typ A và B

Đặc điếm

COPD typ B

C O P D ty p A

Khó thơ

Nặng

Nhẹ

Xuất hiện sau khó thở

Xuất hiện trước khổ thỏ’

Đờm

ít, dạng nhầy

Nhiều, dạng mủ

Nhiễm khuần PQ

Thỉnh thoảng

Thường xuyên hơn

Các â ợ t suy hô hắp

Thường ở giai đoạn cuối

Tái phát

X quang phổi

Phổi căng, bóng khí (+/-)

Hội chừng PQ/mạch máu

Hem atocrit (%)

35 - 45%

50 - 55 %

Độ co giãn phổi

Giảm nặng

Bình thường

o Thê lâm sàng trung gian: có triệu chứng cùa cả type A và type B. o Các thế lâm sàng ở giai đoạn cuối của COPD. -

Phân loại mức độ nặng của COPD theo Uỷ ban khoa học của '■Sám' kiến toàn cảu ve bệnh

phôi tue nghẽn mạn lính” GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lunii Disease). Bảng 18.5. Phân loại mức độ nặng của COPD theo GOLD Giai đoạn Giai đoạn 0

Triệu chứng

(GOLD 0)

(giai đoạn nguy cơ)

- Ho mạn tính và khạc đờm.

159

Giai đoạn 1

(G O LD 1)

(giai đoạn nhẹ)

Giai đoan II

(GO LD II)

(giai đoạn trung binh)

Giai đoan ill

- FEV1/FVC < 7 0% - 50% < FEV1< 80% - Có hoặc khồng có triệu chứng mạn tính (ho, khạc đờm, khó thớ thường xuyên và tiến triển)

(G O LD III)

30% < FEV1 < 50% trị số lý thuyết. - FEV1/ FVC < 70% trị số lý thuyết. - Khó thở tăng dần, các đợt cấp tái phát ảnh hường tởi chất lượng cuộc sống của BN, đặc biệt khi FEV1 < 50% trị số lý thuyết.

(G O LD IV)

- FEV1/FVC < 70% trị số lý thuyết. - FEV1 < 30% tri số lý thuyết hoặc FEV1< 50% nhưng BN có biểu hiện suy hô hấp nặng (P a 0 2 < 60m m H g và/ hoặc P aC 02 > õOmmHg). - Chất lượng cuộc sống bị ảnh hưởng nặng nề, các đợt cấp có thể đe dọa tính mạng BN

(giai đoạn nặng)

ị Giai đoạn IV

- Gaensler = FEV1/FVC < 70% - FEV1 > 80% trị số lý thuyết. - Các triệu chứng tiến triển với khó thỏ’ rõ rệt khi gắng sức.

(giai đoạn rất nặng)

Ghi chú: - FEV1 là thể tích khí thở ra gắng sừc trong giây đầu tiên (Forced Expiratory Volum e in Firt second). Bình thường: FEV1 > 80% - FVC là dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity). - Gaensler (Mức độ rối loạn thông khí tắc nghẽn) = FEV1/FVC Binh thường > 70%. Nhẹ 6 1 -6 9 % . Trung binh: 45 - 60%. Nặng < 45%.

Phân loại nàv có tác dụng rất tốt cho đánh giá tiến triề n cua bệnh và dùng cho theo dõi bệnh nhàn trước và sau khi sử dụng thuốc. 2,1.5. Tiên triên và tiên lượng Tiến triên tự nhiên từ khi có triệu chứng khó thớ đến khi xuàt hiện tâ m p h ế m ạ n tù' 6 - 10 năm. Sau đạt cấp đầu tiên cua COPD, 70% bệnh nhân tư vong trong vònu 2 năm. Sau đợl cấp tái diễn có suy hô hấp cấp, 50% bệnh nhàn tử vong troniì vòng 1 năm. Dự đoán tiên lượng dựa vào chi sô FEV1 và PaCCK Các chi số dự báo nguy cơ tử vong: FEV1< 1L, PaƠ 2 < 60 mml lg, PaCƠ 2 > 46 mml ỉg, có triệu chứnu tâm phế mạn biểu hiện trên lâm sàng hoặc điện tâm dồ. 2.2. Điều trị Mướn ụ dần điều trị theo khuyến cáo của Hội Lồng ngực Mỹ, Hội Lồng ngực Anh, hội hô hấp châu Âu ban hành về COPD vả hướng dẫn chính thức do Uỷ ban khoa học của ‘'Sáng kiến toàn cầu về bệnh phôi tắc nghẽn mạn tính - GOLD" phối hợp với và Tố chức Y tế thế giới (WHO) đưa ra đều tương tự nhau. Sau đây là các nội dung chính:

160

2.2.1. M ục tiêu điều trị Các mục tiêu điểu trị COPD bao gồm: Làm chậm sự suy giảm chức năng phồi. Làm giảm các triệu chửng như khó thở và ho. Cải thiện chất lượng cuộc sống cho BN. Bước quan trọng nhất trong điều trị COPD là phải ngừng hút thuốc vì hút thuốc làm gia tăng sự suy giảm chức năng phổi. Ngừng hút thuốc sẽ giúp dưa được chức năng phối trơ về bình thường nếu bệnh nhân còn trẻ và mắc bệnh ở mức độ nhẹ và vừa. Tuy nhiên, bất kỳ ở lứa tuổi nào thì sự chấm dứt hút thuốc cũng giúp bệnh nhân COPD có the hưởng lợi vì giám tần xuất mắc bệnh và tỷ lệ tứ vong. 2.2.2. S ử dụng thuốc trong điều trị COPD Thuốc sử dụng để làm giảm triệu chứng của bệnh COPD (đặc biệt là chứng khó thở) và để điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (biến chứng có thể làm tình trạng bệnh xấu đi). Các thuốc hiện dùng trong điều trị COPD bao gồm các thuốc giãn phế quán và corticosteroid và kháng sinh. Kháng sinh có ích trong điều trị đợt kịch phát do nhiễm khuấn. Không có thuốc nào chữa được COPD hoặc làm đảo ngược được chức năng phổi do hút thuốc lá. 2.2.2.1. Thuốc dãn phế quàn Có rất nhiều nhóm thuốc giãn phế quản thuộc các cơ chế khác nhau được sử dụng trong điều trị COPD; có thể dược sử dụng đơn độc hoặc kết hợp. Cách tiếp cận tông thế để quản lý ổn định COPD là sự tăng từng bước trong điều trị, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. * Thuốc kháng cholinergic (anticholinergics): Thuốc kháng cholinergic (anticholinergics) có tác dụng do phong bế thụ thể acetylcholin, nhờ đó làm dãn các tô chức cơ hô hấp và mở rộng thông khí. Nhóm thuốc này tác dụng thông qua hệ phó giao cảm, phần thần kinh thực vật chịu trách nhiệm kiểm soát hệ hô hấp. Nhóm thuốc này cũng dùng đế điều trị duy trì, làm giảm được các đạt cấp tính ớ BN COPD. Hội Lồng ngực Mỹ (ATS) khuyến cáo dùng các kháng cholinergic như lựa chọn hàng đầu điều .trị duy trì hàng ngày cho bệnh nhân có triệu chứng COPD. GOLD cũng công nhận thuốc kháng cholinergic là thuốc điều trị quan trọng đối với COPD. Thuốc được ưu tiên ở dạng aerosol, dạng bình xịt định liều. Tác dụng của thuốc thường kéo dài từ bổn đến sáu giờ, do đó phải sử dụng bốn lần một ngày. Ớ dạng này tỷ lệ hấp thu vào máu rất thấp nên giảm thiếu được tác dụng bất lợi. Một số tác dụng phụ thường gặp của ipratropium bromiđe là có thể gây ho và tình trạng bồn chồn. Hiện nay chất dược lựa chọn hàng đầu thuộc nhóm này là ipratropium bromide, dùng đơn độc (biệt dược ATROVENT) hoặc dạng kết hợp với albuterol sulfate (biệt dược COMBIVENT). Cả 2 đều dùng ở dạng bình xịt định liều.

161

* Các chất ãỏnẹ vận /? 2 ([h agonist): Các chất nhóm này tác dụng thông qua kích thích thụ thể ¡32 adrenergic dẫn đến dãn đường dẫn khí. Có 2 loại đồng vận (32: tác ngắn hoặc dụng dài. - Loại tác dụng ngắn: được dùng như một thuốc cắt cơn khi b ệ n h nhân có đợt khó thở cấp; có thể phối họp với các chất kháng cholinergic để làm thông đường dẫn khí ở bệnh nhân có cơn khó thở liên tục. Thuốc phổ biến nhất là albuterol với tác dụng phụ là run, buồn nôn, tim đập nhanh, hồi hộp và căng thăng. Loại tác dụng dài: thường được dùng cho bệnh nhân có cơn về đêm do tác dụng kéo dài 12h. Tuy nhiên thuốc laoị này không dùng dể cắt con như loại ngắn được vì xuất hiện tác dụng chậm. Tác dụng phụ bao gồm đau đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm hầu họng và ho. Dạng xịt (aerosol) được ưu tiên. Sau đây lù các phác đồ phổi hợp thuốc tăng dần tác dụng theo từng bậc khi các thuốc ớ bậc trước kiêm soát không đủ hiệu quả: Một chất đồng vận P2 tác dụng ngắn (ví dụ: salbutamol) hoặc một chất kháng cholinergic (ví dụ: ipratropium). Phối hợp cả 2 loại dãn phế quản nêu trên (ví dụ: salbutamol + ipratropium). Thay the một thuốc dãn phế quản tác dụng ngắn bàng loại tác dụng kéo dài cùng nhóm, (ví dụ: salbutamol —> íormoterol hoặc salmeterol; ipratropium —> tiotropium). Phối hợp một thuốc dãn phế quản tác dụng dài với một thuốc dãn phế quản tác dụng ngắn từ một nhóm khác (ví dụ: formoterol + ipratropium; tiotropium + salbutamol). Phối họp 2 chất tác dụng dài từ 2 nhóm khác nhau, ví dụ một chất đồng vận p 2 (formoterol) với một chất kháng cholinergic (tiotropium). * Theophylin: Theophylin thuốc dẫn chất xanthin sử dụng riêng rẽ hoặc phối hợp, thường dùng đường uống. Trên cơ trơn dường hô hấp, theophylin làm dãn cơ, giảm mỏi cơ và tăng khả năng hoạt động của cơ. Đây là lợi thế của theophvlin, đặc biệt ở BN bị CO that phế quản nặng. Tuy nhiên do đồng thời có tác dụng lên nhiều bộ phân khác của cơ thê như thần kinh trung ương và cơ tim nên gây nhiều tác dụng không mong muốn. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn, nôn, đau đầu và mất ngủ. Phạm vi điều trị hẹp là một hạn chế của thuốc này. Đe hạn chế tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị, nên sứ dụng loại chế phẩm giải phóng kéo dài và phải giám sát nồng độ thuốc trong máu. 2.2.2.2. Corticosteroid Corticosteroid dạng hít là thuốc cơ bản trong điều trị hen nhưng không phải là chỉ định chính trong điều trị COPD vì vai trò hạn chế trong việc duy trì chức năng phôi ở bệnh nhân COPD. Chỉ có khoảng 10 % bệnh nhân COPD có sự cải thiện đáng kế chức năng hô hâp khi điều trị bằng corticosteroid. Lý do là các chất trung gian gâv ra viêm (mediators) trong bệnh hen suyễn và COPD khác nhau. Ớ bệnh nhân COPD, các chất

162

trung gian gây viêm chỉ đáp ứng rất hạn chế với corticosteroid, trong khi những người trung gian chịu trách nhiệm về tình trạng viêm ở bệnh nhân hen lại bị ảnh hưởng rất mạnh khi dùng corticosteroids. Các hướng dẫn điều trị COPD đều xếp corticosteroid vào vai trò thứ yếu và chỉ dành cho những BN không kiểm soát đủ bằng thuốc dãn phế quản. Khi sử dụng corticosteroid đường uống, ngay khi đạt hiệu quả phải giảm ngay liều và duy trì ở mức liều thấp nhất có tác dụng, sau đó nên chuyên sang corticosteroid dạng xịt. Các tác dụng phụ thường gặp nhất cùa corticosteroid dạng xịt bao gồm: nhiễm trùng đường hô hấp trên, đau đầu và viêm họng. 2.2.2.3. Thuốc kháng sinh Kháng sinh được dùng trong cơn cấp do nhiễm vi khuẩn đường hô hấp với các dấu hiệu như sốt, ho nhiều và có đờm đặc. 2.3.

N h ữ n g v ấ n đề cầ n lư u ý t r o n g c h ă m sóc d u ọ c cho b ện h nhân hen và C O P D

H ướng dẫn sử dụng các thuốc dạng xịt: đây là dạng được ưu tiên khi sử dụng các thuốc dãn cơ trơn đường hô hấp và chống viêm bang corticosteroid. Giám sát nồng độ theophylin trong huyết tương: theophylin là thuốc có phạ vi điều trị hẹp. Nồng độ ở trạng thái cân bàng từ 10 - 15 mg/L. Tác dụng không mong muốn bắt đầu gặp khi nồng độ trên 18mg/L. Lưu ỷ lựa chọn kháng sinh phù hợp khi điều trị: với COPD và viêm phổi mắc phải ở bệnh viện, vi khuấn thường gặp là trực khuẩn mủ xanh (P. aeruginosa) Lưu ỷ các tương tác thuốc bất lợi: vì cả 2 bệnh đều phải sử dụng đồng thời nhiều thuốc trên cơ địa bệnh nhân yếu và gặp nhiều ở người cao tuổi. Chú ý môi trường sống và luyện tập thể lực: môi trường sống ô nhiễm (ví dụ khói bụi... ) có the là nguyên nhân khởi phát bệnh. Khuvên bệnh nhân bỏ hút thuốc (đặc biệt với bệnh nhân COPD) là điều rất quan trọng đế tránh khởi phát bệnh hoặc làm bệnh trầm trọng thêm. Tăng cường tập 'hê dục nhưng phải lựa chọn bài tập thích hợp, tránh tập quá sức. Bơi, aerobic, đi bộ... được khuyến khích. Chú V điều chinh liều lượng thuốc và dùng thuốc sớm khi cần tăng vận động thể lực. Bảng 18.6. M ột số tương tác bất lợi có thể gặp khi điều trị hen và COPD T h u ố c (A )

Glucocorticoid dạng hít, uống hoặc tiêm tĩnh m ạch)

Tư ơ ng tác với thuốc (B)

Hậu quả lâm sàng

Thuốc chổng đái đường dạng uống và insulin

A làm giảm hiệu quả của B

Các chất đồng vận ß2 adrenergic

Nguy cơ hạ Kali máu

C arbam azepin và các chát cảm ứng cyt.P450

Giảm nồng độ thuốc A

K etoconazole và các chất ức chế enzym cyt.P450

Tăng nồng độ thuốc A

Các antacid

Giảm nồng độ thuốc A dạng uống

163

Đồng vận ß2 adrenergic

Theophylin

Corticosteroids

Nguy CO' hạ kali máu

Theophylin

Nguy cơ hạ kali máu

Chẹn thụ thể ß không chọn lọc

Nguy cơ xuất hiện cơn hen

Carbam azepin và các chất cảm ứng cyt.P450

Giảm nồng độ thuốc A gây giảm hiệu quả dãn phế quản

Ciprofloxacin và các chất ức chế enzym cyt.P450

Tăng nồng độ thuốc A gây tăng độc tỉnh của A trên thần kinh trung ương và tim

K ÉT LUẬN

Hen phế quản và bệnh phổi tấc nghẽn mạn tính (COPD) đều là bệnh hô hấp mạn tính khiến bệnh nhân khó thở và đều phải dùng thuốc dãn phế quản nhóm đồng vận (32 và theophylin đế cat cơn. Cả hai bệnh đều hay tái diễn và đều trở thành tâm phế mạn. Tuy nhiên 2 bệnh có nhiều điểm khác nhau: bệnh hen phế quản thường có tính di truyền (trong gia đình có người bị hen), thường khởi phát từ khi còn nhỏ, ở người có cơ địa dị ứng (với bụi, phấn hoa, thức ăn...); còn COPD thường gặp ở tuổi trung niên hoặc người cao tuổi, thường có tiền sử nghiện hút thuốc hoạc tiếp xúc lâu ngày với khói, bụi, hóa chất, v ề điều trị duy trì: nhóm thuốc được lựa chọn hàng đầu cho điều trị hen phế quản là các glucocorticoid dạng xịt còn các thuốc giãn phe quản chỉ dùng khi cần thiết để kiếm soát triệu chứng; Ngược lại đê điều trị duy trì hàng ngày cho bệnh nhân COPD thì thuốc được lựa chọn hàng đầu là nhóm dãn phế quản kháng cholinergic, còn glucocorticoid dạng xịt chỉ dành cho bệnh nhân COPD khi kháng cholinergic không đú hiệu quả. Như vậy với cả 2 bệnh hô hấp mạn tính này, việc chẩn đoán đúng và điều trị đúng là bước quyết định để đem lại cho bệnh nhân một cuộc sống bình llurớng, hoà nhập được với xã hội. Đó cũng chính là một trong những nhiệm vụ quan trọng của dược sĩ lâm sàng trong chãm sóc dược với bệnh nhân có bệnh mạn tính. CÂ U HỎI L Ư Ợ N G GIÁ

Trả lời câu hỏi ngắn: 1. Trình bày phân loại mức độ nặng của hen theo GINA? 2. Phân loại GOLD: nội dung và mục đích? 3. Giải thích cơ chế tương tác của ciprofloxacin và theophyllin? 4. Nêu những ưu việt của formoterol so với salmeterol? 5. Nêu những nội dung trong hướng dẫn việc theo dõi điều trị cho bệnh nhân hen và COPD? 6. Từ ca lâm sàng 2 về COPD: Giải thích cho ông p. những nguyên nhân có thể gây thất bại điều trị khi "đã sứ dụng cá Tây và Đ ô n g y nhưng bệnh không đ ỡ ”? Đưa ra lời khuyên về các biện pháp dự phòng cho BN này?

164

Chọn câu trả lời (túng nhất trong các câu sau đây: 7. Nhỏm thuốc được lựa chọn đầu tiên cho điều trị duy trì hen là: I.

Các corticosteroid dạng xịt

II. Các chất dãn phế quản nhóm chẹn thụ thể [52 adrenergic III. Theophylin A. ỉ đúng

D. I và II đúng

B. II đúng

E, I và III đúng

c. III đúng

8. Nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên cho điều trị duy trì COPD là: I.

Các corticosteroid dạng xịt

II. Các chất dãn phế quản nhóm kháng thụ the cholinergic III. Theophylin A. I đúng

D. I và II đúng

B. II đúng

E. I và III đúng

c . III đúng

9. Ngừníỉ hút thuốc là bước quan trọng nhất trong điều trị COPD vì: I.

Hút thuốc làm gia tăng sự suy giảm chức năng phổi

II. Ngừng hút thuốc sẽ giúp đưa được chức năng phổi trở về bình thường nếu bệnh nhân còn trẻ và mắc bệnh ờ mức độ nhẹ và vừa. III. Ngừng hút thuốc sẽ giảm tần xuất mắc bệnh và tỷ lệ tử vong A. ỉ đủng

D. I và II đúng

B. II đúng

E. I, II và III đúng

c . III đúng

ĐÁP ÁN C H O CÂU HỎ I L ự A CH Ọ N (Từ câu 7 đến câu 9): 7 (A) 8 (B) 9 (E) TÀI LIỆU T H A M K H Ả O

1. Bộ Y tế (2009), H ướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh hen p h ế quản, Ban hành theo quyết định số 4776 /QĐ-BYT ngày 04 tháng 12 năm 2009 2. Bộ môn Miễn dịch-Sinh lý bệnh (ĐH Y Hà nội) (2002), Sinh lý bệnh học, NXB Y học. 3. Hoàng Thị Kim Huyền (2010), Chăm sóc dược, NXB Y học 4. Dhiilon S., Raymond R. (2009), Pharmacy Case Studies, Pharmaceutical Press, UK.

5. Dipiro

J.T., Talbert R. L. Yee J. c et all (2008), pathophysyologic Approach, McGrow Hill.

Pharmacotherapy - A

6. GINA (2009), Global strategy fo r asthma prevention o f GINA, update 2009, WWW, s in a s th m a . com

7. GINA (2009), Pocket guide for asthma management and prevevention for adults and children/s older WWW, einasthma. com

8. GOLD (2010), Pocket guide fo r COPD, http://www.goldcopd.com

165

PHỤ LỤC P H Ụ L Ụ C 1. T E S T KI É M S O Á T H E N

(Ban hành kèm theo Quyết định so 4776//QĐ-BYT ngày 04 tháng 12 năm 2009 cùa Bộ trưởng Bộ Y tế) I. T E S T K I Ể M S O Á T H E N ( A C T ) Ớ T R Ẻ > 12 T U Ó I V À N G Ư Ờ I L Ở N

T E S T K IỂ M SO Á T H E N - A C T 1. Trong 4 tuần qua, bao nhiêu ngày bệnh hen làm cho bạn phải n ghỉ làm , n g h ỉ học phải nghỉ tại nhà? Tất cả các ngày

Hầu hết các ngày

Chỉ một ít ngày

Một số ngày

hav

= 1 lằn/ngày

3-6 lần/tuần

3 j

1-2 lần/tuần

Ien

Không có ngày nào

m□

Không có lần nào

Trong 4 tuần qua, bạn có thư ờng gặp cơn khó thở không? > 1 lằn/ngày

niản

ỉ

]

Trong 4 tuần c|ua, bạn có thư ờ ng phải thứ c giấc ban đêm hay phải d â y sớ m do cá c trỉêu chứng của he n như ho, khò khè, khó thở, nặng ngực? □ 4 đêm/ 1 tuần

...

2-3 đêm/1 tuần

1 đ ê m /1 tuần

Không có lần nào

1-2 lần/ 4 tuần

□

Trong 4 tuần qua, bạn có thư ờng sử dụng thuốc cắt cơn dạng xịt hay khí d u n g không? I □ 3 lằn/ngày

1-2 lằn/ngày

2-3 lầ n /1 tuần

1 lầ n /1 tuần

Không có lần nào

ì—™ *—™!

Bạn đánh giá bệnh hen của bạn đư ợ c kiểm soát như thế nào trong 4 tuần q u a ? Không kiểm soát

Kiểm soát kém

Có kiềm soát

Kiểm soát tót

Kiểm soát hoàn toàn

Ư1 □

Tổng số điềm

□ 25 điểm:

166

Hen được kiếm soát hoàn toàn

P H Ụ L Ụ C 2. L I È U T Ư Ơ N G Đ Ư Ơ N G C Á C T H Ư Ó C C Ó ISC*

(Ban hành kèm theo Quyết định số 4776 /QĐ -BYT ngày 04 íhártg 12 năm 2009 cua Bộ trưởng Bộ Y tế) _ ___ _____ _________ ____

Thuốc 1

Liều thấp

Liều t r u n g bình

Liều cao

H à n g n g à y (Lig)

H à n g ngày (ug)

H àng ngày (|ig))

N gư ờ i lớn

N gười lớn

Trẻ em

N guời lớn

Trẻ em

Beclometason dipropionat

200500

100200

500-1000

200-400

10002000

>400

Budesonid

200-400

100200

400-800

200-400

800-1600

>400

Ciclesonid

80-160

160-320

320-1280

>320

Flunisolid

5001000

500750

10002000

7501250

>2000

>1250

Fluticason

100-250

100200

250-500

200-500

500-1000

>500

200-400

100200

400-800

200-400

800-1200

>400

4001000

400800

10002000

8001200

>2000

>1200

Mometason furoat Triamcinolon acetonid Chú ỷ:

* ISC: Corticosteroid dạng hít Khi dùng liều cao hàng ngày (trừ khi dùng ngắn hạn) cần tham khảo ý kiến thầy thuốc đế có quyết định sử dụng phối hợp thuốc ngừa cơn hợp lý. Có thể cho dùng liều duy nhất trong ngày ở những bệnh nhân nhẹ.

167

CH Ư Ơ N G 19. SUY TIM

MỎ ĐẦU

Suy tim là một vấn đề lớn của nhân loại và là gánh nặng bệnh tật của mồi Quốc gia. Đây là hậu quả của nhiều bệnh lý khác nhau như tăng huyết áp, bệnh van tim, bệnh mạch vành, loạn nhịp tim, bệnh tuyến giáp... Số lượng bệnh nhân suy tim không no,ừng gia tăng. Theo Hội tim mạch học Mỹ (American Heart Association - AHA), tại Mỹ có đến khoảng 5 triệu bệnh nhân suy tim và mồi năm có khoảng 550.000 bệnh nhân được chẩn đoán suy tim mới. Suy tim ỉà lý do khiến 12-15 triệu lượt người đến cơ sở y tế và 6,5 triệu ngày nam viện mỗi năm. Tại châu Âu, theo Hội Tim mạch học châu Âu (European Society of Cardiology - ESC), với tổng dân số trên 900 triệu người, số người bị suy tim cũng lên đến khoảng 15 triệu và xấp xỉ con số này là các bệnh nhân suy giảm chức năng tâm thất chưa triệu chứng, dẫn đến tổng tần suất là khoảng 4%. Tần suất này tăng rõ rệt theo tuổi, trên những bệnh nhân 70 - 80 tuổi, suy tim có thể chiếm đến 10-20%. Tại Việt Nam. mặc dù chưa có thống kê chính xác, nlnmg theo ước tính của Hội Tim mạch học Việt Nam, với dân số trên 80 triệu người, sẽ có từ 320.000 đến 1,6 triệu người suy tim cần điều trị. Tại các nước phát triển, phần lớn các trường hợp suy tim là hậu quà của bệnh động mạch vành, tăng huyết áp, bệnh cơ tim giãn...Tại Việt Nam, vẫn còn một tỷ lệ khá cao bệnh van tim do thấp nên phân bố nguyên nhân suy tim không hoàn toàn tương tự, tuy nhiên các nguyên nhân chính của suy tim vẫn là tăng huyết áp, bệnh độnạ mạch vành, bệnh van tim do thấp, bệnh cơ tim...trong đó ngoại trừ một số bệnh van tim được điều trị ngoại khoa sớm, các trường họp còn lại chủ yếu điều trị nội khoa lâu dài, do đó sử dụng thuốc họp lý, an toàn và cả kinh tế có ý nghĩa rất quan trọng. Mục tiêu điều trị suy tim là làm giảm tử vong, nhưng bên cạnh đó, điều trị còn làm giảm triệu chứng, giảm tỷ lệ nhập viện, làm chậm tiến triển, ngăn ngừa biến chứng và

168

cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trong điều trị suy tim, cần phối hợp cả thuốc với các biện pháp không dùng thuốc, đồng thời cũng cần giáo dục bệnh nhân tuân thù điều trị vì đây là bệnh mạn tính, đòi hỏi phải được điều trị suốt đời. 1. Đ Ạ I C Ư Ơ N G V È S U Y T I M

1.1. Định nghĩa Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của các tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng của tim, dẫn đến suy giảm khả năng của tâm thất trong việc tiếp nhận máu ớ thì tâm trương (suy tim tâm trương) hoặc tống máu ớ thì tâm thu (suy tim tâm thu). Biểu hiện lâm sàng chính của suy tim là mệt mỏi, khó thở và ứ dịch. Mệt mỏi và khó thở khiến cho bệnh nhân không đủ khả năng gắng sức; ứ dịch sẽ dẫn đến sung huyết phối và phù ngoại vi. Tuy nhiên cần lưu ý rằng không phải tất cả các triệu chứng trên sẽ cùng biểu hiện trên một bệnh nhân. Một số trường hợp có thể không đủ khả năng gắng sức nhưng không có hoặc rất ít biểu hiện ứ dịch; một số trường hợp khác có phù ngoại vi nhưng biêu hiện khó thờ và mệt mỏi không điển hình. Đặc biệt, không phải tất cả bệnh nhân suy tim đều có ứ dịch, vì vậy từ “suy tim sung huyết” (congestive heart failure) trước kia nay đã được đồng thuận thay thế bàng từ “suy tim” (heart failure). 1.2. N g u y ê n n h â n

Suy tim có thể là hậu quả của nhiều bệnh lý khác nhau. Do đó, đứng trước một bệnh nhân suy tim, cần tìm hiểu các nguyên nhân dẫn đến tình trạng hiện tại của bệnh. Các nguyên nhân này được chia thành hai nhóm chính: - Nguyên nhân cơ bản (underlying cause). - Neuyên nhân thúc đẩy hay yếu tố làm nặng (precipitating cause). 1.2.1. Nguyên nh â n cơ bản của suy tim Tại các nước phát triển, nguyên nhân chính của suy tim là bệnh động mạch vành, tăng huyết áp, bệnh cơ tim. Tại Việt Nam, bệnh van tim sau thấp còn cao, do đó nguyên nhân chính của suy tim ở người trẻ dưới 40 tuổi thường là bệnh van tim; khi tuôi lớn hơn, bệnh động mạch vành và tăng huyết áp sẽ là nguyên nhân chính của suy tim. Ở bệnh nhân suy tim tâm trương (có các biểu hiện lâm sàng của suy tim nhưng phân suất tống máu bình thường), nguyên nhân chính cũng thường là bệnh động mạch vành và tăng huyết áp, ngoài ra còn có thể kể đến một số nguyên nhân khác như hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại... 1.2.2. Nguyên nh â n thúc đẩy hay yếu tố làm nặng suy tim Các nguyên nhân hay yếu tố làm nặng suy tim bao gồm: - Sự không tuân thủ điều trị. - Các yếu tố huyết động. - Sử dụng thuốc không phù hợp. - Thiếu máu cục bộ cơ tim hay nhồi máu cơ tim.

169

- Bệnh hệ thống. - Thuyên tắc phổi. 1.3. Phân độ suy tim

Có nhiều cách phân độ suy tim khác nhau, chủ yếu dựa trên triệu chứng cơ năng hoặc trên các giai đoạn tiến trien của bệnh. í .3.1. Phân độ suy tỉm theo triệu chú n g cơ năng Phân độ chức năng của suy tim theo Hội Tim New York (NYHA) đã được sử dụng từ lâu, dựa vào triệu chứng cơ năng và kha năng gắng sức (bảng 19.1). Mặc dù phân độ này có nhược điểm là chủ quan, nhưng đơn gian và tiện dụng nên vẫn được chấp nhận và sử dụng phổ biến trên lâm sàng. Cách phân độ này cũng được áp dụng gần như thường quy trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về suy tim. Tuy nhiên, cần lưu ý là các tổn thương/rối loạn trên tim thường có xu hướng xấu đi theo thời gian, nhưng không phải lúc nào cũng có những biểu hiện tương ứng trên triệu chứng cơ năng. Thay vào đó, triệu chứng cơ năng lại dao động và phụ thuộc nhiều vào đáp ứng với phác đồ điều trị. Đồng thời, trong một số trường hợp, triệu chứng cơ năng hoàn toàn không tương ứng với suy giảm chức nàng của tim, ví dụ một bệnh nhân cơ tim giãn có thể có phân suất tống máu chí khoảng 20% nhưng lại không có triệu chứng cơ năng trên lâm sàng. Bánq 19.1. Phân độ suy tim theo NYHA

Độ suy tim

Đặc điểm

Độ !

Suy tim không làm hạn chế vận động thể lực: vận động thể lực thông thường không gây mệt, khó thở hoặc hồi hộp trên bệnh nhân

Độ II

Suy tim hạn chế nhẹ vân động thẻ lực: bệnh nhân vẫn khỏe khi nghỉ ngơ!, tuy nhiên hoạt động thể lực thông thường dẫn đến mệt, hồi hộp, khó thở hoặc đau ngực

Đô III

Suy tim hạn chế nhiều vận động thể lực: mặc dù bệnh nhân vẫn khỏe khi nghỉ ngơi, nhưnq chỉ cần hoạt động thề lực nhẹ đã dẫn đến biểu iện triệu chửng cơ nang

Độ IV

Không vặn động thể lực nào mà không gây khó chịu cho bệnh nhân. Triệu chứng cơ năng của suy tim xảy ra ngay cả khi nghỉ ngơi. Chỉ một vận động thể ỉực, triệu chửng cơ năng gia tăng.

1.3.2. Phân độ suy tim theo giai đoạn tiến triển của bệnh Suy tim là hậu quả cua nhiều bệnh lý khác nhau và có thê tiến Iriên không ngừng. Từ một tổn thương hoặc một tác động bất lợi ban đầu làm suy giảm chức năng tâm thất, cơ thế sẽ hoạt hóa các cơ chế tự thích nghi theo cơ chế thần kinh - thể dịch, tuy nhiên việc hoạt hóa này lai đóng một vai trò quan trọng trong tái cấu trúc của tim và trong tiến triển suy tim. Bệnh nhân suy tim thường có gia tăng nồng độ máu hoặc mô của các chất như norepinephrin, angiotensin II, aldosteron, endothelin, vasopressin, các cytokin - các chất này đều có tác động bất lợi đến cấu trúc và chức năng của tim không chỉ do thay đổi huyết động mà còn do độc tính trực tiếp lên tế bào cơ tim và kích thích quá trình xơ hóa. Bên cạnh đó. bệnh động mạch vành, đái tháo đường, tăng huyết áp, rung nhĩ là các 170

bệnh lý cũng đóng góp vào tiến triển của suy tim. Quá trình tiến triển bệnh này, như phía trên vừa đề cập, không hoàn toàn tương ứng với biếu hiện triệu chứng cơ năng trên lâm sàng, nhưng lại là cơ sở rất quan trọng để quyết định phác đồ điều trị. Chính vì vậy, bên cạnh việc phân độ suy tim theo triệu chứng cơ năng như trên, việc phân độ suy tim theo tiến triển bệnh cũng có ý nghĩa quan trọng. Theo các khuyến cáo hiện nay (trong đó có cả khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam), khi muốn phân độ suy tim theo giai đoạn tiến triển bệnh, thường áp dụng cách phân độ của trường môn tim mạch Mỹ và hội tim mạch học Mỹ (ACC/AHA) như trình bày trong hình 19.1. Có nguy cơ suy tim < ; i . v h :>o

I j

G IA I Đ O Ạ N B

G IA I Đ O Ạ N e

G IA IO O Ạ N I)

N g u y co cao s u y tim u lu m g k h ô n g có b ệ n h t im

CÓ b ệ u h t im th ụ c th è u h im g k h ò iì $ c ó

C ó b ệ n h t im th ự c th è v á t m ó c đ ả y /h iệ u tạ i đi* có

S u y tìm k h à n # t i ị. càn can th iệ p đặ c b iệ t

th ự c th è h o ặ c tr iệ u c h ú n g Cở 11â n x cùa s u y tim

tr iệ u c h im « Cỡ u ổ n g cùa SU.V tim

tr iệ u c h ĩm g co u íín ạ cũa s u y tu n

a n

Suy tim

Ví dụ BN mắc các bậtth -Tảữìg huyểt áp 'Xc» vừa động mach 'Đái thào ởxinig -Béo phỉ 'Hõi chứng chuyền hóa Hoặc bénh nhân dùng cic chẩt độc VÓ I tím hay tiền s ứ cò bSnh CO' tim

Vỉ dụ; bệnh nhân có -Tiền sù nhèi máu cơ tira -Tắj cấu trúc thẩt trái (bao gồm phỉ Ạ& thấỉ trải vảphỉin s&tống máu thẩp) -Bếnh van úm không tnệư chứng

Ví dụ bệnh nhân cỏ Bệnh tim thực thể k ẻ m theo khó thờ.rnệt mỏi, gí Ám gắng sức

cVí,dụ bệnh 7 nhâa ~ có triệu chứng co náng rất nảng lúc nghi rtỉảc dù đả dều tri nội khoa tối da (bệnh nhân nhập viện nhiều lần, chi được xuất vtcn vửx các hsen phảp hôượ đẳc biêt)

Hình 19.1. Phân độ suy tim theo giai đoạn tiến triển của bệnh (theo ACC/AHA)

1.4. C hân đoán suy tim Chẩn đoán trong suy tim bao gồm chẩn đoán xác định và chẩn đoán giúp xác định nguyên nhân suy tim. 1.4.1. Cltẩn đoản xác định Đứng trước một bệnh nhân có thể có một hay nhiều triệu chứng cơ năng hoặc thực thể của hội chứng suy tim, cần tiến hành hỏi bệnh sử và khám thực thể kỹ lưỡng để giúp có hướng chấn đoán xác định. Các xét nghiệm cận lâm sàng như định lượng BNP hoặc NT-pro BNP trong huyết tương, siêu âm tim góp phần xác định chẩn đoán suy tim trong hầu hết trường hợp. Điện tâm đồ và phim ngực thẳng sau trước cũng cần thiết trong mọi trường hợp nghi ngờ suy tim. Đe chẩn đoán xác định suy tim, có thể sử dụng tiêu chuẩn Framingham (bảng 19.2) và tiêu chuẩn châu Âu (bảng 19.3). Bảng 19.2. Chẩn đoán suy tim theo tiêu chuẩn Fram ingham Cơn khó thở kịch phát về đêm Tĩnh mạch cổ nổi Có ran Tim to trên X-quang Phù phổi cấp

]7l

S3 gallop Tảng áp lực tĩnh mạch trung tâm Phản hồi gan-tĩnh mạch cỏ dương tính Giảm >4,5kg/ 5 ngày điều trị suy tim - Phù mắt cá hai bên - Ho về đêm - Khó thở khi gắng sừc - Gan to

Tiêu chuẩn phụ

- Tràn dịch màng phổi - Dung tích sống giảm 1/3 so với tối đa - Tim nhanh (> 120 /phút) Chấn đoán xác định suy tim

2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính kèm 2 tiêu chuẩn phụ

Bảng 19.3. Chẩn đoán suy tim theo tiêu chuẩn cùa châu Âu (theo ESC) Chẩn đoán suy tim Giúp chẩn đoán nếu có

Giúp loại trừ nếu không có hoặc giá trị bình thường

Các triệu chứng phù hợp

Các dấu hiệu phù hợp

Suy giảm chức năng tim biểu hiện trên siêu âm tim

+++

Các triệu chứng/dấu hiệu của suy tim đáp ứng với điều trị

+++

Tiêu chuẩn

Điện tâm đồ ++

Binh thường ++

+++

BNP/NT- proBNP thâp/bìnhthường

+++

Hạ natri máu

Suy giảm chức năng thận

Tăng nhẹ troponin

X-quang ngực có xung huyết phồi

+++

Giảm khả năng vận động

+++

Bất thường Loạn nhịp Xét nghiệm BNP/NT-proBNP tăng

Bất thường về các nghiêm pháp đánh giá chức năng phổi Bất thường về huyết động lúc nghỉ ngơi

Ghi chú: +: có thế quan trọng; + + .' quan trọng mức trung bình; + + + .' rất quan trọng 172

1.4.2. Chẩn đoán xác định nguyên nhân suy tim Đe có thể tìm hiểu được nguyên nhân suy tim, cần phối hợp giữa khai thác bệnh sử, khám bệnh và làm các xét nghiệm cận lâm sàng. - Khai thác bệnh sử: Bao gồm cả khai thác bệnh sử của bệnh nhân và khai thác các vấn đề liên quan với tiền sử gia dinh của bệnh nhân: Bảng 19.4. Những thông tin cần biết từ bệnh nhân khi khai thác bệnh sử Khai thác bệnh sử của bệnh nhân

Khai thác tiền sử gia đình

• Đái tháo đường

• Bệnh sử gia đình bị nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại vi

• Rối loạn lipid máu

• Đ ột tử

• Bệnh van tim

• Bệnh lý cơ

• Tăng huyết áp

• Bệnh động mạch vành hoặc bệnh động mạch ngoại vi • Bệnh lý cơ • Thấp tim • Xạ trị trung thất

• Bệnh lý dẫn truyền trong tim (cần đặt máy tạo nhịp)

• Loạn nhịp nhanh • Bệnh cơ tim • Các bệnh cơ vân

• Bệnh sử hoặc triệu chứng cơ năng của kiểu thờ do rối loạn giấc ngủ • Tiếp xúc với các chất có độc tính trên tim • Tiền sử hoặc hiện tại nghiện rượu • Hút thuốc lá • Bệnh chất disease)

tạo keo (Collagen vascular

• Đã bị bệnh lây

lan qua đường tinh dục

• Bệnh tuyến giáp • u tủy thượng thận • Béo phì

- Khám lâm sàng: khi khám lâm sàng cho các bệnh nhân suy tim, cần chú ý xác định khả năng làm công việc hàng ngày, tình trạng dịch trong cơ thể, đo huyết áp thế đứng, đo chiều cao và cân nặng để từ đó tính chỉ số khối lượng cơ thể (BMI) - Cận lâm sàng: dưới đây là các nghiệm pháp cận lâm sàng cần thực hiện giúp xác định nguyên nhân suy tim: • Điện tâm đồ • Phim ngực sau trước • Siêu âm tim: siêu âm 2D và Doppler cần khảo sát phân suất tống máu, kích thước thất trái, bề dày vách thất, chức năng van tim, áp lực động mạch phổi, rối loạn vận động vùng. • Huyết đồ. • Tồng phân tích nước tiểu. 173

• Điện giải đồ (bao gồm cả calcium và magnesium). • Đường máu lúc đói. • Lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, HDLc, LDLc). • Sinh hóa máu: Creatinin máu, men gan. • TSH: FT4. • BNP hoặc NT-proBNP: khi cần. • Chụp cắt lớp điện toán đa mặt cắt (MSCT: multislices computerized tomography) động mạch vành có cản quang hoặc chụp động mạch vành qua thông tim. 2. Đ I Ê U T R Ị S U Y T I M 2.1. M ụ c tiêu điều trị

Suy tim là bệnh lý mạn tính, mục tiêu điều trị suy tim cũng tươne tự như nhiều bệnh lý mạn tính khác là làm giảm cả bệnh suất và tử suất. Vì tỷ lệ tử vong do suy tim thường cao, điều trị làm giảm tỷ lệ tử vong là mục tiêu thường được nhấn mạnh và là chi tiêu đánh giá chính (end-point) của các thử nghiệm lâm sàng. Bên cạnh đó, suy tim là bệnh lý thường gặp ở người cao tuổi, vậy nên điều trị cải thiện chất lượng cuộc sông, giảm sự phụ thuộc của người bệnh, giảm số lần nhập viện cũng có ý nghĩa quan trọng tương đương với việc kéo dài thời gian sống thêm. Cuối cùng, một mục tiêu khác của điều trị là làm giảm tiến triển của bệnh. 'lom tắt các mục tiêu điều trị suy tim trình bày trong bảng 19.5. Báng 19.5. Mục tiêu điều trị suy tỉm 1. Mục tiêu liên quan đến tiên lượng bệnh

Giảm tỷ lệ tử vong

2. Mục tiêu liên quan đến điều trị bệnh

Giảm triệu chứng và dấu hiệu của suy tim Cải thiện chất lượng cuộc sống Giảm phù và ử dịch Táng khả nàng vận động thể lực Giảm mệt mỏi và khó thở Giảm việc cần thiết phải nhập viện Kéo dài thời gian sống thẻm

3. Mục tiêu liên quan đến dự phòng

Phòng xuất hiện tổn thương cơ tim Phòng tiến triển tổn thương cơ tim Phòng tái cấu trúc cơ tim Phòng tái phát các triệu chứng và ứ dịch Phòng nhập viện

2.2. C h iế n lu ơ• e điều trié

Điều trị suy tim cần căn cứ vào giai đoạn tiến triển của suy tim, vào đáp ứng của bệnh đối với phác đồ điều trị. Điều trị được bất đầu ngay từ khi bệnh nhân có nguy cơ ] 74

cao cua suy tim chứ không chờ đến khi đã có triệu chứng bệnh tim thực thê và/hoặc triệu chứng cơ năng trên lâm sàng. Cùng với sự hiểu biết sâu hon về cơ che và mô hình suy tim, cũng như với các chứng cứ lâm sàng từ các thử nghiệm lâm sàng lớn, các thuốc điều trị suy tim cũng phong phú hơn, được khuyến cáo phù hợp với từng đối tượng bệnh nhân hơn. Đồng thời, tùy theo giai đoạn phát triển của bệnh, bên cạnh thuốc điều trị, còn có thế dùng các thiết bị y tế và phương pháp hiện đại như sử dụng máy phá rung, tạo nhịp, sửa van tim, thậm chí ghép tim... Hình 19.2 dưới đây trình bày tóm tát chiến lược điều trị theo từng giai đoạn bệnh theo hướng dẫn của trường môn tim mạch Mỹ/hội tim mạch học MỸ (ACC/AHA), bao gồm ca điều trị cho bệnh nhân mới có nguy cơ suy tim và cả điều trị cho bệnh nhân suy tim thực sự. Có nguy cơ suy tỉm

Suy tim —.— --------- - ... G iA Ỉ IM)AN c

O A ì IX ) AN 0

N guy CƯ cao suy tim

G IA I » O A N K Cố bệnh tim thực thê

Có bộnh tìm thực thế và

Suy lim kháng trị,

nhưng không có bệnh tim

nhưng không cỏ

trước dây/hiện tại dã có

cân can thiệp dặc biệl

thực the hoặc triệu chứng

triệu chứng CƯ năng

triộu chừng <xy năng

c o năng của suy tim

của suy tim

CAM D OAN A

J— "I DIẾU TRỊ

DIẾU TRỊ

MỤC Trôi; -Diều trị THA - Ngừng thuốc lá -Điều trị rối loạn lipid - Khuyến khích vận dộng thc lực đều (ỉ^n - Ngừng uống rượu - Kiểm soái hội chứng chuyền hỏa

ĐIỀU TRỊ

MUCTlfeü

MUCTIÊỬ

MỤC m ù

- rät cà các mực tiêu cùa giai (toạn A

-Tất cả các mục tiêu cùa ßiai (ỉoạii A, B - Hạxt chế lượng muối ản

-'['Ắt cà các mục tiêu cùa giai (iơạii A, B, c - Quyết định về mức dụ dicu tri thích hợp

THUỐC -ƯCMC hoặc chẹn thụ the Angiotensin dối với bệnh nhản thích họp -Chọn beta giao cảm đối với bệnh nhân thích hợp

niụốc -ƯCMC hoặc chọn thụ thể Angiotcnsin đối với bệnh nhân thích hợp

DIỀU TRỊ

T IĐ Ẻ rB lYTẺ (trên B.N chọn lọc) - Máy phá ning cay dược

THUỐC THƯỜNG QUY - Lợi ticu dối với ử dịch - ỮCMC

-Chọn beta giao cảm TIIUÔC TỦY THEO BN -i)ối kháng alđostcron - ('hẹn thụ the angiotensin - Digitalis - Hydnilazin/Nitral

LƯA CHỌN

-Biện pháp chăm sóc giai (loạn cuối - Biện pháp ngoại lộ: <Ghép tim ỉ Tniyên licn tục các thuốc hướng c'XI tim Trợ tim CƯ hục vĩnh vicn f 'rhuôc hoặc phẫu thuật ứiử nghiệm

THIẾT BI Y TỂ (trôn BN chụn lục) -Tạo nhịp hai buồn Ihất Máy tạo nhịp phá rung y cay dược

Hình 19.2. Chiến lược điều trị theo từng giai đoạn bệnh (theo ACC/AHA)

Trong điều trị suy tim, khi bệnh nhân đã chuyển sang giai đoạn SUY TIM thực sự - đồng nghĩa với bệnh nhân đã có các triệu chứng cơ năng của suy tim. chiến lược điều trị bằng thuốc có ý nghĩa hết sức quan trọng. Trong hình 2, các thuốc điều trị bao gồm các thuốc thường quy và các thuốc tùy theo từng tình huống bệnh l ý của bệnh nhân. Tiếp theo, hình 19.3 trình bày hướng dẫn của HỘI tim mạch châu Âu (ESC) vê

l 75

diều trị thuốc cho các dối tượng bệnh nhân dồng thời có triệu chứng co năng của suy tim và giám phân số tống máu, trong đó cụ thể hơn về hướng dẫn chọn thuốc tùy theo đáp ứng cùa bệnh nhân. CỎ TRIỆU CHỬNG Cơ NẰNG CỦA SUYTIM + GiẢM PHẢN SỎTỎNG MẢI) Lợi tiểu + ƯCM C (hoặc kháng thụ thể ATt) Chỉnh liều đến đáp ứng ổn định trên lâm sàng Chen beta C Á C IĨỆ1VH M ẮC KÈM VẢ CÁ O YỂU T Ỏ I A m n a n <;

Còn biếu hiện và triệu chứng suy tim?

Không Thêm kháng Midosteron hoăc chen thu thê AT, v ẫ n còn triêu chứng?

Không

LVEF<35%?

Q R S> 120m s?

Không

C an nhắc: tải đồng bộ tim tao nhịp hoặc khử rung

Cân nhác: digoxin, hydraỉa/in/nỉtrat, thiết bị í rợ thất, ghép tim

Kbôug

Cân nhắc dùng M áy phá rung cẳv được

Khô ng cần điều trị gì thêm

H ình 19.3. Chiến lược điều trị trên bệnh nhân có triệu chứng cơ năng của suy tim và cố phân số tống máu thấp (theo ESC)

2.3. Điều trị không dùng thuốc và giáo dục bệnh nhân 2.3.1. Tuân thủ điều trị vù các biện pháp giáo (lục bệnh nhân Tuân thủ điều trị đóng một vai trò hết sức quan trọng trong điều trị suy tim, tuân thủ điều trị tốt sẽ giúp giảm cả bệnh tật và tử vong cũng như cải thiện tốt hơn chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Tuy nhiên, theo hội tim mạch học châu Âu, tỷ lệ tuân thú điều trị suy tim vẫn còn thấp, chỉ khoảng 20-60% bệnh nhân. Các khao sát dịch tễ cũng cho thấy phần lớn bệnh nhân hoặc không hiêu hoặc hiểu không đầy đu khi được hỏi về nhận thức liên quan đến thuốc điều trị và các biện pháp điều trị không dùng thuốc. Đê có thể cải thiện được việc tuân thủ điều trị, cần thiết ỉập được mối quan hệ mật thiết giữa nhân viên y tế và bệnh nhân. Ngoài ra, người nhà bệnh nhân cũng cần được mời vào chương trình giáo dục để hợp tác chăm sóc bệnh nhân tốt nhất. Nhân viên y tế

176

cần giáo dục đề bệnh nhân có được kiến thức đầy đủ về điều trị, như được tóm tắt trong bàn tì 19.6. B ảng 19.6. Các vấn đề cần giáo dục/tư vấn cho bệnh nhân suy tim Vấn đề cần tư vấn

B ệ n h nhản hiểu và làm đ ư ợ c

Đinh nghĩa và nguyên nhân suy tim

• Hiểu được nguyèn nhân gây suy tim cũng như các triệu chừng của họ vì đâu mà có

Các triệu chứng và biểu hiện của suy tim

• Biết cách nhận biết bệnh

và giám sát các triệu chứng và biểu hiện của

• Ghi lại cân nặng hàng ngày nhanh

và nhận biết dấu hiện tăng cân

• Biết được khi nào cần và làm thế nào để báo tin cho nhản viên y tế • Thuốc điều trị

Sử dụng thuốc lợi tiểu một cách linh hoạt khi cần thiết

• Hiểu

được công dụng, liều dùng, cách dùng của thuốc

• Nhận biết được các tác dụng không mong muốn thường gặp của thuốc hiện dùng

Yếu tố nguy cơ

• Hiểu

được tầm quan trọng của cai thuốc ỉá

• Giảm sát chặt chẽ huyết áp nếu có tăng huyết áp • Duy trì việc kiểm soát đường huyết nếu có đái tháo đường • Tránh béo phi Chế độ ăn

• Thự c hiện chế độ àn giảm muối nếu được kê đơn • Tránh dùng quá nhiều dịch • Uống rượu vừa phải • Tránh suy dinh dưỡng

Tâp luyẽn

• Hiểu được lợi ích của tập luyện và duy tri tập luyện thường xuyên

Tình dục

• Biết được một số ảnh hưởng của thuốc điều trị cũng như ảnh hưởng của bệnh lý đến hoạt động tình dục, trao đổi với nhân viên y tế khi cần thiết

Miễn dịch

• Có thể sử dụng vacxin phòng một số bệnh nhiễm trùng (cúm, bệnh do phế cầu,..)

Rối loạn giấc ngủ và khó thở

• Biết các biện pháp phòng ngừa như giảm cân nếu béo phì, cai thuốc, kiêng rượu

• Được học về các biện pháp điều trị thích hợp Tuân thủ điều trị

• Hiểu được tầm quant rọng của tuân thú các lời khuyên cũng như thực hiện kế hoạch điều trị

Tâm thần

• Hiểu được rằng trầm cảm và suy giảm nhận thức thường gặp trên bệnh nhân suy tim và lối sống có vai trò hết sức quan trọng

• Được học về các biện pháp điều trị thích hợp

177

2.3.2. M ột số biện pìtúp điều trị không (lùng thuốc - Chế độ ăn uống + Kiểm soát lượng natri ăn vào: bệnh nhân suy tim cần dùng chế độ ăn nhạt (chê độ ăn giảm muôi ) đẽ phòng ngừa các triệu chứng của ứ dịch, c ầ n giáo dục bệnh nhân đê họ có kiến thức về hàm lượng Na+ trong một số thực phấm thông thường và biết tự kiểm soát lượng natri ăn vào. + Kiêm soát lượng dịch đưa vào: hạn chế lượng dịch từ 1,5-2 lít dịch/ngày đối với các bệnh nhân có triệu chứng suy tim nặng, đặc biệt với các trường hợp có hạ natri máu. 1 ỉiện vẫn chưa xác dịnh được mối liên quan rõ nét giữa lợi ích lâm sàng và việc hạn chê lượng dịch đưa vào đối với các trường họp có triệu chứng suy tim nhẹ đến irung bỉnh. + Uống rượu: rượu có thể gây ra các tác dụng hướng cơ âm tính, làm tăng huyết áp và tăng nguy cơ loạn nhịp tim. c ầ n hạn chế lượng rượu xuống dưới 10-20g alcol/ngày (tương đương 1-2 cốc vang/ngàv). - H út thuốc lá Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ tim mạch nói chung. Hiện nay chưa có nghiên cứu tiến cứu nào đánh lỉiá được hiệu quả cùa việc ngừng thuốc với bệnh lý suy tim. Tuy nhiên các rmhiên cứu quan sát đã cho thấy có mối liên quan giữa việc ngừng thuốc lá với giảm bệnh suất và tử suất. - Giám sát cân nặng Tăng cân trên bệnh nhân suy tim thường liên quan đến việc tăng ứ dịch và bệnh liến triển xấu. Bệnh nhân cần được tư vấn để giám sát cân nặng hàng ngày, và nếu có tăng > 2k g tro ng v ò n tỉ 3 ngày thì cần phải th ô n g báo n g ay với nhân v iên V tế đế tăng liêu

của thuôc lợi ticii. Giảm cân nhanh trêii bệnh nhân suy tim thường liên quan đến dùng lợi tiểu, do đó bệnh nhân cũng cần được tư vấn đế phát hiện các biêu hiện của dùng lợi tiếu quá mức. Bên cạnh đó, bệnh nhân suy tim cũng cần được giám sát dài hạn xem có biêu hiện giảm cân nặng hay không, vì đỏ là biêu hiện của suy kiệt do tim (cardiac cachexia). Sinh lý bệnh cua hội chứng suy kiệt nà) trên các bệnh nhân suy tim vẫn chưa được giải thích đây đu, nhưng có thể liên quan đến thay đôi chuyến hóa, giảm hấp thu các chất dinh dưỡng, giam kha năng ăn uống...Khi bệnh nhân có suy kiệt, đây là một chỉ số dự đoán cho việc rút ngan thời íỉian sống thêm. Chính vi lý do này. nếu trong vòng 6 tháng, bệnh nhân mất >6% cân nặng so với cân nặng 011 định trước dó mà không liên quan đến tình trạng ứ dịch thì được coi như có suy kiệt và đòi hỏi phải điều trị dinh dưỡng cho bệnh nhân. - Luyện tập: Bệnh nhân suy tim thường có xu hướng lười vận động và đâv cũng là một yếu tố góp phần gia tăng tiến triển bệnh. Một sổ các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động thế lực họp lý làm giảm dược tỷ lệ tử vong, tỷ lệ nhập viện, cải thiện được khả năng dung nạp khi gắng sức và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Các chứng cứ hiện nay cũng cho tlìấy không có yếu tố nào thuộc về bệnh suy tim (như nguyên nhân, mức 178

độ suy tim theo NYHA, phân số tống máu, hay thuốc men sư dụng) dẫn đến phải hạn chế luyện tập. Vi vậy, cần lên chương trình luyện tập phù hợp cho các bệnh nhân suy tim mạn tính ôn định. 2.4, Các thuốc điều trị suy tim

2.4.1. Các nhóm thuốc điều trị suy tim rà mơi liên quan với CO' chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của suy tim khá phức tạp. Như trên đã định nghĩa, suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của các tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng của tim, dẫn đến suy giảm khả năng của tàm thất. Khi tâm thất suy giảm chức năng, CO' thê sẽ có một số bù trừ xảy ra cả ờ tim và ở ngoại biên: ® Cơ chế bù trừ tại lim: Giãn tâm thất dề tránh tăng quá mức áp lực cuối tâm trương của tâm thất. Phì đại tâm that: tăng bề dày các thành tim đê đối phó với tình trạng tăng hậu gánh. Tăng hoạt tính hệ thần kinh giao cám: hệ thần kinh giao cảm được kích thích gây tăng tiết cathecholamin làm tăng sức co bóp của cơ tim và tăng tần số tim. • Cơ che bù trừ ngoài tim: Tăng hoạt tính hệ thần kinh giao cảm: gây co mạch thận, da, cơ và các cơ quan khác (nhàm duy trì tưới máu các cơ quan sống còn: não. động mạch vành). Tăng hoại linh hệ renin - angiotensin - aìdosteron: gây co mạch mạnh và kích thích vó thượng thận tiết aldosteron làm tăng tái hấp Ihu natri và nước ở ống thận, gây ứ muôi và nước. Huy động hệ thống giãn mạch PGI2, bradykinin và ANP (ANP = Atrial Natriuretic Peptid, được gọi là yếu tố nhĩ làm tăng đào thải natri). Các chất này được giải phóng đê bù lại tình trạng co mạch, nhưng hiệu quả không cao. Tất cả các cơ chế bù trừ trên đều nhàm mục dich duy trì cung lượng tim. nhưng lâu ngày chúne lại làm tăng tiền gánh và hậu gánh, tăng ứ nước và natri, tăng công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim, tạo nên một "vòng xoắn bệnh lý” và làm cho suy tim ngày càng nặng hơn. Chính vì vậy, các thuốc điều trị suy tim được sử dụng nhằm tác động vào các đích khác nhau trong “vòng xoắn bệnh lý này”. Các thuốc điều trị suy tim hiện dùng thuộc các nhóm dược lý sau: A- ứ c chế men chuyển dạng angiotensin (ƯCMC) B- Chẹn bêta giao cảm C- Thuốc hướng cơ tim D- Lợi tiểu E- Digoxin F- Kháng Aldosteron

179

G- Nitrat

H- Hvdralazin J- Chẹn thụ the AT I của Angiotensin II Vị trí của các nhóm thuốc trên ỗối với cõ chế bệnh sinh của suy tim được tóm tắt trong hình 19.4. SUY TIM

T Hậ u gánh

T Tiền gánh

Kích thích trự c tiế p lên cơ tim

m ư te A- ƯCMC B- Chẹn bêta C-Thuốc hướng cơ tim

ị Áp lực động mạch

T Á p lự c t ĩ n h m ạ c h \ Ạ

1 1 I Ị1 1 11 1 1

D- Lợi tiểu E- Digoxin F- Kháng

1 1

Giữ Na+/H zO

{

!<••"" I 1 1 1

tuằn hoàn ■-

Vasopressin

t catecholam in

1 1

V x-

1 1 1 1 1 1 1 1

Kích thích

TRenỉn release

\ \

ĩ --> ức chế

)

thụộc

Angiotensin II

// / // )ỉ

/ 'VN /

Aldosteron G- N itra t H- Hydralazin J- Chẹn th ụ thế

C+E

/■A

sản xuất Angiotensin

V ■> Co động m ạ c h ------

Hình 19.4. Các nhóm thuốc điều trị suy tỉm và mối liên quan với CO' chế bệnh sinh

2.4.2, Các nhóm thuốc chính trong điều trị suy tim 2.4.2.1. Nhóm thuốc ức chế men chuyên - Áp dụng trên lâm sànẹ: Đây là nhóm thuốc cơ bản hàng đầu trong điều trị suy tim. Sử dụng ức chế men chuvên đã được chúng minh làm cải thiện chức năng thất trái, giảm nhập viện và kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân. Thuốc có the được sư dụng ngay từ khi bệnh nhân chưa có triệu chứng cơ năng (giai đoạn A và B của bệnh). Chứng cứ từ các thử nghiệm lâm sàng lớn khiến các khuyến cáo hiện nay đều đồng thuận: cần chỉ định ức chế men chuyển cho tất cả bệnh nhân suy tim có giam phân số tống máu thất trái (LVEF < 40%) ngoại trừ có chông chi định và/hoặc không dung nạp. Đối với bệnh nhân suy tim nội trú, nên thiết lập phác đồ điều trị bàng ức chế men chuyển trước khi cho bệnh nhân xuất

180

viện. Cần cố gắng dạt dến liều lượng ức chế men chuyến trong các nghiên cứu lớn, tuy nhiên nuay cả khi chưa đạt đến đích, vẫn có thể phối hợp thêm chẹn bêta. Có thể phối họp ức chê men chuyên với aspirin liều thấp (80 mg/ngày) trên bệnh nhân suy tim có thiếu máu cục bộ. Các nehiên cứu đã cho thấy aspirin liều thấp không làm giảm hiệu qua cua ức chê men chuyên và không làm tăng suy thận trên bệnh nhân. - Chứng cứ lâm stmạ: Các thuốc ức chế men chuyển đã được chứng minh hiệu quả điều trị suy tim thông qua hơn 30 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm s o á t. Một sổ thử nghiệm lâm sàng lơn như C.ONSENSUS, SOLVD, SA VE, AIRE, TRACE, bằng các thuốc Captopril. Enalapril, Ramipril, Lisinopril và Trandolapril, đều cho thấy sử dụng ức chế men chuyên điều trị suy tim có thể kéo dài tuổi thọ người bệnh, giảm tỷ lệ tư vong . Trong nehiên cứu CONSENSUS và nghiên cứu SOLVD trên khoáng 2800 bệnh nhân suy tim ở tất cả các mức độ từ nhẹ đến nặng, dùng enalapril so sánh với placebo, điều trị nền với các thuốc lợi tiều, digoxin, chẹn bêta...kết quả cho thấy ớ cả hai thử nghiệm, dùng thêm ức chế men chuyển đều làm giảm được tỷ lệ tử vong (mức giảm nguy cơ tương đối (RRR) là 27% trong thứ nghiệm CONSENSƯS và 16% trong thử nghiệm SOLVD). Nghiên cứu SAVE thực hiện trên bệnh nhân suy tim vừa có phân suất tổng máu dưới 40%, theo dõi 48 tháng. Nhóm có Captopril giảm được 20% tử vong và 36% diễn tiến bệnh đến nặng, so với nhóm Placebo. Một số nghiên cứu trên bệnh nhân có nhồi máu cư tim (Nghiên cứu AIRE và nghiên cứu TRACE) đều cho kết quả tương tự. Cải thiện từ vong lần lượt là 27% và 20% ờ nhóm có ức chế men chuyển. Nghiên cứu V-He FT II cho thấy hiệu quả của UCMC trên bệnh nhân suy tim không chí ở tác dụng giãn mạch vì nhóm có elanapril giảm tử vong cao hơn nhóm dùng hai giãn mạch phối hợp (Isosorbid dinitrat + Hydralazin) Trong nghiên cứu ATL.AS, 3164 bệnh nhân suy tim từ trung bình đến nặng, được chia ngẫu nhiên dùng lisinopril liều thấp và liều cao, kết quả cho thấy nhóm dùng liều cao đã làm giảm được tứ vonỉì hoặc nhập viện do suy tim so với nhóm dùng lisinopril liều thấp (R R R = 15%). - Những điêm cần lưu ý khi sử dụng ức chế men chuyến trong điều trị suy lim + Khi bắt đầu sử dụng: Kiểm tra chức năng thận và điện giải đồ Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải đồ trong vòng 1-2 tuần sau khi bắt đầu diều trị + Trong quá trình chỉnh liều Cần lưu ý đến chỉnh liều sau 2- 4 tuần. Không được phép tăng liều nếu có biếu hiện của suy thận hoặc tăng kali máu. Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải 181

đồ 1 và 4 tuần sau khi tăng liều. Có thế tăng liều nhanh hơn trên các bệnh nhân nội trú hoặc các bệnh nhân được giám sát chặt chẽ. Tham khảo liều dùng cua thuốc ức chế men chuyền trong bảng 19.6 Kiểm tra lại chức năng thận và điện giai đồ ], 3 và 6 tháng sau khi dùng liều duy trì và mỗi 6 tháng tiếp theo. - Chông chí định Tiền sử phù mạch Hẹp động mạch thận hai bên Nồng độ kali máu >5mmol/L Nồng độ creatinin > 220umol/L Hẹp động mạch chủ nặng - Các tác dụng không mong muôn Các tác dụng không mong muốn cơ bản cúa thuốc ƯCMC ià suy thận, tăng kali máu, tụt huyết áp, ho (xem thêm trong chương I ăng huyết áp). ỉ

B áng 19.6. Một số th u ố c ức chế men chuyển thưởng dùng trong suy tim

Tên thuốc

Liều khới đầu trong suy tim

Liều duy tri tối đa

Số lần dùng trong ngày

Captopril

6,25 mg

50 mg

3-4 lần

Enalapril

2,5 mg

10 mg

2 lần

Lisinopril

2:5 mg

20 mg

1 lần

20 mg

2 lằn

Benazepril

■ 2 mg

Perindopril

2 mg

4 mg

1 lần

Quinapril

5 mg

20 mg

2 lần

Trandolapril

1 mg

4 mg

1 lần

1,25 mg

5 mg

1 lần

Ramipril

2.4.2.2. N h ó m th u ố c c h ẹ n bê ta g iao cảm - Á p d ụ n g trẽn lâ m seing:

Trong suy tim, như trên đã trình bày, có hiện tượng bù trừ của cơ thê băng cách tăng hoạt tính hệ thần kính giao cảm. Việc tăng hoạt tính thần kinh giao cảm lâu dài sẽ íiâv co mạch và ảnh hưởng đến khả năng thải trừ natri ờ thận, dẫn đến tăng thế tích và áp lực thất. Norepinephrin không những có thể gây ra phì đại thất mà còn gây can trở động mạch vành cung cấp máu cho cơ tim, gây thiếu máu cục bộ cơ tim. Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm cũng làm tăng tính tự động của tế bào cơ tim, hạ kali mau. dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp. Norepinephrin còn làm tăng nhịp tim và hoạt hóa các cơ chế hormon thể dịch khác. Cuối cùng, người ta cũng đã tim được mối liên quan giữa hoạt hóa thần

182

kinh giao cám và quá trình chết tế bào hoặc chết tế bào theo chương trình. Đó chính là cơ sở lý thuyết đế các thuốc chẹn bêta được đưa vảo sứ dụng trong điều trị suy tim. Hiện có 4 thuốc chẹn bêta đã được chứng minh hiệu quá qua các thư nghiệm lâm sàng lớn và được khuyến cáo đưa vào phác đồ điều trị là carvedilol, bisoprolol. metoprolol và nebivolol. Các thuốc chẹn bêta có thê được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân có triệu chửng cơ năng của suv tim và có giảm phân số tống máu thất trái (LVEF < 40%) trừ khi có chống chí định hoặc không dunẹ nạp. Không nhất thiết phải chờ bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với ức chế men chuyển liều cao rồi mới sử dụng thuốc chẹn bêta vì trong các thử nghiệm lâm sàng, với bệnh nhân suy tim có giảm phân số tống máu đang sử dụng ức chế men chuyển liều thấp, việc thêm vào thuốc chẹn bêta sẽ cải thiện triệu chứng tốt hơn và giảm nguy cơ tử vong so với tăng liều ức chế men chuyên . Neu có thể, dối với bệnh nhân suy tim nội trú, nên bắt đầu thiết lập phác đồ điều trị bàng các thuốc chẹn bêta một cách thận trọng trước khi cho bệnh nhân xuất viện. - (.'hứng cứ lâm sàng Hiệu quá của thuốc chẹn bêta đã được đánh giá thông qua hơn 20 thừ nghiệm lâm sàng ngầu nhiên có đối chứng trên hơn 20.000 bệnh nhân suy tim. 3 thử níỉhiệm quan trọng đánh giá hiệu quả cua chẹn bêta (bisoprolol, carvedilol, metoprolol) so với placebo (CIBIT Í Ị COPERNICUS và MERIT-HP) tiến hành trên 9000 bệnh nhân suy tim tủ' nhẹ đến nặng cho thấy chẹn bêta làm giảm tỷ lệ tử vong do suy tim (mức giảm nguy cơ tương đối (RRR) khoảng 34% ở mỗi thử nghiệm), làm giảm nhập viện trong vòng 1 năm kể từ khi bắt đầu diều trị (RRR 28-36%). Giảm nguy cư tuyệt đối (ARR) của tỷ lệ tứ vong sau 1 năm điều trị ờ các bệnh nhân suy tim từ nhẹ đến trung bình trong hai thứ nghiệm CIBIT 11 và MERIT-HF là 4,3% (tương đưcmg với số bệnh nhân cần điều trị để tránh xảy ra 1 trường hợp tứ vong - NNT là 23). Trong thử nghiệm COPERNICUS, đối với các bệnh nhân suy tim nặng, các kết quả tương tự là ARR 7.1% và NNT = 14. Nghiên cứu CIBIT 11 cho thấy sau 18 tháng, bisoprolol làmgiảm tử vong do mọi nguyên nhân là 32% và làm giảm đột tử 44%. Nghiên cứu MDC cho thấy Metoprolol giúp giảm tử vong và giảm chiđịnh ghép tim ở bệnh nhân bệnh cơ tim giãn. Nghiên cứu SENIORS trên 2128 cao tuổi (>70 tuổi) dùng nebivolol cho thấy thuốc làm giảm được tử vong hoặc nhập viện (RRR = 14%). - Những điêm can lưu ý khi sử dụng chẹn bé ta trong điểu trị suy tim + Chỉ bắt đầu sử dụng chẹn bêta trên những bệnh nhân suy tim dã được điều trị "ổn định": khái niệm ổn định ở đâv được hiểu rằng bệnh nhân KHÔNG đang trong tình trạng phải hồi sức tích cực, KHÔNG có hoặc rất ít biểu hiện cua tình trạng quá tải dịch và KHÔNG đang phải sử dụng các thuốc hướng cơ tim đường tĩnh mạch. + Phải điều trị chẹn bỗta khởi đầu với liều RẤT THẤP (xem bảng 7), tăng liều từ từ (sau mồi 2-4 tuần) bằng cách gấp dôi liều cho đến khi đạt được liều đích (xem bảng 7). Lưu ý chi tăng liều khi bệnh nhân đà dung nạp được mức liều trước đó. c ầ n giám sát chặt chẽ bệnh nhân, không tăng liều nếu thấy triệu chứng của suy tim thể hiện xấu đi, có

183

biếu hiện cùa tụt huyết áp quá mức (ví dụ bệnh nhân hoa mắt chóng mặt) hoặc nhịp tim quá chậm (<50 lần/phút). + Khi mới bắt đầu sử dụng chẹn beta. bệnh nhân thường có tình trạng ứ dịch, do đó cần đề nghị bệnh nhân cân hàng ngày và phải giải quyết ngay tình trạng tàng cân bàne; cách tăng liều thuốc lợi tiểu dế cân nặng trở về như trước điều trị chẹn bêta. + Khi đã đạt đến liều đích cua chẹn bêta trên lâm sàng, cần tiếp tục điều trị dài hạn ớ mức liều này. cầ n tư vấn bệnh nhân rằng hiệu quá lâm sàng cua thuốc thường không thế hiện rõ ngay mà phải chờ sau 2-3 tháng dùng thuốc. Ngav cả khi không biêu hiện rõ nét về hiệu quả cải thiện triệu chứng cơ năng, vẫn nèn tiếp tục điều trị chẹn bêta vì thuốc làm giảm được các biến cố lâm sàng nghiêm trọng và giảm nguy cơ tử vong. + Tránh dừne chẹn bêta đột ngột vì sẽ dẫn đến đáp ứng xấu trên lâm sàng. Trong trường hợp suy tim nặng lên, có thể tạm thời giảm dần liều và ngừng chẹn bêta, nhưng ngay khi bệnh nhân ổn định, cần dùng chẹn bêta trở lại. - Chong chỉ định cua chẹn bêta: + Hen phế quàn + Ngẽn nhĩ-thất độ 2-3, hội chứng suy nút xoang, chậm nhịp xoang (<50 lần/phút) - Các tác dụng không mong muốn Trong điều trị suy tim, các tác dụng không mong muốn quan trọng bao gồm tụt huyết áp, chậm nhịp quá mức hoặc ứ dịch - giải quyết các tác dụng không mong muốn này dã trình bày trong phần Những điểm cần lưu ý khi sù dụng chẹn bêta trong điều trị suy tim. B ảng 19.7. Liều của các thuốc chẹn bêta dùng trong suy tim Tên th u ố c

Liều k h ờ i đầu

Liều đ ích

Số lẩn d ù n g tro n g n g ày

Bisoprolol

1,25mg

10mg

1 lần/ngày

Carvedilol

3,125mg

25-50mg

2 lần/ngày

Metoprolol succinat

12,5-25mg

200mg

1 lần/ngày

1,25mg

10mg

1 lần/ngày

Nebivolol

2.4.2.3. Nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin - Áp dụng trên lâm sàng: Các thứ nghiệm lâm sàng thường thiết kế sử dụng Ihuốc chẹn thụ the angiotensin hoặc thay thế ức chế men chuyển trên các bệnh nhân không dung nạp (ho khan) hoặc dùng phối hợp trên bệnh nhân chưa đáp ứng đầv đủ với điều trị mặc dù đã dùng ức chế men chuyên và chẹn bêta. Các thử nghiệm này cũng đã chứng tỏ sử dụng các thuốc chẹn thụ the angiotensin giúp cải thiện chức năng tâm thất, giảm tỷ lệ nhập viện và tư vong do suy tim.

I 84

Với băniỉ chửng lâm sàng hiện có, các khuyến cáo hiện nay đồng thuận thuốc ức ché men chuyên vẫn giữ vai trò lựa chọn hàng đầu trong điều trị suy tim. Thuôc chẹn thụ thê angiotensin chí được dùng trên những bệnh nhân suy tim có phân số tông máu thấp (LVEF < 40%), kèm theo hoặc ho khi dùng ức chế men chuyên hoặc không đáp ứng đầy đu dù đã điều trị ức chế men chuyển và chẹn bêta giao cám. Cũng lưu V rằng, việc điều trị chẹn thụ the angiotensin phối hợp với ức chế men chuvên trong điều trị suy tim hiện còn đang tranh cãi. - Chứng cứ lâm sùng Cho đến nay đã có 6 thuốc chẹn thụ thê angiotensin sử dụng trong điều trị lâm sàng: Losartan, Valsartan, Ibesartan. Candesartan, Telmisartan và Eprosartan. Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng với placebo (Val-HEFT và CHARMAdđed) trên 7600 bệnh nhân suy tim từ nhẹ đến nặng dùng thuốc chẹn thụ thê angiotensin (valsartan và candesartan) phối hợp vào phác đồ ức chế men chuyển (93% bệnh nhân trong thử nghiêm Val-HeFT và tất cả bệnh nhân trong thử nghiệm CHARMAdded); thêm vào đó 35% bệnh nhân trong thử nghiệm Val-HeFT và 55% bệnh nhân tronu thứ nghiệm CHARM-Added còn đang dùng chẹn bêta; 5% bệnh nhân nhân trong thử nghiệm Val-HeFT và 17% bệnh nhân trong thử nghiệm CHARM-Added đang dùng spironolacton. Ket quả hai thử nghiệm này cho thấy việc thêm thuốc chẹn thụ the angiotensin làm giảm nguy cơ nhập viện do tiến triển của suy tim (RRR=24% trong thừ nghiệm Val-HeFT và 17% trong thử nghiệm CHARM-Ađded). Nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch cũng giảm ở nhóm dùng thêm candesartan trong thử nghiệm CH ARM-Added (RRR=16%). Giảm nguy cơ tuyệt đối (ARR) của tứ vong ở những bệnh nhân suy tim từ nhẹ đến trung bình trên nhóm bệnh nhân có được dùng thêm chẹn thụ thê aimiotensin là 4,4% (NNT=23) trong nghiên cửu CHARM-Added, và tương ứng là ARR=3,3% và NNT=30 trong thư nghiệm Val-HeFT. Trong thử nghiệm CHARM-Alternative, candesartan được so sánh với placebo trên 2028 bệnh nhân có phân số tống máu thất trái < 40% và không dung nạp với ức chế men chuyển. Ket quả, từ vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim tiến trièn đều eiảm hơn trên nhóm bệnh nhân được dùng candesartan (RRR=23%; ARR=7%; NNT= 14, theo dõi trên 34 tháng) Thứ nehiệm ELITE-I, so sánh giữa Losartan và Captopril trong điều trị suy tim cho thấy nhóm có Losartan giảm tử vong đến 46%, nhiều hơn nhóm Captopril (p=0,035). Tuy nhiên thử nghiệm ELITE II không cho kết quả tốt như vậy, nhóm Losartan tứ vong cao hơn nhóm Captopril. Trong thư nghiệm VALIANT, 14.703 bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp được điều trị bàng caplopril hoặc valsartan, hoặc phối hợp. Kết quả cho thấy dùng Valsartan không thua kém so với captopril, tuy nhiên khi phối hợp valsartan với ức chê men chuyên không có lợi hơn Nghiên cứu RESOLVD so sánh giữa Enalapril, Candesartan và Candesartan phối họp Enalapril cho thấy nhóm phối hợp có hiệu quả giảm tái cấu trúc thất trái cao nhất.

185

- NhữniỊ điêm cần lưu ỷ khi sử dụng chẹn thụ thê angiotensin trong điêu trị suy tim Thuốc chẹn thụ thê angiotensin, tương tự nhóm ức chế men chuyển, có thê ụây một số tác dụng bất lợi như suy thận, tăng kali máu và tụt huyết áp. Cũng tương tự như thuốc ức chế men chuyển, cần lưu ý: + Khi bắt đầu sử dụng: Kiểm tra chức nanti thận và điện giải đồ. Khởi đầu với liều thấp (xem bảng 19.8). Tái kiếm tra chức năng thận và điện giải đồ trong vòng 1 tuần sau khi bắt đâu điêu trị. + Trong quá trình chỉnh liều Cần lưu V đến chỉnh liều sau 2- 4 tuần. Không được phép tăng liều nếu có biểu hiện của suy thận hoặc tăng kali máu. Kiểm tra lại chức năng thận và điện giai đồ 1 và 4 tuần sau khi tăng liều. Tham khảo liều dùng của thuốc chẹn thụ the angiotensin trong bàng 19.8 Tái kiếm tra chức năng thận và điện giải đồ 1, 3 và 6 tháng sau khi dùng liều duy tri và mỗi 6 tháng tiếp theo. + Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn tương tự thuốc ức chế men chuyển (trừ gây ho do thuốc không gây ức chế trên hệ kinin) B ảng 19.8. Một số thuốc chẹn thụ thể angiotensin dùng

tron g

suy tim

Liều khời đầu

Liều duy trì tối da

Số lần dùng trong ngày

4-8 mg

32 mg

1 lần/ngày

Losartan

25-50 mg

50-100 mg

1 lần/ngảy

Valsarían

20-40 mg

160 mg

2 lần/ngày

Tẽn thuốc Candesartan

2.4.2.-1. Nhỏm thuốc kháng aldosteron - Áp dụng trẽn lâm sàng: Các thuốc ức khán o aldosteron được dùng phối hợp trong điều trị suy tim và đã chứng minh được vai trò làm giảm cả tiến triển bệnh cũng như tỷ lệ tử vong do suy tim. Hiện có hai thuốc kháng aidosteron được sử dụng trên lâm sàng là spironolacton và eplerenon. Cơ sở lý thuyết của việc sử dụng các thuốc nhóm này là dựa trên những hiểu biết về vai trò của aldosteron trong cơ chế bệnh sinh của suy tim: aldosteron gây giừ muối và íiiữ nước, hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm và ức chế hoạt động của thần kinh phó giao cám , từ đó gây những ảnh hưởng bất lợi trên bệnh nhân suy tim. Bên cạnh đó, do co chế tự tự bù trừ của cơ thế, trong suy tim thường gặp hiện tượng cường aldosteron thứ phát. Hiện nay, các khuyến cáo đồng thuận nên sư dụng thuốc kháng aldosteron cho các bệnh nhân suy tim có phân số tống máu thất trái thấp (LVEF < 35%), suy tim từ trung

186

bình đến nặng (suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA), và đã sư dụng liều tối ưu cua chẹn bèta và ức chê men chuyên (hoặc chẹn thụ thê angiotensin) nhưng đáp ứng chưa đầy đủ. Nhóm thuốc này có thế phổi hợp với ức chế men chuyến hoặc khánu thụ thê angiotensin (lưu ý giám sát kali và chức năng thận - xem thêm phần lưu ý khi sử dụng), nhưnu KHÔNG dược phối hợp đồng thời cả 3 nhóm thuốc kháng aldosteron. ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin do các chứng cứ hiện nay chưa đủ dê đánh giá lợi ích so với nguy cơ cho phối hợp bộ ba này. - ChứníỊ cứ lâm sànẹ Trong thứ nghiệm RALES trên 1663 bệnh nhân có phân số tống máu thất trái < 35% và suy tim độ 3 theo phân loại NYHA, đang được điều trị suy tim với phác đồ cơ bản bao gồm lợi tiếu, ức chế men chuyển (95%) và digoxin (74%), tại thời điềm nghiên cứu này thực hiện, các thuốc chẹn bêta chưa được sử dụng rộng rãi trong điều trị suy tim nên các bệnh nhân dùng chẹn bêta chỉ chiếm 11 %. Các bệnh nhân này được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm, hoặc dùng thêm thuốc vờ (placebo) hoặc dùng thèm spironolacton 25-50mg/ngày. Ket quả cho thấy, theo dõi trong vòng hai năm. nhóm dùng thèm spironolacton làm giảm tỷ lệ tử vong (RRR=30%, ARR=11,4% trên bệnh nhân suy tim nặng - tương ứng NNT=9), giảm tỷ lệ nhập viện do suv tim tiên triên (RRR=35%). Việc phối hợp thêm spironolacton cũng làm cải thiện được độ NYHA của bệnh nhân. Một nghiên cứu khác (EPHESUS) trên 6632 bệnh nhân trong giai đoạn 3-14 ngày s a u s a u n h ồ i máu c ơ tim cấp có p h â n s ố tống máu thấp (< 40%) và có triệu chứng CO' năng của suy tim hoặc có đái tháo đường. Bệnh nhân đang được điều trị băng ức chè men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin (87%) và chẹn bêta (75%). Chia ngẫu nhiên thành hai nhóm, hoặc dùng thêm thuốc vờ (placebo) hoặc dùng thêm eplcrenon 2550mg/ngày. Trên nhóm trị liệu cố thêm eplerenon, tỷ lệ từ vong giảm (RRR=15%). - Những điếm cần lưu ý khi sứ dụng thuốc kháng aldosteron trong điều trị suy tim + Khi bắt đầu sử dụng: • Kiểm tra chức năng thận và điện giải đồ. Không sử dụng nhóm thuốc này khi độ thanh thải creatinin < 30ml/phút hoặc kali máu > 5mmol/L. • Liều khởi đầu: nên khởi đầu bằng liều thấp: spironolacton 12,5mg, 1 lần/ngày (hoặc eprelenon 25mg, 1 lẩn/ngày). • Kiểm tra lại chức năng thận 1 và 4 tuần sau khi bắt đầu sử dụng thuốc. Theo dõi kỳ nồng độ kali máu, kiểm tra kali vào ngàv 3, ngày 7 và sau 4 tuần dùng thuốc . + Trong quá trình hiệu chính liều và điều trị duy trì • Cân nhắc tăng liều sau mỗi 4-8 tuần. Khône được phép tăng liều nếu thấy chức năng thận của bệnh nhân xấu đi hoặc tăng kali máu. Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải đồ 1 và 4 tuần sau khi tăng liều. • Neu không có vấn đề gì cần lưu ý đặc biệt, liều đích của cả hai ihuôc trên là 50mg, 1 lẩn/ngày. • Kiểm tra lại chức năng thận và điện giải đồ 1, 2, 3 và 6 tháng sau khi dùng liều duy trì, và định kỳ mồi 6 tháng sau đó. 187

+ c ầ n lưu ý là nguy cơ tăng kali máu sẽ tăng nếu dùng kèm liều cao ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin. Không dược phối hợp ca 3 thuốc ức che men chuyên, chẹn thụ thê angiotensin và kháng aldosteron vì chưa đủ chứng cứ đánh giá vê hiệu quả và an toàn khi phối hợp. c ầ n ngừng cho thêm hoặc giảm liều kali phối họp. + Tránh phổi hợp với các thuốc chổng viêm không steroid (NSA1D) và chất ức chế chọn lọc COX-2. - Chống chi định + Dộ thanh thải creatinin < 30ml/phút hoặc kali máu > 5mmol/L. + Phối họp với lợi tiếu tiết kiệm kali hoặc phối hợp thêm với kali. + Phôi hợp cả 3 thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và kháng alđosteron. - Tác dụng không mong muôn + Tăng kali máu: nếu trong quá trình sử dụng, kali máu tăng trên 5,5mmoI/L, cần giảm một nửa liều spironolacton (hoặc eplerenon) và giám sát chặt chẽ các chi số sinh hóa của bệnh nhân. Nếu kali tăng trên 6,0 mmol/L, cần dừng ngay spironolacton (hoặc eplerenon), giám sát sinh hóa và điều trị đặc hiệu cho tăne kali máu nếu cần thiết. + Suy thận: nếu trong quá trình sử dụng, creatinin tăng trên 220 |imol/L, cần giám một nứa liều spironolacton (hoặc eplerenon) và giám sát chặt chẽ các chỉ số sinh hóa của bệnh nhân. Nếu creatinin tăng trên 310 Ịim oỉ/L , cần dừng ngay spironolacton (hoặc eplerenon), giám sát sinh hóa và điều trị đặc hiệu cho suy thận nếu cần thiết. + Cảm giác khó chịu ở vùng ngực và/hoặc vú to ở đàn ông: tác dụng không mong muốn này thường gặp ở spironolacton (trong thử nghiệm RALES, tỷ lệ gặp là 10%), tuy nhiên ít gặp khi dùng eplerenon, vì vậy nếu bệnh nhân dang dùng spironolacton gặp tác dụng không mong muốn này. có the chuyển sang dùng eplerenon. 2.4.2.5. Hydralazin và nitrat - Áp dụng trên lâm sàng: Các thuốc nhóm nitrat có tác dụng làm giãn tĩnh mạch, do đó làm giảm các triệu chứng của xung huyết phổi. Hiệu qua lâm sàng sẽ tốt hơn nếu thuốc nhóm nitrat sử dụng phổi họp với hydralazin - một thuốc làm giãn động mạch và làm giảm hậu gánh, vì sự phôi họp như vậy sẽ tạo được tác động cân bằng lên cả tuần hoàn động và tĩnh mạch. Sự phối hợp này cũne sẽ dần đến làm tăng cung lượng tim. làm chậm tiến triển của suy tim. Thuốc nhóm nitrat hiện dùng trong suy tim ià nitroglycerin, isosorbid dinitrat, isosorbid mononitrat (xem một sổ đặc tinh của các thuốc trong nhóm ở bảng 19.9). Trong đó nitroglycerin được dùng để xử trí các trườnu hợp suy tim cấp tính và dùng đường tĩnh mạch. Isosorbid đinitrat sẽ dược chuyển hóa thành isosorbid mononitrat là thuốc trực tiếp có tác động trên lâm sàng. Dùng Isosorbid dinitrat liều 20mg sẽ có hiệu quá tương đương dùng isosorbid mononitrat liều lOmg. Dựa vào các chứng cứ lâm sàng hiện có, cặp phối hợp nitrat và hvdralazin được chi định cho các trường hợp bệnh nhân suy tim có triệu chứng cơ năng và phân số tống máu thất trái < 40%, nhưng không dung nạp với ức chế men chuyển và chẹn bêta. Cặp

188

phối hợp này cũng được cân nhắc thêm vào phác đồ điều trị cho các bệnh nhân vần còn các triệu chứng dai dăng của suy tim mặc dù đã được điêu trị với ức chê men chuyên, chẹn bêla, và hoặc chẹn thụ the angiotensin hoặc kháng aldosteron. - Chứng cứ lâm sàng: Trong thử nghiệm V-HeFT-I, 642 bệnh nhân nam giới đang điều trị suy tim bằng lợi tiêu và digoxin, dược phần ngẫu nhiên dùng thêm hoặc prazosin, hoặc nitrathydralazin, hoặc thuốc vờ (placebo). Kết quà cho thấy, việc phối họp thêm nitrathydralazin làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (RRR=22%; ARR=5,3%; NNT=19), đồng thời cặp phối hợp này còn làm tăng khả năng gắng sức và cài thiện phàn số tống máu của bệnh nhân so với placebo. Trong thử nghiệm A-HeFT, 1050 bệnh nhân người Mỹ gốc Phi, suy tim NYHA độ III-IV. được chia ngẫu nhiên để nhận thêm hoặc phối họp nitrat-hydralazin hoặc placebo vào phác đồ điều trị suy tim họ đang sử dụng, bao gồm lợi tiêu (90%); đigoxin(60%); ức chế men chuyến (70%); chẹn thụ the angiotensin (17%); chẹn bêta (74%) và spironoỉacton (39%). Thứ nghiệm này đã kết thúc sớm (sau khi theo dõi 10 tháng), do cặp phối họp nitrat-hydralazin đã làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong (RRR=43%, ARR=4,0%, NNT=25). Cặp phối hợp này thêm vào cũng làm giảm nhập viện do suy tim (RRR=33%) và cải thiện dược chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Trong thừ nghiệm V-HeFT-II, 804 bệnh nhân nam giới, phần lớn suy tim độ 11 và III (theo phân loại NYHA), được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm, hoặc dùng thèm enalapril, hoặc dùng thêm nitrat-hydralazin vào phác đồ điều trị suy tim sẵn có (bao gồm lợi tiểu và digoxin), kết quả cho thấy phối hợp nitrat-hydralazin cũng cho kết quả cải thiện trên bệnh nhân, nhưng kém hơn so với nhóm dùng enalapril. Sau thời gian theo dõi trung bình là 2,5 năm, nhóm nitrat-hydralazin có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn so với nhóm enalapril (RRR = 28%). - Những điêm can lưu ý khi sư dụng thuốc nitrat-hydralazin trong điểu trị SIIV tim + Bat đầu điều trị: Liều khởi d ầu củ a h y d ralazin là 37,5 m g và iso so rb id dinitrat là 20 m g X 3

lần/ngày + Hiệu chinh liều và điều trị duy trì Tăng liều sau mồi 2-4 tuần. Lưu ý không tăng liều nếu xảy ra các triệu chứng của tụt hyết áp. Neu bệnh nhân dung nạp được, liều có thể tăng đến liều đích là hydralazin 75mg và iso so rb id d in itrat 4 0 m g X 3 lần/ngày.

+ Dùng các nitrat lâu dài, dễ xảy ra hiện tượng "thoát thuốc" làm mất dần tác dụng của thuốc. Người ta giải thích có thể do thiếu dự trữ - SH, do thiếu enzym glutathion - s - reductase cần thiết để chuyển hóa các nitrat, do tăng thể tích nội mạch, do hoạt hóa các cơ chế làm co mạch đáp ứng với hiệu ứng giãn mạch của thuốc... Vì vậy trong ngày nên thu xếp có một thời gian khoáng ít nhất 8 giờ không dùng thuốc. - Chống chí định + Triệu chứng của tụt huyết áp 189

+ Hội chứng lupus + Suy thận nặng • o - T úc dụng không mong muôn

+ Các triệu chứng của tụt huyết áp (ví dụ như hoa mắt, chóng mặt...): các triệu chứng này thường được bệnh nhân dung nạp theo thời gian, tuy nhiên cũng cân lưu ý trong quá trình chinh liều hydralazin-nitrat cũng như cân nhắc chinh liều các thuôc phôi hợp điều trị suy tim nhưng đồng thời cũng có ti LỈUy cơ gây hạ áp như ÚC chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, chẹn bêta...Không cần can thiệp trên các bệnh nhân có hạ huyết áp nhưng không có triệu chứng lâm sàng. + Đau cơ/đau khớp, sưng khớp, viêm màng ngoài tim, viêm màng phôi. ban. sôt: các triệu chứng này có thể liên quan đến hội chứng lupus do thuốc. Khi gặp tác dụng không mong muốn này cần kiểm tra ANA và ngừnẹ dùng hydralazin-nitrat. Bảng 19.9. Đặc tính của một Tên th u ố c

Đ ư ờ n g dù ng

số Nitrat dùng trong điều trị suy tim

.................. .... Liều lư ợ n g

B ă t đâu có hiệ u quả

Hiệu quả kéo dài

Nitroglycerin

Ngậm dưới lưỡi

0,3 - 0,6 mg

30 giây

1 5 - 3 0 phút

Nitroglycerin

Uống

2,5 - 6,5 mg

1 giờ

2 - 4 giờ

Nitroglycerin

Truyền tĩnh mạch

Tốc độ truyền 10-100 ụg/phút

Xuất hiện ngay sau truyền

Phụ thuộc thời gian truyền

Nitroglycerin

Thoa hay dán ở da

2,5 - 5 cm (thoa) 10 - 60 cm (dán)

1 giờ

6 -24 giờ

Isosorbid dinitrat

Uống

10 - 60 mg

30 phút

4 - 6 giờ

Ịsosorbid mononitrat

Uống

30 phút

8-21 giờ __

1 0 - 4 0 mg - 60 mg

2.4.2.6. Digitalis - Ap dụmỊ trên lâm scmq: Digitalis có tác dụng ức chế ezym Na'-K*-ATPase màng tế bào, dẫn đến làm tăng lực co bóp cơ tim, tác dụng co sợi cơ dương tính. Digitalis còn có tác dụng làm giám điều nhịp trực tiếp (tác dụng trực tiếp trên tần số tim) và làm giảm tần số tim thông qua kích thích thần kinh phó giao cám (kích thích dây thần kinh phế - vị). Ngoài ra, thuốc còn làm chậm sự dẫn truyền trong nút nhĩ - thất. Từ nhũng cơ chế trên, digitalis rất có hiệu quá khi suy tim có kèm theo loạn nhịp nhĩ như rung nhĩ hay cuồng nhĩ, hoặc suy chức năng tâm thu có kèm giãn buồng tim trái. Mặc dù có nhiều bàn cãi về hiệu quả của Digitalis nhất là từ khi có ức chế men chuyến, những nghiên cứu gần đây vần xác định hiệu quả không thế thay thế dược của Digitalis trong các trường hợp suy tim đặc thù này. Hai thuốc thuộc nhóm Digitalis thường sử dụng trên lâm sàng là Digoxin và Digitoxin. Digitoxin bị tích lũy trong cơ thể rất lâu, trung bình tới 2 l ngày. Vì thế, dễ có nguy cơ tích lũy gây ngộ độc và khi đã ngộ độc digitoxin thì rất khó khắc phục do thời

190

gian bán thải của thuốc quá dài, nguy hiểm. Hiện nay, trên lâm sàng thường thay bằng digoxin chỉ tích lũy trong 6 ngày, dễ sử dụng hơn. Trên các bệnh nhân có triệu chứiiíỉ cơ năna của suy tim, phân số tonu máu thất trái < 40% và có loạn nhịp nhĩ, sử dụng digitalis có thể làm giảm được triệu chứng, giám nhập viện do tiến triển suy tim, nhung không cải thiện được tỷ lệ tử vong do suy tim. Đây lại là một nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp, dễ tích lũy và gây độc tính. Đó là các lý do tại sao digitalis ngày càng hạn chế bớt phạm vi áp dụng trên lâm sàng. - Chứng cứ lâm sàng: Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng lớn (thư nghiệm DIG) trên 6800 bệnh nhân đã có triệu chứng cơ năng cùa suy tim (NYHA II-IV) và có phân số tống máu thất trái (LVEF) < 45%, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng placebo hoặc digoxin (uống 0,25mg, 1 lần/ngày) thêm vào phác đồ có lợi tiểu và ức chế men chuyển (thử nghiệm này được tiến hành trước khi chẹn bêta được sử dụng rộng rãi trong điêu trị suy tim). Ket quả cho thấy, khi theo dõi trong vòng trung hình 3 năm, việc thêm digoxin vảo phác đồ điều trị không làm giảm được tỷ lệ từ vong nhưng làm giảm được tỷ lệ nhập viện do tiến triển suy tim (RRR=28%; ARR=7,9%; NNT=13). Nghiên cứu PROVED và RADIANCE cho thấy, khi ngừng Digoxin ờ một nhóm so với nhóm chứng (vẫn tiếp tục Digoxin), có tương ứng 40% và 28% bệnh nhân có suy tim nặng hơn, so với nhóm chứng chỉ có 20% và 6%. - Những điêm cần lưu ỷ khi sư dụng digitalis trong điểu trị suy Um + Digoxin đào thải bới thận, nên giảm liều hoặc tránh dùng ờ bệnh nhân suy thận. Digitoxin được đào thải bởi gan, nên tránh dùng ở bệnh nhân suy gan. + Bắt đầu điều trị: hiện nay thống nhất không cần sứ dụng liều nạp (loading dose) trên các bệnh nhân suy tim ồn định có kèm theo loạn nhịp nhĩ. Liều khỏi đầu thông thường là 0,25mg digoxin/ngày trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Với người cao tuổi hoặc người có suy giảm chức năng thận, liều cần giảm xuống còn 0,125mg hoặc thấp hơn 0,0625mg/ngày. + Điều trị duy trì: theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam 2008, liêu duy trì của digoxin ở người Việt Nam nên ở khoáng 0,125-0,25mg/ngày, nếu dùng liều duy trì mức cao (0,25mg/ngày) nên có 1-2 ngày trong tuần không uống thuốc. + Neu có điều kiện, kiểm tra nồng độ digoxin. nồng độ đích theo một số khuyến cáo hiện nay là 0,6-1,2 ng/ml (thấp hơn so với các khuyến cáo trước đây). + Cần lưu ý tương tác thuốc: một số thuốc có thề làm tăng nồng độ digoxin, tăng nguy cơ ngộ độc (amiodaron, diltiazem, verapamil, quinidin, một số kháng sinh...), một số thuốc có the làm giảm hấp thu digoxin (cholestyramin, antacid,...). - Chổng chi định + Bloc tim độ 2-3. Cần thận trọng khi nghi ngờ có hội chứng suy nút xoang. + Loạn nhịp trên thất gây bởi hội chứng Wolff - Parkinson - White. + Có tiền sử không dung nạp digoxin. 191

- Tác dụng không mong muốn + Bloc xoang nhĩ và bloc nhĩ-thất + Loạn nhịp, đặc biệt dễ xảy ra trên bệnh nhân có giảm kali máu + Ntỉộ độc digitalis: Các dấu hiệu của ngộ độc digitalis bao gồm: tất cả các dạng của loạn nhịp (nsoại tâm thu thất, thường nhịp đôi; nhịp nhanh bộ nối; nhịp nhanh nhĩ với blốc; blốc nhì thất độ 2, tần số thất đều đặn ở bệnh nhân rung nhĩ...), chán ăn, buồn nôn, nôn; ảo giác thần kinh, thị giác, lừ đừ hay khích động. Đe điều trị cần ngưng ngav digitalis, làm ion đồ. bồi hoàn kali và magie, kiểm soát các yếu tổ gia tăng khá năng ngộ độc (tương tác thuốc, tiêu chày...) 2.4.2. 7. Thuốc lợi tiếu - Áp dụng trên lâm sàng: Trong điều trị suy tim. thuốc lợi tiểu được sử dụng làm giảm triệu chứng phù phôi và phù ngoại vi do thuốc làm tăng thải trừ Na+ và cr thông qua ức chế tái hấp thu các ion này tại thận, từ đó kéo theo tăng thải nước. Riêng với thuốc lợi tiểu kháng aldosteron, bên cạnh tác dụng lợi tiều, hiệu quả lâm sàng còn do tác dụng kháng aldosteron, do dó đã dược đề cập chi tiết trong mục 2.4.2.4 - Nhóm thuốc kháng aldosleron. Trong các trường họp suy tim nhẹ, có thể lựa chọn hoặc lợi tiểu thiazid hoặc lợi tiêu quai tùy theo mức độ nặng của triệu chứng và nhu câu lợi tiêu trên lâm sàng. Các thuốc lợi tiểu thiazid được gọi là thuốc lợi tiếu “trần thấp” vì tác dụng lợi niệu đạt dược tối đa ngay ở mức liều thấp và thiazid chi có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa là vị trí chủ yếu thuốc có tác dụng. Thêm vào đó, khi tăng liều thiazid, tác dụng không mong muốn cùa thuốc tăng lên rõ rệt, đặc biệt là tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa. Do đó, chi nên lựa chọn thiazid khi bệnh nhân có rất ít dâu hiệu ứ dịch trên lâm sàng. Trong các trường hợp suy tim từ vừa đến nặng, cần lựa chọn các thuốc lợi tiêu quai. Các thuốc lợi tiêu quai được gọi là các thuốc lợi tiểu "trân cao" vì thuốc ức chế hệ thống đồng vận chuyên Na+, K \ 2C1 ' ở nhánh lên của quai Henle, làm tăng thải trừ những chất điện giải này kèm theo tăng bài xuất nước, dẫn đến tác dụng lợi tiểu nhanh, mạnh và phụ thuộc liều. Thuốc cũng có thể chỉ định trong các trường hợp cỏ suy giám chức năng thận, đây là uu thế của lợi tiểu quai so với lợi tiểu thiazid. Trong một số trường hợp suy tim nặng hoặc cấp tính, việc sử dụng các thuốc lợi tiểu đường uống có thế không đảm bảo hiệu quả. Tronu trường hợp này, cần chuyến sanụ dùng lợi tiêu đường tiêm. Liều lượng của một số thuốc lợi tiều đường uống và đường tiêm dùng trong suy tim được trình bày trong bảng 19.10 và 19.11. Sứ dụng thuốc lợi tiểu có thế dẫn đến hoạt hóa hệ renin-angiotensin-aldosteron, vỉ vậy trong điều trị suy tim thường phối hợp lợi tiểu với các thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thề angiotensin.

192

Bảng 19.10. Các thuốc lợi tiểu đường uống dùng điều trị ứ dịch trong suy tim mạn Liều khởi đầu/ngày

Thuốc

Liều tối đa/ngày

Thời gian tác dụng

L ợ i tiể u q u a i Bumetanid

0,5 -1 ,0 mg 1 hoặc 2 lần

10 mg

4 - 6 giờ

Furosemid

20 - 40 mg 1 hoặc 2 lần

600 mg

6 - 8 giờ

Torsem id

1 0 - 2 0 mg 1 lần

200 mg

1 2 - 1 6 giờ

Chlorothiazid

250 - 500 mg 1 hoặc 2 lần

1000 mg

6 - 1 2 giờ

Chlorthalidon

1 2 ,5 - 2 5 mg 1 lần

100 mg

24 - 72 giờ

Hydrochlorothiazid

25 mg 1 hoặc 2 lần

200 mg

6 - 1 2 giờ

Indapamid

2,5 1 lần

5 mg

36 giờ

Metolazon

2,5 mg 1 lần

20 mg

1 2 - 2 4 giờ

Amilorid

5 mg 1 lần

20 mg

24 giờ

Spironolacton

12,5 - 25 mg 1 lần

50 mg*

2 - 3 ngày

Triam teren

50 - 75 mg 2 lần

200 mg

7 - 9 giờ

L ợ i tiề u th ia z id

L ợ i tiể u g i ữ kali

* Đôi khi cỏ thê dùng liêu cao hơn kèm theo dõi sát Bảng 19.11. Các thuốc lợi tiểu đường tiêm dùng trong điều trị suy tim nặng Liều khởi đầu

Liều đơn độc tối đa

Bum etanid

1,0 mg

4 - 8 mg

Furosemid

40 mg

160 - 200 mg

Torsem id

10 mg

100 - 200 mg

Thuốc

Tiêm tĩn h m ạ c h

T ru y ền tĩn h m ạ c h Bumetanid

1 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó 0,5-2 mg truyền tĩnh m ạch mỗi giờ

Furosem id

40 mg tiêm tĩnh mạch, sau đỏ 10-40 mg truyền tĩnh mạch mỗi giờ

Torsem id

20 mg mg tiêm tĩnh mạch, sau đó 5-20 mg truyền tĩnh mạch mỗi giở

- Những điếm cần lưu ỷ khi sử dụng thuốc lợi tiểu trong điều trị suy tim + Khi bắt đầu sử dụng: • Kiểm tra chức năng thận và điện giải đồ • Khởi đầu với liều thấp và tăng dần liều đến khi có đáp ứng trên lâm sàng + Trong quá trình điều trị duy trì:

] 93

• Kiểm soát chặt chẽ tinh trạng mất nước và cân nặng của bệnh nhân, tránh nguy cơ gây suy thận cấp do thuốc, c ố gắng kiểm soát “khối lượng khô” của bệnh nhân ở mức liều thấp nhất có thể. • Quá trình điều chỉnh liều lợi tiểu phụ thuộc vào đáp ứng thông qua theo dõi cân nặng và các dấu hiệu của ứ dịch. Vì suy tim là bệnh lý mạn tính và lợi tiểu thường dùng trong điều trị đuy trì cho bệnh nhân ngoại trú, cần giáo dục bệnh nhân biết cách tự theo dõi đáp ứng điều trị của thuốc cho bản thần. • Bảng 19.12 trình bày một số tình huống bất lợi có thể xảy ra trong quá trình sử dụng lợi tiểu và cách xử trí trên lâm sàng Bảng 19.12. Một số tình huống cần lưu ý khi sử dụng lợi tiểu trong điều trị suy tim và cách xử trí Tình huống

Xử trí

Hạ kali máu/hạ magie máu

• Tăng liều ƯCMC/chẹn thụ thể ATì • Thêm lợi tiểu kháng aldosteron • Bổ sung kali/magie

Hạ Natri máu

• Hạn chế dịch • Ngừng lợi tiểu thiazid hoặc chuyển sang lợi tiểu quai (nếu có thể) • Giảm liều/ngừng lợi tiểu quai (nếu có thẻ) • Hỗ trợ bẳng các thuốc co cơ đường tĩnh mạch • Cân nhắc dùng siêu lọc

Tăng acid máu/gút

uric

• Cân nhắc sử dụng alopurinol • Dùng colchicin để giảm đau trong gút • Tránh sử dụng NSAID

•Mất nước/giảm tích tuần hoán

thẻ

Đáp ứng kém với lợi tiểu/kháng lợi tiểu

• Đánh giá tinh trạng m ất nước • Cân nhắc giảm liều thuốc lợi tiểu • Kiểm tra lại việc tuân thủ cùa bệnh nhân

về lượng dịch đưa vầo

• Tăng liều thuốc lợi tiểu • Cân nhắc chuyển từ turosem id sang bum etanid hoặc torasemid • Thêm lợi tiểu kháng aldosteron • Phối hợp lợi tiểu quai và lợi tiểu thiazid/m etolazon • Dùng lợi tiểu quai hai lần/ngày hoặc uống vào lúc dạ dày rỗng • Cản nhắc truyền quãng ngắn lợi tiểu quai

Suy thận

• Kiểm tra tình trạng m ất nước/giảm thể tích tuần hoàn • Ngừng các thuốc có độc tính trên thận • Không dùng lợi tiểu kháng aldosteron • Nếu đang phối họp lợi tiểu quai và thiazid cần ngừng lợi tiểu thiazid • Cân nhắc giảm liều ƯCMC/chẹn thụ thể AT1 • Cân nhắc dùng siêu lọc

194

T ÌN H H UÓ NG L Â M SÀNG C a lâm sàn g 1.

Bà M., 70 tuổi, đồng thời bị hen mạn tính và suy tim. Đơn thuốc hàng ngày của Bà như sau: Furosemid 40mg

1 viên/ngày, uống vào buổi sáng

Ramipril 5mg

1 viên/ngày, uống vào buổi sáng

Prednisolon 5mg

1 viên/ngày, uống vào buổi sáng

Salbutamol 100|ag hít

xịt 2-4 liều/ngày khi cần

Salmeterol 50jj.g hít

xịt 1 liều/lần

2 lần/ngày

Gần đây, bà bị đau nhiều ở đầu gối, đi lại khó khăn. Bác sĩ chẩn đoán bà bị viêm khớp gối và kê đơn naproxen 550mg, 1 viên/lần X 2 lần/ngày. Trước khi cấp phát naproxen cho bệnh nhân, dược sĩ hỏi về tình trạng cùa bà M. khi đang dùng đon thuốc hiện tại thì được biết bà hiện vẫn còn có cơn khó thờ về đêm, kèm theo lại đau đầu gối, nên thường bà hay bị thức giấc và khó ngủ trở lại.

Câu hỏi: 1. Có nên sử dụng naproxen trên bệnh nhân này hay không? 2. Cần trao đổi gì với bác sĩ về đơn thuốc đang kê cho bệnh nhân? 3. Các thuốc bà M. đang sử dụng ảnh hưởng như thế nào đến nồng độ kali máu?

Trả lời: 1. Các thuốc chống viêm không Steroid như naproxen có thể làm nặng thêm cả tình trạng hen phế quản và suy tim của bệnh nhân. Đồng thời, thuốc có thể gây ra tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa, đặc biệt trên bệnh nhân cao tuối và đang sử dụng prednisolon đường uống. Vì vậy nên bắt đầu bằng một thuốc giảm đau ngoại vi như paracetamol và theo dõi đáp ứng của bệnh nhân. Neu đau khớp không cải thiện mới chuyển sang dùng NSAID, khi đó phải giám sát chặt chẽ cả bệnh lý suy tim và hen phế quản, cũng như biểu hiện của viêm loét đường tiêu hóa để có xử trí phù hợp. 2. Cần trao đổi với bác sĩ về việc bệnh nhân vẫn còn biểu hiện khó thở về đêm. cầ n làm rõ đây là khó thở do hen hay khó thở do suy tim. Đồng thời cũng cần kiểm tra lại xem bệnh nhân đã sử dụng bình xịt định liều đúng cách chưa cũng như xem xét lại việc kê đơn salbutamol đều đặn hàng ngày. Trao đổi với bác sĩ về việc dùng prednisolon đường uống có thật sự cần thiết không và có chuyển sang đường hít được không vì thuốc uống làm suy tim nặng thêm và cũng gây nhiều tác dụng không mong muốn. Neu khó thở của bệnh nhân là do suy tim, cần xem xét lại liều của ramipril, có thể tăng liều lên 5m g X 2 lần/ngày; lưu ý rằng bệnh

nhân này hen phế quản nên không lựa chọn phương án phối hợp với chẹn bêta

195

giao cảm;

cũng

có

th ể n g h ĩ đ ế n

liề u t h u ố c lợ i tiể u n ế u n g h i n g ờ

phương án ứ dịch.

phối hợp

với

S p iro n o la c to n

hoặc tăng

3. Thuốc lợi tiểu, kích thích bêta 2 giao cảm và corticoid có thể làm giám kali, trong khi ức chế men chuyển làm tăng kali máu. c ầ n giám sát kali máu trên bệnh nhân, đặc biệt nếu có thay đối liều của ức chế men chuyển hay lợi tiểu. C a lâm sà n g 2.

Ông H., 72 tuổi, đến khám do khó thở ngàv càng nặng, khó thở ngay cả khi nghỉ ngơi. Ông đã có tiền sừ đau thắt ngực và giảm chức năng tâm thu thất trái (dựa vào siêu âm tim). Đơn thuốc hàng ngày ông đang dùng như sau: Lisinopril 1Omg

1 viên/ngày, uống vào buổi sáng

Furosemid 40mg

2 viên/ngày, uổng một lần vào buổi sáng

Digoxin 250|jg

% viên/ngày, uống vào buổi sáng

Isosorbid mononitrat SR 60mg 1 viên/ngày, uống vào buổi sáng Nitroglycerin

Ngậm dưới lưỡi khi cần

Aspirin 75mg

1 viên/ngày, uống vào buổi sáng

Kết quả thăm khám tại bệnh viện cho thấy: hình ảnh của phù phối trên X-quang, huyết áp 110/70mmHg, các xét nghiệm sinh hóa và điện giải cho kết quả bình thường. Bác sĩ kê đơn bổ sung cho ông H. bisoprolol 5mg, 1 viên/ngày Câu hỏi: 1. Ngay khi nhập viện, trị liệu nào là phù hợp nhất với ông H. và giải thích lý do. 2.

Việc kê đơn bổ sung bisoprolol có hợp lý hay không?

Ke hoạch dùng thuốc điều trị suy tim cho ông H. trong thời

gian tiếp tới?

Trả lời 1. Ngay khi nhập viện, ông H. có biểu hiện khó thở nặng là do ứ dịch ở phổi. Vì vậy trị liệu phù hợp nhất là lợi tiều furosemid đề cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân. Tuy nhiên tình trạng nàv xảy ra dù hàng ngày ông vẫn đang dùng furosemid 80mg đường Uống, do vậy để xử trí đợt cấp này cần chuyển sang dùng đường tĩnh mạch để đảm bảo hiệu quả điều trị. Vì chức năng thận của ông vẫn binh thường, nếu một minh lợi tiêu quai không đảm bảo lợi niệu theo yêu cầu, có thế phối hợp với lợi tiểu thiazid để tránh phải dùng lợi tiểu quai liều quá cao, làm gia tăng nguv cơ tụt huyết áp và/hoặc suy thận cấp. 2. Việc kê đơn bisoprolol tại thời điểm này là không hợp lý. Mặc dù các thuốc chẹn bêta đã chứng minh được nhiều lợi điểm và có thể được sử dụng ở tất cả các mức độ suy tim, nhưng thuốc KHÔNG được sử dụng khi bệnh nhân đang trong cơn suy tim cấp và có tình trạng ứ dịch phối, khó thở. c ầ n phái chờ cho bệnh nhân quay về trạng thái ổn định (khái niệm on định ở đây được hiểu ràng bệnh 196

nhân KHÔNG đang trong tình trạng phải hồi sức tích cực, KHÔNG có hoặc rất ít biểu hiện của tình trạng quá tải dịch và KHÔNG đang phải sử dụng các thuốc hướng cơ tim đường tĩnh mạch). Đồng thời, KHÔNG được bắt đầu sử dụng bisoprolol ngay với liều 5mg, phải bắt đầu bằng mức liều rất thấp (l,25mg), tăng liều từ từ sau mỗi 2-4 tuần, vừa tăng liều vừa theo dõi đáp ứng cúa bệnh nhân. 3. Do tình trạng suy tim của ông H. có chiều hướng tiến triển xấu, cần xem xét thay đổi phác đồ điều trị sau khi đã giải quyết được cơn cấp của bệnh nhân. Từng bước phối họp với chẹn bêta như trên là một giải pháp. Cũng cần lưu ý rằng ức chế men chuyển (lisinopril) mà ông đang dùng chưa phải với liều “đích”, do đó có thể từng bước tăng liều. Tuy nhiên, cần hết sức thận trọng trong quá trình điều chỉnh liều ức chế men chuyển trên bệnh nhân đang dùng lợi tiểu liều cao, luôn phải giám sát huyết áp, điện giải và chức năng thận sau mồi lần chỉnh liều. Neu đáp ứng trên bệnh nhân vẫn chưa đầy đủ, có thế cân nhắc phối họp thêm với kháng aldosteron. KẾT LUẬN

Suy tim là một tình trạng bệnh lý khá thường gặp, có ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, với 3 biểu hiện lâm sàng chính là mệt mỏi, khó thở và phù. Bệnh thường có tiên lượng xấu. Can thiệp sớm ngay từ khi mới chỉ có nguy cơ suy tim giúp ngăn cản tiến triển của bệnh. Với tất cả các trường họp đã có triệu chứng cơ năng của suy tim, cần có chiến lược đều trị theo sát các đáp ứng của từng bệnh nhân. Mục tiêu điều trị suy tim là làm giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian sống thêm, giảm tiến triển bệnh, giảm số lần nhập viện, giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Trong điều trị suy tim, giáo dục, tư vấn người bệnh đê đảm bảo tuân thủ điều trị có vai trò hết sức quan trọng. Sinh lý bệnh suy tim có liên quan đến các phản ứng bù trừ của cơ thế trên cả huyết động và thần kinh-hormon, gây một “vòng xoắn bệnh lý”. Các thuốc điều trị suy tim được sử dụng với mục đích tác động vào các đích khác nhau trong “vòng xoắn bệnh lý này”, dẫn đến làm giảm triệu chứng và/hoặc làm giảm tiến triển bệnh, giảm tử vong. Đồng thời, có rất nhiều thừ nghiệm lâm sàng đã được tiến hành nhằm thiết lập chứng cứ cho sứ dụng thuốc. Từ đó, các khuyến cáo hiện nay đã đưa ra hướng dẫn lựa chọn thuôc cho các tình huống lâm sàng khác nhau, cũng như nhấn mạnh những lưu ý cho việc sử dụng từng nhóm thuốc cụ thể. C Â Ư H Ỏ I T ự L Ư Ợ N G G IÁ

/. Trả lời câu hỏi ngắn (Từ câu 1 đến câu 10) 1. Mô tả các biểu hiện lâm sàng chính của suy tim. 2. Ke tên 3 bệnh lý tim mạch thường là nguyên nhân dẫn đến suy tim. 3. Trình bày tóm tắt mục tiêu điều trị suy tim. 4. Tư vấn gì về việc uống rượu đối với bệnh nhân suy tim? 197

5. Ke tên 4 thuốc chẹn bêta giao cảm được dùng trong điều trị suy tim. 6. Trong điều trị suy tim, các thuốc kháng aldosteron khuyến cáo sử dụng cho các đối tượng nào? 7. Ke tên hai thuốc thuộc nhóm digitalis sử dụng trong điều trị suy tim. Trong đó, thuốc nào sừ dụng phổ biến hơn, giải thích lý do. 8. Ke 3 tác dụng không mong muốn cần lưu ý khi sử dụng các thuốc kháng aldosteron trong điều trị suy tim. 9. Trong quá trình điều chỉnh tăng dần liều thuốc chẹn bêta giao cảm điều trị suy tim. những biểu hiện nào trên bệnh nhân KHÔNG cho phép tiếp tục tăng liều? 10. Trong trường hợp suy tim có kèm theo suy thận, thuốc lợi tiểu nào có thể sử dụng được để giảm biếu hiện ứ dịch trên bệnh nhân? 11. Câu hỏi nhiều lựa chọn- Khoanh tròn vào chữ cải đứng đầu câu trả lời đủng nhất: (Từ câu 11 đến câu 20)

11. Đặc điểm của suy tim NYHA độ I I A. Vận động thể lực thông thường không gây các biếu hiện của triệu chứng cơ năng (mệt, khó thở hoặc hồi hộp) trên bệnh nhân. B. Không có triệu chứng cơ năng khi nghỉ ngơi, nhưng triệu chứng cơ năng xuất hiện khi vận động thể lực thông thường. c . Không có triệu chứng cơ năng khi nghỉ ngơi, nhưng triệu chứng cơ năng xuất hiện khi vận động thể lực nhẹ. D. Triệu chứng cơ năng xuất hiện ngay khi vận động thể lực thông thường.

12. Cần lưu ý gì về chế độ ăn uống cho bệnh nhân suy tim I. Hạn chế không đưa quá nhiều dịch vào cơ thể II. Áp dụng chế độ ăn kiêng (giảm năng lượng đưa vào cơ thể) III. Hạn chế uống rượu A. Chỉ I đúng;

B. Chỉ II đúng; c . Chi III đúng

D. ỉ và II đúng;

E. I và III đúng

13. Bệnh nhân suy tim cần giám sát căn nặng thường xuyên với m ục đích I. Để phát hiện biểu hiện tăng ứ dịch và tiến triển xấu đi của suv tim II. Đe phát hiện dùng lợi tiểu quá mức III. Đe phát hiện hội chứng suy kiệt trên bệnh nhân suy tim A. Chỉ I đúng;

B. I và II đúng; c . II và III đúng

D. Cả I, II và III đều đúng;

198

E. Cả I, II và III đều sai

14. Các thuốc nhóm ức chế men chuyển I. Có vai trò làm giảm các triệu chứng cơ năng nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong trong suy tim II. Được chi định rộng rãi trong điều trị suy tim, kể cả trong các trường hợp mới có suy giảm chức năng thất trái thể hiện qua siêu âm mà chưa có triệu chứng cơ năng cùa suy tim III. Chỉ nên chỉ định trong các trường hợp suy tim tâm trương A. Chỉ I đúng;

B. Chỉ II đúng;

D. I và II đúng;

E. II và III đúng

Chỉ III đúng

15. Khi sử dụng các thuốc úc chế men chuyển trong điều trị suy tỉm, cần lưu ỷ I. Cần kiểm tra chức năng thận của bệnh nhân khi bắt đầu sử dụng thuốc và 1-2 tuần sau khi bắt đầu điều trị II. Cần bổ sung kali cho bệnh nhân do thuốc làm hạ kali máu III. Cần bổ sung calci cho bệnh nhân dơ thuốc làm hạ calci máu

A. Chỉ I đúng;

B. Chỉ II đúng;

Chỉ III đúng

D. I và II đúng;

E. I, II và III đều đủng

16. Nlìóm thuốc chẹn bêta giao cảm I.'Đã được chứng minh có vai trò làm giảm tử vong trong suy tim II.

Được chỉ định trong điều trị các trường hợp suy tim cấp tính

III. Thuốc làm chậm nhịp tim, cần giám sát chặt chẽ nhịp tim khi bắt đầu dùng thuốc và sau mỗi lần chỉnh liều A. Chỉ I đúng

B. Chỉ II đúng

D. I và III đúng

E. II và III đúng

c. Chỉ III đúng

1 7. Nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin I. Ưu việt hơn thuốc ức chế men chuyển do không làm tăng kali máu II. Dùng thay thế ức chế men chuyển khi bệnh nhân có hẹp động mạch thận hai bên III. Thuốc không gây tụt huyết áp trên lâm sàng A. Chỉ I đúng

B. I và II đúng

D. Cả I, II và III đều đúng;

E. Cả I, II và III đều sai

c . II và III đúng

18. N hóm thuốc kh á n g aldosteron I. Không sử dụng cho các bệnh nhân suy tim có kèm theo suy thận nặng II. Không sử dụng cho các bệnh nhân suy tim đang sử dụng thuốc ức chế men chuyển

199

III. Khône sử dụng cho các bệnh nhân suy tim đang sử dụng thuốc lợi tiểu quai A. Chỉ I đúng;

B. Chỉ II đúng;

D. I và II đúng;

E. II và III đúng

c. Chỉ III đúng

19. Thuốc Digoxin I. Có vai trò làm giảm triệu chứng, nhưng không làm giảm được tỷ lệ tử vong trong suy tim

II. Tránh sử dụng trên bệnh nhân suy gan III. Sử dụng đồng thời với amiodaron sẽ có nguy cơ bị tăng nồng độ, tãng độc tính A. Chỉ I đúng;

B. Chỉ II đúng;

D. I và II đúng;

E. I và III đúng

Chỉ III đúng

20. Thuốc lợi tiểu thỉaiid I. Được ưu tiên lựa chọn trong các trường hợp suy tim kèm theo suv thận II. Có nguy cơ gây rối loạn lipid máu, đặc biệt khi sử dụng với liều cao III. Có nguy cơ làm hạ kali máu A. I và II đúng;

B. I và III đúng;

C. II và III đúng

D. Cả I, II và III đúng; E. Cả I, II và III sai ĐÁP ÁN I. T rả Iò'i câu hỏi ngắn 1. Biểu hiện lâm sàng chính cùa suy tim là mệt mòi, khó thờ và ứ dịch. Mệt mỏi và khó thở khiến cho bệnh nhân không đủ khả năng gắng sức; ứ dịch sẽ dẫn đến sung huyết phổi và phù ngoại vi. 2. Bệnh van tim; bệnh động mạch vành; tăng huyết áp. 3. Mục tiêu điều trị suy tim là làm giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian sống thêm, giảm tiến triển bệnh, giảm số lần nhập viện, giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh. 4. Rượu có thể eây ra các tác dụng hướng cơ âm tính, làm tăng huyết áp và tăng nguy cơ loạn nhịp tim. c ầ n hạn chế lượng rượu xuống dưới ]0-20g alcol/ngày (tương đương 1-2 cốc vang/ngày). 5. Carvedilol, bisoprolol, metoprolol và nebivolol. 6. Các bệnh nhân suy tim có phân số tống máu thất trái thấp (LVEF < 35%), suy tim từ trung bỉnh đến nặng (suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA), và đã sử dụng liều tối ưu của chẹn bêta và ức chế men chuyển (hoặc chẹn thụ thể angiotensin) nhưng đáp ứng chưa đầy đủ.

200

7. Hai thuốc thuộc nhóm Digitalis thường sử dụng trên lâm sàng là Digoxin và Digitoxin. Digitoxin bị tích lũy trong cơ thể rất lâu, trung bình tới 21 ngày. Vì thế, dễ có nguy cơ tích lũy gây ngộ độc và khi đã ngộ độc digitoxin thì rất khó khắc phục do thời gian hán thải của thuốc quá dài, nguy hiểm. Hiện nay, trên lâm sàng thường thay bàng digoxin chỉ tích lũy trong 6 ngày, dễ sử dụng hơn. 8. Tăng kali máu; Suy thận; Cảm giác khó chịu ở vùng ngực và/hoặc vú to ở đàn ông (thường gặp ở spironolacton nhưng ít gặp khi dùng eplerenon) 9. Không tăng liều chẹn bêta nếu thấy triệu chứng của suy tim thể hiện xấu đi, có biểu hiện của tụt huyết áp quá mức (ví dụ bệnh nhân hoa mắt chóng mặt) hoặc nhịp tim quá chậm (<50 lần/phút). 10. Nhóm lợi tiểu quai (thường dùng furosemid) 11. C â u hỏi n h iề u lự a ch ọn

11. B

12. E

13. D

14. B

15. A

16. D

17. E

18. A

19. E

20.

TÀ I L IỆU T H A M K H Ả O

Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà Xuất bản Y học

Hội Tim mạch học Việt Nam (2008), "Khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam về chẩn đoán, điều trị SUY TIM".

ACC/AHA (2009), "2009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults"

DiPiro J.T. (2005), “Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach”, 6lhEd, McGraw-Hill.

ESC (2008), "ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure"

Opie L.H., Gersh B.J. (2005), “Drugs for the heart", 6lhEd, Saunders Elsevier

Walker R., Whittlesea c. (2007), Clinical Pharmacy and Therapeutics, 4lhEd Churchil Livingstone Elsevier

201

CHƯƠNG 20. TĂNG HUYẾT ÁP Nguyễn Thị Liên H ương, J.R.B.J. Brouwers MỤC TIÊU

M Ở ĐẦU

Tăng huyết áp (THA) là một bệnh lý mang tính toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), toàn thế giới có khoảng 1 tỷ người THA và ước đoán đen năm 2025, con số này sẽ lên đến 1,56 tỷ. Cũng theo Tổ chức Y tế thế giới, THA là một trong những nguyên nhân gây tử vong quan trọng nhất, mỗi năm ước tính THA gây tử vong cho gần 8 triệu người. Tại Việt Nam, tỷ lệ THA ngày càng gia tăng: nếu như năm 1960 THA chỉ chiếm 1% dân số, năm 1982 là 1,9% thi năm 1992, con số đã là 11,79% và năm 2002 ờ miền Bắc Việt nam, tỷ lệ THA là 16,3%. Nhiều nghiên cứu dịch tễ học lớn đã chứng minh được mối liên quan chặt chẽ giữa con số huyết áp (HA) với các bệnh lý như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim, suy thận. Mối liên hệ giữa HA và bệnh tim mạch có tính liên tục, hằng định, và độc lập với các yếu tổ nguy cơ khác. Đối với độ tuổi từ 40 đến 70 và trong giới hạn HA từ 115/75mmHg đến 185/115mmHg, mỗi sự gia tăng 20mmHg của huyết áp tâm thu (HATTh) hay lOmmHg của huyết áp tâm trương (HATTr) làm tăng gấp đôi nguy cơ bệnh tim mạch. Bệnh nhân THA có nguy cơ suy tim tăng gấp 6 lần. Việc điều trị THA có thể làm giảm được khoảng 35-40% nguy cơ đột quỵ, 2025% nguy cơ nhồi máu cơ tim, và giảm nguy cơ suy tim hơn 50%. Ước tính với những bệnh nhân THA có HATTh 140-159mmHg và/hoặc HATTr 90-99mmHg, đồng thời có thêm yếu tố nguy cơ tim mạch, nếu làm giảm HATTh được 12mmHg duy trì trong 10 năm sẽ ngăn ngừa được 1 trường hợp tử vong cho mỗi 11 bệnh nhân được điều trị; nếu có bệnh mạch vành hay tổn thương cơ quan đích thì chỉ cần hạ áp cho 9 bệnh nhân là ngăn ngừa được 1 trường hợp từ vong. Một phân tích gộp (meta-analvsis) chỉ ra rằng chỉ

202

cần giảm khoảng 10/6mmHg HA là có thể giảm 38% đột quỵ và giảm 16% bệnh mạch vành. Giảm 5mmHg HA có thể làm giảm đến 25% nguy cơ suy thận. Cần lun ý ràng THA thường đi kèm những yếu tố nguy cơ tim mạch khác như đái tháo đường, rối loạn lipid máu và béo phì... Những yếu tố nguy cơ này đã góp phần chi phối tiên lượng của bệnh nhân THA. Đồng thời, THA đã có hay chưa có biến chứng trên các cơ quan đích cũng ảnh hưởng rất nhiều đến hiệu quả điều trị trên bệnh nhân. Vì vậy, chiến lược điều trị THA hiện nay đòi hỏi vừa phải kiểm soát tối ưu con số HA của bệnh nhân, vừa phải kiểm soát được các yếu tố nguy cơ tim mạch mà bệnh nhân đồng thời mắc phải. 1. Đ Ạ I C Ư Ơ N G V È B Ệ N H T Ă N G H Ư Y Ẻ T Á P 1.1. Đ ịn h n g h ĩa

Theo hướng dẫn điều trị THA của Bộ Y tế ban hành năm 2010, THA được định nghĩa là khi huyết áp tâm thu > 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương > 90mmHg. (Tuy nhiên, cần lưu ỷ ngưỡng huyết áp định nghĩa này chỉ áp dụng đổi với đo HA (heo đủng quy trình tại bệnh viện/phòng khám. Còn nếu đo HA tại nhà hay đo HA lưu động, chân đoản THA sẽ sử dụng các ngưỡng HA khác nhau - xem thêm phần chân đoán THA). 1.2. N g u y ê n n h â n

Phần lớn THA ở người trưởng thành là không rõ nguyên nhân (THA nguyên phát), chí có khoảng 10% các trường hợp là có nguyên nhân (THA thứ phát). Nguyên nhân của THA có thế được phát hiện thông qua khai thác tiền sử, khám lâm sàng và các kết quả cận lâm sàng thường quy. Một số trường họp THA cần lưu ý tìm kiếm nguyên nhân bao gồm: THA ở tuổi trẻ (dưới 30 tuổi); THA kháng trị; THA tiến triển hoặc ác tính. Các nguyên nhân thường gặp của THA thứ phát bao gồm: -

Bệnh thận cấp hoặc mạn tính: viêm cầu thận cấp/mạn, viêm thận kẽ, sỏi thận, thận đa nang, thận ứ nước, suy thận.

- Hẹp động mạch thận. - u tủy thượng thận (Pheocromocytome). - Cường Aldosteron tiên phát (Hội chứng Conn). - Hội chứng Cushing. - Bệnh lý tuyến giáp/cận giáp, tuyến yên. -

Do thuốc, liên quan đến thuốc (kháng viêm phi steroid, thuốc tránh thai,corticoid, cam thảo, hoạt chất giống giao cảm trong thuốc cảm/thuốc nhỏ mũi ...)

- Hẹp eo động mạch chủ. - Bệnh Takayasu. - Nhiễm độc thai nghén. - Ngừng thở khi ngủ. - Yếu tố tâm thần ...

203

1.3. C h ẩ n đ oán

1.3.1. Chẩn đoán xác đỉnh THA 1.3.1.1. Các phương pháp đo huyết áp Có nhiều cách đo HA khác nhau như đo HA tại bệnh viện/phòng khám do cán bộ y tế thực hiện; đo HA liên tục 24 giờ bằng máy đo HA tự động; bệnh nhân tự đo HA tại nhà. Cần lưu ý dù đo HA theo phương pháp nào thì cũng phải sử dụng các dụng cụ đo HA được chuẩn hóa và phải tuân thủ đúng quy trình đo HA. ứ n g dụng lâm sàng của các phương pháp đo HA kể trên: - Huyết áp đo được tại bệnh viện/phòng khám nên sử dụng để làm căn cứ chẩn đoán THA. - Theo dõi HA 24 giờ có thể được sử dụng để hồ trợ lâm sàng trong các trường họp sau: HA tại bệnh viện/phòng khám biến thiên đáng kể trong cùng một lần hoặc giữa nhiều lần khám. Nghi ngờ “THA áo choàng trắng”. Cần thêm thông tin để quyết định diều trị. •

Đánh giá THA ban đêm. Chẩn đoán và điều trị THA thai kỳ. Xác định hiệu quả của thuốc qua 24 giờ. Nghi ngờ THA kháng thuốc điều trị. Tham gia nghiên cứu.

- Tự đo HA tại nhà được khuyến khích áp dụng nhằm mục đích: Cung cấp thêm thông tin về HA của bệnh nhân giúp quyết định điều trị chính xác hơn. Cải thiện sự gắn kết của bệnh nhân vào chế độ điều trị. Tuy nhiên, không khuyến khích đo HA tại nhà trong các trường họp sau: •

Gây lo lắng cho bệnh nhân. Việc tự đo HA có thể dẫn đến bệnh nhân tự thay đổi phác đồ điều trị.

Dựa vào con số HA thu được sau khi đo HA đúng quy trình. Ngưỡng chẩn đoán THA thay đoi tùy theo từng phương pháp đo huyết áp (bảng 23.1). Bảng 23.1. Các ngưỡng chẩn đoán tăng huyết áp theo từng cách đo Cách đo HA 1. Cán bộ y tế đo theo đúng quy trình

2. Đo bằng máy đo HA tự động 24 giờ

> 130 mmHg

3. Tự đo tại nhà (đo nhiều lần)

2:135 mmHg

204

HATTr

HATTh 140 mmHg

> 90 mmHg và/hoặc

> 80 mmHg > 85 mmHg

13.1.2. Phân độ huyết áp Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị THA của Bộ Y tế năm 2010, phân độ huyết áp cần dựa trên con số huyết áp do cán bộ y tế đo được tại bệnh viện/phòng khám, cụ thê trình bày trong bảng 20.2. Bảng 20.2. Phân độ huyết áp HATTh HATTr (mmHg)

Phân độ huyết áp (m mHg) < 120

và

< 80

Huyết áp bình thường

1 20 - 1 2 9

và/hoặc

8 0 -8 4

Tiền tăng huyết áp

1 3 0 -1 3 9

và/hoặc

8 5 -8 9

Tàng huyết áp độ 1

1 4 0 -1 5 9

và/hoặc

9 0 -9 9

Tăng huyết áp độ 2

1 6 0 -1 7 9

và/hoặc

1 0 0 -1 0 9

Tăng huyết áp độ 3

> 180

và/hoặc

> 110

Tăng huyết áp tâm thu đơn độc

> 140

và

< 90

Huyết áp tối ưu

* Lưu ỷ: nếu HATTh vù HATTr không cùng một phân loại thì chọn mức HA cao hơn đế phân loại.

1.3.3. Xác định các yếu tố nguy cơ tim mạch, biến chứng và tồn thương cơ quan đích của THA Như đã trình bày trong phần mở đầu, nhiều nghiên cứu dịch tễ học lớn đã chứng minh được mối liên quan chặt chẽ giữa con số HA với các bệnh lý như đột quỵ, nhồi máu cơ tim, suy tim, suy thận và phình tách động mạch chủ. Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ khác như tuổi cao, hút thuốc lá, tăng cholesterol... cũng dẫn đến tăng mạnh nguy cơ bệnh tim mạch. Do đó, nguy cơ tuyệt đối của bệnh tim mạch trên bệnh nhân THA dao động rất lớn giữa các cá thể (có thế dao động đến 20 lần), phụ thuộc vào mức HA của bệnh nhân, sự hiện diện các yếu tố nguy cơ, các bệnh mắc kèm và có hay không có tốn thương cơ quan đích của bệnh THA. Bảng 20.3 dưới đây trình bày các yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNC), các biến chứng và tổn thương cơ quan đích của bệnh THA cần lưu ý khi tiến hành chẩn đoán và đánh giá bệnh nhân THA. Bảng 20.3. Các yếu tố nguy cơ tim mạch, biến chứng và tổn thương cơ quan đích ờ bệnh nhân THA Các YTNC tim mạch và biến chứng Các yếu tố nguy cơ tim mạch

Cụ thể - Tăng huyết áp. - Rối loạn lipid máu*. - Đái tháo đường **. - Có m icroalbum in niệu hoặc mức lọc cầu thận ước tính < 60 ml/ph

205

- Tuổi (nam >

55 tuổi, nữ > 65 tuổi).

- Tiền sử qia đình mắc bênh tim mach sớm (nam trước 65 tuổi).

nữ trước

55,

- Thừa cân/bẻo phì; béo bụng***. -

Biến chứng cùa tăng huyết áp hoặc tổn thương cơ quan đ ích d o THA

Hút thuốc lá, thuốc lào. Uống nhiều rượu, bia. ít hoạt động thể lực. Stress và căng thẳng tâm lý. Chế độ ăn quá nhiều muối (yếu tố nguy cơ đối với THA),

ít rau quả

- Đ ột quị, thiếu máu não thoáng qua, sa sút trí tuệ, hẹp động mạch cảnh. - Phì đại thất trái (trên điện tâm

đồ hay siêu âm tim), suy tim

- Nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực. - Bệnh mạch máu ngoại vi. - Xuất huyết hoặc xuất tiết võng mạc, phù gai thị. - Protein niệu, tăng creatinin huyết thanh, suy thận ...

*■ các tài liệu hiện nay đều thống nhất rối loạn lipid máu là YTNC của bệnh THA, tuy nhiên ch ì số lipid là bao nhiêu được coi là YTNC lại không hoàn toàn thống nhất. Theo « Khuyến cáo 2008 của Hội Tim mạch học Việt Nam vè chẩn đoán, điều trị TĂNG H U YÊ T Á P Ở NGƯ Ờ I LỚ N », rối loạn lipid được tinh khi cholesterol toàn phần >6,1mmol/L hoặc LDLc >4,0mmol/L và H D Lc ở nam < 1,0m m ol/L; ở n ữ < 1,2mmol/L. Nhưng theo hướng dẫn của hội tim mạch học châu Âu (ESC) năm 2007 , rối loạn lipid được tính ngay khi cholesterol toàn phần >5,0 m mol/L hoặc LDLc >3,0mmol/L hoặc HDLc ở nam < 1,0m m ol/L; ờ n ữ < 1,2mmol/L hoặc triglycerid >1,7 mmol/L. **: Đ ái tháo đường là m ột yếu tố nguy cơ quan trọng, có thể làm gia tăng nguy cơ m ắc bệnh tim mạch trên bệnh nhân THA cao gấp 2 lẩn so với nhóm không có đối tháo đường. Đái tháo đường được xác định khi đường máu lúc đói >7mmol/L; đường máu sau ăn > 11 mmol/L. Theo ESC năm 2007, ngay khi đường máu lúc đói từ 5,6-6,9 mmol/L và cố bất thường test dung nạp glucose là cũng đã được coi như bệnh nhắn cố YTNC * **: Nên sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì vùng Đông nam Á phù hợp với người Việt Nam hơn

1.3.4. Các xét nghiệm tìm tổn thương cơ quan đích, nguyền nhân tăng huyết áp và yếu tố nguy cơ tim mạch - Xét nghiệm thường quy: . Sinh hóa máu: đường máu khi đói; thành phần lipid máu (Cholesterol toàn phần, HDLc , LDL-C, Triglycerid); điện giải máu (đặc biệt là kali); axít uric máu; creatinin máu. . Huyết học: Hemoglobin và hematocrit. . Phân tích nước tiểu (albumin niệu và soi vi thể). . Điện tâm đồ. - X ét nghiệm nên làm (nếu có điều kiện): . Siêu âm Doppler tim

206

. Siêu âm Doppler mạch cảnh. . Định lượng protein niệu (nếu que thử protein dương tính). . Chỉ số huyết áp mắt cá chân/cánh tav (ABI: Ankle Brachial Index). . Soi đáy mắt. . Nghiệm pháp dung nạp glucose. . Theo dõi huyết áp tự động 24 giờ (Holter huyết áp). . Đo vận tốc lan truyền sóng mạch ... - Xét nghiệm khi đã có biến chứng hoặc để tìm nguyên nhân: . Định lượng renin, aldosteron, corticosteroid, catecholamin máu/niệu. . Chụp động mạch. . Siêu âm thận và thượng thận. . Chụp cắt lóp, cộng hưởng từ ...

1.3.5. Phăn tầng nguy cơ tìm mạch Trong chẩn đoán THA, sau khi đã xác định được HA của bệnh nhân cũng như xác định được các yếu tố nguy cơ tim mạch và biến chứng/tổn thương cơ quan đích, nhât thiết cần phân tầng nguy cơ tim mạch để có chiến lược quản lý, theo dõi và điều trị lâu dài cho bệnh nhân. Nguy cơ tim mạch của bệnh nhân được phân thành 4 mức độ: nguy cơ thấp; nguy cơ trung bình; nguy cơ cao; nguy cơ rất cao như trình bày trong bảng 20.4. Bảng 20.4. Phân tầng nguy cơ tim mạch Huyết áp

Bệnh cảnh

HA bình thường

Tiền

THA

Độ 1

Độ 2

Độ 3

(HATTh 120129 và

(HATTh 130-139 và/hoặc

(HATTh 140159 và/hoặc

(HATTh 160179 và/hoặc

(HATTh > 180 và/hoặc

HATTr 80-84)

HATTr 90-99)

HATTr 8589) Không có YTNCTM Có từ

HATTr 100- H A T T r> 110) 109)

Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cao

Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ rất cao

Có > 3 YTNCTM hoặc hội chứng chuyển hóa hoặc tổn thương cơ quan đích hoặc đái tháo đường

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cáo

Nguy cơ cao

Nguy cơ rất cao

Đã có biến cố hoặc có bệnh tim mạch hoặc có bệnh thận mạn tính

Nguy cơ rất cao

1-2 YTNCTM

207

2. Đ I È U T R Ị T Ă N G H U Y É T Á P 2.1. N g u y ê n tắc đ iều trị

- THA là bệnh mạn tính nên cần theo dõi đều, điều trị đúng và đủ hàng ngày, điều trị lâu dài. - Cần đưa HA về mức “HA mục tiêu” và giảm tối đa “nguy cơ tim mạch’'. - “HA mục tiêu” cần đạt là < 140/90 mmHg và thấp hơn nữa nếu người bệnh vẫn dung nạp được. Nếu nguy cơ tim mạch từ cao đến rất cao thì HA mục tiêu cần đạt là < 130/80 mmHg. Khi điều trị đã đạt HA mục tiêu, cần tiếp tục duy trì phác đồ điều trị lâu dài kèm theo việc theo dõi chặt chẽ, định kỳ để điều chỉnh kịp thời. - Điều trị cần hết sức tích cực ở bệnh nhân đã có tốn thương cơ quan đíchnhưng không nên hạ huyết áp quá nhanh để tránh biến chứng thiếu máu ở các cơ quan đích,trừ tình huống cấp cứu. 2.2. C h iến Iươc đ iều tri• T H A •

Các bệnh nhân THA có phân độ HA khác nhau, cũng như có nguy cơ tim mạch khác nhau. Vì vậy, phải căn cứ vào tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân đế có chiến lược điều trị đúng đắn. Dưới đây là chiến lược điều trị THA theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị THA của Bộ Y tế năm 2010. Hướng dẫn phân ra hai mức quản lý bệnh nhân THA: quản lý ở tuyến cơ sở và quản lý ở tuyến trên

2.2.1. Điều trị tăng huyết áp bằng thuốc tại tuyến cơ sở: - Chọn thuốc khởi đầu: + THA độ 1: có thể lựa chọn một thuốc trong số các nhóm: lợi tiếu thiazid liều thấp; ức chế men chuyển; chẹn kênh calci loại tác dụng kéo dài; chẹn beta giao cảm (nếu không có chống chỉ định). + THA từ độ 2 trở lên: nên phối hợp 2 loại thuốc (lợi tiểu, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể ATI của angiotensin II, chẹn bêta giao cảm). + Từng bước phối hợp các thuốc hạ HA cơ bản, bắt đầu từ liều thấp. - Quản lý người bệnh ngay tại tuyến cơ sỏ để đảm bảo bệnh nhân đưọc uống thuốc đúng, đủ và đều; đồng thời giám sát quá trình điều trị, tái khám, phát hiện sớm các biến chứng và tác dụng phụ của thuốc theo 4 bước quản lý THA ở tuyến cơ sở (Hình 1). - Nếu chưa đạt HA mục tiêu: chỉnh liều tối ưu hoặc bổ sung thêm một loại thuốc khác cho đến khi đạt HA mục tiêu. - Neu vẫn không đạt HA mục tiêu hoặc có biến cố: cần chuyên tuyến trên hoặc gửi khám chuyên khoa tim mạch. * Các lý do chuyến tuyến trên hoặc gửi khảm chuyên khoa tim mạch: - THA tiến triển: THA đe dọa có biến chứng (như tai biến mạch não thoáng qua. suy tim ...) hoặc khi có các biến cố tim mạch.

208

- Nghi ngờ THA thứ phát hoặc THA ờ người tre hoặc khi cần đánh giá các tổn thương cơ quan đích. - THA kháng trị mặc dù đã dùng nhiều loại thuốc phối hợp (> 3 thuốc, trong đó ít nhất có ] thuốc iợi tiểu) hoặc không thể dung nạp với các thuốc hạ HA, hoặc có quá nhiều bệnh nặng phối hợp. - THA ở phụ nữ có thai hoặc một số trường hợp đặc biệt khác. 1. Đo HA theo đúng quy tdnb chuẩn, ờ cá hai cánh tay 2. Thát hiện CẤCYTHC úrn mạch khác. I) lien ĩứ T B M M N boặc ĐTĐ hoặc roi loạ» lipid máu. 2) Tuổi (nana>55 tuồi, nữ >63 ĩuẻi) 3) Thừa cân/ béo phi hoác béo bụng. 4) Hút thuốc. 5) uốtig nhiều rượu, bia. 6) Itho&t độr.g thể lực. 7) Tiền rò gtạ đỉnh tũic bỉnh tim mach Sừrr. (nam < 55 tuổi, nữ< 65 tu2>i) 8) Chê độ ăn mặn, ít rau quà hữặc nbiều chất béo động vẳi

1 HA binh thuàttg 120'S0nanHg

Giáo dục tniyén Ihông chung vè sức khóe vã lồi sổi\g tich cực KJhtiy<ín ỉdKicii (heo doi HA đuứi kỷ lưuxg năm

2 TtenTHA 120*139/S0-89nuiiHg

¿nguycơ tlitỉpt

T\ĩ vầiỉ truyền livòiig về THA vã các YTNC Ún) mach Theo dối HA !tâ)ỉg tuần* daiil* giã Ịậ sau 3 Uũ)\g

? THA đõ i: 140-1 59 90-99nuttiig

Tich cực thay đói lồi sốiìg vã liẠJt CỈK các YTNC troiig 3 tlutng

/ttgliYCƠ Ỉỉ lltlg bniìỉi

Theodõi HA ỉiã)>g Mũưu đàiih giả hàng tliàitg Điều In thuốc nến tồn tiiucmg CQ điclỉ (tim, nẵo. thân. nứt)

4 THA độ 2: !<>0-r9/l00-109mmHg

Thay dồ» iồi sồiìg + Kiẻt» soãt các YTNC + Điều tn thuốc ỉiạ áp Thay đổi lối sốtỉg + Kiằtìì soát cãc YTNC + Điều tri tliuốc hạ ãp Theo đỏi Ha hãng ivgãy. cláíUi gin lại háng thãiìg

h ip tx cơ tnittg binh caoì

5. THA độ 3: >180/1 HOmmHg

/ttguycơ rát caoì

Thay đói lồi sổog + Kiểm soát cãc YTNC + Điêu tfj thuốc hạ Ãp Khãiu chuyên khoa tù« mach IvoẶc BV tuyến trẽn ( » ¿ 11 càn) Tlieo <idi HA I\ỳiy, dàiih gia lại hàng tiũng

1 T ư vấn đả tích cực thạy đỏi ỉối song và bạo die tổi đa ckc YTNC tim ĩíXẠch khảc. 2. Xác djah cnục tiêu điều trj đưa HA <140/90mtnHg (<I30/30ttmHg) ncu c6 ĐTĐ hoặc bện)', thận mạn liah 3 Chon thuốc khỏi đấu (tùy theo BN có hay không có những uu tiên dừng mot c$ loai thuốc ba ip nhằr đuih) -THA độ 1 lọi tiếu thiaxidlíều thấp (đtrọciru ttên lựa chon). hoẶc ch?n kênh canxi^oíc ƯCMC -TRA > độ 1- thương phàn phối bợp >ĩo$i thuốc (LT thiariđ. chen kênh car.xi,ơCMC/Ựor), chtn bêtagiaô càra ) A. Ncu HA cbưa đỉd mục ÙỄU điều trị: chĩtth liều thuốc tối ưu hoặc bo sung th cm 1 loại khẲc đen kbi ¿Ut IIA mục tiêu Kcu vảo không dạt mục tiêu <Jbều tTỊ chuyềa tuyển trên boặc gửi khám chuyca khoa tưn mạch

1 HA<l40/90n«nHg hoẳc đă đa< HAmuc bèu

t ■ * i 1 Tièp u»c tirs èn tAĩyèn đè« cỉuy fri 1Ò Ẳsòíìg tich c\rc pliòi hợp VOI điêu Ui1thuòc lia '

HA Ticp t\ic duy tn phác đồ đầ đal «IUC tièu điẻit Ui va Uteo đỗi luu\g tiiaiig

2. HA > I40/90»ìuiiHg hoặc chua đíit muc tièii

KJursenklũcỉằtícầ»cực Uwy đòỉ iồi sổng vàkicm S(X\! YTNC.Theođõ» lai luuig

tiwi>g

Càn txỉiảc vice t<\iig liều hoéc bò siuig mòt loợá Uiuôc li3 ãp kliãc (phòi hợp iUuểu ioại Uiiiốc) Neu HA vãiiklió kiếíii soat: chuyẻntiiyền trẽn hơăc gin dn<>'èn klw>a luu niạch 5. Có lác duiìgplm

CàmilìẢc Chay Ihè bảng ÍIỊỌI loai Uuiồc iio HA kliác it có lác dvuig phụ hơiằ Theo (iõi ỉoi lwiig tluưig Kinnyềnkluch tich cực Uiaỵ đồi lồi sồng vã iiaii chế YTNC_____________

H ình 20.1. Quy trình 4 bước điều trị THA tại tuyến cơ sở

2.2.2. Điều trị THA và các yếu tố nguy cơ tỉm mạch khác ở tuyến trên: Quản lý THA và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác ớ tuyến trên bao gồm:

209

- Phát hiện tổn thương cơ quan đích ngay ở giai đoạn tiền lâm sàng. - Loại trừ các nguvên nhân gây THA thứ phát. - Chọn chiến lược điều trị vào độ HA và mức nguy cơ tim mạch (Bảng 20.5). - Tối ưu hóa phác đồ điều trị THA: dựa vào các chi định bắt buộc hoặc ưu tiên của từng nhóm thuốc hạ huyết áp trong các thế bệnh cụ thể. Phối hợp nhiều thuôc để tăng khả năng kiếm soát huyết áp thành công, giảm tác dụng phụ và tăng việc tuân thú điều trị của người bệnh (Xem thêm phần 2.4. Các thuốc điều trị THA). - Điều trị các bệnh phối hợp và điều trị dự phòng ở nhóm có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao. - Sử dụng các thuốc hạ HA đường tĩnh mạch trong các tình huống khân cấp như THA ác tính; tách thành động mạch chủ; suy thận tiến triển nhanh; sản giật; THA có kèm nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim trái cấp ... Bảng 20.5. Chiến lược điều trị THA theo phân độ HA và nguy cơ tim mạch của bệnh nhân Huyết áp HA bình thường

Bệnh cảnh

Có từ 1-2 YTNCTM

THA

Độ 1

Độ 2

Độ 3

(HATTh 140159 và/hoặc

(HATTh 160179 và/hoặc

(H ATTh > 180 và/hoặc

HATTr 85-89)

HATTr 90-99)

HATTr 100109)

H A T T ră 110)

Theo dõi HA định kỳ

Tích cực thay Tích cực thay Tích cực thay đồi lối sống đổi lối sổng đổi lối sống Kiểm soát Kiểm soát Kiểm soát YTNC vài YTNC vài tuần YTNC + tháng + + Dùng thuốc Dùng thuốc nếu không Dùng thuốc ngay nếu không kiém soát kiểm soát được HA được HA

THA (HATTh 120-129 (HATTh 130và 139 và/hoặc HATTr 80-84)

Không có YTNCTM

Tiền

Theo dõi HA định kỳ

Tích cực thay Tích cực thay Tích cực thay đổi lối sống đổi lối sống đổi lối sống Kiểm soát Kiểm soát Kiểm soát Tích cực thay YTNC vài tuần YTNC vài tuần YTNC Tích cực thay đổi lói sống + + đổi lối sống + Kiểm soát Kiểm soát YTNC Dùng thuốc Dùng thuốc Dùng thuốc YTNC nếu không nếu không ngay kiểm soát kiểm soát được HA được HA

Có > 3 Tích cực thay Tích cực thay YTNCTM hoặc đổi lối sống đổi lói sống hội chứng Kiểm soát Kiểm soát YTNC chuyển hóa YTNC

210

Tích cực thay đổi lối sống Kiểm soát YTNC

Tích cực thay đồi lối sống Kiểm soát YTNC

hoặc tổn thương cơ quan đích

+ Cân nhắc điều trị thuốc

Có đái tháo đường

Tích cực thay Tích cực thay đỗi lối sống đỗi lối sống Kiểm soát Kiểm soát YTNC YTNC + Điều trị thuốc

+ Điều trị thuốc

+ Dùng thuốc ngay

Đã có biến cố Tích cực thay Tích cực thay Tích cực thay Tích cực thay Tích cực thay hoặc có bệnh đổi lối sống đổi lối sống đổi lối sống đổi lối sống đổi lối sống tim m ạch hoặc Kiểm soát yếu tố Kiểm soát yeu Kiểm soát yếu Kiểm soát yếu Kiểm soát yếu có bệnh thận nguy cơ tố nguy cơ tố nguy cơ tố nguy cơ tố nguy cơ + + + + + mạn tính Dùng thuốc ngay Dùng thuốc Dùng thuốc Dùng thuốc Dùng thuốc ngay ngay ngay ngay

2.3. Đ iề u trị k h ô n g d ù n g th u ố c (đ iều trị b à n g th ay đổi lối số n g )

Các biện pháp điều trị không dùng thuốc là điều trị bằng thay đổi lối sống, được áp dụng cho mọi bệnh nhân đê ngăn ngừa tiến triển bệnh, hạ HA, giảm số thuốc cần dùng... Ket quả cúa nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh được điều chinh lối sống làm giảm được HA của bệnh nhân và làm giảm tỷ l,ệ mới mắc THA. Hiệu quả hạ HA của biện pháp điều chình lối sống thay đối tùy theo mức độ tuân thủ của bệnh nhân với liệu pháp điều trị. Khi tuân thủ tối ưu, HATTh có thể giảm đến trên lOmmHg. Vìlý do này, trong quản lý bệnh nhân THA, tư vấn bệnh nhân để đảm bảo tuân thu điều trị đóng vai trò hết sức quan trọng. Các biện pháp thay đổi lối sống trong điều trị THA bao gồm: - Chế độ ăn hợp lý, đảm bảo đù kali và các yếu tố vi lượng: Giảm ăn mặn (< 6 gam muối hay 1 thìa cà phê muối mỗi ngày). Tăng cường rau xanh, hoa quả tươi Hạn chế thức ăn có nhiều cholesterol và acid béo no - Tích cực giảm cân (nếu quá cân), duy trì cân nặng lý tưởng với chỉ số khối cơ thế BMI từ 18,5 đến 22,9 kg/m2. - Cố gắng duy trì vòng bụng dưới 90cm ở nam và dưới 80cm ở nữ. - Hạn chế uống rượu, bia: số lượng ít hơn 3 cốc chuẩn/ngày (nam), ít hon 2 cốc cliuân/ngày (nữ) và tổng cộng ít hơn 14 cốc chuẩn/tuần (nam), ít hơn 9 cốc chuẩn/tuần (nữ) - 1 cốc chuẩn chứa lOg ethanol tương đương với 330ml bia hoặc 120ml rượu vang, hoặc 30ml rượu mạnh. - Ngùng hoàn toàn việc hút thuốc lá hoặc thuốc lào. - Tăng cường hoạt động thể lực ở mức thích hợp: tập thểdục, đi bộhoặcvận động ở mức độ vừa phải, đều đặn khoảng 30-60 phút mỗi ngày. - Tránh lo âu, căng thẳng thần kinh; cần chú ý đến việc thư giãn, nghingơi họp lý. - Tránh bị lạnh đột ngột. 211

2.4. T h u ố c điều trị T H A

2.4.1. N guyên tắc sử dụng thuốc diều trị THA Hiện nay có rất nhiều nhóm thuốc hạ IIA đế sử dụng trong điều trị THA cho bệnh nhân. Việc sử dụng thuốc cần dựa vào các nguyên tắc sau: • Lọi ích cơ bản cùa liệu pháp điều trị THA là do bản thân sự hạ HA đem lại • 5 nhóm thuốc điều trị THA cơ bàn là lợi tiểu thiazid, chẹn kênh calci. ức chẻ men chuyên dạng angiotensin, đối kháng thụ thê angiotensin và chẹn bêta giao cảm, đều có thể được lựa chọn đế điều trị khởi đầu hoặc điều trị duy trì. đơn độc hoặc phối hợp trên bệnh nhân. Các thuốc chẹn bêta uiao cảm. đặc biệt khi phoi họp với lợi tiêu thiazid, không nên lựa chọn cho các bệnh nhân có hội chứng clui\ên hóa hoặc bệnh nhân có nguy cơ cao đái tháo đường. • Việc nhấn mạnh đến loại thuốc nào dược chọn đầu tay hiện không có nhiều ý nghĩa do phần lớn bệnh nhân phải phối hợp thuốc. Tuy nhiên, cần lưu ý đến tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân vì hiện nay có nhiều chứng cứ ủng hộ cho việc ưu tiên lựa chọn nhóm thuốc này hơn lả nhóm thuốc khác trong từne điều kiện cụ thê. • Trong phạm vi của các thuốc hiện có, việc chọn thuốc nào/phối họp nào và tránh thuốc nào sẽ chịu ảnh hưởng cua nhiều yếu tố, bao gồm: Kinh nghiệm sử dung nhóm thuốc đó trên bệnh nhân cho thấy phù hợp hay không phù hợp. Tác dụng đặc hiệu của nhóm thuốc trên nguy cơ tim mạch của bệnh nhân. Sự có mặt cua tổn thương cơ quan đích, bệnh tim mạch, bệnh thận, hoặc đái tháo đường cũng sẽ giúp chọn hay tránh dùng một số nhóm thuốc. Một số bệnh canh lâm sàng khác của bệnh nhân có thể làm hạn chế sử dụng một số nhóm thuốc nhất định. Tương tác với các thuốc bệnh nhân đang dùng. Giá thành của thuốc. ° Cần rất lưu ý đến các tác dụnạ không mong muốn của thuốc vỉ đây là yêu tô cơ bản dẫn đến bệnh nhân không tuân thú điều trị. • Cần duy trì tác dụng hạ HA suốt 24 giờ. Hiệu quả này có thể được kiêm tra bằng cách theo dõi HA tại thời điểm đáy (trước khi dùng liều thuốc tiếp theo) hoặc theo dõi MA liên tục 24 giờ. • Các thuốc có tác dụng 24 giờ với liều duy nhất trong ngày có ưu thế hơn vi lịch dùng thuôc đơn giản, làm tăng tuân thủ điều trị cho bệnh nhân. 2.4.2. Các nhóm thuốc chính trong điều trị THA 2.4.2. ì. Thuốc lợi tiếu Thuốc lợi tiếu làm tăng thải Na+ dẫn đến đồng thời tăng thài nước làm giảm the tích tuần hoàn, giám cung lượng tim và hạ HA. c ầ n lưu ý. khi dùng lợi tiêu với liều nhỏ, hiện tượng giảm thể tích tuần hoàn được các cơ chế bù trừ cân bàng, làm tác dụng hạ HA tức thời không còn. Tuv nhiên thuốc lợi tiểu còn cỏ cơ chế thứ hai bền vững hơn là

212

tác động trực tiếp vào thành mạch, làm giam sức cản ngoại vi, phát huy tác dụng hạ HA sau vài ngày và duy trì tác dụng trong suốt thời gian dùng thuốc. Trong nhóm thuốc lợi tiêu, có 3 phân nhóm thuốc: thuốc lợi tiểu nhóm thiazid/tương tự thiazid; thuốc lợi tiếu tiết kiệm kali và thuốc lọi tiểu quai. Mồi phân nhóm thuốc có vai trò khác nhau trong điều trị THA. - Thuốc lợi tiếu nhỏm thiazid/tuong tự thiazid: Đây là các thuốc cho đến thời điểm hiện nay vẫn được các thử nghiệm lâm sàng chúng minh vai trò làm giảm cả bệnh suất và từ suất do tai biến tim mạch. Chứng cứ tốt nhất cho thấy vai trò của các thuốc lợi tiểu thiazid là từ thử nghiệm ALLHAT tiến hành trên 42.418 bệnh nhân THA, kết quả của thử nghiệm cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm thiazid với các thuốc điều trị THA mới hon (ức chế men chuyên, chẹn kênh calci...) trong việc làm giám bệnh suất và tử suất liên quan đến THA. Một phân tích gộp của Psaty B.M và es (JAMA, 2003), tiến hành trên 42 thử nghiệm lâm sàng với tống số 192.478 bệnh nhân cũng đã chứng minh được hiệu quả tương tự của nhóm thuốc lợi tiêu thiazid. Các thuốc lợi tiểu thiazid (như hydrochlorothiazide bendroflumethiazid...) hoặc lợi liêu tương tự thiazid (như indapamid, chlorthalidon...) có ưu điểm là giá thành tương đối thấp và được dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân. Chí số 1 i ích/nguy cơ của các thuốc này được chứng minh tốt nhất trên nhóm đối tượng người già có THA tâm thu đơn độc; bệnh nhân da đen và trên bệnh nhân suy tim. Mặc dù được dung nạp tương đối tốt, vẫn can ill'll ý là nhóm thuốc này có thê gây ra một số tác dụng không mong muốn như hạ kali, hạ magie, tăng calci máu, giảm dung nạp glucose (tăng nặng nếu dùng phối họp vói các thuốc chẹn beta giao cảm), tăng nhẹ LDL-cholesterol và triglycerid, bệnh gút kết hợp với giảm thải trừ urat, rối loạn chức năng cương dương. Các thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh được các tác dụng không mong muốn này phụ thuộc liều: iiều cao sẽ làm gia tăng tác dụng không mong muốn, đặc biệt tăng nguy cơ gây rối loạn chuyển hóa, nhưng lại không làm gia tăng tác dụng hạ HA. Bên cạnh đó, tác dụng hạ HA của thuốc lợi tiểu thiaziđ/tương tự thiazid có được ngay ở những liều rất thấp, vì vậy các khuvến cáo hiện nay đều nhấn mạnh chỉ nên dùng lợi tiểu thiaziđ/tương tự thiazid ở mức liều thấp ví dụ như dùng hydrochlorothiazid hay chlorthalidon ở mức liều 12,5-25mg/ngày. Trong các thuốc lợi tiểu tương tự thiazid, một số nghiên cứu ngắn hạn (short-term) đã xác định rằng indapamid không gây tác dụng bất lợi trên chuyển hóa và không làm suy giảm chức năng sinh dục. Cần lưu ý đến tương tác thuốc, đặc biệt thuốc bị giảm hiệu quả khi dùng cùng với các thuốc chống viêm không steroid và tránh dùng thuốc trên bệnh nhân đang phải dùng lithi do làm tăng nguy cơ ngộ độc lithi. - Thuốc lợi liêu tiết kiệm kali Các thuốc này có hai vai trò quan trọng trong điều trị THA: 1) có thể phối họp với các bệnh nhân đang dùng lợi tiểu thiazid/tương tự thiazid nhằm hạn chế mat kali;

213

2) Spironolacton đóng vai trò quan trọng trong hạ HA khi ngày càng có nhiều bệnh nhân kháng trị do cường aldosteron. K-hông nên dùng các thuốc này như là thuốc lợi tiểu đâu tay (íìrst-line) mà nên dùng phối hợp với các thuốc lợi tiểu thiazid/tương tự thiazid. Thuốc có thể làm tăng kali máu, đặc biệt lưu ý khi sử dụng trên bệnh nhân suy thận, dùng phối hợp với các thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin do nguy cơ tăng kali m áu càng cao. Một tác dụng không m ong m uố n nữa của Spironolacton là gây chứng vú to ở đàn ông do đối kháng tác dụng androgen. - Thuốc lợi tiếu quai Thuốc lợi tiểu quai không có hiệu quá hạ HA tốt hơn so với lợi tiểu thiazid và không có vai trò nhiều trong điều trị THA trừ trường hợp THA kèm theo suy tim và/hoặc suy thận. Đặc tính một số thuốc lợi tiểu dùng trong điều trị THA được tóm tát trong bảng 20.6 Bảng 20.6. Các thuốc lợi tiểu dùng điều trị THA Liều thường dùng (m g/ngày)

Thời gian tác dụng (h)

Bendroflumethiazid

125-500

12-18

Benthiazid

12.5-25

12-18

Chlorothiazid

12,5 -50

6-12

Cyclothiazid

1-2

18-24

0,125-0,25

6-12

Hydrochlorothiazid

12.5-25

16-24

Hydroflumethazid

12.5-25

12-24

Polythiazid

1-2

24-48

Trichlorm ethiazid

1-4

Cholorthalidon

12.5-50

48-72

Indapamid

1.5-2,5

Metolazon

2.5-5,0

Bumetanid

0,5-2

4-6

Furosemid

20-80

4-6

2,5-10

5-10

6-24

50-100

Spironolacton

25-100

3-5 ngày

Triam teren

50-100

8 - 12

Ten thuöc

Phân nhóm

Lợi tiểu

Thiazid

Thiazid/ tương tự thiazid

Tương tự ~ Thiazid

Lợi tiểu quai

Cyclopenthiazid

Torsem id Amilorid Lơi tiểu giữ K

Eplerenon

2.4.2.2. Thuốc chẹn bêta giao cảm Thuốc chẹn bêta giao cảm có cấu trúc hóa học tương tự như các chất chủ vận của thụ thế bêta giao cảm, do đó thuốc có tác dụng ức chế cạnh tranh với các catecholamin ở thụ thế bêta, gây tác dụng: 1) Trên tim: giảm nhịp tim, giảm sức co bóp cơ tim, làm cung lượng tim giảm, hạ HA; 214

2) Trên thận: làm giảm tiết renin gâỵ hạ HA. Trước đây, các thuốc chẹn bêta giao cảm thường được lựa chọn là thuốc thứ hai sau lợi tiếu để điều trị THA. Tuy nhiên, gần đây, kết quả của thử nghiệm ASCOT và thứ nghiệm LIFE cũng như kết quá một phân tích gộp để đánh giá hiệu quả của thuốc chẹn bêta cho thấy thuốc ít hiệu quả trong phòng đột quỵ. đây là lý do làm giảm ưu thế của nhóm thuốc trong lựa chọn điều trị THA. Dù vậy, thuốc vẫn giữ nguyên lợi điêm đối với các bệnh nhàn có kèm theo đau thắt ngực, sau nhồi máu cơ tim, suy tim, nhịp nhanh...(xem thêm bảng 20.11) Các thuốc chẹn bêta khác nhau về thời gian tác dụng, tính chọn lọc trên thụ thế bêta1, tính hướng lipid và hoạt tính giao cảm nội tại. Các tác dụng không mong muốn chính là ngủ gà, đau cơ chân khi vận động, rối loạn cương dương, ác mộng và làm tăng nặng bệnh mạch máu ngoại vi cũng như hội chứng Raynaud. Các tác dụng kiiông mong muốn này rõ rệt hon khi sử dụng các thuốc chẹn bêta không chọn lọc, nhưng cũng cần lưu ý là các thuốc chẹn chọn lọc bêta-1 không đồng nghĩa với không gây ra những tác dụng khônR mong muốn này và đặc tính chọn lọc sẽ mất đi khi dùng liều cao. Thuốc tăng nguy cơ co thắt phê quản nên chống chi định sử dụng cho các bệnh nhân hen phế quàn. Nhóm thuốc này cũng gây bất lợi trên chuyển hóa như làm suy giảm kiểm soát glucose, tăng nguy cơ tiến triển đái tháo đường, gây rối loạn chuyển hóa ỉipid nhất là giảm HDL-cholesterol và tăng triglycerid. Thuốc chẹn bêta giao cảm làm chậm nhịp tim, tuy nhiên các thuốc có hoạt tính giao cảm nội tại như pindolol ít có tác dụng này. Tính hướng trong lipid cũng là một đặc điểm cần lưu ý khi lựa chọn thuốc chẹn bêta giao cảm, các thuốc tan nhiều trong lipid sẽ qua hàng rào máu tiãu dễ dàng hơn và gây nhiều tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương hơn. Cuối cùng, khi sử dụng các thuốc chẹn bêta, cần lưu ý đến đường thái trừ thuốc và thời gian bán thải, vì những đặc tính dược động học này rất khác biệt giữa các thuốc trong nhóm. Đặc tính một số thuốc chẹn bêta dùng trong điều trị TIIA được tóm tắt trong bảng 20.7. B àng 20.7. Các thuốc chẹn bêta dùng điều trị THA

Tên thuốc

Hoạt tính giao cảm nội tại

Tính tan trong lipid

Đường thải trừ

T i ,2

Liều thường dùng

(giờ)

Thuốc chẹn bêta không chọn lọc Propranolol

+++

Gan

1-6

Khởi đầu: 2/ngày

10-40mg

Duy trì: 160-320mg/ngày, 1-2 lần Carteolol

0/+

Thận

5-6

Nadolol

Thận

20-24

2,5-10m g/ lần /ngày 40-80m g/lần/ngày, tối đa 320mg

215

Penbutolol

+++

Gan

20-25

10-2Qmg/ngày

Sotalol

Thân

7-18

80-320m g/ngày

Timolol

Gan, Thận

4-5

10-20mg x2 lần/ngày

T h u ố c chẹn c h ọ n [ọc trê n bêta-1 ++

Gan, Thận

8-13

400-1200m g/lần/ngày

Atenolol

Thận

6-7

50-100m g/lần/ngày

Betaxolol

Gan, sau đó qua thận

14-22

10-20m g/lần/ngày

Bisoprolol

Gan, Thận

9-12

2 !5-40m g/lần/ngày

Metoprolol

Gan

3-7

50-400mg/ngày, 1-2 lần

Acebutolol

T h u ố c chẹn bêta có tá c d ụ n g g iã n m ạch, kh ô n g c h ọ n ịọc Labetalol

+++

Pindolol

+++

Gan, Thận

5-30m g/lần

Gan

12,5-25mg/lần

Carvedilol

........ ................. _____

Gan. 1 phần qua Thận

6-8

300-600mg/ngày, 3 Tối đa 2400m g/ngày

lần.

2/ngảy X

2/ngầy

T h u ố c chẹn bêta có tá c d u n g g iã n m ạch, c h ọ n lọ c trê n bêta-1 Nebivolol

+++

Gan, Thận

5m g/iần/ngày 2,5mg trên bệnh nhân cố bệnh thận hoặc người già

2.4.2.3. Thuốc chẹn kênlì calci Thuốc chẹn kênh calci ức chế dòng ion Ca2+ di vào tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch do đó gây giãn mạch, giảm sức cản ngoại vi, hạ HA; đồng thời thuốc cũng làm chậm nhịp tim, giảm sức co bóp cơ tim, giảm cung lượng tim, hạ HA và làm giảm dẫn truyền nhĩ thất. Có 4 tvp kênh calci là L (long acting), T (transient), N (neuron) và p (purkinze), nhưng các thuốc chẹn kênh calci chu yếu chi tác độna trên typ L, đây là typ có trong cơ tim và cơ trơn mạch máu. Các thử nghiệm lâm sàng hiện đã chứng minh được vai trò của nhóm thuốc này trong điều trị hạ HA và bảo vệ bệnh nhân khói biến cố tim mạch. Bên cạnh đó, dùng lâu dài, thuốc không gây rối loạn ỉipid cũng như ảnh hưởng đến đường máu. Gần đây, người ta còn nhắc đến một số lợi điểm như chống xơ vữa động mạch, giảm phi đại thât trái, cải thiện chuyển hóa cholesterol...khiến cho nhóm thuốc này ngày càng được sừ dụng rộng rãi trên lâm sàng. Các thuốc chẹn kênh calci được chia thành 2 phân nhóm chính, với các đặc tính dược lực học khác nhau và áp dụng điều trị cũng khác nhau: - Phân nhóm dihydropyrỉdỉn (DHP) Ví dụ cho thuốc thuộc phân nhóm này là nifedipin, amlodipin, íelođipin... Các thuốc chẹn kênh calci phân nhóm DHP đều gắn kết vào cùng một vị trí (vị trí N) trên tiểu

216

đơn vị «I cua kênh calci typ L và ưu tiên tác dụng trên mạch hơn là trên tim. Phân nhóm DHP được sư dụng rộng rãi trong điều trị THA do chủ yếu làm giãn mạch, giảm sức can ngoại vi làm hạ HA mà ít làm giảm co bóp cơ tim cũng như làm chậm nhịp. Các thuốc phân nhóm DHP tác dụng ngắn như niíedipin, nicardipin có tác dụng nhanh và mạnh, vì vậy thể hiện nhiều bất lợi do giãn mạch quá nhanh như có thế gây tụt HA, bùng mặt, trống ngực, tim nhanh, nhức đầu, phù chân, vài trường họp thuốc còn gây ra con đau thẳt ngực. Để có thể kiếm soát được HA suốt 24 giờ, các thuốc này phải dùng nhiều lần trong ngày. Chính vì những bất lợi này, hiện nay nifedipin không còn vai trò trong điều trị THA kê cả trong bối cảnh cấp cứu. Thay vào đó, người ta dùng các DHP tác dụng dài hoặc dùng dạng bào chế tác dụng kéo dài của nifedipin hay nicardipin, vừa kiểm soát HA hiệu quả, vừa không có hoặc có rất ít tác độne hoạt hóa thần kinh thế dịch. Tác dụng không mong muốn cùa thuốc chẹn kênh calci phân nhóm DHP là phù ngoại vi phụ thuộc liều, chủ vếu do dịch thấm từ khoang mạch vào mô liên quan đến giãn tiếu động mạch tiền mao mạch. Ngoài ra, thuốc còn có thể gây chứng đỏ bừng và tăng san lợi. - Phân nhỏm non-dihydropyridin (NDHP): Đại diện là verapamil và diltiazem, hai thuốc này gắn kết vào hai vị trí khác nhau nhưng cùng trên tiểu đơn vị ƠI của kênh calci, do đó có nhiều đặc tính dược lực học tương tự nhau. Khác với phân nhóm DHP, các thuốc phân nhóm này có tác dụng chủ yếu trèn tim hơn là trên mạch. Thuốc tác động vào mô nút, làm chậm nhịp nên hay được dùng trong các trường hợp nhịp nhanh trên thất. Đồng thời, thuốc có tác dụng làm giãn mạch vành nên được sử dụng trong các trường hợp đau thắt ngực. Thuốc phân nhóm NDHP ít gây phù ngoại vi nhưng lại thường làm giảm co bóp cơ tim, chậm nhịp, do đó không nên dùng trong các trường hợp bệnh nhân có rối loạn chức nàng thất trái và phải hết sức thận trọng khi phối hợp với các thuốc chẹn bêta. Sử dụng verapamil có thê gây táo bón. Đặc tính một số thuốc chẹn kênh calci dùng trong điều trị THA được tóm tắt trong bảng 20.8. B ảng 20.8. Các thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị THA

DHP

(m g /n g à y)

Am lodipin

2,5-10

Felodipin

5-20

Isradipin

5-10

Isradipin tác dụng kéo dài

5-20

Nicardipin tác dụng kéo dài

60-120

Nifedipin tác dụng kéo dài*

30-90

Nisoldipin

10-40

Tên th u ố c

Diltiazem NDHP

Liều th ư ờ n g d ù n g

Số lần d ù n g /n g à y

Phân n h óm

Verapam il

Thường dùng dạng bào chế tác dụng kéo dài, liều lượng phụ thuộc vào đặc tính của dạng bào chế

217

* Nifedipin tác dụng kéo dài có nhiêu hàm lượng và kỹ thuật bào chê khác nhau, loại đê cập đến trong bảng này là viên 30mg kéo dài tác dụng 24 giờ 2.4.2.4. Thuốc ức chế m en chuyển angiotensỉn Các thuổc nhóm này được đặt tên là thuốc ức chế men chuyển do cơ chế tác dụng của thuốc là gắn vào ion kẽm của men chuven angiotensin ĩ dẫn đến làm giảm tốc độ chuyển angiotensin I thành angiotensin II - đây là một chất có tác dụng co mạch mạnh. Do đó thuốc ức chế men chuyển có tác dụng giãn mạch, làm giảm sức cản ngoại vi, hạ HA. Ngoài tác dụng gây co mạch, angiotensin II còn gây một số tác hại khác lên hệ tim mạch như làm thay đổi cấu trúc tim, mạch máu và thận, do đó các thuốc ức chế men chuyến còn có thêm tác dụng bảo vệ tim mạch và thận khỏi hiện tượng tái cấu trúc. Giảm nồng độ angiotensin ỈI cũng trực tiếp gây giảm tiết alđosteron, dẫn đến tăng nhẹ kali huyết thanh và thải dịch. Bên cạnh đó, các thuổc ức chế men chuyến còn có thể tác động lên hệ thống kallikrein-kinin (làm giảm phân hủy dẫn đến tăng nồng độ bradykinin) và làm tăng tống hợp prostaglandin, từ đó cũng làm giảm sức cản ngoại vi và hạ HA. Hiện có rất nhiều thử nghiệm chứng minh cho vai trò của các thuốc ức chế men chuyên trong việc làm giảm nguy cơ tim mạch cho bệnh nhân, đặc biệt thuốc làm giảm bệnh suất và tử suất trên các bệnh nhân có kèm theo suy tim và bệnh thận mạn. Bên cạnh đó, thuốc cũng làm giảm được nguy cơ bệnh tim mạch trong các trường hợp bệnh nhân có kèm theo đau thắt ngực ổn định (thử nghiệm EUROPA), trên bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim (thử nghiệm HOPE), giảm nguy cơ đột quỵ (thử nghiệm PROGRESS)...Bên cạnh đó, các thuốc ức chế men chuyển còn thể hiện một số đặc tính khá ưu việt trên lâm sàng như không gây bất lợi trên chuyển hóa đường và chuyển hóa lipid, không ảnh hưởng đến nồng độ acid uric máu và nước tiếu, do đó thuốc có thể sử dụng được cho các bệnh nhân THA kèm theo đái tháo đường, rối loạn lipid huyết, tăng acid uric... Từ khi tìm ra thuốc ức chế men chuyến đầu tiên là captopril (năm 1977), cho đến nay đã có khoảng 15 loại thuốc khác nhau. Các thuốc này đều có tác dụng hạ HA gần như lưong đương. Phần lớn các thuốc có thời gian tác dụng dài trên 24 giờ, chỉ cần dùng một lần trong ngày, ngoại trừ captopril thời gian tác dụng ngắn hơn (6-12 giờ) và moexiprìl thời gian này là 12-18 giờ. Đa số các thuốc ức chế men chuyển là các tiền thuốc (prodrug), với đặc tính cần chuyển hóa qua gan tạo thành dạng hoạt tính rồi sau đó thai trừ qua thận. Vi vậy cần lun ý chức năng gan thận của bệnh nhân khi sử dụng các thuốc này. Trong sô các thuốc ức chế men chuyển, chỉ có lisinopril là đặc tính dược động học đơn giản nhất vì thuôc đã sằn ớ dạng hoạt tính, không cần chuyển hóa qua gan, đồng thời thuốc tan tốt trong nước và được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính - cân lưu V đánh giá chức năng thận của bệnh nhân để hiệu chỉnh liều. Nói chung các thuốc ức chế men chuyển được dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân, tuy nhiên vẫn cần lưu ý một số tác dụng không mong muốn như: Ho - có thể gặp ho dai dẳng, với tỷ lệ khá cao (10-20%), tác dụng này thường liên quan đến cơ chế tác dụng làm tăng bradykinin và thường hết sau khi ngừng thuốc.

218

Tụt HA - các thuốc ức chế men chuyển hiếm khi gây tụt HA trên các bệnh nhân THA chưa có biến chứng. Tuy nhiên triệu chứng tụt huyết áp vẫn có thể xảy ra, đặc biệt lưu ý trên các bệnh nhân mất muối và/hoặc mất nước nặng. Suy thận - thuốc có thể gây suy thận, biểu hiện bằng táng thoáng qua BUN và Creatinin huyết thanh, có thể gặp trên các bệnh nhân THA có hẹp động mạch thận một hoặc cả hai bên, bệnh nhân đã có suy thận trước đó, bệnh nhân đang sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu. Tác dụng trên thai nhi - ¿/ùng các thuốc ức chế men chuyển trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ có thể gây ảnh hưởng, thậm chí gây chết thai nhi và trẻ sơ sinh. Các thuốc ức chế men chuyển cũng có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Vì vậy, thuốc chống chỉ định dùng cho phụ nữ có thai. Phù mạch - là phản ứng nặng, có nguy cơ đe dọa tính mạng, gặp với tý lệ dưới 2%, thường gặp hơn ờ những người gốc Mỹ-Phi và những người hút thuốc. Tăn% kali máu: thuốc có thế làm tăng kali máu, đặc biệt trên bệnh nhân suy thận hoặc đái tháo đường, bệnh nhân đang sừ dụng các thuốc làm tăng nồng độ kali huyết thanh (lợi tiểu tiết kiệm kali, bố sung kali, thuốc có chứa muối kali...) Đặc tính một số thuốc ức chế men chuyển dùng trong điều trị THA được tóm tắt trong bảng 20.9. Bảng 20.9. Các thuốc ức chế men chuyển dùng điều trị THA Chất có

Thuốc

Tỷ lệ TIP*

Liều th ư ờn g dùng

hoat tính N h ó m 1: C a p to p ril Captopril

Captopril

25-50mg/lần, 2 -3lần/ngày

N h ó m 2: T iền th u ố c (P rodrug) Alacepril

Captopril

12,5-25mg/lần, 2 lần/ngày

Benazepril

Benazeprilat

10-40mg/ngày, 1-2 lần/ngày

Cilazepril

Cilazeprilat

2,5-5mg/ngày, 1 lần/ngày

Deiapril

Delaprilat

7,5-30mg/ngày, 1-2 lần/ngày

Enalapril

Enalaprilat

5-20mg/ngày, 1-2 lần/ngày

Fosinopril

Fosinoprilat

50-80

10-80mg/ngày, 1 lần/ngày

Perindopril

Perindoprilat

75-100

4-8mg/ngày, 1 lần/ngày

Quinapril

Quinaprilat

10-80mg/ngày, 1-2 lần/ngây

Ramipril

Ramiprilat

50-60

2,5-1 Omg/ngày, 1-2 lần/ngày

Spirapril

Spiraprilat

Trandolapril

Trandolaprilat

50-90

3-6mg/ngày, 1 lần/ngày 0,5-4mg/ngày, sau đó 4mg X 2 lần/ngày

N h ó m 3: ta n tr o n g n ư ớ c Lisinopril

Lisinopril

10-40mg/ngày, 1 lần/ngày

219

* Tỷ lệ T/P: tỷ lệ đáy(trough)/đwh (peak) - được tính băng sự giám HA tại thời điêm đáy (cuối khoảng đưa liều)/ sự giám HA tại thời điếm đính (tương ứng vói đinh tác dụng của thuốc). Theo Cơ quan quán lý thuốc và thực phẩm của Mỹ (FDA), tỳ lệ này > 50% là đạt yêu cẩu.

2.4.2.5. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin Thuốc thuộc nhóm nàv phong bế sự gắn angiotensin II vào thụ thè AT| ở các mô như cơ trơn mạch và tuyến thượng thận nên làm giãn mạch và giảm tiết aldosteron. Thuốc không có tác dụng ức chế men chuyển angiotensin, enzym xúc tác cho quá trinh chuyền angiotensin I thành angiotensin II và cho quá trình giáng hóa bradykinin. Vì vậy thuốc không ảnh hưởng đến đáp ứng của bradykinin và không gây ra tác dụng không mong muốn ho khan như các thuốc nhóm ức chế men chuyển. Neoài việc giảm tác dụng không mong muốn gây ho khan, các thận trọng và chống chỉ định tương tự như nhóm ức chế men chuyển. Các thử nghiệm lâm sàng hiện đã chứng minh được tác dụng hạ HA của nhóm thuốc này tương đương nhóm ức chế men chuyển. Tỷ số đáy/đỉnh phụ thuộc liều dùng và dao động từ 52% đến 74% . Đây là nhóm thuốc còn khá mới trên thị trường, vì vậy chứng cứ cho hiệu quả làm giảm nguy cơ tim mạch cúa nhóm thuốc còn chưa thật đầy đủ. Tuy nhiên, năm 2008, tạp chí “Journal of Hvpetension đã đăng tải một phân tích gộp của Rboldi và cs trên các thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quá của thuốc chẹn thụ the angiotensin và thuốc ức chế men chuyển. Ket quả có 6 thử nghiệm với tổng số 49.924 bệnh nhân tham gia được đưa vào phân tích. Tác giả đà đưa ra kết luận rằng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin có hiệu quả tương đương với thuốc ức chế men chuyến trong việc giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, bệnh suất và tử suất do bệnh tim mạch; thuốc ức chế thụ thể thậm chí còn ló ra có ưu thế hơn thuốc ức chế men chuyển trong việc làm giảm nguy cơ đột quỵ . Đặc tính một số thuốc ức chế thụ the angiotensin trong điều trị THA được tóm tắt trong bảng 20.10. B ảng 20.10. Các thuốc ức thụ thể angiotensin dùng điều trị THA Thuốc

D ư ợ c đ ộ n g học

Liề u th ư ờ n g d ù ng

Chuyển hóa tại gan thành dạng hoạt tinh, t-t/2 6-9 giờ, thải trừ chủ yếu qua phân, thức ăn ít ảnh hường đến hấp thu thuốc

25-100m g/ngàỵ, 1-2 lần/ngày; thường khởi đầu với liều 50mg, giảm một nửa nếu bệnh nhản giảm thể tích tuần hoần hoặc có bệnh gan.

Candesartan cilexetil

Chuyển thanh candesartan có hoạt tính bằng cách thủy phân liên két ester trong quá trinh hấp thu tại đường tiêu hóa, sau đó thải trừ dưới dạng không đổi qua mật và phân, t-i/2 9 giờ, thức ăn không ảnh hương đến hấp thu thuốc

8-32m g/ngày, 1-2 lần/ngày; thường khởi đầu với liều 16mg, giảm liều nếu bệnh nhân giảm thể tich tuần hoàn.

Irbesarían

Không có chất chuyển hóa hoạt tính, hấp thu nhanh từ đường tiêu hỏa, sinh khả

150mcỊ m ột iần/ngảy, giảm một nửa liều nếu bệnh nhân giảm thể

Losartan

220

dụng cao, tV2 11-15 giờ, 80% thải trừ dưới dạng không đổi qua mật và phân. Phân bố nhiều vào mô.

tích tuần hoàn, tối đa 300mg, không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan trung bình hoặc suy thận nặng.

Hấp thu nhanh, thức ăn làm giảm hấp thu (AUC4"40% , Cmaxsi/ 50%), không chuyển hóa, tU2 6h, 83% thải trừ qua mật và phân. ít phân bố mô.

80mg đến tối đa 320mg, một lần/ngày, giảm liêu trên bệnh nhân suy gan nặng hoặc suy thận (thận trọng trên bệnh nhân giảm the tích tuan hoàn ).

Không có chất chuyển hóa hoạt tính, t-i/2 24 giờ, hấp thu chịu ảnh hưởng bởi thức ' ăn (6-20%), phần lớn thải trừ dạng không đổi qua mật và phân, dược động học không tuyến tính

40-80m g/ngày, không dùng quá liều 40 mg tên bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn hoặc suy gan.

Valsartan

Telmisartan

2.4.3. Nguyên tắc lựa chọn thuốc điểu trị THA Các thử nghiệm lâm sàng lớn cũng như kết quả các phân tích gộp (meta-analysis) đã giúp hình thành bằng chímg cho các khuyến cáo về nguyên tắc lựa chọn ihuốc điều trị THA hiện nay. v ề cơ bản, thuốc điều trị THA cần được lựa chọn phù họp với chỉ định ưu liên của từng nhóm thuốc và tránh được các chống chí định trên bệnh nhân. Chỉ định ưu tiên của mỗi nhóm thuốc được trình bày trong báng 20.11 và các chống chỉ định dùng thuốc được liệt kè trong báng 20.12. B ảng 20.11. Các chỉ định ưu tiên cho mỗi nhóm thuốc Lợi tiểu thiazid

Chẹn bêta giao cảm

• Tăng HA tâm thu đo’n độc (người già)

• Đau thát ngực

• Suy tim • Người da đen

• Sau nhồi máu cơ tim

Chẹn kênh calci (Dỉhydropyridin) • Tăng HA tâm thu đơn độc (ngưò’i giá)

Chẹn kênh calcỉ (Verapam il/Diltiazem ) • Đau thắt ngực

• Đau thắt ngực

• Xơ vữa động mạch cảnh

• Suy tim

• Phì đại thất trái

• Nhịp nhanh trên thất

• Nhịp tim nhanh • Tàng nhãn áp (Glaucom )

• Xơ vữa động mạch cảnh/động mạch vành

• Có thai

• Có thai • Người da đen

ứ c chế men chuyển dạng angiotensin • Suy tim • Rối loạn chức năng thất trái • Sau nhồi máu cơ tim • Bệnh thận do đái tháo đường • Bệnh thận không do đái tháo đường

Đối kháng thụ thể angiotensin • Suy tim • Sau nhồi máu cơ tim • Bệnh thận do đái tháo đường

Lợi tiểu kháng a ld o s te ro n • Suy tim • Sau nhồi máu ccy tim

Lợi tiểu quai • Bệnh thận giai đoạn cuối • Suy tim

• Protein niệu/vi album in niệu • Phì đại thất trái

221

• Phì đại thất trái

• Rung nhĩ

• Xơ vữa động mạch cảnh

• Hội chứng chuyển hóa

• Protein niệu/vi albumin niệu

• Ho do sử dụng ức chế men chuyen

• Rung nhĩ • Hội chứng chuyển hóa B ảng 20.12. Chống chỉ định cho mỗi nhóm thuốc

Lợi tiểu thiazid

Chẹn bêta giao cảm

CCĐ tư ơ n g đổi

CCĐ bát buộc

N hóm th u ố c

Hội chứng chuyển hóa

Không dung nạp glucose

Có thai

- Hen phế quản

Bệnh động mạch ngoại vi

- Nghẽn nhĩ-thất (độ 2,3)

Hội chứng chuyền hóa

Không dung nạp glucose

Vận động viên hoặc phải hoạt động thể lực nhiều

Bệnh phổi tẳc nghẽn mạn tính

Loạn nhịp nhanh

Suy tim

- Gút

Chẹn kênh calci (DHP)

Chẹn kênh calci (NDHP)

- Nghẽn nhĩ-thất (độ 2,3)

ứ c chế men chuyển

- Có thai

- Suy tim

- Phù nề loạn thần kinh mạch (angioneurotic oedema) - Tăng kali máu - Hẹp động mạch thận hai bên Lơi tiều kháng aldosteron

- Suy thận - Tâng kali máu

Bên cạnh chỉ định ma tiên và chống chi định của từng nhóm thuốc, các khuyến cáo hiện nay cũng đã hình thành các hướng dẫn về chỉ định bắt buộc trong một số tình huống cụ thế để thuận lợi hơn cho thực hành lâm sàn?. Các chỉ định bắt buộc để có điều trị đặc biệt được quy định với một số tinh huống lâm sàng hoặc có thê là biến chứng trực tiếp của THA (suy tim, bệnh thận mạn, đột quỵ...) hoặc là bệnh lý thường đi kèm với THA (đái tháo đường, nguy cơ cao bị bệnh mạch vành). Dưới đây là chỉ định bắt buộc đối với một số nhóm thuốc hạ HA theo hướng dần của Bộ Y tế năm 2010.

222

Bảng 20.13. Chỉ định bắt buộc đối với một số nhóm thuốc hạ huyết áp

Tình huống lâm sàng

Suy tim

Lợi tiểu

Chẹn kênh calci

Sau nhồi máu cơ tim Bệnh Đ M V (nguy cơ cao)

Đái tháo đường Suy thận mạn

ức chế men chuyển

ức chế thụ thể ÃT1

Chẹn bêta

Kháng aldosterone

(lợi tiểu quai) Dự phòng tái phát đột quỵ

2.4.4. Phối hợp thuốc điều trị THA 2.4.4.1. Phối họp thuốc so với đơn trị liệu Theo các khuyến cáo trước đây, lựa chọn khởi đầu điều trị THA bao giờ cũng bằng phác đồ đơn trị liệu, nếu không đạt mục tiêu điều trị mới chuyền sang phối họp thuốc. Tuy nhiên gần đây, nhìn vào các thử nghiệm lâm sàng lớn về điều trị THA, người ta nhận thấy rằng để đạt được mục tiêu điều trị, phần lớn bệnh nhân cần phối hợp thuốc điều trị THA. Tỷ lệ bệnh nhân cần phối hợp thuốc còn cao hơn trong các trường hợp đích HA cần hạ thấp xuống như bệnh nhân đái tháo đường, bệnh thận, bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao...Ví dụ, trong thử nghiệm ASCOT, cứ 10 bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao thì 9 bệnh nhân cần phối họp 2 hoặc nhiều thuốc để hạ được HA xuống dưới 140/90mmHg. Các khuyến cáo hiện nay cho phép phối hợp thuốc điều trị THA từ rất sớm, không nhất thiết phải chờ sau khi liệu pháp đơn trị liệu thất bại mà có thể tùy theo tình trạng cúa bệnh nhân đê quyết định phối hợp thuốc ngay từ đầu (xem hình 20.2). Việc phối hợp thuốc như vậy có một số lợi điểm: 1) dùng phối hợp thuốc liều thấp, bệnh nhân sẽ ít gặp tác dụng không mong muốn của thuốc hơn là dùng đơn độc thuốc liều cao; 2) phối hợp thuốc sẽ giúp tránh được việc tiếp tục cố gắng dùng thuốc đơn độc liều cao mà không thể đem lại hiệu quả trên những bệnh nhân có HA rất cao hoặc đã có tổn thương cơ quan đích; 3) hiện đã có những viên thuốc điều trị THA phối hợp cố định liều, giúp tối ưu hóa việc tuân thủ điều trị; 4) phối hợp thuốc sẽ giúp bệnh nhân đạt đích HA sớm hơn so với trị liệu đơn độc- điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao vì thử nghiệm VALUE đã chứng minh được ràng nhóm bệnh nhân điều trị tích cực để hạ sớm được HA trong 6 tháng đầu sẽ cải thiện được biến cố tim mạch rõ rệt hơn hẳn nhóm hạ HA muộn hơn. Quy trình lựa chọn thuốc điều trị THA đơn độc hay phối họp được thể hiện trong hình 20.2. 223

T H A nhọ, N C T M t h ằ p /tru n g b ìn h Đ ỉ c h H A < 140/90

T H A nhẹ, HCTM c a a /r « t c a o Đích H A < 130/80

Phối h ợ p 2-3 th u o c , đủ liều

H ình 20.2. Lựa chọn đơn độc hay phối hợp thuốc điều trị THA

2.4.4.2. Các kiểu phổi hợp thuốc trong điều trị THA Các thuốc điều trị TTIA có thề phối hợp với nhau trong diều trị nếu chúng thỏa mãn các yêu cầu sau: 1) các thuốc này có cơ chế tác dụng khác nhau; 2) đã có chứng cứ về việc phối hợp các thuốc này đem lại hiệu quả cao hơn so với dùng đơn độc từng thuốc; 3) việc phối hợp này giúp bệnh nhân dung nạp thuốc tốt hơn, giảm thiếu được tác dụng không mong muốn của từng thuốc. Các kiếu phối họp thuốc theo hướng dẫn của Bộ Y tế 2010, dựa trên khuyển cáo của hội tim mạch học/hội THA châu Au, được tóm tắt trong hình 20.3

C h o n thụ thể an g io tetm n

C hẹn kênh Cỉinxi

H ình 20.3. Các kiểu phối hợp thuốc trong điều trị THA

(đường liên nét: ưu tiên phốị hợp; đường đứt nét: không ưu tiên phôi hợp)

2.5. Điều trị T H A trong các nhóm bệnh nhân đặc hiệt 2.5. L TĨỈA (ỳ Mị ười cao tuồi Bệnh nhân > 140/90mmHg, Chính vì vậy, lợi đích ỏ người cao

cao tuổi thường có HA tăng, ước đoán khoảng 70% bệnh nhân có HA đối tuọng này cũng đồng thời có nguy cơ cao của bệnh tim mạch. ích cua việc hạ được HA trên người cao tuồi là đặc biệt có V nghĩa. HA tuổi không có sự khác biệt so với ngưòi tre.

Người cao tuổi thường có nguy cơ gặp một số tác dụng không mong muốn của thuốc nhiều hơn so với người trẻ ví dụ như tụt HA thế đứng, vi vậy cản lưu V giám sát HA ca hai thư thể đứng và ngồi. Thuốc lợi tiểu thiazid/tuxmg tự thiazid có hiệu quả đặc biệt ỏ' bệnh nhân cao tuổi, tương đương với thuốc chẹn kênh calci phân nhóm DHP. Hơn nữa, hai nhóm thuốc này dã được chứng minh là làm giảm bệnh suất và tử suất bệnh tim mạch do THA tâm thu đơn độc. ] liện đã có những phân tích gộp cho thấy thuốc chẹn bêta giao cảm không có hiệu quả như thuốc lợi tiểu thiazid/tương tự thiazid về mặt giảm tử vong do đột quỵ, biến cố bệnh mạch vành và tử vong do mọi nguyên nhân ỏ' người cao tuôi; Thuốc chẹn thụ thê angiotensin (losartan) hiệu quả hơn thuốc chẹn bêta (atenolol) về giảm nguy cơ đột quy và tử vong do bệnh úm mạch ở người cao tuồi. Vì vậy nên hạn chế dùng thường quy các thuốc chẹn bêta giao cảm ở người cao tuồi trừ khi có chi định ưu tiên như sau nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực...Hầu hết người cao tuổi cần hơn một thuốc hạ HA đế kiểm soát được HA theo vêu cầu, vì vậy nên phối hợp thuốc theo hướng dẫn. 2.5.2. THA và đái tháo dường Trên bệnh nhân đái tháo đường typ 1, THA thường kèm theo bệnh thận do đái tháo đường. Ớ những bệnh nhân này, việc hạ được HA cùng nhu sử dụng các thuôc ức chế men chuyển sẽ làm giảm dược toc độ suy giảm chức năng thận. Đê có thế kiếm soát tốt HA, thườn« cần phối hợp thuốc. Các nhóm thuốc như lợi tiếu thiazid, chẹn bêta giao cám, chẹn kênh calci và chẹn alpha giao cảm đều phù hợp đê hỗ trợ cùng thuốc ức che m en chu yến - đưọ'C coi là lựa chọ n đầu tay tro n g đ iều trị b ện h nhân. L ưu ý đích H A của

những bệnh nhân này là <130/80mmHg hoặc < 125/75mmHg nếu có bệnh thận do đái tháo đường. Trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2, THA là bệnh mác kèm rất phố biến, có thê ảnh hường đến hơn 70% số bệnh nhân. THA di kèm đái tháo đường sẽ làm tăng mạnh nguy cơ gặp bệnh lý tim mạch như có thể làm tăng gấp đôi biến chứng mạch máu lớn và nhỏ, tăng gấp đôi nguy cơ tử vone so với bệnh nhân THA nhưng không bị đái tháo đường. Kiểm soát chặt chẽ HA của các bệnh nhân này có ý nghĩa lớn trong việc làm giảm hoặc dự phòng các nguy cơ chính bao gồm suy tim, từ vong do bệnh tim mạch và/hoặc tử vong chung, ngoài ra còn làm giảm có ý nghĩa tiến triên bệnh võng mạc. albumin niệu và bệnh thận. Dựa trên các chứng cứ hiện có, đích HA đầu tiên ở bệnh nhàn đái tháo đường là <140/90mmHg và sau đó hy vọng đạt thêm lọi ích tim mạch nếu hạ IIA xuống đích “tối ưu” là <130/80mmHg. Tuy nhiên, rất khó để có thể đạt được đích HA trên bệnh nhân có đái tháo đường, rất nhiều thử nghiệm lâm sàng không đạt được đích HA khuvến cáo, đặc biệt khó đưa HATTh xuống dưới 140mmHg. v ề lựa

chọn thuốc, hiện nay chưa có đầy đủ chứng cứ để chứng minh nhóm thuốc nào có lợi thế hơn vì hầu hết các nghiên cứu so sánh thuốc điều trị THA ờ bệnh nhân đái tháo đường là tương đối nhỏ và thường là những nghiên cứu phụ chứ không phải mục đích chính của nghiên cứu. Các hướng dẫn quốc tế gần như thống nhất khuyến cáo lựa chọn đau tay nên là ức chế men chuyến, tuy nhiên chưa có nhiều chứng cứ ủng hộ cho khuyến cáo. Nghiên cứu ALLHAT trên khoảng 12000 bệnh nhân nhằm so sánh lợi tiểu thiazid (Chlorthaliđon) với chẹn kênh calci (Amlodipin) hoặc ức chế men chuyền (Lisinopril), kết quả cho thấy ức chế men chuyển không ưu việt hơn so với lợi tiểu về giảm biến cố và/hoặc tử vong tim mạch. Tuy nhiên, thử nghiệm ABCD và FACET lại cho thấy rằng ức chế men chuyển hiệu quả hơn so với chẹn kênh calci DHP, dù rằng ờ cả 2 nghiên cứu này, đây chỉ là kết cục thứ cấp (secondary end-point). Hiện nay, ngày càng có nhiều chứng cứ thêm về lợi ích của nhóm thuốc chẹn thụ thể trong việc làm chậm tiến triển bệnh thận do đái tháo đường trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

2.5.3. THA và bệnh thận Trên bệnh nhân suy thận mạn, kiêm soát tốt HA sẽ làm chậm tiến triển suy giảm chức năng thận. Đích HA cần đạt tối ưu là <130/80mmHg và giảm xuống dưới 125/75mmHg có thể đem thêm lợi ích ở bệnh nhân suy thận mạn có protein niệu >lg/24 giờ. Đã chứng minh được dùng các thuốc ức chế men chuyển sẽ làm giảm tỷ lệ tiến triển thành suy thận giai đoạn cuối, nhưng không rõ do tác dụng riêng của nhóm thuốc hay do hiệu quả của việc hạ HA. Các thuốc ức chế men chuyến cũng lảm giảm được lượng protein mất qua nước tiểu trong 24 giờ và nên được sử dụng trong những trường họp protein niệu 24 giờ trên 3g hoặc bệnh nhân suy thận tiến triển nhanh, cần lưu ý rằng bản thân các thuốc ức chế men chuyển có thể gây suy thận trên bệnh nhân có bệnh mạch thận và buộc phải giám sát chặt chẽ điện giải cũng như creatinin. Hạn chế lượng muối ăn vào có vai trò đặc biệt quan trọng trong kiêm soát HA ở bệnh nhân có bệnh thận. Thuốc ức chế men chuyển nếu dùng đơn độc thường không đủ hiệu quả kiểm soát HA, nên dùng thêm lợi tiểu thiazid/tưong tự thiazid, tuy nhiên nếu bệnh nhân đã có suy thận nặng thì lợi tiểu thiazid sẽ ít hiệu quả - trong trường hợp nàv nên thay thê bằng lợi tiêu quai. Trong trường họfp cần tiếp tục phoi họp thêm thuốc nhóm khác nữa, chẹn kênh calci DHP là thuốc bổ sung có lợi.

2.5.4. THA và dột quy THA là yếu tố nguv cơ chính dẫn đến đột quỵ và kiểm soát tốt HA cũng đồng nghĩa với làm giảm rất có ý nghĩa nguy cơ này. Càng ngày càng có nhiều chứng cứ cho rang trên các bệnh nhân đã có đột quỵ trước đó, điều trị giảm HA cũng đồng nghĩa với lảm giảm nguy CO' đột quỵ tái diễn và nguy cơ biến cố tim mạch khác. Nghiên cứu lớn nhất chứng tỏ lợi ích của việc dùng thuốc điều trị THA lên tỷ lệ đột quỵ tái phát là nghiên cứu PROGRESS, thuốc dùng tronữ nghiên cứu này là perindopril có hoặc không phối hợp với indapamid. Hội đột quỵ Mỹ cũng đã đưa ra những khuyến cáo cho bệnh nhân mới đột quỵ có HATTr 120-140mmHg, cần giảm HA một cách thận trọng khoảng 10-15%, đồng thời theo dõi bệnh nhân thật cẩn thận để phát hiện dấu hiệu xấu đi cùa thần kinh do HA thấp. 226

Neu HATTr >140mmHg, cần dùng natri nitroprussid truyền tĩnh mạch để điều chỉnh mức giảm áp trong khoảng 10-15%. Khống chế HA làm ảnh hường đến việc dùng các thuốc tác động lên quá trình đông máu. Khi HATTh>185 hoặc HATTr>l lOmmHg, chống chỉ định dùng các thuốc hoạt hóa plasminogen của mô (t-pA) trong vòng 3 giờ đầu của cơn đột quỵ nhồi máu. Khi bắt đầu dùng thuốc kháng đông, cần theo dõi sát HA, nhất là trong vòng 24 giờ đầu tiên. Khi HATTh>180 hoặc HATTr>105mmHg, thường phải điều trị bằng các thuốc đường tĩnh mạch để ngừa xuất huyết não.

2.5.5. THA trên phụ n ữ cỏ thai THA ở phụ nữ có thai với tuổi thai dưới 20 tuần thường là biểu hiện của bệnh lý THA mạn tính đã sẵn có nhưng chưa được chẩn đoán từ trước và thường là “vô căn” nhưng vẫn phải tìm căn nguyên thứ phát trong lần có thai đầu tiên. Cơn khởi phát THA xảy ra rõ ràng sau tuần thai thứ 20 có thê do trước đó không phát hiện được HA tăng và bị che lấp bởi tỉnh trạng HA giảm vào thời gian đầu và giữa thai nghén. THA xảy ra lúc này có thể là dấu hiệu đầu tiên báo hiệu tiền sản giật. Các phụ nữ có biếu hiện THA trong thai kỳ cần kiểm tra thường xuyên HA, tồng phân tích nước tiểu và đánh giá quá trình phát triển của thai. Có nhiều thế THA khác nhau ở phụ nữ có thai. * Sau đây là một so định nghĩa liên quan đến THA trong thai kỳ: 1. Tiền sản giật thường được chấn đoán dựa vào protein niệu và HATTh >140 mraHg hoặc HATTr > 90 mmHg xảv ra sau tuần thứ 20 ở thai phụ có HA bình thường trước đó. 2. THA mạn tính là MA > 140/90 mmHg trước tuần thai thứ 20 hoặc chỉ sau tuần thai thứ 20 nhưng kéo dài đến 6 tuần sau sinh. 3. Tiền sán giật trên nền THA mạn tính: khả năng này xảy ra cao khi phụ nữ bị THA có thêm protein niệu lần đầu hoặc phụ nữ vốn đã bị THA và protein niệu nay lại tăng đột ngột HA hoặc protein niệu, giảm tiểu cầu hoặc tăng men gan. 4. THA thai kỳ: xác định khi THA xảy ra ở thai kỳ nhưng không có dấu hiệu tiền sản giật khác. THA thai kỳ có thể trờ lại bình thường sau sinh 12 tuần hoặc trở thành THA mạn nếu HA tiếp tục sau đó. * Chọn thuốc THA trong thai kỳ: Hiện chưa có đầy đủ các bàng chứng cho phép chọn lựa thuốc trị điều THA trong thai kỳ. Methyldopa vẫn là thuốc chọn lựa trong khi có thai. Chẹn kênh caỉci (đặc biệt loại tác dụng kéo dài nifedipin) và hydralazin thường là những thuốc tiếp theo có thể được chọn. Labetalol được dùng phổ biến trong lựa chọn thứ hai, đặc biệt ở THA kháng thuốc vào thai kỳ quý 3. Các chẹn bêta khác ít được dùng vì chúng ức chế thai phát triển. Phân tích gộp các thử nghiệm có đối chứng cho thấy thuốc thiazid/tương tự thiazid làm giảm tỷ lệ mới mắc tiền sản giật, nhưng trên thực hành lâm sàng thì ít dùng các thuốc này do thuốc làm giảm thể tích tuần hoàn máu ở mẹ về mặt lý thuyết. Tuy vậy, không có bằng chứng bất lợi về việc sử dụng thuốc lợi tiểu thiazid/tương tự thiazid ở 227

phụ nữ THA trước đó và có lẽ thuốc lợi tiểu vẫn có thể tiếp tục dùng được trong thai kỳ. Nên tránh dùng các thuốc ức chế men chuyển và ức che thụ thể anaiotcnsin ơ phụ nừ muốn có thai và phải ngừng sử dụng các thuốc này khi xác định chắc chắn có thai. 2.5.6. Con THA cấp cửu và khẩn cấp THA cấp cứu là các trường hợp THA trầm trọng (>180/120 mmHg) kèm theo các dấu hiệu biến chứng trên cơ quan đích (có thế sắp xảy ra hoặc đang tiến triên). Một số ví dụ về THA cấp cứu như bệnh não THA, xuất huyết trong não, nhồi máu cơ tim câp tính, suy thất trái cấp tính kèm phù phổi, đau thất ngực, phình động mạch chú bóc tách hay sản giật. Cần làm giảm HA ngay (không nhất thiết phai đưa về mức bình thường) đê phòng ngừa và hạn chế tôn thương cơ quan đích. Thuốc thường đưọc lựa chọn trong các trường hợp THA cấp cứu là các thuốc dùng đường tĩnh mạch, vừa cho hiệu quá hạ áp nhanh, vừa dễ dàng hơn trong việc kiêm soát HA thông qua việc diều chỉnh tốc độ truyền (bảng 20.17). cầ n lưu ý trước đây niíedipin ngậm dưới lưỡi được sứ dụng rộng rãi để điều trị cơn THA cấp cứu, chế phẩm này có ưu điểm là đễ sử dụng và hạ huyết áp tốt, tuy nhiên lại khó kiểm soát được mức hạ huyết áp, dễ làm hạ huyết áp quá mức, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn và tai biến. Vi vậy hiện nay trên thế giới, các khuyến cáo đều đồng thuận loại bỏ nitedipin ngậm dưcri lưỡi ra khói danh mục các thuốc xử trí cơn THA cấp cứu. Riêng ớ Việt Nam, theo khuyến cáo năm 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam, do hoàn cảnh thực tế không phải lúc nào các cơ sớ điều trị cũnu có thể giải quyết nhanh chóng cơn THA cấp cứu bang thuốc tiêm, vẫn có thế su dụng niíedipin nhỏ giọt dưới lưỡi (1-3 giọt), nhưng cần theo dõi chặt chẽ và không nên cho cắn ngậm nguyên cả viên một lần. THA khấn cấp là những tình huống liên quan với việc THA trầm trọng nhưng không kèm theo rối loạn chức năng cơ quan đích. Da số các bệnh nhân này có điều trị THA nhưng không tuân thủ hoặc dùng liều không du, Xử trí những trường hợp này phân lớn không cần xử trí cấp cứu mà chì cần điều chinh liệu pháp đùn 2 thuốc chống THA bằng cách kết họp thêm thuốc, giáo dục tăng cường tuân thủ điều trị. Bệnh nhân thườnR sẽ bình phục trong một vài ngày. B ảng 20.14. M ột số loại thuốc hạ huyết áp dùng qua đường tĩnh mạch Tẻn th u ố c

B ắ t đầu tá c dụng

K éo dài

Nitroglycerin

2-5 phút

5-10 phút

Truyền TM 5-100 mcg/ph

Nicardipin

5-10 phút

15-30 phút

Truyền TM khởi đầu 1-2 mg/giờ, táng dằn 0,5-2 m g/giờ sau 15 phút, íiều truyền tối đa 15 mg/giờ

Natri nitroprussid

Ngay lập tức

1-2 phút

Truyền

Esmolol

1-5 phút

10 phút

Tiêm TM 500 mcg/kg/ph trong phút đầu, truyền

Liều đủng

TM 0,3 mcg/kg/phút, tăng dần 0,5 mcg/kg/ph sau 10 phút, liều truyền tối đa 10 mcg/kg/phút

TM 50-100 m cg/kg/ph, liều truyền tối đa 300 m cg/kg/phút

228

Labetalol

5-10 phút

3-6 giờ

Tiêm TM chậm 10-20mg trong vòng 2 phút, lặp lại sau 10-15 phút đến khi đạt tồng liều tối đa 300mg Truyền TM 0,5-2m g/phút

Hydralazin

5-10 phút

4-6 giờ

Tiêm TM chậm 5-10 mg, lặp lại sau 4-6 giờ/lần

Enalaprilat

5-15 phút .__ _

1-6 giờ

Tièm TM 0,625-1,25 mg, lặp lại 6 giờ/lần

KÉT LUẬN Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của bệnh lý tim mạch. Các biến chứng của T1IA bao gồm đột quỵ, nhồi máu cơ tim. suy tim, suy thận và phình tách động mạch chú. Chì cần làm giảm nhẹ được huyết áp cũng đã làm giam thiểu được nguy cơ xay ra các biên chứng này. Đe chân đoán chính xác được bệnh THA, cần thiết phải thực hiện đúng quy trình do HA. Đánh giá bệnh lý THA không chì dựa vào con số HA mà phải dựa trên toàn bộ nguy cơ tim mạch của bệnh nhân. THA là bệnh mạn tính nên cần theo dõi đều, điều trị đúng và đủ hàng ngày, điều trị lâu dài. Mục tiêu điều trị là đạt “HA mục tiêu” và giảm tối đa "nguy cơ tim mạch” Các biện pháp điều trị không dùng thuốc có vai trò quan trọng, áp dụng cho mọi bệnh nhân dê ngăn ngừa tiến triền và giảm được HA, giảm số thuốc cần dùng Hiện có rất nhiều thuốc/nhóm thuốc để điều trị THA, để tối ưu hóa phác đồ điều trị cần cân nhắc lựa chọn thuốc dựa vào các chi định bắt buộc hoặc tru tiên cua từng nhóm thuốc trong các tình huống cụ thể. Nhiều trường hợp cần phối hợp thuốc đê tăng khả năng đạt HA mục tiêu, giảm lác dụng không mong muốn và tăng tuân thủ diều trị cùa người bệnh. CA LÂM SÀNG Ca ỉ. Bệnh nhân nữ, 55 tuổi, được phát hiện THA một vài tuần nay. HA của bệnh nhân được theo dõi liên tục hàng ngày, dao động từ 140-155/90-95mmHg. Bệnh nhân nặng 60kg, cao lm55. Bệnh nhân bị đái tháo đường typ 2 đã một năm nay, đang được điều trị bằng metíòrmin. Chức năng thận cũng như các xét nghiệm sinh hóa máu và nước tiểu của bệnh nhân không cho thấy có dấu hiệu bất thường. Câu hỏi: 1. Đã nên bắt đầu sử dụng thuốc điều trị THA cho bệnh này hay chưa? 2. Neu quyết định điều trị THA bàng thuốc, nhóm thuốc nên chọn và nhóm thuốc nào cần tránh đối với bệnh nhân này. Trả lời: 1. Bệnh nhân này đã theo dõi HA nhiều lần, chỉ số HA của BN luôn >140/90mmHg, như vậy bệnh nhân đã xác định có THA và ở mức độ 1. Bên cạnh đó bệnh nhân này có thêm 2 YTNC tim mạch là đái tháo đường và béo phì (BMI của bệnh nhân là 2,5kg/m2). Thông thường, THA độ 1 kèm theo 2 YTNC tim mạch được phân tầng nguy cơ tim 229

m ạch ở m ứ c trung bình và có thể ch ỉ cần bắt đ ầ u d iều trị b à n g tích cự c th ay đối lối sống

và kiểm soát YTNC trong vài tuần, nếu không kiểm soát được HA mới bát đầu dùng thuốc. Tuy nhiên đối với trường hợp bệnh nhân này, 1 YTNC tim mạch của bệnh nhân lại là đái tháo đường, đâv là YTNC bắt buộc phải điều trị ngay bàng thuốc. Đồng thời, bệnh nhân vẫn rất cần tích cực thay đổi lối sống và kiềm soát YTNC. 2, Bệnh nhân nên được dùng nhóm ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thê angiotensin. Tuy chưa có thật đầy đủ chứng cứ, các khuyến cáo hiện nay đều đồng thuận nên lựa chọn hai nhóm thuốc này trong trường hợp Tỉ IA kèm theo đái tháo đường - đây cũng là chỉ định bắt buộc dược đề cập đến trong hướng dẫn của Bộ Y tế Việt nam 2010. Không nên lựa chọn lợi tiểu vì thuốc có phản ứng bất lợi trên chuyến hóa đường. Chẹn bêta giao cảm thường cần rất thận trọng trên bệnh nhân đái tháo đường vì nó làm mờ triệu chứng của tụt đường huyết, tuy nhiên bệnh nhân này đang điêu trị bằng metforinin là thuốc không gây tụt đường huyết nên cũns có thể cân nhắc lựa chọn. Chẹn kênh calci không gây bất lợi trên chuyển hóa đường và cũng có thể được lựa chọn dùng trong trường hợp này. Ca 2.

Bệnh nhân nam giới, 67 tuổi, được chấn đoán THA đã vài năm nay và đang sử dụng atenolol 50mg hàng ngày dể điều trị. HA của bệnh nhân được kiểm soát tốt dưới 140/90mmHí>. Một lần tỉnh cờ đọc trên internet, bệnh nhân có được thông tin atenolol không còn là thuốc được ưu tiên lựa chọn trong điều trị THA. Vì vậy bệnh nhân đến gặp bác sỹ điều trị xin đổi thuốc. Câu hỏi: Có nên thay đổi thuốc điều trị cho bệnh nhân hay không? Trả lời Hiện ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy thuốc chẹn bêta giao cảm ít hiệu quả làm giảm HA trên người cao tuổi hơn và cũng giảm hiệu quả bảo vệ bệnh nhân khỏi tử vong do đột quỵ, biến cố bệnh mạch vành và tử vong do mọi nguyên nhân ở người cao tuổi. Có thể bệnh nhân đã tìm đọc được những thông tin này. Tuy nhiên, các chứng cứ này thường có giá trị để thiết lập phác đồ điều trị khởi đầu. Riêng với bệnh nhân này, thuốc atenolol đã được sử dụng vài năm và cho thấy kiểm soát tốt HA cho bệnh nhân. Vì vậy nếu bệnh nhân khône có thêm các YTNC và bệnh lý mắc kèm nào đặc biệt thì không nhất thiết phải đôi thuốc. Nhưng cũng cần lưu ý rà soát xem bệnh nhân có các chống chỉ định của chẹn bêta hay không, vì đây là nhóm thuốc có khá nhiều chống chi định tuyệt đối và tương đối mà người cao tuổi lại hay gặp tình trạng đa bệnh lý, các chống chỉ định này bao gồm: 1) CCĐ tuyệt đối: hen phế quản, nghẽn nhĩ-thất (độ 2-3); 2) CCĐ tương đối: bệnh động mạch ngoại vi, hội chứng chuyển hóa, không dung nạp glucose, vận động viên hoặc phái hoạt động thể lực nhiều, bệnh phôi tắc nghẽn mạn tính. C a 3.

Bệnh nhân nam, 58 tuổi, được bác sỹ phòng khám tư chẩn đoán là THA vì bệnh nhân đã được hẹn khám vài lần, mỗi iần cách nhau 2-3 tuần, lần khám nào HA của bệnh nhân cũng trên 160/100mmHg. Tuy nhiên bệnh nhân không có thêm YTNC' tim mạch nào và cũng chưa có dấu hiệu tổn thương cơ quan đích. Bệnh nhân được đề nghị thay đổi lối 230

sống, bao gồm hướng dẫn chế độ ăn uống và vận động, hẹn 2 tuần đến khám lại. Khi bệnh nhân quay lại phòng khám, HA của bệnh nhân không hạ được chút nào và bác sỹ đã trao đổi với bệnh nhân về việc cần dùng thuốc điều trị THA. Sau đó, bệnh nhân đến cửa hàng trang thiết bị y tế tự mua một chiếc máy đo HA tự động cánh tav đế đo ở nhà. Bệnh nhân đo nhiều lần, ở những thời gian khác nhau, nhưng kết qua HA của tất cả các lần đo đều dưới 130/70mmHg. Câu hỏi Liệu bệnh nhân đã cần dùng thuốc điều trị THA chưa? Trả lời Có thể bệnh nhân này bị hội chứng THA áo choàng trắng, vì THA này không thường xuyên nên ít dần đến các biến chứng tim mạch và thường không cần điều trị. Tuy nhiên, rất cần lưu ý chuẩn hóa lại máy đo HA mà bệnh nhân tự đo cũng như kiểm tra lại điều kiện đo HA của bệnh nhân trước khi đưa ra kết luận cuối cùng. CÂU H Ỏ I T ự L Ư Ợ N G G IÁ I. C â u hỏi trả lò i n g ắ n

1. Dựa vào chỉ số HA đo được ở phòng khám/bệnh viện, ngưỡng HA nào được sử dụng để chẩn đoán xác định THA? 2. Khuyến khích bệnh nhân tự đo HA tại nhà nhằm mục đích gì? 3. Các biện pháp diều trị THA không dùng thuốc áp dụng cho những đối tượng bệnh nhân nào và với mục đích gì? 4. Kể một số tác dụng khôntỉ mong muốn có thề gặp khi dùng các thuốc lợi tiếu điều trị THA? Trong số đó, tác dụng không mong muốn nào phụ thuộc liều? 5. Sự khác biệt cơ bản v ề đặc tính dược lực học giữa thuốc chẹn kênh calci phân nhóm DHP và phân nhóm NDHP là gì? 6. Thuốc nào thuộc nhóm ức chế men chuyển không phải là tiền thuốc (prodrug) và dược thải trừ hoàn toàn qua thận dạng còn nguyên hoạt tính? 7. Chống chỉ định bắt buộc của nhóm chẹn bêta giao cảm trong điều trị THA là gì? 8. Bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn nào thì được chuyển từ ƯCMC sang dùng ức chế thụ the angiotensin? Giải thích vì sao? 9. Ke 3 cặp phối họp thuốc được khuyến khích trong điều trị THA? 10. Điều trị THA trên phụ nữ có thai, chống chỉ định dùng nhóm thuốc nào? 2. C â u hỏi n h iề u lựa ch ọ n K h o a n h trò n v à o c h ữ cái đ ứ n g đ ầ u câ u trả lời đ ú n g nhất /. Lợi ích của việc điều trị• THA là: • •

1. Giảm được nguy cơ đột quỵ 2. Giảm được nguy cơ suy tim 3. Giảm được nguy cơ béo phi 231

A. Chi 1 đúng

B. 1 và 2 đúng

D. 1 và 3 đúng

1 và 3 dunu E. Cả 3 đều đúng

2 N h ữ n g tình huống sau có thế là nguyên nhân dẫn đến THA 1. Hội chứng Cushing 2. Dùng thuốc tránh thai 3. Nhiễm độc thai nghén A. Chỉ 1 đúng

B. Chí 2 đúng

D. 2 và 3 đúng

1 và 2 đúng E. Cả 3 đều đúng

3. Đ iều trị THA tại tuyến CO' sở:

1. Chì nên chọn lợi tiểu thiazid hoặc chẹn bêta giao cảm 2. Có thể phối hợp thuốc ngay nếu THA từ độ 2 trở lên 3. Cần chuyển lên tuyến trên nếu nghi ngờ THA-thứ phát A. 1 và 2 đúng

B. 1 và 3 đúng

D. Cả 3 đều sai

2 và 3 đúng E. Cả 3 đều đúng

4. Điều trị THA không dừng thuốc bao gồm các biện pháp sau: 1. Hạn chế uống cà phê 2. Ngừng hút thuốc lá 3. Táng cường hoạt dộng thể lực ở mức thích hợp A. Cả 3 đều đúng

c. 2 và 3 đ ú n g

B. 1 và 3

D. 1 và 2 đúng

đúng

E.Chì 3 đúng

5. Thuốc lợi tiêu thìaiưi 1. Chi nên dùng với liều thấp trong điều trị TIĨA để ui âm tác dụng khônạ mong muốn 2. Thuốc được tăng hiệu quả khi dùng cùng các thuốc chống viêm không steroid 3. Thuốc được ưu tiên lựa chọn trong THA có kèm suy tim A. 1 và 2

đúng

c . Chỉ 1 đúng

B 1 và 3

đúng

D. Chỉ 3 đúng

E. Cả 3 đều đúng

6. Thuốc lợi tiểu kháng (íỊdosteron 1. Thuốc được lựa chọn trong THA có kèm theo suy thận 2. Thuốc gây chứng vú to ở đàn ông do đối kháng tác dụng androgen 3. Không nên phối hợp với lợi tiểu thiazid trong điều trị THA

232

A. Chi 1 đúng B. Chỉ 2 đúng

c . Chi 3 đ ú n g D. 1 và 2 đúng

E. 2 và 3 đúng

7. Thuốc chẹn bêtci giao cảm 1. Được ưu tiên lựa chọn trong THA kèm theo đau thất ngực 2. Được ưu tiên lựa chọn trong THA kèm theo xơ vữa động mạch cảnh 3. Được ưu tiên lựa chọn trong THA kèm theo đái tháo đường A. Chỉ 1 đúng

B. Chỉ 2 đủng

D. ] và 2 đúng

Chỉ 3 đúng E. Cả 3 đều đúng

8. Thuốc ức chế m en chuyển angiotensin ]. Được ưu tiên lựa chọn trong THA kèm theo bệnh thận do đái tháo đường 2. Chống chì định khi có protein niệu/vi albumin niệu 3. Gây hạ kali máu A. Chỉ 1 đúng

B. Chi 2 đúng

D. Cả 3 đều đúng

Chỉ 3 đúng E. Cả 3 đều sai

9. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin 1. Có tác dụng hạ HA tương đương nhóm ức chế men chuyên 2. Có tác dụng không mong muốn tương tự nhóm ức chế men chuyên 3. Được ưu tiên lựa chọn trong THA kèm theo đau thắt ngực A. 1 và 2 đúng

c . 2 và 3 đúng

B. 1 và 3 đúng

D. Chỉ 3 đúng

E. Chi 1 đúng

10. Thuốc chẹn kênh caỉci phân nhóm DHP 1. Ưu tiên lựa chọn trong các trường hợp THA có kèm loạn nhịp nhanh 2. ít ảnh hưởng đến co bóp cơ tim 3. Có thể gây phù ngoại vi A. Cả 3 đều đúng

B. 1 và 3 đúng

D. 1 và 2 đúng

2 và 3 đúng E. Cá 3 đều sai

Đ Á P ÁN I. C â u hỏi trả lòi n gắn

1. 140/90mmHg 2. Cung cấp thêm thông tin về HA của bệnh nhân giúp quyết định điều trị chính xác hơn; Cải thiện sự gắn kết của bệnh nhân vào chế độ điều trị 233

3. Áp dụng cho tất cả các bệnh nhân, mục đích để ngăn ngừa tiến triền bệnh, hạ HA, giảm số thuốc cần dùng 4. Hạ kali, hạ magie, tăng calci máu, giảm dung nạp glucose (tăng nặng nếu dùng phối hợp với các thuốc chẹn beta giao cảm), tăng nhẹ LDL-cholesterol và triglycerid, bệnh gút kết họp với giảm thải trừ urat, rối loạn chức năng cương dương. Tất cả các tác dụng không mong muốn này đều phụ thuộc liều 5. Phân nhóm DHP ưu tiên tác dụng trên mạch hơn làtrên tim, ngược lạiphân nhóm NDHP ưu tiên tác dụng trên tim hơn là trên mạch 6. Lisinopril 7. Hen phế quản, nghẽn nhĩ-thất (độ 2,3) 8. Ho khan, do ức chế thụ thể angiotensin không ảnh hưởne đến chuyên hóa của bradykinin, do đó không gây ra tác dụng không mong muốn ho khan như các thuốc nhóm ức chê men chuyển. 9. Có thể chọn 3 trong số các phổi hợp sau Lợi tiểu thiazid + UCMC; Lợi tiểu thiazid + chẹn kênh calci; Lợi tiểu thiazid + chẹn thụ thể angiotensin; Chẹn bêta giao cảm + chẹn kênh calci; UCMC + chẹn kênh calci; Chẹn kênh calci + chẹn thụ the angiotensin 10. ƯCMC và ức chế thụ thể angiotensin 2. Câu hỏi nhiều lựa chọn

l.B

2. E

6. B

7. A

3. c

4. c 8. A

5. B 9. E

10. c

T À I L ÍỆ U T H A M K H Ả O

Bộ Y tế (2010), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp’’ (Ban hành kèm theo Quyết định số 3192/QĐ-BYT ngày 31 tháng 08 năm 2010 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Hội Tim mạch học Việt Nam (2008), "Khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam về chấn đoán, điều trị tăng huvết áp ở người lớn".

ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. (2002), "Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to a n g io te n sin -c o n v e rtin g e n z y m e in h ib ito r o r c a lc iu m ch an n el b lo c k e r vs diuretic:

The Anti hypertensive and Lipid-L owering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)", JAMA, 288(23), pp. 2981-97. 4.

234

Dahlof B., Devereux R. B., Kjeldsen s. E., et al. (2002), "Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension

study (LIFE): a randomised trial against atenolol", Lancet, 359(9311), pp. 9951003. 5.

Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R., et al. (2005), "Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen o f amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial", Lancet, 366(9489), pp. 895906.

ESH/ESC (2007), "Guidelines for the management of arterial hypertension" Lindholm L. H., Carlberg B., Samuelsson O. (2005), "Should beta blockers remain first choice in the treatment o f primary hypertension? A meta-analysis", Lancet, 366(9496), pp. 1545-53.

Neal B., MacMahon S., Chapman N. (2000), "Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: Results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration.", Lancet, 356, pp. 1955-64.

NHBPEP (2003), "JNC 7 (the seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure )"

Opie L.H., Gersh B.J. (2005), “Drugs for the heart", 6lhEd, Saunders Elsevier

10.

Psaty B. M., Lumley T., Furberg C. D., et al. (2003), "Plealth outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta analysis", JAMA, 289(19), pp. 2534-44.

11.

Reboldi G., Angelí F., Cavallini C., et al. (2008), "Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis", J Hypertens, 26(7), pp. 1282-9.

12.

Walker R., Whittlesea C. (2007), Clinical Pharmacy and Therapeutics, 4thEd Churchil Livingstone Elsevier

13.

WHO (2011), "Flypertension fact sheet ", Retrieved, from http://www.searo.who.int/linkfiles/non_communicable_diseases_hypertensionfs.pdf.

235

PHỤ LỤC: QUY TRINH ĐO HA (theo hướng dẫn chân đoán và điều trị THA cua Bộ Y tế Việt Nam năm 2010) 1. Nghỉ ngơi trong phòng yên tĩnh ít nhất 5-10 phút trước khi đo IỈA. 2. Không dùnu chất kích thích (cà phê, hút thuốc, rượu bia) trước đó 2 íìiờ. 3. Tư thế đo chuẩn: người được do HA ngồi ghê tựa, cánh tay duỗi thăng trên bàn, nếp khuỷu ngang mức với tim. Ngoài ra, có thể đo ở các tư thế nằm, đứng. Đối với nmrời cao tuổi hoặc có bệnh đái tháo đường, nên do thêm HA tư thế đứng nhằm xác định có hạ HA tư thế hay không. 4. Sử dụng huyết áp kế thủy ngân, huyết áp kế đồng hồ hoặc huyết áp kế điện tử (loại đo ở cánh tay). Các thiết bị đo cần được kiếm chuẩn định kỳ. Bề dài bao đo (nằm irong băng quấn) tối thiểu bàng 80% chu vi cánh tay, bề rộng tối thiếu bàng 40% chu vi cánh tay. Quấn băng quấn đủ chặt, bờ dưới của bao đo ớ trên nếp lằn khuỷu 2cm. Đặt máy ơ vị trí đê đảm bảo máy hoặc mốc 0 của thang đo ngang mức với tim. 5. Neu không dùng thiết bị đo tự động, trước khi do phải xác định vị trí động mạnh cánh tay dể đặt ống nghe. Bơm hơi thêm 30mmHg sau khi không còn thấy mạch đập. Xả hơi với tốc độ 2-3mmHg/nhịp dập. HA tâm thu tương ứng với lúc xuất hiện tiếng đập đầu tiên (pha I của Korotkoff) và HA tâm trương tương ứng với khi mất hắn tiếng đập (pha V của Korotkoff). 6. Không nói chuyện khi đang đo HA. 7. Lẩn đo đầu tiên, cần đo HA ờ cả hai cánh tay, tay nào có chi số HA cao hơn để theo dõi HA về sau.

dùng

8. Nên đo HA ít nhắt hai lần, mỗi lần cách nhau ít nhất 1-2 phút. Nếu số đo MA giữa 2 lần đo chênh nhau trên lOmmHg, cần đo lại một vài lần sau khi đã nghỉ trên 5 phút. Giá trị huyết áp ghi nhận là trung bình của hai lần đo cuối cùne. 9. Trường hợp nghi ngờ, có thể theo dõi HA bàng máy đo tự động tại nhà hoặc bàng máy đo HA tự động 24 giờ (Holter huyết áp). 10. Ghi lại số đo theo đơn vị mmHg dưới dạng HA tâm thu/HA tâm trương (ví dự 126/82 mmHg), không làm tròn số quá hàng đơn vị.

236

CH L ONG 21. HUYẾT KHÓI N guyễn Ngọc Khôi, J.R.B.J. Brouwers MỤC TÌÊU ì.

Phân biệt được nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch và huyểt khối động mạch

Trình bày được đặc tính các thuốc trong điểu trị huyết khối

3. Trình bày được cách chấn đoán, điều trị các bệnh liên quan đểu huyết khối tĩnh mạch và huyết khôi động mạch 4. Trình bày được các khưyến cáo chính chọ bệnh nhân

........ ...........

M Ớ ĐẦU Ba yếu tổ chính ảnh hưởng đến sự hình thành cục máu đông được mô tả trong mô hình gọi là bộ ba Virchow, bao gồm: 1. Bất thường trong lưu thông máu. 2.

B ất th ư ờ n g tro n g cấu trúc th àn h m ạ c h (hiện d iện m ộ t bề m ặt bất thư ờntĩ tiếp xúc

với máu: do ton thương, có vật liệu lạ như van tim nhân tạo...). 3. Thay đối trong thành phần của các yếu tố đông máu hoặc chất chống đông tự nhiên. Nghẽn mạch máu ỉà do sự tiến triển của một cục máu đông (thrombus) gồm các tiểu cầu, fibrin, hồng cầu và bạch cầu trong tuần hoàn động mạch hoặc tĩnh mạch. Do tính chất sinh lý bệnh của khác nhau, huyết khối được chia làm hai nhóm là huyết khối tĩnh mạch và huyết khối động mạch. ỉ. T H U Y Ê N T Ắ C H Ư Y É T K H Ó I T Ĩ N H M Ạ C H

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là tình trạng tấc nghẽn tĩnh mạch do cục máu đông được vận chuyển trong dòng máu từ một nơi khác đến. Huyết khối tĩnh mạch gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (Deep venous thrombosis - DVT) và huyết khối tĩnh mạch nông. Huyết khối tĩnh mạch sâu xảy ra khi cục máu đông được hình thành và làm tắc tĩnh mạch chi dưới hay tĩnh mạch chậu. Huyết khối tĩnh mạch sâu có nguy cơ diễn biến thành thuyên tắc phổi khi cục máu đông bị bóc tách ra khỏi thành mạch, đi vào phần bên phải tim, đi vào trong tuần hoàn động mạch phổi, gây thuyên tắc phổi (Pulmonary embolism - PE), có thể dẫn đến tử vong. Thuyên tắc phổi xảy ra nhanh, không thê lường trước được và khó khăn trong chẩn đoán. Điều trị tốt có thể làm giảm nguy cơ tứ vong và dự phòng thích hợp là cách ngăn chặn bệnh hiệu quả. Huyết khối tĩnh mạch nông thường không gây nguy cơ thuyên tắc phổi và các biểu hiện lâm sàng cũng nhẹ hon huyết khối tĩnh mạch sâu.

237

Ca lâm sàng ỉ Một bệnh nhân nữ 52 tuổi, béo phì đang sử dụng estrogen thay thế. Bà đang chuẩn bị phẫu thuật thay khớp háng. Có cân thiết trị liệu băng thuôc chôns đông cho bệnh nhân này không? Có cần phải dự phòng bàng các thuốc chốrm đông trước khi phẫu thuật? Nên sử dụng heparin hay warfarin trong dự phòng và đường sử dụng phù hợp? Sau khi phẫu thuật thành công và bệnh nhân xuất viện 5 ngày, vẫn phải tiếp tục trị liệu bang heparin trong 5 ngày nữa. Tại sao cần phải tiếp tục trị liệu dự phòng? 1.1. Nguvên nhân / . / . / . Dicli tễ hoc ể •

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là một tình trạng tương đối phổ biến với tỷ lệ khoảng 2-5%. Huyết khối tĩnh mạch sâu có thể gây thuyên tắc phổi (là nquyên nhân phô biến tử vong của người mẹ) hay dẫn tới hội chứng viêm tĩnh mạch chi hậu phẫu. Tỷ lệ huyết khối tăng ở độ tuổi trên 50.

1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch xảy ra chủ yếu là do sự kết hợp của sự ứ trệ dòng máu và tăng tính dễ đông. Tổn thương mạch máu cũng là một yếu tố gây bệnh nhưng không phải là điều kiện cần cho tiến triển huyết khối tĩnh mạch. Tình trạng ứ trệ của dòng máu có thể do phải nằm lâu ngày, phẫu thuật hoặc giảm cung lượng tim (ví dụ: trong suy tim). Các yếu tố làm tăng tính dễ đông bao gồm phẫu thuật, mang thai, sử dụng estrogen, khối u ác tính, nhồi máu cơ tim và các rối loạn di truyền một số yếu tố đông máu, ví dụ: thiếu antithrombin III, thiếu protein c, đề kháng với protein c đã hoạt hóa hoặc hội chứng khániỉ phospholipid. Tình trạng bất động: các cơ chân hoạt động như hệ thống bơm. đẩy máu tĩnh mạch ở chi dưới trở về tim. Sự bất độntí của các cơ chân dẫn đến tỉnh trạng ứ máu tĩnh mạch, hậu quả là tình trạng huyết khối làm thuyên tắc tĩnh mạch. Tình trạng bất động thường xảy ra trong phẫu thuật, nằm và không thay đổi tư thế trong một thời gian dài. Sự bất toàn hệ thống tĩnh mạch: sự bất toàn hệ thống van tĩnh mạch và dãn tĩnh mạch làm gia tăng nguy cơ huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch. Suy tìm ứ huyết: trong suy tim ứ huyết, cung lượng tim bị giảm và giảm lượng máu từ tĩnh mạch chi dưới trở về tim. Chẩn thương hay phẫu thuật: chấn thương chi dưới có thể dẫn đến sự hình thành cục máu đông. Phẫu thuật liên quan tới tình trạng trì trệ của máu tĩnh mạch ở bắp chân trong khi phẫu thuật và chấn thương mô, do hầu hết quá trình phẫn thuật đều gây tốn thương mô. Điều này có liên quan đến giải phóng của thromboplastin mô và giảm hoạt động ly giải fibrin. 238

Thiếu protein C: là di truyền trội nhiễm sắc thể thường và thường gặp là dạng dị họp tử. Những bệnh nhân này ngoài việc có nguy cơ cao huyết khối tĩnh mạch còn gia tăng hoại tử da khi sử dụng warfarin. Điều này xảy ra bởi vì protein c (và đồng yếu tố có liên quan, protein S) là một yếu tố chống đông phụ thuộc vitamin K có the gia tăng ức chế khi sử dụng warfarin. Thiếu protein S: hiếm hơn thiếu protein c , nhưng là một tình trạng có nguy cơ cao, có thể chiếm 5-8% các trường hợp thuyên tắc huyết khối ờ bệnh nhân tuổi dưới 45. Yếu to V Leiden: sự hiện diện của vếu tố V Leiden, đột biến điểm ỡ gen sinh yếu to V, là nguyên nhân của kích hoạt phân từ yếu to V gây đề kháng với sự bất hoạt bởi protein c hoạt hóa (APC). Thiểu antỉthrombin ỈU: là một bất thường hiếm do di truyền gen trội trên NST thường, dần tới giảm nồng độ protein này trong huyết tương. Khiếm khuyết này có thể không gây ra vấn đề lâm sàng cho đến khi mang thai hoặc cho đến khi bệnh nhân trên 40. Chất chống đông khi mắc lupus: kháng thể kháng phospholipid được tìm thấy ở 10% bệnh nhân lupus đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus - SLE) thường làm gia tăng nguy cơ huyết khối và sẩy thai. Estrogen: estrogen tăng nồng dộ của các yếu tố đông máu I, II, VII, VIII, IX và X và làm giảm hoạt động ly giải fibrin. Estrogen cũng làm giảm nồng độ antithrombin III là chất bảo vệ chống huyết khối. Tác dụng của estrogen phụ thuộc liều. Huyết khối tĩnh mạch thường gặp khi sử dụng viên thuốc tránh thai có hàm lượng estrogen cao (50 Ịig) so với các chế phẩm có estrogen liều thấp. Khối u ác tính: liên quan đến sự sản sinh của các yếu tố hoạt hoá yếu tố mô hoặc yếu tố X.

1.2. Biểu hiện trên lâm sàng 1.2.1. H uyết khối tĩnh mạch sâu Trên 90% huyết khối tĩnh mạch sâu là tại các tĩnh mạch chi dưới và xương chậu; 50% các trường họp này có thế không có triệu chứng hoặc các dấu hiệu tại chỗ. Bệnh nhân thế có cơn đau và sưng ở bắp chân, đùi, mát cá chân và bàn chân. Đau hoặc sưng ở cánh tay hoặc cổ có thể xảy ra nếu một cục máu đông hình thành trong vòng tay hoặc cố. Neu có huyết khối tĩnh mạch sâu lớn có thể cản trở tĩnh mạch, chân có thể bị tay đỏ và nóng. Huyết khối tĩnh mạch quy mô lớn đôi khi có thể dẫn đến hoại tử, mặc dù điều này rất hiếm khi xảy ra. 1.2.2. Thuyên tấc p h ổ i Thuyên tắc phổi có thể xảy ra mà không có các dấu hiệu lâm sàng của huyết khối tĩnh mạch. Thuyên tắc phổi có thể rất khó chẩn đoán vì không có triệu chứng và dấu hiệu đặc trưng. Chẩn đoán lâm sàng thường được thực hiện khi hiện diện các yếu tố nguy cơ. Sir hiện diện cục máu đông lớn có thể gây tắc mạch phối cấp tính, gây khó thớ

239

đột ngột và đau ngực, kèm theo rối loạn huyết động, ví dụ: hạ huyết áp nặng và suy tâm thất phải, đôi khi dẫn đến tử vong do suy tuần hoàn cấp. 1.3. C hẳn đoán 1.3.1. H uyết khối tĩnh mạch sâu 1.3.1.1. Khám lâm sàng Các dấu chứng thực thể của huyết khối tĩnh mạch sâu thường không rõ ràng, cần lưu ý phát hiện triệu chứng ở các đối tượng có yếu tố nguy cơ cao. Các bất thườn tỉ xảy ra ở một bên, trong trường hợp đien hình, các đấu hiệu và triệu chứng cua huyết khối tĩnh mạch sâu gồm: Sưng và đau ớ chân bị ảnh hưởng. Đau này thường bắt đầu ỏ' bên trong và có thê cam thấy như chuột rút. Đau khi sờ vào bắp chân, có thế lìm thấy thừng tĩnh mạch (tư thế gập chân một nửa). Dấu chứng Homans: đau khi gấp mặt mu của bàn chân vào cẳng chân. Tăng cảm giác nóng tại chỗ. Tăng thế tích bắp chân (do chu vi bắp chân và đùi mỗi ngày). Phù mắt cá chân. Giãn tĩnh mạch nông Đau hoặc sưng ở cánh tay hoặc cổ. Điều này có thể xảy ra nếu cục máu đông hình thành ở tay hoặc cổ. Triệu chứng lâm sàng của huyết khối tĩnh mạch sâu không điển hình, thường phải kết hợp triệu chứng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ dựa theo thang điểm chẩn đoán nguy cơ. B áng 21.1. Thang điểm W ells và Kahn Dấu hiệu

Đ iềm

Đang bị ung thư

1 điểm

Liệt hay mới bó bột

1 điểm

Mới bất động hay sau phẫu thuật lớn

1 điểm

Đau dọc tĩnh mạch sâu

1 điểm

Phù bắp chân chỉ một bên

1 điểm

Phù mềm

1 điểm

Giãn tĩnh mạch nông

- 1 điém

Các chẩn đoán khác tương tự

- 2 điểm

Theo thang điểm này những bệnh nhân từ 3 điểm trở lên thì xác suất mắc bệnh cao (khả năng bị 80%), từ 1-2 điểm xác suất mắc bệnh trung bình (khả năng bị 30%). từ 0 điếm trở xuống thì ít có khả năng bị bệnh (khả năng bị 5%).

240

1.3.1.2. Chụp tĩnh mạch Được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu. Chụp Xquang hệ thống tĩnh mạch sau khi tiêm chất cản quang sẽ cho thấy chất này có di chuyển bình thường trong tĩnh mạch hay bị chặn lại do có huyết khối. Tuy nhiên, thủ thuật này gây đau, có biến chứng và xâm lấn, khó thực hiện ở những bệnh nhân nằm bất động nên ít khi được thực hiện và được thay thế bàng phương pháp không xâm lấn như siêu âm Doppler mạch máu. 1.3.1.2. Siêu âm Doppler mạch máu Là xét nghiệm được thực hiện khi nghi ngờ có huyết khối tĩnh mạch. Siêu âm Doppler mạch máu có thể cho thấy các cục máu đông trong lòng mạch và làm giảm dòng chảy trong tĩnh mạch. Tuy vậy, kỹ thuật này kém nhạy đối với huyết khối tĩnh mạch sâu bên dưới đầu gối và khung chậu. 1.3.1.3. Xét nghiêm D-dimer D-dimer là sản phẩm trong quá trình phân giải fibrin, thường có trong hòa tan huyết khối. Nồng độ D-dimer cao khi có sự hiện diện huyết khối, mới phẫu thuật, chấn thương, ung thư, viêm nhiễm, hoại tử, thai kỳ...và có thể đo được bằng xét nghiệm máu. Phương pháp có độ nhạy cao, nghĩa là khi kết quả âm tính tức là không có huyết khối, tuy vậy, tính đặc hiệu thấp (dẫn đến dương tính giả - false positive). Ngoài ra còn có thể dùng chụp cộng hường từ (MRI) cũng là một kỹ thuật không xâm lấn. Tuy nhiên, MRI không phải là một kỹ thuật phổ biến, do đó trên lâm sàng, siêu âm vẫn là khảo sát chính đầu tiên.

1.3.2.

Thuyên tắc phổi

1.3.2.1. Dựa trên dấu hiệu lâm sàng Có thể dự đoán đánh giá xác suất thuyên tắc phổi trước xét nghiệm lâm sàng, trong số đó thang điểm Wells và thang điểm Geneva được sử dụng phố biến. B ả n g 21.2. Thang điểm W ells T h ô n g số

Điểm

Nhân tố thúc đẩy Tiền sử thuyên tắc tĩnh mạch (VTE), thuyên tắc phổi (PE)

+1,5

Phẫu thuật, bất động

+1,5

Ung thư

Triệu chứng Ho ra máu (haem optysis)

Dấu hiệu lâm sàng Nhịp tim > 100/phút Các chẩn đoán khác ít khả nãng hơn thuyên tắc phổi

+1,5 +3

Xác suất

Tổng điểm

Thấp

0-1

Trung bình

2-6

Khả năng cao

241

Bảng 21.3. Thang điểm Geneva T h ô n g số

Đ iểm

Nhân tố thúc đầy Tuổi > 6 5

Tiền sử thuyên tắc tĩnh mạch (VTE), thuyên tắc phổi (PE)

Phẫu thuật có gây mê hoặc gãy chi dưó'i trong vòng 1 tháng

Ung thư hoạt động

Triệu chứng Đau chi dưới một bên

Ho ra máu (haem optysis)

Dấu hiệu lâm sàng Nhịp tim 75-94/phút

Nhịp tim > 95/ phút

Đau khi án tĩnh mạch sâu chi dưới và phù

Khà năng thuyên tắc -

Thấp

Tổng điểm 0-3

Trung binh

4-10

Khả năng cao

>10

1.3.2.2. Chụp động mạch phối Chụp động mạch phổi cản quang vẫn là tiêu chuẩn vàng để khẳng định chẩn đoán thuyên tắc phổi. Đây là thử nghiệm đặc hiệu nhất, thường dành cho những tình huống nghi ngờ tấc mạch phối nặng khi các xét nghiệm không xâm lấn cho kết quả không rõ. Kỳ thuật này cho phép khảo sát các mạch máu nhó ở phần xa của phổi. Không sử dụng phương pháp này cho bệnh nhân suy thận và có thể trạng yếu. 1.3.2.3. Quét íhông khí tưới máu Khảo sát khả năng tưới máu sau khi tiêm một chất phóng xạ vào tĩnh mạch, kết hợp với máy scan thông khí sau khi bệnh nhân hít khí có xenon phóng xạ. Phương pháp này tiến hành được trên bất kỳ bệnh nhân nào có nghi ngờ bị thuyên tắc phổi, có tình trạng huyết động ổn định. Nếu bình thường thì khả năng bị thuyên tắc phôi thấp. Nếu phát hiện giảm tưới máu trên bệnh nhân có thông khí bình thường thỉ có khá năng thuyên tắc phối. 1.3.2.4. Chụp C T cắt lớp Chụp CT cắt ỉớp lồng ngực có bơm thuốc cản quang hiện đang được sử dụng tại một số trung tâm và có tỷ lệ chính xác cao và trở thành phương pháp chẩn đoán hình anh chính trong chẩn đoán thuyên tắc phổi. Với chụp CT cắt lóp có thể cho thấv thuyên tác mức độ phân thùy, đủ chứng minh thuyên tắc phổi ở hầu hết bệnh nhân. Tuy vậy, thuyên tắc ở những nhánh nhỏ có thể bị bỏ qua.

242

1.4. C á c th u ố c s ử d ụ n g đ iều trị

1.4.1. Chu trình đông máu và mục tiêu tác động của các thuốc Đông máu do chuyển đổi fibrinogen hòa tan thành sợi fibrin không hòa tan bới enzym thrombin. Điều này xảv ra nhờ phản ứng ly giải protein tại mỗi bước, các yếu tố đông máu trở thành một protease hoạt động (ví dụ như, yếu tố VII được chuyến thành yếu to Vila). Mỗi yếu tố protease kích hoạt các yếu tố đông máu tiếp theo trong chuồi, cuối cùng tạo ra thrombin (yếu tố lia). Một số các yếu tố này là mục tiêu trị liệu bằng thuốc (Bảng 24.4). TFPI

Fibrinogen

s ? 1fibrin

Hình 21.1. Các yếu tố liên quan đến chu trinh đông máu Bảng 24.4. Các yêu tố đông máu và mục tiêu tác động của các thuôc Yếu tố

Đ ồng nghĩa thường gặp

Fibrinogen

Prothrom bin

III

Throm boplastin mô

Calci

Proaccelerin

Mục tiêu tác động của

Heparin (lla)i warfarin

243

Đ ồng nghĩa thường gặp

Yếu tố

Mục tiêu tác động của

VII

Proconvertin

VIII

Yếu tố chống chảy máu A

Yếu tố chống chảy máu B

W arfarin

Yếu tố Stuart-Prower

Heparin (Xa); warfarin

Tiền thromboplastin

XII

Yếu tố Hageman

XIII

Y ếu tố ổn định fibrin

Proteins

và

Plasminogen

W arfarin

W arfarin Thuốc ly giải huyết khối, acid am inocaproic

1.4.2. Các thuốc sử dụng trong điều trị 1.4.2.1. Thuốc chống đông Thuốc chống đông như heparin được sử dụng cho các trường họp huyết khối tĩnh mạch sâu. Thuốc giúp phòng ngừa sự hỉnh thành cục máu đông và tạo điều kiện cho hệ thống !y giải của cơ thế hoạt động hiệu quả, cải thiện tình trạng huyết khối tĩnh mạch sâu. Heparin chưa phân đoạn (unfractionated heparin - UFH) Là một hỗn hợp không đồng nhất của các phân tử mucopolysaccharid có trọng lượng phân tử từ 3.000 đến 30.000 dalton. Hoạt tính sinh học của heparin phụ thuộc vào chất chống đông nội sinh là antithrombin (AT). Heparin hoạt động bằng cách tăng tương tác của thrombin với antithrombin III lên gấp 1.000 lần, do đó, ngăn chặn sản xuất fibrin (yếu tố I) từ fibrinogen. Heparin cũng có tác dụng ức chế sản xuất các v e il tố kích hoạt đông máu như yếu tố IX, X, XI và XII và tác dụng này xảy ra ở nồng độ thấp hơn so với tác dụng trên thrombin. Khoảng 1/3 các phân tử trong heparin chưa phân đoạn liên kết AT và cho hoạt tính chống đông. 2/3 các phân tử còn lại liên kết với protein huyết tương heparin và các tế bào nội mô, quá trình bão hòa làm giảm sinh khả dụng của heparin chưa phân đoạn. Sau khi bão hòa, heparin chưa phân đoạn có dược động học phụ íhuộc liều. Ngoài tác dụng chống đông, heparin còn ức chế chức năng tiểu cầu và làm tăng tính thấm thành mạch, eây xuất huyết. Heparin trọng lượng phân tử thấp (low molecular weight heparin - L M W H ) Chứa chuỗi polysaccharid có trọng lượng phân tử từ 4.000 và 6.000 dalton. Trong khi UFH cho hiệu lực thuốc chống đông do ức chế cả thrombin và yếu tố Xa, heparin trọng lượng phân tử thấp chủ vếu chỉ bất hoạt yếu tố Xa. Các heparin trọng lượng phân tử thấp là b e m ip a r in , d a lte p a r in , r e v ip a r in , e n o x a p a r in và tin za p a rin tương tự nhau về hiệu quả và tác dụng phụ. 244

UFH và LMWH đều có phân tử trọng lượng lớn và bị ion hóa cao (heparin là acid hữu cơ tự nhiên mạnh nhất được tìm thấy trong cơ thể), không hấp thu qua đường tiêu hóa và phải được truyền tĩnh mạch hoặc tiêm sâu dưới da (không được tiêm bap). UFH gắn kết protein cao và chỉ giới hạn ở nội mạch với thể tích phân bo thấp. UFH không qua nhau thai và sữa mẹ. Dược động học UFH rất phức tạp, thời gian bán hủy có thể phụ thuộc liều sử dụng. Thời gian bán hủy bình thường khoảng 60 phút, nhưng ngắn hơn ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi. UFH đào thải khỏi cơ thể qua chuyển hóa ở gan và bài tiết qua thận. Đường bài tiết qua thận là đường đào thải chính khi sử dụng heparin liều cao. LMWH có một số đặc điểm dược động học tốt hơn so với UFH. LMWH chủ yếu thải trừ qua thận và có thời gian bán hủy dài, do đó, dễ dự đoán đáp ứng liều hơn so với UFH. Có thể sừ dụng một hoặc hai lần mỗi ngày với liều cố định dựa vào trọng lượng cơ thể mà không cần theo dõi về tính chống đông (trừ trường hợp điều trị cho bệnh nhân nguy cơ xuất huyết). Heparin gây ra loãng xương, tuy hiếm gặp nhưng có thể xảy ra khi thuốc được sừ dụng trong thai kỳ và có thể liên quan liều. Cơ chế chính xác chưa được biết rõ. Các hiệu ứng bất lợi của heparin là rụng tóc, nổi mề đay và sốc phản vệ, nhưng cũng rất hiếm. Fondaparinux Fondaparinux ức chế chọn lọc gián tiếp yếu tố Xa, được chỉ định cho phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi. Đây là một dẫn xuất tong hợp gồm các chuồi pentasaccharid cần để liên kết với antithrombin để bất hoạt yếu tố Xa nhưng không có tác động trực tiếp yếu tố lia. Fondiparinux được tiêm dưới da, do có bán hủy dài, cho phép sử dụng ngày một lần với liều cố định mà không cần phải theo dõi thường xuyên chức năng đông máu. Tác dụng phụ thường gặp nhất là xuất huyết. 1.4.2.2. Chat ức chế trực tiếp thrombin đường tiêm L cp iru din là một hirudin tái tổ hợp, được FDA chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân có huyết khối và giảm tiểu cầu do sử dụng heparin. Hoạt động của lepirudin không phụ thuộc antithrombin, có nghĩa là nó có thể bất hoạt thrombin đã gắn kết fibrin trong cục huyểt khối. Lepirudin ít có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu. Cũng giống như heparin, lepirudin cần sử dụng qua đường tiêm và theo dõi aPTT. Lepirudin dược bài tiết qua thận, nên thận trọng ở bệnh nhân suy thận do không có thuốc giải độc. Trên 40% bệnh nhân tiêm truyền lâu dài sẽ có hiện tượng tạo ra một kháng thể kháng phức hợp thrombin-lepirudin. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể không thải qua thận và có thê dan đến một tác dụng chống đông máu kéo dài. Một số bệnh nhân tái tiếp xúc với thuốc đã có phản ứng phản vệ nguy hiểm tính mạng. Bivalirudin, một chất úc chế thrombin trực tiếp dùng tiêm tĩnh mạch, cho khởi đầu và kết thúc tác động nhanh. Thuốc có thời gian bán hủy ngan, 20% thanh lọc qua thận và phần còn lại được chuyển hóa. Bivalirudin cũng ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu và đã được US. FDA phê chuẩn để sử dụng trong nong mạch vành qua da. A rg a tro b an là một chất ức chế thrombin có phân từ nhỏ được us. FDA chấp thuận cho sử dụng ở bệnh nhân HIT có hoặc không có huyết khối và nong mạch vành ở 245

bệnh nhân. HIT. Argatroban cũng có một thời gian bán hủy ngắn, sử dụng truyền tĩnh mạch liên tục và được theo dõi bằng aPTT. Thanh thải không ảnh hưởng bởi bệnh thận, nhưng phụ thuộc vào chức năng gan, do đó cần giảm liều ở bệnh nhân gan. Chưa có thử nghiệm nào thực hiện nhằm xác định xem argatroban hoặc lepirudin có hiệu quả cao hon trong điều trị HIT. Tuy nhiên, trong thực tế, sự lựa chọn sử dụng ở bệnh nhân bị HIT thường quyết định bởi các tình trạng của các cơ quan thải trừ. Nếu bệnh nhân bị suy thận nặng, argatroban sẽ được ưu tiên. Neu có suy gan nặng, lepirudin là một lựa chọn tốt hơn. 1.4.2.3. Heparinoid D anaparoid là một heparinoid sử dụng dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu ở các bệnh nhân phẫu thuật. Danaparoid là một hỗn hợp của các phân từ trọng lượng thấp glycosaminoglycuronan sulfat: heparin Sulfat, dermatan Sulfat và một lượng nhỏ của chondroitin Sulfat. Danaparoid là thuốc tiếm dưới da, hoạt động bằng cách ức chế yếu tố Xa tương tự như LMWH. Danaparoid thường phản ứng chéo thấp với các kháng thể chống tiểu cầu liên quan heparin và có thế được sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân tiến triển HIT nhưng vẫn cần chống đông. 1.4.2.4. Thuốc chống đông đường uổng Warfarin Warfarin là một thuốc chống đông đường uống cho khởi đầu hiệu lực chậm, hoạt động như một chất đối kháng vitamin K. Cho đến nay, warfarin là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm coumarin vì có hiệu lực, thời gian tác dụng và sinh khả dụng ổn định. Khi sử dụng đường uống, warfarin hấp thu hoàn toàn, nhanh chóng bằng khuếch tán thụ động, với sinh khả dụng gần 100%. Sự hấp thu cực đại của warfarin xảy ra từ 60 đến 120 phút. Khoảng 99% warfarin gắn kết với albumin huyết thanh. Thể tích của phân bố (Vd) của warfarin là 12,5% trọng lượng cơ thể. Warfarin tác động bằng cách giảm chức năng carboxyl hóa của vitamin K nhàm biến đổi các tiền chất thành các yếu tố đông máu II, VII, IX và X; sau cùng thành các yếu tố đông máu bất hoạt. Trong quá trình chuyển đổi, vitamin K bị oxy hóa thành epoxid vitamin K không hoạt động. Trong các bệnh nhân không sử dụng thuốc chống đông, epoxid vitamin K cân bằng thuận nghịch với vitamin K. Warfarin gây trở ngại cho việc tái chế cùa vitamin K tại gan do ức chế vitamin K epoxid reductase (VKOR), enzym có thể chuyến đối epoxid vitamin K thành vitamin K. Sự tích lũy của epoxid vitamin K làm giảm nồng độ của vitamin K và giảm tồng hợp các yếu tố đông máu. Nông độ của các yếu tố đông máu II, VII, IX và X được giảm dần ớ mức tương ứng với thời gian bán thải. Warfarin không có bất kỳ ảnh hưởng nào lên các yếu tố đông máu đã carboxyl hóa, do đó, tiềm thời khởi đầu tác dụng chổng đông của warfarin phụ thuộc vào tốc độ thanh thải của các yếu tố đông máu đã carboxyl hóa (Nửa đời để thải trừ: yếu tố VII: 6 h, yếu tố IX: 24h, yếu tố X:.36h và yếu tố II là 50h). c ầ n khoảng 5 đến 7 ngày để đạt được một trạng thái chống đông ổn định sau khi được bắt đầu điều trị warfarin hoặc sau khi

246

1hay đổi liều warfarin. Biến thiên trong đáp ứng của warfarin có thể liên quan đến sự khác nhau về mặt di truyền trong gen mã hóa vitamin K epoxid reductase (gen VKORC1). Warfarin sử dụng đường uống là một hỗn hợp bàng nhau của hai enantiomer là (R) và (S)-warfarin. Chúng có hiệu lực chống đông và chuyển hóa khác nhau. Dạng đồng phân s (-) có tác dụng chống đông mạnh hơn 2,7-3,8 lần so với đồng phân R (+) và thời gian bán thải dài hơn và chù yếu là chuyển hóa bởi men cytochrome P450 CYP2C9. Dạng R (+) warfarin lại được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP1A2 và CYP3A4. Biểu hiện di truyền của CYP2C9 ảnh hưởng chuyển hóa của warfarin và do đó ảnh hưởng liều lượng cần thiết để cho đáp ứng ở thời điểm kết thúc điều trị. Sự biến thiên đa dạng trong biếu hiện gen của VKORC1 (các tiểu đơn vị C1 vào các gen mã hóa cho VKOR) cũng ảnh hưởng đến liều warfarin cần thiết. Xét nghiệm kiểu gen VCORC1 và CYP2C9 và đang được đánh giá là một phương pháp để xác định lieu warfarin, tuy vậy, cần các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để xác nhận phương pháp xác định này cải thiện hiệu quả điều trị và chi phí cho bệnh nhân. Bảng 21.5. Tần suất kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 trong quần thể khác nhau và liều warfarin Tần suất (%) Kiểu gen

Người da trắng

Người Mỹ gốc Phi

Người châu Á

Liều cần giảm so với người có kiểu gen bình thường (%)

*1/*1

—

*1/*2

*1/*3

*21*2

*2/*3

*3/*3

Non-A/NonA

—

Non-A/A

A/A

CYP2C9

VKORC1

Danh pháp cho CYP2C9 là: dạng bình thường hoặc thể hoang dại (wild-type) được quy ước là *1, hai biến dạng đa hình là *2 và *3. M ỗi người m ang hai dạng di truyền của CYP2C19, ví dụ, m ột người có hai dạng bình thường sẽ là *1 /*1, m ột người chì với m ột biến dạng đa hình có thể là * 1 /* 2 và m ột người có cả hai biến dạng đa hình có thể là *2 / *3.

247

Trong đột biến kiểu gen VK0RC1, các allele G thông thường được thay thế bằng các allele A. N gười m ang allele A sản xuất VK0R C 1 It hơn so với những người có allele G (non-A), do đó, cần liều warfarin thấp hơn trong ức chế VK0R C1 để có tác dụng chống đông máu.

Các xét nghiệm theo dõi trong điều trị với warfarin là thời gian prothrombin (PT), tỷ số bình thường hóa quốc tế (INR). Không có mối tương quan giữa PT và liều của warfarin, nồng độ warfarin, hoặc nồng độ warfarin tự do giữa các cá nhân với nhau; mặc dù ở mồi bệnh nhân, tăng liều warfarin sẽ làm tăng nồng độ trong huyết thanh (tự do và toàn phần) và tăng PT. Khoảng INR tối ưu trong điều trị là khác nhau cho từng chỉ định lâm sàng với nguyên tắc chung là đạt được INR thấp nhất phù họp với hiệu quả điều trị mong muốn là sẽ làm giảm nguy cơ xuất huyết. Trong điều trị huyết khối tĩnh mạch, giá trị INR mục tiêu là 2,0 -3,0; giá trị INR trong dự phòng là 1,5-2,5. Các tác dụng không mong muốn của warfarin xuất huyết, thường xảy ra tại một nơi bất thường như vị trí vết loét hoặc ung thư. Phản ứng trên da của warfarin cũng có thể xảy ra nhưng rất hiếm. Các phản ứng da nghiêm trọng nhất của warfarin là gây ra hoại tử da, có thể xảy ra trên khu vực của mô mỡ như ngực, mông hay đùi, đặc biệt là ở phụ nữ và có liên quan đến thiếu hụt tương đối của protein c hoặc s. 1.4.2.5. Thuốc tan huyết khối (Thuốc ly giỏi fibrin) Heparin chỉ giúp phòng ngừa hình thành cục máu đông, thuốc ly giải fibrin giúp làm tan cục máu đông đã hình thành bằng cách hoạt hóa sự chuyển đổi plasminogen thành chất ly giải plasmin. Các thuốc này được sử dụng trong huyết khối tĩnh mạch sâu, đặc biệt ở những bệnh nhân có số lượng lớn các cục máu đông và hư hỏng van tĩnh mạch. Tuy nhiên, tình trạng xuất huyết trong khi diều trị thuốc tan huyết khối xảy ra nặng và nguy hiểm hơn là với thuốc chống đông. Hiện tại, chưa có sự thống nhất nên sử dụng loại thuốc nào hon để điều trị. Streptokinase Streptokinase là thuốc đầu tiên của nhóm này được đưa vào sử dụng. Streptokinase được sản xuất từ Streptococcus và là một protein lớn cỏ khả năng gắn kết và kích hoạt plasminogen, do đó, tăng cường sự phân hủy fibrin đã tạo ra thành các sản phẩm phân hủy. Vì là một phân tử protein lớn, streptokinase khône được dùng đường uống và phải được truyền tĩnh mạch. Nữa đời thải trừ khỏi cơ thể là 30 phút, chủ yếu là do hệ thống lưới nội mô ờ gan. Tác dụnẹ phụ chủ yếu của streptokinase là tăng nguy cơ xuất huyết và streptokinase có thể !à kháng nguyên gẫy ra phản ứng phản vệ. Streptokinase cũng có thể gây hạ huyết áp trong quá trình truyền, đặc biệt là những bệnh nhân đã tiêm thuốc trong vòng 12 tháng trước đó, do cỏ thể xảy ra đề kháng tương đối với thuốc. Chống chỉ định cho bệnh nhân có phẫu thuật lớn hoặc đang xuất huyết tiêu hóa / sinh dục, có tiền sử đột quỵ, suy thận hoặc suy gan và nhữna người bị tăng huyết áp. Tránh sử dụng khi mang thai và giai đoạn sau khi sinh. Aỉteplase Alteplase là một chất kích hoạt plasminogen của mô (rt-PA) sừ dụng công nghệ tái tổ hợp DNA. Mặc dù alteplase đắt hơn so với streptokinase, alteplase có thể được sử 248

dụng trong những trường họp mà streptokinase có thể ít hiệu quả vì tạo thành kháng thể, ví dụ sử dụng streptokinase trong vòng 1 năm trước hoặc đã dị ứng với streptokinase. Alteplase có tác dụng chống đông toàn thân ít hơn (hoạt động mạnh hơn đoi với plasminogen liên kết với các cục máu đông), nên sử dụng heparin ngay lập tức để ngăn ngừa tái phát huvết khối. Reteplase Reteplase và tenecteplase là những chất đặc hiệu trên fibrin, vì vậy, cần thiết sử dụng heparin để ngăn ngừa huyết khối trở lại. Chúng có một hiệu quả tương tự như alteplase và cũng đắt hơn so với streptokinase. Reteplase và tenecteplase hiện nay chỉ được chấp nhận cho nhồi máu cơ tim cấp tính (xem phần về huyết khối động mạch, bên dưới). Trong tình huống lâm sàng này, reteplase được sử dụng bằng tiêm bolus tĩnh mạch, sau 30 phút, tiêm bolus thứ hai; tenecteplase được sử dụng bolus tĩnh mạch một lần duy nhất. Hai thuốc này tiện lợi khi sử dụng hơn so với alteplase.

1.4.3. Điều trị bằng thuốc Mục đích của điều trị huyết khối tĩnh mạch giúp tái lưu thông bình thường ở các chi, tránh tổn hại cho tĩnh mạch, giảm nguy cơ viêm tĩnh mạch chi sau huyết khối. Việc điều trị cũng nhằm ngăn chặn tái phát hoặc huyết khối tĩnh mạch hoặc thuyên tắc phổi sau đó. Trong thuyên tắc phổi cấp tính, ưu tiên ban đầu là khắc phục và binh thường lưu thông máu. Trong những trường họp này, nhanh chóng loại bỏ các cản trở bằng cách sử dụng các loại thuốc tan huyết khối hoặc phẫu thuật loại bỏ các cục máu đông. Trong cả huyết khối tĩnh mạch sáu và thuyên tắc phổi, phải tìm kiếm các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, chẳng hạn như ung thư, đặc biệt là ở những người có các đợt huyết khối lặp đi lặp lại. Việc điều trị huyết khối tĩnh mạch sử dụng các thuốc chống đông và trong trường hợp nặng sử dụng thuốc tan huyết khối. Liệu pháp chống đông bao gồm việc sử dụng các thuốc tác động ngay lập tức (dặc biệt là heparin) và thuốc chống đông đường uống, phố biến là warfarin. Không nhũng sử dụng trong điều trị cấp tính, các thuốc chống đông cũng còn được sử dụng trong việc ngăn chặn sự tái phát tiếp sau đợt điều trị ban đầu. 1.4.3.1. Thuốc chống đông Hiện nay có 3 loại thuốc chống đông được dùng trong giai đoạn cấp của huyết khối tĩnh mạch sâu; heparin chưa phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) và fondaparinux. Heparin Thường được sử dụng trong huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi để có tác dụng ngay lập tức cho đến khi warfarin có tác dụng. Liều UFH được khuyến cáo là 80 đơn vị/kg tiêm bolus tĩnh mạch rồi truyền tĩnh mạch 18 đơn vị/kg/giờ, sau đó vận tốc truyền được điều chỉnh đế đạt một mức aPTT tương đương với hoạt tính heparin trong huyết tương 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa (thường là khoảng 1,5-2,5 lần aPTT chứng). Trước đây, heparin sử dụng trong 7-10 ngày, nhưng gần đây trong nhiều trường hợp có những bằng chứng cho thấy chỉ cần 3-5 ngày điều trị là đủ. Điều trị này ngắn hơn

249

cũng có thể làm giám nguy cơ biến chứng hiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng là giảm tiểu cầu do heparin. Tác động bất lợi chủ yếu cùa các heparin là gây xuất huyết, thường xảy ra ờ những người có bệnh tim nặng, bệnh gan, bệnh thận và phụ nữ tuổi trên 60. Nguy cơ xuất huyết tăng ở những người có thời gian đông máu kéo dài và trong trường họp heparin được tiêm bolus tĩnh mạch liên tục hơn là truyền tĩnh mạch liên tục. UFH được theo dõi bàng thời gian thromboplastin kích hoạt một phần (Activated Partial Thromboplastin Time aPTT), ví dụ như thời gian đông máu cao lanh - cephalin (kaolin-cephalin clo tting time KCCT); ớ những bệnh nhân có KCCT lớn gấp ba lần hưn so với đối chứng, có sự gia tăng nguy cơ xuất huyết gấp tám lần. Phạm vi cho phép của KCCT trong quá trinh điều trị với UFH là từ 1,5 - 2,5 lần giá trị đối chửng. Nhanh chóng đảo ngược tác dụng của heparin bàng cách sử dụng protamin sulíầt, nhưng điều này hiếm khi cần thiết vì heparin có thời gian hoạt động ngắn. LMWH có thể ít gây biến chứng xuất huyết và không yêu cầu theo dõi tác động. Tất cả các liều lượng thường được sử dụng để điều trị không làm ảnh hưởng đáng kể đến các xét nghiệm đông máu và không cần thiết theo dõi. B ảng 21.6. So sánh tính chất của các heparin T ính c h ấ t

UFH

LM W H

F o n d a p a rin u x

Dao động (dalton)

3.000-30.000

1.000-10.000

1.728

Trọng lượng PT trung bình (dalton)

12.000-15.000

4.000-5.000

1 728

1:1

2:1—4:1

>100:1

Theo dõi aPTT

Cần

Không

Bất hoạt yểu tố 4 của tiều cầu

Có

Không

Khả năng bất hoạt phức tiểu cầuyếu tố Xa

Không

Cố

.C ố

ứ c chế chức năng tiểu cầu

++++

Không

Có

Không

++++

Không

Gắn kết tế báo nội mô

+++

Không

Thải trừ phụ thuộc liều

Có

Không

Hệ võng nội mô

Thận

2-6 giờ

17 giờ

Tỷ lệ hoạt tính Anti-Xa:anti-lla

Gia tăng tính thấm thành mạch Gắn kết protein

Đường thải trừ chính

Thận Thời gian bán thải

30-150 phút

Hiện tượng giám tiểu cầu do sử dụng heparin (Heparin-induced thrombocytopenia - HIT) là một rối loạn ảnh hường 3% bệnh nhân sử dụng heparin không phân đoạn và 0,6% bệnh nhân sử dụng heparin trọng lượng phân từ thấp (LMWH). Đó là do sự hinh thành của các kháng thể IgCi với phức hợp heparin - yếu tố 4 của tiêu cầu (PF4); các

250

kháng thể sau đó gắn kết và hoạt hóa dẫn đến giảm tiểu cầu. Do đó, bệnh nhân cần phải được kiểm tra số lượng tiểu cầu vàơ ngày bắt đầu sử dụng UFH và luân phiên cách ngày từ ngày 4 đến ngày 14. Đối với bệnh nhân sử dụng LMWH, số lượng tiểu cầu nên được kiểm tra mỗi 2-4 ngày từ ngày thứ 4 dến 14. Neu số lượng tiểu cầu giảm 50% và/hoặc bệnh nhân có huyết khối mới hoặc dị ứng da trong thời gian này, giảm tiếu cầu do heparin cần được xem xét, nếu nghi ngờ hoặc được xác định, nên dừng heparin và bắt đầu sư dụng một chất thay thế như là heparinoid hoặc hirudin. Bảng 21.7. Xử trí các trường hợp nghi ngờ HIT I. Ngừng tất cả các dạng heparin. II. Bát đầu điều trị với thuốc ức chế trực tiếp thrombin. Thuốc

Chỉ định

Argatroban

Phòng ngừa hoặc điều trị HIT

Lepirudin

Điều trị HITT

Bivalirudin

Can thiệp mạch vành qua da 3

Liều Truyền IV liên tục 0 ,5 -1 ,2 m cg/kg/phút, điều chỉnh đến khi aPTT = 1,5 đến 3 lần giá trị cơ bản.1 Tốc độ truyền tối đa 10 m cg/kg/phút

Bolus IV 0,75 mg/kg IV tiếp theo truyền IV liên tục 1,75 mg/kg/h. ỊỊ222ỊỊ22Ìị||Ị|j|ỊỊ|

III. Thực hiện siêu âm Doppler của chi dưới để loại bỏ huyết khối trên cận lâm sàng (nếu chỉ định). ilS S B

IV. Theo dõi số lượng tiểu cầu hàng ngày cho đến khi phục hồi. V. Khi số lượng tiểu cầu đã hồi phục, chuyển thuốc chống đông là warfarin, điều trị 30 ngày (HIT) hoặc 3-6 tháng (HITT). VI. Ghi hồ sơ về sự dị ứng heparin 1Suy gan: tốc độ truyền ban đầu = 0,5 mcg/kg/phút. Suy thận: bolus khời đầu= 0,2 mg/kg. Không được chấp thuận trong điều trị HIT/HITT.

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) Enoxaparin Được sử dụng thông dụng nhất, tiêm dưới da với liều 1,5 mg/kg/ngày hoặc 1 mg/kg mỗi 12 giờ. Cần giám sát ở những bệnh nhân béo phì, trẻ em, phụ nữ có thai và bệnh nhân suy thận. Mức anti-Xa nên được đo 4 giờ sau khi tiêm, và phạm vi trị liệu từ 0,5-1,0 IU/ml với chế độ liều tiêm mỗi 12 giờ v à> 1,0 IU/ml với chế độ liều tiêm ngày 1 lần. Theo hướng dẫn của ACCP (American College o f Chest Physicians) năm 2008, LMWH được khuyến khích dùng hơn là UFH trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, 251

trừ trường hợp suy thận nặng. Ở bệnh nhân suy thận nặng, UFH được ưu tiên dùng hon là LMWH. Riêng đối với enoxaparin, có thế dùng liều 1 mg/kg mỗi 24 giờ cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút. Fondaparinux Trong dự phòng, fondaparinux được tiêm dưới da 2,5 mg/một lần/ngày. Trong điều trị, fondaparinux được tiêm dưới da với liều 5 mg; 7,5 mg hoặc 10 mg lần lượt tương ứng với cân nặng < 50 kg; 50-100 kg và > 100 kg. Fondaparinux không được dùng ở bệnh nhân suy thận nặng và viêm nội tâm mạc do vi khuẩn. Trong dự phòng, fondaparinux cũng không được sử dụng ở bệnh nhân có cân nặng < 50 kg. 1.4.3.2. Thuốc kháng vitamin K Theo hướng dần của ACCP năm 2008, nên bắt đầu uống thuốc kháng vitamin K (warfarin, acenocoumarol - Sintrom®) sớm trong huyết khối tĩnh mạch sâu cấp (cùng lúc với LMWH, UFH hoặc fondaparinux). LMWH, UFH hoặc fondaparinux được dùng trong ít nhất 4 đến 5 ngày và cho đến khi xét nghiệm INR cùa bệnh nhân đạt mức 2,0 đến 3,0 trong 2 ngày liên tiếp. Thời gian dùng thuốc kháng vitamin K uống là 3 tháng nếu nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch sâu có thể đảo ngược. Riêng trong trường họp huyết khối tĩnh mạch sâu có liên quan với bệnh ung thư, phác đồ được khuyến cáo là LMWH trong 3-6 tháng đầu, sau đó uống thuốc kháng vitamin K vô thời hạn hoặc cho đến khi bệnh ung thư được chừa dứt. Khoảng INR cần đạt với liệu pháp kháng vitamin K là 2-3.

252

Bảng 21.9. Các thuốc ảnh hưởng đến nồng độ warfarin Thuốc làm giảm nồng độ warfarin: INR thấp dưới mức điều trị

Thuốc làm tăng nồng độ warfarm : Kéo dài INR Làm giảm thanh thải warfarin

Làm tăng chuyển hóa tại gan của warfarin

Disulfiram

Barbiturat

Metronidazol

Rifampin

Trim ethoprim -Sulfam ethoxazol

Làm giảm hấp thu warfarin

Giảm gắn kết warfarin-protein

Cholestyram in

Phenylbutazon Tăng chuyển Vitamin K Clofibrat

Mặc dù hiện nay đã có các thuốc chống đông đường uống khác, trong đa số các trường hợp, chưa chứng minh được là có lợi hơn warfarin. Các thuốc này được sử dụng ở bệnh nhân không dung nạp warfarin. Trên cơ sở các bằng chứng đã có, điều trị có thế cần thiết cho khoảng 6 tháng sau khi có đợt huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phoi. Có thể giảm thời gian điều trị ở những bệnh nhân sau phẫu thuật khi giảm các yếu tố nguy cơ (trừ trường hợp vẫn còn bất động). Ở những bệnh nhân có các đợt huyết khối thứ hai, liệu pháp có thể phải lâu hơn và là cần thiết để giảm nguy cơ tái phát. B ảng 21.10. Hướng dẫn thời gian sử dụng thuốc chống đông trong huyết khối tĩnh mạch Tình trạng Huyết khối tĩnh mạch (HKTM ) xa hay HKTM nông

Thời gian trị liệu 3 tháng

HKTM gần /thuyên tắc phổi lần đầu Không cỏ yếu tố nguy cơ Các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh (vd: phẫu thuật, sang chấn)

Lâu dài* 3-6 tháng

Ác tính

Lâu dài

Kháng thể kháng phospholipid

Lâu dài

Có các yếu tố nguy cơ do di truyềnT

6 tháng

D VT/PE tái phát

Suốt đời

* Điều trị dài hạn phải được điều chình theo tùy cá nhân dựa trên các bệnh khác đi kèm, nguy cơ 'xuất huyết, s ự hiện diện của các yếu tố nguy cơ và dễ tuân thủ. t các yếu tố nguy cơ do di truyền bao gồm yếu tố V Leiden; prothrom bin 2021 OA; thiếu antithrom bin III, protein c hay protein s và tăng hom ocystein h u yế t.1.4.3.3. Thuốc tan huyết khối. D V T/P E = deep venous

thrombosis/pulmonary embolism. - Can điều trị sớm 24 giờ đầu khi bệnh xảy ra cấp tính và cho liều cao ngay từ đầu.

253

Streptokinase 400.000-500.000 đơn vị tiêm tĩnh mạch trong 3 phút. Sau đó cứ mồi giờ cho 100.000 đơn vị nhỏ giọt tĩnh mạch, kiếm tra PT, thời gian này có Mì ' kéo dài 2-3 lần so với PT đối chứng, sau đó tiếp tục cho heparin hoặc warfarin.

1.4.4. Phẫu thuật lấy huyết khối Có thể chỉ định khi huyết khối đoạn gần, lan rộng kèm cục máu đông. Bệnh nhân vào viện ngay những eiờ đầu. 1.4.5. Cất bỏ tĩnh mạch bị huyết khối Phương pháp này rất ít áp dụng. 1.4.6. Biện pháp không đặc hiệu Băng/tất áp lực: hỗ trợ tốt trong điều trị, giúp làm giảm nhanh các triệu chứng, giảm nguy cơ bệnh lý hậu huvết khối. Có thể dùng băng chun hoặc tất áp lực độ 2- 3. Cần đi tất áp lực hoặc quấn bãne chun trong suốt mấy ngày đầu. sau đó cần đi tất ban ngày, có thể không đi tất áp lực ban đêm. Kê cao chân khi nàm ngủ: khi ngủ dùng gối kê bàn chân và cẳng chân hơi cao hơn bắp chân, cẳng chân cao hơn đùi đề giảm áp lực lên tĩnh mạch chân, 1.5. K h u y ế n cáo d à n h ch o b ệnh n h ân

1.5.1. Tư vấn kill s ử dụng thuốc Các bệnh nhân uống thuốc chống đông máu nên được cung cấp thông tin đây đủ về những gì cần làm và các loại thuốc để tránh. Cần cung cấp một thẻ thuốc chống đông với giá trị INR và liều lượng cần sử dụng. Bệnh nhân nên được dặn dò về màu sắc viên thuốc tương ứng với hàm lượng khác nhau của warfarin. Tránh kéo dài không cần thiết thời gian điều trị chống đông máu để giảm thiểu nguy cơ trong điều trị. Bệnh nhân đã nhận được một chất ly giải fibrin cũng nên mang theo một thẻ nhận dạng các loại thuốc và ngày sử dụng.

1.5.2. Tư vấn phòng bệnh tái phát Cần biết ràng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sẽ tăng lên khi đã có tiền căn huyết khối tĩnh mạch. Do đó cần phải phòng nqừa bằng những biện pháp sau: Tránh nam yên trên giường trong thời gian dài. Tăng vận động sẽ giúp giảm được các biến chúng của huyết khối tĩnhmạch mà nặng nề nhất có thể đưa đến tử vong là tình trạng thuyên tắc phổi. Mang băng/tẩt áp lực đặc biệt giúp chèn ép tĩnh mạch nông, làm cải thiện dòng chảy ở tĩnh mạch sâu, giảm nguy cơ huyết khối. Tập thể dục bàn chân, tránh ngồi bẳt chéo chân trong thời gian dài có thê làm giảm sự dẫn truyền máu ở tĩnh mạch sâu.

254

2. T H U Y Ê N T Ắ C H U Y É T K H Ố I Đ Ộ N G M Ạ C H

Nhồi máu cơ tim cấp tính là tình trạng phổ biến của huyết khối động mạch cấp tính trên lâm sàng. Đột quỵ là thường gây ra bởi huyết khối thuyên tắc động mạch lớn hoặc thuyên tắc các mạch từ tim (khoáng 80% đột quỵ). Nhồi máu cơ tim cấp tính (Acute myocardial infarction - AMI) hay còn gọi là nhồi máu cơ tim có đoạn ST tăng cao (ST segment elevation myocardi'i1 infarction - STEMI), là một biểu hiện của bệnh tim thiếu máu cục bộ đặc trưng bởi c chết của tế bào hoặc hoại tử xảy ra trong các do thiếu máu cục bộ nghiêm trọng hoặc kéo dài. STEMI được cho là kết quả của sự tắc hoàn toàn một động mạch vành. Ngoài ra, huyết khối động mạch ảnh hưởng tuần hoàn trong hai chứng thiếu máu cục bộ thoáng qua hoặc trong trường họp nặng, nhồi máu não (một dạng của đột quỵ). Một cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua được định nghĩa là triệu chứng của thiếu máu cục bộ cấp tính của não kéo dài ít hơn 24 giờ và hồi phục hoàn toàn. Sự khác biệt giữa một cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua và đột quỵ là mức độ. C a lâm s à n g 2

Bệnh nhân nam T.K., 65 tuổi, thường đau thắt ngực từ hơn 1 năm nay. Từ vài tuần gần đây, các triệu chứng này càng tăng lên, trong tuần bị đau thắt ngực vài lần. Ổng bị cao huyết áp và tăng cholesterol. Ông phải nhập viện 2 ngày qua do các triệu chứng đau ngực, khó thở và không giảm với nitroglycerin. Xét nghiệm các thông số sinh hóa và ECG đều cho thấy triệu chứng của nhồi máu cơ tim nâng cao khoảng ST. -

Nguyên nhân của nhồi máu cơ tim? Tại sao phải sử dụng trị liệu bàng thuốc ly giải fibrin càng sớm càng tốt? T.K. được cho sử dụng alteplase vì sợ ông bị dị ứng với streptokinase. Điều này có đúng không? Ông được cho sừ dụng aspirin 150 mg sau một liều nạp ban đầu. Có lợi ích gì không nếu bo sung thêm một thuốc ly giải fibrin? Liều trị liệu khi sử dụng aspirin là 150 mg, tại sao ở đây sử dụng liều thấp như vậy?

Có ý kiến cho rằng nên tiêm tĩnh mạch heparin, nhưng điều đó là không cần _______ thiết vì đã sử dụng alteplase. Nhận định này cỏ chính xác không?_____________ 2.1 . N g u y ê n n h â n

Huyết khối động mạch thường liên quan với chấn thương mạch máu và tăng tính dễ đông. Tổn thương mạch máu thường nhất do mãng xơ vữa (atheroma) và trầm trọng hơn khi có hút thuốc lá, tăng huyết áp, rối loạn lipid huyết hoặc đái tháo đường. Nguyên nhân thường gặp nhất là vỡ mảng xơ vữa trong thành động mạch vành. Khi mảng xơ vữa bị vỡ ra thì các chất xơ vữa và thành động mạch bị phơi bày ra dòng máu. Mảng xơ vữa được tiếp xúc với collagen và các acid béo, điều này lần lượt kích hoạt tiếu cầu, bước đầu tiên trong quá trình đông máu và sự hình thành của một cục fibrin. Chính mảng xơ vữa phối họp với cục máu đông tại chỗ vỡ làm tắc hoặc hẹp lòng

255

động mạch vành, không cho dòng máu chảy đến nuôi vùng cơ tim do động mạch vành đó phụ trách. Ngoài ra còn có một số nguyên nhân khác do co thắt động mạch vành, bóc tách động mạch chủ lan rộng đến các động mạch vành; viêm nội tâm mạc, viêm quanh động mạch vành (bệnh Takayashu) hoặc do thủ thuật nong động mạch vành tạo nên. Hiếm gặp tắc động mạch vành do cục tắc từ xa đưa tới. Estrogen có khả năng làm tăng nguy cơ huyết khối động mạch cũng như tĩnh mạch. Rối loạn lipid huyết cũng có thể làm tăng nguy cơ tăng tính dễ đông cũng như nguy cơ huyết khối thông qua vai trò của nó trong sự tiến triển của mãng xơ vừa và tổn thương mạch máu. 2.2. B iểu hiện trên lâm s à n g

2.2.1. Nhồi m áu cơ tim cấp Biểu hiện chủ yếu của nhồi máu cơ tim cấp là cơn đau thắt ngực điển hình: đau như bóp nghẹt phía sau xương ức hoặc vùng trước tim, lan lên vai trái và mặt trong tay trái cho đến«tận ngón đeo nhẫn và ngón út. Cơn đau thường xuất hiện đột ngột, kéo dài hơn 30 phút và không đỡ khi dùng thuốc giãn động mạch vành (nitroglycerin). Đau có thể lan lên cổ, cằm, vai, sau lưng, tay phải, hoặc vùng thượng vị. Tuy nhiên có trường họp bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim mà không có hoặc ít cảm giác đau, hay gặp ở bệnh nhân sau mổ, người già, tiểu đường hoặc tăng huyết áp. Ngoài ra còn có các triệu chứng khác như: vã mồ hôi, khó thở, hồi hộp trống ngực nôn hoặc buồn nôn, lú lẫn... Khám giúp chẩn đoán phân biệt và phát hiện các biến chứng của bệnh. Những triệu chứng hay gặp: nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, huyết áp có thể tăng hoặc tụt,... 2.2.2. Thiếu m áu cục bộ n ã o / đột quỵ Thiếu máu cục bộ thoáng qua có thể gây yếu các chi hoặc gây rối loạn thị lực, buồn nôn, ói mửa và chóng mặt. Trong đột quỵ, các đặc điểm tương tự nhưng tồn tại lâu hơn 24 giờ. Trên lâm sàng rất khó để phân biệt nhồi máu não và đột quỵ xuất huyết não. Tuy nhiên, bệnh nhân bị xuất huyết não thường xuyên bị nhức đầu nặng và hôn mê và ít có tiền sứ các cơn thiếu máu cục bộ thoáne qua. 2.3. C h ẳ n đ oá n

2.3. L N h ồ i m áu cơ tim cấp Ngoài tiền sử và bệnh trạng, chẩn đoán của STEMI dựa trên kết quả điện tâm đồ và các xét nghiệm chứng íỏ có tốn thương tim. Thường cần hai trong ba tiêu chí (tiền sử, điện tâm đồ và phát hiện tổn thương tim) phù họp với STEMI trước khi chẩn đoán. 2.3.1.1. Điện tâm đồ Là một công cụ không thể thiếu trong chẩn đoán. Nên tiến hành ghi điện tim đồ 12 chuyến đạo ngay cho tất cả các bệnh nhân đau ngực hay có các triệu chímg gợi ý bị nhồi máu cơ tim cấp và được bác sĩ có kinh nghiệm đọc trong vòng 10 phút sau khi bệnh nhân đến khoa cấp cứu. Neu điện tim đầu tiên không giúp chẩn đoán, nhưng bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và trên lâm sàng nghi ngờ nhiều khả năng bị nhồi máu cơ tim cấp, thì nên ghi điện tim sau mồi 5-10 phút hoặc theo dõi điện tim liên tục để phát hiện sự 256

thay đổi của đoạn ST (chênh lên hay chênh xuống), sự xuất hiện sóng Q bệnh lý hay blốc nhánh trái hoàn toàn mới. 2.3.1.2. Xét nghiệm men tim Khi một tế bào tim bị tổn thương, các enzym được phóng thích vào dòng máu. Một trong các enzym được sử dụng để chẩn đoán là creatin kinase (CK). Có ba isoenzym CK: BB, MM và MB. Trong ba isoenzym này, CK-MB là đặc hiệu cho việc chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. CK-MB có thể xuất hiện trong huyết thanh trong vòng 3 đến 6 giờ sau khi tổn thương cơ tim và nồng độ cao trong 12 đến 24 giờ. Các chất đánh dấu nhạy cảm nhất của tổn thương cho cơ tim troponin I và M. Đây ỉà các chất tham gia vào điều chỉnh sự tương tác của actin và myosin bên trong tế bào tim, không có trong máu của người bình thường. Khi tế bào chết xảy ra, troponin I và M khuếch tán vào tuần hoàn ngoại biên. Tuy có độ nhạy cao hơn so với CK, troponin cũng cần một khoảng thời gian để xuất hiện trong máu tuần hoàn sau nhồi máu cơ tim cấp.

2.3.2. Thiểu máu cục bộ não Thiếu máu cục bộ thoáng chủ yếu dựa vào chẩn đoán lâm sàng vì theo định nghĩa không có thiệt hại lâu dài đến não gây ra bởi các đợt thiếu máu. Tìm các yếu tố nguy cơ thiếu máu cục bộ thoáng qua bao gồm các yếu tố làm tăng độ nhớt hoặc tính dễ đông, ước lượng đường huyết và lipid. CT đầu, hình ảnh của các mạch cảnh (thường bằng siêu âm Doppler) và định vị cục máu đông (siêu âm tim). Bằng chứng của bệnh động mạch làm tăng sự nghi ngờ của cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua. Việc lựa chọn chẩn đoán ban đầu nhồi máu não bao gồm các khảo sát đã đề cập về thiếu máu cục bộ thoáng qua và CT scan. MRI và chụp cộng hường từ (MRA) có thể giúp thêm định vị các cục máu đông và để đánh giá mức độ thiệt hại khi cần thiết (các thiết bị không sẵn có để thực hiện thường quy). 2.4. Đ iề u trị v à p h ò n g n g ừ a

2.4.1. Các thuốc thường sử dụng 2.4.1.1. Aspirin A s p ir in là một chất ức chế mạnh của enzym cyclooxygenase, xúc tác sản xuất

prostaglandin. Trong tiểu cầu, các cyclooxygenase chính là thromboxan A2 (TxA2), là một cảm ứng gây kết tập tiểu cầu và gây co mạch mạnh. Tác động ức chế sản xuất thromboxan A2 của aspirin tại tiểu cầu kéo dài đến hết đời sống của tiểu cầu (7-10 ngày). Vì vậy, sử dụng aspirin lặp lại tạo ra một hiệu ứng tích lũy trên chức năng tiểu cầu. Liều aspirin có thể bất hoạt hoàn toàn COX-1 của tiểu cầu hàng ngày là khoảng 75 mg. Nhiều nghiên cứu cho thấy khi sử dụng aspirin như một loại thuốc chống huyết khối, hiệu quả tối đa đạt được ở liều 50-320 mg/ngày. Liều cao hơn nữa không những không cải thiện mà còn có khả năng giảm hiệu quả vì sự ức chế sản xuất prostacyclin (prostacyclin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu), điều này hầu không bị ảnh hưởng khi sử dụng của aspirin liều thấp. Aspirin được hấp thu tốt khi sừ dụng đường uống. Aspirin sau đó nhanh chóng bị chuyển hóa bởi esterase trong máu và trong gan thành acid salicylic và được bài tiết qua

257

nước tiểu. Ỏ liều điều trị dự phòng chống huyết khối, aspirin phần lớn là chuyển hóa ở gan, nhưng trong trường hợp quá liều, sự bài tiết salicylat trở thành một yếu tố hạn chế trong thải trừ thuốc. Tác dụng bất lợi chính của aspirin là kích ứng đường tiêu hóa và xuất huyết. Tác dụng phụ thường xảy ra với liều cao (> 600 mg) nhưng ít hon khi sử dụne liều thấp (dưới 300mg). Có bằng chứng cho thấy sừ dụng đồng thời thuốc các thuốc điều trị loét dạ dày như misoprostol, đối kháng thụ thể H 2 hoặc PPI, có thể làm giảm nguy cơ gây loét của thuốc chống viêm không steroid (NSAID) nhưng không làm giảm nguy cơ xuất huyết. Aspirin cũng có thể gây ra bệnh hen suyễn, đặc biệt ở những bệnh nhân có tắc nghẽn đường hô hấp. Ở một sổ bệnh nhân quá mẫn aspirin có thể gây nổi mề đay và / hoặc phù mạch. 2.4.1.2. Clopidogrel Clopidogrel là một tiền dược, được chuyển hóa một phần thành dẫn xuất thiol có hoạt tính. Dần xuất này ức chế sự kết tập tiểu cầu bằng cách ức chế nhanh và không hồi phục sự gắn kết adenosin diphosphat (ADP) vào thụ thể trên tiểu cầu, do đó ngăn ngừa sự hoạt hóa qua trung gian ADP các glycoprotein Ilb/IIIa trong suốt đời sống của tiểu cầu. 2.4.1.3. Prasugrel P rasugrel là chất mới nhất của nhóm thienopyridin, là một tiền dược, cần chuyển hóa thành dạng hoạt động. Prasugrel có khởi đầu tác động nhanh hơn so với ticlopidin hay clopidogrel và ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra mạnh và dề dự đoán hơn. Đặc điểm của prasugrel là sự hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng qua ruột, sau đó được chuyến thành dạng có hoạt tính cao hơn. Hầu như toàn bộ lượng prasugrel sau khi hấp thu chuyển hóa thành dạng có hoạt tính, trong khi đối với clopidogrel chỉ có 15% clopidogrel sau khi hấp thu chuyển hóa thành dạng hoạt động, phần còn lại bất hoạt bời esterase. Do chất chuyển hóa có hoạt tính của prasugrel và các thienopyriđin khác gẩn vĩnh viễn vào thụ thể P2Y12, các thuốc này có tác dụng kéo dài sau khi ngưng thuốc. Điều này có thể là vấn đề nếu bệnh nhân cần phải phẫu thuật khẩn cấp. Những bệnh nhân này sẽ có nguy cơ xuất huyết, trừ khi đã ngưng các thienopyridin ít nhất 5 ngày trước khi phẫu thuật. Trên bệnh nhân cần phải can thiệp do hội chứng mạch vành cấp, prasugrel làm giảm tỷ lệ từ vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ so với clopidogreỊ tác động này chủ yêu qua sự giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim. Tỷ lệ huyết khối khi đặt stent cũng thấp hơn so với clopidogrel. Tuy nhiên, bất lợi của thuốc này là tỷ lệ tác dụng phụ gây xuất huyết (có thê đe dọa tính mạng) cao hơn clopidogrel. Thận trọng khi sử dụng prasugrel được ở bệnh nhân <60 kg hoặc ở những bệnh nhân suy thận. Sau khi sử dụng prasugrel liều nạp ban đầu là 60 mg, mỗi ngày sử dụng một lần liều 10 mg. Bệnh nhân > 75 tuổi hoặc cân nặng <60 kg nên sử dụng liều prasugrel hàng ngàv là 5 mg.

258

Không như clopidogrel, prasugrel không bị ảnh hưởng bởi tính đa hình CYP2C19 đề chuyển thành dạng có hoạt tính. Vì vậy, prasugrel là một lựa chọn hợp lý để thay thế clopidogrel ởbệnh nhân mất chức năng alel CYP2C19. 2.4.1.3. Dipyridamol D ip y r id a m o l cản trở chức năng tiểu cầu bàng cách tăng nồng độ AMP vòng trong

tế bào thông qua ức chế phosphodiesterase và / hoặc ngăn chặn sự hấp thu của adenosin. Dipyridamol là một thuốc giãn mạch, khi kết hợp với warfarin có tác dụng ức chế thuyên tắc huyết khối trong trường hợp thay van tim. Các chế phẩm (chí một thành phần dipyridamol hay dipyridamol 200 mg kết hợp với 25 mg aspirin) được sừ dụng phòng ngừa đột quỵ thiếu máu cục bộ hay thiếu máu cục bộ thoáng qua. Các tác dụng phụ bao gồm đau đầu, đau bụng, khó tiêu, buồn nôn và hạ huyết áp. 2.4.1.4. Chat ức chế glycoprotein Ilb / llla Trong quá trình hoạt hóa tiểu cầu, thụ thế glycoprotein Ilb/IIIa bị kích hoạt trên bề mặt tiểu cầu. Chất ức chế glycoprotein Ilb / IHa ngăn chặn kết tập tiếu cầu bàng cách chặn các liên kết của fibrinogen vào các thụ thể trên tiểu cầu. Abciximab là một kháng thể đơn dòng, có ái lực mạnh với thụ thể glycoprotein Ilb/IIIa và gây trở lực và/hoặc những thay đổi cấu hình lập thế ngăn cản sự tiếp cận của fibrinogen và yếu tố von Willebrand với thụ thề GP Ilb/IIIa. Abciximab được sử dụng như một thuốc hỗ trợ cho heparin và aspirin trong phòng ngừa các biến chứng thiếu máu cục bộ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, cần can thiệp mạch vành qua da (PCI). Mặc dù abciximab có thời gian bán huỷ trong huyết thanh ngắn, abciximab vẫn gắn với thụ thê GP Ila/IIIb trong nhiều tuần; kết tập tiểu cầu giảm dần trở về bình thường gần 24 48 giờ sau khi ngừng abciximab. Abciximab nên được sử dụng một lần duy nhất để tránh nguy cơ tiếp tục giảm tiểu cầu. E p tifib a tid và tỉr o íìb a n ức chế cạnh tranh thụ thể GP lla/IIIb bắt chước chuỗi gắn

kết của fibrinogen. Trái ngược với abciximab, hiệu quả của các chất ức chế cạnh tranh GP Ila/IIIb phụ thuộc vào việc duy trì nồng độ cao trong huyết thanh để cạnh tranh được với fibrinogen trong gắn kết với thụ thể GP Ilb/IIIa. Cả eptiíìbatid và tirofiban đều có thời gian tác dụng khá ngắn; chức năng tiểu cầu trở lại 50% mức ban đầu trong vòng 4 giờ sau khi ngừng truyền. Eptifibatid và tirofiban sử dụng cùng với heparin và aspirin đế ngăn chặn nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đau thắt ngực không ồn định hoặc nhồi máu cơ tim đoạn ST không tăng cao.

2.4.2. Điều tri 2.4.2.1. Nhồi máu cơ tim cấp tính Thuốc tan huyết Thuốc tan huyết nên được tiêm trong vòng 30 phút khi đến đến phòng cấp cứu. Lợi ích cao nhất trong vòng 4 giờ đầu tiên của sự khởi đầu triệu chứng, sau 12 giờ thì việc sử dụng thuốc tan huyết là không có ích nữa.

259

Bảng 21.11. So sánh các thuốc tan huyết Đặc điểm

Alteplase

Reteplase

Tenecteplase

Liều lượng

Bolus 15 mg, sau đó

10 + 10 MU đôi bolus

0,75

2 lần, cách nhau 30

0,5 mg/kg bolus một lần duy nhất (max. 50 mg)

mg/kg

trong

30 phút (max. 50 mg),

phút

đố 0,5 mg/kg

trong 60 phút (max. 35 mg) T 1/2 trong tương

huyết

Tinh đặc hiệu trên fibrin Hoạt plaminogen

hóa

Sinh kháng thể

4-6 phút

18 phút

20 phút

+++

Trực tiếp

Trự c tiếp

Không

MU= m egaunit Bảng 21.12. Các chống chỉ định cho thuốc tan huyết trong trị liệu ờ nhồi máu cơ tim cấp CCĐ tuyệt đối

CCĐ tương đối

Đ ang xuất huyết

Loét dạ dày hoạt động, xuất huyết tiêu hóa (<4 tuần)

Xuất huyết não, đột quỵ trong vòng 1 năm trước đây; có khối u trong não Phẫu thuật lớn (<6 tuần) hoặc chấn thương n ặ n g (< 2 tuần)

Tăng huyết áp không kiểm soát được (> 180/110 m m Hg) hoặc táng huyết áp nặng mãn tính

Thủng mạch máu (<2 tuần)

Đ ột quỵ khổng xuất huyết

Nghi ngờ động m ạch chù bốc tách

Mang thai Chảy máu nội tạng hoặc INR> 2

Heparin chưa phân đoạn (UFH): heparin chưa phân đoạn được chứng minh là làm giảm tái thuyên tắc sau khi điều trị với thuốc tan huyết và cần được sử dụng tại thời điểm truyền thuốc tan huyết. Liều tiêm bolus UFH là 60 u /k g (tối đa 4000 đơn vị), tiếp theo sau là một truyền 7-12 Ư/kg/giờ. Heparin có thể được tiếp tục trong một thời gian dài hơn ở những bệnh nhân bị rung nhĩ hoặc bệnh nhân đã có các đợt nhồi máu cơ tim, những người có nguy cơ thuyên tắc. Chống đông dài hạn với warfarin có thế chỉ định ở những bệnh nhân rung nhĩ, INR mục tiêu từ 2 đến 3. Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH): enoxaparin (Lovenox) là LMWH nghiên cứu rộng rãi nhất trong STEMĨ. Thử nghiệm của enoxaparin kết họp với thuốc tan huyết đã cho thấy lợi ích trong việc phòng ngừa tái nhồi máu. LMWH nên tránh sư dụng ở người suy thận. Aspirin: trừ khi có tiền sử dị ứng, nên sử dụng ngay 325 mg aspirin ngay khi đến cấp cứu, sau đó tiếp tục vô thời hạn với một liều tối thiểu là 81 mg/ngày. Aspirin dạng viên nhai có khởi đầu tác động nhanh nhất do hấp thu từ niêm mạc miệng, cho tác dụng ức

260

chế tiểu cầu trong vòng vài phút. Clopidogrel (Plavix) có thể được sử dụng cho bệnh nhân với dị ứng aspirin. Clopidogrel: liều lượng thông thường là 75 mg/ngày có thể có hoặc không có một liều nạp ban đầu là 300 hoặc 600 mg. Clopidogrel được sử dụng kết họp với aspirin liều thấp trong điều trị của hội chứng mạch vành cấp tính mà không có ST chênh lên. Tính ưu việt của sự kết hợp cho thấy ràng những tác động của hai loại thuốc có tính hiệp đồng. Sừ dụng clopidogrel phối hợp với aspirin sau khi nong động mạch vành và đặt stent. Clopidogrel là để giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và từ vong ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim gần đây hay đột quỵ. 2.4.2.2. Đột quỵ cấp Thuốc tan huyết khối: tiêm alteplase tĩnh mạch trong vòng 3 giờ đầu của đột quỵ do thiếu máu cục bộ được chứng minh là có lợi, nhưng làm tăng nguy cơ chảy máu trong não. Tan huyết khối bời rt-PA (alteplase) được chỉ định trong vòng 3 giờ sau có những dấu hiệu lâm sàng (0,9 mg/kg, tối đa 90mg, với 10% liều lượng tiêm trực tiếp và phần còn lại trong 1 giờ). Do nguy cơ xuất huyết não, điều trị này cần chỉ định bởi bác sĩ chuyên khoa. Khi không thể xác định được một cách chính xác thời gian khởi phát (tai biến mạch máu não lúc thức dậy), không được chỉ định liệu pháp tan huyết khối. Thuốc chống đông: thuốc chống đông máu như warfarin hiếm khi được chỉ định vì nguy cơ xuất huyết, tăng nguy cơ từ nhồi máu sang xuất huyết não. Thuốc chổng kết tập tiểu cầu: aspirin cộng với dipyridamol, clopidogrel, hoặc aspirin đơn độc là liệu pháp chấp nhận được đối với phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Sự kết hợp aspirin và clopidogrel là không được khuyến cáo sau khi đột quỵ, trừ khi có đau thắt ngực không ổn định hoặc được đặt stent gần đây. 2.5. K h u y ế n c á o d à n h ch o b ện h n h â n

2.5.1. Tư vẩn kh i sử dụng thuốc Aspirin thường được dung nạp tốt ở các liều được dùng để phòng đột quỵ (150-300 mg). Tuy nhiên, không nên cho bệnh nhân có tiền sừ viêm loét đường tiêu hóa. Aspirin có thể gây co thắt phế quản ở những người nhạy cảm, vì vậy cần được sử dụng thận trọng ở người hen suyễn.

2.5.2. Tư vẩn phòng bệnh tải phát Yếu tố nguy cơ nhồi máu não như bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp và tăng lipid huyết cần được điều trị. Ngừng hút thuốc, tránh uống rượu quá nhiều và tập thể dục. C Â U H Ỏ I L Ư Ợ• N G G IÁ C h ọ n m ộ t câ u đ ú n g

1. Streptokinase: a. Giảm tỷ lệ tử vong trong nhồi máu cơ tim cấp tính chỉ khi được sử dụng trong vòng 4 giờ khi bắt đầu đau ngực

261

b. Chống chi định nếu bệnh nhân dùng NSAID thường xuyên c. Sử dụng qua đường truyền tĩnh mạch d. Không nên sử dụng cho bệnh nhân trên 60 tuổi 2. Alteplase: a. Là một tiền chất giải phóng ra streptokinase b. Không được sử dụng heparin sau khi truyền alteplase trong vòng 24 giờ c. Chỉ định trong điều trị thuyên tắc phổi d. Chống chi định nếu đã sử dụng aspirin trong vòng 24 giờ 3. Sau đây chống chỉ định của warfarin trong điều trị: a. Ba tháng đầu tiên của thai kỳ b. Thay van tim c. Điều trị đồng thời digoxin d. Thiếu glucose 6-phosphat dehydrogenase (G6PD) 4. Các thuốc sau đây ức chế chuyển hóa của warfarin: a. Cimetidin b. St John wort C. Carbamazepin d. Thuốc lá 5. Clopidogrel: a. Là một chất ức chế trực tiếp glycoprotein Ilb và nia b. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu kéo dài suốt đời sống tiểu cầu c. Thường được sử dụng tiêm bolus tĩnh mạch trong hội chứng mạch vành cấp d. Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ Tất

cả c á c câ u sau đ ều đ ú n g , N G O Ạ I T R Ừ

6. Sau đây là các chống chỉ định liên quan đến việc sử dụng streptokinase trong máu cơ tim cấp tính:

nhồi

a. Điều trị trước với streptokinase từ 5 ngày đến 12 tháng b. Đột quỵ do huyết khối não trong sáu tháng trước c. Liệu pháp đồng thời cùng với hormon thay thế cho thời kỳ mãn kinh d. Bệnh phổi có tạo hang 7. Aspirin a. Làm giậm nguy cơ đột quỵ ờ những bệnh nhân thiếu máu cục bộ thoáng qua b. Có thể gây loét dạ dày tá tràng c. ứ c chế không phục hồi cyclo-oxygenase d. Anh hưởng đên thời gian chảy máu 8. Các thuốc sau đây ức chế kích hoạt và / hoặc kết tập tiểu cầu:

262

a. Warfarin b. Heparin c. Prostacyclin (epoprostenol) d. Dipyridamol 9. Heparin chưa phân đoạn (UFH): a. Gan kết với antithrombin III b. Có trong lượng phân tử trung bình khoảng 5.000 dalton c. Theo dõi bằng cách đo thời gian kích hoạt một phần thromboplastin (aPTT) d. Đảo ngược bởi protamin Sulfat 10. Dự phòng với heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) để ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu/thuyên tắc phối trong phẫu thuật lớn: a. Phải được bắt đầu một tuần trước khi phẫu thuật b. Có nhiều khả năng có tác dụng tốt trên một người béo phỉ trên 50 tuổi hơn là một người gầy 30 tuổi c. Heparin chưa phân đoạn (UFH) được thay thế cho LMWH trong suy thận d. Chống chỉ định với người suy thận 11. Sau đây là tác dụng phụ được công nhận của heparin chưa phân đoạn: a. a) Loãng xương b. Rụng tóc c. Giảm tiểu cầu d. Tiêu cháy 12. Các phát biểu về thuốc sử dụng trong chống đông là chính xác, NGOẠ[ TRỪ: a. Giảm tiểu cầu là thường đi kèm với UFH hơn là LMWH b. LMWH chi được thải trừ do bài tiết qua thận c. Heparin và LMWH đều qua nhau thai d. Fondaparinux gắn kết chọn lọc và ức chế yếu tố Xa ĐÁP ÁN

Ca lâm sàng 1 Cần thiết trị liệu bàng các thuốc chống đông. Huyết khối sau hậu phẫu xảy ra từ 40-50% tồng số trường hợp có phẫu thuật thay khớp háng dần đến tỷ lệ tử vong do thuyên tắc huyết khối là 2-5% nếu không được dự phòng huyết khối phù hợp. Ở bệnh nhân nữ này, béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ gây huyết khối. Dự phòng khi khởi đầu hậu phẫu cho việc kiểm soát cầm máu hiệu quả hơn và ngay lập tức sau khi phẫu thuật và không làm giảm hiệu quả của trị liệu Heparin có hoạt tính khi được tiêm tĩnh mạch hay dưới da và hiệu quả của heparin rất nhanh, trong khi đó warfarin cần vài ngày để có hiệu quả nhưng có

263

thể sử dụng đường uống. Do dó, nên sử dụng heparin khi bát đầu trong giai đoạn trước hay sau khi phẫu thuật. Bệnh nhân nữ này bị béo phì, là một yếu tố nguy cơ của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật. Do đó, cần sử dụng dự phòng bằng cách tiêm dưới da LMWH. LMWH có sinh khả dụng tốt hơn, T 1/2 dài hơn và giảm nguy cơ giảm tiểu cầu. Không như heparin, hiệu quả của LMW H có thể dự đoán. Ca lâm sàng 2 Nhồi máu là do tắc nghẽn động mạch vành và gây hoại tử. Hiệu quả của các thuốc tan huyết khối phụ thuộc rất lớn vào thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng. Thời gian sử dụng các thuốc ly giải fibrin tốt nhất là khi xuất hiện triệu chứng là 6 giờ tuy vậy, vẫn có bằng chứng về việc sử dụng các thuốc này và có lợi trong vòng 12 giờ sau khi xuất hiện các triệu chứng Phản ứng dị ứng đối với streptokinase là rất hiếm Aspirin và các thuốc tan huyết đã được chứng minh là có lợi trong trị liệu nhồi máu cơ tim cấp tính, làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát gây tử vong. Liều thấp aspirin làm giảm yếu tố gây kết tạp tiểu cầu là thromboxan A2 trong khi ít có tác dụng trên chất gây chống kết tập tiểu cầu protasglandin 12 từ tế bào biểu mô. Liều cao của aspirin không làm tăng tác dụng có lợi nhưng làm tăng nguy cơ loét dạ dày. Điều này là không chính xác. Streptokinase có thời gian tác động kéo dài hơn rtPA và thông thường không cần phải sử dụng heparin khi sterptokinase đã được sử dụng. Tuy nhiên, điều này là cần thiết sau khi sử dụng một thuốc rt-PA có tác dụng ngắn. C âu hỏi trắc nghiệm: 1. c; 2. c; 3. a; 4. a; 5. b; 6. c; 7. d; 8. a; 9. b; 10. a; 11. d; 12. c T À I L IỆ U T H A M K H Ả O

Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2011) Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, NXB Y học.

Timothy GK Mant et aỉ (2008) Clinical Pharm acology and Therapeutics, Hodder Arnold.

Roger Walker (2007) Clinical Pharmacy and Therapeutics, Churchill Livingstone.

Stephen J. McPhee (2010) CU RRENT M edical Diagnosis and Treatment 2011, McGraw-Hill Medical.

Laurence L. Brunton (2010) Goodman & G ilman's The Pharm acological Basis o f Therapeutics, 12th Edition, McGraw-Hill Professional.

Mary Anne Koda-Kimble (2008) Applied Therapeutics: The Clinical Use o f Drugs, Lippincott Williams & Wilkins.

264

C H Ư Ơ N G 22. ĐÁ I T H Á O Đ Ư Ờ N G H oàng Thị Kim Huyền, J.R.B.J. Brouwers

MỤC TIÊU

MỞ ĐÀU

Đái tháo đường (Diabetes mellitus) là tình trạng rối loạn chuyển hoá glucid gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tụy. Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính thường gặp nhất trong số các bệnh rối loạn nội tiết và là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới cùng với ung thư, tim mạch. Tỷ lệ mắc ĐTĐ trên thế giới rất cao: chiếm khoảng 1 - 2 % dân số ở các nước đang phát triển và khoảng 10% ở các nước phát triển (ví dụ Mỹ). Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2010 trên thế giới có hơn 300 triệu người bị ĐTĐ. Việt Nam có khoảng 1 triệu người bị ĐTĐ. Nhiệm vụ chính trong điều trị ĐTĐ là quản lý tốt mức đường huyết vì điều này liên quan đến nhiều biến chứng nguy hiểm cấp và mạn tính, có thể đe doạ tính mạng hoặc để lại nhiều hậu quả nặng nề cho bản thân người bệnh, gia đình và xã hội. Nhờ sự tiến bộ của khoa học Y Dược, các thuốc điều trị ĐTĐ hiện nay rất phong phú và đem lại cho người bệnh một cuộc sống gần như bình thường nếu biết cách sử dụng đúng. Tuy nhiên chính sự đa dạng của thị trường thuốc cũng gây khó khăn cho cả thầythuốc và người bệnh. Nộí dung thông tin trong chương này nhằm hỗ trợ kiến thức về bệnh và sử dụng thuốc cùng các biện pháp hỗ trợ trong điều trị ĐTĐ, đặc biệt là ở BN ĐTĐ typ 2. 1. V À I N É T V È B Ệ N H Đ T Đ

Ca 1. Anh L., 20 tuổi, cao 1,70 m nặng 63 kg. Anh đến phòng y tế của trường để khám bệnh vì mấy tháng gần đây thấy rất mệt, gầy sút rõ rệt nhưng ăn vẫn nhiều và vẫn thấy rất ngon miệng. Anh nghĩ ràng có lẽ vì sảp tới kỳ thi nên học nhiều, căng thẳng. Bác sĩ cho thừ nước tiểu trên băng giấy thấy có đường niệu, do đó cho xét nghiệm đường huyết. Mức đường huyết lúc đói là 1,6 g/L, đo 2 lần cách ngày đều cho cùng kết quả. Chẩn đoán của bác sĩ là anh bị đái đường týp 1. Hỏi: Cơ sở nào để bác s ĩ đưa ra kết luận anh L bị ĐTĐ typ 1?_____________________ 265

1.1. P h ân loại Đ T Đ

ĐTĐ thường được phân loại thành 2 typ: - ĐTĐ typ 1: còn gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin (insulin-dependent diabetes melitus = IDDM). Nguyên nhân dần đến thiếu hoàn toàn insulin vì tế bào bêta đảo tuỵ bị phá huỷ (trên 90 %); có thể do tự miễn (typ 1A) hoặc do tự phát (tvp 1B). Việc thiếu insulin trầm trọng có xu hướng dẫn đến nhiễm toan ceton. ĐTĐ typ 1 thường gặp ờ người trẻ (dưới 40 tuổi), tỷ lệ gặp ở người lớn tuổi hiếm hơn. - ĐTĐ typ 2: còn gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin (non-insulin đependent diabetes melitus = NIDDM), gặp chủ yếu ở người lớn tuổi (trên 40, nhiều nhất ớ lớp tuổi 60-70), có xu hướng ngày càng trẻ hoá và thậm chí đôi khi cả ở trè em. ơ ĐTĐ typ 2 có sự giảm bài tiết insulin tương đối phối hợp với kháng insulin của thụ thể. Phân biệt ĐTĐ typ 1 và 2 được trình bày trong bảng 22.1. B ảng 22.1. Đ ặc điểm khác nhau giữa Đ TĐ typ 1 và Đ TĐ typ 2 Đ ặc điểm

ĐTĐ ty p 2

ĐTĐ ty p 1

Tế bào beta đảo tuỵ

BỊ phả huỷ

Không t>! phá huỷ

Kháng thể

- Kháng thẻ kháng tiểu đảo L a n g e rh a n s (+)

- Kháng thể kháng tiểu đảo Langerhans (-)

Tuổi khởi phát

<40

>40

Thể trạng

Gầy

Béo hoặc bình thường

Insulin máu

Thấp hoặc không đo được

Binh thường hoặc cao

Tiền sử Đ TĐ trong gia đinh (di truyền)

Thường gặp

Rất thưcmg gặp «

Khởi phát đột ngột Triệu chứng

Hội chứng tăng đườnạ huyếí (ăn nhiều, uống nhiễu, đái nhiều, gẩy nhanh) rầm rộ

Tiến triển và khởi phát âm thầm, không bộc lộ các triệu chứng lâm sàng

Ceton niệu (+)

Ceton niệu (-)

Biến chứng cấp tính

Nhiễm toan ceton

Hôn mê do tănq áp lực thẩm thấu máu

Điều trị

Bắt buộc dùng insulin

Thay đổi lối sống, thuốc ĐTĐ dạng uống hoặc insulin

Lưu ý: ngoài 2 typ điển hình trên còn gặp các loại ĐTĐ sau: - ĐTĐ thai nghén: Thường gặp ở phụ nữ mang thai vào nhũng tháng cuối từ tháng thứ 6 trở đi của thời kỳ thai nghén. Vì trong 3 tháng cuối thai phát triển rất nhanh nên nhu cầu về cung cấp năng lượng của người mẹ cũne cần phải tăne cao hơn. Chính vì vậy nhu cầu insulin cần phải tăng hơn gấp 3-4 lần so với bình thường để đưa đường từ máu vào tế bào dẫn dến

266

thiếu insulin tương đối và sẽ xuất hiện đái tháo đường. Mặt khác trong khi có thai cơ thể của người mẹ cũng sinh ra một số các nội tiết tố có tác dụng đề kháng insulin. - Đái tháo đường thứ phát: + Bệnh xuất hiện sau một số bệnh nội tiết như: Cushing, bệnh to đầu chi (acromegalia), Basedow, u tuỷ thượng thận (pheocromocytoma), u tế bào tiết glucagon, u tế bào tiết aldosterol... hoặc do nhiễm virus (Rubella bẩm sinh, Cytomegalovirus...). + Đái tháo đường do thuốc: corticoid, thuốc tránh thai, thuốc lợi tiểu thải muối (furosemid, hypothiazid), hormon tuyến giáp... Như vậy, nhìn vào lứa tuổi, thể trạng có thể thấy lý do anh L được chẩn đoán là ĐTĐ typ 1. 1.2. T iêu c h u ẩ n ch ẩ n đ o á n Đ T Đ

Ca 2. Ông A. 48 tuổi, đến phòng y tế cơ quan để khám bệnh. Kiểm tra đường niệu bằng giấy chi thị cho thấy có glucose niệu. Mức đường huyết mao mạch là 220 mg/dL. Bác sĩ sơ bộ kết luận ông bị ĐTĐ typ 2. Câu hỏi: 1. Tại sao với kết quả xét nghiệm như trên nhưng bác s ĩ chưa thể kết luận chắc chắn ônẹ A. bị bệnh đái tháo đường. 2. Đẻ khẳng định bệnh nhân bị bệnh ĐTĐ, cần làm thêm xét nghiệm gì? 3. Neu thực sự bị mắc ĐTĐ thì ông A mắc ĐTĐ tỷp 1 hay typ 2? Giải thích?________ Đe chẩn đoán ĐTĐ, hiện nay người ta dùng tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1998 và đã được xác định lại 2002. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association- ADA) 2009 cũng tương tự. Chấn đoán xác định ĐTĐ nếu có một trong ba .tiêu chuẩn dưới đây và phải có ít nhất hai lần xét nghiệm ở hai thời điểm khác nhau: 1. Glucose huvết tương bất kỳ trong ngày > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/1), kèm ba triệu chứng lâm sàng gồm tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân không giải thích được. 2. Glucose huyết tương lúc đói > 126 mg/dL (> 7 mmol/1) (đói có nghĩa là trong vòng 8 giờ không được cung cấp đường). 3. Glucose huyết tương hai giờ sau uống 75g glucose > 200 mg/dl (11,1 mmol/1) khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống (OGTT). Mức glucose có thể được đo từ huyết tương (với máu tĩnh mạch, đo tại các phòng xét nghiệm) hoặc máu toàn phần (khi lấy máu mao mạch, đo bàng máy đo tự động). TCYTTG cho phép sử dụng glucose mao mạch để chẩn đoán ĐTĐ (tuy nhiên cần lưu ý đến tính chính xác của máy đo đường huyết mao mạch) trong khi Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) chỉ sử dụng glucose huyết tương tĩnh mạch trong chẩn đoán ĐTĐ. 267

Từ ca lâm sàng 2 có thể thấy ông A cần đến bệnh viện để được khám và xét nghiệm đường huyết từ máu tính mạch mới có thể đưa ra kết luận chính thức. 1.3. T riệu c h ứ n g

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng Đái nhiều, uống nhiều, gầy nhiều là các triệu chứng lâm sàng thường gặp và thường khá rõ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1. Với ĐTĐ typ 2, triệu chúng lâm sàng thường kín đáo, không điển hình, đôi khi được phát hiện do bệnh nhân đi khám vì bệnh khác hoặc khám sức khỏe định kỳ. Các triệu chứng ít gặp, không đặc hiệu khác gồm mệt mỏi, giảm thị lực, giảm tình dục, liệt dương, chuột rút bắp chân về đêm, người già có tình trạng lú lẫn, chóng mặt, giảm trí nhớ. Có thê bị hôn mê do tăng đường huyêt.

1.3.2. Xét nghiệm cận lâm sàng - Đường huyết lúc đói > 7mmol/L (>126 mg/dL) có giá trị chẩn đoán. - Dường niệu dương tính'. ít có giá trị chẩn đoán, có thể dùng để theo dõi điều trị ngoại trú. - Hemoglobin Ai (Glycosylated hemoglobin): hemoglobin A] là kết quả của việc gan glucose hoặc chất chuyển hóa của glucose vào hemoglobulin (HbAo). Hàm lượng HbAi hoặc HbA|C phản ánh tổng chỉ số đường huyết ở một giai đoạn khoảng 8 - 1 2 tuần, vì vậy phản ảnh được quá trình tăng đường huyết từ trước cả thời điểm xét nghiệm và có tính ổn định cao, rất có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điếu trị. Ớ người không bị ĐTĐ, HbAie< 6,5% (<47,5 mmol/mol). (Công thức chuyển đổi: HbAie (mmol/mol) = (% H bA |C-2,15) X 10,929 với máu mao mạch). - Fructosamin\ fructosamin được tạo thành do sự kết hợp của glucose với protein huyết thanh, phản ứng không cần enzym. Nồng độ ííuctosamin ở người bình thường dưới 285(.tmol/L. Nồng độ íructosamin tăng tương ứng với nồng độ glucose trong máu. phản ánh nồng độ glucose máu trong thời gian 2- 3 tuần trước đó. Pructosamin do vậy giúp đánh giá kết quả điều trị ĐTĐ sớm hơn so với xét nghiệm chỉ số HbA|C. - C-peptid: C-peptid được bài tiết cùng với tiền insulin (proinsulin) từ tế bào (3 cùa tiểu đảo tụy. Đây là yếu tố liên kết giữa nhánh A và B của proinsulin. C-peptid được bài tiết qua thận ớ trạng thái nguyên vẹn, không bị biến đổi. Định lượng C-peptid sẽ đánh giá chính xác khả năng bài tiết insulin của' tụy. - Các xét nghiệm khác cần theo dõi trong điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ: urê, creatinin máu, microaỉbumin để dánh giá chức năng thận; triglycerid (TG), cholesterol (LDL, HDL) đê đánh giá mức độ rối loạn lipid máu; đo huyết áp, điện tâm đồ, siêu âm Doffler mạch máu để đánh giá mức độ tổn thương về tim mạch; soi đáy mắt đế phòng ngừa các bệnh về võng mạc... Có thể trả lời câu hỏi 2 của ca lâm sàng 2 từ các nội dung trên. Câu 3 xem nội dung bảng 22.1 để trả lời.

268

1.4. Biến c h ứ n g

1.4.1. Biến chứng cấp tính - Nhiễm toan ceton Nhiễm toan ceton thường gặp ở ĐTĐ typ 1. Tuy nhiên có thể gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 khi phải chịu những cơn stress nặng như chấn thương, nhiễm trùng... Khoảng 5% bệnh nhân từ vong vì biến chứng này. - Hôn mê tăng áp lực thầm thấu Là một hội chứng rối loạn đường huyết nặng nhưng không có thể ceton trong máu và nước tiểu. Biếu hiện bằng tình trạng mất nước và tăng áp lực thẩm thấu. Biến chứng này tiên lượng xấu, nếu vượt qua cũng để lại nhiều di chứng như: tổn thương chức năng cơ bản của thận, suy tim sung huyết. - Hạ đường huyết: Hạ đường húyết ở BN ĐTĐ khi đường huyết < 3,5 mmol/l. Triệu chứng: vã mồ hôi lạnh, da nhợt nhạt, run rẩy, tim đập nhanh, cảm giác đói. Các triệu chứng liên quan đến thiếu oxy não bao gồm: đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, lo lắng, hồi hộp, kích động. Nặng: lơ đãng, buồn ngủ, lơ mơ, co giật, hôn mê, tử vong nếu không cấp cứu kịp thời. Triệu chứng khác nhau tuỳ mức GM và phản ứng của từng bệnh nhân. Ví dụ ở mức 3,5 mmol/1 một số người đã có triệu chứng báo động như run rẩy chân tay, vã mồ hôi lạnh, nếu về đêm có thể gây tỉnh giấc... Nếu phản ứng cá thể tốt thì cơ thể có thể điều hoà ngược kịp thời nhờ hệ thần kinh thực vật hoặc người bệnh kịp thời bổ sung bàng thức ăn, Những trường hợp không phản ứng kịp sẽ dẫn đến thiếu glucose não trầm trọng, gây lú lẫn, hôn mê, tử vong. Nguyên nhân: - Do thuốc: do sử dụng insulin hoặc thuốc chống ĐTĐ dạng uống (hay gặp ở loại có tác dụng kéo dài) quá liều. Hoặc do một số nhóm thuốc dùng đồng thời (ví dụ: chẹn beta giao cảm). - Không do thuốc: bỏ bữa, uống bia rượu mà ăn ít hoặc tập luyện nhiều mà không tăng thêm năng lượng. - Nhiễm toan lactic Là một biến chứng hiếm nhưng rất nặng ở ĐTĐ typ 2, đặc biệt là ở người cao tuổi, được đặc trưng bởi nhiễm toan chuyển hóa do tăng acid lactic trong máu. Biguanid tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm toan lactic do làm giảm oxy ở mô. Để giảm nguy cơ này cần tuân thủ chặt chẽ các chống chỉ định của biguanid.

1.4.2. Biển chửng mạn tính 1.4.2.1. Biến chứng mạch máu lớn Nguy cơ tai biến do biến chứng mạch máu lớn bao gồm bệnh tim mạch (bệnh mạch vành tim, tăng huyết áp), mạch não (đột quỵ) và mạch ngoại vi (ảnh hưởng đến động mạch chi dưới, gây chững khập khễnh cách hồi, chuột rút. Tỷ lệ bệnh lý này cao

269

hơn bình thường 2-4 lần. Nếu gặp bệnh lý mạch ngoại vi thì nguy cơ tai biến tim mạch tăng; khoảng 20% bệnh Mạch não nhân có bệnh lý mạch ngoại vi sẽ tử vong do nhồi máu cơ tim trong vòng 2 năm kể từ khi bát đầu có triệu chứng. Bệnh lý mạch ngoại vi cũng là thủ phạm gây Thận bệnh lý bàn chân do ĐTĐ. 1.4.2.2. Biến chứng mạch máu nho Bao gồm các biến chứng ở võng mạc, bệnh thận và bệnh thần kinh. Bệnh nhân dưới Bệnh

võng mạc: là nguyên gây mù loà ở người 60 tuổi mắc ĐTĐ. võng mạc gặp sau

M ạch m áu ngoại vi

T h ẩ n k in h n g o ạ i vi

Bàn chân

khoang 20 nam ke tư khi Hình 22.1. Các biến chứng mạn tính chính trong bệnh ĐTĐ mắc bệnh ở 90% BN ĐTĐ a typ l và khoảng 60% ở BN ĐTĐ typ 2. Kiểm soát nghiêm ngặt đường huyết với bệnh nhân ĐTĐ cả 2 typ và kiểm soát huyết áp ở BN ĐTĐ typ 2 sẽ giảm và chậm nguy cơ tai biến này. Điều này càng đặc biệt quan trọng với BN ĐTĐ thai nghén. Bệnh thận: tổn thương thận được xác định khi xuất hiện albumin trong nước tiểu (microalbumin và macroalbumin). Xác định mức độ tồn thương qua hệ số Albumin/Creatinin (Albumin/Creatinin Ratio = ACR). Gọi là microalbumin khi ACR > 2,5 mg/mmol (nam) và 3,5 mg/mmol (nữ). Macroalbumin (protein niệu) khi ACR > 30 mg/mmol hoặc nồng độ albumin trong nước tiểu > 200 mg/L. Protein niệu có thể diễn biến đến suy thận giai đoạn cuối và cần phải tham tích máu. Biến chứng tim mạch tỷ lệ thuận với mức albumin niệu: tăng 2-4 lần nguy cơ ở BN có microalbumin và 50 lần ở BN có macroalbumin (protein niệu) hoặc phải thẩm tích máu. Kiểm soát chặt mức GM và huyết áp sẽ làm chậm và hạn chế tỷ lệ biến chứng này. Thuốc ức chế men chuyển (AECI) hoặc ức chế thụ thể ATI (angiotensin receptor blockers = ARBs) được lựa chọn hàn? đầu vì vừa kiểm soát được huyết áp vừa có tác dụng bảo vệ thận. Bệnh thần kinh ngoại vi Là thoái triển của sợi thần kinh ngoại vi dẫn tới mất chức năng thần kinh. Bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ liên quan đến các triệu chứng của rối loạn cảm giác, vận động và tự động; bệnh gặp ở cả 2 typ ĐTĐ và mọi lứa tuổi nhưng nhiều hơn ở người cao tuổi mắc ĐTĐ typ 2. 270

Các biểu hiện thường là đau (nhiều khi phải dùng đến cả morphin để giảm đau), giam phối hợp vận động, nhất là phối hợp với các hoạt động phức tạp. Tổn thương thần kinh tự động (giao cảm và phó giao cảm) trone bệnh lv thần kinh ngoại vi gây bất lực (ở nam giới), mất trương lực bàng quang dẫn đến dãn bàng quang, giảm trương lực co bóp dạ dày có thể gâv nôn và chậm tháo rồng, ảnh hưởng đến hấp thu thức ăn gây trờ ngại cho bệnh nhân sử dụng insulin. Roi loạn thần kinh thực vật có thể gây giảm bài tiết mồ hôi, gây teo da và khô da làm nặng thêm các biến chứng bàn chân. Các rối loạn thần kinh tự động cũng gây rối loạn hoạt động của hệ tuần hoàn và hô hấp. 2. Đ I Ê U T R Ị 2.1. C h iế n lư o• c đ iều tri•

* Với ĐTĐ typ ỉ: sử dụng insulin là bắt buộc. Điều quan trọng là tìm được liều insulin thích hợp với bệnh nhân để đưa được mức đường huyết trở về bình thường, số lần tiêm insulin cho người trẻ có mức hoạt động thể lực cao là 3 - 4 lần/ngày còn với người cao tuồi chỉ 2 lần, thậm chí 1 lần/ ngày, c ầ n duy trì chế độ ăn cung cấp mức calo như bình thường phối hợp với dùng thuốc. * Với ĐTĐ typ 2: với điều trị ĐTĐ typ 2, sử dụng thuốc vẫn là vấn đề quan trọng. Ngoài các thuốc uống điều trị ĐTĐ typ 2, một tỉ lệ nhất định bệnh nhân phải sử dụng insulin tiêm đế kiểm soát đường huyết. Hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc và tiêm insulin đúng cách để hạn chế tác dụng không mong muốn, ngăn ngừa các tương tác thuốc hay khắc phục các tác dụng không mong muốn khi xảy ra là một trong những lĩnh vực quan trọng cần lưu ý Ngoài việc sử dụng thuốc, chế độ ăn uống luyện tập đóng vai trò quan trọng trong điều trị ĐTĐ 2. Theo dõi và thường xuyên giáo dục bệnh nhân tuân thủ chế độ diều trị không dùng thuốc (kiến thức chế độ dinh dưỡng và vận động thế lực) sẽ giúp bệnh nhân đám bảo được sự kiểm soát tốt đường huyết và đạt được mục tiêu điều trị. Biến chứng của bệnh ĐTĐ typ 2 cũng là một vấn đề đáng lưu ý bởi đây chính là hậu qua cúa việc kiểm soát điều trị không tốt và là nguyên nhân khiến cho chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ĐTĐ bị giảm sút nghiêm trọng và biến họ thành gánh nặng cho xã hội nói chung và ngành y tế nói riêng. Biến chímg cấp tính của ĐTĐ typ 2 gồm có nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan lactic và hạ đường huyết. Biến chứng mạn tính bao gồm biển chứng mạch máu nhỏ (bệnh lý võng mạc, thận, tổn thương dây thần kinh ngoại biên) và đặc biệt nghiêm trọng là các biến chứng mạch máu lớn - nguyên nhân chính gây tử vong (biến chứng ở động mạch vành, mạch ngoại biên và mạch n ão ... gây tăng huyết áp, vữa xơ mạch dẫn đến hẹp và tấc mạch, gây nên tình trạng vữa xơ động mạch cảnh, tắc mạch chi gây hoại tử, nhồi máu cơ tim do hẹp tắc mạch vành, bệnh lý cơ tim). 2.2. M ụ c tiêu đ iều trị Đ T Đ

* Với ĐTĐ typ 1: - Kiểm soát glucose máu tốt và tránh nhiễm toan ceton. - Ốn định thể trọng (giữ mức bình thường).

271

- Tránh phát triển biến chứng thoái hóa (hạn chế biến chứng cấp và mạn tính). - Tránh tai biến do điều trị (teo mô mỡ, hạ glucose máu). * Với ĐTĐ typ 2: - Kiểm soát glucose máu tốt. - Kiểm soát tốt chế độ ăn và vận động thể lực, giảm cân (nếu béo phì). - Điều trị tốt các vếu tố nguy cơ phối hợp (THA, rối loạn lipid máu) và biến chứng (đặc biệt là nhiễm trùng). ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hóa có ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể. Do đó trong điều trị ĐTĐ ngoài mục tiêu quan trọng là kiểm soát glucose máu còn phải chú ý điều chỉnh lipid máu, quản lý số đo huyết áp, chỉ số khối cơ thể (BMI), làm chậm xuất hiện các biến chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. B ảng 22.2. Các chỉ tiêu đích trong điều trị Đ TĐ typ 2

G lucose máu

Hiêp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (2009)

Hướng dẫn châu Á Thái Bình Dương (2005)

Chi tiêu

H bA ,c < 6,5%

HbAìC < 7,0%

G lucose máu lúc đói:

G lucose máu mao mạch lúc đói:

4,4 - 6,1m m ol/L (8 0 -1 1 0 mg/dl)

5,0 - 7,2 m m ol/L (9 0 -1 3 0 m g/dL)

G lucose máu 2 giờ sau ăn:

Đỉnh G lucose máu mao mạch sau ân (1-2 giờ sau ăn):

4,4 - 8,0m m ol/L (8 0 -1 4 5 mg/dl)

< 1 0 ,0 m m o l/L (1 8 0 m g /d L ) Huyết áp

C holesterol m m ol/L Lipid máu

BMI

< 130/80 mmHg

< 130/80 mmHg toàn

phần

4,5

Không nêu

LDL < 2,5 mmol/L

LDL < 2,6 m mol/L

Triglycerid < 1,5 m mol/L

Triglycerid < 1 ,7 m m ol/L

HDL > 1,0 m m ol/L

Không nêu

Nam: BMI < Nữ : BMI < 24 kg/m 2

kg/rn^

2.2.1. Kiểm soát đường huyết Ca 2. (Tiếp) Sau một thời gian điều trị, mức glucose đo được lúc đói ở ông A là 140 rng/'dl (7,8 mmol/1). Câu hỏi: Xét nghiệm nào sau đây là xét nghiệm tốt nhất để đánh giá bệnh nhân lúc này? 1. Thử HbAic 2. Thử albumin liên hợp với glycosỵl 3. Thử dung nạp glucose trong 2 giờ 4. Thử một lần nữa mức glucose lúc đỏi_________________________________ _ 272

Lý tưởng nhát trong điều trị là đưa được mức glucose máu trở lại bình thường. Tuy nhiên điều này không phải lúc nào cũng đạt được. Việc kiểm soát mức glucose máu nghiêm ngặt quá có thể dẫn tới các con hạ đường huyết nhiều hơn. Vì vậy đích điều trị thường được khuyên: đạt được và duy trì glucose máu ở mức bình thường hoặc gần nhất với mức bình thường mà bảo đảm được an toàn và kết hợp với thay đổi lối sống. Khi đưa ra đích điều trị, cần tính đến các yếu tố sau: tuổi bệnh nhân, mức hoạt động, trình độ văn hoá và hiểu biết, khả năng tuân thủ, bệnh mắc kèm, khả năng phát hiện ra hạ đường huyết, thời gian mắc bệnh, đã có biến chứng nghiêm trọng chưa? Đích cho mức glucose máu trước khi ăn là 4 - 7 mmol/L, sau ăn là <10 mmol/L đối với hầu hết các bệnh nhân không có dấu hiệu hạ đường huyết. Một số trường họp đặc biết như ĐTĐ ở phụ nữ có thai, đích glucose máu sau ăn phải được giám sát chặt chẽ hơn. Những người có nguy cơ biến chứng mạch máu lớn cần có đích glucose máu thấp hơn nếu đích đó không gây nguy cơ hạ đường h u y ế t. Ngoài chỉ số glucose máu, H bA lc cũng là căn cứ của việc kiểm soát đường huyết. Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF 2005) đưa ra mục tiêu H bA ỉc cần đạt được là dưới 6,5%. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy với chế độ điều trị tích cực nhất, mức HbAlc có thể duy trì lâu dài ở bệnh nhân khoảng 7,0% là phù hợp. Do vậy, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2009) đưa ra mục tiêu kiểm soát H bA lC thực tiễn hơn là dưới 7,0%. Nếu HbAlc cùa bệnh nhân > 7,0%, cần thay đổi chế độ điều trị để đưa HbA lc về dưới 7,0%. B à n g 22.3. Mục tiêu kiểm soát đường huyết trong điều trị ĐTĐ

T h e o k h u y ế n c á o c ủ a c h â u Á T hái B ìn h D ư ơ n g X ét nghiệm Go

(m m ol/l)

Xấu

4,4-6,1

< 10

> 10

6,2 - 8%

> 8%

Mục tiêu phải đạt đến khi điều trị

Cần thay đổi kế hoạch điều trị

HbA1c %

Khá

G bất kỳ (m mol/l)

Tốt

< 6,2%

T h e o k h u y ế n c á o c ủ a H iệp h ộ i ĐTĐ H oa K ỳ (AD A) Xét nghiệm

(m m ol/l)

<6, 1

r-~ (D I

G trước ăn

Bình thường

<4, 4, > 7 , 8

G lúc đi ngủ (m m ol/l)

< 6 ,7

5,6-7,8

< 5,6, > 8,9

HbA1c

<6%

< 7%

> 8%

Ghi chú: G: mức glucose máu, Go: mức glucose máu lúc đỏi. Theo mục tiêu kiểm soát đường huyết nêu trên thì ông A không đạt. Nên thử H bA lC để khẳng định.

2.2.2. K iểm soát huyết áp Tăng huyết áp (THA) thường đi kèm ĐTĐ typ 2. Điều này làm tăng biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, tăng nguy cơ bệnh tim mạch. Do đó kiểm soát huyết áp là điều bắt buộc.

273

Hiện nay các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo đích huyết áp cần đạt đirợc cho bệnh nhân đái tháo đường là < 130/80 mmHg. Thuốc nên chọn là ức chế men chuyến (AEC inhibitors) hoặc ức chế thụ thể ATI (nếu bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế men chuyển). Ở bệnh nhân trẻ mắc ĐTĐ, THA thường là hậu quả của suy thận, vì vậy nếu ĐTĐ ở bệnh nhân suy thận thì đích huyết áp cần thấp hơn: < 125/75. Có thể sử dụng một trong 2 nhóm thuốc trên đến mức liều tối đa dung nạp. Khi một thuốc trong 2 nhóm trên không đạt đủ hiệu quà, có thể phối hợp thêm nhóm chẹn beta giao cảm, chẹn kênh calci tác dụng dài, chẹn alpha giao cảm. Những trường họp bệnh trầm trọng có thể cần đến hon 3 thuốc để kiểm soát huyết áp.

2.2.3. Điều trị béo phì Béo phì là một yếu tố nguy cơ phát sinh ĐTĐ typ 2. Bằng chúng cho thấy cứ quá mỗi kg thể trọng thì nguy cơ ĐTĐ tăng 4,5%. Được coi là béo phì khi chỉ số khối cơ thể (BMI kg/m2) > 25 (tiêu chuẩn châu Á). Bảng 22.4. Phân loại thể trạng theo BMI Chỉ số khối cơ thể (kg/m 2) Thể trạng Châu Âu - Mỹ

Châu Á*

< 18,5

1 8 ,5 -2 4 ,9

1 8 ,5 -2 2 ,9

Thừa cân

25 -2 9 ,9

23 - 24,9

Béo phì độ 1

30 -3 4 ,9

25 -2 9 ,9

Béo phì độ II

35 - 39,9

> 30

Béo phì độ III

>40

Gầy Binh thường

Ghi chủ: * Tiêu chuẩn của WHO áp dụng cho khu vực châu Á - Thúi Bình Dương Điều trị béo phì được bất đầu bằng chế độ ăn hạn chế calo, tập thể dục. Phải dùng thuốc, thậm chí can thiệp phẫu thuật khi thay đổi lối sống không có hiệu quả. Hiện tại có 2 thuốc được chấp nhận là orlistat và sibutramin. Orlistat được chỉ định cho người quá cân cùng chế độ ăn kiêng hạn chế calo. Neu sau 12 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị mà không giảm được 5% trọng lượng cơ thể so với lúc bắt đầu thì phải ngừng thuốc. Sibutramin được dùng cho bệnh nhân béo phi hoặc quá cân nhưng có nguy cơ cao như có bệnh ĐTĐ và rối loạn lipid máu. Nếu không giảm được 2 kg sau 4 tuần hoặc không giảm được 5% thể trọng so với ban đầu sau 3 tháng dùng thuốc thì phải ngừng thuốc. Với bệnh nhân ĐTĐ, sibutramin chỉ dược khuyến cáo nếu sự giảm thể trọng giúp giảm được glucose máu hoặc cải thiện chỉ số lipid máu. Nguy cơ với ĐTĐ typ 2 ỉà béo bụng. WHR (Waist-Hip Ratio) là chỉ số tính từ số đo chu vi vòng eo chia cho số đo chu vi vòng hông. Đây là chỉ số sử dụng để xác định sự phân bố mỡ trên cơ thể, bổ sung cho khái niệm chỉ số khối cơ thê (BMI) bởi vì BMI 274

chỉ phản ánh mối quan hệ giữa chiều cao và cân nặng. Nếu WHR nhỏ hơn 1, cơ thể được xếp vào dạng hình trái lê tức là vòng eo nhỏ hơn vòng mông, mỡ chủ yếu tập trung ở mông và các vùng xung quanh; ngược lại, nếu WHR lớn hơn 1, nó thuộc dạng hình trái táo nehĩa là vòng mông nhỏ hơn vòng eo, mỡ chù yếu tập trung ở vùng bụng, ở dạng trái táo cơ thể gặp nhiều nguy cơ về sức khỏe hon. WHR khoảng 0,7 cho nữ và 0,9 cho nam được coi là tốt.

Hình 22.2. Chỉ số eo-hông (W HR)

3. Đ I È U T R Ị K H Ô N G D Ừ N G T H U Ố C

Các khuyến cáo bao gồm chế độ dinh dưỡng, luyên tập, giảm cân (nếu quá cân) và ngừng hút thuốc, uống rượu. 3.1. C h ế đ ộ d in h d u õ n g :

Kiểm soát chế độ ăn là một phần quan trọng trong điều trị ĐTĐ typ 2. Khuyến cáo về chế độ ăn đã có rất nhiều thay đổi trong những năm gần đây với cố gắng thiết kế chế độ ăn dành cho người bị ĐTĐ gần với chế độ ăn dành cho người khỏe mạnh để bảo đảm chất lượng sống. Nên lựa chọn thức ăn dựa trên chứng cứ khoa học đế duy trì được ý nghĩa "ăn là hưởng thụ hạnh phúc của con người Với những đối tượng đặc biệt như phụ nữ có thai, người cao tuổi... cần lưu ý để điều chỉnh nhu cầu năng lượng phù họp. Bảng 22.5. Chế độ ăn kiêng cho người bị ĐTĐ Thực phẩm

Lời khuyên

Bột - đường

Chọn loại có nhiều thành phần xơ và có chỉ số đường huyết thấp. Hạn chế đường và thực phẩm nhiều đường (bánh, kẹo, đồ uống có đường...).

Chất béo

Cố gắng hạn chế, đặc biệt là chất béo bão hoà (m ỡ động vật, bơ, dầu dừa, dầu lạc...), thay bằng chất béo không bão hoà (dầu olive, dầu đậu nành...)

Đạm

Lượng protein cho người Đ TĐ không bị bệnh thận nên < 1g/kg thể trọng tường ứng với khoảng 20% tổng năng lượng cung cấp. Với người Đ TĐ có bệnh thận, hạn chế đưa protein và phải theo hướng dẫn của chuyên gia dinh dưỡng.

Rau quả

Tăng tỷ lệ rau quả để bảo đảm chất xơ và vitamin

275

Muối

Tránh ăn mặn vì có thể gảy tăng đường huyết

Rượu bia

Nên uống vừa phải. Không nên uống khi đói vì alcol có thể gây tăng đường huyết trầm trọng.

B ột - đường Các thực phẩm như gạo mì ngô khoai sắn... chứa carbonhydrat, vào cơ thể được phân ly thành đường. Các khuyến cáo trước kia khuyên nên hạn chế các thực phẩm loại này dẫn đến bệnh nhân thường tăng khẩu phần mỡ để bù đáp năng lượng. Hiện nay người ta nhấn mạnh vào việc lựa chọn loại thực phẩm: nên chọn loại giải phóng đường chậm, nghĩa là chi số đường huyết thấp, hạn chế loại đường giải phóng nhanh vì dễ gây tăng đột ngột glucose máu. Bảng 22.6. Chỉ số đường huyết và tải lượng đường huyết của một số thực phẩm thông dụng tại châu Á Thực phẩm chứa carbonhydrate

Chỉ số đường huyết

Tải lượng đường huyết

Nếp

Gạo hạt vừa

Xôi

Cơm gạo lức

Cơm tấm

Khoai lang

Bắp (Ngô)

Bánh mì trắng

Mật ong

Cơm rau xào và thịt gà

Cháo gạo

Bún gạo

Khoai sọ

Đu đủ

Xoài

Nước cam

Chuối

Táo

Dưa hấu

(Nguồn: Đơn vị nghiên cứu dinh dưỡng con người tại Đ ại học Sydney và Tổ chức Y tế thế giới)

Trong lựa chọn thực phẩm, cần lưu ý đến 2 khái niệm sau: Tải lượng đường huyết (Glvcemic Load, GL) là chỉ số thể hiện về lượng: lượng carbohydrat (biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm (%) trong một dạng thực phẩm. Chỉ số đường huyết (Glycemic Index, GI) là chỉ số thể hiện về chất như tốc độ tiêu hóa và hấp thụ các chất đường bột của cơ thể, biểu thị bằng lượng calo do Ig thực phẩm cung cấp (calo/g). 276

Thực phâm có thể chứa cùng lượng carbohydrat nhưng có chì số đường huyết khác nhau, ví dụ, táo và khoai tây đều cùng có lượng carbohydrat chiếm 30% trọng lượng nhưng chi số đường huyết của táo là 40 calo/g còn khoai tây là 80 calo/g, cho nên ăn một củ khoai tây (giả sử 50g) thì sự tác động lên mức đường huyết sẽ gấp đôi so với khi ăn một quả táo có cùng trọng lượng 50g. Tổng lượng carbohydrat tiêu thụ không vượt quá 45 - 60% tổng năng lượng cần cung cấp. Lượng này cùng với các chất béo không bão hoà sẽ đảm nhận cung cấp khoảng 60 - 70% năng lượng cho cơ thể. Khuyến cáo mới cũng cho phép sử dụng đường nhưng với lượng không quá 10% tổng năng lượng và phải chia nhỏ làm nhiều lần chứ không được tập trung vào một lần. Các loại đường alcol như xilitol, manitol, sorbitol được dùng thay thế đường đều đắt và gây ỉa chảy, vì vậy không được khuyến khích do ít lợi ích hơn đường thông thường. Những chất tăng vị ngọt nhân tạo như aspartam, sacharin... không cung cấp dinh dưỡng, được khuyến khích, đặc biệt cho người quá cân.

Rượu và đồ uống có cồn Các loại đồ uống này đều cung cấp carbohydrat nên nếu dùng quá nhiều cũng gây tăng đường huyết. Điều nguy hiểm là các đồ uống này gây hạ đường huyết muộn (sau khi sử dụng khoảng 16 giờ) và không có dấu hiệu báo trước.

Chất béo Béo phì là vấn đề gây trở ngại trong điều trị ĐTĐ typ 2. Chất béo tạo ra năng lượng gấp đôi so với glucid và protein với cùng một lượng cung cấp, vì vậy nên hạn chế. Tống năng lượng do chất béo cung cấp không được vượt quá 35%, trong đó khuyến khích các chất béo không bão hoà.

Chất đạm Chất đạm cung cấp protein. Lượng khuyến cáo không quá lg/kg thể trọng ở người ĐTĐ không có bệnh thận. Lượng này phải giảm ờ người ĐTĐ có bệnh thận tuỳ theo mức độ nặng của bệnh thận. Tổng năng lượng lấy từ dạm không quá 20% tổng năng lượng cần thiết với người ĐTĐ không có bệnh thận.

Chất x ơ Chất xơ có vai trò làm chậm quá trình hấp thu đường, hạn chế khả năng tăng đường huyết đột ngột, giúp giảm LDL cholesterol. Chất xơ có thể lấy từ rau quả hoặc các loại ngũ cốc chế biến thô (còn vỏ hạt). Không có khuyến cáo về tổng lượng chất xơ cần đưa.

M uối Lượng NaCl nên hạn chế dưới 6g mỗi ngày. Hạn chế muối không chỉ hạn chế tăng đường huyết mà còn có lợi cho việc giảm huyết áp. Tỷ lệ các thành phần thức ăn trong chế độ ăn theo một số khuyến cáo được trình bày trong bảng 22.7.

277

Bảng 22.7. Tỷ lệ nâng lượng từ các thành phần thức ăn Hiệp hội Đ TĐ Mỹ ' (ADA) (%)

Nhóm chính sách ĐTĐ châu Á Thái Bình Dương (%)

Đề nghị cùa Việt Nam (%)

Glucid

50-60

50 - 55

60-65

Protid

10-20

15-20

Lipid

< 30

15-20

Thành phần

3.2. C h ế đ ộ ỉu y ện tập

Khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bị quá cân tại thời điểm chẩn đoán và được biết có kháng insulin. Lời khuyên giảm cân, tăng tập thể dục và hạn chế lượng calo cung cấp là cần thiết. Cân nặng nên được kiểm soát theo chỉ số khối cơ thể (BMI): bảo đảm mức 18 - 22,9 kg/m2 (theo tiêu chuẩn châu Á). Tăng cường vận động thể lực ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có thể làm giảm đường huyết, giảm tính kháng insulin và giảm yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Việc duy trì luyện tập đều đặn cũng có vai trò quan trọng trong việc giảm trọng lượng cơ the lâu dài. Bệnh nhân cần phải luyện tập với mức độ trung bình (như đạp xe, chơi thể thao, làm vườn, đi bộ nhanh...) ít nhất 3 ngày moi tuần, không được nghi tập luyện hai ngày liên tiếp và thời gian luyện tập mỗi tuần không được ít hơn 150 phút. Tập luyện với các hoạt động ở mức độ nặng hơn như chạy, aerobic, đạp xe lên dốc, bơi nhanh... sẽ làm tăng hiệu quả hơn nữa. Nên thiết lập một chế độ tập luyện phù hợp cho từng bệnh nhân tuỳ thuộc vào tuổi, điều kiện kinh tế, xã hội, văn hoá và thể trạng. Neu .thực hiện những hoạt động nặng bất thường, bệnh nhân cần điều chỉnh chế độ ăn hoặc liều dùng Ihuoc để tránh xảy ra hạ đường huyết. 3.3. G iá o tluc b ên h n h ân • •

Nội dung giáo dục bệnh nhân bao gồm thay đối lối sống: tăng hoạt động thể lực, chế độ ăn giám calo, lựa chọn thực phẩm, thiết kế bữa ăn hợp lý... v ề thuốc, cho bệnh nhân biết về thuốc được chỉ định: tác dụng điều trị, các phản ứng bất lợi có thể gặp và cách khắc phục. Cũng cần cho bệnh nhân biết về khả năng tương tác của thuốc ĐTĐ với các thuốc bán tự do không cần kê đơn (OTC), về các thực phẩm chức năng có thể sử dụng... Những kiến thức về chăm sóc bàn chân khi bị biến chứng, cách giám sát glucose máu tại nhà, kiềm soát cân nặng cũng rất cần thiết. Bảng 22.8. Những nội dung giáo dục bệnh nhân ĐTĐ TT

Chù đề

Nội dung

v ề bệnh

Dấu hiệu và triệu chứng

Tăng đường huyết

Dấu hiệu, triệu chửng và điều trị

Hạ đường huyết

Dấu hiệu, triệu chứng và điều trị

Hoạt động thể lực

Lợi ích, hiệu quả kiểm soát đường huyết

278

5 6 7 8 9 10 11

Chế độ ăn

Lợi ích của ản kiêng trong điều trị. Khái niệm chỉ số đường huyết trong chọn thực phẩm. Các loại thực phẩm cho người ĐTĐ.

Sử dụng insulin

Kỹ thuật tiêm /C ác loại insulin: thời gian xuất hiện tác dụng và độ dài tác dụng/Bào quản

Sử dụng thuốc chống ĐTĐ dạng uống

Liều lượng/Lý do phối hợp (nếu có)/Tác dụng không mong muốn có thể gặp và cách xử tri/Bảo quản thuốc

Đo glucose máu tại nhà

Kỹ thuật sử dụng quả

Chảm sóc bàn chân

Tầm quan trọng/Kỹ thuật/Thuốc

Kiểm soát yếu tố nguy cơ

Hút thuốc/Tăng huyết áp/Quá cân và béo phì/Rối loạn lipid máu

Xử trí khi bị bệnh khác

Các thuốc OTC có thể gây tương tác/Tầm quan trọng giám sát đường huyết khi mắc bệnh

Khám định kỳ

Tầm quan trọng/Lịch khám

máy đo/Thời điểm đo/Cách đọc kết

Giáo dục bệnh nhân sẽ thực hiện hiệu quả hơn nếu được thực hiện theo nhóm cộng đồng. Việc thành lập các hội ĐTĐ sẽ giúp bệnh nhân chia sẻ kinh nghiệm và thoải mái hơn. ĐTĐ typ 2 thường gặp ở người cao tuối (NCT) và việc điều trị ĐTĐ có một số khó khăn sau: Bản thân NCT bị giảm thị lực và giảm sự khéo léo trong hoạt động; điều này dễ lẫn lộn giữa tổn hại do bệnh ĐTĐ hay do tuổi tác? NCT mắc nhiều bệnh và do đó dùng nhiều thuốc, vì vậy cần đặt ra đích điều trị theo cá thể và phù hợp với từng người bệnh. Có bệnh nhân chủ yếu tập trung vào giảm thể trọng, kiểm soát triệu chứng và tránh hạ đường huyết (vì gây nguy cơ tổn hại não) vì nhiều khi không có dấu hiệu báo trước về hạ đường huyết ở NCT. Do đó cần bảo đảm hài hoà giữa việc kiểm soát chặt chẽ đường huyết (với nguy cơ hạ đường huyết cao) và giảm biến chứng đế duy trì chất lượng cuộc sống. 4. T H U Ó C Đ IÈ Ư T R Ị Đ Á I T H Á O Đ Ư Ờ N G 4.1. In su lin

Ca I (Tiếp): Bác sĩ kê đơn cho anh L. hai loại insulin: Actrapid Novolet và Mixtard 30 Novolet Hai biệt dược này thuộc loại insulin nào? _

Lưu ý khi sử dụng các biệt dược nảy?_____________________________________

4.1.1. Cấu trúc phân tử Insulin có bản chất là peptid, có nguồn gốc khác nhau: từ bò, lợn hoặc tái tổ hợp theo cấu trúc gen người.

279

Đái tháo đường cả 2 typ đều cần dùng insulin nhưng với ĐTĐ typ 1, insulin cần dùng suốt đời đe thay thế do cơ thể thiếu hụt hoàn toàn còn ĐTĐ typ 2 chỉ cần khi có cơn tăng đường huyết cấp, khi mà các thuốc dạng uống không đủ tác dụng. Có rất nhiều loại chế phẩm insulin, khác nhau về nguồn gốc,thời gian bắt đầu tác dụng, thời gian đạt tác dụng cực đại, độ dài tác dụng (bảng 22.9). Nguy cơ lớn nhất khi sử dụng insulin là gâv hạ đường huyết quá mức, thường xẩy ra khi giám sát mức đường huyết không chặt chẽ.

Hình 22.3. c ấ u trúc phân từ proinsulin Gồm có phân tứ insulin (chuỗi A & B nối với nhau bời cầu disulfid) và chuỗi C-Peptid nối với chuỗi A & B qua các cầu dipeptid Bảng 22.9. Khác biệt về cấu trúc phân tử các insulin có nguồn gốc khác nhau Nhánh B

Nhánh A Loại Insulin Vị trí số 8

Vị trí số 10

Vị trí số 30

Insulin bò

Alanin

Valin

Alanin

Insulin lợn

Threonin

Isoleucin

Alanin

Inslin người

Threonin

Isoleucin

Threonin

Bảng 22.10. Các chế phẩm insulin Chế phẩm

Nguồn gốc

Bắt dầu tác dụng (h)

Có tác dụng tối đa (h)

Đ ộ dài tác dụng (h)

Insulin hoà tan Human Actrapid

Người

0,5

2 - 5

Human Velosulin

Người

0,5

1- 3

Humulin S

Người

0,5

1- 3

5 -7

Hypurin Bovine Neutral

Bổ

0,5/1

2 - 5

6 -8

Pork Actrapid

Lợn

0,5

1- 3

Humalog (insulin lispro)

Người

0,25

1 - 1,5

2- 5

Novorapid (insulin aspart)

Người

0,25

1-3

3 -5

Hypurin Porcine Neutral

Lợn

0,5/1

2 - 5

6 -8

Insulin 2 pha

280

Human Mixtard 10 (20, 40, 50)

Người

0,5

2-12

Humalog Mix 25 (50)

Người

0,5

1-2

Pork Mixtard 30

Lợn

0,5

4 -8

Isophane insulin Hypurin Porcine Isophane

Lợn

6 - 12

Insuman Basal

Người

3 -4

12-20

Human Insulatard

Người

4-12

Humulin I

Người

0,5

2 -8

18-20

Hypurin Bovine Isophane

Bò

6-12

Insulin kẽm hỗn dịch (trộn lẫn) Human M onotard

Người

7-15

Hypurin Bovine Lente

Bò

8-12

8-24

10-20

Insulin kẽm hỗn dịch (tinh thể) Human Ultratard

Người

4 Protamin Kẽm

Hypurin Bovine PZI

Bò

4 Các loại tác dụng kéo dài

Lentus (insulin glagine)

Người

2 -4

Không có

20-24

Levem ir (insulin detem ir)

Người

2 -4

6 - 14

16-20

4.1.2. Đường dùng Hiện tại chủ yếu là đường tiêm. Đường hít qua mũi có nhưng không phổ biến do sinh khả dụng thất thường và nguy cơ tổn hại phổi khi dùng lâu dài. Tiêm dưới da được ưu tiên do giúp kéo dài tác dụng và thuận lợi cho bệnh nhân tự sử dụng. Các vị trí tiêm thể hoạ ở hình 22.4.

Hình 22.4. Các vị trí tiêm insulin dưới da

281

Các dạng insulin tiêm dưới da thường đóng sẵn vào các dụng cụ như bút tiêm, bơm tiêm. Các dạng đóng gói nàv thuận tiện cho sử dụng nhưng đắt hơn dạng đóng lọ đề dùng nhiều lần. 4.1.3. Bảo quản insuỉin Các chế phẩm này đều có bản chất là protein nên dễ bị phân huỷ do nhiệt độ và ánh sáng trực tiếp. Do đó cần để chỗ mát (ngăn mát của tủ lạnh (2-5°C), tránh ánh sáng nhưng không được đông lạnh (ngăn đá). Nếu để ở nhiệt độ phòng (khoảng 25°c, insulin mất khoảng 10 - 20% hoạt tính sau 2 - 3 tháng. Nên để ra nhiệt độ phòng trước khi tiêm vì nếu tiêm khi lạnh sẽ đau hơn và khả nănng hấp thu kém hơn. Tiêm tĩnh mạch dùng khi cần hạ glucose máu khẩn cấp: nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu máu. Khi dùng tĩnh mạch cần lun ý: chỉ sử dụng loại hoà tan! 4.1.4. Tác dụng không m ong m uốn (ADR) Hạ đường huyết quá mức là ADR phổ biến nhất. Dày và cứng hoặc u mỡ chồ da tiêm nếu tiêm lặp lại nhiều lần tại một vì trí. Điều này làm cản trở hấp thu insulin và giảm tác dụng. Dị ứng có thể gặp nhưng với tỷ lệ ít hơn nếu dùng các chế phấm có độ tinh khiết cao và loại có nguồn gốc từ người. 4.1.5. Vẩn đề kháng thể klíáng insulin Insulin là một polypeptid có trọng lượng phân tử lớn xấp xỉ óKdalt, có thể gây nên phản ứng tự miễn dịch, hoặc tự bản thân hoặc hoạt động như một kháng nguyên. Điều này có thế xảy ra đối với bệnh nhân sử dụng insulin ngoại lai như bò, lợn có cấu trúc phân tử khác insulin người. Trong nhiều trường họp người ta đã phát hiện phức hợp kháng thể gắn với insulin lưu hành trong máu bệnh nhân đái tháo đường dùng insulin bò, tuy nhiên có rất ít hoặc không có biểu hiện lâm sàng nào, dẫn tới khó chẩn đoán sớm các trường hợp này. Đôi khi quá trình sinh kháng thể chống lại insulin ngoại lai, kháng thế này chống lại cả insulin nội sinh như là một quá trình đáp ứng miễn dịch. Chọn insulin người là giải pháp thích hợp nhất để hạn chế tác dụng phụ này. Trả lòi câu hỏi cho ca lâm sùng ỉ: Actrapid Novolet là insulin nhanh, đóng dưới dạng bút tiêm 3ml có 100 IU. Tác dụng xuất hiện sau 30 phút và kéo dài 8h. Có thể tiêm dưới da (SC) hoặc tĩnh mạch (IV). M ixtard 30 Novolel là insulin hỗn hợp nhanh và chậm với phối hợp cố định liều, đóng dưới dạng bút tiêm 3rnl có 100 IU. Tác dụng xuất hiện sau 30phút và kéo dài 24h, chỉ được tiêm dưới da (SC). Lưu ý trong thành phần có chứa protamin và metacresol có khả năng gây dị ứng. 4.2. C á c th u ố c c h ố n g đái th á o đ u ò n g d ạ n g u ố n g

Khoảng 75% ĐTĐ tvp 2 không thể kiểm soát đường huvết chỉ dựa vào việc kiếm soát chế độ ăn và luyện tập thể dục mà cần phải sử dụng thuốc chống DTE) dạng uống.

282

Ca 2. Bác sĩ kiểm tra thấy ông A. ở dạng béo phì vì cân nặng có sự phân bố mỡ không đều: tỷ lệ eo-hông > 0,95.

72kg nhưng chỉ

cao

1,60mvà

Trong số những phương án sau, phương án nào là thích họp nhất với bệnh nhân này: 1. Kê đơn metformin trong điều trị khởi đầu và giáo dục BN thay đổi lối sống. 2. Kê đơn một sulíầmid chống đái đường trong điều trị khởi đầu và giáo dụcBN thay đổi lối sống. 3. Kê đơn một biguanid phối họp với metformin và giỏo dục BN thay đổi lối _____ sống._____________________________________________ Các nhóm thuốc chống ĐTĐ dạng uống được phân loại theo cấu trúc hoá học được trình bày trong bảng 22.11. B ảng 22.11. Phân loại các thuốc chống ĐTĐ dạng uống Phân n h ó m

Biguanid

Đ ại diện

Metformin

Tác d ụ n g Cải thiện độ nhạy cảm của receptor với insulin Giảm sự tạo insulin tại gan

- Tác dụng trung bình: glipizid Sulfonylurea

- Tác dụng dài: glimepirid, glibenclam id, gliclazid - Repaglinid

Meglitinid - Nateglinid

Thiazolidinedion

Pioglitazon và rosiglitazon* (*hiện đâ rút khỏi thị trường do tai biến tim mạch)

ứ c chế alphaglucosidase

Acarbose

Kích thích tế bào beta đảo tuỵ tiết insulin Cơ chế tác dụng tương tự sulfonylurea nhưng găn với thụ thể tại vị trí khác. Sự giải phóng insulin chỉ xầy ra khi có mặt glucose. Tăng hoạt tính của insulin tại cơ quan đích ứ c chế sự hấp thu glucid từ ruột

Biguanid: thuộc nhóm này chỉ có một chất là metformin. Đây là thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 thường được lựa chọn điều trị khởi đầu, đặc biệt ưu tiên với bệnh nhân béo phì vì thuôc không gây tăng cân. Tác dụng không mong muốn gặp nhiều nhất là rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, đầy bụng... Sulfonylurea: các chất thuộc nhóm này có tác dụng do kích thích tế bào beta đảo tuv tiết insulin, do đó được chỉ định khi chức năng tuyến tuỵ còn hoạt động nhưng không tiết đủ insulin. Tác dụng của sulfonylurea sẽ tốt hơn nếu phối hợp với metformin là chât làm tăng độ nhậy cảm của thụ thể với insulin. Tất cả các sulfonylurea đều chuyển hoá qua gan tuy tỷ lệ có khác nhau. Tác dụng không mong muốn chủ yếu là hạ đường huyết trầm trọng và kéo dài. Tác dụng này gặp nhiều khi dùng các chất có tác dụng dài, bệnh nhân cao tuổi, chức năng gan thận bị suy giảm và ăn không đủ lượng carbonhydrat. Hạ đường huyết sẽ trầm trọng hơn nếu sử dụng rượu khi uống thuốc. Tác dụng gây tăng 283

cân cũng là cản trở trong điều trị ĐTĐ typ 2. Tương tác thuốc theo cơ chế đẩy nhau ra khỏi liên kết với protein huyết tương ít có ý nghĩa với các chế phầm thế hệ 2 (hiện dùng phố biến) do loại này gắn theo kiểu không ionic (non-ionic) nên khó bị đẩy hơn. Meglitinid: còn gọi là “glinid” do repaglinid và nateglinid không cùng nhóm hóa học. Repaglinid là dẫn xuất của acid benzoic còn nateglinid là dẫn xuất acid amino D-phenylalanin. Cơ chế tác dụng tương tự như sulfonylurea nhưng gắn với thụ thể tại vị trí khác (vì vậy còn gọi là non-sulfonylurea insulinotropic). Sự giải phóng insulin chi xẩy ra khi có mặt glucose. Chính vì vậy tác dụng của thuốc nhóm này thuận lợi cho hạ đường huyết sau ăn, thích hợp với các bệnh nhân hay bị tăng đường huyết sau ăn, ăn không đúng giờ hoặc hay bỏ bữa.... Tác dụng mạnh nhưng ngắn hơn sulfonylurea. Repaglinid có thể sử dụng đon độc khi kiểm soát đường huyết bang chế độ ăn, giảm cân và tập thế dụng thất bại hoặc dùng phối họp với metformin. Nateglinid ra thị trường muộn hơn và chi được cấp phép cho điều trị phối hợp với metformin khi metformin đơn độc không đủ tác dụng. Tuy vậy chưa đủ bàng chứng cho thấy nhóm này tốt hơn sulfonvlurea trong khi đắt hơn, chính vi vậy hiện ít được dùng. Thiazolindinedion: thuốc có tác dụng giảm glucose máu cả khi đói và sau ăn kèm theo giảm nồng độ acid béo và insulin. Cơ chế do làm tăng nồng độ acỉiponectin, một hormon được tiết ra từ tế bào mỡ - có tác dụng chống xơ vữa động mạch và ĐTĐ typ 2. Adiponectin làm tăng nhạy cảm cùa thụ thê với insulin, kích thích vận chuvên glucose vào cơ và làm tăng oxi hóa các acid béo. Tác dụng không mong muốn thường gặp là phù, đặc biệt ở bệnh nhân có tăng huyết áp; ngoài ra còn gặp suy tim xung huyết. Khả năng gây phù gặp nhiều hon khi dùng phối hợp với insulin và vì vậy không được phối hợp. Cả 2 chế phẩm đều gây tăng cân, tăng transaminase gan. Các chất nhóm này có thể sử dụng đơn độc ở bệnh nhân có kháng insulin hoặc kết hợp bộ đôi với metformin. Ket hợp bộ đôi với sulfonylurea chỉ khi bệnh nhân có chống chỉ định với metformin. Ket hợp bộ 3 với cả 2 nhóm trên cũng được khuyến cáo nhưng những trường hợp này cũng ít có hiệu quả giảm H bA lc và phần lớn phải chuyển sang dùng insulin. Nói chung he phẩm nhóm này ít được ưu chuộng khi cân nhắc nguy cơ/lợi ích. Hiện nay rosiglitazon đã rút khỏi thị trường (cả ở Việt nam) do làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong. Acarbose: Đây là chất được dùng để giảm hấp thu elucid từ ruột, do đó làm giảm đáng kê sự tăng đường huvết sau ăn. Thuốc ít hấp thu và thường bài xuất ở dạng không biến đồi theo đường tiêu hoá. Tác dụng không mong muốn hay gặp là đầy hơi và ỉa chảy kéo dài. Tác dụng phụ này có the giảm nếu giảm liều rồi tăng từ từ trở lại. Tác dụng phụ toàn thân hiếm và thường gặp khi dùng liều cao. Tăng enzym gan có thể gặp do đặc ứng. Acarbose được dùng phối họp với chế độ ăn và với các thuốc chống ĐTĐ typ 2 khác. Tuy nhiên do tác dụng phụ trên tiêu hoá nên hiện ít được dùng. Do đặc điểm sử dụng đồng thời nhiều thuốc khi điều trị, do đó nguy cơ tương tác thuốc điều trị ĐTĐ rất cao. Sau đây là một số tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng khi sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ.

284

Bảng 22.12. Một số tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng khi sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ Thuốc A Acarbose

Các chất thuộc nhỏm Sulphonylurea

Các chất thuộc nhóm sulphonylurea (glibencíamid tolbutam id)

T ư ơ n g tá c v ớ i th u ố c B Than hoạt

Hấp phụ A -> Giảm hiệu quả A

Chất ức chế CYP2C9

Giảm chuyển hoá A —>

(ketoconazol, m iconazol)

Tăng tác dụng A —> Tăng nguy cơ hạ đường huyết quá mức.

Chất cảm ứng CYP2C9

Tăng chuyển hoá A —* Giảm tác dụng A —> Tăng nguy cơ không kiểm soát được đường huyết

Aspirin liều cao (> 3g/day)

Thuốc B đẩy thuốc A ra khỏi liên kết protein huyết tương —>Tăng nguy cơ hạ glucose máu

Chất ức chế (gemfibrozil), (ketoconazol etc..)

Giảm chuyển hoá A —> Tăng tác dụng A —> Tăng nguy cơ hạ đường huyết quá mức.

CYP2C8 CYP3A4

Repaglinid Chất cảm ứng CYP3A4 (vỉ dụ: một số thuốc chống động kinh) Thuốc cản quang chụp mạch (X-R ay-Jood-Contrastagents) Metformin Cimetidin

Rosiglitazon

Insulin

Insulin và các Suỉphonylurea

C ơ ch ế h o ặc hiệu quả lảm sàng

Tăng chuyển hoá A —> Giảm tác dụng A —> Tăng nguy cơ không kiểm soát được đường huyết Tăng nguy cơ nhiễm toan lactic Giảm chuyển hoá A - * Tăng tác dụng A -> Tăng nguy cơ hạ đường huyết quá mức.

Chất ức chế CYP2C8 (gem fibrozil,Cotrimoxazol, trim ethoprim )

Giảm chuyển hoá A —►

Chất cảm ứng CYP2C8 (ví dụ: rifam picin)

Tăng chuyển hoá A —> Giảm tác dụng A —►Tăng nguy cơ không kiểm soát được đường huyết

Chất ức chế beta (ß-blockers) không chọn lọc

Nguy cơ hạ đường huyết với Đ TĐ typ 1

Chất ức chẻ MAO (IMAO)

Tăng tác dụng của insulin: nguy cơ hạ đường huyết do tàng tiết insulin qua trung gian 0-adrenergic

Tăng tác dụng A -> Tâng nguy cơ hạ đường huyết quá m ức

C lofibrat

Tăng tác dụng của insulin: tăng nhạy cảm với insulin

Alcohol

Tàng nguy cơ hạ đường huyết

285

KÉT LUẬN

Kiểm soát tốt đường huvết là vấn đề quan trọng nhất trong điều trị ĐTĐ. Sử dụng thuốc trong điều trị ĐTĐ khả phức tạp: với ĐTĐ typ 1, insulin với tính chất đa dạng về dược động học và sự tương tự về tên thuốc có thể gây nhầm lẫn, hậu quả thậm chí tử vong. Với ĐTĐ tvp 2, việc điều trị đồng thời nhiều loại thuốc trong đó không chỉ là thuốc ĐTĐ mà còn thuốc của các bệnh mắc kèm như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu làm tăng neuy cơ tương tác thuốc. Trong điều trị ĐTĐ, chi phí điều trị không chỉ liên quan đến kiểm soát đường huyết mà còn chi phí khá lớn cho điều trị biến chứng, đặc biệt là nhiễm trùng. Như vậy để giúp bệnh nhân điều trị thành công, Dược sĩ lâm sàng cần nắm vững không chỉ về thuốc mà cả các kiến thức về kiểm soát thề trọng, chế độ ăn uống, luyện tập. TÌN H H U Ố N G L Â M SÀ N G C a lâm s à n g 1.

Bà p, 62 tuổi, phải nhập viện cấp cửu do đang tập thể dục tại nhà thì đột nhiên ngất sỉu. Khai thác tiền sử được biết bà là bệnh nhân tăng huyết áp hiện đang được điều trị bàng bendroflumethazid 2,5mg mỗi ngày. Bà hút thuốc đã 40 năm nay và thuộc diện quá cân (BMI = 26). Bà cho biết thời gian gần đây thường thấy mệt, buồn nôn, ngoài ra không có biểu hiện gì khác. Đo điện tâm đồ (ECG) cho thấy ST chênh cấp tính. Thử máu cho kết quả: Creatinine kinase-MB và các tropin tăng. Nồng độ glucose ở máu tĩnh mạch là 23,6mmol/L. Câu hỏi: 1/ Dựa vào các kết quả xét nghiệm trên có thể đưa ra chấn đoán gì cho bà p? 2/ Nêu những yếu tố nguv cơ cho bệnh tim ở bà p? 3/ Nêu lời khuyên cho việc thay đổi lối sống ở bà p? 4/ Đích cho kiểm soát đường huyết với bệnh nhân này? 5/ Bàn luận về thuốc điều trị huyết áp hiện dùng cho bà p? Gợi ỷ trả lời: 1/ Dấu hiệu điện tâm đồ (ST chênh) và tăng enzym creatinine kinase-MB và các tropin cho thấy bà p bị nhồi máu cơ tim nhưng ờ thể thầm lặng khôriR có dấu hiệu đau báo trước. 2/ Đó là tăng huyết áp, béo phì, ĐTĐ và nghiện thuốc lá đã nhiều năm. 3/ Bỏ thuốc lá (có thể phải sử dụng thuốc để cai), giảm cân bàng cách tập thề dục, xem xét lại chế độ ăn và thiết lập thực đơn ăn kiêng. 4/ Đích cho kiểm soát đường huyết với bệnh nhân đã có biến chửng mạch máu lớn nên ở mức “Tốt”, tuy nhiên cần lưu ý khả năng hạ đường huyết ở bà p vì tuổi đã > 60. 5/ Nên thay bendroflumethazid sang nhóm ACEI hoặc ức chế ATI vì thuốc lợi tiểu này có nguy cơ tăng đường huyết và lipid huyết. 286

C a lâm sà n g 2.

Ông M 67 tuồi, bị bệnh ĐTĐ typ 2 đã 18 năm nay. Thuốc thường dùng là insulin Mixtard 30 liều 24IU lúc ăn sáng và 16 IU vào bừa ãn tối. Việc sử dụng thuốc được thực hiện phối họp với chế độ ăn, nhờ đó mức glucose máu duy trì được từ 5 - 11 mmol/L. Hai tháng trước đây mức H bA lc đo được là 6,3%. Tuần trước đó ông bỗng thấy giảm thị lực, đau quai hàm, đau đầu dữ dội và được bác sĩ chẩn đoán bị viêm động mạch thái dương nên được kê đon prednisolon 60mg mỗi ngày. Mấy hôm nay kiểm tra glucose máu đều cho kết quả cao, có hôm lên đến 20 mmol/L, điều mà trước kia không bao giờ gặp. Ngoài ra ông thấy có hiện tượng đi tiểu rất nhiều, khát nhiều, cảm giác mệt lả. Câu hòi: 1/ Nguyên nhân kê đơn insulin cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trong trường họp ông M? 2/ Nguyên nhân nào có thể dẫn đến tăng glucose máu và các triệu chứng nêu trên ở ông M? 3/ Lời khuyên để kiểm soát được đường huyết ở ông M? Gợi ỷ trả lời: 1/ Vì ông mắc bệnh đã lâu nên tuyến tuỵ đã suy không đáp ứng được với thuốc dạng uống nữa. 2/ Do sử dụng corticoid liều cao. Corticod gây tăng đường huyết sau ăn và tác dụng có thể gặp 8 —12h sau khi uống (với cách uống 1 lần/ngày). 3/ Do corticoid cần cho bệnh viêm động mạch thái dương nên trước mắt phải tăng liều insulin, tuy nhiên khi bệnh đã ổn định thì phải bắt đầu liệu trình giảm liều corticoid. Mồi lần giảm liều corticoid lại phải đo đường huyết và giảm liều insulin tương ứng. CÂƯ HỎI L Ư Ợ N G G IÁ

Trà lời câu hỏi ngắn: 1. Trình bày nguyên nhân gây ĐTĐ typ 1 và 2. 2. Trình bày các nguyên nhân gây ĐTĐ thứ phát. 3. Tại sao đích trong điều trị ĐTĐ typ 2 lại bao huyết?

gồm cả kiểm soát huyết

áp và lipid

4. Tại sao ưu tiên lựa chọn thuốc ức chế men chuyển (ACEI) và ức chế thị thể ATI trong kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2? Điển vào chỗ trong cho hợp nghĩa: 5. Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh ... (A ).. .thường gặp nhất trong số các bệnh .. .(B).., là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhẩt trên thế giới cùng với ung thư, tim mạch. 6. Chi phí cho điều trị ĐTĐ không chỉ liên quan đến... (A)... mà còn cho điều trị biến chứng, đặc biệt là... (B)...

chi phí khá lớn

287

7. Xử lý ĐTĐ không chỉ liên quan đ ến ... (A )... mà cả việc cấp cứu d o ... (B) ... 8. Với ĐTĐ typ 2, kiểm soát .. (A)... thể trọng và chế độ ăn, ...(B )... luyện tập là những nội dung không thể thiếu được để điều trị thành công Chọn một câu trả lời đúng trong so những câu sau đây: 9. v ề sứ dụng insulin: Tất cả các câu trả lời đều đúng, Trừ: a. Insulin có thể gây hạ đường huyết quá mức b. Dày và cứng hoặc u mỡ chỗ da tiêm nếu tiêm lặp lại nhiều lần tại một vì trí c. Không được uống rượu khi điều trị bằng insulin. d. Tất cả các loại insulin đều có thể tiêm tĩnh mạch 10.

v ề sử dụng sulfonylurea chống ĐTĐ:

Tất cả các câu trả lời đều đúng, Trừ: a. Các sulfonylurea chổng ĐTĐ có nguy cơ gây hạ đường huyết quá mức và

kéo dài

b. Các sulfonylurea chống ĐTĐ không có nguy cơ gây tăng cân c. Tác dụng của sulfonylurea sẽ tốt hơn nếu phổi hợp với metformin d. Các sulfonylurea có thê gây tương tác đẩy nhau ra khỏi liên kết với protein huyết tương. Đ Á P Á N C H O C Â U H Ỏ I L ự A C H Ọ N (Câu 9 và 10): 9 (d)/ 10 (b) TÀI L IỆ U T H A M K H Ả O

1. Bộ môn Dược lâm sàng trường ĐH Dược Hà nội (2007), Dược lâm sàng vù điều trị (Hoàng thị Kim Huyền chủ biên), NXB Y học. 2. Đồ Trung Quân. (2007), Đủi tháo đường và điều trị, NXB Y học. 3. Hoàng thị Kim Huyền (2010), Chăm sóc D ược, NXB Y học 4. American Diabetes Association (2010), Standard o f M edical Care in Diabetes, ADA 5. Hill J., Courtenay (2008), Prescribing in Diabetes, Cambride University Press, pp.87115

6. Richard I.G.H (2010), Texbook o f Diabetes, Wiky Blackwell. 7. Rover J.P., Currie J.D. (2007), A Practic Guide to Pharmaceutical Care - A Clinical Skills Primer, American Pharmacists Association. 8. Sorrava Dhillon, Rebekkah Pharmaceutical Press.

288

Raymond

(2009),

Pharmacy

Case

Studies,

CHƯƠNG 23. RÓI L O Ạ N C H Ứ C N Ă N G T U Y Ế N G IÁP Hoàng Thị Kim Huyền, J.R.B.J. Brouwers MỤC TIÊU

1. VÀI NÉT VỀ TUYẾN GIÁP

1.1.Hoạt động sản xuất và bài tiết hormon Tuyến giáp là một tuyến nội tiết nằm trước sụn giáp, có 2 thuỳ và 1 eo ở giữa. Tuyến giáp được cấu tạo bời các nang tuyến, trong lòng nang có đầy chất keo với thành phần chủ yếu là thyroglobulin do tế bào nang tiết ra. Khi cơ thể cần sử dụng, hormon được tách ra khỏi thyroglobulin nhò enzym và giải phóng vào máu để đi tới cơ quan đích. Có 2 hormon chính là triiodothyronin (T3) và tetraiodothyronin (T4, còn gọi là tyroxin). Hoạt động bài tiết hormon cúa tuyến giáp theo các cơ chế sau:

Khi nồng độ hormon tuyến giáp trong máu giảm, vùng dưới đồi tiết ra TRF (Thyrotropin Releasing Factor), chất này kích thích tuyến yên tiết TSH (Thyroid Stimulating Hormone); đến lượt TSH kích thích tuyến giáp hấp thu iod và tăng cường tổng hợp và bài tiết hormon T3, T4 và ngược lại. -

Cơ chế tự điều hoà - hiệu ứng W olff - Chaikoff: bản thân tuyến giáp cũng có khả năng tự điều hoà sự tiếp nhận iod vào tuyến: khi nồng độ iod vô cơ trong máu hoặc trong tuyến giáp cao quá mức cần thiết, tuyến giẳp sẽ phong bê sự tiêp nhận iod qua cơ chế tự điều hoà gọi là sự phong bế W olff- Chaikoff. Sự phong bế này chi xảy ra tạm thời, trong vòng 7-14 ngày và vẫn bị TSH lấn át, nếu tỉnh tình trạng này kéo dài sẽ dẫn đến suy giáp hoặc bướu giáp.

Khi nồng độ iod trong máu luôn ở mức thấp thì tuyến giáp tăng cường hoạt động để thu nhận iod tối đa tập trung vào tuyến, đồng thời luôn bị TRF và TSH kích thích hoạt động để sàn xuất đủ hormon theo yêu cầu của cơ thể, tình trạng nàỵ kéo dài sẽ dẫn tới phì đại tuyến giáp gây bệnh bướu cổ đom thuần. Bệnh này phô biên ở các vùng thiếu iod trong thức ăn, nước uống, hay gặp ở các miên núi đá vôi, do đó còn gọi là “bướu cổ địa phương”. 289

1.2. V ai tr ò c ủ a tu y ế n giáp

Tuyến giáp đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của cơ thể: Tăng tốc độ phát triển cơ thê trong thời kỳ đang lớn, thúc đẩy sự trưởng thành và phát triển não trong thời kỳ bào thai và vài năm đầu sau khi sinh.

Hypophysis

TSH

Tăng chuyển hoá đối với hầu hết các mô trong cơ thể, tăng tốc độ các phản ứng hoá học, tăng tiêu thụ và thoái hoá thức ăn. Tăng tông họp ATP đê cung cấp năng lượng cho các hoạt động chức năng. H ình 23.1. Hoạt động điều hoà bài tiết hormon Trên chuyển hoá các chất: tăng của tuyến giáp thoái hoá glucose ở tế bào và phân giải glvcogen ở gan, tăng tạo đường mới ờ gan và tăng hấp thu glucose ở ruột, đồng thời tăng bài tiết insulin. Tăng chuyên hoá lipid và protein.

Tăng nhịp tim, tăng lượng máu đến mô, tăng lượng máu về tim, tăng vận tốc tuần hoàn, tăng huyết áp tâm thu. Thúc đẩy sự phát triển kích thước và chức năng của não. Tăng phàn ứng của cơ, tăng hoạt hoá synap thần kinh. Thúc đẩy sự phát triển và hoạt động bình thường của hệ sinh dục. Với vai trò rộng lớn như vậy đổi với cơ thể, sự rối loạn hoạt động của tuyến giáp gây ảnh hường không nhỏ đến sự phát trển của cơ thể, cả về thể chất lần tinh thần. 2. C Á C B Ệ N H D O N H Ư Ợ C N Ă N G T U Y Ê N G I Á P (H y p o t h y r o id is m )

Ca lâm sàng ỉ. Bà M. 66 tuổi, đến khám bệnh vì thấy mệt mỏi, uể oải và tăng cân. Bà nói rằng không hiểu sao ăn uống không thấy ngon miệng và ăn không nhiều nhưng vẫn tàng cân? Bác sĩ cho làm các xét nghiệm thường quy đánh giá chức năng tuyến giáp và phát hiện bà M bị suy giáp. Được biết bà M bị suy tim từ 5 năm nay và hiện đang dùng thuốc như sau: Ramiprỉl 5m g/ ngày và f 'urosemid 80mg: uống 1 lơn vào buổi sáng. Bác sĩ quyêt định cho bà M dùng thyroxin. Câu hỏi: Các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng trong chẩn đoán suy chức năng tuyến giáp?

290

2.1. Định nghĩa Nhược năng tuyển giáp lờ tình trạng suy giảm chức năng tuyến giáp, dan đến giam sản xuất hormon, làm cho nồng độ hormon tuyến giáp trong máu giảm dưới mức bình thường, từ đó gây ra những tôn thương ở mô và roi loạn chuyên hoá. Tỷ lệ suy giáp gặp trong cộng đồng khoảng 1-3% dân số. Tỷ lệ gặp ở phụ nữ cao hơn ở nam giới từ 1 0 - 2 0 lần. Mặc dù bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuối nhưng đa phần bệnh nhân ở độ tuổi 30 - 60. Có nhiều dạng suy giáp với tên gọi khác nhau với các nguyên nhân khác nhau. 2.2. B ện h sin h v à các n g u y ê n n h â n g â v su y g iáp

2.2.1. Suy giáp nguyên p h á t (có nguyên nhân tại tuyến giáp) Bệnh Myxedema (còn gọi là bệnh phù niêm): đây là dạng suy giáp nguyên phát, chiếm phần lớn (tới 90- 95%) suy giáp ở người lớn. Bệnh thường gặp ở phụ nữ lứa tuổi 45 - 50. Nhiều bàng chímg cho rằng bệnh này có nguyên nhân tự miễn (trong máu người bệnh có kháng thể tự miễn phá huỷ tuyến giáp). Viêm tuyến giáp tự miễn Hashimoto: đây là bệnh do rối loạn quá trinh miễn dịch tại tuyến, giai đoạn đầu thường gây ưu năng tuyến, -sau đó tuyến giáp bị suy cùng với sự teo của tuyến. Hậu quả điểu trị sau nhiễm độc giáp (thyrotoxicosìs): suy giáp có thể do hậu quả điều trị nhiễm độc giáp: do cắt bỏ tuyến hoặc sử dụng iod phóng xạ phá huỷ tuyến, do dùng thuốc kháng giáp tổng họp... Suy giáp do thuốc: khoảng 5 -10% nhược năng giáp là do thuốc: các thuốc dùng để điều trị ưu năng tuyến giáp như các thioamid, các chế phẩm chứa iod như povidon iod, amiodaron, lithium. Tỷ lệ gây suy giáp do amiodaron chiếm 1 - 10% và thường gặp ở người cao tuổi. Cứ 200mg amiodaron có 75mg iod hữu cơ, do đó gây phong bế W o lffChaikoff kéo dài, lâu dần dẫn đến suy giáp. Lithium cũng gây suy giáp khoảng 10%. Cơ chế gây suy giáp do litium tương tự iod. Suy giáp có bướu thường xuất hiện sau 5 tháng đến 2 năm điều trị và có thể phục hồi nếu ngừng thuốc kịp thời hoặc dùng kèm thyroxin. Các nguyên nhân khác: Có thể bẩm sinh thiếu enzym tổng hợp hormon giáp, sử dụng thức ăn có chất kháng eiáp (ví dụ: bắp cải), hoặc do thiếu iod từ nguồn thức ăn: gây suy giáp có đần độn ớ trẻ em. Bướu cổ địa phương thực chất là chức năng tuyến giáp vẫn còn nên gọi là bướu cổ đơn thuần. Bướu to hay nhỏ tuỳ mức độ nặng nhẹ của bệnh. Bệnh gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới. Khi xét nghiệm thấy mức T4 trong máu bình thường hoặc thấp, mức TSH bình thường hoặc cao. Nguyên nhân do thiếu iod trầm trọng làm cho tuyến giáp không đủ nguyên liệu sản xuất hormon. Mức hormon thấp thúc dục tuyến yên tiết nhiều TSH và bắt tuyến giáp làm việc liên tục lâu dần gây ra bướu. Thực chất của bướu loại này là lành tính và không có triệu chứng tổn thương chức năng tuyến giáp nhưng vì có triệu chứng chung là thiếu hormon giáp trong máu nên được xếp là nhược giáp và có cùng cách điều trị như các bệnh của nhóm này.

291

Ca lâm sàng 2. Ồng D 64 tuổi, đến phòng khám bệnh vì gần đây thường thấy mệt mỏi, uể oải, chán ăn nhưng lại tăng tới 5kg trong tháng vừa qua. Được biết sáu tháng trước đây ông bị một con nhồi máu cơ tim, tiếp theo là nhanh nhịp tim. Sau đó ông được bác sĩ kê đơn dùng dài ngày amiodaron 200 mg mồi ngày. Trong lần khám này khi làm test đánh giá chức năng tuyến giáp bác sĩ phát hiện thấy mức T4 tự do (fT4) thấp còn TSH cao. Chẩn đoán: ông D bị suy giáp. Câu hỏi: Nguyên nhân nào cỏ thê gây suy giáp ở ông D? Cách xử trí ? Với ca lâm sàng 2, đây là trường hợp suy giáp do thuốc: amiodaron. Xử trí: nếu bệnh nhân không mác bệnh suy giáp từ trước thì ngừng amiodaron sẽ hồi phục được chức năng tuyến giáp sau 2-4 tháng còn nếu ở bệnh nhân đã có kháng thể kháng giáp thì nhiều trường hợp sẽ bị suy giáp vĩnh viễn và phải điều trị thay the bằng tyroxin. Tuy nhiên ở trường hợp ông c, việc chọn amiodaron có thể là đã tính đến tình trạng loạn nhịp nặng đe doạ tính mạng hoặc đã bị thất bại với các thuốc điều trị loạn nhịp khác. Như vậy vẫn phải dùn^ amiodaron nhưng phải dùng cả T4. Việc chọn liều T4 cùng giống các trường hợp điều trị suy giáp khác. 2.2.2. Suy giáp thử ph át (có nguyên nhân không tại tuyến giáp):

Dạng này bao gồm suy giáp do suy tuyến yên: đo u lành tuyến yên, do phẫu thuật tuyến yên, do tuyến yên bị phá huỷ tự miễn hoặc rối loạn chức năng vùng dưới đồi gây ra thiếu hormon kích thích tuyến giáp.

Bảng 23.1.

Phân loại các trạng thái suy giáp

Nguyên nhẳn

M ột số trạng thái thư ờ ng gặp

Suy giáp nguyên phát - Không rõ nguyên nhân Bẩm sinh - Do thiếu hụt enzym tổng hợp hormon giáp bẩm sinh - Viêm giáp Hashim oto Miễn dịch

- Phát sinh sau điều trị Basedow - Phát sinh sau sinh đẻ - Phát sinh sau phẫu thuật

Do thuốc hoặc do điều trị

- Phát sinh sau khi dùng iod phóng xạ - Do dùng các thionam id kháng giáp, am iodaron, lithium, iod

Do thiếu iod

- Từ nguồn thức ăn nước uống

Suy giáp thứ phát Suy tuyến yên bất kể nguyên nhân nào Rối loạn chức năng vùng dưới đồi gây ra thiếu hormon kích thích tuyến giáp

292

Trong các loại suy giáp kể trên, những loại suy giáp không có bướu bao gồm bệnh đần độn do nhược năng tuyến giáp bẩm sinh, teo tuyến tự phát do thuốc, teo tuyến ở giai đoạn cuối của viêm giáp Hashimoto. 2.3. T riệu c h ứ n g

2.3.1. Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của suy giáp thường không đặc hiệu vì thể hiện trên nhiều cơ quan. Suy giáp bẩm sinh phụ thuộc vào tuổi bắt đầu có biểu hiện thiếu hụt hormon tuyến giáp và việc sử dụng các biện pháp điều trị thay thế. Chứng đần độn có thể biểu hiện ngay sau khi sinh, song thường là vài tháng đầu sau khi sinh. Suy giáp tiên phátbệnh phù niêm (Myxedema) thì các triệu chứng xuất hiện từ từ, không rầm rộ và dễ nhầm với các triệu chứng của m ột số bệnh như Parkinson, Alzheimer... ví dụ như thờ ơ, vô cảm, run tay, giảm trí nhớ. B ả n g 23.2. Cảc triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân suy giáp C ơ qu an bị ảnh h ư ờ n g

T riệ u c h ứ n g

Tim - Mạch

Công suất tim giảm, chậm nhịp tim, huyết áp thấp, tim to

Cơ vân

Đ au cơ, giảm phản xạ gân

Xương

Xốp xương, tăng nguy cơ gẫy xương

Thần kinh - Tâm thần

Mệt mỏi, ngủ li bi, trạng thái vô cảm, thờ ơ, suy giảm các hoạt động trí ốc

Khuôn mặt

Bộ m ặt già trước so với tuổi, thờ ơ, ít biểu lộ tình cảm. Môi dày và tím tái, phù mí mắt.

Da khô lạnh, rụng lông

Niêm mạc

Niêm m ạc lưỡi bị xâm nhiễm làm lưỡi to ra, dây thanh đới hay bị xâm nhiễm nên thường nói khàn. Niêm m ạc vòi Eustache bị xâm nhiễm gây ù tai, nghe kém. Phù niêm mạc mũi nên hay ngáy to khi ngủ.

Hội chửng chuyển hoá

Tăng cholesterol, có thể tăng cân. Táo bón kéo dài, chuột rút

Thay đổi nội tiết

Rối loạn kinh nguyệt, giảm ham muốn tình dục

2.3.2. Cận lâm sàng Do triệu chứng !âm sàng thể hiện trên nhiều cơ quan, thường không đặc hiệu và xuất hiện muộn, do đó định iượng TSH và T4 tự do là các xét nghiệm cơ bản quan trọng để xác định bệnh. Ở người Việt Nam bình thường nồng độ TSH ở trẻ sơ sinh (máu cuống rốn) là 6,24 ± 2,69 mU/L và ở người trưởng thành ( 1 6 - 6 0 tuổi) là 2,12± 0,91 mU/L. Nồng độ hormon tuyến giáp ảnh hưởng đến sự bài tiết TSH của tuyến yên theo cơ chế điều hoà ngược (feedback) âm tính và dương tính . Nồng độ FSH, T3 và T4 được trình bày trong bảng 23.3.

293

Bảng 23.3. Nồng độ FSH, T4 và T3 của người Việt nam Tuồi

FSH mlU/L

T4 nMol/L

T3 nM ol/L

Sơ sinh (máu cuống rốn)

6,24 ± 2 , 6 9

130,87 ± 22,54

0,79 ± 0 , 2 8

1 - 5 tuổi

122,80 ± 23,65

2,49 ± 0 , 3 6

6 - 1 0 tuổi

119,14 ± 26,23

2,34 ± 0,52

11 - 15 tuổi

112,14 ± 2 3 , 5 3

2,10 ± 0,42

107,03 ± 2 1 , 8 0

2,02 ± 0,42

101,03± 21,80

1,50.± 0,37

1 6 - 6 0 tuổi

2,12± 0,91

61 - 88 tuổi

Chú ỷ: Các giá trị này có thê thay đôi do tương tác thuốc, ví dụ: TSH giảm khi sử dụng dopamin, glucocorticosteroid, octreotid. T4 và T3 giảm khi sử dụng các iodid, aminogluthetimid. Tóm tắt biếu hiện lâm sàng và cận lâm sàng khi suy giáp được trình bày trong bảng 23.4. Bảng 23.4. Chẩn đoán suy giáp dựa vào dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng TSH

fT4

fT3

Bình thường

Binh thường

Bình thường

Tăng

Giảm

Tăng

Binh thường

Bình thường

Biểu hiện lâm sàng

Chấn đoán

Không điển hình

Hoạt động tuyến giáp bình thường

Điển hình

Suy giáp điển hình

Bình thường

Không điển hình

Suy giáp không có biểu hiện lâm sàng

Binh thường

Điển hình

Suy giáp trung ương (Central hypothyroid)* (TRF test)

Ghi chú: ÍT4, ÍT3 là T4, T3 dạng tự do * do tổn thương vùng dưới đồi hoặc tuyến yên TRF (thyrotropin releasing factor): hormon vùng dưới đồi kích thích tuyến yên tiết TSH (thyroid stimulating hormon). 2.4. Nguy

CO’ v à

biến chứng

Hôn mê do bệnh phù niêm (Myxedema) là biến chứng nặng của suy giáp, tuv hiếm gặp nhưng là tình trạng nguy hiềm có thể tử vong. Các triệu chứng giống khi mắc Myxedema bao gồm xâm nhiễm chất nhầy dưới da, phù không ấn lõm, hạ thân nhiệt, mất tri giác... Nguyên nhân có thê từ các yếu tố bên ngoài như chấn thương, nhiễm trùng nặng, gặp thời tiết lạnh, do dùng một số thuốc như thuốc gây mê, thuốc ngủ, dẫn

294

chất an thần phenothiazin, chẹn beta giao cảm. Đây là tình trạng cần cấp cứu vì đe doạ tính mạng. Suy giáp gặp ở phụ nữ có thai có thế gây biến chứng như tiền sản giật, sẩy thai, rối loạn phát triển bào thai, chậm phát triên ở trẻ sau sinh. 2.5. Điều tri

2.5.1. Mục tiêu điều trị Chỉ một số ít trường họp suy giáp do tai biến dùng thuốc kháng giáp có thể tự hồi phục khi ngừng thuốc còn đa số các trường hợp suy giáp phải điều trị suốt đời băng hormon giáp. Mục tiêu của điều trị là sử dụng tốt hormon giáp sao cho đảm bảo được sinh hoạt cùa bệnh nhân bình thường và đưa được mức TSH về mức gần bình thường. Với trường hợp bà M ở ca lâm sàng 1, đích điều trị troníỉ trường hợp này là: giảm nhẹ triệu chứng suy uiáp và đưa mức TSH trở về giới hạn bình thường (chỉ nên ớ giới hạn dưới) để không làm xấu thêm tính trạng suy tim. 2.5.2. Các thuốc điều trị suy giáp Xử lý tất cả các dạng suy giáp hoặc bưcru cổ đơn thuần đều sử dụng hormon tuyến giáp trong liệu pháp điều trị thay thế. Hormon tuyến giáp có tác đụne thu nhó bướu do ức chế sự tiết TSH. Tất cả các hormon tuyến giáp: bột tuyến giáp khô (chế tạo từ tuyến giáp lợn), thyroglobulin (dịch chiết tinh khiết từ tuyến giáp lọn có tỷ lệ T3/T4 là 2,5/1, triiodothyronin = T3, Levothyroxin (L-thyroxin = T4) là các thuốc thường dùng, trong đó T4 được ưa chuộng nhất. - Levothyroxin (L-thyroxiỉĩ, T4): T4 là chất đồng phân tả tuyền của thyroxin, hormon chủ yếu của tuyến giáp. Thuốc sử dụng trên thị trường là chế phẩm tống hợp nên có độ tinh khiết cao, hoạt lực ổn định. Thyroxin tương dối bền khi bảo quản nhưng mồi năm thường giảm hoạt lực khoảng 6%. Sinh khả dụng đường uống đạt 80%, Do thời gian tác dụng kéo dài (t I/2 khoảng 7 ngày) nên thuận tiện cho điều trị duy trì Chi định - Điều trị thay thế hoặc bo sung cho các hội chứng suv giáp do bất cứ nguyên nhân nào ở tất cả các lứa tuổi (ke cả ở phụ nữ có thai), trừ trường hợp suy giáp nhất thời trong thời kỳ hồi phục viêm giáp bán cấp. - Phối hợp với các thuốc kháng giáp trong nhiễm độc giáp. Sự phối hợp này đê ngăn chặn bướu giáp và suy giáp. Chổng chỉ định - Nhiễm độc do tuyến giáp chưa được điều trị và nhồi máu cơ tim cấp. - Suy thượng thận chưa được điều chinh vì làm tăng nhu cầu hormon thượng thận ở các mô và có thể gây suy. Liều lượng và cách dùng: T4 thường dùng uống, cũng có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Mức liều 100 - 200 microgam hàng ngày là đủ thay thế và cho phép tuyến giáp

295

hoạt động bình thường. Tuy nhiên liều dùng chính xác tuỳ thuộc tuổi bệnh nhân, cân nặng, có hoặc có bệnh tim, thời gian mắc bệnh... Liều phải tăng dần và phải được điều chỉnh cẩn thận theo nhu cầu và đáp ứng của mỗi người. Liều chính xác phải căn cứ vào mức T4 và TSH trong huyết thanh. Khi dùng thyroxin, mức T4 có thể cao hơn mức sinh lý (thường gặp ở khoảng 20% bệnh nhân) nhưng nếu mức TSH và T3 vẫn bình thường thì không phải hiệu chỉnh lại liều. Suy tuyến giáp nhẹ ở người lớn: liều khởi đầu: 50 microgam/ngày, uống 1 lần. Tăng thêm liều hàng ngày từ 25 - 50 microgam trong khoảng thời gian từ 2 - 4 tuần cho đến khi có đáp ứng mong muốn. Suy tuyển giáp nặng ở người lớn: liều khởi đầu: 12,5 - 25 microgam/lần/ngày. Tăng thêm 25 microgam vào liều hàng ngày trong khoảng thời gian từ 2 - 4 tuần cho đến khi có đáp ứng mong muốn. Liều duy trì: u ố n g từ 75 - 125 microgam/ngày uống 1 lần. Suy tuyến giáp người cao tuổi: liều ban đầu: 12,5 - 25 microgam/lần/ngày. Liều tăng dần: trong khoảng từ 3 - 4 tuần cho đến khi có đáp ứng mong muốn. Bệnh đần độn ở trẻ em: mức liều tuỳ theo tuổi nhưng khởi đầu phải thấp và tăng dần để đạt liều duy trì. Đánh giá theo mức T4 và T3 và khi dùng liều duy trì 2 hormon này phải đạt mức cao gấp rưỡi mức sinh lý. Điều trị hôn mê phù niêm (Mixedema coma): đây là tình trạng cấp cứu, do đó thường tiêm tĩnh mạch nồng độ 100 microgam/ml. Liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch cho người lớn: 400 microgam (từ 200 - 500 microgam), sau 6 - 8 giờ có biểu hiện đáp ứng, nhưng tác dụng điều trị cao nhất chưa đạt được cho tới 24 giờ. Ngày thứ 2 có thể cho thêm 100 - 300 microgam hoặc hon nếu chưa đạt được hiệu lực mong muốn. Liều tiêm duy trì: 50 - 200 microgam/ngày cho đến khi bệnh đã ổn định hoặc người bệnh uống được. Nồng độ thyroxin trở lại bình thường trong huyết thanh, thường đạt được trong vòng 24 giờ. 3 ngày tiếp theo nồng độ triiodothyronin huyết thanh tăng gấp ba lần. Người bệnh có bệnh tim, có thể tiêm tĩnh mạch với liều nhỏ hơn. - Liothyronin ( Triiodothyronin = T3'): đây cũng ỉà chế phẩm tổng hợp và cũng có những lợi thế như T4. Tác dụng sinh học mạnh hơn T4 khoảng 4 - 5 lần, thời gian xuất hiện tác dụng nhanh hon và thời gian tác dụng ngắn hcm so với levothyroxin. Thời gian bán thải khoảng 1 - 2 ngày. Chỉ định Liothyronín được chỉ định khi cần có tác dụng nhanh như trong: Hôn mê do giảm năng tuyến giáp trong bệnh Myxedema. Điều trị thay thế ngắn ngày sau phẫu thuật tuyến giáp toàn phần (do ung thư tuyến giáp). Được dùng làm test ức chế triiodothyronin để chẩn đoán người nghi tăng hoạt động do tuyến giáp và để quyết định điều trị tăng năng giáp hoặc để chuẩn bị người bệnh dùng liệu pháp 13*1 trong chẩn đoán. Thuốc này không phù họp với điều trị duy trì vì tác dụng ngắn và giá thành cao. Thuốc duy trì tốt nhất là levothyroxin.

296

Chổng chi định Suy vỏ tuyến thượng thận chưa điều trị, suy tuyến yên chưa điều trị, nhiễm độc do tuyến giáp chưa điều trị. Liều lượng và cách dùng: 25 - 37,5 microgam natri liothyronin tương đương khoảng 100 microgam natri thyroxin (levothyroxin). Phải hiệu chỉnh liều theo từng người bệnh dựa trên đáp ứng lâm sàng, test sinh hóa và phải giám sát đều đặn. -

Người lớn: liều uống ban đầu thông thường: 1 0 - 2 0 microgam mỗi ngày, đối với người cân nặng 70 kg. Liều này thường phải tăng tới 80 - 100 microgam/24 giờ để đạt được kết quả mong muốn. Liều được chia làm 2 - 3 lần/ngày. Liều duy trì thông thường: 25 - 50 microgam/ngày.

Người cao tuổi: đối với người cao tuổi có bệnh tim mạch hoặc với người bị suy giáp nặng lâu ngày, điều trị phải từ từ hon, dùng liều ban đầu thấp hơn (2,5 - 5 microgam/24 giờ), liều tăng cũng nhỏ hơn và khoảng cách giữa các lần tăng thuốc cũng dài hon so với người lớn. Hôn mê phù niêm: người lớn tiêm tĩnh mạch chậm liều ban đầu 5 - 2 0 microgam, lặp lại nếu cần, thường cách nhau 12 giờ. Dùng liệu pháp uống ngay khi tình trạng người bệnh đã ổn định và có thể uống được thuốc. Bắt đầu bàng uống liều thấp, sau khi ngừng tiêm tĩnh mạch. Bướu giáp đơn thuần ở người lớn: lựa chọn phương pháp điều trị tuỳ thuộc vào loại bướu giáp và thời gian mắc bệnh.

Liều thông thường ban đầu: 5 microgam/ngày. Cách 1 - 2 tuần, tăng thêm 5 - 1 0 microgam/ngày, cho tới khi đạt liều 25 microgam/ngày. Sau đó tăng thêm 12,5 hoặc 25 microgam/ngày, cách 1 - 2 tuần, cho tới khi đạt kết quả mong muốn. Liều duy trì: uống: 50 - 100 microgam/ngày.

2.5.3. Theo dõi bệnh nhân - Lâm sàng: đánh giá mức độ cải thiện triệu chứng. - Giám sát nồng độ hormon: định lượng T3, T4 và hoặc TSH để điều chỉnh liều thuốc cho phù hợp. Sau khi khởi đầu liều duy trì bằng T4, cần giám sát chức năng tuyến giáp 6 tháng một lần bằng cách đánh giá mức TSH cơ bản và mức T4 tự do (fT4). Tuy nhiên khi điều trị bằng T3, theo dõi điều trị qua giám sát mức T3 và TSH trong huyết thanh mà không phải mức T4.__________________________________ _________________________________ Với ca lâm sàng 1: Ợiểp) -

Hướng dẫn sừ dụng T4 cho bà M?

Hướng dần giám sát khi điều trị T4?

Sử dụng T4 (thyroxin) trong trường hợp của bà M nhàm bổ sung lượng hormon thiếu hụt ở bệnh nhân. Tuy nhiên bà M bị suy tim và mức T4 thấp làm cho chuyến hoá cơ bàn thấp lại có lợi cho tim do giảm được nhu cầu oxi ở cơ tim. Lieu thyroxin khới đầu nên 25|ig mồi ngày. Nếu thấy bệnh nhân dung nạp, tính trạng suy tim không xấu đi thì tăng dần liều từng khoảng 4 - 6 tuần cho đến liều duy trì. Bệnh nhân cao tuổi nên 297

dừng ở mức thấp hon người bình thường vì khả năng chuyền hoá T4 giảm. Mức hợp lý có the khoảng 100f.ig mỗi ngày. Neu dùng T3 cho trường họp này thì lợi thế là 11/2 ngắn nên nếu xẩy ra tai biến thì sẽ không kéo dài nhưng mặt bất lợi là hoạt tính quá mạnh nên nguy cơ cho tim sẽ cao hơn. Vì vậy đa số ý kiến khuyên sử dụng T4, tăng thận trọng từng bậc sẽ có lợi hơn. Giám sát bệnh nhân bao gồm theo dõi cả diễn biến lâm sàng và xét nghiệ TSH. Triệu chứng có thể cài thiện sau 2-3 tuần điều trị nhưng đê có kết quả chắc chán cần thời gian dài hơn. Với bà M, đánh giá cải thiện lâm sàng phải bao gồm cá các triệu chứng của suy giáp và suy tim vì nguy cơ lớn cho bệnh nhân này lại thuộc về suy tim. Nếu có dấu hiệu suy tim phải lập lức giảm liều T4 hoặc ngừng T4 tuỳ mức độ trầm trọng; đồng thời phái tăng liều thuốc lợi tiểu và ức chế men chuyển. Nếu theo dõi sát và tuân thủ việc tăng liều từ từ thì bệnh nhân sẽ có khả năng binh giáp trở lại. 2.6. T ư ơ n g tác th u ố c

Cùng với suy giáp bệnh nhân thường có các bệnh mắc kèm, do đó cần lưu ý tương tác thuốc trong điều trị (bảng 23.5). Bàng 23.5. Một số tương tác có ý nghĩa lâm sàng có thể gặp khi điều trị suy giáp Thuốc [A] L-Thyroxin

Tương tác với thuốc [B] Tạo phức với: antacid, colestipol, các cation (AI, Fe, Mg, Zn, Bi), sucralfat

Cơ chế gây tương tác và hậu quả Giảm hấp thu thuốc [A] Uống 2 thuốc cách nhau 3-4 giờ

L-Thyroxin

Các chất ức chế bơm proton

Tăng pH dạ dày gây giảm háp thu thuốc [AỊ.

L-Thyroxin

Các chất cảm ứng enzym: rifampicin, carbamazepin, phénobarbital

Tăng chuyển hoá thuốc [A] gây giảm nồng độ

Phenytoin

Giảm tỷ lệ liên kết với protein của thuốc [A] dẫn đến tăng lượng thuốc tự do

Oestrogen

Tăng globulin liên kết với thuốc [A] làm giảm fT4 và fT3

Thức ăn

Hấp phụ thuốc [A] gây giảm hấp thu

L-Thyroxin L-Thyroxin Liothyronin L-Thyroxin Liothyronin,

Tăng nguy cơ xuất huyết Các chất đổi kháng vitam in K

L-Thyroxin

...........

........

3. C Ư Ờ N G G I Á P (H y p e r th y r o id is m ) 3.1. Đ ịn h n g h ĩa

Cường giáp (ưu núnq tuyến giáp) là tình trạng tăng hormon tuyến giáp trong máu do hoạt động quá mức của tuyến giáp, từ đỏ gây ra những tôn hại về mô và chuyên hoả hay còn gọi là nhiễm độc giáp.

298

3.2. B ện h sin h v à các n g u y ê n n h â n gây c ư ờ n g g iáp

3.2.1. Bệnh Basedow (bệnh Graves) Cường giáp là một hội chứng, có thể do nhiều bệnh khác nhau gây ra. Đa số trường họp (90%) cường giáp là do bệnh Basedow gây ra (tên gọi khác là bệnh Graves). Basedow là một bệnh tự miễn có sự hiện diện cùa các tự kháng thể kháne TSH và yếu tố kích thích liên tục tuyến giáp (Thyroid Stimulating Immunoglobulin). Bệnh có yếu tố di truyền và hay gặp ở nữ. Biêu hiện lâm sàng của bệnh Basedow là sự thay đổi chức năng ở nhiều cơ quan do hiện tượng dư thừa hocmon tuyến eiáp trong đó các cơ quan bị ảnh hường rõ nét nhất bao gồm: hệ thần kinh, tim mạch, cơ, quá trình chuyển hoá. 3.2.2. Bướu giáp độc đon hoặc đa nhăn (Toxic solitary or multinoduỉa goiter)

H ình 23.2. Tuyến giáp và cơ chế tự miễn trong bệnh Basedow

Xuất hiện một nhân hoặc vài nhân nằm ở 1 thuỳ, nhân này là 1 nang giáp tăng cường tổng hợp các hormon tuyến giáp và ức chế các mô lành xung quanh cũng như ức chế tuyến yên giảm tiết TSH. Biểu hiện lâm sàng điên hình là bướu giáp nhân và triệu chứng cường giáp. Tuy nhiên có thể phát hiện bướu giáp độc trước khi có triệu chứng cường giáp. Chụp xạ hình tuyến giáp thấy 13'ì chỉ tập trung ở nhân giáp. Có thể điều trị khỏi bằng cắt bỏ nhân giáp hoặc tia xạ 13 I.

3.2.3. Viêm tuyến giáp tự miễn Has hi mo to Tuyến giáp viêm mạn tính có thâm nhiễm tế bào lympho. Hormon tuyến giáp tăng cao và triệu chứng cường giáp, nhất là ở giai đoạn đầu. Triệu chứng cường giáp thường tự hết.

3.2.4. Cường giáp do iod (bệnlí ĩocl - Basedow) Quá tải iod có thể gây cường giáp trên bệnh nhân thường có biểu hiện bệnh lý tuyến giáp trước đó. Iod không phải là nguyên nhân gây bệnh nhưng nó thúc đấy việc xuất hiện triệu chứng cường giáp trên lâm sàng ở những tuyến giáp không chịu ảnh hưởng của hiệu ứng Wolff - Chaikoff. Quá tải iod có thể do dùng thuốc điều trị có iod (amiodaron, benzodiaron, povidon iod), thuốc càn quang có iod trong chẩn đoán hoặc do bổ sung quá nhiều iod vào thực phẩm trong vùng dịch tễ thiếu iod. .3.2.5. Các nguyên nhân khác - Ung thư tuyến giáp. - Tăng tiết TSH do u tuyến yên. - Chưa trứng, ung thư tế bào nuôi. - Do dùng hormon giáp quá mức trong điều trị suy giáp... 299

3.3. T r iệ u c h ứ n g

Triệu chứng cường giáp, còn gọi là nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis) được biếu hiện qua các dấu hiệu tổn thương ở mô và rối loạn chuyển hoá do thừa hormon tuyến giáp. B ả n g 23.6. Ảnh hưởng của cường giáp lên các cơ quan Hệ c ơ qu an

B iể u h iện

Hệ tim mạch

Nhịp tim nhanh thường xuyên (> 100 lần/phút), tăng lên khi xúc động, hay hồi hộp đánh trống ngực. Huyết áp tâm thu tăng, có thể suy tim sung huyết

Hệ cơ - xương

Yếu cơ, xốp xương, đau khớp

Hệ thần kinh

Bồn chồn, tinh khí thất thường, dễ cáu gắt. Rối loạn vận mạch: mặt đỏ bừng từng lúc, hay vả mồ hôi.

Hệ tiêu hoá

Tăng nhu động ruột gây ỉa chảy nhưng không có đau quặn (5 -10 lần/ngày) Mất cảm giác thèm ăn. Gầy sút nhanh m ặc dù ăn bình thường hoặc có thẻ ăn nhiều.

Horm on và chuyển hoá

- Rối loạn điều hoà thân nhiệt: sợ nóng, thân nhiệt cao, da nóng, da bàn tay ẩm và ẩm ướt. Chuyển hoá cơ bản tăng >20%. Giảm cholesterol máu Rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ. - T3, T4 tự do trong máu tăng.

3.3.1. Biêu hiện lăm sàng Ca 3. Cô s 25 tuổi bị Basedow. Chi định điều trị khởi đầu bàng Carbimazol nhưng cô s bị dị ứng thuốc với ban đỏ dạng mày đay trầm trọng nên phải ngừng thuốc. Sau đó bác sĩ chuyển sang PTU nhưng sau 2 tuần cũng lại gặp tác dụng phụ tương tự. Triệu chứng nhiễm độc giáp xuất hiện. Xét nghiệm hormon cho kết quả mức T4 tự do (fT4) tăng và TSH dưới mức phát hiện. Bác sĩ chỉ định phẫu thuật giáp. Câu hỏi: Mô tả các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của cường giáp? Basedow có thuộc cường giáp không? Do Basedow chiếm tỷ lệ lớn nên phần triệu chứng trình bày chủ yếu về bệnh này. Basedow là một bệnh lý của tuyến giáp với triệu chứng điển hình là bướu cổ, lồi mắt và rối loạn tim mạch. Các triệu chứng lâm sàng của Basedow gồm 3 hội chứng chính: - Nhiễm độc giáp với biểu hiện: rối loạn chức năng tim mạch, như mạch nhanh thường xuyên, đánh trống ngực, hồi hộp, khó thở, run tay, dễ cáu gắt, bồn chồn, lo lang, dễ xúc động, cáu gát, tăng tiết mồ hôi, khát nước, cơ thể nóng bức, rối loạn tiêu hóa. - Rối loạn cơ mi và cơ vận nhãn 0 mắt với biểu hiện: cơ mi trên của mắt co khiến mắt lồi ra, mi dưới phù nề, bệnh nhân có thể bị liệt mắt, sung huyết, phù và viêm kết mạc. - Các biếu hiện khác: rối loạn sắc tố da, thường ở vùng xung quanh mi mẳt; rối loạn điều hoà thân nhiệt: sợ nóng, thân nhiệt 37°5 - 38°c, da nóng, da bàn tay ấm và ẩm ướt. 300

3.3.2. Cận lâm sàng * Biêu hiện ngoại biên do dư thừa hormon: Chuyển hoá cơ bản tăng (>20%). Mức tăng chuyển hoá cơ bản cho biết mức độ nặng nhẹ của bệnh. Giảm Đa

C h o lestero l

hồng

máu.

cầu giả, hồng cầu nhỏ.

* Định lượng hormon: T3, T4 tự do trong máu đều tăng trong khi TSH giảm. Kháng thể kháng TSH có thê gặp trong bệnh tuyến giáp tự miễn (bệnh Basedow). * Độ tập trung 131ĩ: tăng cao, nhanh, ngay những giờ đầu. Bảng 23.7. M ột số tương tác thuốc gây ảnh hường đến kết quả xét nghiệm Thuốc gây tương tác

Ành hưởng

Octreotid, dopam inin hoặc glucocorticoid.

Giảm FSH

lodid hoặc am inogluthetim id

Giảm T3 và T4

Các estrogen

Tăng sự gắn T4 với thyroglobulin làm fT4 giảm

3.3.3. Tiến triển và biển chử ng

* Cơn cường giáp cẩp (Bão tẻ giáp);

- Bệnh nhân mệt mỏi, sổt, gầy nhanh, vã mồ hôi, kèm theo vật vã kích động. -

Nhịp tim nhanh (180 - 200 lần/phút) hoặc ioạn nhịp nhanh dẫn tới suy tim tiến triển rìhanh hoặc truỵ tim mạch. Teo cơ nhanh, có thể giả liệt cơ.

* Biến chứng tim: loạn nhịp nhanh có ngoại tâm thu hoặc suy tim toàn bộ. Bảng 23.8. Chẩn đoán tinh trạng cường giáp qua biểu hiện lâm sàng và m ức hormon TSH Bình thường

Tăng

fT4

fT3

Bình thường

Tăng

Biểu hiện lâm sàng Không điển hlnh

Chẩn đoán C hức nâng tuyến giáp binh thường (Euthyreoid) - Cườncj giáp trong ung thư tuyen giáp.

Điển hình

- Cường giáp do u tuyến yên

Giảm

Tăng

Rất điển hình

Cường giáp điển hình

Giảm

Bình thường

Không điển hình

Cường giáp không điển hình

301

3.4. Đ iề u trị

3.4.1. M ục tiêu điều trị Mục tiêu điều trị nhàm giảm các triệu chứng do tăng hormon tuyến giáp quá mức gâv ra và đưa được mức hormon tuyến giáp trở về bình thường. Điều trị triệu chứng nhằm giảm nguy cơ tai biến và tử vong, trong đó nguy hiếm nhất là ở hệ tim mạch trong nhiễm độc giáp. Đe đưa mức hormon trở lại bình thường có thể áp dụng một trong 3 phương pháp: bằng thuốc kháng giáp, bằng iod phóng xạ (Radioactive iodine = RAI) hoặc phẫu thuật (cắt bỏ bán phần tuyến giáp sau khi đã dùne thuốc chữa ổn định các rối loạn chức năng tuyến giáp). Chọn lựa phương thức điều trị phải tuỳ thuộc vào nguyên nhân, tuôi, tiền sử bệnh. Sử dụng thuốc kháng giáp tổng hợp là phương pháp ưu việt nhất; liều lượng tùv thuộc từng bệnh nhân.

3.4.2. Điều trị triệu chứng - Các triệu chứng liên quan đến cường giao cảm: Rất nhiều triệu chứng của nhiễm độc giáp có liên quan đến hệ thần kinh giao cảm với các biểu hiện rối loạn chức năng tim mạch đến rất sớm như mạch nhanh thường xuyên (trên 100 lần/phút), đánh trống ngực, hồi hộp, khó thở, dễ xúc động, cáu gat. Do rối loạn chức năng chuyến hóa nên nhu cầu tiêu thụ oxy ở các mô tố chức tăng, dẫn tới tim phải tăng công suất. Vi vậy việc sử dụng thuốc kháng adrenergic nhằm giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm sẽ góp phần giải quyết triệu chứng trong khi chờ tác dụng của các biện pháp làm giảm hoạt động của tuyến giáp. Các chất chẹn beta giao cảm thường được sử dụng, tốt nhất là propranolol vì vừa giảm được các triệu chứng cường giao cảm (mạch nhanh, hồi hộp, run... lại ức chế được sự chuyển T3 thành T4 ở ngoại vi. Nhược điểm của propranolol là ti /2 ngắn nên khó tuân thù điều trị, vì vậy nên chọn dạng tác dụng kéo dài. Atenolol có t |/2 dài nhưng không có tác dụng lên mức T3 và T4. - Lồi mắt: Lồi mắt là một írong những triệu chứng điển hình của bệnh Basedow, thường đi kèm với cảm giác: nóng rát, chói mắt, chảy nước mắt... Nếu nặng, bệnh nhân có thể bị khô, loét giác mạc dẫn đến mù vĩnh viễn. Tùy theo mức độ lồi mắt sẽ có các phương pháp chữa trị khác nhau. Việc điều trị bao gồm: o

Đeo kính sẫm màu.

Nhỏ các loại nước mắt nhân tạo để tránh biến chứng khô giác mạc.

Sử dụng guanethidin (chất ức chế giao cảm), dung dịch 5% nhỏ mắt, ngày 2 lần sáng và tối.

o Giám sát chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm trùng mắt để xử ]ý kịp thời. o Dùng thuốc corticoid liều cao: prednison mỗi ngày 100 mg (20 viên) trong 5-7 tuần và giám sát tác dụng không mong muốn của thuốc. 302

Các phương pháp khác như xạ trị (dùng máy tạo chất phóng xạ chiếu vào vùng hốc mắt) hoặc phẫu thuật (cho những trường; họp không đáp ứng với corticoid và xạ trị). Khoảng 30% bệnh nhân sẽ hết lồi mắt sau khi phẫu thuật, thường là những bệnh nhân lồi mắt ở mức độ nhẹ và vừa. Khả năng hồi phục với các trường hợp nặng là rất khó.

3.4.3. Các thuốc điều trị cường giáp Các chất ức chế gan iod vào tuyến: Thường dùng iodid (ĩ), thiocyanat (SCN), perclorat (CIO4 ), nitrat. Do độc tính gây mất bạch cầu hạt nên nay hầu như không dùng nữa. Hiện tại chi sử dụng iodid cho chuẩn bị phẫu thuật tuyến giáp vì làm giảm tưới máu cho tuyến và giảm nhanh các triệu chứng nhiễm độc giáp. Thường dùng 10-14 ngày trước phẫu thuật. Có thể sử dụng Lueol (5% iod và 10% KI) mồi giọt có 8 mg I" hoặc dung dịch KI bão hoà mỗi. giọt có 50 mg r. ỉodphóng xạ (l31ĩ): Điều trị bằne iốt phóng xạ (Radioactive iodide = RAI) được gọi là phương pháp phẫu thuật không cần dao. Tất cả các bệnh nhân (thuộc mọi lửa tuổi, kể cả trẻ em) được chần đoán xác định là có cường giáp trạng hay Basedow chưa qua bất kỳ phương pháp điều trị nào (như điều trị nội khoa, phẫu thuật); hoặc tái phát sau điều trị nội khoa, tái phát sau phẫu thuật; biến chứng sau điều trị nội khoa (dị ứng, nhiễm độc gan, giảm bạch cầu, suy tuỷ xương sau điều trị bàng thuốc kháng giáp), hoặc bệnh nhân không còn chỉ định phẫu thuật... Bệnh nhân sau khi được chấn đoán xác định và có chỉ định điều trị sẽ được uống l3lI'(dạng dung dịch hoặc dưới dạng viên con nhộng). Sau đó được trở về sinh hoạt tại gia đình. I3lr thường phát huy hiệu quả điều trị từ 6-8 tuần sau khi uống thuốc. Theo nhiều thống kê cho thấy có tới hơn 85 % bệnh nhân hết các triệu chứng cường giáp sau 3-5 tháng. Hơn 95 % bệnh nhân có bướu cổ trở về bình thường hoặc nhỏ lại và trên 80 % bệnh nhân lên cân. Các triệu chứng run tay, rối loạn tiêu hoá... được cải thiện rõ rệt ở 100 % các bệnh nhân sau uổng 13'r. Biến chứng có thế gặp là viêm tuyến giáp do bức xạ, cơn cường giáp kịch phát, suy giáp... Độ an toàn phụ thuộc nhiêu vào việc chuân bị điều trị và tính chính xác của liều lượng cho từng bệnh nhân. Các thuốc ức chế tông hợp thyroxin: Các chất trong nhóm hiện nay được sử dụng: Carbimazol, thiamazol và propylthiouracil (PTU). Đây là các thuốc kháng giáp có nguồn gốc tổng hợp gọi là các thioamid. Cơ chế tác dụng của các thioamid là ngăn cản sự tổng hợp hormon tuyến giáp bàng cách ức chế sự oxi hoá iodid ( ĩ ) thành iod (I2 ), ngăn cản tạo mono và diiodothyronin (MID, DIT) do đó ngăn cản tạo ra T3 (triiodothvronin) và T4 (thyroxin). Ngoài ra PTU còn ức chế sự chuyển T4 thành T3 hoạt động. Nguy cơ chính có thể có khi dùng các loại thuốc này là làm giảm bạch cầu hạt. Đâv là tác dụng không mong muốn (ADR) tuy hiếm gặp (0,5 - 6%) nhưng lại rất nguy hiểm vì khó phát hiện. Sự suy giám bạch cầu thường phát hiện chậm hơn các triệu 303

chứng như bị sốt, đau họng, mệt mỏi, viêm lợi (nướu), do đó cần theo dõi sát bệnh nhân. Phản ứng phụ này không liên quan đến nồng độ thuốc nên việc xét nghiệm thuốc trong máu thường không giúp phát hiện, c ầ n báo cho bệnh nhân: khi nào bị sốt, đau họng và bất kỳ triệu chứng nào xuất hiện khi đang dùng thuốc thì lập tức đến khám bác sĩ. Thường người bệnh sẽ phải điều trị thuốc kháng giáp lâu dài nhiều tháng (12 - 16 tháng) và việc ngừng thuốc sớm thường do ADR. Theo dõi bệnh nhân hàng tháng cho đến khi tuyến giáp về bình thường. Một khi lượng hormon giáp trong máu ổn định, bệnh nhân có thể ngừng thuốc. Khi ngưng điều trị, bệnh nhân sẽ tiếp tục đến khám bác sĩ mỗi 3 tháng một lần trong năm đầu tiên vì bệnh có thể tái phát trong giai đoạn này. Neu bệnh tái phát, có thể tiếp tục dùng lại thuốc kháng giáp hay iod phóng xạ hoặc xem xét khả năng phẫu thuật. Việc lựa chọn thuốc nào tuỳ thuộc bác sĩ nhưng thuốc được dùng rộng rãi nhất là PTU.

Propylthiouracil (PTU) Cơ chế tác dụng: PTU là một thuốc kháng giáp dẫn chất của thiourê. Thuốc ức che tổng hợp hormon giáp bằng cách ngăn cản iod gắn vào phần tyrosyl của thyroglobulin. Thuốc cũng ức chế sự ghép đôi các gốc iodotyrosyl này để tạo nên iodothyronin. Ngoài ức chế tống họrp hormon, thuốc cũng ức chế quá trình khử iod cùa T4 (thyroxin) thành T 3 (tri iodothyronin) ở ngoại vi. Dược động học: propylthiouracil được hấp thu nhanh và dễ dàng qua đường tiêu hóa (khoảng 75%) sau khi uống. Nồng độ đỉnh tronc huyết tương khoảng 6 - 9 microgam/ml, diễn ra trong vòng 1- 1, 5 giờ sau liều duy nhất 200 - 400mg. Thuốc tập trung chủ yếu trong tuyến giáp. Nửa đời thái trừ của propylthiouracil khoảng 1 - 2 giờ. Thuốc và các chất chuyển hóa được bài tiểt khoảng 35% vào nước tiểu trong vòng 24 giờ. Chổng chi định Mần cảm với propylthiouracil hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc. Tiền sử mẳc các bệnh về máu nặng (mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản...). Suy gan nặng. Thận trọng Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh đang dùng propylthiouracil về chứng mất bạch cầu hạt và hướng dẫn người bệnh phải đi khám ngay nếu thấy có những dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý về nhiễm khuẩn, như viêm họng, phát ban ở da, sốt, rét run, nhức đầu... Đặc biệt phải theo dõi cẩn thận những dấu hiệu và triệu chứng này trong giai đoạn đầu dùng propyl-thiouracil, nếu xảy ra mất bạch cầu hạt do propylthiouracil thì thường gặp trong 2 - 3 tháng đầu điều trị. Phải đếm bạch cầu và làm công thức bạch câu cho những người bệnh sốt hoặc viêm họng hoặc có những dấu hiệu khác của bệnh khi đang dùng thuốc. Cũng có thể xảy ra giảm bạch cầu, giảm lượng tiếu cầu, và/hoặc giảm toàn thế huyết cầu. Vì nguy cơ mất bạch cầu hạt tăng lẻn theo tuổi, phải thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân trên 40 tuổi.

304

Phải dùng propylthiouracil hết sức thận trọng ở người bệnh đang dùng những thuốc khác đã biết là có khả năng gây mất bạch cầu hạt. Vì propylthiouracil có thể gây giảm prothrombin - huyết và chảy máu, phải theo dõi thời gian prothrombin trong khi điều trị với thuốc, đặc biệt trước khi phẫu thuật. Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có dấu hiệu suy giảm chức năng gan (ví dụ: chán ăn, ngứa, đau ở hạ sườn phải) vì có thể gây tử vong (tuy hiếm gặp). Thời kỳ mang thai Propylthiouracil qua nhau thai, có thể gây độc cho thai (bướu giáp và suy giáp cho thai). Neu phải dùng thuốc, cần điều chỉnh liều cẩn thận, liều đủ nhưng ở giới hạn dưới. Vì rối loạn chức năng tuyến giáp giảm xuống ở nhiều phụ nữ khi thai nghén tiến triể n , c ó th ể g iả m

liề u v à ở m ộ t số n g ư ờ i b ệ n h , c ó th ể n g ừ n g d ù n g p r o p y lth io u ra c il 2 h o ặ c

3 tuần trước khi đẻ. Nếu dùng propylthiouracil trong thời kỳ mang thai hoặc nếu có thai trong khi đang dùng thuốc, phải báo cho người bệnh biết về mối nguy cơ tiềm tàng đối với thai. Thời kỳ’ cho con bú: propylthiouracil phân bố vào sữa. Vì có khả năng gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ bú mẹ, nên propylthiouracil bị chông chỉ định đối với người cho con bú. Túc đụng không mong muốn (ADR): tỷ lệ ADR do propylthiouracil tương đối thấp; 1 5% người bệnh giảm bạch cầu. Mất bạch cầu hạt là ADR hiếm gặp và nghiêm trọng nhất thường xảy ra trontĩ vòng 3 tháng đầu điều trị, và hiếm xảy ra sau 4 tháng điều trị. ADR về gan hiếm gặp; thường hồi phục sau khi ngừng thuốc, nhưng viêm gan gây tử vong với bệnh não-gan và/hoặc hoại tử gan đã xảy ra ở một số ít người bệnh. Điều trị kéo dài với propylthiouracil có thể gây suv giáp. Liều lượng và cách dùng: propylthiouracil dùng uổng; liều hàng ngày thường chia đều thành 3 liều nhỏ uống cách nhau khoảng 8 giờ. Trong một số trường hợp khi cần liều hàng ngày lớn hơn 300 mg, có thể uống với khoảng cách gần hơn (ví dụ, cách 4 hoặc 6 giờ 1 lần). Điểu trị tăng năng tuyến giáp ở người lớn Liều ban đầu thường dùng cho người lớn là 300 - 450 mg, chia thành liều nhỏ uống cách nhau 8 giờ; đôi khi người bệnh có tăng nàng tuyến giáp nặng và/hoặc bướu giáp rất lớn có thể cần dùng liều ban đầu 600 - 1.200 mg mỗi ngày. Khi hoàn toàn kiêm soát được triệu chửng thì tiếp tục điêu trị với liều ban đầu trong khoảng 2 tháng. Phải hiệu chỉnh cẩn thận liều tiếp sau, tùy theo dung nạp và đáp ứng điều trị của người bệnh. Liều duy trì đối với người lc'm thay đổi từ một phần ba đến hai phần ba liều ban đầu. Liều duy trì thường dùng đối với người lớn là 100 - 150 mg mồi ngày, chia thành liều nho uống cách nhau 8 - 1 2 giờ. Điều trị cơn nhiễm độc giáp ở người lớn: liều propylthiouracil thường dùng là 200 mg, cứ 4 - 6 giờ uống một lần trong ngày thứ nhất; khi hoàn toàn kiểm soát được triệu chứnR thì giảm dần tới liều duy trì thường dùng.

305

Điểu trị tăng năng tuyến giáp ở trẻ em Liều ban đầu thường dùng là 5 - 7 mg/kg/ngày, chia thành những liều nhỏ. uống cách nhau 8 giờ, hoặc 50 - 150 mg mồi ngày ở trẻ em 6 - 10 tuổi, và 150 - 300 mg hoặc 150 mg/m2 cơ thể mỗi ngày cho trẻ em 10 tuổi hoặc lớn hơn. Liều duy trì cho trẻ em: 1/3 đến 2/3 của liều ban đầu, chia thành liều nhỏ uống cách nhau 8 - 1 2 giờ. Để điều trị tăng năng tuyến giáp ở trẻ sơ sinh, liều khuvên dùng là 5 - 10 mg/kg mỗi ngày. Ngirời cao tuổi: nên dùng liều thấp hơn; liều đầu tiên: 150 - 300 mg/ngày. Liều khi suy thận: Độ thanh thải creatinin: 1 0 - 5 0 ml/phút: liều bằng 75% liều thường dùng. «

Độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút: liều bàng 50% liều thường dùng. Ca lâm sàng 3 (Tiếp): trường hợp cô S: 1/ Có nên chỉ định thuốc để điều trị hỗ trợ nhằm giảm nhẹ triệu chímg cho cô

2/ Lựa chọn thuốc nhàm giảm hoạt động tuyến giáp cho trường hợp này? Với cô

s trong ca lăm sàng trên; Nên chỉ định thuốc để điều trị hỗ trợ nhằm giảm nhẹ triệu chứng khi cường giáp: Chẹn beta giao cảm, tốt nhất là propranolol vì vừa giảm được các triệu chứng cường giao cảm (mạch nhanh, hồi hộp, run... lại ức chế được sự chuyển T3 thành T4 ở ngoại vi. Nhược điểm của pĩopranolol là 11/2 ngắn nên khó tuân thủ điều trị, vì vậy nên chọn dạng tác dụng kéo dài. Atenolol có ti /2 dài nhưng không có tác dụng lên mức T3 và T4. Lựa chọn thuốc nhằm giảm hoạt động tuyến giáp cho trường hợp này: Thuốc kháng giáp có thể chọn là iod liều cao vì cô s dị ứng với các thionamid.

Bảng 23.9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sảng khi sử dụng thuốc kháng giáp tổng hợp Thuốc [A]

Carbimazol Thiamazol

Tươ ng tác với [B] Các chất kháng vit.K: warfarin, dicumarol, acenocoum aro!

Propylthiuracil

Giàm nồng độ B (cơ chế chưa rõ) —> giảm hiệu quả chống đông máu —> Hiệu chỉnh liều B theo INR (tỷ lệ chuẩn hoá Quốc tế) và/hoặc ỉhời gian Quick lúc bắt đầu, trong và sau khi sử dung thuốc kháng giáp.

Corticosteroid

Giảm nồng độ thuốc. B (cơ chế chưa rõ, có thể do A cảm ứng enzym làm tăng phá huỷ B) —> Tăng liều B cao hơn bình thường

Sucralfat

Giảm nồng độ A do B cản trở hấp thu B - * uống cách nhau 2h

Theophylin

306

Cơ chế/Ảnh hưởng

Tăng nồng độ B có thề gây độc, có thể do lúc cườna giáp thì B bị chuyển hoá mạnh nhưng khi chức nàng tuyến giáp giảm do dùng thuốc A thi

chuyển hoá thuốc B sẽ giảm —►cần phải nghĩ đến giảm liều theophylin khi bắt đầu điều trị cường giáp.

Am iodaron

Thuốc B có chứa nhiều iod nên có thể gây suy giáp —> Mục tiêu điều trị của các thioamid (thuốc A) có thể bị amiodaron làm rối loạn vá gây loạn năng tuyến giáp —> nếu không thể bỏ thuốc B, có thể phải dùng cả liệu pháp thay thế

3.4.4. Điều trị cường giáp bằng phẫu thuật * Chỉ định phẫu thuật cho những trường họp sau: Những người chống chỉ định (CCĐ) với RAI hoặc thioamid. Bướu to quá ảnh hưởng đến sinh hoạt hoặc thẩm mỹ. Nghi có thể là bướu ác tính. Trẻ em hoặc phụ nữ có thai (có chọn lọc). * Không nên phẫu thuật: Người quá yếu. Người có bệnh hô hấp nặng, bệnh tim mạch. Phụ nữ có thai 3 tháng cuối vì có thê gây đẻ non. Thường chỉ cắt một phần tuyến mà ít khi phẫu thuật toàn phần, tuy nhiên nguy cơ tái phát tăng với lượng tuyến còn lại. Thuận lợi của phẫu thuật là khói nhanh nhưng nguy cơ cũng rất cao và tốn kém. Biến cố có thê gặp sau phẫu thuật tuyến giáp là nhược năng giáp (6-75%), suy cận giáp, nhiễm trùng, chậm lành vết thương... Chuẩn bị cho phẫu thuật thuật tuyến giáp phải làm giảm tưới máu, giảm hoạt động của tuyến mà tốt nhất là đưa tuyến giáp trở về trạng thái bình thường nhàm tránh tăng T4 sau phẫu thuật và cơn khủng hoảng giáp có thể dẫn đến tai biến hoặc tử vong. Thuốc nên dùng là iod dạng dung dịch (Lugol) liều cao để ức chế tạm thời sự tạo thành hormon giáp. Ngoài ra phải dùng cả propranolol liều cao. Hai thuốc này phải dùng 1 0 - 1 4 ngày trước phẫu thuật.

3.4.5. Điều trị cường giáp cho phụ n ữ có thai Đổi với phụ nữ có thai, việc chẩn đoán cường giáp khó hơn so với ngườị bình thường. Những triệu chứng của người có thai, đặc biệt là nếu có biểu hiện nghén nặng, rất giống với người bị cường giáp như mệt mỏi, sụt cân, đổ mồ hôi, tim đập nhanh... Neu phụ nữ có thai bị cường giáp thì thường là bệnh Basedow. Tỷ lệ phụ nữ có thai mắc cường giáp rất hiếm vì thường bị vô sinh nhưng nếu gặp thì khó điều trị. Tuy nhiên việc điều trị cường giáp trong khi có thai là vấn đề hết sức quan trọng bởi nếu điều trị không tôt có thê nguy hiểm đên tính mạng của cả bà mẹ cũng như thai nhi. Tuyến giáp của bào thai hoạt động ở tuần thứ 12 - 14 vì vậy việc dùng thuốc phải hết sức thận trọng. Thuốc được dùng là các thioamid liều thấp, trong đó propylthiouracil tốt hon thiamizol and carbimazol. c ầ n giám sát mức T3 và T4 và giữ ở mức giới hạn bình thường trên. Iod phóng xạ ( l3lr ) bị chống chỉ định.

307

KÉT LUẬN

Suy giáp và cường giáp là 2 bệnh trái ngược nhau về triệu chứng và mức hormon tuyến giáp trong máu mặc dù nhìn bên ngoài đa số đều có bướu. Nhược năng giáp là một bệnh mạn tính, cần điều trị lâu dài và giám s á t chặt chẽ, vì vậy cần hướng dẫn cho bệnh nhân về cách sử dụng thuốc và theo dõi điều trị. Điều trị thay thế bàng thyroxin nên đặc biệt lưu ý cho bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là bệnh nhân có mắc kèm bệnh tim mạch Cường giáp mà bệnh gặp nhiều nhất là bệnh Basedow (bệnh Graves) có thể dẫn tới nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis). Điều trị cường giáp bao gồm điều trị triệu chứng và làm giảm lượng hormon tuyến giáp. Biện pháp điều trị để giảm hormon tuyến giáp có thế là các chất kháng giáp tổng hợp (thionamid), iod phóng xạ (RAI) hoặc phẫu thuật. Việc lựa chọn biện pháp nào phụ thuộc vào tuổi bệnh nhân, nguyên nhân gây bệnh, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm và sự chấp nhận của bệnh nhân. Bệnh nhân được điều trị bằng thionamid cần được tư vấn cẩn thận về triệu chứng và hướng dẫn xử lý hiện tượng mất bạch cầu hạt. T ÌN H H U Ố N G LÂ M SÀNG C a lâm s à n g 1.

Ỏng c 70 tuổi đ ư ợ c phát hiện bị suy giáp trong lần khám bệnh mới đây và đang ở giai đoạn dò liều thyroxin; liều khởi đầu được kê là 50 mỗi ngày. Khai thai tiền sử d ù n g t h u ố c đ ư ợ c b i ế t ô n g đ a n g d ù n g C a r b a m a z e p i n 200 m g X 3 l ầ n / n g à y v à s ắ t S u l f a t 200mg mỗi buổi sáng. Câu hỏi: trình bày những nội dung cần tư vấn cho ông Trả lời: những nội dung cần tư vấn cho ông

về sử dụng thuốc?

về sử dụng

thuốc là:

1/ về khả năng gặp tương tác thuốc: Đe giải quyết ca lâm sàng 3, nhìn vào bảng tương tác thuốc có thể thấy: FeSC>4 có thể tạo phức với T4 ỉàm giảm hấp thu T4. Vì vậy cần uống 2 thuốc cách nhau 2h. Carbamazepin là chất cảm ứng enzvm, làm tăng khả năng chuyển hoá của thyroxin dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, vì vậy cần giám sát chặt chẽ nồng độ T3 và T4 để hiệu chỉnh liều kịp thời. Việc theo dõi phải tiến hành nhiều tuần, thậm chí vài tháng cho đến khi triệu chứng nhược năng giáp được kiểm soát. 2/ về liều lượng: nên nhớ rằng ông c đang ở giai đoạn tăng liều mà chưa có được liều duy trì ổn định,, cần ỉưu ý việc tăng liều không được sớm hơn 4 tuần mỗi bậc vỉ ti /2 của thyroxin dài, như vậy cần vài tháng mới dạt được mức liều duy trì. 3/

về tuân thủ điều trị:

Cần giải thích cho ông C: sử dụng thuốc sẽ phải lâu dài, đặc biệt không được ngừng thuốc khi thấy triệu chứng được cải thiện hoặc hết hẳn. C a lâm sà n g 2.

Xem lại tình huống trong ca lâm sàng 3 của cô 308

s và cho biết:

1/ Tại sao bác sĩ lại chỉ định phẫu thuật cho cô s? 2/ Nêu các biến cố có thể xẩy ra khi phẫu thuật tuyến giáp? Trá lời: 1/ Bác sĩ chi định phẫu thuật giáp cho cô s vì nhưng cô s bị dị ứng Carbimazol với ban đỏ dạng mày đay trầm trọng nên phải ngừng thuốc. Sau đó bác sĩ chuyển sang PTU nhưng sau hai tuần cũng lại gặp tác dụng phụ tương tự và cô s có triệu chứng nhiễm độc giáp. 2/ Biến cố có thể gặp sau phẫu thuật tuyến giáp là nhược năng giáp (6-75%), suy cận giáp, nhiễm trùng, chậm lành vết thương... CÂU H Ỏ I LƯ Ợ N G GIÁ T r ả lòi cá c câu hỏi n g ắn

Bệnh suy giáp: ]. Trình bày những triệu chứng lâm sàng và chỉ số xét nghiệm hormon trong chẩn đoán và theo dõi điều trị suy giáp. 2.

Nêu mục tiêu điều trị suy giáp.

3. Trình bày những nội dung liên quan đến sử dụng thuốc dùng trong điều trị suy giáp: tyroxin (T4) và triiodotyronin (T3): tác dụng, đặc tính dược động học, liều lượng và cách dùng. 4. Trình bày những nội dung cần theo dõi điều trị và tư vấn bệnh nhân khi sử dụng thuốc trong điều trị suy giáp. Bệnh cường giáp: 5. Trình bày những triệu chứng lâm sàng và chỉ số xét nghiệm hormon trong chẩn đoán và theo dõi điều trị cường giáp. 6.

Nêu mục tiêu điều trị cườnẹ giáp.

Liệt kê những nhóm thuốc được sử dụng để điều trị triệu chứng cường giáp: giảm hội chứng tim mạch, lồi mắt.

Trình bày những nội dung cần theo dõi điều trị và tư vấn bệnh nhân khi sử dụng th u ố c k h á n g g iá p tr ạ n g t ồ n g h ợ p t r o n g đ iề u trị c ư ờ n g g iá p .

Câu hỏi [ựa chọn - Chọn câu trả lời đúng nhất

về bệnh M ixe (lema:

I. Mixedema là một dạng suy giáp nguyên phát II. Mixedema là một dạng suy giáp ít gặp III. Mixedema là một dạng suy giáp tự miễn ở người lớn A.

I đúng

C. III đúng

II đúng

D. I và II đúng

E. I và III đúng

309

10. về thay đổi horm on kh i suy giáp I.

TSH và T4 tự do đều tăng khi suy giáp

II. TSH tăng và T4 giảm khi suy giáp III. TSH giảm và T4 tăng khi suy giáp A. I đúng B.

c. III đúng

II đúng

E. I và III đúng D. I và II đúng

11. về độ dài điều trị suy giáp: I.

Sử dụng thuốc sẽ phải lâu dài

II. Chỉ cần dùng thuốc đến khi triệu chứng được cải thiện. III. Có thể ngừng thuốc khi mất hết triệu chứng lâm sàng. A.

I đúng

II đúng

D. I và II đúng

III đúng

E. I và III đúng

12. Nhóm thuốc điều trị triệu chứng cường giáp: I.

Các thuốc giảm đau

II. Các thuốc chống viêm III. Các chất chẹn beta giao cảm. A.

ỉ đúng

III đúng

B. II đúng

E. I và III đúng D. I và II đúng

13. về cơ chế tác dụng của các thioamid: I.

Các thioamid phá huỷ mô tuyến giáp

II. Các thioamid ngăn cản sự tổng họp hormon tuyến giáp III. Các thioamid ngãn cản sự tiếp nhận iod vào tuyến A.

I đúng

c . III đúng

B. II đúng

E. í và III đúng D. I và II đúng

14. Tác dụng phụ đảng ngại nhất khi dùng các thỉoamid là: I.

Giảm hồng cầu

II. Giảm bạch cầu hạt. III. Gây thiếu máu bất sản

I đúng

III đúng

II đúng 'D. I và II đúng

E. I và III đúng

Đ Á P Á N C H O C Â U H Ỏ I L ự A C H Ọ N (T ù câu 9 đ ến câu 14)

9 (E) / 10 (B) / 11 (A) / 12 (C) / 13 (B) / 14 (B) 310

T À I L IỆ U T H A M K H Ả O

]. Bộ môn sinh lý học trường đại học Y Hà nội, chủ biên: Trịnh Bỉnh Di (2001), Sinh lý học (tập II), NXB Y học. 2. Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chú ỷ khi chi định, NXB Y học 3. Bennett p. N., Braw M.J. (2003), Clinical Pharmacology, Churchil Livingsstone. 4. Dipiro J., Talber R., Yee G. (2005), Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach, New york: McGraw-Hill. 5. Hardman J., Limbird L. and Gilman A. (2010), Goodman and G ilm an’s the pharmacologic basis o f therapeutics, New york: McGraw-Hill. 6. Heinz Lullmann, Albred Zeigler, Klaus Mohr and Detlef Bieger (2000), Color Atlas o f Pharmacology, New york: Thieme Stuttgart. 7. Kathleen Gutierrez (2009), Pharmacotherapeutics - Clinical Reasoning in Primary C are, Elssevier Saunders. 8. Miles Hacker, Kenneth Bachmann, Principles and Practice, Elservier.

William

Messer (2009),

Pharmacology:

9. Roger Warker, Cate Whittlesea (2007), Clinical Pharmacy and Therapeutics, Churchil Livingsstone.

311

CHƯƠNG 24. BỆNH ĐỘNG KINH Trần Văn Tuấn, A J .M . Loonen, F.M. van Hasselt

MỤC TIÊU 1. Trình bày được đặc điểm lâm sàng của các loại cơn động kinh

2. Trình bày âược nguyên tẳc chung trong điều trị động kinh. ’■

ệ

'■

3. Xác định được tác dụng không mong muốn cùa các thuốc kháng động kinh và cách khẳc 4. Ảp dụng được các thuốc cụ thế đổi với mỗi loại cỡn dộng kinh trên lâm sàng 5. Phân tích được các tình huống lâm sàng và đưa ra được các hướng xử trí

1. ĐẠI CƯƠNG VÈ BỆNH ĐỘNG KINH •

•

1.1. Dịch tễ học - Theo thống kê ở nhiều nước trên thế giới, tỷ lệ người bị động kinh chiếm khoảng 0,5 - 0,8% dấn số. Tỷ lệ mới mắc động kinh trung bình hàng năm là 20 - 70 người/100.000 dân. Tỷ lệ trên có sự khác nhau giữa các khu vực trên thế giới, giữa các nước trong khu vực và giữa các vùng khác nhau trong mỗi nước. Tỷ lệ hiện mắc qua các nghiên cứu ước tính khoảng 400-800/100.000 dân. Theo báo cáo của Liên hội quốc tế chống động kinh (ILAE) năm 1996 cho biết trên thế giới ước tính có khoảng 70 triệu bệnh nhân động kinh thì trong đó có 60 triệu ns;ười thuộc các nước đang phát triển. - Bệnh động kinh gặp ở mọi lứa tuổi, đa số xảy ra ở trẻ em, khoảng 50% số bệnh nhân động kinh dưới lơ tuổi và đến 75% số người bị động kinh ờ lứa tuổi dưới 20. Tuổi càng lớn thì tỷ lệ bị động kinh càng thấp, nhưng đến tuổi 60 trở lên thì tỷ lệ động kinh lại tăng, tỷ ỉệ này gặp khoảng 100/100.000 người. Có 10% đến 25% số bệnh nhân động kinh liên quan đến yếu tố gia đình (cha, mẹ bị động kinh). - Khoảng 5% số người có ít nhất một cơn co giật trong đời. Tuy nhiên, tỷ lệ hiện mắc động kinh thấp hon nhiều và hầu hết số bệnh nhân bị cơn co giật có tiên lượng rất tốt. Qua các nghiên cứu cho thấy có 70-80% số bệnh nhân động kinh không được điều trị và một nửa trong số đó được điều trị thành công, Một số ít bệnh nhân (20-30%) phát triển thành cơn co giật mạn tính và điều trị gặp nhiều khó khăn. Những bệnh nhân động kinh triệu chứng liên quan đến rối loạn thần kinh và tâm thần thì tiên lượng thường là xấu. Hầu hết các bệnh nhân hoàn toàn bình thường giữa các cơn động kinh, nhưng có một số ít bệnh nhân động kinh thể nặng chịu ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất và tinh thần. - Tỷ ỉệ bệnh nhân động kinh tử vong gia tăng ở những người trẻ và những trường hợp thế nặng. Nhiều nghiên cứu đã đưa ra tỷ lệ tử vong chuẩn về động kinh cao hơn hai

312

;

đến ba lần so với tỷ lệ tử vong chung. Các nguyên nhân gây tử vong phô biến là do tai nạn (chết đuối, tai nạn giao thông, trạng thái động kinh, bệnh não, viêm phổi và tự sát). 1. 2. Nguycn nhân Con động kinh xuất hiện do sự thay đổi bất thường của các nơ ron thần kinh gây ra bời các quá trình bệnh lý làm ảnh hưởng đến não. Một số trường hợp không tim được nguyên nhân thì gọi là bệnh dộng kinh, còn nhĩmg trường họp tìm được nguyên nhân rõ ràng gọi là động kinh triệu chứng. Có nhiều nguyên nhân gây động kinh tuỳ theo lứa tuổi: - Ở trẻ sơ sinh: khoảng 1% trẻ sơ sinh có các cơn co giật và thường là dộng kinh triệu chứng, các nguyên nhân chính là: ngạt lúc đẻ, chấn thương sản khoa, chảy máu trong sọ não, hạ đường huyết, hạ calci huvết, hạ magne huyết, hạ Natri huyết, thiếu hụt Pyridoxin, ngộ độc nước, nhiễm khuấn hệ thần kinh trung ương hoặc các nhiễm khuân và các rối loạn chuyển hoá khác. - Trẻ em. có rất nhiều nguyên nhân khác nhau có thể gây xuất hiện động kinh khởi phát. Các nguyên nhân thường gặp là: động kinh nguyên phát (không rõ nguyên nhân), liệt não (cerebral palsy), nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương (viêm não, viêm màng não), tốn thương cấu trúc trons sọ, bệnh chuyến hoá, ngộ độc (thuốc, chì), bệnh thoái hoá não, bệnh hệ thống (thận, gan, bạch huyết), bệnh di truyền, chấn thương.v.v... - N guời lớn: có rất nhiều nguyên nhân gây khởi phát động kinh ở người lớn lấn sang cả nhóm các nguyên nhân gặp ở trẻ em như: động kinh nguyên phát, chấn thương, tổn thương cấu trúc não (khối u, chảy máu, dị dạng mạch máu), bệnh mạch máu não (chảy máu não, nhồi máu não), nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, bệnh thoái hoá não, bệnh hệ thống, bệnh bẩm sinh, nhiễm độc (rượu, thuốc tâm thần, lạm dụng thuốc), các bệnh rối loạn chuyển hoá. - Người già: ở người già trên 60 tuổi, động kinh có thế do u não, ung thư di căn, các rối loạn tuần hoàn não, xơ cứng mạch não, teo não. Đặc biệt cần quan tâm tới thiếu máu não cấp tính: Weher (1987), Loiseau (1988), Dalangre (1989) và cộng sự nhận thấy 13% trường hạp động kinh ở người ngoài 60 tuổi là do thiếu máu não cục bộ. Sau đây là một số nguyên nhân hay gặp: - Động kinh do chấn thương sọ não: Động kinh xảy ra trong khoảng 1-5 năm sau khi bệnh nhân bị chấn thương sọ não kín, chiếm đến 30-40% trong chấn thương sọ não hớ. Cơn động kinh thường xuất hiện trong vòng một tháng đến một năm sau chấn thương sọ não. Neu cơn xảy ra trên một năm sau chấn thương sọ não thì gọi là động kinh muộn sau chấn thương sọ não. Theo thống kê của nhiều tác giả 80-90% động kinh xảy ra trong vòng 10 năm. Vì vậy người ta đã nêu lên những tiêu chuẩn để có thế xác nhận cơn động kinh của bệnh nhân là do nguyên nhân chấn thương sọ não như sau: cơn động kinh đầu tiên xảy ra không quá 10 năm sau chấn thương sọ não. Trước khi chấn thương sọ não, bệnh nhân không bị động kinh. Sau khi bị chấn thương sọ não, bệnh nhân có mất ý thức hoặc có triệu chứng tổn thương thần kinh khu trú.

313

- Động kinh do u não: khoảng 50% bệnh nhân bị u não có cơn động kinh, đa số là cơn động kinh cục bộ, u màng não ở thuv thái dương, thuv trán gây độne kinh nhiều hơn ở các vị trí khác. Tiền triệu hoặc triệu chứng khởi phát của cơn động kinh giúp cho ta chẩn đoán định khu vị trí của u não. Ngoài cơn động kinh xuất hiện còn có hội chứng tăng áp lực trong sọ, hội chứng thần kinh khu trú tuỳ theo vị trí của khối u. - Động kinh do bệnh lý mạch máu não: hay gặp nhất là do u mạch, thông độngtĩnh mạch tron? não, chảy máu não và chảy máu màng nhện gặp khoảng 14-15%. Trong huyết khối và trong tắc mạch gặp khoảng 7-8%. Việc chẩn đoán xác định những u mạch thông động-tĩnh mạch cần dựa vào chụp mạch máu não. - Động kinh do di chứng viêm não và viêm màng não: đa sổ gặp ở trẻ em, trong tiền sử của bệnh nhân có viêm não, viêm màng não. Ngoài cơn động kinh, bệnh nhân còn có những di chứng khác: thiểu năng tâm thần, triệu chứng tổn thưong các dây thần kinh sọ não, hội chứng bệnh lý bó tháp, ngoại tháp. - Động kinh do có nang sán lợn ờ não: thường kèm theo có nang sán ở cơ, đáy mát, trong não. Chẩn đoán xác định dựa bào chụp CTscanner, Cộng hường từ (MRI) sọ não. 1.3. Co’ chế bệnh sinh Bệnh động kinh khác với hầu hết các bệnh lý thần kinh vì nó không có tổn thương bệnh lý rõ ràng, nhiều kích thích điện và hoá chất có thê dễ dàng làm xuất hiện cơn động kinh ở những người mà bộ năo hoàn toàn bình thường. Dấu hiệu của bệnh động kinh là cơn xuất hiện đồng bộ, nhịp điệu lặp đi lặp lại, có thế do tốn thương ở một vùng vỏ não hoặc lan toả toàn bộ vỏ não và có thê quan sát được trên điện não đồ (EEG). Biến đối bệnh lý đặc trưng trong cơn ĐK là sự phóng điện kịch phát, thành nhịp và nhấc lại của một quần thể hoặc phần lớn các nơron vỏ não. Hiện tượng này thê hiện trên điện não đồ là các loạt sóng kịch phát, đồng thì (tăng đồng bộ). Bán chất của những loạt sóng tăng đồng bộ này là do những biến đổi khử cực kịch phát của màng sau xinap do rối loạn quá trình khử cực, tái cực sinh lý cùa nơron vỉ nhiều nguyên nhân khác nhau. Bình thường, điện tích trong và ngoài màn 2 , tế bào luôn cân bằng không có sự phóng điện. Điện được sinh ra khi màng tế bào tự biến đổi cho phép các điện giải đi qua màng gây ra sự mất cân bằng giữa trong và ngoài màng tế bào làm nảy sinh sự khác nhau về điện tích. Trên màng tế bào có các đích của các thụ thể tiếp nhận chất dẫn truyền thần kinh. Các thụ thể này hoặc ức chế hoặc lan tỏa một dòng điện để kìm hãm hoặc tạo ra sự di chuyển các điện giải đi qua màng tế bào (Na+, K+, c n . Các thụ thể này bị hoạt hóa khi có tổn thương não (thiếu ôxy não, tổn thương não mạn tính). Các tổn thương này cũng có thê duy trì các cơn động kinh và các cơn động kinh lại có thể giải phóng ra các chất dẫn truyền thần kinh dẫn đến hình thành một vòng xoắn bệnh lý. Một trong những thụ thể được biết là NMDA (N-Methyl-D-asparate) có vai tró hoạt hóa các axit amin loại kích thích (asparate, glutamat) dẫn đến sự tăng tương đối hoặc tuyệt đối các chất dẫn truyền thần kinh loại kích thích có thể làm phát sinh cơn động kinh. Những nghiên cứu gần đây đã xác định rằng: sự ức chế giải phóng chất GABA (Acid Gamma Amino Butyric) là cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây nên cơn động kinh.

314

GABA là một chất dẫn truyền thần kinh loại ức chế, các thụ thể tiếp nhận chất GABA này sẽ có vai trò điều hòa sự xâm nhập c r vào trong tế bào: khi bị kích thích nó sẽ mở ra cho c r vào trong tế bào và giảm bớt tính kích thích tế bào, các yếu tố làm rối loạn sự tổng hợp, giải phóng GABA sẽ làm giảm ức chế dẫn đến xuất hiện cơn động kinh. Một số thuốc như phénobarbital, benzodiazepin, acid valproic làm tăng ức chế cùa chất GABA do đó có tác dụng chống động kinh. 1.4. Đặc điếm lâm sàng Đặc điểm lâm sàng của cơn động kinh phụ thuộc vào vị trí phóng điện ở não và mức độ lan rộng của nó. Theo bảng phân loại bệnh quốc tế năm 1981, dựa vào đặc điếm lâm sàng kết hợp với điện não đồ, chia động kinh ra làm hai nhóm chính: cơn động kinh toàn thể và cơn động kinh cục bộ. 1.4.1. Cơn động kinh toàn th ể ỉ .4.1.1. Cơn co giật Một số trường hợp có triệu chứng xảy ra trước cơn động kinh, nếu những triệu chứng này xảy ra nhanh ngay trước con thì gọi là hiện tượng thoảng qua (aura), Biêu hiện của aura rất đa dạng, có thể gọi là aura.vận động, aura cảm giác và aura cảm xúc, vv... Ví dụ: trước khi lên cơn động kinh bệnh nhân thấy giật giật nhẹ ờ các ngón tay một bên nào đó, nóng ran ở nửa người, cảm thấy một mùi gì khó chịu, thấy mat nảy đom đóm, thay ù tai hoặc bệnh nhân cảm thấy bồn chồn lo lẳng, hoảng hốt, v.v... thường gặp trong động kinh thứ phát do ổ bệnh lý ở vỏ não. Đa số cơn động kinh xuất hiện đột ngột biêu hiện: + Bệnh nhân đột ngột mất ý thức, có thể kêu rống lên một tiếng rồi ngã vật xuống bất kỳ chỗ nào. Toàn thân chân tay duỗi cứng, hai bàn tay nắm chặt, các cơ hô hấp cũng co cứng, cơ thanh quản khép, bệnh nhân ngừng thở ngắn, vì vậy da niêm mạc tím ngắt do thiếu oxy. Giai đoạn này gọi là giai đoạn co cứng, kéo dài 20 - 30 giây. + Tiếp theo bệnh nhân co giật các cơ toàn thân, hai tay hai chân co giật nhịp nhàng, lúc đầu nhịp chậm về sau nhanh dần, cuối cơn giật thưa dần rồi ngừng han, các cơ ở mặt cũng co giật, mắt bệnh nhân trợn ngược, hai hàm răng nghiến chặt vào nhau, sùi bọt mép, có thể đái ra quần. Giai đoạn co giật này kéo dài khoảng 30 - 60 giây. + Sau khi ngừng co giật, các cơ doãi mềm, bệnh nhân vẫn mất ý thức, thở sâu, đồng tử hai bên giãn nhẹ. Giai đoạn này kéo dài khoảng 1 phút. Sau đó bệnh nhân tỉnh lại, gọi hỏi bệnh nhân đáp ứng nhimg có thể lú lẫn trong vòng một vài phút, bệnh nhân thở sâu. người mỏi mệt, đau đầu, khám có thể thấy phản xạ gân xương tăng ở tứ chi, phản xạ Babinski (+) hai bên. Có'bệnh nhân sau khi hồi phục ý thức trở lại chuyên sang ngủ sâu. Thời gian từ khi bắt đầu cơn đến cuối cơn, khi bệnh nhân phục hồi ý thức trở lại, thường trong 2 - 3 phút, ít khi kéo dài quá 5 phút. Sau cơn bệnh nhân không biết con đã xảy ra như thế nào. Neu ý thức của bệnh nhân chưa hồi phục trở lại mà đã xuất hiện tiếp theo liên tục các cơn khác thì gọi là trạng thái động kinh (status epilepticus).

315

1.4.1.2. Cơn vắng ý thức Cơn vắng ý thức biểu hiện bằng sự gián đoạn ý thức và hành động với môi trường xung quanh tronc một thời gian ngấn, chỉ khoảng 3 - 5 giây. Ví dụ: bệnh nhân đang ăn thì ngìmg nhai, có khi rơi báí đùa, đang viết thì ngừng viết, đang nói chuyện thì ngừns lại,v.v... ve mặt ngơ ngác trong một vài giây rồi ý thức trở lại và tiếp tục công việc. Có khi người bên cạnh không thấy cơn của bệnh nhân hoặc tưởng là bệnh nhân ngủ gật hoặc không chú ý vào công việc, hầu hết bệnh nhân không biết trước cơn xảy ra, ờ một số trường hợp có nhiều cơn bệnh nhân có thể cảm thấy trước khi lên cơn. tự nhiên ngưòi choáng váng, hoảng hốt, khó chịu trong người. Cơn xảy ra chủ yếu ở trẻ em. 1.4.1.3. Cơn giật cơ Khởi đầu ở tuôi thanh thiếu niên, biêu hiện lâm sàng của cơn là những động tác giật cơ đột ngột, ngắn, thường xảy ra đối xứng hai bên, vị trí có thể toàn thân hoặc khu trú ở tay hoặc đầu với cường độ khác nhau, không kèm theo rối loạn tri giác. Cơn hay xảy ra vào buổi sáng đôi khi làm cho bệnh nhân ngã nhưng lại hồi phục ngay lập tức. 1.4.1.4. Cơn mất trương lực Biếu hiện lâm sàng là hiện tượng đột ngột mất trương iực cơ, làm cho bệnh nhân ngã xuống đất, nhưng sau đó hồi phục nhanh, trường hợp này ít gặp, chiếm khoảng 1% trong số những bệnh nhân động kinh, thường gặp ờ những bệnh nhân động kinh thế nặng và bắt đầu mac bệnh từ lúc trẻ sơ sinh. J.4.1.5. Hội chứng West - Hội chứng West được xếp vào loại động kinh toàn thể thứ phát, do bệnh não không đặc hiệu. Chủ yếu xảy ra ở trẻ em dưới 1 tuổi (2,8% động kinh trẻ em), nam nhiều hơn nữ. - Cơn điển hình: thường rất ngấn một phần đến 2 - 3 giây, 80% trường hợp sự co that gap người cả hai bên cơ thế và đối xứng. Đon giản nhất !à gật đầu, nếu cháu bé nằm thì đâu nhấc lên khỏi giường, gấp đầu và mình gấp đôi người lại. Các chi thì biếu hiện như sau: thông thường các chi trên bắt chéo lại trước ngực, chi dưới tư thế gấp (quadruple flexion). Nêu co thắt ờ tư thế duỗi thỉ hai chi trên duỗi thẳng và khép bát chéo. 1.4.2. Con cục bộ 1.4.2.1. Cơn cục bộ đơn giản (không rối loạn ý thức) Trong cơn động kinh loại này, bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo, ít khi tiến triển thành các cơn cục bộ loại khác, vị trí co giật thường xảy ra ở một chi hay ờ mặt, sự co cứng hoặc co giật xuất hiện ở một phần cơ thể. Các triệu chứng tê bì, cảm giác bất thường cũng hay gặp trong con (vi dụ: tê bì, ngứa ran cục bộ, chóp sáng, hình ảnh về người hay hoạt cánh, âm thanh thô sơ hay tiếng nhạc, mùi khó chịu, vị mặn hay chua, chóng mặt) Các triệu chứng thực vật có thể gặp như: mặt bừng đỏ, tái mặt, đổ mồ hôi, cảm giác khó chịu vùng thượng vị, nôn, dãn đồng tử, nổi da gà, sôi bụng,

316

Với các triệu chứng tâm thần xảy ra như: rối loạn ngôn ngữ, mộng mị, nhận thức sai về thời gian, sợ hãi, giận dữ, nhìn sự vật chung quanh to ra hay nho đi. Tuy nhiên, khó phân biệt loại triệu chứng này với các triệu chứng của cơn cục bộ phức tạp. 1.4.2.2. Cơn cục bộ phức tạp (cỏ roi loạn ý thức) Khới phát bằng triệu chứng cục bộ đơn giản, sau đó xuất hiện rối loạn ý thức. Bệnh nhân có những biểu hiện thay đối hành vi như: cởi quần áo, nói lảm nhảm nhiều chủ đề và hành động rối loạn, nhai tóp tép, mặt nhăn nhó, làm các công việc không có mục đích, quần áo xộc xệch, đi lang thang. Hầu hết những cơn loại này bắt nguồn từ thuỳ trán hay thuỳ thái dương cúa não, đôi khi có thể tiến triển thành cơn toàn thê hóa thứ phát. 1.4.2.3. Cơn toàn thê hỏa thứ phát Đây là nhũn" con động kinh cục bộ, thể đơn giản hoặc là phức tạp, tiến triển thành cơn toàn thể hoá thứ phát khi sự kích Ihích lan toả ra toàn bộ não. Bệnh nhân có thể có những dấu hiệu báo trước, tuy nhiên sự lan toả xảy ra rất nhanh chỉ có điện não đồ mới có thế chứng minh được bản chất của cơn co giật. Sự tham gia hoạt động của não hình thành con co giật giống như cơn động kinh toàn thế, 1.5. C h ẩ n đ o á n

Chẩn đoán xác định động kinh là công việc cần thiết trước khi có kế hoạch dùng thuốc điều trị, cần phải phân biệt động kinh với các loại khác có đặc điểm giống với động kinh. Việc chấn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng là chứng kiến được cơn xảy ra, điện não đồ có thể hỗ trợ cho chẩn đoán xác định. Ngoài ra, còn có các phương pháp cận lâm sàng khác giúp cho xác định tim nguyên nhân gây động kinh. 1.5.1. Lãm sàng: dựa vào đặc điểm chung của các loại cơn động kinh là: - Cơn xuất hiện đột ngột, cơn lặp lại giống nhau, ít nhất đã có hai cơn. - Các biểu hiện phù họp với một loại cơn nhất định đã nêu trên. 1.5.2. Điện não dồ (EEG): ghi trong cơn có sóng động kinh điển hình, ghi ngoài cơn có thể không có sóng động kinh điển hình; có trường hợp điện não hoàn toàn giống như bình thường. - Điện não đồ trong cơn toàn thể: qua theo dõi điện não ở từng giai đoạn của cơn động kinh cơn toàn thể (co cứng - co giât) thấy có biểu hiện: + Ớ giai đoạn co cứng: xuất hiện các loạt kịch phát gai nhọn biên độ lớn. + ớ giai đoạn co giật: xuất hiện các gai nhọn sóng chậm hoặc sóng chậm biên bộ lớn (250 - 500(.iV) hoặc đa gai nhọn - sóng chậm, loạt kịch phát kéo dài 20 - 30 giây. + Điện não đồ giữa các con có thế không thấy biểu hiện bệnh lý (khoảng 20%) còn lại thường thấy loạn nhịp điện não xen kẽ sóng chậm (delta, theta) biên độ lớn hoặc xen kẽ gai nhọn, có thể thấy loạt kịch phát như trong cơn. - Trong cơn vắng ý thức (cơn nhỏ) ngoài những đặc điểm chung của điện não trong cơn động kinh toàn thể nêu trên, nó có đặc điểm điển hinh là xuất hiện đột ngột trong một thời gian ngắn (8 -1 0 giầy) các loại gai nhọn - sóng chậm tần số 3 chu kỳ/gy. 317

- Cơn động kinh toàn thể thứ phát trên điện não có thể hiện những biến đối ơ một vùng nào đó (ổ tôn thương) những biến đối điện não rõ hơn, nhất là ghi ở giữa các cơn. - Điện não trong động kinh cục bộ: có biến đổi điện não khu trú, do các nơron ở xunỵ quanh 0 tôn thương phát điện. 1.5.3. C hụp cộng hư ởng tù (MRI): là phương pháp có giá trị trong chẩn đoán nguyên nhân gây động kinh như: đột quị não, u não, tràn dịch não. Chụp cộng hường từ nên được tiến hành cho tất cả các trường hợp có cơn động kinh cục bộ hoặc những trường hợp tổn thương não mà có cơn động kinh. 1.5.4. C hẩn đoán phân biệt: cần chẩn đoán phân biệt cơn động kinh với một số trường hợp sau: - Ngất (Syncopa): bệnh nhân mất ý thức ngắn, không có triệu chứng thần kinh, xảy ra do căn nguyên về tim mạch, cụ thể có thể gặp: + Ngất do rối loạn nhịp tim: nhịp tim đập quá chậm (< 15 lần/phút) hoặc ngừng tim hoàn toàn trong 1 - 2 phứt, phân ly nhĩ thất hoàn toàn. + Ngất do kích thích xoang động mạch cảnh hoặc dây phế vị. + Ngất do giảm huyết áp tư thế đứng. - Cơn co giật phân ly (Hysteria): trong cơn co giật phân ly bệnh nhân co giật, dẫy đạp lung tung hoặc cố uốn cong người lên, không mất ý thức, cơn thường kéo dài. Có yếu tố chấn thương tâm lý. EEG bình thường - Co giật hạ calci máu (tetanie): hay gặp ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ. Biếu hiện là co cơ cục bộ hoặc toàn bộ, đặc biệt là co các cơ ở bàn tay tạo tư thế bàn tay sản khoa, có dấu hiệu Chvostek và nghiệm pháp gây co thắt cơ ở bàn tay khi garo tay khoảng 1 0 - 1 5 phút. Xét nghiệm máu thây calci máu giảm. EEG không có sóng động kinh điên hình. - Co giật do sốt cao ở trẻ em: co giật do sốt cao là ở bệnh trẻ sơ sinh và trẻ nhó, thường xảy ra từ 3 tháng - 5 tuổi, liên quan với sốt cao và không có bàne chứng của nhiễm trùng nội sợ hoặc một nguyên nhân được xác định. Các cơn co giật kèm theo sốt xảy ra ở trẻ dã có cơn co giật không do sốt cao có từ trước thì không được gọi là co giật do sốt cao. 2. Đ I È U T R Ị Đ Ộ N G K ÍN H

NICE (2004) đã phát hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị độne kinh ớ người lớn và trẻ em. Trong đó đã nêu ra các vấn đề đó là bệnh nhân động kinh nên được gửi đến các trung tâm chuyên khoa, đặc biệt xem xét việc liên quan giữa chăm sóc và điều trị đối với phụ nữ bị dộnẹ kinh và quản lý những người khuyết tật. 2.1. Đ iề u trị tro n g co n co giật

Cơn co giật xảy ra trông có vẻ đáng sợ nhưng bệnh nhân không đau, sau cơn bệnh nhân thường không biết gì và không tổn thương nặng. Do vậv, điều trị cấp cứu đôi khi không cần thiết, bệnh nhân nên được đặt nằm ờ nơi thoáng mát, kê gối ờ đầu và nới lỏng quần áo chật, không nên di chuyển bệnh nhân trong cơn trừ khi ở những chồ nguy hiểm 318

(trên đường, gần lửa, bức xạ nhiệt, mép nước). Đừng cố mở miệng bệnh nhân ra hoặc cho bất cứ thứ gì chèn vào miệng, vì có thể làm gẫy răng hoặc bệnh nhân hít vào gây tổn thương phôi thứ phát. Khi hết cơn co giật, chuyển bệnh nhân đế các cơ sở y tế và cần lưu ý kiêm tra đường thở cho bệnh nhân. Cơn động kinh cục bộ thường ít nguy hiểm hơn, tuy nhiên trong cơn cũng không nên cho uống bất cứ thứ gì kể cả thuốc kháng động kinh. Neu cơn co giật kéo dài hơn 10 phút hoặc cơn xảy ra liên tiếp nhau thì tiêm tĩnh mạch hoặc bơm vào trực tràng 10-20 mg diazepam đối với người lớn, còn đối với trẻ em thì dùng liều thấp hơn. * Trạng thái động kinh, quản lý trạng thái động kinh bao gồm - Đặt bệnh nhân nơi an toàn, tránh tổn thương do ngã. - Hồ trợ hô hấp (thở oxy, thờ máy) - Duy trì huyết áp ở mức bình thường - Kiểm soát hạ dường huyết Các thuốc được sử dụng điều trị tiêm tTnh mạch là lorazepam hoặc diazepam. Thav đổi liệu pháp điều trị bang midazolam trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc đầu tiên. Một cách khác là dùng midazolam đường miệng để hồ trợ ngày càng dược sử dụng nhiều, mặc dù cách này ở Anh thì không dược cho phép. Trong những trường hợp nặng nề, phenytoin, clonazepam, phenobarbilalhoặc paradehyd có thể sử dụng để điều trị. * Co giật do sốt cao: những cơn co giật liên quan đen sốt hay gặp ở người trẻ, việc xử trí phải hết sức thận trọng, mục tiêu là phải hạ nhiệt độ cho bệnh nhân, dùng khăn ấm đế lau và dùng paracetamol. Tuy nhiên nếu cơn co giật do sốt cao mà kéo dài 10-15 phút hoặc lâu hơn hoặc ở những đứa trẻ có yếu tố nguy cơ thì phải chủ động xử trí dể tránh tổn thương não. Thuốc được lựa chọn là diazepam tiêm tĩnh mạch hoặc bơm vào trực tràng. Việc dự phòng co giật do sốt cao cỏ thế được đặt ra trong một số trường họp tre em. Ví dụ: trước đó đã có yếu tố nguy cơ hoặc trong tiền sử đã có cơn co giật kéo dài. 2.2. Điều trị duy trì Hầu hết các trường họp động kinh phải dùng thuốc kéo dài và đều đặn. Mục tiêu của điều trị là cắt cơn động kinh và dự phòng cơn tái phát. Đa số các trường hợp kiếm soát được cơn động kinh, còn một số trường hợp thuốc chỉ có tác dụng làm giám cơn hoặc làm giảm tình trạng nặng nề của bệnh. Khởi đầu điều trị với thuốc kháng động kinh là một vấn đề lớn đổi với cuộc sống của người bệnh, do vậy việc chẩn đoán cần xem xét kỹ lưỡng, đồng thời lựa chọn thuôc điều trị phải cân nhắc đánh giá tất cả các yếu tố liên quan. Trường hợp có một cơn co giật thì chưa cần điều trị trừ khi có liên quan đến rối loạn chức năng não hoặc có sự bất thường rõ ràng trên điện não đồ. Nếu khoảng cách giữa các cơn co giật kéo dài (trên 2 năm) thì không cần diều trị. Nếu có trên hai cơn mà liên quan rõ ràng với tai nạn, sốt cao hoặc do dùng rượu thì việc điều trị cũng không cần thiết. Liệu pháp điều trị duy trì thường kéo dài ít nhất 3 năm và còn tuỳ thuộc vào từng trường hợp. Tuy nhiên, cần phải giải thích rõ ràng, đầy đủ cho bệnh nhân và họ phải tham gia vào tất cả các giai đoạn của kế hoạch điều trị. Tư vấn cho người bệnh đế họ 319

hiếu ý Hỉỉhĩa của việc điều trị và tầm quan trọng của liệu pháp điều trị cũng như hiệu quà của nó. 2.3. N g u y ê n tắc c h u n g tro n g đ iều trị

Mục đích điều trị là để kiểm soát cơn co giật với liều thấp nhất gây ít tác dụng phụ nhất. Các thuốc kháng động kinh đã được sử dụng duy trì như Carbamazepin, ethosuximid, phenytoin và natri vaỉproat. Acetazolamid, clobazam, clonazepam, phenobarbital, primidon đôi khi cũng dược sư dụng. Gần đây, trong thập kỷ vừa qua các thuốc mới như gabapentin. lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat, tiagabin và vigabatrin đã được đưa vào sử dụng, còn các thuốc felbamat và zonisamid có thề sẽ được lưu hành trong năm tới. Việc lựa chọn các thuốc cần tuân thủ theo các nguyên tắc sau: - Chọn thuốc thích họp cho từng loại cơn động kinh. - Thuốc được dùng -

khởi

đầu từ

liề u

thấp, tăng dần liều trong quá trình điều trị.

Khi dùng thuốc đã đến l i ề u cao mà khôníỉ có tác dụng thì phải thay thuốc khác và phải thay thế một cách từ từ.

- Nên dùng một lọai thuốc kháng động kinh, hạn chế d ù n g hai hoặc nhiều thuốc kháng động kinh cùng một lúc. - Thuốc phải được uống đều đặn hàng ngày, không tự động giảm liều hoặc ngừng thuốc đột ngột. Thời gian uống thuốc tùy thuộc vào căn nguyên và khả năng đáp ứng điều trị. Trẻ em thường uống sau cơn cuối cùng từ 6-1 8 tháng, người lớn sau 2-3 năm. - Trong thời gian dùng thuốc phải theo dõi tác dụng phụ của thuốc. Bảng 24.1, C hỉ dẫn một số thuốc điều trị chc các loại cơn động kinh khác nhau Loại ớộng kinh

Có thề thay thế

Thuốc IPU tiên

Cơn động kinh cục bộ + Cơn cục bộ đo’n giản

Carbamazepin

Vigabatrin, zonisamid

+ Cơn cục bộ phức tạp

Phenytoin

Clobazam

+ Cơn toàn thẻ hoá thứ phát

Valproat

Phénobarbital, acetazolamid,

Lamotrigin

gabapentin. topiram at, zonisam id

Động kinh toàn thể + Cơn co cứng co giật

Valproat

Vigabatrin

+ Cơn co cứng

Carbamazepin

Clobazam

+ Cơn giật rung

Phenytoin

Phénobarbital

Lamotrigin + Cơn vắng ý thức

Ethoxusimid

Clonazepam, ỉamotrigỉn, acetazoiamid

Valproat + Cơn váng không điển hỉnh

320

Valproat

Phénobarbital

+ Cơn mất trương lực

Clonazepam Clobazam

+ Cơn giật cơ

Valproat

Lamotrigin, Carbamazepin, phenytoin, acetazolamid Phenobarbital, acetazolamid, topiramat

Clonazepam

* Liệu p háp điều trị cho bệnh nhân mói: các thuốc kháng động kinh dòng đầu tiên, thích hợp cho các loại cơn động kinh, nên dùng liều thấp, từ từ tăng dần liều, đế bệnh nhân thích ứng và hạn chế tác dụng phụ xảy ra. * L iều duy trì: không có liều đơn trị liệu tối ưu phù hợp cho tất cả các bệnh nhân. Liều điều trị cho các bệnh nhân khác nhau và các thuốc cũng khác nhau. Nên dùng liều thấp và tăng dần liều từ từ cho đến liều tác dụng cat cơn động kinh. * T h a y đôi n h ó m thuô c: khi đã dùng liêu tôi đ a của một thuốc

đó m à không k i ể m soát được cơn động kinh hoặc phát sinh nhiều tác dụng không mong muốn, thì có thể thay thế thuốc đó bằng thuốc kháng động kinh khác dòng đầu tiên, nên thây thế dần dần, tăng dần liều thuốc mới và giảm dần liều thuốc cũ cho đến khi đạt được liều có tác dụng. nào

Bảng 24.2. Chỉ dân sử dụng của một số thuốc khác động kinh mới Tên thuốc

Sử dụng lâm sàng

Dạng thuốc

Tác dụng phụ

Lamotrigin

Dùng đơn trị liệu, cơn động kinh cục bộ, cơn toàn thể hoá thứ phát, cơn trương lực, cơn giật cơ, hội chửng Lennox -Gastau

Viên nén 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg.

Chóng mặt, đau đầu, buồn nôn, nhìn đôi, mơ màng, hiếm gặp hội chứng steven-Johnson

Điều trị C0'n động kinh cục bộ hoặc cơn toàn thề hoá thứ phát, đơn trị liệu cho hội chứng W est

Viên nén 500 mg

Điều trị cơn động kinh cục bộ hoặc cơn toàn thẻ hoá thứ phát

Viên nhộng 100 mg, 3 0 0 mg, 4 0 0 mg.

Vigabatrin

Gabapentin

Viên nén 5 mg, 25 mg, 100 mg Gói bột 500 mg

Viên nén 600 mg, 800 mg F e lb a m a t

hội chứng Lennox -Gastau

Viên nén 400 mg

rối loạn hành vi, kích động và lú lẫn. Hiếm gặp hơn: buồn ngủ, đau đầu, mất điều hoà, tâng cân, trầm cảm và run Hay gặp là buồn ngủ, song thị, mất điều hoà và đau đầu. song thị, mất ncjü, chóng mặt, đau đau, mất điều hoà, biếng ăn, buồn nôn và nôn.

Tiagabin

Điều trị cơn động kinh cục bộ có hoặc không có cơn toàn thể hoá

Viên nén 5 mg, 10 mg, 15 mg

thứ phát

run, đau đầu, tư duy chậm, mệt mỏi, khó chịu và trầm cảm có thể xảy ra

Topiramat

Điều trị cơn động kinh cục bộ có hoặc không có cơn toàn thể hoá thứ phát

Viên nén 25 mg, 50 mg, 100 mg, 2 0 0 mg.

chóng mặt, căng thẳng, giảm tập trung, sỏi thận và

321

Viên nhộng mg, 25 mg Zonisamid

Điều trị cơn động kinh cục bộ có hoặc không có cơn toàn thể hoá thứ phát

suy nhược

Viên nhộng 25 mg, 50 mg, 100 m g’

chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, buồn nôn và nôn, giảm cân, phát ban, khó chịu, giảm độ tập trung va suy nhược

* v ấ n đề d ừ n g th u ố c điều trị

Liệu pháp điều trị kháng động kinh không nên dừng thuốc đột ngột, đặc biệt ià đôi với thuốc nhóm barbiturat và benzodiazepin, kể từ khi hồi phục cơn động kinh vẫn có thể xuất hiện lại. Việc dừng thuốc kháng động kinh nên tiến hành từ từ từng bước một để tránh hiện tượng xuất hiện hàng loạt các cơn động kinh sau khi dừng thuốc. Những nguy cơ này đặc biệt hay gặp với barbiturat (phenobarbital, primidon) và benzodiazepin (clobazam, clonazepam). Neu một thuốc cần phái dừng nhanh chóng (khi có tác dụng phụ gây đe doạ tính mạng) thì diazepam hoặc một thuốc khác của nhóm benzodiazepin có thế sử dụng trong giai đoạn dừng thuốc. Sau đây là một số ví dụ về phác đồ phối hợp khi dừng thuốc. - Carbamazepin + 100-200 mg trong 2 tuần (bằng một phần của thuốc thay đổi) + 100-200 mg trong 4 tuần (bằng tổng liều dừng thuốc) - Phenobarbital + 15-30 mg trong 3 tuần (bằng một phần của thuốc thay đối) + 15-30 mg trong 4 tuần (bằng tổng liều dừng thuốc) - Phenytoin + 50 mg trong 2 tuần (bàng một phần cùa thuốc thay đ ổ i) + 50 mg trong 4 tuần (bằng tổng liều dừng thuốc) - Natri valproat + 200-400 mg trong 2 tuần (bằng một phần của thuốc thay đôi) + 200-400 mg trong 4 tuần (bằng tổng liều dừng thuốc) - Ethosucximid + 125-200 mg trong 2 tuần (bằng một phần của thuốc thay đối) + 125-200 mg trong 4 tuần (bằng tổng liều dừng thuốc) Các phác đồ phối hợp khi dừng thuốc có thề sử dụng trong từng trường hợp khác nhau, bệnh nhân phải được theo dối sát diễn biến tần suất xuất hiện cơn co giật. Tốc độ dừng thuốc có thể sẽ phải chậm hop nếu như bệnh nhân đang dùng liều cao nhất trong phác đồ điều trị. Tốc độ dừng thuốc có thể nhanh hơn nếu bệnh nhân đang nằm điều trị nội trú.

322

* Khi nào thì thay đổi liều Một số thuốc kháng động kinh có thời gian bán thải dài, do vậy phải chờ khoảng thời gian bán thải ít nhất là 5 t y2 trước khi thay đổi mức độ ổn định của thuốc trong huyết thanh. Ví dụ: phénobarbital có thời gian bán thải đến 6 ngày, cho nên phải uống hơn 4 tuần dể có mức ổn định trong huvết thanh. Vì vậy đế đánh giá hiệu quả cùa việc thay đổi liều thuốc nên được thực hiện vài tuần sau khi thay đổi liều và cần thông tin cụ thể về thời gian bán thái của thuốc. * Một số thuốc kháng động kinh mói Các thuốc kháng động kinh mới được sử dụng như là dòng thứ hai khi mà thứ nhất diều trị thất bại. Ngoại trừ đối với lamotrigin, topiramat và oxcarbazepin sử dụng ở Anh chỉ định như dòng thứ nhất. Tuy nhiên, nhiều bác sỹ chỉ lammotrigin như là sự lựa chọn của dòng thứ nhất cho phụ nữ còn sinh đẻ có cơn kinh toàn thê tự phát, oxcarbamazepin có cùnẹ chỉ định như Carbamazepin nhưng cho là có hiệu quả hơn.

dòng được xem động được

Chưa có bàng chứng các thuốc kháng động kinh mới là có hiệu quả hơn các thuốc dòng đầu, mặc dù còn nhiều tranh cãi rằng chúng có thế được dung nạp tốt hon, những tác dụng phụ trong thời gian dài chưa được xác định đầy đu, chính vỉ vậy cần hạn chế sử dụng các thuốc này chỉ sử dụng khi cân nhắc lợi ích cao hơn nguy cơ. N IC E (2004) đã p h át h ành h u ó n g dẫn đ ư ợ c s ử d ụ n g các th uốc k h á n g đ ộ n g kinh m ó i ỏ' n gư ời ló'n và đ u a ra các g ọ i ý sử d ụ n g n h ư sau:

- Các thuốc mới: lamotrigin, oxcarbamazepin và topiramat phù hợp với loại cơn động kinh có thể được sử dụng khi các loại thuốc cũ (như natri Valproat, Carbamazepin) không có hiệu quả kiểm soát lâm sàng hoặc gây nhiều tác dụng phụ. - Gabapentin, levetiracetam, tiagabin và vigabatrin thường được sử dụng kết hợp với một loại thuốc khác. - Các thuốc mới được sử dụng khi các thuốc cũ không phù hợp cho người bệnh. Ví dụ: như mắc bệnh gan hoặc hiệu quà không mong muốn. - Mục đích điều trị chỉ nên sử dụng một loại thuốc khi điều trị V iệc h u ó n g d ẫn sử d ụ n g th u ố c cho trẻ em theo các b ư ó c sau (N IC E )

- Lamotrigin, oxcarbamazepin, topiramat có thể dùng đơn trị

liệ u

cho trẻ em

- Gabapentin, tiagahịn, vigabatrin thường được sử dụng kết họp với một loại thuốc khác. - Vigabatrin phù họp cho điều trị dòng đầu tiên đổi với bệnh nhân trẻ em thể co thắt gập người gọi là hội chứng “West”. - Các thuốc mới được chỉ định khi các thuốc cũ không phù hợp. Ví dụ: bệnh gan, hoặc bệnh nhân không dung nạp được. - Chỉ nên sử dụng một loại thuốc đề điều trị. * Theo dõi và giám sát điều trị Đây là vấn đề thiết yếu khi bất đầu sử dụng thuốc kháng động kinh cho bệnh nhân, mục đích là theo dõi hiệu quả và các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị, việc

323

theo dõi này rất quan trọng nhất là trong giai đoạn đầu của việc điều trị khi mà liều duy trì có hiệu quả chưa xác định được.

* Đ ộ n g kinh m ạn tính Thuôc điều trị với những bệnh nhân bị động kinh mãn tính không được kiểm soát, mặc dù những cố gắng ban đầu khó khăn hơn những bệnh nhàn mới được chan đoán bệnh. Tiên lượng xấu và sự kháng thuốc có thể xảy ra, dồng thời có thế phát sinh thêm những vấn đề về thần kinh, tâm thần, xã hội. - Đánh giá: việc chấn đoán động kinh nên được đánh giá lại trước khi xem xét cơn động kinh không điều trị được vì một số trường hợp chẩn đoán sai. ngoài ra cần biết quá trình điều trị trước đó trước khi chỉ định điều trị cho bệnh nhân, đồng thời nên đo nồng độ thuốc trong huyết thanh nếu như chưa được làm trước đó. - Lựa chọn thuốc và liều lưọng: quá trình điều trị nên luôn luôn bất đầu bằng một thuôc kháng động kinh đúng với loại con và phù họp với từng đối tượng, chỉ khi đan trị liệu thất bài thì mới nên thử dùng hai thuốc kháng động kinh diều trị, đa sổ các trường hợp không cần thay đối liệu pháp điều trị mà có trẽn hai loại thuốc. Việc lựa chọn thuốc nên tuỳ thuộc và loại cơn động kinh và lịch sử iiiồu trị trước đó. các thuốc có hiệu quả trước đó hoặc hiệu quá chưa rõ ràng hoặc chưa được sử dụng thì nên dùng nếu phù hợp với loại cơn động kinh, sử dụng các thuốc kháng động kinh có tác dụng an thần nên dùng liều tối thiểu. - Động kinh kháng thuốc: cần biết ra rằng có rất ít thuốc kháng động kinh có thể điều trị trong một số trường hợp, mặc dù có một nhóm nhỏ không thể kiểm soát được cơn động kinh bàng các thuốc sẵn có, những trường hợp đó mục tiêu là phải thay thuốc điều trị, trước mắt là phải giảm liều để giảm thiểu độc tính và có thể kiểm soát một phần cơn động kinh. Các thuốc an thần như barbiturat, benzodiazepin chỉ nên sư dụng khi hoàn toàn thật cần thiết. Những trường hợp này điều trị ngoại khoa hoặc các thuốc kháng động kinh theo kinh nghiệm cần được xem xét. tuy nhiên chi một số lì bệnh nhân có cơn động kinh cục bộ phù họp với liệu pháp diều trị ngoại khoa. * Dừng điều írị Việc dừng thuốc điều trị nên cân nhắc trong những trường hợp con động kinh đã được kiêm soát trong một khoảng thời gian, tuy nhiên tuỳ từng trường hợp mà áp dụng cụ thế, nguy cơ tái phát khi mà dừng điều trị ở những bệnh nhân đã được kiếm soát cơn trên 2 năm là 40%, những bệnh nhân có thời aian kiểm soát cơn lâu hơn khi dừng thuốc thì ty lệ tái phát thấp hơn. Những bệnh nhân có khiếm khuyết về tâm thần, cơn động kinh cục bộ hoặc động kinh triệu cỉiứng, các dấu hiệu thần kinh hay các dấu hiệu tổn thương não khác thì có nguy cơ tái phát cao hơn, do vậy cách tốt nhất là sử dụng thuốc suốt đời trong những trường hợp này. Việc dừng thuốc nên tiến hành từ từ và giảm dần liều. Những nguy cơ có thể xảy ra khi dừng thuốc nên giải thích rõ ràng cho bệnh nhân biết và họ cần nhận thức rõ nguy cơ và lợi ích của việc dừng thuốc.

324

2.4. G iám sát điều trị đ ộ n g kinh

Giám sát thuốc điều trị liên quan den do nồng độ thuốc trong huyết thanh và giải thích dược động học của thuốc đó là một công việc không thể thiếu trong quán lý điều trị bênh độníỉ kinh có sứ dụng phenytoin và C arbam azepin nhưng không có giá trị nhiều ở những bệnh nhân sử dụng acetazolamid, barbiturat, benzodiazepin, ethosuximid, gabapentin, lamotrigin, levetiacetam, natri valproat, tiagabin, topiramat và vigabatrin. Giám sát điều trị động kinh được chì định khi: - Băt đầu điều trị. - Kiêm soát cơn động kinh kém hoặc đột ngột thay đổi trong trong kiểm soát cơn. - Nehi ngờ có độc tính. - Tuân thủ điều trị kém hoặc k h ô n g tuân thủ. - Giám sát quá trình tương tác thuốc. - Thay đổi liệu pháp điều trị hoặc thay đổi phác đồ điều trị mà có thê tương tác với một thuốc kháng động kinh khác. 2.5. Đ iều trị p h ẫu th u ậ t

Những bệnh nhân có nhiều cơn co giật trước khi điều trị hoặc bệnh nhân đáp ứng không tốt với điều trị ban đầu bằng thuốc kháng động kinh thì đều là những loại động kinh khó điều trị. Khả năng đáp ứng với các loại thuốc kháng động kinh giảm dần và thất hại với khoảng 70% khi dùng thuốc thứ 1và khoảng 40% khi xử dụng thuốc kháng động kinh thứ hai. Khi dùng phối hợp trên hai loại thuốc kháng động kinh mà thất bại thì kha năng kiếm soat được cơn co giật trong thời gian dài là rất thấp. Kiểm soát cơn trong nhóm bệnh nhân này nên dùng thuốc có đời sống ngắn và không kéo dài quá một năm. Hơn nữa sự phối hợp thuốc kháng động kinh sẽ làm tăng nguy cơ gây phản ứng thuốc, vì thế đối với các bệnh nhân như vậy, phẫu thuật là cách lựa chọn tốt nhất. Ví dụ bệnh nhân bị xơ hoá thuv thái duơnp giữa sẽ có kết quả tốt khoáng 2/3 sau khi cất lọc thuỳ thái dương. Sau mổ tần số cơn co giật có thế giảm 75%. Nguy cơ tái phát cơn là < 5% và tỷ lệ từ vong < 1%. Việc kiểm soát cơn co giật hoặc cải thiện khả năng di chứng hoặc cải thiện chất lượng cuộc sống là những vấn đề quan trọng khác cần được xem xét. Đổi với động kinh thái dương, phẫu thuật cắt đoạn khu trú (cắt thuỳ thái dương trước hoặc cắt bỏ hạnh nhân hồi hải mã chọn lọc) thì có hiệu quá. c ắ t doạn chọn lọc (ví dụ cắt lọc tốn thương) cũng mang kết quả tốt cho bệnh nhân động kinh ở vỏ não mới do tôn thương có ranh giới rõ rệt. Việc cắt đoạn thể trai có thể hạn chế được co giật và giải phẫu cắt nửa bán cầu hoặc cắt đoạn nhiều thuỳ não có thể mang lại kết quả ở một số bệnh nhân động kinh toàn thể thứ phát nặng. Trong các loại động kinh có thể điều trị bằng phầu thuật, việc can thiệp phẫu thuật sớm rất có ý nghĩa đê hạn chế các di chứng về tâm thần xã hội.

325

2.6. G i á o d ạ c sứ c k ho ẻ

Nhằm đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, phát huy tối đa khả năng hoà nhập cu sông cộng động cho bệnh nhân, việc giáo dục sức khoẻ phải được tiến hành cho cả bệnh nhân và gia đình, người thân của bệnh nhân. Đối với bệnh nhân động kinh phải được một đội ngũ nhiều chuyên khoa chỉ đạo. Các nhà chuyên môn y học phai giữ quan hệ chặt chẽ với các dược sĩ và các cán bộ không thuộc ngành y học: người làm công tác xã hội, người phụ trách lao dộng trị liệu, các nhà giáo, các nhà tâm lý lâm sàng. v.v... Sự họp tác giữa các cán bộ y học và cận y học có thể đưa ra các cách thức mới và mở rộng ra các khả năng điều trị động kinh hiệu quả hon. Vấn đề đầu tiên cần đề cập đến là từ vong do chết đuổi kết họp với cơn động kinh xảy ra trong khi tắm. Chết đuối xảy ra là do hậu quả của tỉnh trạng bị ngập chìm kết hợp với cơn động kinh trong khi đang bơi lội, đặc biệt ở biển, sông hoặc bẻ bơi. Vân đề thứ hai là nguv cơ xảv ra tai nạn khi lao động, do suy giảm ý thức trong các cơn động kinh, mất khá năng cùa các động tác hữu ý, gián đoạn ứng xử, ứng xử không thích hợp và ngã quỵ. Do khả năng yếu kém đó, người ta không cho bệnh nhân động kinh chưa ổn định tham gia vào công việc nguy hiểm. Sự thận trọng này đã ngăn trở khả năng lao động của người mắc bệnh động kinh, mặc dù các cơn động kinh ít xảy ra trong khi lao động. Nhũng người chăm sóc bệnh nhân phải hiểu biết rõ về các đặc điêm của động kinh và có những biện pháp tương ứng thích họp tuỳ theo từng cá nhân bệnh nhân. Các kết quả trên cho thấy có thể tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh nhân mắc động kinh nặng tham gia lao động thông qua các xướng bảo vệ hoặc huấn luyện hướng nghiệp làm gia tăng khả năng !ao động của họ. Bảng 24.3. Liều bắt đầu và liều duy trì của thuốc kháng động kinh cho người lớn Thuốc

Liều bắt đầu (mg)

Liều d uy trì (m g /ng ày)

Liều/ngày

Acetazolam id

2 5 0

500-1500

Carbamazepin

100

6 0 0 -2 4 0 0

2 -4

Clobazam

10-30

1-2

Clonazepam

0.5

0 .5 -3 mg

1 -2

Ethosuximid

2 5 0

500-15000

1 -2

Gabapentin

300

9 0 0 -1 2 0 0

Lamotrigin

100-500

Levetiracetam

1000

2 0 0 0 -3 0 0 0

Oxcarbazepin

300

9 0 0 -1 8 0 0

2 -3

Phénobarbital

60-180

2 0 0 -3 0 0

2 0 0 -4 0 0

1-2

Valproat

500

2 0 0 0 -2 5 0 0

1-2

Vigabatrin

500

2 0 0 0 -4 0 0 0

1-2

Zonisam id

300-500

Phenytoin

326

Báng 24.4. Dược động học của các thuốc kháng động kỉnh Thuöc

Carbama zepin

Sinh khả dung (%)

Thời gian đỉnh

75-85

1-5

Thể tích phân bố (L/kg)

Gắn kết protein

0.8-1.6

70-78

(%)

'1/2 (h)

<h) 24-45 (Đơn)

Thái trừ qua thân (%)

Hoạt động chuyển hoá

< 1

Có

8-24

(kéo dài) Diazepam

1-2

20-95

Có

Clonazepam

80-90

1-2

2.1-4.3

80-90

19-40

Không rõ

Gabapentin

51-59

5-7

57.7

5-7

100

Không

Lamotrigin

100

2-3

0.92-1.22

24-35

< 10

Không

Ethosuximid

85-95

3-7

0.6-0.9

20-60

10-20

Không

Phenobarbita 1

95-100

1-3

0.6

40-50

50-144

20-40

Không

Phenytoin

85-95

4-7

0.5-0.7

90-95

9-40

Không

Primidon

1-3

0.4-1.1

20-30

3-19

Có

Natri valproat

100

0,5-1.0

0.1-0.5

88-92

7-17

Không

Vigabatrin

60-80

0.6-1.0

5-7

100

Không

Zonisamid

100

2-4

1.1-1.7

52-69

Có

Bảng 24.5. Liên quan đến tương tác thuốc - thuốc trên lâm sàng T h u ố c (A )

Valproat

Phenytoin

Tương tác với (B)

Cơ chế/hậu quá

Felbamat

Tăng nồng độ trong HT của thuốc A

Carbopenem (meropenum)

Giảm nồng độ trong HT của thuốc A

Carbamazepin, phenytom

Tăng độc tính của thuốc B

Lamotrigin

Giảm chuyển hoá thuốc A

Có thẻ có nhiều sự liên quan Allopurinol

Tăng nồng độ trong HT của thuốc A

Amiodaron

Tăng nồng độ trong HT của thuốc A, giảm nồng độ thuốc B

Pheriprocumon (Warfarin)

Tăng nồng độ trona HT của thuốc A

Isoniazide (in poor metabolisers)

Tăng nồng độ trong HT của thuốc A

Celoxicib (và các NSAIDs)

Tăng nồng đô của A (ức chế CYP2C9)

Ketocanol, itraconazol Felbamate

Tăng nồng độ của A (ức chế CYP2C9/10)

327

Cimetidin

Tăng nồng độ của thuốc A (tránh kết hợp)

Cotrimoxazol, trimethoprim

Tăng nồng độ của thuốc A

Sultiam

Tăng nồng độ của thuốc A

Ticlopidin

Giảm natri máu

Carbamazepine

Tăng nồng độ của thuốc A

Rifampicin

Giảm nồng độ của thuốc A và B

Total naso-gastric enteral nutrition

Giảm nồng độ của thuốc A

Calcium chứa antacid

Giảm nồng độ của thuốc A Giảm nồng độ của thuốc A

Carbamazepin

Antipsychotics

Tăng nồng độ của A, giảm nồng độ cùa B

Grapefruit

Tăng nồng đô của A. aiảm nồna đô B

Isoniazid

Tăng nồnq độ thuốc A (ửc chế C Y P 3 A 4)

Erythromycin (and other marcrolid)

Tăng nồng đỏ thuốc A (ức chế CYP3A4)

SSRIs (fluoxetin, fluvoxamin)

Tăng nồng độ của thuốc A (tránh kết hợp)

Phénobarbital Valproat Lithium

Tãng nồng độ thuốc A (ức chế C Y P 3 A 4) Giảm nồng độ của thuốc A và B Tăng nồng độ cùa A, giảm nồng đô B Tăng độc tính của thuốc B (trẻ em)

Oral contraceptives

Tàng độc tính thần kinh của thuốc B

Các thuốc lợi tiểu (furosemid, hydrochlorothiazid)

Táng hiệu quả B, gây quái thai của A

Itraconazoi, ketoconazol Lamotrigin

Giảm natri máu Tăng nồng độ của thuốc B

Phénobarbital, phenytoin, Carbamazepin, primidon, rifampicin

Tăng nồng độ của thuốc A

Valproat

Tăng nồng độ của thuốc A

Felbamat

Tăng nồng độ của thuốc A

Valproat

Tãng nồng độ của thuốc A

Lamotrigin

Giảm nồna độ thuốc B

Methotrexat

Tăng độc tình thuốc B

Phenytoin

Tăng độc tính thuốc B

Lithium

Tăng độc tinh thần kinh

Gabapentin

Mg/AI-containing antacids

Giảm nồng độ của A sau uông 2-3 giờ

Levetiracetam

Phénobarbital

Oxcarbazepin

328

Topiramat

Phenytoin

Giảm nồng độ thuốc A Tăng nồng độ của thuốc B

Tiagabin

Phénobarbital, phenytoin, carbamazepin, primidon

Giảm nồng độ của thuốc A

Primidon

Felbamat

Tăng nồng độ của thuốc A

Pregabalin

Oxycodon

Tâng nhận thức, ảnh hường đến vận động

Alcohol, lorazepam

Tăng hiệu quả của thuốc B

3. C Á C T H Ư Ó C K H Á N G Đ Ộ N G K IN H 3.1. P h é n o b a r b ita l

Đây là thuốc ngủ nhóm barbituric, là dòng thứ hai để điều trị động kinh, thuôc có tác dụng điều trị động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ. Tuy nhiên, liều độc của thuốc rất gần với liều điều trị, vì vậy dễ gây nguy hiểm trong điều trị, có thê gây tư vong cho bệnh nhân. Hơn nữa, hiệu quả của thuốc không cao, tác dụng phụ rất nhiều là nguyên nhân chính khiến các bác sĩ hạn chế sử dụng thuốc này. Tác dụng phụ đáng lo ngại nhất của phénobarbital là làm giảm trí tuệ của bệnh nhân sau một thời gian dài dùng thuôc. Các nghiên cứu gần đây đã chí ra rằng, các bệnh nhân dùng phénobarbital đê điều trị động kinh sẽ có chỉ số IQ rất thấp, nhưng nếu chuyển sang điều trị động kinh bằng các thuốc khác như valproat, carbamazepin thì IQ tăng lên thêm 15 - 20 điểm và có thế trở về mức bình thường. Như vậy thuốc phénobarbital khiến bệnh nhân kém về trí tuệ nhiều hơn cả bệnh động kinh, và thuốc chính là thủ phạm gây mất khả năng lao động cho bệnh nhân. Tuy nhiên, do nhiều lv do khác nhau, đến nay phénobarbital vẫn được dùng rất phố biến trong lâm sàng đế điều trị bệnh động kinh. Mục tiêu điều trị là nồng độ thuốc trong huyết thanh ở người lớn đạt 15-40 Ịig/ml, cần lưu ý những bệnh nhân suy thận hoặc suy chức năng gan, liều dùng một lần/ngày đối với người lớn là hợp lý vì thời gian bán thải của thuốc dài. Tuy nhiên, vì độ on định của thuốc không đạt dưọc trong 2-3 tuần do vậy nên bổ sung thêm liều dùng trong ngày. Việc theo dõi thường xuyên từ lúc khởi dầu điều trị không cần thiết vì liều dùng có thê dủ đạt được nồng độ theo đáp ứng lâm sàng, nhưng cũng cần phải theo dõi những trường họp không đáp ứng hoặc có độc tính xảy ra. 3.2. P h en y to in

Phenytoin là thuốc lựa chọn đầu tiên trong điều trị cơn co cứng-co giật, cơn giật rung và động kinh cục bộ, là dòng thuốc lựa chọn thứ hai trong điều trị cơn mất trương lực. cơn vắng ý thức không điển hình và cơn giật cơ. Nhưng thuốc cũng có rất nhiều tác dụng phụ, hay gặp nhất là mất ham muốn tình dục ở nữ và liệt dương ở nam sau một thời gian dài điều trị. Ngoài ra, cũng như phénobarbital, thuốc gây giảm trí tuệ rõ rệt ơ các bệnh nhân, dần khiến họ trở thành thiểu năng trí tuệ, vì thế ngày nay thuốc ít được sử dụng trong lâm sàng. Hầu hết các bệnh nhân sử dụng liều 250-400 mg/ngày, nồng độ thuốc trong máu tăng hoặc giảm tuỳ thuộc vào liều dùng, chuyển hoá chậm khi liều 100-200 mg/ngày, chuyển hoá nhanh khi dùng liều 400-600/ngày, nồng độ thuốc trong máu cân đạt dê điêu 329

trị 10-20 |ig/ml, thời gian để đạt được nồng độ hàng định trong máu sau khi thay đôi mức liều có thế từ 5 đến 28 ngày. Khi bệnh nhân đạt được mức liều điều trị thì chi cẩn dùng liều một lần/ngày. 3.3. N a tri V a lp r o a t

Đây là thuốc chống động kinh được lựa chọn đầu tiên trong điều trị cơn động kinh toàn thể vắ n g V thứ c, cơn g iậ t cơ v à cơn toàn thể, đặc b iệ t là những trư ờ ng hợp h ộ i chứng động kinh nguyên phát. Có thể gặp tương tác với các thuốc kháng động kinh khác, làm tăng nồntí độ phenobarbital khi dùng phối hợp với valproat và gây tình trạng tâm thần nặng nề khi phối hợp hai thuốc này. Valproat cũng có thế ức chê chuyến hoá của lamotrigin, phenytoin và Carbamazepin. Khoảng một phần ba số bệnh nhân dùng thuốc có tác dụng xảy ra nhưng chỉ có dưới 5% bệnh nhân phải dừng thuốc. Thuốc không gây giảm trí tuệ ở bệnh nhân động kinh. Mặt khác, thuốc cùn có tác dụng chinh khí sắc, vì vậy có hiệu quả điều trị các rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân động kinh. Tác dụng phụ của thuốc hay gặp là buồn nôn. tiêu cháy, tăng cân, ban đỏ ngoài da, run tay chân và thường liên quan đến liều sử dụng, đáng lưu ý nhất là gây dị tậl ớ đốt sông cố cho thai nhi ở người mẹ động kinh điều trị bằng valproat. Vì thế. người ta khuyến cáo không nên sử dụng thuốc này cho phụ nữ có thai, nhất là trong 3 tháng đầu. Neu bắt buộc phải dùnu thì phải giảm liều tối đa (không quá 400 mg/ngày). Nồng độ cần đạt trong điều trị là 50-100 |iiỉ/ml, theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh trong trường h(yp nghi ngờ có độc tính hoặc có tương tác thuốc, còn việc theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc nàv là không cần thiết. 3.4. C a r b a m a z e p in

Carbamazepin là thuốc lựa chọn hàng dầu trong cơn co cứng-co giật và cơn động kinh cục bộ, thuốc còn có tác dụng với các loại cơn động kinh khác trừ cơn vắng ý thức và cơn giật cơ. Ngoài ra, thuốc còn dùng đế diều trị đau dây thần kinh số V, rối loạn cảm xúc lưỡng cực, đái tháo nhạt... Tuy nhiên, thuốc hay gây dị ứng chậm (xuất hiện 101 5 ngày sau khi bát đầu dùng thuốc), vì thế tình trạng dị ứng thường rất nặng nề. Có đến 1/3 các trường hợp có các tác dụng phụ xảy ra, nhưng chỉ khoảng 5% là phải dừng thuốc, các biến chứng thường gặp là phát ban trên da, rối loạn tiêu hoá, giảm natri máu. Các phản ứng có hại liên quan đến liều lượng thuốc bao uồm mất điều hoà, chóng mặt, nhìn mờ v à n h ì n dôi gặp phổ biến, những phản ứng có hại nghiêm trọng như s u y gan, suy tuỷ xương không phô biến. Đe tránh dị ứng, người ta cần tăng liều thuốc từ từ, trong 2 tuần đầu chi dùng 400mg/ngày. Neu thấv di ứng thuốc thì ngừng thuốc ngay và dùng corticoid đê điều trị dị ứng. Do dùng liều thấp nên dị ứng không quá nặng nề. Sau 2 tuần, nếu không có dị ứng thì chúng ta tăng liều đến ỉiều đủ đáp ứng điều trị (thường là 800mg/ngày). Carbamazepin gây tăng cảm ứng men do vậy làm tăng chuyển hoá thuốc cũng như các thuốc khác, phạm vi điều trị mong muốn nồng độ trong huyết thanh đạt 4-12 Ịig/ml. Ngoài ra một số trường hợp có tương tác dược động học lâm sàng khi mà dùng phối hợp với nhau.

330

3.5. O x c a r b a z e p in

Đây l à thuốc chống đ ộ n g k i n h mới, giống C a r b a m a z e p i n , l à m ộ t dạng tiền chất không hoạt động, được chuyên hoá tại gan thành dạng hoạt động, thuốc có hiệu quả cao với các cơn động kinh cục hộ, động kinh cơn lớn. So với C a r b a m a z e p i n t h ì thuốc này ít gây dị ứng, hiệu quả cao hơn hẳn. Ngoài ra, thuốc còn dùng để diêu trị rối loạn cảm xúc lưỡng cực. đau dây thần kinh số V. Thuốc đóng viên 150mg và 300mg, ngày dùng từ 600 mg đến 1.200 mg, chia làm 2 lần (sáng, tối). Thuốc không ảnh hưởng đến trí tuệ của b ệ n h nhân và ít có tương tác dược động học. có khoảng 2/3 số bệnh nhân dị ímg với C a r b a m a z e p i n n h ư n g lại có t h ể dung nạp tốt v ớ i oxcarbamazepin. 3.6. T o p ir a m a t

Đây là thuốc chống động kinh mới, không liên quan với các thuốc chống động kinh khác, dược sử dụng như dòng thứ hai trong điều trị cơn co giật cục bộ, thường dùng liều 200-600 mg/ngày, nên bắt đầu liều 25 mg/ngày và tăng dần liều trong 2 tuần đạt den 200 mg/ngày chia làm 2 lần, sau đó tăng thêm liều 50 mg nữa trong 2 tuần cho đến khi kiểm soát được cơn co giật. Thuốc này không có tương tác với các thuốc kháng động kinh khác, mặc dù enzym ớ gan làm tăng tốc độ chuyển hoá của nó, nhưng vẫn phải điều chỉnh liều thấp xuống nếu bệnh nhân dùng phối hợp với thuốc Carbamazepin hoặc phenytoin. Thuốc có tác dụng cả trên các bệnh nhân động kinh đã điều trị bằng các thuốc chống động kinh khác nhưng thất bại. Thuốc không ảnh hưởng đến trí tuệ của bệnh nhân. Tác dụng phụ của thuốc như chóng mặt, căng thẳng, giảm tập trung, sỏi thận và suy nhược. Khi bắt đầu sử dụng topiramat nên uống nhiều nước de giảm nguy cơ sỏi thận. Hiện tượng giảm cân nặng có thế gặp 30 % số bệnh nhân sử dụng thuốc này. 3.7. Lamotrigin Lamotrigin được sử dụng như dòng đầu trong điều trị cơn động kinh cục bộ có hoặc không có toàn thế hoá thứ phát và cơn co cúng-co giật. Liều bắt đầu nên là 50 mg khi dùng đơn trị liệu, và 25 mg nếu dùng phối hợp với các thuốc khác, sau đó có thê thay đối liều hàng ngày trong nhũng trường họp bệnh nhân dùng natri Valproate và những trường hợp dùng các thuốc kháng động kinh khác, liều tối đa là 400mg/ngày chia làm hai lần sáng và tối, nên tăng dần liều, không nên tăng quá nhanh vì có thê xuất hiện phát ban ở da. Lamotrigine dường như không tương tác với các thuốc kháng động kinh khác khi dùng đồng thời, tuy nhiên, enzym ở gan có gây tăng chuyển hoá thuốc, do đó làm giảm thời gian bán thải của thuốc. Vi thế, khi dùng phối hợp với các thuốc gây tăng cám ứng enzym như phenytoin và C arbam azepin cần phải tăng liều cao hơn. Các thuôc làm ức che enzym ở gan như natri valproate sẽ làm giảm chuyển hoá lamotrigine, do vậy phải giảm liều lamotrigin khi dùng phối họp với nó. Các triệu chứng đau đầu, buồn ngủ, mất điều hoà, song thị, thường thoáng qua và hay gặp nhất, đặc biệt trong nhữn? trường hợp dùng liều tăng dần, phát ban trên da có the gặp tỷ lệ 3%. Thuốc không ảnh hưởng đến trí tuệ của bệnh nhân.

33]

3.8. L e v e tir a c e ta m

Thuốc chống động kinh mới, có tác dụng điều trị các trường hợp dộng kinh cục bộ, kề cả các trường hợp kháng điều trị. Trong các thử nghiệm can thiệp có đối chứng kết quả cho thấy giảm đến 50% cơn co giật so với 40% ở nhóm đối chứng, và kiểm soát hoàn toàn 8% không còn cơn so với 0% ở nhóm đối chứng. Liều thường dùng 15003000 mg/ngày, liều bắt đầu sử dụng là 500 mg/ngày, có thể tăng dần từ từ 500 mg trong 1-2 tuần. Thuốc được dung nạp tốt và không ánh hưởng đến trí tuệ của bệnh nhân. Các tác dụng không mong muốn hay gặp là: chóng mặt, khó chịu, mơ màng, suy nhược, còn các loại tác dụng phụ khác chưa có báo cáo cụ thể. 3.9. G a b a p e n tin

Gabapentin là dòng thử hai trong lựa chọn điều trị cơn động kinh cục bộ, mặc dù trong chí định chính của nó là điều trị giảm đau thần kinh. Liều duy trì tối ưu được khuyên dùng là 3600 mg/ngày, hiệu quả của liều cao hiện tại vẫn đang được nghiên cứu Theo quan điểm về dược động học nên sử dụng liều chia 3 lần trong ngày. Gabapentin không tương tác với các thuốc kháng động kinh cũng như với các loại thuốc khác. Tác đụntỊ phụ hay gặp là buồn ngủ, song thị, mất điều hoà và đau đầu, các tác dụng phụ khác cho đến nay chưa thấy có báo cáo. 3 .1 0 . P r eg a b a lin

Thuốc được chỉ định điều trị cơn động kinh cục bộ kháng trị, nó có liên quan gần với gabapentin, đều có cấu trúc tương tự chất dẫn truyền thần kinh GABA, nhưng không ảnh hưởng đến phát xung động dẫn truyền, nó liên kết với một ion Ca++ và điều này được cho là vấn đề cơ bản trong cơ chế kháng động kinh. Liều thường dùng là 150-600 mg chia làm 2 lần/ngày. Thuốc thường dược bắt đầu từ liều 50 hoặ 75 mg chia 2 lần/ngày, sau đó tăng dần liều đến 600mg trong hai tuần tuỳ theo tình trạng lâm sàng. Pregabalin đóng viên 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300 mg. Thuốc được dung nạp tốt, các tác dụng phụ hay gặp là: chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hoà, run và song thị. Tăng cân hay gặp khi sử dụng liều cao. Tương tác dược động học hiện nay chưa được chứng minh. Ngoài chỉ định điều trị cơn động kinh thuốc cũng được chí định điều trị giảm đau trong thần kinh và những rối loạn lo âu. 3 .11 . T ia g a b in

Tiagabin là thuốc mới, hiệu quả trung bình trong điều trị cơn động kinh, thuốc được sử dụng như dòng thứ hai trong điều trị cơn động kinh cục bộ có hoặc không có toàn thế hoá thứ phát. Qua các nghiên cứu cho thây khoảng 1/3 số bệnh nhân động kinh dùng tiagabine giảm được 50% cơn động kinh. Liều khuyên sử dụng là 30-45 mg/ngày, nên bat đầu liều 10 mg/ngày sau đó tăng dần từng bước 5 mg trong hai tuần. Các tác dụng phụ hay gặp là run, đau đầu, tư duy chậm, mệt mói, khó chịu và trầm cảm có thể xảy ra. Cho đến này chưa cỏ tương tác đe doạ nào khác được báo cáo, không nên sử dụng cho phụ nữ có thai, mặc dù chưa có báo cáo thuốc gây quái thai ở người. 3 .1 2 . V ig a b a tr in

Vigabatrin là một chất ức chế GABÀ transaminase, nhưng vì tính an toàn không cao, nó là thuốc mới trong điều trị cơn động kinh cục bộ. Nó có thể sử dụng có hiều quả 332

trong hội chứng West, đặc biệt trong các trường hợp xơ cứng ỏ não. Vigabatrin không tương tác với các thuốc khác ngoại trừ làm giảm nồng độ phenvtoin và có the ngân chặn sự hấp thu. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là rối loạn hành vi, kích động và lú lẫn. các tác dụng phụ khác ít găp hơn như: buồn ngủ, đau đầu. mất điều hoà, tăng cân, trầm cảm và run. 3.13 . Z o n is a m id

Zonisamid, là một chất tương tự sulphonamid, có tác dụng ức chế carbonic anhydrase Do vậy ngăn chặn dược cơn động kinh. Hiệu qua này được cho là tác động nhạy cảm qua kênh natri. Thuốc được sử dụng như là cỉòng thứ hai trong điều trị cơn co giật cục bộ có hoặc không có cơn toàn thê hoá thứ phát. Những báo cáo về hiệu quá của thuốc với các loại cơn động kinh khác, đặc biệt là cơn giật cơ cần được chính thức thử nghiệm. Liều khuyên dùng là 200-500 mg/ngày, tuy nhiên một sô bệnh nhân có thể đáp ứng ngoài phạm vi liều này. Liều bẳt đầu sử dụng dối với hầu hết các bệnh nhân là 100 mg dùng một lần/ngày, liều dùng tăng dan them 100 rng/ngày trong 2 tuần cho đến khi kiểm soát dược cơn động kinh hoặc có tác dụng phụ xảy ra, thời gian bán thải của thuốc kéo dài do vậy chi cho phép dùng một lần/ngày. Zonisamid không làm ảnh hưởng đến nồng độ của Carbamazepin, bacbiturat, valproat trong huyết tương, nhưng có thể làm tăng nồng độ của phenytoin khoảng 1015%. Tuy nhiên, chuyển hoá của zonisamid sẽ bị giam bởi C arbam azepin, bacbiturat. phenytoin, do vậy sẽ phải dùng liều cao hơn khi phối hợp với các thuốc kháng động kinh này. Tác dụng phụ của zonisamid bao gồm: chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, buồn nôn và nôn, giảm cân, phát ban, khó chịu, giảm độ tập trung và suy nhược. Các triệu chứng này thường thoáng qua và thường liên quan đến liều lượng thuốc. Thuốc có thế gây sỏi thận và khuyên không nên dùng cho phụ nữ tuồi sinh đẻ vì có khuyến cáo về khả năng gây quái thai của thuốc. 3.14. A c e ta z o la m id

Loại này ít được sử dụng để điều trị động kinh, nó có thể được kê dơn như dòng thứ hai trong điều trị hầu hết các loại động kinh, đặc biệt là cơn độne kinh cục bộ, cơn vắng ý thức và cơn giật cơ, thuốc được khuyên sử dụng trong cả thời kỳ kinh nguyệt. Thuốc được giới hạn khi sử dụng kéo dài vì tăng khả năng tích trữ thuốc trong phần lớn các bệnh nhân. Các tác dụng phụ bao gồm: phát ban, giảm cân, mệt mỏi và trầm cảm. 3.15. Ethosuximid Đâv là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị cơn toàn thể vắng ý thức, không có hiệu quả đối với các loại cơn động kinh khác. Thuốc được hấp thu tốt, các tác dụng phụ phổ biến nhất là trên đường tiêu hoá, thường xảy ra khi bắt dầu điều trị. Các triệu chứng rối loạn hành vi, biếng ăn, rối loạn giấc ngủ, suy nhược và đau đầu có thể gặp. Liều điều trị cần dạt nồng độ 40-100 Ịag/ml, một số bệnh nhân đòi hòi nồng độ cao hơn khoảng 150 Ị-ig/ml, thuốc được hấp thu hoàn toàn, sinh khả dụng của dạng siro và

333

viên nhộng là tương đương, tăng liều hàng ngày có thể dẫn đến mất cân xứng nồng độ trung bình trong huyết thanh, vì vậy cần theo dõi sát khi dùng liều cao. 3.16. D ia zep a m

Thường được sử dụng điều trị trạng thái động kinh, tiêm tĩnh mạch hoặc bom vào dường trực tràng trong những trường họp sốt cao co giật. Sự hấp thu của thuốc đạn hoặc tiêm bắp chậm và thất thường, Bơm dạng dung dịch vào trực tràng cũng có thế có hiệu quả trong trường hợp trạng thái động kinh, trong trường hợp không thể dùng đường tĩnh mạch. 3.17. C lo b a z a m

Clobazam (1,5-benzodiazepine) được cho là ít có tác dụng an thần bằng clonazepam và diazepam (1,4-benzodiazepine). Mặc dù tăng sự quen thuốc, nhưng được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ cho bệnh nhân có cơn động kinh cục bộ hoặc toàn thê mà không đáp ứng với các thuốc kháng độntỉ kinh khác, thuốc cũng được khuyên sử dụng liên tục cả trong thời kỳ kinh nguyệt. Các tác dụng phụ của nó cùng tương tự như các b e n z o d ia z e p in kh á c bao g ồ m : c h ó n g m ặ t, rố i lo ạ n hành v i. k h ô miệng.

3.18. C lo n a z e p a m

Clonazepam (1,4-benzodiazepin), được lựa chọn điều trị cơn giật cơ và là dòng thứ hai trong điều trị cơn co cứng-co giật, cơn vắng ý thức và liệu pháp điều trị hỗ trợ cơn động kinh cục bộ, cũng giống như clobazam là gây quen thuốc và cũng có tác dụng trong điều trị trạng thái động kinh. Tác dụng phụ của nó tương tự như clobazam nhưng mức độ nhẹ hơn. 3.19. F e lb a m a t

Felbamat dược sử dụng như là sự lựa chọn cuối cùng trong những bệnh nhân động kinh kháng trị, thuốc được lưu hành tại Mỹ và hầu hết các nước cộng đồng châu Âu ngoại trừ Anh. Liều thường dùng từ 1200-3600 mg/ngày. Thuốc có tương tác với p h e n y to in , C arbam azepin v à a c id v a lp ro ic . Tác d ụ n g phụ cùa th u ố c bao g ồ m : song th ị. mất ngủ, chóng mặt, đau dầu. mal điều hoà, biếng ăn, buồn nôn và nôn. v ấ n đề hạn chế nhất của thuốc là gây bất sản hồng cầu dần đến thiếu máu và suy gan, tỷ lệ 1/4000, vi vậy cần thận trọng khi sử dụng chi nên ở các trung tâm chuyên khoa hoặc những trường hợp kháng trị nặng. 4. N G H I Ê N C Ứ U C A L Â M S À N G 4.1. T r u ò n g h ọ p 1

Bệnh nhân Nguyễn Thị K, 35 tuổi, có tiền sử cơn co giật cơ từ năm 17 tuổi, đến năm 19 tuổi xuất hiện cơn co cứng-co giật toàn thân, được chân đoán là động kinh toàn thê, và bắt đầu được điều trị bang natri valproate 1200mg/ngày, kiểm soát được cơn co giật. Năm 22 tuổi bênh nhân sinh được một em bé khoẻ mạnh và không có vấn đề gì về bệnh động kinh. Năm 23 tuổi, bệnh nhân có thai và sinh một bé gái khoẻ mạnh. 3 tuần sau có một cơn co giật cơ xuất hiện lại vào buổi sáng sớm. Lieu natri valproate được tăng lên 1500 mg để kiêm soát cơn co giật, tuy nhiên 6 tháng sau lại có một cơn tái phát

334

mà không thấy có yếu tố rõ ràng, liều thuốc lại được tăng lên 2000 mg/ngày, cơn giật cơ vào sáng sớm xuất hiện trở lại và trở thành cơn co giật. Lamotrigine đã được bat đầu liều 200 mg/ngày, bệnh nhân hoàn toàn kiểm soát được cơn trong 2 năm sau đó, hiện tại cô ta đã lại xe bình thường. Bệnh nhân muốn trao đổi với bạn và muốn dừng điều trị, cô ta chưa có kế hoạch sinh nở thêm. * C â u hỏi: bạn sẽ đưa ra lời khuyên cho cô K là gì? * T r ả lòi

Cô K nên tiếp tục dùng thuốc, vì cơn giật cơ của bệnh nhân có khuynh hướng tái phát khi dừng thuốc. Bệnh nhân không dự định sinh thêm em bé cho nên việc có thai không ảnh hưởng đến việc lựa chọn liệu pháp tiếp tục điều trị. Nhìn chung bệnh nhân hoàn toàn khoẻ mạnh, do đó việc khuyên cô ta tiếp tục sử dụng phác đồ điều trị hiện tại sẽ là hợp lý, vì natri valproate và lamotrigine có tác dụng hợp lực trong điều trị cơn giật cơ. Tuy nhiên nếu cô ta muốn giảm thuốc điều trị thì nên lựa chọn cách giảm dần natri valproate, còn với lamotrigin thì nên cân nhắc. 4 .2. T r u ò n g h ọ p 2

Bệnh nhân Tô Văn V, 40 tuổi, được chẩn đoán cơn động kinh cục bộ, trên phim chụp MRI có hình ảnh u nang màng mạch ở thuỳ thái dương bên phải, sơ cứng rải rác hai bên vùng đồi thị. teo não, cơn động kinh phức tạp toàn thể hoá xuất hiện vào ban đêm, bệnh nhân đã được điều tri phác đồ đơn trị liệu và đa trị liệu theo sách. Sáu tháng trước, bệnh nhân đang sử dụng 225 mg topiramate (không thể dung nạp them nữa), 400 mg phenytoin và 10 mg clobazam mồi ngày, vào thời điểm này levetiracetam được bổ sung 2000 mg/ngày. Với phác đồ điều trị này đã kiếm soát được cơn co giật và hêt cơn hoàn toàn. Tuy nhiên, anh ta phàn nàn về các biểu hiện mơ màng và tính không on định * C â u hỏi: chỉ định điều trị đúng cho bệnh

nhân

này là gì?

* Trá lòi.

Ông V cần phác dồ điều trị tối ưu, việc quyết định nên làm là giảm liều topiramat hoặc phenytoin, cần xem xét phenytoin nên giảm trước tiên. Tuy nhiên, bệnh nhân này trước đó đã không sứ dụng phenytoin và có cơn co giật gia tăng, do vậy cách dùng thuốc tốt nhất là dừng topiramate trong trường hợp này. vì kết quà đã được chứng minh và duy trì kiểm soát cơn động kinh. 4 .3. T r u ò n g h ọ p 3

Bệnh nhân Dương Thị Th, 30 tuổi, có tiền sử cơn giật cơ và buổi sáng sớm từ khi 15 tuổi, đến năm 17 tuổi xuất hiện cơn co cứng-co giật toàn thân, bệnh nhân được giới thiệu đến bệnh viện chuyên khoa và được chẩn đoán là động kinh thê giật cơ. Tại thời điểm này, bệnh nhân bắt đầu được sừ dụng natri valproate 1200 mg/ngày và trong vài tuần cơn co giật của bệnh nhân hoàn toàn được kiếm soát, hiện tại cô ta vẫn duy trì phác đồ điều trị như vậy và không có cơn động kinh xuất hiện. Tuy nhiên, hiện tại cô ấy muốn lập gia đình và muốn biết ảnh hưởng của thuốc natri valproate lên đứa trẻ trong lúc mang thai.

335

* Câu hỏi: bạn đưa ra lời khuyên nhu thế nào cho bệnh nhân? * T rá lòi

Những bằng chứng cho thấy natri valproate sây quái thai với những khuyết tật phô biến phố biến như khiếm khuyết ống thần kinh. Cô Th đã không có cơn động kinh trên 5 năm. do vậy cần xác định xem cô ta có cần điều trị tiếp tục nữa hay không. Yeu tố nguy cơ tái phát là rất thấp vì cô ta đã khoẻ mạnh trên 5 năm. Một vấn đề quan trọng nữa cần cân nhắc là khi cô ta lái xe mà đã cắt thuốc kháng động kinh, nếu như có cơn động kinh xuất hiện trở lại thì rất nguy hiểm, do vậy cô ta không thể nhận được bằng lái. Những vấn đề khác đó là ảnh hưcyng của thai nhi đoi với ngưỡng xuất hiện cơn động kinh. Có sự gia tăng những vấn đề phù hợp với phụ nữ đến 20% trong thời kỳ mang thai. Sự lựa chọn cần cân nhắc nếu như thay đổi thuốc. Nhũng thuốc sau cần được xem xét sứ dụng như lamotrigin, topiramate và levetiracetam. 4.4. T rư ờ n g họp 4 Bệnh nhân Lê Văn N, 45 tuổi, được chẩn đoán là động kinh cục bộ thể ẩn, anh ta có cơn co giật đầu tiên từ lúc 14 tuổi và tiến triển thành cơn toàn thể hoá thứ phát, mặc dù trong tiền sử có cơn động kinh cục bộ phức tạp. Hai năm trước đây, anh N dược tham khảo dê đánh giá nhưng không thành vì anh N chưa muốn can thiệp điều trị ngoại khoa. Anh N đã được kê dơn uống carbamazepin 12.00 mg/ngày và không dung nạp được liều cao hơn. Trước dây bệnh nhân đã uống valproate, phenytoin, phenobarbital, lamotrigin, levetiacetam, topiramate và vigabarin, oxcarbamazepin. Topiramate được chứng minh ià ít có hiệu quả, levetiacetam đã được bắt đầu vả tăng đến liều 2500 mg, đã cải thiện và kiêm soát dược cơn động kinh hai năm trước chỉ còn hai cơn động kinh cục bộ phức tạp về đêm. Thuốc hiện tại của anh ta là levetiracetam 2500 mg/ngàv và carbamazepin 1200mg/ngày. * C âu hòi

1. Các bước cần làm tiếp theo là gi? 2. Anh Th là muốn giảm liều đon trị liệu của levetiracetam có được không?

* Trả lòi 1. Cần thảo luận v ớ i a n h Th n ế u n h ư a n h ta có muốn tiếp tục điều trị b a n g thuốc n ữ a không, quá trình mac bệnh của anh ta liên quan đến tiền sử bệnh động kinh kéo dài nhiều năm, và hiện nay vần đang sử dụng các thuốc điều trị từ trước. Cũng cần làm rõ hơn nếu như anh ta có muốn học lai xe nữa hay không. 2. Nêu bệnh nhàn dã không còn con trong hai năm thì cần xem xét lại việc điều trị. 4.5. T ru ô n g họp 5 Bệnh nhân Lý Văn Q, 42 tuổi, bị tai nạn giao thông, gãy cổ xương đùi và chấn thương vào đầu, trong thời gian nằm viện có hai cơn động kinh và đã được sử dụng carbamazepin 300 mg lần/ngày. Một năm sau, anh ta được khám bệnh tại phòng khám thần kinh và không thấy có cơn co giật nữa, trong quá trình theo dõi thường xuyên, mức huyết thanh được yêu cầu làm để xác định nồng độ của carbamazepin. Ket quá cho thấy

336

mức Carbamazepin trong huyết thanh không đạt được kết quà mong đợi là 6,5 mg/L. Sau cu ộc thảo luận, ô n g Q ch o biết m ìn h đã d ừ n g u ố n g th u ố c Carb am az ep in 5 th á n g trước.

* Câu hỏi: đối với kết quả của Carbamazepin, lựa chọn nào nên khuyên cho ông Q? * T rả lòi

Ông Q cần được khám xét toàn diện về thần kinh, việc sử dụng dài ngày thuốc kháng động kinh sau chấn thương sọ não là không có chỉ định, trừ khi bệnh nhân trong tiền sử có cơn co giật. Ông Q không có cơn động kinh xuất hiện nữa, mặc dù sự tuân thủ của ông ta kém. Theo quan điếm của bệnh nhân cho là tốt thi có thể dừng điều trị bằng Carbamazepin là hợp lý. 4.6. T r u ô n g h ọ p 6

Bệnh nhân Đồ Văn B, 80 tuổi, đã bị động kinh 20 năm, hiện tại bệnh nhân đang dùng phenytoin/ngày và phenobarbital 60 mg uống buổi tối. Gần đây ông bị ngã và nghi ngờ gãy cô xương đùi, đưa vào viện khám và chụp X-quanu thấy kết quả bình thường, sau đó ông được kê đơn dùng thêm thuốc furosemide 40mg và enalapril 5 mg dùng 2 lần/ngày. Ket quả xét nghiệm máu thường xuyên phát hiện ra nồni? độ của phenytoin ở mức độc 50mg/l (nồng độ điều trị bình thường 10-20 mg/1). * Câu hỏi: cần uống thuốc trong bao lâu đe giảm liều phenytoin trong liệu trình điều trị? * Trả lời: phenytoin là thuốc phi tuyến tính, sử dụng phenvtoin liên quan đến việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu mỗi ngày. Giả định rằng các enzym ở gan tác động tôi đa vào quá trình chuyển hoá phenytoin, thì khoảng 10mg/L sẽ bị thải trừ hàng ngày. Tuy nhiên, ban đầu thuốc sẽ phân bố lại trong huyết thanh ở vài ngày đầu tiên do vậy mức phenytoin sẽ giảm chậm, thường sau khi dùng 6-7 ngày thi cần giảm liệu trình điều trị, vì vậy liệu pháp điều trị cần xem lại. Một vấn đề nữa là bệnh nhân đang dùng phối hợp nhiều thuốc và đã được tư vấn dùng liều đúng và không thay đôi, do vậy dẫn đến tình trạng tăng nồng độ thuốc tronií máu. 4.7. T rư ờ n g họp 7 Bệnh nhân Nguyễn Thị p, 70 tuổi, đến phòng khám thần kinh trong tình trạng bất tinh, theo người con gái kể lại là bệnh nhân đột ngột co cứng toàn thân sau đó ngã lăn ra đất, co giật toàn thân 1-2 phút, khi hết cơn co giật bệnh nhân trong trạng thái không tỉnh táo khoảng 30 phút, mỗi tuần bệnh nhân có 1-2 con như vậy. Ngoài cơn co giật khám thần kinh bệnh nhân hoàn toàn bình thường, nhưng huyết áp của bệnh nhân là 190/100 mmHg, suy giảm chức năng gan. Bệnh nhân đang được sử dụng oxcarbamazepin liều 1200 mg/ngày, không kiếm soát được cơn co giật. * Câu hỏi 1. Tại sao bệnh nhân không kiểm soát được cơn co giật? 2. Cần tư vấn cho bệnh nhân các bước tiếp theo làm gì? * T r ả lòi:

1. Oxcarbamazepin, được chỉ định trong trường hợp trên là đúng. Tuy nhiên, nó là một dạng tiền chất không hoạt động, được chuyển hoá tại gan thành dạng hoạt động, trong 337

trường hợp này bênh nhân dang bị suy giảm chức năng gan, do vậy khả năng thuốc được chuyển thành dạng hoạt động khône cao, nên khône kiểm soát được cơn động kinh. 2. Trong trường hợp này có thể sử dụng carbamazepine để điều trị, vì đâv là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị cơn co cứng-co giật, liều 600 mg/ngày. Do bệnh nhân có bệnh tăng huyết áp đi kèm, nên cần dùng thêm thuốc hạ huyết áp, và cần lưu ý nếu dùng thuốc lợi tiểu thải natri (ví dụ: furosemide, hypothiazit) để điều trị hạ huyết áp thì Carbamazepin có thể

làm tăng hiệu quả cua các thuốc lợi tiểu gây giảm natri trong huyết thanh. TỤ LƯ ỢN G GIÁ I. C h ọ n m ột câu trả lò i đ ú n g n h ấ t tro n g các câu

sau ( T ừ câu 1 đến câu 10)

1. C hẩn đoán động kinh cần dự a vào đặc điểm sau: A. Lâm sàng có 1 cơn co giật trở lên B. Điện não đồ có sóng dạng động kinh c . Lâm sàng có hai cơn trờ lên, lặp lại giống nhau 2. K hi b ắt đ ầu đ iều trị đ ộ n g k in h , t h ư ò n g s ử d ụ n g th eo p h á c đồ:

A. Đơn trị liệu

B. Phối hợp hai thuốc

c . Phối hợp 3 thuốc

3. K h i lựa ch ọ n th u ố c k h á n g đ ộ n g k in h , t h ư ờ n g d ự a vào:

A. Thể động kinh

B. Giới

c . Kinh tế của bệnh nhân

4. K h i p h ả i th a y đ ổi th u ố c k h á n g đ ộ n g k in h , cần làm n h ư th ế nào:

A. Cắt thuốc cũ và thay thuốc mới luôn B. Giảm dần liều thuốc cũ và tăng dần liều thuốc mới c . Dùng cả thuốc cũ và mới với liều thấp trong một thời gian, rồi bỏ thuốc cũ 5. T h u ố c c h ố n g c o n co g iật nào đ ư ọ c ch ỉ đ ịn h rộ n g rãi nhất:

A. Carbamazepin

C. Phenytoin

B. Lamotrigin

D. Valproat

E. Vigabatrin

6. M ộ t b ện h n h â n có c o n co c ứ n g CO’, hiện tại k h ô n g đ á p ứ n g v ó i D e k p a k in , th u ố c đ ư ợ c lựa ch ọn th a y thế tốt n h ấ t là:

A. Lamotrigin

C. Carbamazepin

B. Vigabatrin

13 Gabapentin

E. Ethosuximid

7. C á c th u ố c đ ư ợ c íựa c h ọ n điều trị cơ n đ ộ n g k in h m ã n tính là:

A. Phenobarbital

C. Felbamat

B. Ethosuximid

D. Diazepam

E. Carbamazepin

8. N h ữ n g th u ố c có h iệu q u ả đ ối v ó i c o n đ ộ n g k in h th u ỳ th á i d ư ơ n g là:

338

A. Trimethadion

C. Phenytoin

B. Carbamazepin

D. diazepam

E. B, c

9. C a r b a m a z e p in đ ư ợ c coi là m ột loại th u ố c đ iều trị ch ín h ch o tất cả các loại đ ộ n g kinh co giật, n g o ạ i tr ừ c o n v ắ n g ý th ứ c. C h ỉ đ ịn h v à c ơ eh e củ a nó liên q u a n gần v ó i th u ố c n ào sau đây:

A. Phenytoin

c. Ethosuximid

B. Phenobarbital

D. Primidon

E. Diazepam

10. Đ iều trị c o n co g iật cụ c bộ p h ứ c tạp th u ỳ thái d u o n g cần s ử d ụ n g:

A. phenytoin D. Ethosuximid

B. Phenobarbital

C. Carbamazepin

11. Đ iền v à o ch ỗ tr ố n g tr o n g các câu sau:

11. C hẩn đoán động kinh cần dựa vào A .................................................... B .................................................... 12. Đ ộ n g k in h cầ n c h ẩ n đ o á n p h â n biệt v ớ i các b ệ n h nào

A ................................................... B ....................................................

c ....................................... 13. B iện p h á p x ử trí tr ạ n g thái đ ộ n g k in h là

A ................................................. B ....................................................

c ....................................... III. L ự a c h ọ n ý Đ ú n g /S a i t r o n g n h ữ n g câ u sau: STT

C ơ n đ ộ n g kinh

T h u ố c lự a ch ọ n ưu tiên

Cơn cục bộ đơn giản

Carbamazepin

Cơn cục bộ phức tạp

Phenytoin

Cơn toàn thể hoá thứ phát

Phénobarbital

Con co cứng co giật

Valproate

Cơn co cứng

Clobazam

Cơn giật rung

Phénobarbital

Cơn vắng ý thức

Ethoxusimid

Cơn vắng khône điển hình

Carbamazepin

Cơn mất trương lực

Phenytoin

Cơn giật cơ

Valproat

21 22 23

Đúng

S ai

339

ĐÁP ÁN I. C â u hỏi chọn lựa

Câu ]: C; Câu 2: A; Câu 3: A; Câu 4: B; Câu 5: A; Câu 6: A; Câu 7: C; Câu 8: B, C; Câu 9: A; Câu 10: ! II. Đ iền v à o ch ỗ trố n g

Câu 11: A. Lâm sàng; B. Điện não đồ Câu 12: A. Ngất; B. Co giật do hạ calci máu; c . Co giật do sốt cao Câu 13: A. Đặt bệnh nhân nơi an toàn, tránh tổn thương B. Hỗ trợ hô hấp (thở oxy, thờ máy) c . Duy trì huyết áp ớ mức bình thường II. L ự a ch ọn ý Đ ú n g /S a i

Câu 14: Đúng; Câu 15: Đúng; Câu 16: Sai; Câu ] 7: Đúng; Câu 18: Sai; Câu 19: Sai Câu 20: Đúng; Câu 21: Sai; Câu 22: Sai; Câu 23: Đúng TÀI LIỆU T H A M K H Ả O 1. Hồ Hữu Lương (2000), Động kinh, Nhà xuất bản Y học. 2. Thomas, p. Genton (1998), dịch giả Nguyễn Vi Hương, Bệnh động kinh. NXB Y học. 3. Greenberg D.A., Aminoff M.J., Simon R.P., (1996). Seizures & syncope, Clinical neurology, Appleton & Langue, pp. 147-183. 4. Gumnit R.J., (1997), Psychogenic seizures, The treatment o f epilepsy: principle andpratice, Williams & Wilkins, pp.677-680. 5. Pellock J.M., (1997), The differential diagnois o f epilepsy:NonepHepstic paroxysmal disorders, The treatment o f epilepsy: principle and pratice, Williams & Wilkins, pp. 681-688 . 6. Raymond J., Fernandez, Samuel M.A. (1999), Epilepsy, Manual o f neurologic thepeutics, Lippincott Wwilliams & Wilkins. 7. Roger Walker Cate Whittlesea (2007), Clinical Pharmacy and Therapeutics, 447-461.

8. Raymond J., Fernandez, Samuel M.A. (1999), Epilepsy, M anual o f neurologic thepeutics, Lippincott Wwilliams & Wilkins. 9.

340

Shonrvon s. (2000), Handbooook o f epilepsy treatment. Blackwell science.

CHƯƠNG 25. BỆNH PARKÍNSON >

Trân Văn Tuân,

Lootten, F.M. van Hasseỉt

1. Đ Ạ I C Ư Ơ N G V È B Ệ N H P A R K I N S O N 1.1. D ich tễ h o• c •

Parkinson là một trong những bệnh liên quan đến cử động của cơ thể phổ biến nhất. Theo thống kê của các chuyên gia y tế, bệnh parkinson chiếm khoảng 1% dân số trên 65 tuồi và tăng đến 2 % ở những người trên 80 tuổi, người mắc bệnh ở tuổi dưới 40 chiếm tỷ lệ 1/20. Ước tính tại Anh có khoảng 110.000 mắc bệnh, tỷ lệ này cao hơn ở Trung Quốc và phía tây châu Phi, bệnh nhân nam bị bệnh nhiều hơn nữ gấp 1,5 lần và càng ngày càng xuất hiện nhiều ở thời đại ngày nay. Thường thì cứ 100 người từ 50 tuổi trở lên có một người bị mắc căn bệnh này. Bệnh bắt đầu từ giai đoạn không triệu chứng và có thể tiến triển đến mức bị tàn phế hoàn toàn, có thể là trong vòng 10 đến 20 năm. Tuy nhiên, cũng như những loại bệnh khác, Parkinson luôn có sự thay đổi, khác nhau giữa các có thể. Các giai đoạn mà người bệnh sẽ phải trải qua không thể nào tiên đoán trước được. Khi bị bệnh kéo dài, người bệnh sẽ bị mất khả năng sống độc lập, nấu ăn, hoặc thậm chí sử dụng phương tiện công cộng. Do đó người chăm sóc sẽ phải chịu trách nhiệm hoàn toàn. Bệnh Parkinson nếu không được chân đoán và điều trị đúng, sẽ gây tàn phế cho người bệnh. Người ta đã thống kê là nếu không dùng thuốc, thì 61% người bệnh sẽ bị tàn phế hoặc chết sau 5-9 năm, còn sau hơn 10 năm thì tỷ lệ sẽ là hơn 80%. Neu được dùng thuốc, ngoài việc chậm bị tàn phế, hầu hết bệnh nhân sẽ kéo dài được tuổi thọ. 1.2. N g u y ê n n h â n g â y b ện h

Ngày nay, bệnh Parkinson đã được xác định chỉ là một trong nhiều bệnh cùng chung bệnh cảnh lâm sàng, giải phẫu bệnh và cả biến đổi sinh hoá trong giai đoạn cuối. Chất độc tố thần kinhl-methyl-4- phenyl-1,2,3,6 (MPTP) là yếu tố môi trường duy nhất gây bệnh Parkinson trên thực nghiệm và trên người, các hoá chất trừ sâu, diệt cỏ cũng có liên kết và có thể là yếu tố nguy cơ mắc bệnh. MPTP là chất độc mạnh có trong heroin dùng ở Hoa Kỳ gây hội chứng Parkinson rất nặng ở người trẻ với các tổn thương chọn 341

lọc ờ thể đen, tuy nhiên người ta cho rằng riêng độc tố này không đủ để gây bệnh mà còn có các yếu tố di truyền và môi trường tham gia vào quá trình hình thành bệnh. - Có nhiều giả thuyết được đặt ra nhưng nhiều nhà nghiên cứu cho rằng Parkinson không phải chỉ duy nhất một thủ phạm gây ra mà nó là sự kết hợp của hai tác nhàn: sự nhạy cảm mang tính chất di truyền và những tác động xấu gây ra bởi môi trường xung quanh dẫn đến sự thoái hóa cùa tế bào não. - Nhiều nghiên cứu phát hiện ra rằng sổng ở môi trường nông thôn, uống nước giếng, tiếp xúc nhiều với thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, sống gần nhà máy gồ có thể gia tăng nguy cơ mắc bệnh. Người ta đã chứng minh được ràng có khoảng 5 - 10% bệnh nhân Parkinson có xu hướng di truvền. Một nghiên cứu gần đây phát hiện ra có một gene đột biến ờ trong nhóm người mắc bệnh, mặc dù gen đột biến này không phải là nguyên nhân của tât cả những trường hợp bệnh nhưng phát hiện này đã mở ra cơ hội cho các nhà khoa học thực hiện thêm các nghiên cứu trên động vật để tiếp cận sâu hơn nữa đối với bệnh parkinson. - Hiện nay, giả thuyết hứa hẹn nhất dó là nói về sự oxy hóa: người ta tin rang các gốc hóa học tự do là nguyên nhân của bệnh Parkinson. Các gốc hóa học tụ do mang điện tích dương được sinh ra do Dopamin bị phá hủy khi nó kết hợp với oxy. Sự phá hủy dopamin gây ra bởi 1 enzym tên là Mono Amin Oxidase (MAO) dẫn đến sự hình thành hydrogen peroxid. Bình thường thì có một protein tên là glutathion sẽ phá huy hydrogen peroxid một cách nhanh chóng. Neu hydrogen peroxid không bị phá hủy, nó sẽ dẫn đến sự hình thành những gốc tự do có thể tác dụng lên màng tế bào làm phá hủy tế bào và oxy hóa lipid khi hydrogen peroxid tác động lên màng lipid ở lớp màng tế bào. - Ớ bệnh Parkinson, glutathion bị thiếu do đó cư thể mất đi sự bảo vệ cần thiết chống lại sự hình thành những gốc hóa học tự do. Hơn nữa, sự gia tăng chất sắt trong não có thể làm tăng sự tạo thành các gốc tự do. Ngoài ra, sự oxy hóa lipid cũng gia tăng ở bệnh Parkinson. - Sự liên quan giữa bệnh Parkinson với sự tăng tốc độ đào thải dopamin, sụt giảm các yếu tố bảo vệ (glutathion) chống lại các gốc tự do, tăng lượng chất sắt (làm cho sự tạo thành các gốc tự do xảy ra dễ dàng hơn) và gia tăng oxy hóa lipid đã giúp củng cố giả thuyết về sự oxy hóa này. - Mặc dù nguyên nhân của bệnh Parkinson vẫn chưa được khám phá ra, nhưng vẫn có những trường hợp các triệu chứng của bệnh Parkinson có thế xác định được nguyên nhân một cách rõ ràng. Trong trường hợp này, người ta gọi là Parkinson thứ phát, số lượng những người bị bệnh Parkinson thứ phát gây ra do thuốc chiếm khoảng 4% trường hợp Parkinson thứ phát. Hầu hết nhữne loại thuốc chống rối loạn thần kinh hoặc thuốc an thần như clorpromazin (Thorazin), haloperidol (Haldol) và thioridazin (Mellaril) có thể gây ra những triệu chứng của Parkinson. - Sự thay đổi nồng độ dopamin, do mất tế bào não hay do dùng thuốc, đều có thể gây ra các triệu chứng của Parkinson. Hầu hết nhũng loại thuốc chống rối loạn thần kinh hoặc thuốc an thần như clorpromazin (Thorazin), haloperidol (Haldol) và thioridazin (Mellaril) có thể gây ra những triệu chứng của Parkinson.

342

1.3. Sinh lý bệnh

Đặc diêm sinh lý bệnh của parkinson là mất các tế bào thần kinh trong cấu trúc cua não, người ta đã chứng minh được sự thoái hoá của nhiều hệ thống khác trong bệnh parkinson là các hệ thống tác dụng kiêu noradrenalin, serotonin mà nguồn gốc từ liềm xanh, các hệ thống nàv có sự phản chiếu lên vỏ não. Ở vùng thân não cũng có nhữníì cơ quan tham gia vào sự điều khiển này, nhưng vai trò chính là liềm đen, nó thường xuyên làm giảm bớt sự ức chế có tính chất điều hoà của thể vân. ơ người bình thường các thân tế bào ở liềm đen gửi đi các đuôi sợi trục của chúng vào thể vân, ở đây dopamin được giải phóng ra, đó là đường đen-vân, đường tác dụng này có vai trò ức chế các chức năng thể vân. Trong thể vân các nơron tác dụng kiêu dopamin, từ nơi liên nơron thì tác dụng theo kiêu choline nối tiếp với các nơron lv tâm cua thể vân là những nơron tác dụng theo kiêu GABA (ức chế cầu nhạt). Như vậy chất đopamin ức chế thể vân và thể vân ức chế cầu nhạt do đó dopamin tạo ra sự thuận lợi cho hoạt động. Trong bệnh parkinson, sự thoái hoá các nơron của đường liềm đen- thê vân là nguồn gốc giảm sự tổng hợp dopamin, sự thiếu hụt dopamin sẽ làm mất đi sự ức chế trên nơron tác dụng kiểu cholin hậu quả làm ức chế ngày càng mạnh trên cầu nhạt dẫn tới sự mất động là biểu hiện điển hình của sự thiếu dopamin. 1.3. Đ ặ c đ iếm lâm s à n g

Biểu hiện của triệu chứng Parkinson và bệnh Parkinson với tam chímg cổ điến đó là có các biếu hiện run, cứng đờ và giảm vận động. Neu một người nhanh nhẹn thì họ không thể bị parkinson. 1.3.1. Run Run ỉà dấu hiệu dễ thấy nhất cùa Parkinson, ta hay thấy người bệnh run ray các ngón tay theo một nhịp đều đặn, run tay rõ hơn nếu người bệnh đặt bàn tay nghỉ ngơi trên đùi, hay đê yên tay trên mặt bàn. Nhưng khi họ đưa tay ra để cầm nắm hay làm một việc gì đó, thỉ run lại giảm đi, thậm chí không còn run, biểu hiên run chủ yếu khi nghỉ ngơi. Lúc mới mắc bệnh thường chi run một tay. Sau vài tháng, vài năm, sẽ bị run ở cả hai tay. Đôi khi động tác run trông rất giống như động tác đang vê điếu thuốc lá cuốn. Triệu chứng run chủ yếu xuất hiện ở ngọn chi đặc biệt là chi trên, cũng có khi người bệnh bị run ở môi hay run ở cằm. Run thường xuất hiện với tần số 4-8 chu kỳ/giây, biên độ hẹp và thường biến đổi dưới tác động của nhiều yếu tố như: khi xúc cảm, làm tính nhâm thì run tăng lên. 1.3.2. C ứng đờ Bệnh nhân khó khăn trong các cừ động, vì các cơ bắp bị thường xuyên căng cứng. Dù người bệnh có cố gắng thư giãn cơ bắp tối đa, nhung khi thầy thuốc tìm cách gấp duỗi tay hay chân của người bệnh, thì vẫn thấy có sức cản rõ, giống như đang bẻ một thanh chì. Có dấu hiệu “bánh xe răng” đễ phát hiện ở các khớp khuỷu tay, cổ tay, khi cầm bàn tay bệnh nhân rồi làm động tác gấp và duỗi cổ tay, khuỷu tay ta cảm nhận thấy sự doãi cơ xen kẽ sức cản lại từng nấc. Cứng cơ tănt> lên khi làm các động tác hữu ý.

343

1.3.3. Giảm vận động Người bệnh làm việc gì cũng rất chậm chạp, khi đi hai tay không vung vẩy như người bình thường mà lại khép sát vào thân mình. Nét mặt trở nên đờ đẫn, ít biểu lộ tình cảm khi nói chuyện và rất ít khi chớp mat. Ngoài những biểu hiện như trên, ta thấy người bị bệnh Parkinson lưng còng xuống khi đi và đứng. Bước chân của họ ngăn và dáng đi chúi ra phía trước. Khi đứne;, bệnh nhân rất khó giữ vững tư thế và rất dễ bị ngã. 1.3.4. M ột sổ roi loạn khác - Nói khó, đang nói chậm tự nhiên nói nhanh - Viết chữ không đều, chữ nhỏ, nét run - Rối loạn thực vật: tăng tiết nược bọt, ra nhiều mồ hôi, hạ huyết áp tư thể - Rối loạn tâm thần: trầm cảm - Rối loạn cảm giác: tê bì, chuột rút, kiến bò 1.3.5. Cận lâm sàng - Chụp PET (Positron emission tomography) và SPECT (Single-photon emission computed tomography) là 2 phương tiện chẩn đoán hình ảnh có cả độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán xác định và chấn đoán phân biệt bệnh Parkinson với những hội chứng Parkinson thứ phát. - Chụp X-quang não bộ bang MRI (Magnetic Resonance Imaging), có thể phát hiện ra những tổn thương khi quan sát cấu trúc giải phẫu não. - Điện cơ: có giá trị xác định những trường hợp run kín đáo không rõ trên lâm sàng. - Điện não đồ: có thể thấy các bất thường không dặc hiệu, chủ yếu là các nhịp sóng cơ bản chậm. 1.4. C hần đoán phân biệt Cần lun ý rằng bệnh parkinson là một hình thái phổ biến của hội chứng parkinson có nhiều nguyên nhân gây nên triệu chứng và những tổn thương thoái hoá não gây ra, trong đó không phải tất cả đều là bệnh parkinson. Bảng 25.1. Chẩn đoán phân biệt với hội chứng parkinson Nguyên nhãn thoái hoá

Nguyên nhân gây triệu chứng

Bệnh Parkinson

ứ c chế receptor dopam in

Xơ cứng rải rác

Bệnh mạch máu não

Thoái hoá đa hê thống

Não úng thuỷ

Bệnh azheim er

Ngộ độc kim loại, carbondisultide

Bệnh W ilson

Hội chứng parkinson sau viêm não

344

* Hội c h ứ n g P a r k i n s o n do t h u ố c gây n ê n

Việc chẩn đoán phân biệt cần cân nhắc tình trạng hiện tại của bệnh nhân với hội chứng Parkinson nếu như các triệu chứng và các dấu hiệu của bệnh là do thuốc gâv ra, các triệu chứng này sẽ hết sau khi dừng thuốc. Hội chứne, Parkinson do thuốc gây ra thường gặp ử người già và phụ nữ, đặc điềm lâm sàng có thể phân biệt được với bệnh parkinson. mặc dù các dấu hiệu do thuốc gây ra có thể xuất hiện đồng thời khi khởi phát bệnh, khi dừng thuốc có thể cải thiện 80% triệu chứng của bệnh trono vòng 8 tuần, một số trường hợp phải kéo dài đến 18 tháng mới hết triệu chứng, có những trường hợp hết triệu chứng ngay sau khi dừng thuốc. 1. 5. C h â n đ o á n x á c địn h

Chẩn đoán xác định bệnh Parkinson nên dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng có giá trị xác định, ờ người trẻ triệu chửng lâm sàng thường không điển hình, 1.5.1. Chẩn đoán ở giai đoạn sớm Triệu chứng giúp chẩn đoán bệnh Parkinson chính xác nhất là run giật, tính chất không đối xúng (triệu chứng chỉ xuất hiện ở 1 bên của cơ thề) và đáp ứng tốt với levodopa (Dopar, Larodopa). Tuy nhiên, nhũng triệu chứng trên vẫn không thể lúc nào cũng giúp chẩn đoán chính xác được vì có những bệnh có các triệu chứng tương tự như Parkinson. 1.5.2. Chẩn đoán ở giai đoạn m uộn - Ở giai doạn muộn của bệnh thì các triệu chứng khó có thế nhầm lẫn được và chẩn đoán sẽ được xác định qua một bệnh sử đơn giản và khám lâm sàng hoàn chỉnh. - Biểu hiện di chuyển khó khăn và chậm chạp, các triệu chứng trở nên khá rõ ràng trong giai đoạn muộn. - Hầu hết tất cả bệnh nhân đều có triệu chứng run giật ỏ' giai đoạn này, mặc dù không phải là tất cả, nhimg cũng giúp cho chẩn đoán. - Chẩn đoán hình ảnh (như chụp PET, SPECT, MRI và CT Scan) cũng cần được thực hiện ngay từ đâu đê loại trừ những nguyên nhân khác. T iê u ch u ẩ n lâm s à n g đ ể c h ẩ n đ o án b ện h P a r k in so n B ư ớ c 1. C h ấ n đ o á n hội c h ứ n g P a r k in so n

Bệnh nhân hạn chế vận động thêm mộl hoặc nhiều dấu hiệu sau: - Run khi nghỉ. - Cứng cơ. - Tư thế bất thường không do rối loạn thị giác, tiền đình, tiểu não. B u ó c 2. C á c tiêu ch u ấ n loại trù' bện h P a r k in s o n

- Tiền sử có đột quị. - Tiền sử chấn thương sọ nâo tái phát nhiều lần.

345

- Tiền sử viêm não. - Suy giảm miễn dịch. - Nhiều hơn một yếu tố ảnh hường tương đối. - Các đặc điếm đơn thuần kéo dài sau 3 năm. - Tồn thương trẻn nhân. - Các dấu hiệu tổn thương tiểu não. - Liên quan đến các dấu hiệu tự động sớm và nặng nề. - Suy giảm trí tuệ nhanh và nặng. - Duỗi cứng chi. - Ư não hoặc não úng thuỷ trên hình ảnh CT scannner. - Đáp ứng (-) với liều cao ievodopa. - Có phơi nhiễm với chất MPTP (l-meíhyl-4-phenyl-l,2,3,6-letrahydrơpyridin). B ư ớ c 3. T iêu c h u ẩ n hỗ tr ợ ch o ch ấ n đ o á n b ện h p a r k in so n (có 3 tiêu c h u ẩ n trở lên)

- Bắt đầu xuất hiện ờ một bên. - Hiện tại run khi nghi ngơi. - Rối loạn tiến triển tăng dần. - Duv trì các biểu hiện không đối xứng. - Đáp ứng tốt với levodopa >70%. - Đáp ứng duy trì > 5 năm với levodopa. - Giảm rối loạn vận động nhanh khi dùng levodopa. - Diễn biến lâm sàng kéo dài trên 10 năm. 1.6. T I Ế N T R I É N

1.6.1. Bảnq phân loại Hoeìtĩ và Yahr Cho biết các giai đoạn tiến triển và hướng tới các điều trị phù hợp - Giai đoạn I: bị một bên (tập luyện không dùng thuốc). - Giai đoạn II: bị hai bên nhưng không có bất thường tư thế (luyện tập, chưa cần dùng thuốc). - Giai đoạn III: bị hai bên, có bất thường nhẹ thăng bàng tư thế, sống tự lập không cần người giúp đỡ. - Giai đoạn IV: bị hai bên, tư thế mất ổn định, cần người giúp đỡ. - Giai đoạn V: diễn biến nặng, bệnh toàn phát, người bệnh chỉ nằm tại giường hoặc ghế, cần có người giúp đỡ. 346

1.6.2. Các yếu tố tiên lượng tốt - Thê run. - Tuổi tru n g niên.

- Nam giới. - L.dopa tác dụng với liều thấp. - Đáp ứne nhanh, ổn định, khône có tác dụng phụ của thuốc. - Gia đình chăm sóc tốt. 2. ĐIÊU T R Ị 2.1. T iếp cận đ iề u trị

Khi việc điều trị trở nèn cần thiết thì không thế khái quát nên sử dụng loại thuốc nào đê điều trị, tất cả các thuốc hiện tại dùng cho bệnh parkinson làđế điều trịtriệu chứng không có loại nào có tác dụng điều trị hoặc bảo vệ thần kinh,chưa cóphác đồ chuẩn nào được chấp nhận cho việc điều trị bệnh parkinson, mặc dù đã có một hướng dẫn quản lý bệnh parkinson phát hành (NICE 2004). Quản lý điều trị hiện tại có xu hướng sử dụng levodopa ở giai đoạn muộn đê có thế kiểm soát các triệu chúng hoặc sử dụng liệu pháp kết hợp để kéo dài thời kỳ liên quan đến sử dụng levodopa. Những bàng chứng kéo dài hiệu quả điều trị sau 5 năm ngày càng nhiều, mặc dù điều này vần còn nhiều bàn cãi. Giai đoạn này gọi là thời kỳ “trăng mật” giữa thuốc và bệnh nhân, sau đó khoảng 10%/năm xảy ra hiện tượng thăng giáng, nhiều tác giả gọi đó là hiện tượng '"ON-OFF”, hiện tượng này không phải là do thuốc mất tác dụng, vì sau khi điều chính liều thuốc vẫn có hiệu quả. Qua tồng kết quá trình điều trị trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã dưa ra các phương án xử trí sau: 2.1.1. Pltươnq án hiện tại Nhằm tăng tối đa hiệu quả, an toàn của các thuốc sẵn có. Levodopa có tác dụng rất tốt nhung một số tác giả cho là do độc tính có thể thúc đấy quá trình chết các tế bào hoạt động với dopamin. Ngược lại một số công trình lại cho rang Levodopa có tác dụng bảo vệ thần kinh. Tuy nhiên giữa các nghiên cứu đã có sự thống nhất là hiện tượng “ON-OFF” sau 2-5 năm dùng Levodopa chiếm 50% và đều đưa ra lời khuyên rằng nê bất đầu điều trị các đồng vận tác dụng kiểu dopamin nếu bệnh nhân tiến triển xấu thì sẽ dùng levodopa. 2.1.2. P hương án trung gian Một số thuổc ức chế thu lại dopamin và thuốc đối vận adenosin có nhiều tác dụng khả quan trên súc vật và trên người. Các thụ thể Adenosin A 2 A có mặt với nồng độ cao trong thể vân nơi phóng chiếu đến của các tế bào hoạt động với dopamin của thể đen. Các thụ thế adenosin A 2 Acó trong các neuron chứa acid aminobutyric và enkephalin, các tê bào này cũng có các thụ thế dopamin. Khi kích thích Adenosin A2a gây tác dụng âm tính trên chức năng vận động trong khi đó chất đổi vận có thể gây tăng vận động, đặc biệt khi các thụ thể giảm hoặc bị nghẽn. Do vậy, sử dụng chất đối kháng Adenosin A 2 Acó thê là một loại thuốc mới chữa Parkinson nếu được chứng minh tính hiệu quả và an toàn. 347

2.1.3. Phương án tương lai Các chất dinh dưỡng thần kinh có tác dụng bảo vệ thần kinh và duy trì sự sống mà không tác động và cơ chế sinh bệnh học của cơ thể. Trong bệnh thoái hoá, chết tế bào là chết theo chương trình, chứ không phải là chết do hoại từ tế bào. có sự tham gia của hai gen tác dụne ngược nhau (bcl 2 tác dụng bảo vệ và bax thúc đẩy chết the chương trình). Tim được chất chống chết theo chương trình tác dụng chọn lọc tăng hiệu lực của bcl 2 hướng vào tê bào đích liêm đen có thê cứu được tế bào thoát chết và hồi phục. Độc tổ glutamat có vai trò thúc đẩy chết tế bào trong bệnh Huntington và bệnh neuron vận động, có một số bằng chứng kiêu chết tế bào trong bệnh này giống trong bệnh Parkinson. Điều này thúc đẩv phương án dùng chất đối kháng N-methvl-4-vaiin và các tác dụng giảm giải phóng glutamat có thê có kêt quà điêu trị Parkinson. Gần đây, một số nghiên cứu ở Pháp đưa ra nhận xét điều trị Parkinson bằng ghép vào não phôi bào thể Đen, đã làm cải thiện đáng kể triệu chứng của bệnh, sau khi mổ tử thi các bệnh nhân chết không phải vì bệnh Parkinson, thấy các synap mọc ra từ tổ chức được ghép. 2.2. Đ iều trị p h ẫ u th u ậ t

Phẫu thuật tác động đến các cấu trúc sâu bên trong não (cầu nhạt và đồi thị), đã được chứng minh là giảm các triệu chứng trong một số bệnh nhân, mặc dù điều trị nội khoa hiện nay vẫn là phương pháp tối ưu. Lợi ích của bệnh nhân từ việc cấy ghép tế bào hoặc bất kỳ phương pháp diều trị ngoại khoa nào ở bệnh nhân PD, đều được tiên đoán chính xác bàng khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với levodopa. Do đó, test levodopa được sử dụng rộng rãi như là một phần trong chương trình đánh giá cốt lõi đối với việc cấy ghép trong sọ. Đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với levodopa thường đi kèm với thất bại trong việc cải thiện sau khi ghép tế bào dopamin, kỹ thuật mở cầu nhạt, kích thích nhân dưới dồi. Các đánh giá sau phẫu thuật, những bệnh nhân đã được mở cầu nhạt một bên duy trì đáp ứng với levođopa ở cả bên thương tổn và không thương tổn. Những bệnh nhân được kích thích nhân dưới đồi hai bên cũng duy trì đáp ứng mạnh với levođopa. 3. C Á C T H U Ố C Đ I Ề U T R ! 3.1. T h u ố c đe bố s u n g d o p a m in

Levodopa thường được dùng phối hợp với môt loại thuốc khác (carbidopa) đế giảm thiểu tác dụng phụ của ỉevođopa và tăng cường hiệu năng của thuốc này. * Cơ chế tác dụng Levodopa (L-dopa, L-3,4-dihydroxyphenylalanin) là tiền chất chuyển hóa của dopamin. Dùng dopamin không có tác dụng trong điều trị bệnh Parkinson vì dopamin không qua được hàng rào máu - não. Tuy nhiên, tiền chất của nó là levodopa qua được hàng rào máu - não và chuyên thành dopamin trong não. Đó được coi là cơ chê đê levodopa giảm nhẹ được các triệu chứng của bệnh Parkinson.

348

Thuốc được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa. Khi uống cùng với thức ăn, thuốc được hấp thu ở đường tiêu hóa chậm hơn. Levodopa phân bố rộng rãi trong phần lớn các mô. Nứa đời của levodopa trong huyết tưcrrm khoảne 1 giờ. Khi uống phối hợp carbiđopa và levodopa, nửa đời của levodopa trong huyết tương tăng lên khoảng 1 , 5 - 2 giờ. Đa phần lượng levodopa được hấp thu bị khử carboxyl thành dopamin. Carbidopa chỉ ức chế sự khừ carboxyl của levođopa ở ngoại biên, vi giống dopamin. carbidopa không qua được hàng rào máu - não. Khoảng 80 - 85% liều levodopa ghi dấu phóng xạ bài xuất qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. * Liều dùng - Liều tối ưu hàng ngày cua levodopa cần phải được xác đ ịnh và dò liều cấn thận với từng người bệnh. Khi đã xác định được liều, liều duy trì có the cần phải giảm khi người bệnh càng cao tuổi. Liều khởi đầu gợi ý là 50 mg/ngày, tăng dần trong 3-4 ngày cho đến khi đạt liều 50 mg/lần và 3 lần/ngày, có thể tăng tới 600 mg/rnột ngày chia làm nhiều lần. Neu không có đáp ứng thì phải xem lại việc chẩn đoán Parkinson có đúng không. Sử dụng levodopa với liều trên thường là đáp ứng tốt * Tác dụng phụ của levodopa Triệu chứng ngây ngất, giảm huyết áp khi đứng lên, ác mộng, rối loạn vận động, buồn nôn, đau bụng, hồi hộp, đôi khi hoang tưởng * Tương tác thuốc - Các thuốc lâm thần: không được uống các chất ức chế monoamin oxidase cùng vói levodopa vì có thể dẫn đến cơn tăng huyết áp. Có thế dùng các thuốc chống trầm cảm ba vòng cho người bệnh đang uống levodopa, tuy nhiên các thuốc chống trầm cảm ba vòng có thế gây nặng thêm chứng hạ huyết áp thế đứng và có thể ảnh hưởng đến hấp thu của lcvođopa do làm chậm sự tháo rỗng ở dạ dày và chậm dưa levodopa đến các vị trí hấp thu ở ruột. - Pyridoxin: dùng 1 0 - 2 5 mg pyridoxin hydroclorid (vitamin B6) có thể đảo ngược tác dụng chổng Parkinson của levodopa, khi dùng levođopa đơn độc (không kèm carbidopa). Người bệnh không nên uống các chế phẩm vitamin trong khi điều trị bằng levodopa, nếu không có lời khuyên của thầy thuốc. - Các thuốc kháng acetylcholin có thế tác dụng hiệp đồng với ỉevodopa để giảm run trong hội chứng Parkinson và tương tác này hay được sử dụng có lợi cho điều trị, tuy nhiên các thuốc kháng acetylcholin có thể làm trầm trọng thêm các cử động bất thường không chủ động. - Các thuốc hạ huyết áp: phải dùng thận trọng levodopa ở người bệnh đang dùng các thuốc hạ huyết áp như methyldopa hoặc guanethidin. Neu uống cùng có thê phài giảm liều các thuốc trên. Ngoài ra, methyldopa (cũng như carbidopa) là một chất ức chế decarboxylase và có thể gây tác dụng độc đối với hệ thân kinh trung ương như loạn tâm thần, nếu uống cùng với levodopa. - Các thuốc khác: dùng levodopa cùng với cyclopropan hoặc các thuốc gây mê hydrocarbon halogen hóa có thể dẫn đến loạn nhịp tim.

349

3.2. T h u ố c g iống t ác d ụ n g c ủ a d o p a m i n (chu vận dopamin)

Giúp cho việc dẫn truyền tín hiệu thần kinh mà không cần tới dopamin. Thuốc chu vận Dopamin làm việc bằng cách trực tiếp kích Ihích các thụ thể dopamin đê bỏ qua các tế bào não bị thoái hóa. Các thuốc này bao gồm b ro m o c rip tin (Parỉodel), lisurid , pergolid (Celance) , cabergolin (C abaser), ropinirol (Requip) , talipexol (chỉ có ở Nhật Bản), pramipexol (Mirapexin) và apomorphin (Apo-go). Tuy nhiên, chủng xuất hiện ít hiệu quả kiếm soát triệu chứng hơn levodopa, đặc biệt trong bệnh Parkinson tiên tiến. Bệnh nhân được khuvên nên dùng một viên thuốc chống bệnh tật (domperidon (ví du như Motiliurn), ít nhất trong hai tuần đầu điều trị. Các tác dụng phụ của thuốc chủ vận dopamin tương tự như levodopa mặc dù vấn đề buồn nôn và tâm thần như ảo giác thường xảy ra thường xuyên hơn. Gần đây, các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng có thê sử dụng điều trị ở giai đoạn đầu của bệnh Parkinson, bắt đầu điều trị với thuốc chủ vận dopamin như ropinirol, pramipexol, canergolin hoặc pergolid sẽ làm giảm khả năng rối loạn vận động khoảng 50 phần trăm. Những quan sát này cho thấy rằng có thể có mạnh mẽ xem xét để bát đầu điều trị với một chất chủ vận dopamin trong các bệnh nhân trẻ Parkinson đến levodopa là bắt buộc. Nửa dài cuộc sống của các loại thuốc như cabergolin cho rằng điều này có thể là một điều trị hữu ích cho ban đêm vấn đề phải đối mặt với nhiều bệnh nhân Parkinson. * Dược lực: bromocriptin hoạt động như là chủ vận thể dopamin ở vùng dưới đồi và tuyến yên đe giảm sự tăng tiết prolactin, tái khởi động chu kỳ kinh nguyệt bình thường và điều hòa rối loạn các chức năng sinh sản kèm theo prolactin huyết cao, phòng ngừa và chặn dứng việc tiết sữa. Ở các bệnh nhân to đầu chi, bromocriptin ỉàm giảm nông độ quá cao của hormon tăng trưởng qua đó ảnh hưởng thuận lợi đến các triệu chứng lâm sàng và sự dung nạp glucose. Nhờ vào hoạt tính kích thích tiết dopamin, bromocriptin làm tăng giải phóng dopamin nội sinh từ tế bào thần kinh tiền synap còn hoạt động và vân đen, đống thời cũng kích thích chọn lọc đến các thụ thể hậu synap. Kết quả là : thuốc có hiệu quả trong điều trị bệnh Parkinson. Bromocriptin có thể được dùng một mình cho những bệnh nhân dưới 60 tuổi vừa được chẩn đoán mắc bệnh Parkinson ở giai đoạn đầu, đê tránh phản ứng phụ có khả năng xuất hiện về sau (hiện tượng "OnOff") cùa các liệu pháp thay thế. Tuy nhiên ở những bệnh nhân này, các phản ứng phụ của bromocriptin có khả năng cao hon (buồn nôn, lú lẫn và giảm huyết áp). Bromocriptin có thể được kết hợp với các thuốc kháng Parkinson khác (ví dụ: levodopa và chất ức chế decarboxylase). * Liều dùng: bromocriptin nên được chia liều nhỏ để điều trị cho mồi bệnh nhân với liều có hiệu lực tối thiểu tùy theo sự đáp ứng điều trị. Nên tăng liều một cách dần dần (phác đồ "chậm và thấp") để tránh phản ứng phụ "hiện tượng ngừng thuốc đột ngột" và loạn vận động. Điều trị nên bát đầu với liều thấp 1,25 mg (1/2 viên), tốt nhất là vào buổi tối, trong tuần đầu. (trong trường hợp điều trị kết hợp, liều dùng phải được bắt đầu đồng thời với sự xuất hiện của phản ứng phụ của liệu pháp levodopa như loạn vận động, hiện tượng "ngừng thuốc đột ngột” . Việc tăng liều phải được thực hiện từ từ với liều lượng 1,25 mg/ngày mỗi tuần. Liều hàng ngày được chia làm hai hoặc ba liêu đơn. Sự đáp ứng điều

350

trị có thê đạt trong 6-8 tuần. Liều thông thường đối với điều trị một mình hoặc kết hợp là 10-40 mg/ngày bromocriptin. ơ một vài bệnh nhân có thể cần liều cao hơn, điều này nên cân nhắc tùy theo từng cá nhân. Điều quan trọng là phải duy trì đáp ứng điều trị tối ưu càng lâu càng tốt với liều hiệu quả tối thiểu. Neu phản ứng phụ xảy ra trong giai đoạn phân liều thì liều hànẹ neày phải giảm và duy trì liều này tối thiểu là một tuần. Neu hết phản ứng phụ thì có thể tăng liều trở lại. Vì lý do an toàn liều tối đa hàng ngày không vượt quá 100 mg. Bảng 25.2. Đ ặc điểm dược lý của các thuốc chủ vận dopamin Các thuốc

Nhóm

Thời gian bán thải (giờ)

Thải trừ

Apom orphin

Non-ergot

0,5

Qua gan

Brom ocriptin

Ergot

Qua gan

Cabergolin

Ergot

Qua gan

Dihydroergocriptin

Ergot

Qua gan

Usurid

Ergot

2- 3

Gan/thận

Pergolid

Ergot

7-16

Gan/thận

Pram ipexol

Non-ergot

8 - 12

Qua thận

Ropinirol

Non-ergot

Qua Thận

Bảng 25.3. Hướng dẫn liều điều trị bằng đường uống với các thuốc chù vận dopamin Tên thuốc

Liều đầu

Tăng liều theo tuần

Brom ocriptin

1,25 mg

1,25-5 mg

Cabergolin

0,5-1 mg

3-6 mg

Dihydroergocriptin

5 mg

Liều duy trì 2,5-10 mg

Phạm vi liều

Liều tối đa

7,5-30 mg

50-60 mg

1 mg

3 - 6 mg

6 mg

20 - 40 mg

60-120 mg

Lisurid

0,1 mg vespere

0 ,1 -0 ,2 mg

0,4 - 1 mg

1,2 - 3 mg

5 mg

Pergolid

0.05 mg

0,05 mg, 0 J 5 mg: 0,25 mg

0,5-1,5 mg

1,5 - 5 mg

5 -16 mg

Pram ipexol

0.088 mg

2 tuần đầu: 0,18 mgi

0,35-0,7 mg

1,05-2,1 mg

3,5-5 mg

3 - 8 rng

9 - 24 mg

16-40 mg

Tuần thứ 3: 0,35 mg; Sau đó 0,18 mg Ropinirol

1 mg

1,5-3 mg

Trong trường hợp cá nhân liều lượng có thể tăng lên trên m ức tối đa được chỉ định bời nhà sản xuất, đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ hơn, với điều kiện điều trị chuyên sâu theo dõi và xem xét cẩn thận về hiệu quả và những bất lợi có thẻ xảy ra.

351

Bàng 25.4. Các liều tương đương Liều tương đương liều đơn (dựa trên kinh nghiệm lâm sàng) Levodopa (with carboxylase inhibitor)

100 mg

Apom orphin

3 - 5 mg (40 - 50 meg/kg)

Bromocriptin

10 - 15 mg

Cabergolin

2 mg

Dihydroergocriptin

20 - 40 mg

Lisurid

1 mg

Pergolid

1 mg

Pramipexol

0.7 - 1 mg

Ropinirol

3 - 5 mg

3.3. A p o m o r p h in

Apomorphin thường được dùng tiêm dưới da bằng cách tiêm truyền dưới da liên tục 18 hoặc 24 giờ. Thuốc thường dành cho các bệnh nhân điều trị bằng đường uống không còn hiệu quả. Một thiết bị bơm tiêm có sẵn, cho phép bệnh nhân để tiêm tự tương tự như tiêm insulin được sử dụng bới bệnh tiêu đường. Các tác dụng phụ chính là sự hình thành các nốt sần da, buồn nôn neáp, và buồn ngủ. Liều ban đầu gợi ý là 20 mg X 3 lần/ngày. 3.4. C h á t ức eh e C O M T

Catechol-0-methyl-transferase (COMT) kéo dài tác dụng có lợi của levodopa. Hai chất ức chế COMT tồn tại. tolcapon và entacapon (Comtess). Tuy nhiên, tolcapon không sử dụng ở nhiều nước vì nó có thế gây nhiễm độc gan nặng. Entacapon thường được sử dụng trong giai đoạn đầu của bệnh Parkinson dùng phối họp với levodopa có thể dùng tăng tới 10 liều/ngày. Toicapon dùng liề u có thể tăng tới 100 mg X 3 lần/ngày trong trường họp không đáp ứng với Entacapon. 3.5. A m a n ta d in

Amantadin (Symmetrel) là một tác nhân kháng vi-rút nhẹ và được sử dụng ờ bệnh nhân trẻ tuổi đế trì hoãn sự cần thiết phải sử dụng levodopa. ơ liều cao, amantađin có thế hoạt động như một loại thuốc chống rối loạn vận động. Amantadin có thể gây ra hình ảnh ảo giác, rối loạn và kích động. Vì vậy thuốc được khuyến cáo dùng một liều duy nhất vào buôi sáng đế tránh các vấn đề giấc ngủ. Nó có thê gây ra các mảng màu tím xanh ở chân (livido reticularis). Liều hàng ngày 100-300 mg, đe chống rối loạn vận động có thể dùng liều cao hơn, tuy nhiên tác dụng phụ có thế xảy ra nhiều hơn khi sử dụng liều cao. 3.6. A n tic h o lin e r g ic s

Thuôc kháng cholinergics thường gặp bao gồm trihexyphenidyl (ví dụ Broflex), procyclidin (Kemadrin), benzatropin (Coaentin) và orphenađrin (ví dụ Biorphen) . Được 352

sử dụng với điều trị levodopa, họ có thể giúp kiểm soát nghỉ ngơi run và dystonia (bất thường của tư thế). Ở bệnh nhân lớn tuổi thì có thể gây nhầm lẫn và mất trí nhớ trầm trọng thêm, tác dụng phụ khác bao gồm khó khăn trong việc đi tiểu, táo bón, mờ mất, khô miệng và bắt đầu các góc hẹp bệnh tăng nhãn áp. Thuốc kháng cholinergic hiếm khi được sử dụng trong điều trị Parkinson, thường dùng liều thấp để điều trị đó là các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, ví dụ amitriptylin liều 10-25 mg uống và buồi tối. 3.7. T h u ố c ứ c c h ế m en M A O ( M o n o a m in e o x id a se ty p e B In h ib ito r )

Selegilin và rasagilin là hai loại ức chế men MAO B, do vậy làm chậm quá trình phá huỷ dopamin ở thể vân, cho nên có tác dụng bảo vệ tế bào. Cả hai loại thuốc này cũng có tác dụng chống hiện tượng chết não theo chương trình. Tác dụng phụ: ảo giác, mất ngủ, buồn nôn. Liều đon trị liệu của Selegilin là 5-10 mg/ngày, rasagilin liều 1-2 mg/ngày. Các thuốc này có thế điều chỉnh liều khi điều trị bệnh Parkinson. Bảng 25.5. Liên quan đến tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng T h u ố c (A ) Levodopa

Tương tác với (B) Các chất kháng cholinergic Phenytoin Spiramycin Ferrosulfate Clonidin Antipsychotics Baclofen Reserpin

Clozapin

Cơ chế/hậu quả Giảm nồng độ huyết tương thuốc A tăng sự thiếu hụt về nhận thức thần kinh Giảm nồng độ huyết tương của thuốc A Giảm nồng độ huyết tương của thuốc A Giảm sinh khả dụng của A Huỷ bỏ hiệu lực A, tránh kết hợp Giảm hiệu lực A, tránh kết hợp Giảm hiệu lực A, tránh kết hợp Hủy bỏ hiệu lực A, tránh kết hợp

Cafein

Tăng nồng độ huyết tương thuốc A

SSRI (fluoxetin, fluvoxam in, sertralin, Citalopram)

Tăng nồng độ huyết tương thuốc A

Om eprazol, esomepcazol, lansoprazol Carbam azepin, phenytoin, rifampicin

Antihypertensives (ACE inhibitors, beta-blockers) Anticholinergic agents Hem opoetic inhibitors (cytostatics, sulfonam ides)

Giảm nồng độ huyết tương thuốc A Giảm nồng độ huyết tương thuốc A

Tăng nồng độ huyết tương thuốc A, tăng khả năng rối loạn về huyết động học và gây hạ huyết áp tư thế đứng Ảnh hưởng khi dùng kháng cholinergic (tắc ruột, bí đái) Giảm bạch cầu (m ất bạch cầu hạt) Độc thần kinh, co giật

Lithium

353

Quetiapine

Trihexyphenidyl

Amantadin

Macrolide, azol derivatives, grapefruit

Tăng nồng đô huyết tương thuốc A (CYP3A4 inhibition)

Carbazepine, phenytoin, Phénobarbital, rifampicin

Giảm nồng độ huyết tương thuốc A (CYP3A4 induction)

Levodopa

Giảm nồng độ huyết tương thuốc B

Các thuốc kháng cholinergic khác

Ảnh hường khi dùng kháng cholinergic

Hydrochlorothiazid, triam teren

Tăng cường hiệu lực và tính độc A Tác dụng phụ kháng acetylcholin

Anticholinergic agents, neurom uscular blocking agents. Memantin

Tăng cường hiệu lực và tác dụng phụ

4. C H Ă M S Ó C B Ệ N H N H Â N P A R K I N S O N

Các phương pháp trị liệu này áp dụng ngay từ lúc khởi phát bệnh, nhưng rất quan trọng trong giai đoạn đề kháng thuốc - Tập vận động: áp dụng ngay từ đầu giúp bệnh Các phương pháp tập đơn giản và không tốn kém.

nhân

tự hoạt động lâu hơn

- Tạo điều kiện cho bệnh nhân tự sinh hoạt được trong mọi giai đoạn của bệnh - Đồ dùng sinh hoạt phù hợp cho bệnh nhân: quần áo, dụng cụ thường dùng trong sinh hoạt, ăn uống, vệ sinh cá nhân... - Chế độ ăn: ăn đầv đủ chất, ít đạm trong ngày, nhiều đạm vào buổi tối. - Tâm lý liệu pháp: nhóm trị liệu hay sự trợ giúp của

người thân rất quan trọng

5. V A I T R Ò C Ủ A D Ư Ợ C S Ỹ L Â M S À N G

Các dược sĩ có thể giúp người thân của bệnh nhân PD bằng cách giới thiệu hụ đến các nhóm tư vấn và có các bệnh nhân tham gia tập thể dục. Thúc đẩy bệnh nhân tuân thủ và duy trì sử dụng thuốc điều trị phù hợp để có thể nâng cao chất lượng cuộc sống tốt hơn và có thể kéo dài cuộc sống 15 đến 25 năm. Tư vấn cách sừ dụng các loại thuốc tại các khoảng thời gian thường xuyên là điều cần thiết. Tăng cường công tác xây dựng và duy trì phác đồ điều trị là điều cần tiến hành để đạt đượckết quả điều trị tốt. Một điều cần quan tâm nữa là những người sử dụng cà phê ít bị bệnh Parkinson hơn những người không uống cà phê. Điều này có thể liên quan đến những tác động đối kháng adenosin của cafein. Vì vậy, một số chọn ỉọc đối kháng thụ thể adenosin A ja hiện đang được đánh giá về lâm sàng. 6. M Ộ T S Ố L Ư U Ý K H I K Ê Đ Ơ N

- Các thuốc chữa Parkinson đều phải bắt đầu bằng liều thấp và tăng dần cho đến liều tác dụng.

354

- Những ngày đầu dùng thuốc, bệnh nhân dễ bị nôn cho nên phải uống thuốc vào lúc no, nếu cần thiết thì p h ả i uống thuốc chống n ô n Domperidol viên 10 mg X 3 lần/ngàv. - Cần xem kỳ hướng dẫn để biết được các tác dụng không mong muốn của thuốc và cách khắc phục.

7. NGHIÊN c ủ t i CA LÂM SÀNG 7.1. Trường họp 1 Bệnh nhân Nguyên Văn p, 70 tuổi, từ 6 tháng trước được chẩn đoán là bệnh Parkinson mức độ nhẹ, chưa cần điều trị, không có tiền sử mác bệnh trước đó. Ông ta đến phòng khám và được xác định vừa có suy giảm nhận thức và mức độ khuyết tật ngày càng xấu. * Câu hỏi 1. Lựa chọn điều trị ban đầu cho ông p nên cân nhắc như thế nào? 2. Các loại thuốc gì nên cân nhắc khi lựa chọn điều trị ban đầu? * T r ả lời

1. Không có bàng chứng gợi ý cho thấy ông p bị trầm cảm, một trường họp trầm cảm thể kín đáo nên được xem xét giữa suy giảm nhận thức và mức độ khuyết tật, trong trường họp này không phù họp, do vậy việc lựa chọn các thuốc điều trị parkinson dòng đầu tiên cần phải cân nhắc. 2. Cùng một lúc xảy ra nhiều bệnh hoặc kết hợp các bệnh lý không thể sống kéo dài được như bệnh ung thư thì thuốc ưu tiên lựa chọn là levodopa, đơn giản chỉ vì là nó mạnh nhất và đạt hiệu quả điều trị cao nhất. Nếu đây là tình trạng phù hợp sinh lý thì có thể chọn thuốc chủ vận dopamine hoặc IMAO, miễn là tình trạng bệnh không quá nặng và không có các chống chỉ định khác. Chất chủ vận Dopamine và selegilin có thể làm nặng thêm tình trạng tâm thần kinh do vậy cần cảnh báo trước cho bệnh nhân và người nhà của họ biết. Việc sử dụng levodopa khi khởi đầu rối loạn vận động có thể trì hoãn trong vài năm. 7.2. T rư ờ n g họp 2 Bệnh nhân Ngô Văn X, 59 tuổi đã bị bệnh Parkinson 8 năm, được điều trị với selegilin (IMAO) và ropinirol (chủ vận dopamin). Vì mức độ tiến triển bệnh và ước muốn của ông ta là duy trì để làm việc, do vậy 5 năm trước đã được sừ dụng levodopa. Hiện tại, bệnh nhân rối loạn chức năng vận động thường xuyên, gia tăng khoảng thời gian tắt « off » không tiên đoán được, đồng thời hiện tượng cứng, khó di chuyển và lo lắng nhiều hơn. Sự cố gắng không thành công để điều chỉnh những biến động này đã làm cho bệnh nhân thay đổi liều và số lần sử dụng, kèm theo sừ dụng entacapon (ức chế COMT) và thay đổi chất chủ vận dopamin. * Câu hỏi 1. Lựa chọn liệu pháp điều trị nào cần được cân nhắc trong trường họp của ông X ? 2. Các yếu tố gì ảnh hưởng đến sự lựa chọn thuốc điều trị?

355

* T r ả lòi

1. Một lựa chọn tương đối đơn giản mà chưa được cân nhắc đó là amantadin. thuốc này có thể có lợi ích chống rối loạn vận động trong bệnh Parkinson, ban đầu thường dùng với liều 100 mg/ngày, sau đó tăng dần tới 2-3 lần/ngày, liều levodopa thì không thay đổi, để tránh khoảng tắt «off» kéo dài và các biến chứng tâm thần kinh có thể xuất hiện khi dùng amantadin, mặc dù bệnh nhân trẻ khả nãng dung nạp thuốc tốt hơn. Một sự thay đổi có thể áp dụng như tiêm dưới da apomorphine có dùng hay không dùng kèm amatadin vi có thê làm giảm rối loạn vận động có ý nghĩa cũng như cải thiện được các dấu hiệu cứng của bệnh nhân. Cuối cùng, tiến hành biện pháp kích thích sâu trong não ở vùng nhân dưới đồi có thể sử dụng cho bệnh nhân này. 2. Bệnh nhân sau khi nhận được nhiều lựa chọn có liên quan rõ ràng và khấn thiết, vì các cách thức điều trị có khả năng xâm hại và liên quan với tình trạng bệnh tật. Tiền sử bệnh trước đó của bệnh nhân có vấn đề về tâm thần kinh, loạn thần hoặc trầm cảm nặng hoặc liên quan đến suy giảm nhận thức sẽ được chí định thêm điều trị ngoại khoa. Tuy nhiên cần tránh nỗi lo sợ của người bệnh cũng như thiếu kinh nghiệm và sự cam kết của các chuyên gia y te tác động đến quá trình sử dụng apomorphin. 7.3. T r ư ờ n g h ọ p 3

• Bệnh nhân nam 70 tuổi, bị bệnh Parkinson 6 năm, h iệ n tại đang sử dụng thuốc cocarelđopa (25/100) một viên X 3 lân.ngày, và selegin 10 mg/ngày, các triệu chứng về vận động đang được kiểm soát tốt. Vợ của bệnh nhân đến phòng khám cùng với ông ta Và báo cáo ràng gần đây ông ta hay bị nhầm lẫn về đêm và còn tưởng tượng thấy người mẹ của mình đã chết từ rất lâu ở cuối giường. * C â u hỏi: tr o n g t r u ò n g h ọ p n à y thì nên làm gì? * T r ả lòi

• Vấn đề ở đây là đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân liên quan đến thuốc sử dụng hoặc quá trình diến biến bệnh lý. Sa sút trí tuệ liên quan với bệnh Parkinson rất hay gặp ở người già và với thời gian bị bệnh kéo dài. Việc sử dụng thang điểm đánh giá tinh trạng tâm thần tối thiếu (MMSE) sẽ cho kết quả chính xác hơn, cũng cần loại trừ tình trạng nhiễm khuẩn hiện tại hoặc rối loạn chuyển hoá. ® Selegin nên tránh sử dụng trong trường họp này do vậy không nên dùng tiếp vì sẽ không cải thiện được tình trang rối loạn tâm thần của bệnh nhân. Việc sử dụng thêm một thuốc chống loạn thần cho bệnh nhân ià hoàn toàn chống chi định vì sẽ chỉ làm cho tình trạng bệnh xấu đi. Neu chức năng nhận thức được duy trì tốt và selegine không ngừng cải thiện được tình hình thì dùng liều thấp quetiapine có thể được cân nhắc nếu có bằng chứng sa sút trí tuệ và sử dụng liệu pháp thuốc kháng cholinesterase sẽ tốt hơn..

356

CÂU HỞI TỤ LƯỢNG GIÁ I. CÂU H Ỏ I NGẢN Câu hỏi Q1. Đặc điểm hầu hết các triệu chứng của bệnh Parkinson là gì? Q2. Bạn có thề đề cập đến một số hình thức diều trị không dùng thuốc? Q3. Các triệu chứng bất lợi gì có thể xuất hiện khi tăng liều levodopa? Q4. Tại sao laị dùng một chất ức chế COMT kết họp với levodopa? Q5. Các triệu chứng tâm thần nào cũng có thể đòi hỏi phải điều trị bàng thuốc? T r ả lời

A I . Rối loạn vận động, cứng đờ, run. A2. Vật lý trị liệu, điện rung, điều trị bàng cấy ghép tế bào thần kinh. A3. Hạ huyết áp tư thế đúng, rối loạn vận động, rối loạn tâm thần. A4. Để tăng cườne hiệu lực của L-dopa. A5. Trầm cảm, mê sảng, mất trí nhớ. II. Đ iền v à ch ỗ t r ố n g t r o n g các câu sau

1. Triệu chứng lâm sàng chính của bệnh Parkinson là gì? A ............................. B.............................

c ...................... 2. Ba tiêu chuẩn hỗ Irợ chẩn đoán Parkinson: A ............................. B .............................

c ................... ^ ! a triệu chứng cận lâm sàng có giá trị hồ trợ chẩn đoán bệnh Parkinson; A ............................. B..........................

c ...................... 4. Hội chứng parkinson do thuốc gây ra thường gặp ở đối tư ợ n g ............................ 5. Hội chứng Parkinson do thuốc có thể phân biệt được với bệnh parkinson, khi dừng thuốc có t h ể ..................................... triệu chứng của bệnh trong vòng 8 tuần

357

III.

C h ọ n m ột ý đ ú n g tro n g cá c câu sau : (Từ câu 6 đến câu 14)

6. Dopamin không được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson bởi vì: A. Giá thành quá đắt B. Là một cholinergic tự nhiên

Dopamin không qua được hàng rào mạch máu não

D. Levodopa có sự hấp dẫn cao hơn với receptor D2 E. Do thói quen 7. Thuốc kháng virus có đặc tính chữa bệnh Parkinson là: A. procyclidin B. amantadin

pergolid

D. levodopa E. reserpin 8. Chất chuyển hoá đồng vận dopamin kích thích receptor DI và D2 là: A. levodopa B. amantadin c . pergolid D. selegilin E. trihexyphenidyl 9. Tỷ lệ levodopa đi qua hàng rào mạch máu não không thay đổi là: A. 1-3% B. 5-10% c . 15-30% D. 30- 50% E. > 50 % 10. Thuốc kháng Parkinson dòng đầu cũng được sử dụng đế điều trị tăng prolactin với liều thấp đó là: A. amantadin B. levodopa

bromocriptin

D. selegilin E. benztropine mesylat

358

11. Carbidopa rất hữu ích trong việc quản lý bệnh Parkinson bởi vì: A. Có hiệu quả chủ vận D2 B. Có hiệu quả đối kháng chủ vận D2

Có hiệu quả ức chế decarboxylase trung tâm

D. Có hiệu quả ức chế decarboxylase ngoại vi E. Có hiệu quả cạnh tranh tại thụ thể GABA 12. Levodopa nên uống vào thời điểm nào là thích họp nhất A. Trước bữa ăn B. Trong bữa ăn c . Ngay sau bữa ăn D. Trước khi đi ngủ 13. Liều Amantadin được sử dụng điều trị hàng ngày là: A. 200-400 mg B. 100-300 mg c . 300-400 m g D. 400 -600 mg 14. Apomorphin dùng đường nào có hiệu quả nhất trong điều trị Parkinson A. Tiêm bẳp B. Tiêm tĩnh mạch c . Tiêm trong da D. Tiêm dưới da IV. C h ọ n ý Đ ú n g /S a i tr o n g n h ữ n g câ u sau: STT

C á c th u ố c

T h ò i g ia n b á n th ả i (giờ)

Apomorphin

0.5

Bromocriptin

Cabergolin

Dihydroergocriptin

Lisurid

Pergolid

7 -1 6

Pramipexol

16- 24

Ropinirol

Đúng

Sai

5-10

359

ĐÁP ÁN

Câu 1: A. Run; B. Cứng; c . Giảm vận động Câu 2: A. Run khi nghỉ ngơi; B. Không đối xứng; c . Đáp ứng tốt với Levodopa Câu 3: A. ChụpPET; B. Chụp MRI; c . Điện cơ Câu 4: Người già và phụ nữ Câu 5: Giảm 80% Câu 6: c

Câu 7: B Câu 8: c

Câu 11: D

Câu 12: A Câu 13: B Câu 14: D

Câu 16: Sai Câu 17: Sai

Câu 9: A

Câu 18: Đúng

Câu

10: c

Câu

15: Đúng

Câu 19:SaiCâu 20: Đúng

Câu 21: Sai Câu 22: Đúng T À I LIỆ U T H A M K H Ả O

1.Bostwick, J.M., et al. (2009), Frequency o f new-onset pathologic compulsive gambling or hypersexuality after drug treatment o f idiopathic Parkinson disease. Mayo Clin Proc. 84(4): p. 310-6. 2.

Gunzler, s. A. (2009), Apomorphine in the treatment o f Parkinson disease and movement disorders. Expert Opin Pharmacother. 10(6): p. 1027-38.

3. Kim, H.J., et al. (2009), Nonmotor symptoms in đe novo Parkinson disease before and after dopaminergic treatment. J Neurol Sci. 287(1-2): p. 200-4. 4. Lang, A.E. (2009), When and how should treatment be started in Parkinson disease? Neurology. 72(7 Suppl): p. S39-43. 5. Martin Fernandez, F. and T. Martin Gonzalez (2009), Pathological gambling and hypersexuality due to dopaminergic treatment in Parkinson' disease. Actas Esp Psiquiatr. 37(2): p. 118-22. 6. Olanow, C.W., M.B. Stern, and K. Sethi (2009), The scientific and clinical basis fo r the treatment o f Parkinson disease (2009). Neurology. 72(21 Suppl 4): p. s 1-136. 7.

Roger Walker Cate Therapeutics, pp 447-461.

Whittlesea

(2007),

Clinical

Pharmacy

and

8. Stacy, M. (2009), Medical treatment o f Parkinson disease. Neurol Clin. 27(3): p. 605-31, V.

360

CHƯƠNG 26. BỆNH TÂM THÀN PHÂN LIỆT Trần Văn Tuấn, A.J.M . Loonen, F.M. van Hasselt MỤC TIÊU

M Ở ĐÀU

Tâm thần phân liệt là một trong các bệnh loạn thàn nặng nhất và phổ biến, bệnh có khuynh hướng tiến triển thành mạn tính. Triệu chứng của bệnh rất đa dạng và phong phú, biểu hiện sự mất thống nhất hay chia cắt trong các hoạt động tâm thần như tư duy lệch lạc, không phù họp với thực tế (hoang tưởng), tri giác lạ lùng không giong với thực tại (ảo thanh, ảo thị), hành vi, tác phong kỳ dị, khó hiểu, cảm xúc ngày càng cùn mòn, khô lạnh, mất dần mối quan hệ thực tại với môi trường xung quanh, người bệnh quay về với thế giới nội tâm. Tác động kinh tế xã hội chung của bệnh này không ước tính được. Hiệu quả điều trị bằng thuốc có giới hạn vì chỉ có khoảng 50% bệnh nhân có hiệu quả từ các thuốc chống loạn thần. 1. Đ Ạ• I C Ư Ơ N G V Ề B Ệ• N H T Â M T H Ầ N P H Â N L I Ệ• T 1.1. D ịch tễ h ọc

Tỷ lệ hiện mắc khoảng 1% dân số, tỷ lệ mới mắc là 1/10.000 dân mỗi năm. Tỷ lệ giữa nam và nữ là 1:1 và có xu thế nghiêng về nam giới, tỷ lệ mới mắc cao thứ hai ở phụ nữ xung quanh tuổi mãn kinh. Tỷ lệ mắc bệnh tăng trong nhóm tầng lófp kinh tế xã hội thấp. Lứa tuổi thường gặp 20-30 tuổi (trong đó 50% xảy ra ở tuổi dưới 25). Bệnh thường xuất hiện vào mùa đông xuân. 1.2. N g u y ê n n h â n

Tâm thần phân liệt xảy ra là do sự kết họp của các yếu tố nội sinh (tổn thương) và các yếu tố ngoại sinh như trong thời kỳ chu sinh hoặc bị tổn thương trong lúc thai kỳ, các yếu tố căng thẳng và thiếu chiến lược đối phó cũng là một trong các yếu tố ảnh hưởng đến bệnh. Do những thay đối về chức năng sinh học thần kinh của vỏ não trước trán và siêu chức năng của hệ thống limbic, vùng trung vỏ não và dopaminergic. Ngoài ra, các chất dẫn truyền thần kinh khác có tương tự như glutamate tham gia dẫn truyền thần kinh liên quan đến các thụ thể NMDA và GABA ở trong vỏ não vùng trước trán

361

bên. Căn nguyên gây bệnh tâm thần phân liệt hiện nay chưa rõ ràng, vẫn còn đang được tiếp tục nghiên cứu, tuy nhiên các tác giả dã đưa ra một số yếu tổ như sau:

1.2.1. Yếu tố di truyền (geneíic) Bệnh tâm thần phân liệt có khuynh hướng di truyền trong gia đình. Ở dân số bình thường thì tỷ lệ mắc bệnh là 1%, nhưng nếu có một người trong số cha mẹ bị tâm thần phân liệt thì tỷ lệ mắc bệnh ở các đứa con tăng lên đến 12%. Những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng tỷ lệ mấc bệnh này cũng cao hơn những đứa trẻ sinh đôi khác trứng.

1.2.2. Yếu tố sinh hoả Một số chất hoá học trong não được nghĩ ràng có góp phần gây ra bệnh này, nhất là chất Dopamin. Biểu hiện của bệnh tâm thần phân liệt được cho là do tăng hoạt tính của Dopamin hoặc tăng độ nhạy của các receptor Dopamin, bàng chứng là khi sử dụng các thuốc chống loạn thần làm giảm các receptor Dopamin tvp 2.

1.2.3. Yếu tổ gia đình Hiện nay chưa có bằng chứng để xác định rằng các rối loạn trong mối quan hệ gia đình có thể gây ra bệnh tâm thần phân liệt. Tuy nhiên, người ta nhận xét thấy bệnh nhân tâm thần phân liệt dễ tái phát hơn nếu không khí trong gia đình luôn căng thẳng. 1.2.4. Yếu tổ m ôi trường Người ta nhận thấy môi trường xung quanh quá nhiều sang chấn (stress) có thể góp phần thúc đẩy sự xuất hiện bệnh tâm thần phân liệt. 1.3. Bệnh sinh, tiến triển và biến chứng Các triệu chứng xuất hiện đầy đủ của bệnh thường là trải qua một giai đoạn tiền triệu trước đó có đặc điểm là: bất thường về nhận thức và tình cảm. Tiếp theo sau là một giai đoạn cấp tính với đầy đủ các triệu chứng tâm thần. Kết quả điều trị thường giảm rõ rệt các triệu chứng dương tính, nhưng sự thuyên giảm của bệnh chỉ đạt được ở một phần nhỏ số bệnh nhân và quá trình tái phát thường xảy ra. Việc sử dụng thuốc chống loạn thần làm giảm nguy cơ tái phát này là rất đáng kể. Trong khoảng một phần tư số bệnh nhân có xu thế trở thành mãn tính với các triệu chứng nổi bật về suy giảm nhận thức và các thiếu hụt khác về tâm thần. Khoảng một nửa số bệnh nhân tâm thần phân liệt có hành vi tự sát trong quá trình mắc bệnh, và có 10 đến 20% số bệnh nhân tự sát. Hơn nữa, tâm thần phân liệt còn là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh tim mạch và các bệnh chuyển hóa.

1.4. Triệu chứng lâm sàng 1.4.1. Các triệu chúng chính 1.4.1.1. Hoang tưởng - Là những ý tưởng sai lầm, không phù hơp với thực tế, do bệnh tâm thần gây ra nhưng bệnh nhân cho là hoàn toàn đúng, không thể giải thích hay phê phán được. - Nội dung hoang tưởng rất đa dạng, nhưng thường gặp nhất là:

362

+ Hoang tưởng tự cao: ví dụ bệnh nhân nghĩ ràng mình có thể làm tướng chỉ huy quân đội mặc dù bệnh nhân chưa từng đi bộ đội hoặc bệnh nhân nghĩ ràng mình có thể chữa các loại bệnh khó như bệnh ung thư dù bệnh nhân không học ngành y ... + Hoang tưởng bị hại: ví dụ bệnh nhân cho rằng những người hàng xóm hay người thân trong gia đình đang tìm cách đầu độc làm hại mình. + Hoang tưởng bị chi phối: ví dụ bệnh nhân nghĩ rằng có một thế lực vô hình nào đó đang kiểm soát mọi suy nghĩ hay hành động của mình. + Hoang tưởng nghi bệnh: bệnh nhân luôn khẳng định mình bị bệnh này hoặc bệnh khác, thường là những bệnh nguy hiểm như ung thư, AIDS, bệnh phong, bệnh lao.. - Bệnh nhân sẽ có một số phản ứng tùy theo nội dung hoang tưởng, ví dụ như bệnh nhân sẽ từ chối không ăn cơm chung với gia đình và tự nấu ăn nếu bệnh nhân nghi có ai tìm cách đầu độc mình. ỉ. 4.1.2. Ao thanh - Là bệnh nhân nghe thấy một hay nhiều giọng nói tưởng tượng vang lên trong đầu hay vang ở bên tai. - Nội dung của ảo thanh thường là: những lời đe doạ, buộc tội, chửi bới hay nhạo báng bệnh nhân. - Bệnh nhân cũng sẽ có một số phản ứng tùy theo nội dung của ảo thanh thí dụ như bệnh nhân sẽ bịt tai khi nội dung của ảo thanh là chửi bới, bệnh nhân sẽ có hành vi tự vệ nếu nội dung của ảo thanh là đe doạ. /. 4.1.3. Rối loạn khả năng suy nghĩ Lời nói bệnh nhân trở nên khó hiểu, dang nói bệnh nhân bỗng đột ngột ngưng lại rồi một lúc sau mới nói tiếp chủ đề cũ hay nói sang chuyện khác. Đôi khi bệnh nhân nói lung tung đến nỗi người nghe không hiểu bệnh nhân muốn nói gỉ.

1.4.2. Các triệu chứng kèm theo 1.4.2.1. M ất ỷ muốn làm việc Lúc đầu bệnh nhân không thể tiếp tục làm việc tốt tại cơ quan, hay học tập tốt trong trường học. Neu nặng hơn bệnh nhân sẽ không còn làm tốt được các công việc hằng ngày như làm việc nhà, giặt giũ, nấu ăn ... và nặng nhất là bệnh nhân sẽ không chú ý đến vệ sinh cá nhân, không tắm rửa, ăn uống kém. c ầ n chú ý rằng tình trạng này là do bệnh gây ra chứ không phải tại bệnh nhân lười biếng. 1.4.2.2. Giảm sự biểu lộ tình cảm Sự biểu lộ tình cảm của bệnh nhân bị giảm sút nhiều. Bệnh nhân hoặc sẽ không phản ứng trước các sự kiện vui buồn hoặc ngược lại đối với sự kiện vui thì bệnh nhân buồn và đối với sự kiện buồn thì bệnh nhân tỏ ra vui. 1.4.2.3. Sống cách ly xã hội Bệnh nhân không muốn tiếp xúc với những người khác, ngay cả đối với những người thân trong gia đình bệnh nhân cũng không muốn nói chuyện. Điều này có thể do 363

khả năng nói chuyện của bệnh nhân bị giảm sút do bệnh hoặc do bệnh ríhân không muốn nói chuyện với người khác vì có hoang tường sợ người ta hại mình. 1.4.2.4. Không nhận thức được bản thân mình đang bị bệnh Thông thường nhiều bệnh nhân tầm thần phân liệt không nghĩ ràng mình bị bệnh, do đó họ có thể sẽ từ chối việc đi đến hác sĩ đế chữa bệnh.

1.4.3. Cận lâm sàng Hiện nay chưa có xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu giúp cho chân đoán xác định bệnh tâm thần phân liệt. Các phươníí pháp thăm dò hiện đại như chụp cắt lóp vi tính (CT scanner), cộng hưởng từ (MRI), điện não đồ (EEG), các test tâm lý chủ yếu phục vụ cho chẩn đoán phân biệt giữa bệnh tâm thần phân liệt với các bệnh thực tổn có rối loạn tâm thần và giúp cho việc theo dõi các biến đổi trong cơ thể người bệnh khi điều trị và theo dõi các tác dụng không mong muốn khi sử dụng các thuốc hướng thần. 1.5. C hẩn đoán

1.5.1. Chẩn đoản xác định Theo ICDX, tiêu chuẩn chung đế chẩn đoán tâm thần phân liệt là: hoặc có ít nhất một trong những hội chứng, triệu chứng và các dấu hiệu được liệt kê dưới đây theo mục (1), hoặc ít nhất là hai trong số các triệu chứng và dấu hiệu dược liệt kê theomục (2), các triệu chứng này xuất hiện trong hầu hết khoảng thời gian mắc bệnh tâm thần và kéo dài ít nhất một tháng (hoặc hầu hết thời gian trong ngày). 1.5.1.1. Có ít nhất một trong các biêu hiện sau: a) Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt, tư duy bị đánh cắp và tư duy phát thanh. b) Các hoan” tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động có liên quan rõ rệt với vận động cơ thể hay các chi. với những ý nghĩ hành vi, hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng. c) Ảo thanh hình luận hành vi, ảo thanh thảo luận, hoặc các loại ảo thanh khác xuất hiện từ các cơ quan trone cơ thể. d) Các hoang tưởng dai dăng, không phù hợp về văn hoá, không đồng nhất về tôn giáo, chính trị hay quyền lực siêu nhân. 1.5. ì . 2. Cỏ ít nhất là hai trong số những tiêu chuân sau: e) Áo giác dai dẳng bất kỳ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay chưa hoàn chỉnh, có nội dung cảm xúc không rõ ràng, hoặc V tưởng dai dăng kéo dài nhiều tuần, nhiều tháng. í)

Tư duy bị gián đoạn, thêm từ khi nói, tư duy không thích họp với lời nói hay ngôn ngữ bịa đặt.

g) Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ định, không nói, sững sờ. 364

h) Các triệu chứng âm tính như vô cảm, ngôn ngữ nghèo nàn, cảm xúc cùn mòn, cảm xúc không phù hợp với môi trường xã hội, năng xuất lao động giảm sút. i)

Biến đôi thường xuyên và toàn diện tập tính cá nhân (mất thích thú, lười nhác, cách ly xã hội, quay vào thế giới bên trong cúa người bệnh)

1.5.2. Chẩn đoán plíân biệt Ngoài các biểu hiện căng trương lực, các triệu chứng tâm thần phân liệt có thế được chia thành các triệu chứng dương tính và âm tính. Ngoài những triệu chứng này, một số các khuyết tật về nhận thức và giữa các cá nhân có thể cần được phân biệt. Chẩn đoán phân biệt với các rối loạn tâm thần do kết quả của bệnh não và các bệnh tâm thần khác. Những bệnh này bao gồm các rối loạn thoái hóa thần kinh như bệnh Parkinson - trong trường họp này do thuốc tâm thần là chiếm ưu thế (levodopa và chất đồng vận dopamin) - hoặc sa sút trí tuệ như bệnh Alzheimer. Ngoài ra các bệnh nội tiết và các bệnh về chuyển hoá Í.Z.'CI có thể gây ra bệnh tâm thần phân liệt. Điều này cũng xảy ra tương tự khi mác bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc virus (giang mai, toxoplasmosis, borrelioseis, HIV) cũng như ngộ độc mãn tính (rượu, CO), chấn thương sọ não hoặc u não. Trong tổng số có 2-5% các trường hợp tâm thần phân liệt cấp tính gây ra bởi bệnh não nguyên phát hay thứ phát. Điều này có nghĩa ràng các bước chẩn đoán một bệnh tâm thần phân liệt cấp tính đầu tiên nên bao gồm ít nhất theo các trình tự sau: - Kiểm tra thể chất và thần kinh đầy đủ, thậm chí bổ sung các test kiếm tra tâm thần kinh và các chức năng diều hành của bộ nhớ và cảnh giác. - Kiêm tra xét nghiệm công thức máu, protein phản ứng c , men gan, chức năng thận, TSH và những hình ảnh bất thường trong đường tiết niệu. - Kct quả khám cận lâm sàng thần kinh qua các hình ảnh (CT/MRI/PET). Vì bệnh nhân tâm thần phân liệt là rất dễ bị tổn thương phát triển thành bệnh toàn thể, do vậy các kiểm tra này được bo sung đánh giá về trọng lượng cơ the, chu vi vòng bụng, lipid máu, đường máu và prolactin trong máu. 2. ĐIÈU TRỊ 2.1. Nguyên tắc điều trị - Bệnh tâm thần phân liệt là bệnh nặng, cần điều trị lâu dài, toàn diện, kết hợp nhiều liệu pháp trong điều trị. - Sau khi điều trị tại bệnh viện, cần tiếp tục điều trị củng cố ngoại trú. - Liệu pháp điều trị chủ yếu là hoá dược kết hợp với tái thích ứng xã hội. 2.2. M u• c tiêu đ iều tri•

Mục tiêu cuối cùng là tạo ra tình trạng bệnh ổn định và bệnh nhân sống không phải lệ thuộc trong đó các bệnh nhân đang sống độc lập càng tốt. Điều này đòi hỏi phải phát triển một kế hoạch điều trị mà bệnh, nhân cũng như tất cả các vấn đề khác quan trọng được cam kết. 365

2.2.1. M ục tiêu điều trị của giai đoạn cấp tỉnh - Thiết lập một mối quan hệ điều trị. - Giải thích cơ sở của bệnh tải, mức độ tàn tật, tiên lượng và điều trị. - Làm giảm dần hoặc loại bỏ các triệu chứng dương tính. - Phòng ngừa và điều trị các rối loạn hành vi. - Liên quan đến những người khác quan trọng của bệnh nhân. - Dự phòng hoặc làm giảm bớt những gánh nặng cho xã hội. - Thúc đẩy sự tự giúp đỡ mình. - Chuẩn bị các điều trị liên tục (ổn định) và phục hồi chức năng.

2.2.2. M ục tiêu điều trị của giai đoạn ổn định - Củng cố mối quan hệ điều trị. - Ốn định khi thuyên giảm và sự suy giảm các triệu chứng tâm thần. - Điều trị thiếu hụt nhận thức và xã hội và các triệu chứng âm tính khac. - Tăng cường sự tham gia, hiểu biết và tuân thủ trong điều trị. - Tăng cường giải thích về hậu quả của căn bệnh và các mục tiêu điều trị. - Tăng cường giáo dục người bệnh với trọng tâm đặc biệt khi giải thích về bệnh phòng chống các đợt kịch phát, và lập kế hoạch điều trị. - Phát hiện sớm các đợt kịch phát của bệnh - Phát triển các chiến lược cá nhân dối phó với bệnh.

2.2.3. M ục tiêu điểu trị trong giai đoạn thuyên giảm - Tiếp tục mối quan hệ trong điều trị. - Tăng cường tái hội nhập xã hội. - Dự phòng các đợt kịch phát, phát hiện sớm điều trị kịp thời. - Phòng chống tự sát. - Cải thiện chất lượng cuộc sống. - Tái hòa nhập công việc. - Thúc dày động lực tự hỗ trợ bàn thân. 2.3. Liệu pháp hoá dirọc Hiện nay, sự chấp nhận chung ban đầu đó là khuyến khích sử dụng các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (amisulprid, aripiprazol, oỉanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon, sertindol, sulpirid) nhấn mạnh cac lợi thế của chúng. Do đó, giảm bớt quá trình tham khảo các thuốc chống loạn thần không điển hình. Tuy nhiên, trong

366

quá trình điều trị những bệnh nhân mới có biểu hiện rối loạn tâm thần cấp tính cần được cân nhắc vì các tác dụng phụ ngoại tháp của chúng (hầu hết các trường hợp) dùng liều cao thuốc chống loạn thần cổ điển có thể có một tác động xấu liên quan đến vấn đề này. Ngoài những yếu tố trên, các tổn thương cá nhân do tác dụng phụ của thuốc và các sở thích riêng của người bệnh nên đặt lên hàng đầu cho sự lựa chọn liệu pháp điều trị. Một điều cần lưu ý khi sử dụng clozapin - nguyên mẫu của các loại thuốc chống loạn thần không điển hình là: - Khả năng gây tác dụng phụ ngoại tháp thấp (EPS), đặc biệt là hội chứng Parkinson và rối loạn vận động muộn, tác dụng chống loạn thần tốt đối với các triệu chứng dương tính. - Có thể ảnh hưởng thấp đến mức độ prolactin trong máu. »

- Hoạt động trị liệu tốt trong điều trị các triệu chứng âm tính (bao gồm cả triệu chứng về nhận thức). - Hoạt động trị liệu tốt trong khoảng 50% số các bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc chống loạn thần khác (các bệnh nhân kháng trị). Đặc điểm chính giúp cho việc phân loại các thuốc chống loạn thần “không điển hình”, đó là có nguy cơ thấp gây ra hội chứng ngoại tháp cũng như tác dụng phụ của nó. Tuy nhiên, cho đến nay clozapine chỉ là thuốc chống loạn thần mà các thuộc tính của nó đã được đề cập từ trước. Trong số các thuốc chống loạn thần thông thường đặc biệt là haloperidol, flupentixol, fluphenazin, perazin và perphenazin nên được sử dụng vì có những bàng chứng rõ ràng về hiệu quả đã được chứng minh. Trong giai đoạn điều trị cấp thuốc chống loạn thần nên được sử dụng ở liều thấp nhất có thể, tốt nhất là dùng đơn trị liệu. Điều này có thể đạt được bằng cách thêm các benzodiazepin để tác dụng an thần và để làm tăng thêm hiệu quả của thuốc. Tùy theo các tiêu chuẩn được sử dụng có khoảng một phần ba số bệnh nhân được điều trị có hiện tượng kháng thuốc, có nghĩa là ít nhất hai thuốc điều trị chống loạn thần điều trị kéo dài trong 6-8 tuần không đủ để đạt được mục tiêu điều trị cuối cùng là thuyên giảm đến mức chấp nhận được. Trong những trường hợp này, nên dừng thuốc và chuyển sang dùng clozapine là lựa chọn lựa chọn đầu tiên và thêm liệu pháp điều trị với một loại thuốc chống loạn thần thần thứ hai hoặc thay thế bằng các thuốc hướng tâm thần khác. Để duy trì điều trị và giữ giai đoạn ổn định kéo dài, việc sử dụng các thuốc chống loạn thần rất hữu ích (quản lý dễ dàng và đạt được sự tuân thủ cao trong điều trị). Trong giai đoạn cấp tính các loại thuốc này chỉ được chỉ định khi nó được bổ sung tiếp theo một liệu trình đã điều trị trước đó. Khoảng cách liều sử dụng khác nhau từ hai đến bốn tuần. Một số thuốc chống loạn thần cổ điển tiềm năng cao và có sẵn như là một thuốc tiê m

d ự trữ (h a lo p e rid o l) v à c á c th u ố c c h ố n g

lo ạ n th ầ n th ế h ệ th ứ h a i c ó tá c d ụ n g k é o

dài như risperidon và olanzapin cũng có thể sử dụng trong trường hợp này.

367

Chống chỉ định liên quan đến việc sử dụng các thuốc chống loạn thần phụ thuộc vào phân nhóm và thời gian sử dụng gần đây (2 tuần) đối với những người có dùng cocain hoặc nhiễm độc các thuốc hoạt hoá thần kinh trung ương, các bệnh về não (bao gồm bệnh động kinh, Parkinson và bệnh hạch nền), tăng sản tuyến tiền liệt, bệnh tim (đau thắt ngực ngực, bất thường về dẫn truyền), hạ huyết áp tư thế đứng, thừa cân, bệnh nội tiết, bệnh gan, giảm bạch cầu và các bệnh rối loạn tạo máu khác, khối u phụ thuộc prolactin, và có tiền sử dùng thuốc điều trị hội chứng thần kinh ác tính. Trong tất cả các trường hợp sự lựa chọn thuốc chống loạn thần nên xem xét can thận và cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi điều trị với các thuốc cụ thể. 2 .4. T ư ơ n g tác th u ố c và tác d ụ n g p h ụ

Để giải thích các tác dụng phụ của thuốc chống loạn thần có thể được phân loại theo hệ thống khác nhau. - Phân loại theo cấu trúc hóa học: đó là các loại thuốc giống phenothazine (perphenazin, quetiapin) và các loại thuốc khác (haloperidol, risperiđon). Phân loại này là quan trọng, bởi vì loại thuốc nhóm đầu tiên liên quan với tác dụng phụ gây độc tế bào và miễn dịch: rối loạn máu, nhiễm độc gan, bệnh lý võng mạc, phản ứng da. - Phân loại theo hiệu lực: các thuốc có hiệu lực cao (haloperidol,f l u p h e n a z i n , ílupethixol) và các thuốc có hiệu lực thấp (levomepromazin, quetiapin, olanzapin). Phân loại này rất hữu ích bởi vì các loại thuốc đầu tiên có nhiều tác dụng phụ liên quan đến ngăn chặn các thụ thể dopamin D2 (tác dụng phụ ngoại tháp, tăng prolactin máu) và khả năng thấp để ngăn chặn a-adrenoceptors (tác dụng hạ huyết áp), thụ thế histamin HI (tác dụng an thần) và M I/3 thụ thể acetylcholin (khô miệng, táo bón, khó kiềm chế, nhầm lẫn). - Việc phân loại thành các thuốc chống loạn thần cổ điển và không điên hình đã được xác định. Thuốc chống loạn thần không điển hình liên quan đến tác dụng phụ lên chuyển hóa (thừa cân, đái tháo đường) và tác dụng phụ dôi khi ảnh hưởng đến các tuyến nội tiết (tăng prolactin máu). 2.5. C á c biện p h á p k h ô n g d ù n g th u ố c

2.5.1. Can thiệp tâm lý, x ã hội Các thuốc an thần đã được chứng minh là quan trọng trong việc làm giảm các triệu chứng tâm thần phân liệt như hoang tưởng, ảo giác và thiếu tập trung nhưng không làm giảm vĩnh viễn tất cả các triệu chứng của bệnh. Thậm chí khi đã giảm tương đôi các triệu chứng tâm thần ở người tâm thần phân liệt thì nhiều ne ười vẫn cố khó khăn đáng kể trong thiết lập và duy trì các mối quan hệ xung quanh. Thêm nữa, các bệnh nhân tâm thần phân liệt dường như không thể hoàn thành đầy đủ quá trình đào tạo đối các kỹ năng công việc do họ thường bị ốm đau trong suốt quá trinh học tập * học nghề ở độ tuổi lao động (từ 18 đến 35 tuổi). Do vậy, người bệnh không chỉ gặp phải những khó khăn trong suy nghĩ, cảm xúc mà còn thiếu các kỹ năng xã hội, công việc. Điều trị tâm lý xã hội chủ yếu giúp giải quyết các vấn đề về tâm lý, xã hội và nghề nghiệp. Nhìn chung, các bước tiếp cận về tâm lý xã hội có ít giá trị trên bệnh nhân bị tâm thần cấp tính (mất khả năng thực tại hoặc chìm trong ảo giác hay ảo tưởng), nhưne 368

có thê có ích đối với các trường hợp nhẹ hơn hoặc có triệu chứng tâm thần đang trong vòng kiêm soát. Có rất nhiều kiểu liệu pháp tâm lý xã hội dành cho người tâm thần phân liệt và hầu hết đều tập trung vào cải thiện chức năng phù hợp với xã hội cho dù là trong bệnh viện hay trong cộng đồng, tại nhà hay ờ công sờ. ở đây chí đề cập đến một vài hướng tiếp cận này. Tuy nhiên, tính khả thi của các dạng điều trị khác nhau thay đối rất lớn tuỳ theo nơi. Tái hòa nhập: theo nghĩa rộng, tái hoà nhập bao gồm nhiều bước can thiệp không dùng thuốc trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. Các chưong trình tái hoà nhập tập trung vào huấn luyện về mặt xã hội, nghề nghiệp là hai mặt mà người bệnh cũne như người time bị bệnh gặp nhiều khó khăn nhàm giúp họ vượt qua. Chưong trình có thế bao gồm tư vấn nghề nghiệp, dạy nghề, các kỹ năng giải quyết khó khăn và quản lý tiền bạc, sử dụng các phương tiện vận chuyển công cộng và huấn luyện kỹ năng xã hội. Những hướng tiếp cận này rất quan trọng cho sự thành công của phương pháp điều trị lấy cộng đông làm trung tâm cho người bị tâm thần phân liệt vi chúng cung cấp cho người xuất viện những kỹ năng cần thiết để làm chủ cuộc sống đầy biến động bên ngoài bốn bức tường cúa bệnh viện. Tâm lý xã hội trị liệu khác nhau lương ứng với ba giai đoạn diều trị: giai đoạn điều trị cấp tính, giai đoạn ôn định và lỉiai đoạn duy trì. Trong giai đoạn cấp tính năng lực xã hội được coi là có tầm quan trọng rất ít, trong giai đoạn điều trị duy trì thì giáo dục năng lực xã hội lại là hoạt dộng chính. Các hoạt động tâm lý liệu pháp và xã hội liệu pháp quan trọng nhất là: - Tâm lý liệu pháp (giảm tổn thương cho sự mất cân bàng, chấp nhận bệnh tật và điều trị nó): huấn luyện cho bệnh nhân các kỹ năng xã hội, nhàm hạn chế sự suy giảm các kỹ năng cá nhân của họ. - Nhận thức hành vi liệu pháp (nhàm làm giảm các triệu chứng dương tính và tăng khả năng tuân thú diều trị). - Hồ trợ gia đình và xử lý các stress (các sự kiện đời sống gia đình và các nhân tố liên quan đến stress thường anh hưởng không tốt đến bệnh nhân), vì vậy ngoài thuốc ra cần phải giáo dục cho cả gia đình bệnh nhân. Thành lập nhóm hỗ trợ giúp cho bệnh nhân và gia đình họ về các vấn đề như quyên góp để gây quỹ, mở rộng các dịch vụ phục vụ và điều trị cho bệnh nhân hợp lý. - Phục hôi chức năng nghề nghiệp, chú ý môi trường kinh tế văn hoá nơi mà bệnh nhân sống và làm việc (liên quan đến mạng lưới xã hội, các việc làm đơn giản, tạo nơi nương tựa cho người bệnh) - Liệu pháp tâm lý giao tiếp: phương pháp này bao gồm những buổi đối thoại thường xuyên giữa người bệnh với các nhà chuyên môn về sức khóe tâm thần như bác sĩ tâm thần, bác sĩ tâm lý, nhà hoạt động xã hội về tâm thần, hoặc y tá. Các buổi nói chuyện này có thê tập trung vào các khó khăn, kinh nghiệm đã trải qua, các suy nghĩ, cảm xúc hoặc các mối quan hệ trong quá khứ hay hiện tại. Bằng cách chia sẽ những gì đã trài qua với một người đồng cảm, có kỹ năng cũng như nói về thế giới riêng của mình cho người khác, bệnh nhân tâm thần phân liệt có thể từ từ nhận thức nhiều hơn về chính 369

bản thân và vê các vân đề cua họ. Họ cũng có thê học cách nhận biết cái thực và cái không thực, biến chất. Các nghiên cứu gần đày có khuynh hướng cho thấy liệu pháp nâng đỡ, giúp định hướng thực tại nhìn chung đem lại nhiều lợi ích hơn cho bệnh nhân tâm thần phân liệt ngoại trú hơn là liệu pháp tâm lý giúp phân tích tâm thần và tự định hướng bàn thân. Trona một nghiên cứu rộng, những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp tâm lý giúp định hướng thực tại, thích nghi và các kỹ năng giao tiếp nhìn chung có kết quả bàng hoặc tốt hơn những bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp thông thường, tăng cườns tự định hướng bản thần. 2.5.2. Liệu pháp choáng điện (Electro Convulsive therapy-EC) Tuỳ theo từng nước áp dụng, ở các nước dang phát triển thì liệu pháp EC vẫn đem lại hiệu quả tốt đặc biệt bệnh nhân trong trạng thái căng trương lực nặng. 2.5.3. Chăm sóc bệnh nhân tâm thần phân Hệt * Gia đình người bệnh - Phát hiện sớm những thay đồi bất thường ke trên. - Dựa người bệnh đến với các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ tâm thần nhận được tư vấn cầ n thiết của thầy thuố c - Q u an i_y và ch o u ồ n g íh uỏc đ ê u dận, đ ũ n g liêu ỉ u ợ n g , đúng, ÍỊIG úiác ihco chí dịỉih

củ3 bác sĩ

• cần hry ý bệnh c*‘

tâ m thần phân liệ t tái p hát phần

lớn là do k h ô n g dược uốn« th u ố c

d ặ n h o ă c tự ý cắt thuốc. ■

Bên h sẽ th uyên giảm v à ổn đ inh tốt nếu đ ư ợ c gia đ ìn h qu an

fạo rpôi trư ờ

thì ch UỈÌLỈ, ULÙỈ^Ì, nap toi.

* N h ữ n g h iếu biết s a i lầ m cầ n trá n h

- Cho rằng các thuốc tầm thần !à loại thuốc ngủ. hiện nay bệnh nhân đã ngu tốt thì không cần dùng nữa. - Cho rằng thuốc chữa bệnh tâm thần phân liệt là thuốc độc, do đó ngại không sứ dụng mặc dù đã có chỉ định của bác sĩ. - Không nên đưa bệnh nhàn đến thầy bùa, thầy cúng vì bệnh tâm thần phân liệt không phải do ma quỷ eây ra. - Không nên tranh luận với bệnh nhân về sự vô !ý của hoang tưởng. Những ý nghĩ bệnh ]ý đó chi có thể biến mất đi nhờ thuốc chống loạn thần. - Không nên xiềng xích, trói hay nhốt bệnh nhân vì thuốc chống loạn thần có thể làm cho bệnh nhân không còn hung hăng, kích động. - Không nên tự ý cho bệnh nhân ngưng uống thuốc mà không có ý kiến tư vấn của bác sĩ tâm thần.

370

* Cộng đổng - Cần thông cảm. chia sẻ với bệnh nhân và gia đình, khônu mặc cảm, diễu cợt trêu trọc, ngược đãi bệnh nhân. - Giúp đỡ bệnh nhân có việc làm. - Giúp đõ' bệnh nhân và gia đình khi gặp tình huốníi khó khăn. * C án hộ V lé

- Định kỳ kiểm tra bệnh, tư vấn về điều trị và tái phục hồi chức năng tâm lý xã hội. cấp phát thuốc đẩy đu cho bệnh nhân. - Hướng dẫn gia đình quản lý và cho uống thuốc đều đặn. - Hướng dẫn gia đình phát hiện kịp thời các biểu hiện tái phát bệnh và những tác dụng phụ khi uống thuốc an thần kinh. * Nói chuyện với bệnh nhân nên như thế nào? - Nói những câu ngan, đơn giản, rỏ ràng bằng sự thông cảm - Cho phép bệnh nhân không trả lời hoặc suy nghĩ lâu trước khi trả lời - Hãy lắng nghe dù bệnh nhân nói những điều vô nghĩa * Nên tạo không khí gia đình như thế nào? - Các thành viên trong gia dinh không nên tó ra mình là người hy sinh cho bệnh nhân. - Không nên

biêu

lộ sự thương hại hay quá đòi hỏi nhiều ở bệnh nhân

- Tranh thù sự giúp đỡ của hàng xóm láng giềng và của cộng đồng - Tố chức và tham gia các hoạt động thú vị khác để tránh quá bận tâm về bệnh nhân. * Nên động viên, khuyến khích bệnh nhân như thế ncto? - Tạo điều kiện cho bệnh nhàn tham gia các hoạt động xã hội và đừng tức giận khi bệnh nhân từ chối. - Khuyến khích bệnh nhân ăn chung với gia đỉnh, ăn uống đủ chất, họp vệ sinh. - Nhắc nhờ bệnh nhân chăm lo vệ sinh cơ thể, tự giặt giũ, lau phòng... - Khuyến khích bệnh nhân vận động, luyện tập thể dục thể thao. - Khuyến khích bệnh nhân hạn chế sử dụng thuốc lá, rượu bia. - Khuyến khích bệnh nhân thực hiện theo một số quy định trong gia đình. - Vấn đề lình dục nên được thảo luận và giải quyết phù hợp. trao đồi cởi mở về vấn đề ngừa thai. 2.5.4. Các dịch vụ cho ngư ờ i bệnh tâm thần ph â n liệt Người bệnh tâm thần phân liệt cần được điều trị một thời gian dài tại bệnh viện nhàm ổn định trạng thái tâm thần, giúp cho họ quay trở lại cộng đồng và được kiểm soát, theo dõi, hồ trợ ngay sau khi ra viện cho nên cần đáp ứng các nhu cầu thiết yếu sau: 371

- Chăm sóc y tế có tại cộng đồng như bác sỹ gia đình, bác sỹ tâm thần, phòng khám chuyên khoa, bệnh viện... - Hỗ trợ nhà ở cho người bệnh nếu có điều kiện. - Xây dựng tình thương, tình nhân loại trong quan hệ bạn bè, gia đình. - Hồ trợ xã hội: xây dựng trung tâm bao trợ xã hội, câu lạc bộ đào tạo kỹ năng xã hội, các hoạt động nâng cao thề chất khác. - Hồ trợ dạy nghề: giáo dục, rèn luyện kỹ năng nghề nghiệp, hỗ trợ việc làm. thay đôi nghê, nơi làm việc, chương trình giáo dục đặc biệt. - Nhân lực: nhân viên y tế phải có chuyên môn về tâm thần, duy trì mối quan hệ với người bệnh và các nhân viên với nhau. 2.6. V a i trò củ a d ư ợ c s ĩ lâm s à n g

Điểm quan trọng nhất là thúc đẩy các bệnh nhân chấp nhận các tác dụng phụ cấp tính có thể xảy ra để đạt được mục tiêu điều trị lâu dài và đê thuyết phục họ việc cần thiết để tiếp tục điều trị thuốc. Các dược sĩ có thê theo dõi lipid máu, đường, máu và trọng lượng cơ thê ở những bệnh nhân điều trị ngoại trú. Ngoài ra, các dược sĩ có thê theo dõi và ngăn chặn lạm dụng thuốc. Trên thực tế, các dược sĩ có thể là một thành viên của nhóm can thiệp khấn cấp di động (với điều kiện được đào tạo trong việc áp dụng các kỹ thuật). Trong một số loại thuốc chống loạn thần (đặc biệt là haloperidol và clozapin), việc theo dõi liệu pháp điều trị cần được ùng hộ. Điều này mở ra khá năng cho các dược sĩ (lâm sàng) để hỗ trợ điều trị chống loạn thần. 3. CÁ C T H U Ố C Đ Ư Ợ C s ử DỤNG T R O N G ĐIÈU TRỊ 3.1. Lưu ý khi sử dụng thuốc trong điều trị Hầu hết tất cả các tương tác thuốc với các thuốc chống loạn thần có thể dự đoán dựa trên các thông tin dược lý và dược động học cua thuốc đã biết. Các tương tác thường gặp bao gồm tăng tác dụng an thần, hạ huyết áp. và tác dụng kháng cholinergic. Ví dụ, rượu sẽ làm tăng cường tác dụng an thần và hạ huyết áp của chlorpromazin và clozapín. Tất cả các thuốc chống loạn thần chuyên hoá chủ yếu tại gan thông qua quá trinh oxy hóa microsom và phản ứng liên hợp, làm tăng cảm ứng hoặc ức chế enzym ở gan. Chính enzym cytochrom P-450 (CYP-450) chịu trách nhiệm cho quá trình chuyên hoá của thuốc chống loạn thần ciozapin 1A2, phenothiazin 2D6 và 1A2, haloperidol 1A2 và 2D6 (ít hơn), risperidon 2D6, olanzapin 1A2, quetiapin 3A4, và aripiprazol 2D6 và 3A4. Các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi những phản ứng thay đổi khi sử dụng phối hợp với các chất cảm ứng hoặc úc chế enzym. Hút thuốc lá đà được chứng minh làm tăng độ thanh thải các thuốc chống loạn thần được chuyển hóa bởi isoenzym 1A2 từ 50% đến 150%. 3 .2. Đ ặ c tính c ú a các th u ố c c h ố n g loạn th ần k h ô n g đ iển h ìn h

Các thuốc chống loạn thần không diến hình là nhóm mang lại lợi ích lớn cho bệnh nhân so với các thuốc chổng loạn thần điền hình vì nó gây hội chứng ngoại tháp ít hơn.

372

đồng thời điều trị có hiệu quả đối với các triệu chứng âm tính và rối loạn chức năng nhận thức, thuốc cũng đáp ứng tốt đối với một so bệnh nhân có triệu chứng dương tính mà không đáp ứng với thuốc chông loạn thần điên hình, mặc dù tông chi phí chăm sóc cao hơn. Những bước đột phá trong điều trị tâm thần phân ỉiệt giữa những năm 1990 là sử dụng các thuốc chống loạn thần không điến hình thay thế hầu hết các loại thuốc điển hình, ngoại trừ những bệnh nhân đã ổn định và đáp ứng tốt với các loại thuốc điên hình và đang điều trị bệnh tâm thần cấp tính giai đoạn kích động. 3.2.1. Clozapin Clozapin là thuốc chống loạn thần khôns điên hình đầu tiên có nhiều lợi thế nối bật nhưng cũng có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng. Hiệu quả duy nhất của nó là điều trị bệnh nhân kháng thuốc và có các triệu chứng âm tính, hiếm khi xảy ra hội chứng ngoại tháp. Phàn ứng bất lợi hay gập bao gồm: gây ngủ. hạ huyết áp tư thế đứng, tác dụng kháng cholinergic và tăng tiết nhiều nước bọt. Tác dụng an thần kéo dài và tăng cân khi diều trị lâu dài. Mất bạch cầu hạt là ảnh hưởng bất lợi lớn của thuốc cần dược quan tâm, xảy ra từ 0,4% đến 2% số bệnh nhân. Clozapin gây mất bạch cầu hạt là đặc irưng của bệnh bạch cầu (WBC) khi số iượng bạch cầu ít hơn 2.000 tế bào/mm3, đếm bạch cầu đa nhân dưới 500 tế bào/mm , và giảm lympho bào tương đối. Do vậy, theo dõi số lượng bạch cầu là yêu cầu bắt buộc trong điều trị, và phải theo dõi hàng tuần. Tỷ lệ số ca từ vong là 3,1% đã dược báo cáo do các biến chứng mất bạch cầu hạt của clozapin. Triệu chứng sớm cua mất bạch cầu hạt là thờ ơ, suy nhược, sốt, và đau họng. Bởi vì hâu hết các trường hợp xảy ra trong vòng 6 tháng điều trị đầu tiên, do vậy hàng tuần theo dõi bạch cầu là cần thiết trong 6 tháng, sau đó cách hai tuần một lần. Neu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 3.000/mm’ hoặc bạch cầu đa nhân trung tính (ANC) dưới 1,500/mm3, thì cần dừng ngay clozapin, và không bao giờ được dùng nếu bạch cầu giảm xuống dưới 2.000/mm3 và bạch cầu đa nhân trung tính ít hơn 1.ooo/mnr. Ban đầu thuốc Clozapin phải dùng liều rất thấp và tăng liều chậm do ảnh hưởng có hại của thuốc: liều 12,5-25 mg mồi ngày tăng 25 den 50 mg hàng ngày trong 2 tuần. Hầu hết các bệnh nhân đáp ứng hiệu quả ở mức liều 200-400 mg hàng ngày, liều có thể cần thiết tăng lên đên 900 mg mỗi ngày, đặc biệt là đôi với những người hút thuốc lá. 3.2.2. Risperidon Risperidon là một chất có ái lực cao với thụ thể serotonin-2 (5-HT-2) và dopamin 2 (D-2). Cơ chế này hồ trợ điều trị hiệu quả các triệu chứng âm tính và ít có nguy cơ eây hội chứng ngoại tháp Liều hiệu quả đối với tất cá các trường hợp là 2-6 mg/ngày. Risperìdon tác dụng an thần nhẹ trong hầu hết các bệnh nhân, có thê được chia ra uống trong ngày hoặc trước khi đi ngủ. Phản ứng bất lợi phô biến là: lo lắng, buồn ngủ, và hội chứng ngoại tháp. Nguy cơ gây hội chứng ngoại tháp (hiếm gặp ở mức liều 1-2 mg/ngàv). nhưng tăng lên khi dùng mức liều vượt quá 6 mg mỗi ngày. Risperidon dạng tiêm 1 mg/ml dung dịch, dạng viên nén tác dụng kéo dài 2 mg, 3mg. Do risperidon tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương vì vậy nên thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương như L-Dopa, Carbamazepin, phenobarbital.

373

3.2.3. Oianzapin Olanzapin là một chất đối kháng thụ the serotonin và dopamin, tác động lên các ihụ thể tương tự như clozapin. Nó có hiệu quả đối với các triệu chứng âm tính của bệnh tâm thần phân liệt, hiếm gặp hội chứng parkinson và các cơn động kinh. Rối loạn cơ quan tạo máu chưa được báo cáo. Phản ứng bất lợi phố biến là an thần và tăng cân. Có thế gây tác dụng hạ huvết áp tư thế và kháng cholinergic. Trong vài tháng điều trị, có 56% bệnh nhân tăng cân trên 7% trọng lượng cơ thê so với trước điêu trị. Liều ban đầu thường dùng là 5 hoặc 10 mg mỗi ngày, uống một lần trước khi đi ngủ. Hiệu quả điều trị trong tâm thần phân liệt đã được chứng m inh trong phạm vi liều từ 10 đến 15 mg mỗi

ngày trong một số thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, mức liều trên 20 nm mỗi ngày đôi khi cũng được sử dụng trong thực hành lâm sàne. đặc biệt là ở những người hút thuốc lá do sự thay đối chuyên hoá. Olanzapin dạng viên nén 5mg, lOmg. Khi dùng đường uống nếu phối hợp với than hoạt sẽ làm giảm sinh kha dụng 50-60%. 3.2.4. Quetiapin Trong số các thuốc chốne loạn thần khônu diên hình được đề cập, quetiapin có ái lực ít với các thụ the dopamine do đó ít có khả năng gây ra hội chứng ngoại tháp và tăng nông độ prolactin trong huyết thanh. Quá trình ti ao đôi chất của nó phụ thuộc chủ yếu vào enzym CYP 3A4, và có thể bị ảnh hưởng bới các chất cảm ứng và ức chế enzym CYP3A4. Phản ứng bất lợi hay gặp là an thần, hạ huyết áp tư thế đứng và tãnc cân. Liều khới đầu là 25 mg/ngày, tăng dần liều 25 đến 50 mg mỗi 1-2 ngày cho đến khi đạt được mục tiêu liều 300 đến 800 mg mồi ngày. 3.2.5. Ziprasidon Ziprasidon hoạt động như một chất đối kháng tại các thụ the D2, 5HT2A, và các thụ the 5HT1D, và là một chất chủ vận thụ thể 5HT1A. Ziprasidon cũng ức chế các xi náp thần kinh tái hấp thu serotonin và norepinephrine, thuốc có tác dụng đế diều trị các triệu chứng dương tính, âm tính và trầm cảm liên quan đến tàm thần phân liệt. Sư dụng thuốc cùng với thức ăn được khuyến khích bởi vì sự hấp thụ cùa ziprasidon được tăng lên gấp đôi dùng thức ăn. Có ít hơn 1/3 Ziprasidon được chuyển hoá bời isoenzymes CYP 3A4, và có khoảng 2/3 được chuyển hoá thông qua aldehyde oxidase. Liêu thông thường dược sử dụng từ 40 đến 160 mg mồi ngàv theo một lịch trình tăng dần liều. Trong các thử nghiệm với ziprasidon, khoảng 5% bệnh nhân xuất hiện phát ban và/hoặc nôi mề đay. Các tác dụng có hại phố biến được báo cáo khi sứ dụng với ziprasidon trong những thử nghiệm lâm sàng là buồn ngủ, tác dụng phụ ngoại tháp, và rối loạn hô hấp. Điều đáng chú ý là hầu hết các tác dụng phụ thường gặp với các thuốc chổng loạn thần không điển hình, ví dụ như tăng cân và những phản ứng chuyển hóa có hại (ADR) lại gặp rất ít khi dùng ziprasidon. Tuy nhiên, ziprasidon nên tránh dùng ở những bệnh nhản có tiền sử bệnh tim mạch (ví dụ. QT kéo dài, nhồi mau cơ tim cấp tính gần đây, hoặc suy tim mất bù). Ziprasidon nên ngưng điều trị ở những bệnh nhân có QTc kéo dài liên tục > 500 ms. Bệnh nhân nên báo cáo thường xuyên các triệu chứng chóng mặt. đánh trống ngực, hoặc ngất.

374

3.2.6. Aripiprazol Aripiprazol có chức năng như một chất chủ vận từng phần ớ các thụ the D2 và các thụ thê 5HT1A, và giống như một chất đổi khánẹ thụ thể 5HT2A. Cơ chế tác dụng của aripiprazole thône qua sự kết hợp cùa hoạt động chủ vận một phần thụ thê D2 và 5HT1A và hoạt động đối kháng thụ thể 5HT2A. Quá trình trao đôi chất của nó là thông qua các isoenzymes 3A4 và CYP 2D6. Aripiprazol có hiệu qua tối trong phạm vi liều từ 10 đến 30 mg mồi ngày, trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh cấp tính, liều thông thường là 10 - 15 mg mỗi ngày. Liều dùng phải được giảm một nửa khi sử dụng sử dụng đồng thời các chất kích thích 2D6 và 3A4, và liều lượng phải được tăng gấp đôi từ 20 đến 30 mg khi dược sử dụng với các chất ức chế enzyme. Phản'ứng bất lợi phố biến đã được báo cáo khi dùng aripiprazole trong các thư nghiệm lâm sàng là nhức đầu, suy nhược, táo bón. lo âu, mất ngủ, chóng mặt, buồn ngủ, ban đỏ. Tỷ lệ thực sự ADRs sẽ trở nên rõ ràng hơn khi có các thử nghiệm dài hơn về sử dụng loại thuốc này. 3.2. 7. Palìperidon Cơ chế tác dụng của paliperidon được cho là tương tự risperidon, hiệu quá điều trị cỏ thế là do sự kết hợp đối kháng thụ the D2 và 5-HT2. Paliperidon cũng có tác dụng đổi kháng tại thụ thể ƠI và (¿2 adrenergic và thụ thề histamin Hị Tuy nhiên, không liên kết với thụ thế acetylcholin muscarinic. Paliperidon (Invega) đà được thông qua bỏ 1 PDA dé điều trị tâm thần phân liệt trong năm 2006. Nó được bán trên thị trường để diều trị tâm thần phân liệt và hưng cảm lưỡng cực. Các thứ nghiệm lâm sàng của paliperidon cho việc diều trị các rối loạn phân liệt cũng có kế hoạch. Nó cũng có thế được lựa chọn sử dạng nhãn cho các điều kiện khác. Giông như risperidone, có the sư dụng ỏ’ những người bị bệnh tự kỷ. Các tác dụng phụ thường gặp nhất cùa paliperidon bouchon và rối loạn ngoại tháp, bao gồm cả chuyên động không tự chu. run và cứng cơ. Một số nghiên cứu báo cáo gặp roi loạn chức năng tình dục trong khi sử dụng thuốc này kết họp với SSRI, ví dụ như Zoloft. Thông tin về Invega trên trang web An toàn về thuốc dã cành báo: Người cao tuôi Bệnh nhân rối loạn tâm thần mất trí nhớ liên quan đến-được*điều trị với thuốc chống loạn thần không điển hình có nguy cơ tử vong so với giả dược, ỉnvega (paliperidon) không được chấp thuận cho điều trị bệnh nhân tâm thần mất trí nhớ. Thay đối nhịp tim í%hiêm trọng có thê gây nguy cơ cho những người có một số bệnh tim. Các nguy cơ khác bao gồm: •

Roi loạn vận động muộn, tăng đường trong máu cao và bệnh tiếu đường.

•

Tăng nồng độ của các hormone prolactin, có khả năng dẫn đến sự vắng mặt cua một chu kỳ kinh nguyệt, tăng tiết sữa, chứng vú to ớ nam giới và rối loạn chức năng cương dương.

•

Biến chứng liên quan gây hẹp hoặc tắc nghẽn đường tiêu hóa (thực quản, dạ dày hoặc ruột).

•

Ngất xỉu hoặc chóng mặt khi đứng lên hoặc ngồi dậy quá nhanh.

•

Suy giảm sự tỉnh táo và khả năng lái xe.

•

Nuil}' cơ trong nhũng người có cơn động kinh hoặc hoặc trong tiềnsử có cơn co giật 375

•

Tác dụng ngoại tháp - rối loạn vận động liên tục hoặc rối loạn cơ như bồn chồn, run, và co cứng cơ.

•

Cần thận trọng trước khi chỉ định dùng Invega cho phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.

•

Tăng nhạv cám với nhiệt và tăng khả năng mất nước.

3.2.8. A m isulprid Thuốc có ái lực chọn lọc chiếm ưu the trên các thụ thể dopaminergic D2 và D3 của liềm đen. thuốc không có ái lực trên thụ thể serotoninergic và các thụ thể thần kinh khác như thụ thể histamin, thụ the cholinergic và thụ the adrenergic, liều cao thuốc có tác dụng phong bế các nơ ron dopaminergic ờ liềm đen, do vậy có tác dụng chống rối loạn tâm thân nhiều hơn so với tác động lên hệ ngoại tháp. 0 liều thấp thuốc có tác dụng phong bế các thụ the tiền synap dopaminergic D2 và D3, do vậy có hiệu quả tác dụng nồi bật đối với các triệu chứng âm tính. Chống chỉ định phối hợp với Levodopa và các thuốc an thần kinh vì có thể làm nặng thên các triệu chứng của bệnh tâm thần do các thụ thể đã bị phong bế bởi các thuốc an thần kinh. Tác dụng phụ thường gặp là tăng prolactin máu, tăng tiết sữa, chứne vú to ở nam giới, bất lực lãnh cảm, tăng cân, buồn ngủ, rối loạn tiêu hoá, triệu chứng ngoại tháp.ếu dùng qua sliều có thể gây ngu li bì, hôn mê, hạ huyết áp. Khi sứ dụng thuốc, nếu dùng liều < 400mg thì dùng một lần duy nhất, nếu dùng liều trên 400 mg thì chia làm hai lần. liều tiêm bắp toi đa là 400 mg/ngày. Dạng uống liều nên dùng từ 400-800 ma/ngày, tối đa là 1200 mẹ/ngày. B àng 26.1. Lièu lượng và khoảng cách của thuốc chống loạn thần tác dựng kéo dầi T h u ố c c h ố n g lo ạ n th ầ n

L iều lư ợ n g và kh o ả n g cách liều

F!upenthixol (decanoat)

20 - 100 m g/3-4 tuần

Fluphenazine (decanoat)

1 2 ,5 -1 0 0 mg /2-4 tuần

Haloperidol (decanoat)

50 - 300 m g/2-4 tuần

Olanzapine (pamoat)

150 mg/2 tuần hoặc 300 mg/4 tuần

Risperidon (m icrosphere)

25 - 50 mg/2 tuần

Zuclopenthixol (decanoat)

200 - 600 m g/2-4 tuần

B àng 26.2. M ột số tác dụng không monq muốn của thuốc và xử trí

Loại/Tỷ ỉệ

K hở i phát/Triệu chứ ng

Điều trị

Loạn trương ỉưc cơ cấp tính/2 - 17%

1 tuần/Co thẳt các cơ ở mặt, hàm, cổ, cổ họng và các chi

Các thuốc chống loạn thần

Hội chứng Parkinson/15 - 20 %

1 - 10/tuần. Liệt, cứng, run và các vận động

Các thuốc chống loạn thần, giảm liều điều trị

Ngốỉ nàm không yên/20%

1 - 7 tuần/Cảm giác bồn chồn và khó chịu ở chi dưới

thuốc kháng cholinergic

Giảm liều propranolol, (mirtazapin)

Rối loan vân động m uôn/15 20 %

3 tháng - 3 năm/vận động khó cơ ở mặt, thân và các chi

Liều dùng giảm, chuyển sang dùng Clozapin (V itam in E)

Hội chứng ác tinh do dùng thuốc an thần/0,2- 0,%

1 - 2 tuần/Tăng thân nhiệt, tăng trương lực mê sảng, sững sờ, vận động thụ động, đe dọa tính mạng

Ngừng thuốc chống loạn thần, chăm sốc tích cực, dùng tiêm tĩnh mạch benzodiazepin, dantrolen, bromocriptin, nếu co giật điều tri bằng choáng điên (ECT)

Bảng 26.3. Các thuốc chống loạn thần quan trọng: tác dụng phụ và tương tác thuốc Thuốc

Tác d ụ n g phụ

T ư ơ n g tá c th u ố c

T h e o d õ i đ iề u trị

Các thuốc chống loạn thần không điển hình Am isulprid

Tăng prolactin máu

Aripiprazol

Bồn chồn, mất ngủ, nhức đầu

Điện tâm đồ, các enzym gan, creatinin huyết thanh, công thức máu, lipid máu, glucose máu, nhịp mạch, chỉ số BMI (mỡ bụng) Aripiprazol ức chế CYP2D6 và CYP3A4 dẫn đến tăng nồng độ paroxetin, quinidin, ketoconazol trong huyết

tương

Điện tâm đồ, các enym gan, creatinine huyết thanh, công thức máu, lipid máu, qlucose máu, nhịp thờ, mạch, chỉ số BMI (mỡ bụng)

Clozapin

Giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, co giật, buồn ngủ, tăng tiết nước bọt, tăng trọng lượng cơ thẻ

Các chất ức chế CYP1A2 (ví dụ íluvoxamine) làm tăng nồnc) độ thuốc trong huyet tương Hút thuốc lá làm giảm nồng độ thuốc trong huyet tương (cẩn thận: giảm liều khi cai thuốc lá)

Công thức bạch cầu (hàng tuần, trong 20 tuần đầu tiên), ghi điện tâm đồ, men gan, creatinine, chất béo, glucose (H bA lc), nhịp thờ, mạch, đo chỉ số BMI hànc) tháng , mức độ huyet tương

Olanzapin

Kháng acetylcholin (khô miệng, mê sảng), an thần, hạ huyết áp tư thế đứng, tăng trọng lượng cơ thẻ

C hỉ tăng trung binh nồng độ huyết tương khi dùng với íluvoxam in.H út thuốc làm tăng m ức độ huyết tương có hệ thống.

Lipid máu, glucose máu (HbA1c), BMI (béo bụng) trong tháng đầu. Theo dõi điện tâm đồ, enzym gan, creatinin huyết thanh, nhip thở, mạch, nồng độ thuốc trong huyết tương

377

Q uetiapin

An thần, hạ huyết áp tư thế đứng, tăng trọng lượng cơ thể, tăng nhịp tim

Các chấí ức chế CYP3A4 (ví dụ như ketoconazol, ritonavir) tảng nồng độ huyết tương của Quetiapine. Quetiapine ức chế Pgp, có thể tương tác với chắt nền P-gp

Ghi điện tâm đồ, men gan, creatinin huyết thanh, công thức máu, lipid máu, glucose máu, nhịp thở, mạch, chỉ số khối cơ thể (BMI )

R isperidon

Hội chứng ngoại tháp, an thần, hạ huyết áp tư thế, buồn nôn, tàng prolactináu

Các chất ức chế CYP2D6 (ví dụ như paroxetin, quinidin) làm tăng nồng độ huyết tưcmg của risperidon. Hoạt động chuyển hóa của paỉiperidon cân bằng với Risperidon không có sự liên quan đến tương tác thuốc.

Điện tâm đồ, men gan, creatinine huyết thanh, tế bào máu, lipid máu, glucose máu, nhịp thở, mach, chỉ số khối cơ thế (BMỈ)

Paliperidon

Hội chừng ngoại tháp, an thần, hạ huyết áp tư thế, buồn nôn, tăng prolactin máu

Giảm P-glỵcoproteins thận, giảm nồng độ huyết tương.

Ghi điện tâm đồ, enzym gan, creatinine, công thức máu, chắt béo, gỉucose, nhịp thỏ’, mạch, chí số BMỈ.

Ziprasidon

QTc kéo dài, (khô miệng, mê sáng), hạ huyết áp tư thế, buồn ngủ

Các chất ừc chế CYP3A4 (ví dụ ketoconazol, ritonavir) có thể tăng nồng độ huyết tương của ziprasidcn

Ghi điện tâm đồ (thảng đầu tiên), enzym gan, creatinine, công thức máu, chất béo, glucose máu, nhịp thở, mach, chỉ số BM!

C ác thuốc chống loạn thẩn cổ điền R upenthixoỉ

Hội chứng ngoại tháp, ỉa chảy, hạ huyết áp tư thế đứng

Fluphenazin

Hôi chứng ngoại tháp, tăng tiết sữa,^ hạ huyết áp tư thế đứng, bất thường về điện tâm đồ, rối loạn giấc ngủ

378

Nhìn chung: giám sát hội chừng, chuyển hoá, £+ii cần thiết ghi điện tâm đồ, enzym gan, creatinine huyết thanh, số lượng tế bào máu, lipid máu, glucose máu, nhịp thờ, mạch, chỉ số BMÍ. Các chất ức chế CYP2D6 (ví dụ. paraoxetine, fluoxetin, quinidin) làm tàng nồng độ trong huyết tương của fluphenazin

Ghi điện tâm đồ (thường xuyên hơn), enzym gan, creatinin huyết thanh, công thừc máu, lipid máu, glucosse máu, nhịp thờ, mạch, chỉ số

BMI, nông độ thuỏc trong huyết tương Haloperido!

Hội chứng ngoại tháp, suy nhược, QTc kéo dài, co giật

Các chất ửc chế CYP2D6 (ví dụ. paraoxetin, fluoxetin, quinidin) tâng nồng độ trong huyết tương của haloperidol

Ghi điện tâm đồ (thường xuyên hơn), enzym gan, creatinine, công thức máu, ỉipid máu, glucose, nhịp thở, mạch, chỉ số BMI (béo bụng), nồng độ huyết tưo’ng

Perazin

Hội chửng ngoại tháp, hạ huyết áp tư thế đứng, kháng cholinergic (khô miệng, táo bón)

Các chất ức chế CYP3A4 và CYP 2C9 (ví dụ: ketoconazo!. fluoconazol, fluvoxam in) làm tăng nồng độ của Perazin.

Ghi điện tâm đồ (thường xuyên hơn), enzym gan, creatinine huyết thanh, công thức máu, lipid máu, glucose máu, nhịp thở, mạch, chỉ số BMI, nồng độ thuốc trong huyết tương

Perphenazin

Hội chứng ngoại tháp, tiêu chảy, buồn ngủ

Các chất ức chế CYP2D6 (ví dụ. paraoxetine, fluoxetin, quinidin) làm tăng nồng độ trong huyết tương của perphenazin

Ghi điện tâm đồ, enzyme gan, creatinin huyết thanh, công thức máu, lipid máu, glucose máu, nhịp thở, mạch, chỉ số BMI, nồng độ thuốc trong huyết tương

Zuclopenthixol

Hội chửng ngoại tháp, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp tư thế đứng

ứ c chế CYP2D6 (ví dụ. paraoxetin, fluoxetin, quinidin) tăng nồng độ trong huyết tương của zuclopenthixol

Ghi điện tâm đồ, enzym gan, creatinin huyết thanh, công thức máu, lipid máu. đglucose máu, RR, mạch, BMI (béo bụng).

Khi ảnh hưởng không rõ ràng thi có thẻ theo dồi lâm sàng khoảng 3-6 tháng/lần

4. T Ì N H H Ư Ớ N G L Ả M S À N G 4.1. T r u ô n g h ọ p I

Bệnh nhân nam, 20 tuồi, từ nhỏ không được sống cùng gia đình, đến năm 16 tuôi anh ta học ở trường rất tốt, năm 17 tuổi nghiện ma tuý và sao nhãng học tập, phai nghi học và trải qua nhiều công việc không duy trì được lâu ở một chỗ làm việc, sau đó anh ta chuyến đến một căn hộ và song trong canh nghiện ngập, cảnh sát đã đến chỗ anh ta ở sau một vụ gây rối vàg họ nhân tháy anh ta sống trong cảnh bấn thỉu, đồ đạc trong nhà lộn xộn, chi ngồi nhìn chằm chàm và một chồ cố định và kháng cự lại khi bị đưa đi bệnh viện, tại bệnh viện tâm thần anh ta sống lặng lẽ nhưng lại xuát hiện cảnh tụ đàm thoại một mình trong phòng không có ai ngoài anh ta. 379

C â u hỏi

Hãy lựa chọn các thuốc điều trị họp lý cho bệnh nhân?

Yeu tố nào có thể ảnh hường đến kết quả điều trị?

T rả lời

Đầu tiên cần xác định chắc chẳn xem có phải các hành vigây racủa bệnh nhân có phải do nghiện ma tuý hay là khởi đầu của bệnh tâm thần phân liệt.Nếu đây là biếu hiện đầu tiên của tâm thần phân liệt thì các triệu chứng vẫn còn tồn tại sau vài ngày và sẽ cần thiết để kê đơn sử dụng các thuốc chốníỉ loạn thần. Nên lựa chọn các thuốc chống loạn thần không điên hình, nếu bệnh nhân uống được thì nên chọn olanzapin, nêu bệnh nhân không nuốt được thì có thê chọn thuốc tiêm risperidon.

Một số vếu tố ảnh hương xấu đến kết quả điều tri Có sự thoái triển các chức năng trone, cơ thể Công việc không ổn định Có nhiều triệu chứng dương tính về ảo giác

4.2. T r ư ờ n g h ọ p 2

Bệnh nhân nam 30 tuổi bị bệnh tâm thần phân liệt tái phát lần thứ ba trong một năm, các triệu chứng dương tính đôi khi nhanh đáp lại nhanh chóng với thuốc. Đầu tiên bệnh nhân xuất hiện triệu chứng ngoại tháp khi dùng liều 30mg/haloperidol/ngày. Sau đó bổ sung thêm sulpirid 400 mg X 2 lần/ngàv và procyclidin 5 mg X 2 lần/ngày, ngay sau đó anh ta dừng thuốc sulpirid và nói rằng mình không có bệnh, sau lần tái phát thứ hai anh ta đã thành công trong điều trị với risperidon 4 mg/ngày. C âu hỏi 1. Thuốc diều trị cho bệnh nhân này đã phù hợp chưa. 2. Chiến lược điều trị nên duy trì như thế nào đối với bệnh nhân này? T rả lòi 1. Việc điều trị ban đầu cho bệnh nhân không theo hướng dẫn hiện tại, liều dùng haloperidol cao ngay từ đầu. Đầu tiên nên chọn liều thấp thuốc chống loạn thần điên hỉnh sau đó mới chuyển sang chọn liều thấp thuốc chống loạn thần không điển hình. 2. Bệnh nhân cần được tiếp tục điều trị bởi một sổ lý do sau

380

Bệnh đang tiến triển.

Bệnh nhân thiếu sự hỗ trợ để đảm bảo là sẽ tiếp tục uống thuốc đều đặn.

Bệnh nhân đã xuất hiện tác dụng phụ khi dùng thuốc.

4.3. T r ư ờ n g h ọ p 3

Bệnh nhân nữ, 25 tuổi, bị tâm thần phân liệt 3 năm và đã phải nhập viện nhiều lần, trong lúc điều trị, bệnh nhân đã nhận được nhiều loại thuốc chống loạn thần khác nhau bao gồm: clopromazin, haloperidol, sulpirid, risperidon và olanzapin, haloperidol, zuclopenthixol. Trone thời gian này cô ta cảm thấy có một con thú trong huyền thoại luôn tấn công tình dục cô ta. Hiện tại bệnh nhân được điều trị bang zuclopenthixol decanoat 500mg tiêm bắp hàng tuần, olanzapin 10 mg uống buổi toi, C arbam azepin 200 mg X 3 lần/ngày, haloperidol 10 mg X 4 lân/ngày và procyclidin 10 mg X 3 lần/ngày, bệnh nhân duy trì điều trị trong 4 tháng nhung không có dấu hiệu cải thiện, bệnh nhân tăng cân. Đội điều trị đang cân nhắc Clozapin cho bệnh nhân. C âu hỏi

1. Hãy bàn luận về các thuốc hiện tại cho bệnh nhân sử dụng. 2. Tác độns; gì cần được xem xét trước khi bệnh nhân nhận được Clozapin. T rả lòi

1. Mặc dù dùng nhiều loại thuốc thường không áp dụng phổ biến, khi người bệnh đáp ứng kém với điều trị, đối với bệnh nhân này kết quả không thành công bởi một số lý do sau: Sự kết hợp thuốc chống loạn thần điển hình và không điển hình đã làm giảm hiệu quả sử dụng một thuốc ảnh hưởng ít đến rối loạn ngoại tháp, bởi vì bệnh nhân có tác dụng ngoại tháp đòi hỏi dùng procyctidin dãn đến tăng nguy cơ rối loạn vận động muộn. Sử dụng liều cao khi phối hợp nhiều loại thuốc chống loạn thần. Có nhiều tác dụng phụ xảy ra trong điều trị. Có rất ít bằng chứng ủng hộ hiệu quả điều trị của Carbamazepin đối với bệnh tâm thân phân liệt.

Bệnh nhân có biểu hiện tăng cân. Tương tác giữa C arbam azepin và các thuốc chống loạn thần có thế làm giảm hiệu quả điều trị bệnh. 2. Trước khi dùng Clozapin cần chuẩn bị một số bước sau Chuân bị giám sát quá trình dùng Clozapin. Xét nghiệm máu để đảm bảo rằng bệnh nhân không bị bênh về máu và các rối loạn chuyên hoá khác. Dừng C arb a m a zep in v ì nó tương tác v ớ i C lozapin. Giảm chậm haloperidol. Giảm từ tứ và dừng hẳn procyclidin.

381

K É T LUẬN Hiện nay phương pháp điều trị hiệu quả nhất bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là sự phối họp giữa thuốc chống loạn thầnvà công tác phục hồi chức năng tâm lý xã hội cho bệnh nhân. Các thuốc chống loạn thần cổ điển như như Aminazin, Haỉoperidol ..... đã ui úp ích rất nhiều trong việc điều trị bệnh TTPL. Nhờ các thuốc này. ngày nay da sổ bệnh nhân TTPL không cần nằm bệnh viện tâm thần lâu dài mà có thề điều trị ngoại trứ bàng cách đến lĩnh thuốc đều đặn tại các phòng khám tâm thần quận huyện hay các trạm y tế phường xã. Họ vừa uống thuốc vừa có thế sống thoải mái trong gia đinh và xã hội. Hiện nay đã xuất hiện các thuốc chống loạn thần thuộc thế hệ mới như risperidon, olanzapin ... vừa có hiệu quả hơn mà lại ít tác dụng phụ hơn các thuốc loại cổ điên nên đã góp phần làm bệnh nhân yên tâm điều trị lâu dài. Bên cạnh việc dùng thuốc, những việc cần làm là phục hồi chức năng tâm lý xã hội cho bệnh nhân, bao gồm một loạt các biện pháp nhàm mục đích giúp bệnh nhân TTPL phục hồi khả năng tiếp xúc với mọi người chung quanh, khá năng làm việc và học tập, giúp gia đình bệnh nhân hiếu rõ hơn về bệnh TTPL, về cách điều trị và các tác dụng phụ cúa thuốc chống loạn thần, về cách đối xử thích hợp với bệnh nhân. Đồng thời giúp hàng xóm và mọi người trong xã hội có cái nhìn đúng đắn về loại bệnh này để mọi người chung quanh bệnh nhân thông cảm với bệnh nhân hon và họ cũng xem bệnh này cũng ạiong như những loại bệnh cần được điều trị lâu dài khác như bệnh đái tháo đường, bệnh tăng huyết áp. C Â U H Ỏ I L Ư Ợ N G G IÁ

I. T n i lòi câu hòi ngan • Q l. Hệ thông dẫn truyền thẩn kình nào đóng vaitrò thiết yếu trong cơ chê sinh bệnh tàm thần phân liệt? • Q2. Sự khác biệt lâm sàng quan trọng nhất giữa thuốc chống loạn thần khônụ diên hình so với các thuốc chống loạn thần cồ điển là gì? • Q3. Những tác dụng phụ nào của clozapine đòi hỏi giám sát tích cực trong điều trị và biện pháp đo lường nào phù hợp cho điều này? • Q4. Đặc điểm của các triệu chứng dương tính và âm tính là gì? • Q5. Tác dụng của thuốc tiêm chống loạn thần kéo dài nhất trong bao lâu II. Câu hỏi chọn lựa C h ọ n m ộ t V đ ú n g tro n g c ú c c â u sa u (từ câ u l đến câ u 10)

Câu 1. Nguyên nhân gây bệnh tâm thần phân liệt là đo: A. Yeu tố di truyền

B. Ăn uống

D. Ngộ độc hoá chất

Mất ngủ

Câu 2. Triệu chứng hoang tường thường gặp trong bệnh tâm thần phân liệt là, ngoại trừ: A. Hoang tường tự cao

382

c . Hoang tưởng bị chi phối

B. Hoang tưởng bị hại

D. Hoang tường tự ti

Câu 3. Tiêu chuẩn chính để chấn đoán bệnh tâm thần phân liệt là: A. Các hoang tưởng dai dang, không phù hợp về văn hoá, khô ne dồnụ nhàt về tôn giáo, chính trị hay quyền lực siêu nhân. B. Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ định, không nói, sững sờ. c . Các triệu chứng âm tính như vô cảm, ngôn ngữ nghèo nàn. cảm xúc cùn mòn, cảm xúc không phù hợp với môi trường xã hội. năng xuất lao động giảm sút. D. Biến đổi thường xuyên và toàn diện tập tính cá nhân (mất thích thú, lười nhác, cách ly xã hội, quay vào thế giới bên trong của người bệnh). Câu 4. Mục tiêu điều trị bệnh tâm thần phân liệt trong giai đoạn cấp tính là: A. Thiết lập một mối quan hệ điều trị. B. Điều trị thiếu hụt nhận thức và xã hội và các triệu chứng âm tính khác, c . Tăng cường sự tham gia, hiểu biết và tuân thủ trong điều trị. D. Tărtíĩ cường giải thích về hậu quả cứa căn bệnh và các mục tiêu điều trị. ('ỈV I

5 M u c ti cu đi cu trị bện h tâm thầ.n phâ n liệt rronp. giai do un /.Vn ' l ' n h hv

A. Củng eo mối quan hê điều trị. B. Phỏntì chống tự sát. c . Cái thiện chài iượng cuộc sống. D. Tái hòa nhập công việc. Câu 6. Mục tiêu điều trị bệnh tâm thần phân liệt trong giai đoạn thuyên giảm là: A. Phát hiện sớm các đạt kịch phát của bệnh. B. Phát triển các chiến lược cá nhân đối phó với bệnh. c . Tăng cường sự tham gia, hiểu biết và tuân thủ trong điều trị. D. Tiếp tục mối quan hệ trong điều trị. Câu 7. Liều dùng của Haloperidol trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt là: A. 400-600 mg/ngày. B. 50-300 mg/ngày. c. 10-40 mg/ngày. D. 600-800mg/ngày. Câu 8. Tác dụng phụ hay gặp nhất của Amisulprid là: A. An thần.

383

B. Hạ huyết áp tư thế đứng,

Tăng trọng lượng cơ thể.

D. Tăng prolactin máu. Câu 9. Lợi thế nổi bật của clozapiri trong điều trị bệnh tâm thàn phân liệt là: A. Tác dụng an thần ngắn. B. Không gây hạ huyết áp.

ít gây hội chứng ngoại tháp.

D. Không gây giảm bạch cầu. Câu 10. 01anzapin có thể gây ra tác dụng phụ là: A. Rối loạn cơ quan tạo máu. B. Tăng huyết áp. c . Tăng cân nặng. D. Tăng tiết nước bọt. III. Điền vào chỗ trố n g trong các câu sau: Câu 11. Nêu ba triệu chứng chính được mô tả trong bệnh tâm thần phân liệt

Câu 12. Nêu tên bốn nhóm nguyên nhân thường gặp gây bệnh tâm thần phân liệt

Càu 13. Nêu 3 nguyên tắc trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt

Câu 14. Ke tên 4 loại thuốc chống loạn thần cổ điển

Câu 15. Kê tên 4 loại thuôc chông loạn thân khônẹ điên hỉnh

384

IV. Đ á n h d ấ u v à o cột t ư ơ n g ứ n g t r o n g các c â u sa u

STT

Đúng

Nội dung

Khởi đầu của bệnh tâm thần phân liệt thường gặp ở giai đoạn sớm của tuổi tuôi trưởng thành

Gen và những yểu tố nguy cơ cùa môi trưòng đóng vai trò khởi phát bệnh tâm thần phân liệt

Các thuốc chống loạn thần cổ điển thường có hiệu quả hơn những thuốc chống loạn thần không điến hình

Tác dụng phụ của các thuốc chống loạn thần cô điển cũng tương tự như nhừng thuốc chống loạn thẩn không điền hình

Trong thời gian bị bệnh, bệnh nhân thường trở nên xa lánh những người khác

Sai

ĐÁP ÁN I. T r ả lòi câu hỏi ngắn:

• AI. Hệ thống đopaminergic và hệ thống glutaminergic. • A2. Thuốc không điển hình gây hội chứng Parkinson ít hơn, rối loạn trương lực cơ cấp và rối loạn vận động muộn. • A3. Mất bạch cầu hạt sẽ được giám sát đánh giá hàng tuần số lượng bạch câu trong 20 tuần sau khi bắt dầu điều trị. • A4. Triệu chứng dương tính là những hiện tượng không xuất hiện trong điều kiện bình thường. Các triệu chứng âm tính là những biểu hiện binh thường bị mất đi ở những bệnh nhân bị bệnh. •

A5. 2-4 tuần

II. C â u h ỏi c h ọ n lựa:

l.A

2. D

3. A

4. A

5. A

6. D

7. B

8. D

9. c

10. c

III. Điền vào chỗ trống:

11. Ba triệu chứng chính được mô tả trong bệnh tâm thần phân liệt là: 1. Hoang tưởng

2. Ảo thanh

3. Rối loạn khả năng suy nghĩ

12. Bốn nhỏm nguyên nhân thường gặp gây bệnh tâm thần phân liệt là: 1. Yếu tố di truyền

2. Yếu tố sinh hoá

3. Yeu tố gia đình

4. Yết tố môi trường

13. Nêu 3 nguyên tắc trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt 1. Ket hợp nhiều liệu pháp trong điều trị. 385

2. Sau khi điều trị tại bệnh viện, cần tiếp tục điều trị củng cố ngoại trú. 3. Liệu pháp điều trị chủ yếu là hoá dược kết hợp với tái thích ứng xã hội. 14. Kể tên 4 loại thuốc chống loạn thần cổ điển 1. Flupenthixol

2. Fluphenazin

3. Haloperidol

4. Perazin

15. Ke tên 4 loại thuốc chống loạn thần không điển hình 1. Clozapin2.

Olanzapin

3. Ọuetiapin

4. Risperidon

IV. Đánh dấu vào cột tương ứng: Nội dung

Đúng

Khởi đầu của bệnh tâm thần phân liệt thường gặp ở giai đoạn sớm của tuồi tuổi trưởng thành

Gen và những yếu tố nguy cơ của môi trường đóng vai trò khởi phát bệnh tâm thần phân liệt

Các thuốc chốne loạn thần cổ điến thường có hiệu quả hơn những thuốc chống loạn thần không điển hình

Tác dụng phụ của các thuốc chống loạn thần cô điển cũng tương tự như những thuốc chông loạn thần không điển hình

Trong thời gian bị bệnh, bệnh nhân thường trở nên xa lánh những người khác

STT

Sai

TÀ Í LIỆU T H A M KH ẢO 1. Nguyễn Việt (2000). Bách khoa thư bệnh học. Nhà xuất bản Y học. Tập 1, trang 84 86 . ' 2. American Psychiatric Association (2000), Diagnostic and statistical manual o f mental disorders, 4th ed. Text Revision. Washington DC: American Psychiatric Association, pp: 297-343. 3. Gelder M.(2009), New Oxford Textbook o f Psychiatry, Oxford University Press. 4. Miller AL, Hall CS; Buchanan RW, et al (2004), The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2003 update, J Clin Psychiatry 65:500-508. 5. Stahl SM (2002). Psychosis and schizophrenia. In Stahl SM: Essential psychophartnacology o f antipsychotics and mood stabilizers. Cambridge: Cambridge University Press, p: 1-37. 6. Sadock BJ, Sadock VA (eds) (2005), Kaplan and S a d o ck’s Comprehensive Textbook o f Psychiatry, Eighth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens. 386

CHƯONG 27. BỆNH ALZHEIMER o

Trần Văn Tuấn, A. J. M. Loonen, F.M. van Hasselt MỤC TIÊU

M Ở ĐẦU

Năm 1907, Alois Alzheimer, một nhà tâm thần kinh học lần đầu tiên mô tả một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi sự suy giảm của bộ nhớ và các chức năng nhận thức khác so với mức độ trước đây của bệnh nhân. Các bệnh mất trí nhớ mà ông mô tả được gọi là bệnh Alzheimer (AD). Sau này chứng mất trí là rriột thuật ngữ chung được sử dụng để đặc trưng cho một sự suy giảm quá trình về nhận thức (ngôn ngữ, trí nhớ, cảm xúc, nhân cách, nhận thức) dẫn đến suy giảm các hoạt động nghề nghiệp, xã hội, mà trước đó vẫn diễn ra bình thường. 1. Đ Ạ I C Ư Ơ N G V È B Ệ N H A L Z H E I M E R 1.1. D ịch tễ h ọc

Tỷ lệ hiện mắc của bệnh Alzheimer tăng dần theo tuổi. Ước tính AD chiếm 60% trong các bệnh suy giảm trí nhớ, Trong nhóm tuổi 65 đến 70 tỷ lệ hiện mắc chiếm 1-4 phần trăm và sau đó con số này tăng gấp đôi cho mồi 5 năm. Phụ nữ thường bị bệnh cao gấp hai lần so với nam giới, một phần do tuồi thọ của họ cao hơn. Mặc dù vậy, ở nam giới tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ do mạch máu lại cao hon nữ. Dân tộc: các dân tộc khác nhau có tỷ lệ mắc bệnh cũng khác nhau. Người da trắng ít mắc bệnh hơn người Mỹ gốc Phi hoặc Tây Ban Nha. Người châu Á cũng ít mắc bệnh hon ở những nơi khác. Một số quan điểm còn cho rằng bệnh chịu ảnh hưởng của yếu tố môi trường Ví dụ: người Nhật sống ở Mỹ có tỷ lệ mắc bệnh cao hon những người Nhật sống tại Nhật. Tăng huyết áp tâm thu và tăng cholesterol máu sẽ có nguy cơ cao bị Alzheimer hơn những người bình thường. Hội chứng Down: người bị chứng này sẽ bị Alzheimer khi những bà mẹ sinh con bị Down sẽ có nguy cơ cao bị Alzheimer.

sống đến40 tuổi và

1.2. N g u y ê n n h â n g ây b ện h

Yeu tố di truyền, đến nay đã được xác nhận là một trong các nguyên nhân gây bệnh Alzheimer. Yếu tố di truyền được thấy ở 5% các bệnh nhân Alzheimer và là bệnh

387

Alzheimer .khởi phát sớm. Các biến đổi nhiễm sắc thể đã được di truyền theo kiêu gen trội, tự thân. Tuy nhiên, trong gia đình người mang các biến dị nhiễm sắc thể gây bệnh Alzheimer vẫn có sự khác nhau về tuổi khởi phát bệnh cũng như biểu hiện các triệu chứng. Điều đó được cắt nghĩa là do tác độn° của môi trường. Các biến đổi ờ nhiễm sắc thể 21: các biến đổi về gen của Protein tiền chất Amyloid (APP) trên nhiễm sắc thể 21 đã được mô tả ở các bệnh nhân Alzheimer khởi phát sớm có tính gia đình. Các biến đôi này xuất hiện ở gần đầu và ở phần cuối của chuồi peptid. Các biến đổi này tác động đến quá trình dị hoá APP và làm tăng sản xuất ra các protein ß Amyloid (Aß) đặc biệt là dạng có 42 acide amine gây chết nơron. Các biến đổi ờ gen nằm ở vùng giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể 14-gen kiểm soát tổng hợp preseniline 1 và biến đối gen ờ nhiễm sắc thể 1 gọi là gen tổng hợp preseniline 2. Các biến đổi này cũng dẫn đến hậu quả làm tăng sản xuất ra protein Aß 42 acide amine. 1.2.1. Các kiểu gen gây ra cơ địa d ễ bị bệnh A lzheim er Hiện có 3 kiểu gen được mô tá là đã gây ra tính dễ bị bệnh Alzheimer. Đặc biệt là gen Apolipotein (ApoE). Đây là gen kiểm soát việc tổng hợp 3 loại protein ApoE2, ApoE3 và ApoE4. ApoE4 được xác định là có tác động làm tăng lắng đọng protein Aß, thay đối sự kết tập các Amyloid để tạo ra các mảng lão suy. Gen ApoE mang allen lF4 được thấy ở 50% Irong số các bệnh nhân bị bệnh Alzheimer. Gen tổng hợp protein receptor lipoprotein (LRP) được mã hoá di truyền bởi các allen trên nhiễm sắc thể 12 và gen tổng hợp yếu tố kháng nguyên bạch cầu người (HLA) được mã hoá bởi các allen A2 trên nhiễm sắc thể 6 đều được thấy là có liên quan đến việc làm tăng đáng kể só lượng các màng lão suy và sự khởi phát sớm bệnh Alzheimer. Những cá thổ mang 1 trong 3 gen này có nguy cơ cao bị bệnh. Tuy nhiên, bệnh còn xuất hiện cả ở những người không có yếu tố nguy cơ này.

1.2.2. Các yếu tố biểu sinh (Epigenetic factors) - Tiền sử gia đình có người bị bệnh Alzheimer. Các thành viên trong gia đình này có thể mang các biến đổi di truyền đã được xác định rõ (ờ nhiễm sắc thế 21,14,1...) hoặc mang các kiểu gcn làm tăng cơ địa dễ bị bệnh như ApoE4.... Tần số xuất hiện bệnh là 50% trong số con các bệnh nhân Alzheimer - cao gấp 4 lần so với những người không có tiền sứ gia đình bị bệnh này. - Tuổi là yếu tố nguy cơ rất lớn với bệnh Alzheimer. Ở người trên 60 tuổi, cả tỷ lệ mắc chung và tỷ lệ mắc mới bệnh Alzheimer cứ sau 5 năm lại tăng lên gấp đôi: ở nhóm tuổi 65-69 số người bị bệnh là 2%; ở nhóm tuổi 80-85 số người bị bệnh là 30-40%. - Giới: nhiều tác giả cho là phụ nữ thường sống lâu hơn nam giới, do vậy phụ nữ có thế được thấy nhiều hơn trong quần thể các bệnh nhân Alzheimer.

388

- Tiền sử chấn thương sọ não: dường như có một sự tác động cộng lực của các yếu tố chấn thương sọ não cũ, kiểu gen Apo4 và sự tăng lắng đọng Amyloid... tạo ra một tố bấm làm tăng cường tính dễ bị Alzheimer. - Các yếu tố như chu vi vòng đầu, kích thước của não, trí thône minh .. cũng được coi là liên quan đến khả năng chống đỡ với quá trinh thoái hoá trong bệnh Alzheimer. 1.2.3. Các y ế u tố tác động khác - Yếu tố nhiễm độc nhôm: tình trạng nhiễm độc nhôm dường như có liên quan đến sự tăng lắng đọng protein p Amyloid và số lượng các đám rối sợi thần kinh trong não bệnh nhân Alzheimer. - Yếu tố nhiễm trùng (virus chậm) giống như bệnh creutzfeld-Jakob). - Các rối loạn chuyển hoá: phản ứng oxy hoá quá mức dẫn đến tăng các gốc tự do. Các gốc tự do này cũng được cho là có liên quan đến sự kết hợp và tăng lắng đọng protein A(3 gây chết tế bào thần kinh. Sự giảm lưu lượng máu não, rối loạn sinh tổng họp các yếu tố dinh dưỡng thần kinh... cũng được giả định Jà có vai trò trong cơ chế gây bệnh Alzheimer. 1.3. Co' ch ế b ê n h sin h

Cho đến nay người ta đã thừa nhận Alzheimer là một bệnh thoái hoá não do nhiều nguyên nhân gây ra, không đồng nhất về mặt di truyền, phát sinh và tiến triển theo những cơ chế không hoàn toàn giống nhau giữa các bệnh nhân. Tuy nhiên người ta đã đưa ra một giả thuyết để liên kết vai trò tất cả các thành tố cơ bản trong bệnh nguyên. Với giả thuyết này, Amvloid đóng một vai trò cốt lõi. Các yếu tố căn nguyên tuy rất đa dạng xong đều có một tác động đồng quy vào quá trình chuyển hoá của protein tiền chất Amyloid đế tạo ra một sàn phẩm là protein AỊ3 42 acide amine. Sự lắng đọng, kết tập Ap 42 sẽ tạo ra các mảng lão suy, các đám rối sợi thần kinh... dẫn đến chết nơron. Mất synap và các phản ứng viêm tổ chức thần kinh Các tổn thương đặc hiệu này xảy ra ở các khu vực khác nhau ở não đặc biệt là vỏ não thuỳ trán, nền não trước và hồi hải mã thuỳ thái dưcrng... Tổn thương các vùng này sẽ dẫn đến sự thiếu hụi các chất dẫn truyền thần kinh đặc biệt là acetylcholine-chất được coi là có vai trò cơ bản trong rối loạn sinh hoá não, gây suy giảm nhận thức và trí nhớ ở bệnh nhân Alzheimer. Sự suy giám lượng acetylcholin này tương ứng với mức độ trầm trọng của sa sút trí tuệ trên lâm sàng. Các chất dẫn truyền thần kinh khác cũng thấy có bị rối loạn trong não bệnh nhân Alzheimer (tuy không đặc hiệu) như serotonin, GABA, somatostatin, norepinephin...

389

H ình 27.1.

Sơ đồ bệnh sinh

1.4. Đặc điểm lâm sàng Sự bất đầu của bệnh thường rất từ từ nên thường khó có thể ghi nhận được chính xác thời gian khởi bệnh. Tiến triển chậm do vậy bệnh nhân vẫn duy trì được các năng lực xã hội cho đến giai đoạn toàn phát. Thường là bệnh nhân không nhận biết được những thay đổi bệnh lý của mình ở giai đoạn này.

390

Bệnh cảnh lâm sàng là một hội chứng sa sút trí tuệ điển hình và tiến triển của bệnh có thế dược chia thành 3 giai đoạn chính như sau:

1.4. ỉ. Giai đoạn 1 7'hường kéo dài 2-3 năm, được đặc trưng bởi các triệu chứng: - Suy giam trí nhớ. - Giảm hiệu suất trong giải quyết các công việc thường ngày. - Rối loạn định hướng không gian. - Có thê có các rối loạn khí sắc rõ rệt dẫn đến trạng thái bất an, bồn chồn, đứng ngồi không yên, dễ bị kích thích, hoặc ngược lại dẫn đến bàng quan, sững sờ, trầm cảm từ giai đoạn sớm của bệnh. 1.4.2. Giai đoan 2 Suy giảm trí tuệ diễn ra nhanh chóng, rõ rệt. Nhân cách của người bệnh cũng bắt đầu có những biến đối. - Thường gặp các triệu chứng biểu hiện tổn thương thuỳ dỉnh: roi loạn ngôn ngữ, rối loạn tri giác, rối loạn hành vi, thay đoi tính cách. - Các rối loạn ngoại tháp đặc trưng là rối loạn tư thế, dáng điệu, tăng trương lực cơ và đặc biệt các triệu chứng giống pakinson thấy có ở gần 2/3 các bệnh nhân Alzheimer.

1.4.3. Giai đoạn 3 - Giai đoạn cuối cùng. Bệnh nhân có thể nằm liệt giường, rối loạn đại tiểu tiện, các triệu chứng loạn thần (hoang tưởng, ảo giác ...) thường xuất hiện rõ rệt trong bệnh cảnh lâm sàng. - Có thể xuất hiện các rối loạn thần kinh như liệt nhẹ nửa người co cứng, bệnh nhản nam co quắp, run tay chân, có các phản xạ nắm, mút. - Các con dộng kinh toàn thể (con lớn) gặp trong nhiều trường hợp. - Sút cân nhanh chóng mặc dù vẫn duy trì ăn ngon miệng. 1.5. C ận lâm sàng Đen nay, có rất nhiều tiến bộ kỹ thuật và các thành tựu trong nghiên cứu các biêu hiện cận lâm sàng của sa sút trí tuệ nhất là trong bệnh Alzheimer (EEG, C.T scan, Single photon emision tomography (SPET), positon emision Tomography (PET). 1.5.1. Điện não đồ (EEG): các biểu hiện bất thường trên điện não gặp nhiều hơn các dạng sa sút trí tuệ khác. Các thay đổi chắc chắn được thấy thậm chí trong những giai doạn rất sớm của bệnh Alzheimer. - Giai đoạn sớm bao gồm: giảm các hoạt động a đôi khi mất hoàn toàn nhịp ot. Đây là đặc tính đặc trưng của bệnh Alzheimer và có giá trị trong chẩn đoán phân biệt với các thể sa sút trí tuệ khác. - Giai đoạn muộn hon: xuất hiện các sóng chậm, lan toả, điển hình là các sóng theta không đều và các sóng delta. Các biểu hiện khu trú hoặc kịch phát hiếm gập ngay cả trên các bệnh nhân có các cơn động kinh. 391

1.5.2. Chụp C T scanner, MRI Rất có giá trị trong chẩn đoán nguyên nhân sa sút trí tuệ. Trong bệnh Alzheimer có các biểu hiện của hình ảnh teo não, và giãn não rộng các não thất. - Teo não: biểu hiện rõ rệt của teo vỏ não, các khoang dưới nhện giãn rộng, khe sylvius giãn rộng, các nếp nhăn ở vỏ não nối rõ... teo vỏ não lan toả xong vần có khuynh hướng ưu thế, rõ nét hơn ở thuỳ thái dương vùng hồi hải mã. Teo não được thấy ở một tỷ lệ khá cao các bệnh nhân mất trí nhớ, Alzheimer khởi phát ở tuôi dưới 65. - Giãn rộng não thất: có thể ờ cả não thất 3 và nhất là não thất bên. Việc giãn rộng não thất tương ứng với các thay đổi acetyl - cholinesterase trong dịch não tuý. sự tăng rõ rệt kích thước não thất sau 1 năm được xem như là một dấu hiệu đặc trưng của bệnh Alzheimer. - Có thể thấy hình ành màng não dày lên một chút do lắng đọng Collagen ở một số bệnh nhân. 7.5.5. Chụp cắt lớp phát xạ Positron (Positron Emission Tomography -P E T )

Cho thấy những biến đổi sớm nhất là về chuyển hoá trong bệnh Azheimer xảy ra ờ vỏ não vùng đỉnh. 1.6. C hẩn đoán phân biệt

1.6.1. Rối loạn trí nhớ Là triệu chứng sớm nhất và thường gặp hơn so với quá trình sa sút trí tuệ liền lão khác. Tiến triển của rối loạn trí nhớ trong bệnh Alzheimer thường theo quy luật Ribot, các thông tin mới thu nhận được bị quên trước các thône tin đã thu nhận được từ qúa khứ. Bệnh nhân có thể nhớ rõ các sự kiện từ nhiều năm trước xong không nhớ nối các sự kiện xảy ra 5 phút trước đó. Ớ giai đoạn nặne mất cả trí nhớ xa: quên các kỷ niệm thời thơ ấu, quên cả tên vợ. chồng. Rối loạn trí nhớ địa hình thường kết họp với rối loạn định hướng không gian từ giai đoạn rất sớm của bệnh, bệnh nhân dễ bị lạc vi không nhớ đường về nhà, về giường... Trong tiến triển, suy giám trí nhớ thường được che lấp bàng hiện tượng bịa chuyện.

1.6.2. Rối loạn ngôn ngữ, giác quan Là những triệu chứng rất thường gặp trong tiến triển của bệnh Alzheimer. Nhiều bệnh nhân còn có biểu hiện vong tính, vong đọc. Một số bệnh nhân có rối loạn định hướng phải trái, vong tri các ngón tay... Các triệu chứng của hội chứng Gerstman. Vonti ngôn có thế xuất hiện sóm bằng các biểu hiện mất tính trôi chảy, lưu loát khi nói chuyện, hiện tượng nói lặp từ, nói dị ngữ, ngập ngừng khi nói chuyện. 1.6.3. Các thay đôi cảm xú c Có thế có các biểu hiện đờ đẫn hoặc lo âu, dề bị kích thích, các triệu chúng này được thấy ở hầu hết các bệnh nhân dưới 59 tuổi. Các triệu chứng bàng quan, trầm cảm, vô cảm cũng đựơc quan sát thấy ở 3/4 bệnh nhân Alzheimer. Các triệu chứng hung cảm ít gặp hơn. Có quan niệm cho rằng trầm cảm là triệu chứng phổ biến và xuất hiện sớm trong bệnh Alzheimer - khi mà bệnh nhân vẫn còn duy trì được khả năng tự nhận thức về bệnh của mình. Sự phản ứng tự nhiên trước bệnh tật cùng với biểu hiện mất trí nhớ ngày càne rõ rệt có the là nguyên nhân dẫn đến hiện tượng bịa chuyện ở nhiều bệnh nhân.

392

1.6.4. M ất tri giác về bệnh (Anosognosia) Thường xuất hiện ở giai đoạn về sau của bệnh và thường được coi là có liên quan trực tiếp với các tổn thương vùng thái dương - đỉnh. Có lẽ đó là biếu hiện của CO' chê báo vệ tâm thần. Bệnh nhân mất toàn bộ khả năng tự đánh giá về bệnh tật cùa mình và thường kết họp với vong ngôn nặng dần dẫn đến rất khó khăn trong giao tiếp. Tuy nhiên có bệnh nhân vẫn còn nhạy cảm với các bất toại của mình. 1.6.5. Các biểu hiên hôi • • chứ ng o Paranoid - Hoang tưởng: được thấy với tỷ lệ 16-37% các bệnh nhân bị bệnh Alzheimer. Mọi loại hoang tường đều có thề gặp, xong thường thấy nhất là hoang tưởng bị thiệt hại (bị trộm cắp tài sàn, tiền bạc), bị theo dõi, hoặc hoang tướng ghen tuông (cho rằng vợ, chồng mình đã phản bội...). Các hoang tưởng thường không hệ thống mà là các hoang tưởng lé tẻ, nhất thời. Đôi khi trên lâm sàng khó phân biệt các rối loạn hoang tưởng và hiện tượng bịa chuyện. - Ao giác: ảo thanh và ảo thị được thấy ở 16-20% các bệnh nhân, tuy việc đánh giá các triệu chứng ảo giác này là rất khó khăn trên các bệnh nhân bị suy giảm nhận thức. Tuy nhiên các ảo giác được coi là biểu hiện của một giai đoạn suy giảm trí tuệ nặng thường là ở giai đoạn khoảng 1 năm sau khi bệnh khởi phát. Các ảo eiác thị giác cũng cần được lưu ý là có thể gặp khi có các bệnh lý thực tổn, bệnh cơ thể cấp hoặc bán cấp xuất hiện thêm trong tiến triển của bệnh Alzheimer. - Tri giác sai thực tại (misidentification) trong bệnh Alzheimer được chia làm 3 dạng: bệnh nhân tưởng tượng như có người lạ nào đó trong nhà mình, không nhận ra mình ở trong gương; và đôi xử với các nhân vật, các sự kiện trong ti vi như thê là những con người và sự kiện thật trong cuộc sổng thực tại. Thực tế lâm sàng 23% các bệnh nhân có biếu hiện rõ rệt ít nhất 1 trong 3 triệu chứng trên. Loại triệu chứng nữa cũng có thê gặp giai đoạn sau của bệnh là bệnh nhân nhận nhầm vợ mình là con gái hoặc là 1 người bạn, hoặc bệnh nhân cho là có người đóng giả, thay thế cho người thân của mình... Đó chính là biểu hiện của hội chứng Capgras. Lưu ý cần phân biệt triệu chứng tri giác sau thực tại với các biểu hiện hoang tưởng, vong ngôn, vong tri. - Các rối loạn tác phong gợi ý rối loạn chức năng thuỳ thái dương trong bệnh Alzheimer, đặc biệt các triệu chứng giống hội chứng Kluver - Bucy ở động vật bị phẫu thuật rạch thuỳ thái dương 2 bên: Vong tri thị giác thường là triệu chứng đầu tiên được chú ý, đặc biệt bệnh nhân không thể nhận được khuôn mặt một người quen hoặc chính mình trong gương. Hiện tượng này thường dẫn đến khuynh hướng kiểm tra và đụng chạm vào đối tượng bàng mồm "Hyperorality" hoặc sờ vào mọi đồ vật mà bệnh nhân nhìn thấy (Hypermetamorphosis). Còn có thể thấy hiện tượng bệnh nhân ăn không phân biệt mọi thứ có được (Hmperphagia). 1.6.6. Các biến đổi về nhân cách Các biến đổi về nhân cách của bệnh nhân là những triệu chứng gây khó khăn rất lớn cho gia đình trong việc chăm sóc và chịu đựng đối với người bệnh. Có thể là các nét nhân cách tiền bệnh lý được nhấn mạnh lên trong quá trình phát triển bệnh. Bệnh nhân trở nên thu mình lại, ít hoặc không quan tâm đến hậu quả của các hành vi mà họ gây ra

393

đối với người khác, mất dần các ham thích hứng thú cũ, trở nên cáu kinh, độc đoán, có bệnh nhân trở nên bủn xin, hoài nghi, ghen tuông vô lý, trẻ con hoá. Tác phong ăn mặc cẩu thả, có khuynh hướng cóp nhặt bẩn thỉu: thường thù địch với các thành viên trong gia đình và người chăm sóc họ.

1.6.7. Động kinh Đôi khi được dùng để chẩn đoán phân biệt và được ghi nhận ở 75% các trường hợp bệnh Alzheimer. Các cơn co giật nhẹ ở giai đoạn sớm. Các cơn lớn chu yếu thấy ở giai đoạn phát triển về sau của bệnh. Các cơn co giật thường có nguồn gốc từ thuỳ thái dương với các đặc tính: nhai, chép môi, liếm môi. 1.6.8. Các rối loạn về tu thể, dáng điệu Ở các giai đoạn về sau của bệnh. Các rối loạn ngoại tháp như Pakìnsorụ co cứng, tăng trưong lực cơ... được thấy ở các thể điển hình. Các rối loạn hành vi như kích động, kêu khóc ban đêm, đi lang thang, các cơn loạn dục... cũng là những biếu hiện đặc trưnẹ cua Alzheimer giai đoạn muộn. Grustafon và Nilsson còn nhấn mạnh giá trị của triệu chứng sút cân nhanh và dùng biếu hiện này để phân biệt bệnh Alzheimer với các dạng sa sút trí tuệ khác. 2. Đ I È U T R Ị 2 .1. M ụ c tiêu điều trị

Tất cả các bệnh nhân bị sa sút trí tuệ cần được ổn định cân bàng chuyển hoá và cân bàng thế dịch, đồng thời duy trì trọng lượng cơ thể ở mức bình thường, điều chỉnh huyết áp, mỡ máu cũng như các vấn đề khác gây khó chịu cho người bệnh. Ngoài ra cần áp dụng những biện pháp chăm sóc y tế cơ bản tùy theo mức độ nặng nề về suy giảm trí nhớ của người bệnh và các triệu chứng xuât hiện thèm về sau. Điều trị bằng thuốc chuyên trị đôi khi cũng cần được chỉ định. Điều quan trọng là phai thônii báo cho thân nhân người bệnh biết các vấn đề liên quan tới hành vi và tinh thần của người bệnh, xây dựng quan hệ tốt với bệnh nhân, các thành viên trong gia đình và những ngưừi chăm sóc khác. Mặc dù suy giảm nhận thức khó có thể thay đổi được nhưng vấn đề chính là cải thiện sự chú ý và biểu lộ tình cảm của người bệnh. 2 .2. T h u ố c điều trị

Việc suv giảm trí nhớ được eiài thích bời giảm chức năng dẫn truyền cholinereic. các tế bào thần kinh tương ứng cỏ nguồn gốc từ đáy não trước. Các cấu trúc khác ảnh bị hưởníì nghiêm trọng là cấu trúc vỏ não glutaminergic và các nhân adrenergic và serotonergic ỏ thân não, tất cả các biểu hiện đó chỉ ra sự thoái triền rõ ràng cua hệ thần kinh. Đe cái thiện trí nhớ và các hệ thống dẫn truyền thần kinh, mục tiêu điều trị là sử dụng các phương pháp điều trị khác nhau được áp dụng tuỳ theo mức độ cua bệnh.

2.2. ỉ. Mức dộ bệnh từ nhẹ đến trung bình Điều trị nguyên nhân của Azheimer chưa được áp dụng rộng rãi. Thuốc điều trị ở giai đoạn này chủ yếu là bổ sung sự thiếu hụt cholinergic bằng cách sử dime các thuốc ức chế acetylcholine esterase (AChE) như donepezil (5-10 mg/ngày), rivastigmin (1-12

394

mg/ngày) hoặc galantamin (8-16 mg/ngàv). Với các loại thuốc này có thê đạt được hiệu qua đáng kể đối với trí nhớ, hoạt động hàng ngày, năng lực và hành vi của bệnh nhân so

với nhóm chứng dùng giả dược điều trị bệnh này ở giai ở nhẹ đến vừa. Các tác dụng phụ là buồn nôn (có thể xảy ra khi sử dụng metoclopramide), giảm cân nặng, kích động, rối loạn thần kinh thực vật tăng tiết mồ hôi ngoại vi, nhịp tim chậm, hoặc ngất xiu. Thường xuyên kiếm tra xét nghiệm đế phát hiện mức tăng nồng độ transaminase trong máu, có thể gặp ở 25 % trong số các bệnh nhân. Chống chi định điều trị bằng các thuốc này khi bệnh nhân có các biêu hiện nhịp tim chậm, loét dạ dày tá tràng, động kinh và bệnh hen suyễn. 2.2.2. M ức độ bệnh trung bình - nặng Trong thể bệnh trung bình - nặng, việc sử dụng các chất đối kháng NMDA như memantin đã được nhiều tác giả ủng hộ. Hiệu quả lâm sàng tốt khi được kết hợp với các thuốc khác như Ginkgo biloba, selegelin. hoặc piracetam, nhưng bàng chứng chỉ là dựa trên các trường hợp bệnh. 2.2.3. Thuốc điều trị h ỗ trợ Đối với việc điều trị các triệu chứng tâm thần trầm cảm hoặc thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) như citalopram và thuốc chống loạn thần kết họp với các chất kháng cholinergic điển hình liều thấp như halopericỉol hoặc sử dụng loại không điên hình như risperidon hoặc quetiapin. Nhưng tất cả các loại này khi kết hợp điều trị thường dẫn đến tý lệ tử vong tăng lên do liên quan đến các biến chứng mạch máu não. Đe đối phó với chứng rối loạn giấc ngủ, các thuốc ngủ tác dụng ngắn được sử dụng đế tránh kéo dài tác dụng an thần. Chất đối kháng 5-HT2 như pipamperon hoặc quetiapin dường như cũng rất hữu ích trong việc kết họp điều trị. Đây là loại thuốc không gây phụ thuộc, tuv nhiên cũng có thê xuất hiện các phản ứng nghịch và ức chế hô hấp giống như benzodiazepin. Các bằng chứng nghiên cứu cho thấy đã có sự phối họp ứng dụng các thuốc chống viêm non-steroid (NSAID), estrogen và statin trong điều trị. Tuy nhiên, các băng chứng này chưa đù mạnh vì các loại thuốc này hiệu quả chữa bệnh chưa cao.

2.2.4. Các thuốc không thích hợp trong điều trị Thuốc chống trầm cảm và các loại thuốc khác có tác dụng kháng acetylcholin mạnh (có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng về nhận thức) nên tránh sử dụng phối hợp điều trị như: amitriptvlin, doxepin, cũng như imipramin, maprotilin và paroxetin. Thuốc chống loạn thần kết hợp với các loại tác dụng kháng cholinergic mạnh như clozapin, phenothiazin hiệu quả rất thấp. Các thuốc khác kết hợp với các thuốc kháng acetylcholin mạnh như biperiden, benzatropin, metixen và promethazin cũng không nên sừ dụng. 2.2.5. B iện p h á p k h ô n g d ù n g th u ố c

Các biện pháp bổ sung bao gồm việc tạo ra một cuộc sống ổn định tránh căng thẳng hàng ngày, và hỗ trợ thân nhân của người bệnh về cách chăm sóc. Thúc đẩy các nhóm trợ giúp và hỗ trợ tại gia đình rất có nhiều lợi ích cho người bệnh. Ngoài ra. cần 395

đào tạo thêm các hoạt động trong cuộc sổng hàne ngày (Activity of daily living), huấn luyện hành vi và biện pháp hoà nhập xã hội có thê hữu ích. 2.2.6. Tlieo dõi kết quả điều trị Các kết quả điều trị cần được theo dõi và đánh giá sự suy giảm nhận thức ở các khoảng thời gian sáu tháng. Hiệu quá điều trị bao gồm mức độ ổn định hoặc giam chậm các triệu chứng được đánh giá theo thang điêm đánh giá nhận thức bệnh Azheimer (ADAScog). Ngoài ra, cần chú ý cải thiện sự tập trung và tính khí của người bệnh. Chỉ khi việc điều trị được dáp ứng tốt và quá trình diễn biến của bệnh theo hướng tích cực thì nên tiếp tục. 2.2.7. Giáo dục bệnh nhân Người được chẩn đoán sớm bệnh AD mức độ nhẹ, có thể có lợi ích từ việc giáo dục liên quan đến bệnh AD và họp tác điều trị sẽ ít cảm thấy lo âu. Nồ lực giáo dục có thể bị cản trở bởi các bệnh nhân AD vì họ thường xuyên phủ nhận có bất kỳ vấn đề về trí nhớ của họ và thường thiếu tầm nhìn sâu sắc vào điều kiện hiện tại của họ. Khi giáo dục về bệnh AD tiến triển cần trực tiếp tác động vào gia đình và người chăm sóc. Chăm sóc cho người bệnh AD có thê vô cùng căng thẳng và đòi hỏi rất nhiều thời gian, sức khoẻ và sự hiểu biết về bệnh một cách tốt nhất để cung cấp dịch vụ chăm sóc và dịch vụ hỗ trợ để có thế làm giảm căng thẳng. Các nhóm hỗ trợ cộng đồng cho phcp cho các gia đình và người chăm sóc gặp gỡ và chia sẻ kinh nghiệm của họ trong việc đối phó với các tình huống khó khăn và làm thế nào để truy cập vào các dịch vụ hỗ trợ là rất quan trọng đê giúp người chăm sóc dối phó với những thách thức liên quan với bệnh AD. Những người chăm sóc cần được giáo dục về việc làm thế nào đế quản lý các hoạt động hàng ngày, vai trò cùa việc chăm sóc hàng ngày, chăm sóc thay thế, và các dịch vụ hỗ trợ tại nhà. Các tổ chức quốc gia như Hiệp hội Alzheimer và các viện như Viện lão khoa (NIA) và Cục quản lý người cao tuổi cung cấp các hoạt động giáo dục liên quan đến những điều này và các can thiệp khác có thể làm giảm căng thẳntỉ và mệt mỏi cho những người chăm sóc. 2.2.8. P hương pháp để cải thiện tuân th ủ điều trị bằng thuốc Do triệu chứng chính của bệnh là suy giảm trí nhớ. do vậy việc tuân thủ điều trị bàng thuốc là một thách thức đối với các cá nhân bị bệnh AD. Với sự chấp thuận của nhiều loại thuốc đề điều trị bệnh AD, thì quá trình tuân thủ điều trị với các thuốc trở nên quan trọng hon. Bệnh nhân ử giai đoạn đầu có thể hạn chế các loại thuốc cho một hoặc hai lần một ngày và hệ thống nhắc nhở, đánh giá tuân thù phải được thực hiện định kv. Cùn tỉ với việc dùng thuốc, một kế hoạch toàn diện phải bao gồm cung cấp đầy đủ dinh dưỡng, hồ trợ thiếu hụt về giác quan (ví dụ: kính, máy trợ thính), và quan tâm đến môi trường xã hội. 3. C Á C T H U Ố C S Ử D Ụ N G T R O N G Đ IỂ Ư T R Ị 3.1. T a c r in ( T e tr a h y d r o a n iin o a c r id in )

Đây là thuốc được cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc của Mỹ (FDA) chấp nhận cho điều trị bệnh Azheimer, tác dụng dược lý của thuốc này được coi là ức chế 396

cholinesterase, kết quả là làm tăng các’mức acetylcholin trong não. Qua các nghiên cứu mù kép, giả dược có đối chứng và trao đổi chéo với tacrin cho thấy việc dùng thuốc này được những người chăm sóc đánh giá có cải thiện chức năng rõ về mặt nhận thức trong khoảng thời gian 2 năm. Tuv nhiên, có một số bệnh nhân (khoảng 10-20%) đáp ứng vừa phải với tacrin. Tacrin được chứng minh không có lợi ích trong các giai đoan cuối của bệnh Azheimer Liều dùng: 80-160 mg/ngày Tác dụng không mong muốn: tuỳ thuộc vào liều lượng, có thể gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Thuốc có thể gây độc cho gan, cho nên cần phải xét nghiệm thường xuyên chức năng gan và điều chỉnh liều lượng thích họp. Một số nghiên cứu cho thấy khi sử dụng tacrin có đến 30% các trường hợp xét nghiệm chức năng gan bất thường (tăng transaminase), và các xét nghiệm này trở về bình thường khi giảm liều hoặc ngưng điều trị bằng thuốc. Một vài trường hợp xuất hiện hoại tử gan và vàng da cũng đã được báo cáo. 3.2. D o n ep ezil

Thuốc không có tác dụng chữa khỏi bệnh Azheimer, nhung có thể cải thiện trí nhớ, nhận thức, và khả năng hoạt động. Thuốc có tác dụng ức chế sự phân hủy của acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng đối với chức năng nhận thức. Donepezil chống chỉ định ờ những bệnh nhân quá mẫn cảm với thuốc hoặc các dẫn xuất piperidine khác. Nên thận trọng cho bệnh nhân có hội chứng bệnh-xoang hoặc các bất thường dẫn truyền khác ở tim, hen suyễn, động kinh, bệnh đường tiêu hóa hoạt động, hoặc ở những bệnh nhân sử dụng các thuốc kháng viêm không steroid. Một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy Donepezil được dung nạp tốt và cải thiện nhận thức và chức năng toàn bộ ở những bệnh nhân bị bệnh Alzheimer. Donepezil là chất ức chế ACHE thứ hai đã được phê duyệt năm 1996 để điều trị AD. Donepezi! là một chất ức chế thuận nghịch được chỉ định để điều trị bệnh AD từ mức độ nhẹ đến trung bình. Thuốc được hấp thu tốt và được chuyển hóa bởi cytochrome P-450 và bài tiết qua thận. Thuốc có thời gian bán hủy kéo dài khoảng 72 giờ, không bị thay đôi ở người cao tuổi hoặc ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận hoặc gan. Cả hai mức liều 5 mg và 10 mg hàng ngày cho thấy bệnh nhân cải thiện nhiều chức năng trong các thử nghiệm lâm sàng, lợi ích của các liều 10 mg không phải lúc nào cũng ý nghĩa lâm sàng, nhưng có thể có lợi cho một sổ bệnh nhân. Quá trình điều trị thường thấy có kết quả là tăng nhẹ các hoạt động nhận thức qua sử dụng thang điếm để đánh giá bệnh AD (thang điểm ADAS) và thang điểm ấn tượng chăm sóc khi so sánh với giả dược. Donepez.il cũng đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị các triệu chứng tâm thần kinh ở những bệnh nhân bị AD mức độ nhẹ đến trung bình. Ngoài ra, các nghiên cứu lâm sàng còn đưa ra các gợi ý rằng phạm vi lợi ích điều trị của Donepez.il còn cao hơn nhiêu đôi với bệnh Azheimer. Các tác dụng phụ của thuốc thường biểu hiện nhẹ. Phổ biến nhất là trên cơ quan tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy, mất ngủ, mệt mỏi, và chuột rút cơ bắp. Có sự gia tăng các tác dụng phụ với liều từ 5 mg - 10 mg, nhưng trong thời gian chuấn độ 6 tuần hầu hết các tác dụng phụ sẽ hết. Việc chuẩn độ thường bắt đầu ở liều 5 mg trong 4-6 tuần và 397

sau đó tăng đến 10 mg để đánh giá lợi ích tối đa của thuốc. Nêu không có tác dụng phụ hoặc ảnh hưởng nhẹ, bệnh nhân nên được đuv tri liều 10 mg cho mỗi nẹày. Donepezil có lợi thế được dùng liều mỗi ngày một lần và không thay đổi sự hấp thụ nếu được dùng cùng với thức ăn. Donepezil được chuyển hóa bời cytochrom P-450 (CYP) isoenzymes 2D6 và 3A4, nhưng không làm thay đổi hoạt động isoenzym. Do đó, các loại thuốc ức chế CYP2D6 và 3A4 sẽ làm tăng mức độ của Donepezil, và Donepezil không làm thay đôi nồng độ các thuốc khác. Liều dùng: 5 - 1 0 mg/ngày, uống một lần trước khi đi ngủ. Khi điều trị nên bắt đầu với liều 5 mg/ngày, sau 4-6 tuần, liều lượng có thể được tăng lên 10 mg/ngày nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ liều lượng thấp. 3.3. R iv a s tig m in

Rivastigmin là một chất trung gian, tác dụng chậm ức chế có hồi phục (pseudoirreversible) cholinesterases, với đặc trưng liên quan đến ACHE và BuChE của não. Trong đó hoạt động của ACHE làm giảm tiến triển của AD, còn hoạt động của BuChE có tác dụng duy trì sự ổn định của bệnh hoặc có thể nặng lên. Tầm quan trọng của việc này là không rõ ràng, nhưng một số nhà nghiên cứu cảm thấy rằng rivastigmin có the có thêm ỉợi ích trong điều trị bệnh AD tiến triến. Rivastigmin có thời gian hán thải tương đối ngắn, nhung tác động lâm sàng kéo dài. Rivastigmin không chuyến hóa qua cytochrom P450. Khi sử dụng nicotin làm tăng độ thanh thải lên 23%. Thử nghiệm lâm sàng của rivastigmin trên những bệnh nhân AD từ mức độ nhẹ đến trung bình cho thấy các triệu chứng cải thiện hơn giả dược dựa theo thang điểm ADAS-Cog với cá hai nhóm giảm thấp hơn chức năng cơ bản trong sáu tháng. Các tác dụng phụ liên quan với rivastigmin bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, và chán ăn. Trong các thử nghiệm có kiểm soát, hiện tượng giảm trọng lượng cơ thể hơn 7% trọng lượng ban đầu dổi với 26% phụ nữ và 18% nam giới khi dùng rivastigmin liều cao (> 9 mg/ngày) so sánh với giả dược (6% phụ nữ, 4% người đàn ông). Các triệu chúng nhức đầu và chóng mặt cũng thường xuyên được báo cáo. Liều dùng Rỉvastigmin hai lần mỗi ngày và tăng dần liều để giảm nguy cơ tác dụng phụ. Bắt đầu với liều 1.5 mg hai lần mỗi ngày, sau đó 3 mg hai lần mỗi ngày, 4,5 me hai lần mồi ngày, 6 mg hai lần mồi ngày, tối thiểu giữa các lần tăng liều là 2 tuần. Tăng khoảng thời gian nghỉ giữa các liều là cần thiết để giảm tác dụng phụ và nếu việc điều trị bị gián đoạn trong một khoảng thời gian thì nên được khởi động lại ơ mức độ liều tiếp theo thấp hơn. Tương tác dược động học không chắc chắn với quá trình kích thích hoặc ức chế isoenzym CYP, vì rivastigmin chỉ chuyển hoá tối thiểu qua cơ chế này và nó không làm thay đối các thuốc khác. 3.4. G a ia n ta m in

Galantamin là một chất ức chế acetylcholinesterase đảo ngược và cũng cạnh tranh với thụ thê nicotinic acetylcholin. Ket quả kích thích thụ thê nicotinic làm tăng giải phóng ACh có tác dụng bảo vệ có thể chống lại Ap gây độc thần kinh, hiệu quả có thể mang lại lợi ích trong điều trị AD. Galantamin được chuyển hóa bởi enzym cytochrom P450 (CYP2D6 và CYP3A4) ở gan, do đó có nguy cơ bị nhũng thuốc khác gây ra thay 398

đổi nồng độ thuốc trong huyết thanh. Thuốc không có độc tính với gan đã được báo cáo. nhưng cũng như với các chất ức chế ACHE khác, galantamin gây ra tác dụng phụ tiêu hóa nhiều hơn donepezil và ít hơn rivastigmin. Tác dụng phụ khác bao gồm ngất xíu. chuột rút cơ bắp, và rối loạn giấc ngủ. Nghiên cứu mù đôi có nhóm chứng cho thấy ràng galantamin có lới ích h trong điều trị AD tương tự như những chất ức chế ACHE khác. Galantamin có thời gian bán thải 5-7 giờ và liều khuyên dùng hai lần/ngày, bắt đầu dùng thuốc hàng ngày với liều 4 mg X hai lần mỗi ngày, sau đó 8 mg X hai lẩn mỗi ngày, tiếp theo là 12 mg X hai lần mỗi ngày với chuẩn độ trong khoảng thời gian 4 tuần. Việc tăng liều nên hạn chế bời vì liên quan đến tăng tác dụng phụ, những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan hoặc thận nặng không nên dùng lớn hơn 16 mg/ngày. Galantamin được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym CYP2D6 và 3A4, do vậy các loại thuốc ức chế các enzym này sẽ làm tăng cường hoạt động của galantamin. Tuy nhiên, Galantamin không gây ảnh hưởng đến chuyển hoá của các thuốc khác. Các chất ức chế acetylcholinesterase đã được chứng minh là tác dụng có lợi trên các triệu chứng nhận thức, chức năng, và hành vi của AD trong thời gian sử dụng ngan. Khi tiếp tục sử dụng điều trị cho bệnh nhân các triệu chứng trên có chiều hướng xấu di nhưng mức độ ít hơn so với những bệnh nhân không được điều trị. Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định mặc dù các thử nghiệm kéo dài đến một năm đã cho thây nhữne lợi ích của thuốc nhiều hơn so với nhóm chứng. Hầu hết các bác s ĩ lâm sàng sẽ tiếp tục lựa chọn điều trị bằng một loại thuốc cụ thể trong thời gian ít nhất 6 tháng để đánh giá lợi ích của thuốc. Trong trường họp không đáp ứng với điều trị các bác sĩ lâm sàng sẽ chuyển sang sử dụng một chất ức chế acetylcholinesterase khác thav thế. Nhiều báo cáo cho thấy có đến 50% số bệnh nhân chuyển từ một loại thuốc này sang một loại thuốc khác để tìm sự đáp ứng tốt của thuốc. Quá trình hướng dẫn chuyến đổi loại thuốc khác cần có giới hạn, nhưng cũng cần thận trọng để đảm bảo ràng bệnh nhân không phải là hoàn toàn không có trở ngại tr o n g quá trình chuyển đổi. Các chất ức che C h o lin e ste ra se có thể làm tăng tiết acid dạ dày, do vậy đòi hỏi phải thận trọng ở những bệnh nhân đang bị bệnh loét dạ dày. Giống như các loại thuốc khác, Galantamin có thế làm tăng hoạt động ACh, cho nên, việc thận trọng cũng nên được thực hiện theo quy định cho các bệnh nhân bị bệnh hen suyễn nặng hoặc tắc nghẽn phổi mạn tính. 3.5. N -m e t h y ỉ-D - a s p a r ta t

Glutamat là một chất dẫn truyền thần kinh kích thích có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc phát triển và tiến triển của bệnh thoái hóa thần kinh. Một giả thuyết cho rằng vai trò của glutamat là phát quá mức xung động thần kinh dẫn đê kích thích quá mức của các thụ thể glutamate NMDA gây phá huỷ các neuron. Các tác nhân ngăn cản các thụ thể NMDA về mặt lý thuyết sẽ làm giảm nhữne thay đổi thoái hóa trong não. Một. số các loại thuốc ngăn chặn thụ thể NMDA bao gồm amantadin, rimantadin, ketamin, memantin, và dextromethorphan. Memantin là loại thuốc duy nhất trong nhóm này được sử dụng đê điêu trị AD và được coi là một chất đối kháng NMDA không cạnh tranh, tác động trung bình đối với các thụ thể, không chắc chắn tác động vào các hoạt động sinh lý của các thụ thế. Ngoài ra với

399

AD, memantin đã được nghiên cứu để điều trị đau chi mộng tưởng, rối loạn chức năng thần kinh bàng quang, bệnh Parkinson, và điều trị hồ trợ trong những bệnh nhân hôn mê. Memantin đã được thương mại hóa bên ngoài Hoa Kỳ từ năm 1982 và được phê duyệt đê sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 2003 cho thể bệnh AD từ mức trung bình đến nặng. Một thứ nghiệm mù đôi, có nhóm đối chứng trong 28 tuần, gồm 181 bệnh nhân AD mức trung bình và nặng đã tìm thay sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong việc ủng hộ sử dụng memantin qua bảntí đánh giá dựa trên phỏng vấn các bác sĩ lâm sàng về nhũng thay đổi thêm ở nhóm dùng memantine (CIBIC-Plus). Một nghiên cứu tương tự đã được tiến hành so sánh việc bô sung thêm các memantin hoặc nhóm chứng tiếp tục điều trị bằng donepezil, kết quả cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê troníì việc ung hộ sử dụng memantin két họp với Donepezil. Trong cả hai nghiên cứu về memantin, cho thấy thuốc được dung nạp tốt và các tác dụng phụ tương tự như với nhóm đối chứng. Mặc dù những lợi ích tích cực đã được báo cáo, nhưng không có bàng chứng thấy rang memantin có tác dụng ngăn ngừa hoặc làm chậm thoái hóa thần kinh ở những bệnh nhân AD. Memantin được hấp thu tốt qua đường uống và dễ dàng vượt qua hàng rào máunão. Hấp thụ memantin không bị thay đổi bởi thức ăn và có ràng buộc lượng protein tối thiêu. Thuốc chủ yếu thải trừ qua thận và không ảnh hướng đến hoạt động cua men gan. Mặc dù có thời gian bán thải dài từ 60 đến 80 giờ, nhưng khuyên dùng liều 2 lần/ngày. Liều khơi đầu khuyến cáo là 5 mg mồi ngày và tăng dần đến 20 mg mỗi ngày. Quá trình tăng liều mỗi lần lên 5 mg và khoảng thời gian tối thiếu giữa các lần tăng liều là một tuần. Giam liều nên được xem xét ở những bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình và không được khuyến cáo dùng thuốc cho những bệnh nhân suy thận nặng. Các tác dụng phụ của thuốc thường nhẹ v à bao Rầm tăng huyết áp và đau đầu. Nồng độ của memantin không bị thay đổi bới tác động của các enzyme CYP tại gan. Bảng 27.1. Các thuổc ức chế Cholinesterase Tên thuốc

Tacrin

Liều dùng

Thời gian ổn định

Thời gian bán thải

Ảnh hường bời thức ăn

Đường chuyển hóa

Tác dụng không mong muốn

40-160 m g/ngày

35 giò’

1,3-7 giờ

Giảm sinh khả dung 30 %

CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4

Tĩêu chảy, chán ân, dầy bụng, buôn nôn

5-10 mg/ngày, dùng 1 lần/ngày, bắt đau 5 m g/ngày

15 ngày

70 giờ

Không

CYP2D6 CYP3A4

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mệt mỏi, chán ăn

6-12 mg/ngày, chia 2 lần, cần chuẩn độ liều

10 giờ

1,5 giờ

Giảm 30% Cm ax

Không bị chuyen hóa bời

Buồn nôn, n ô n ,ch á n ăn, đầy bụng, suy nhược

cần chuẩn độ liều Donepezil

Rivastigm in

400

CYP450

Galantamin

16-32 mg/ngày, chia 2 lần, cần chuẩn độ liều

Memantin

20 mg/ngày, chia 2 lần

35 giờ

7 giờ

Không

CYP2D6 GYP3A4

Buồn nôn, nôn, chán ăn, đầy bụng, giảm cân

60-80 giờ

Không

Khônq bị chuyen hóa bởi

Tâng huyết áp, đáu đầu

CYP450

Bảng 27.2. Tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng

Thuốc A

Donepezil

Tương tác với thuốc B

Ketoconazol

Paroxetin, fluoxetin Carbam azepin, phenytoin, Rifam picin Acetylcholine Esterase Inhibitors Neurom uscular Blocking Agents, Cholinergics Galantamin

Ketoconazol,

Rivastigmin Mem antin Selegilin

■

Tăng nồng độ thuốc A trong huyết tương (ức chế CYP3A4) Tăng nồng độ thuốc A trong huyết tương (ức chế CYP2D6) Giảm nồng độ thuốc A trong huyết tương (Gây cảm ứng CYP3A4) Tăng thêm tác dụng Tăng thêm tác dụng Tăng nồng độ thuốc A trong huyết tương (ức chế CYP3A4)

Paroxetin, fluoxetin

Tăng nồng độ thuốc A trong huyết tương (ức chế CYP2D6)

N eurom uscular Blocking Agents, Cholinergics

Tăng thêm tác dụng

N eurom uscular Blocking Agents, Cholinergics

Tăng thêm tác dụng

Levodopa, Dopamin Agonists

Tâng tác dụng của B

Oral Contraceptivs

Tăng nồng độ thuốc A trong huyết tương -> tránh kết hợp

Tricyclic Antidepressants, SSRI, Psychostim ulants Piracetam

Cơ chế hoặc ảnh hường lâm sàng

Tăng ảnh hưởng lên hệ thần kinh Trung ương

W arfarin

Tăng tác dụng của B

Các chất kích thích hệ thần kinh Trung ương

Tăng thêm tác dụng

3.6. T h u ố c c h ố n g trầm cảm

Các giai đoạn đầu của AD thường kèm theo triệu chứng trầm cảm và có thể đáp ứng với thuốc điều trị. Triệu chứng trầm cảm như lo âu, mất trí nhớ và mất ngủ có thể bị

401

nhầm lẫn là chứng mất trí. Giải quvết tình trạng này là cải thiện tính khí, khả năng chức năng và khả năng nhận thức. Một thừ nghiệm điều trị của thuốc chống trầm cảm đang được lựa chọn đó là tác dụng phụ kháng cholinergic thấp, có thể đạt được hiệu quá trong điều trị "thể giả mất trí nhớ" hoặc triệu chứng trầm cảm. Nói chung, thuốc chống trầm cám được khuyến khích và nên được lựa chọn cho những bệnh nhân AD cũng như đối với các bệnh nhân khác bị trầm cảm và đáp ứng với thuốc điều trị. Sử dụng liều thấp, một hoặc hai lần một ngày thường có đáp ứng tốt cho người bệnh. Các thuốc chống trầm cảm gây ngủ như trazodon, cũng có thể được sử dụng như một thuốc an thần giúp làm giảm sự kích thích quá mức và kích động. Các thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI) có hiệu quà đối với chứng trầm cảm và được ưa chuộng sử dụng do khía cạnh tác dụng phụ của nó, mặc dù chúng thực sự có khả năng gia tăng các triệu chứng lo âu, kích động, và mất ngủ. Các SSR Ị ngoại trừ paroxetin không có tác dụng kháng cholinergic. Mirtazapin là một thuốc chống trầm cảm đối kháng serotonin và thụ thể a-2 NE, có liên quan với tăng cân và có thể được sử dụng ở bệnh nhân có cân nặng dưới mức binh thường, c ầ n lưu ý mirtazapin là một chất đối kháng H-l mạnh và gây buồn ngủ. Thuốc chống trầm cảm ba vòng nên tránh sử dụne ở những bệnh nhân AD bị trầm cảm do tác dụng kháng cholinergic và ảnh hưởng đến tim và nếu sử dụng thì giới hạn liều thấp đesipramin hoặc nortriptylin trong điều trị bệnh lý thần kinh ngoại vi và hội chứns đau. 3.7. T h u ố c an thần

Mất ngủ là một trong những than phiền phổ biến của người cao tuổi, rối loạn giấc ngủ thường xuyên gặp ở bệnh nhân có bệnh mất trí nhớ. Rối loạn giấc ngủ được biểu hiện bằng việc thức giấc về ban đêm, cố gắng rời khỏi môi trường thực tại, hoặc tìm kiếm cho các đồ đạc đã bị mất. Bất thường giấc ngủ nên được giải quyết ngay với các biện pháp can thiệp xã hội. lập kế hoạch đều đặn, theo dõi các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, hạn chế thời gian ngủ ban ngày và giúp bệnh nhân giảm chúng mất ngủ về ban đêm. Khó ngủ thường làm cho bệnh nhân và những người chăm sóc thấy rất phiện muộn và những người chăm sóc có thể dẫn đến kiệt sức. Thuốc chống trầm cảm gây ngủ như trazodon hoặc nortriptyline dược sử dụng trước khi đi ngủ rất có ích. Nên sử dụng liều lượng thấp nhất và có tác dụng trong thời gian ngắn nhất. Các thuốc có tác dụng ngắn như Zolpidem (5-10 mg) và temazepam (7,5 mg) có thể rất hữu ích. Các thuốc có thời gian bán thải dài như benzodiazepin nên tránh vì có xu hướng gây tích lũy và gây an thần đồng thời tăng nguy cơ thất bại tronạ điều trị. Diphenhydramin và các thuốc kháng histamine khác đã được sử dụng trong điều trị mất ngủ bởi vì có tác dụng an thần mức trung bình. Tuy nhiên, những tác dụng kháng cholinergic có thế làm tăng sự lú lẫn và các triệu chứng tâm thần CỈO vậy chủng không được lựa chọn trong điều trị bệnh nhân AD. Uống rượu nên tránh hoặc chỉ dùng ở mức tối thiêu vì có ảnh hưởng trên nhận thức, làm gián đoạn giấc ngủ và tác dụng phụ khác. Hơn thế nữa, tương tác thuốc và uống quá nhiều rượu có thể gây ra mê sảng hoặc mất trí nhớ.

402

Tất cả các thuốc ngủ nên được sử dụng một cách hạn chế vì ảnh hưởng của thuốc tác động rất rộng trên hệ thần kinh trung ương. Chúng có thể làm tăng các triệu chứng lú lẫn, suy giám trí nhớ, và làm trầm trọng thêm các triệu chứng trầm cảm, các triệu chứng nhận thức xảy ra trong AD. Hiệu quả của việc sử dụng thường xuyên và lâu dài của các loại thuốc ngủ chưa được chứng minh. Tuy nhiên, duy trì các hoạt động ban ngày, ngủ vào ban đêm và cho thuốc an thần trước khi đi ngủ và ngủ "khi cần thiết" có thê kiểm soát được chứng mất ngủ đối với bệnh nhân AD. 3 .8 . T h u ố c giải lo âu (A n x io ly tic s)

Lo lắng thường xuyên ảnh hưởng đến bệnh nhân mất trí nhớ. Những người lớn tuổi biểu hiện sự lo lắng của họ bằng các hình thức như kích động, bồn chồn không yên và mất ngủ. Thuốc buspiron đôi khi hiệu quả cho sự lo lắng và kích động trong AD và có ít tác dụng phụ. Liều bắt đầu là 5 mg dùng ba lần một ngày hoặc 10 mg dùng hai lần mỗi ngày, có thể cải thiện sự lo lắng và mang lại lợi ích cho bệnh nhân đổi với các triệu chửng kích động xảy ra với các trường hợp mất trí nhớ. Liều có hiệu quả thường là từ 15-30 mg mỗi ngày, có các tác dụng phụ nhẹ như chóng mặt, buồn ngủ, và buồn nôn. Nên dùng trong vài tuần đế có hiệu quả tối đa. Việc sử dụng benzodiazepin để điều trị giải lo âu bị hạn chế bởi tác dụng phụ và khả năng làm xấu đi các triệu chứng mất trí nhớ. Benzodiazepin có thời gian bán thải ngắn, dùng liều thấp (ví dụ: lorazepam 0,5-1,0 mg) một hoặc hai lần một ngày có thể hữu ích. Bởi vỉ thuốc tác động trên hệ thống thần kinh trung ương, nên có thể gây lú lẫn, buồn ngủ, mất trí nhớ, và làm sai lệch các triệu chứng củạ AD. 3.9. T h u ố c c h ố n g loạn th ầ n

Thuốc chống loạn thần được chỉ định để điều trị các triệu chứng tâm thần rõ ràng. Áo tưởng là phổ biến, đặc biệt là sự nghi ngờ hoặc khủng bố (ví dụ: cho ràng một người nào đó đang cố gắng để làm hại mình), ảo thị gặp phổ biến hơn là ảo thính trong số người bị bệnh. Hoang tưởng và kích động nặng nề làm cho bệnh nhân buồn rầu hoặc gây trở ngại cho người chăm sóc có thể cần điều trị bằng thuốc. Việc bổ sung một loại thuốc chống loạn thần liều thấp có thể là đủ để kiểm soát các triệu chứng tâm thần và cho phép bệnh nhân có thế ở tại nhà điều trị. Thuốc chống loạn thần không ảnh hưởng đến chức năng cao cấp của vỏ não như như bộ nhớ, sự phán xét và giải quyết vấn đề. Các thuốc chống loạn thần hiệu lực cao (haloperidol, tluphenazin) dễ gâv các tác dụng phụ ngoại tháp như hội chứng giả parkinson và rối loạn vận động muộn. Các thuốc hiệu lực thấp (clorpromazin, thioridazin) và các thuốc kháng cholinergic có nhiều tác dụng phụ trên tim mạch do đó không được lựa chọn trong điều trị trên bệnh nhân AD. Liều thấp của thuốc chống loạn thần hiệu lực cao (haloperidol hoặc risperidon 0,5-1 mg) một lần/ngày hoặc chia hai lần một ngày thường là có hiệu quả. Các thuốc chống loạn thần mới không điến hình (risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol), mà ảnh hưởng đến dopamine và serotonin có the có lợi nhưng thường gây hội chứng ngoại tháp. Nhiều báo cáo về gia tăng các biến cố tim mạch của risperidon và làm nặng nề hơn với bệnh tiếu đường và kiểm soát tăng huyết áp của olanzapin sẽ chỉ ra rằng với các thuốc chống loạn thần mới 403

yêu cầu phải theo dõi sát. Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm đã xác định rằng việc sử dụng các thuốc chống loạn thần không điền hình điều trị các rối loạn hành vi ở những bệnh nhân .cao tuổi bị bệnh sa sút trí tuệ có liên quan với tỷ lệ tử vong tăng. Một đánh giá của 17 thử nghiệm kiểm soát giả dược cho thấy có sự gia tăng 1,6-1,7 lần tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân dùng thuốc so với giả dược. Các biến cố tim mạch như suy tim và các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp chiếm hầu hết các trường hợp tử vong. Một cảnh báo về nguy cơ này sẽ được đính kèm trong thông tin sán phẩm cho các thuốc chống loạn thần không điển hình. Những hạn chế về dữ liệu cho thấy ràng thuốc chống loạn thần cổ điển cũng có nguy cơ tương tự và việc thay đối ghi trên nhãn cũng nên được yêu cầu cho những thuốc này. Kích động là một thuật ngừ dùng để chỉ một loạt các rối loạn hành vi gây hấn bằng lời nói và hành động. Kích động có thế là một dấu hiệu của một vấn đề y tế chẳng hạn như khó chịu, đau đón, trầm cảm, mê sảng, táo bón, thiếu ngủ, cô đon, và bệnh cấp tính như nhiễm trùng đường tiết niệu. Khi những vấn đề y tế được kiểm soát, các triệu chứng thường được giải quyết. Hiệu quả của thuốc chống loạn thần trong kiểm soát kích động rất khiêm tốn. Sử dụng chống loạn thần cần được hạn chế tối đa và chỉ được chỉ định cho các triệu chứng có hại và gâv đau khổ cho bệnh nhân mà không thể kiểm soát được bởi tất cả các phươrm tiện khác. Chúng có thể gây các tác dụng phụ nghiêm trọng và vĩnh viễn, bao gồm các rối loạn vận động muộn và hội chứng giả parkinson. Liều lượng thấp hơn cần thiết để điều trị tâm thần phân liệt thường có hiệu quả, còn đối với bệnh nhân AD tiến triển thì có thể không cần dùng thuốc chống loạn thần. Vì vậy, điều quan trọng Ịà cố gắng giảm liều lượng hoặc dùng thử dừng điều trị thuốc chống loạn thần để xác định xem loại thuốc này vẫn còn cần thiết nữa hay không. Theo dõi sát bệnh nhân để ngăn chặn các tác hại của thuốc nhiều hon là đạt được lợi ích từ việc sử dụng các loại thuốc này. Hướng dẫn chung cho tất cả các điều dưỡng chăm sóc tại nhà biết tác hại của việc sử dụng thuốc chống loạn thần do vậy cần theo dõi sát để phát hiện các tác dụng có hại do thuốc gây ra. 3 .1 0 . T h u ố c d u y trì tâm t r ạ n g ổn đ ịn h

Kích động thường xảy ra trong các bệnh nhân được chăm sóc tại nhà và bao gồm các hoạt động quá khích (đánh người), hoặc lo lắng (lang thang, bồn chồn), biểu hiện nói nhiều (nguyền rủa, la hét liên tục). Tần suất hành vi kích động tăng theo sự tiến triển của b ệ n h . Các t h u ố c t h a y t h ế như C a r b a m a z e p i n , trazodon và ß-blocker đ ã được đ ề x u ấ t sử dụng để kiểm soát có hiệu quả các hành vi trên. Lợi ích đã được chứng minh, nhung các nghiên cứu này chỉ được thục hiện trên một nhóm nhỏ các bệnh nhân, c ầ n thận trọng khi sử dụng ß-blocker trong các bệnh nhân này. Những bệnh nhân bị các bệnh đồng thời như tiếu đường, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, và block nhĩ thất là chống chi định sử dụng. Valproic acid, thuốc chống co giật được sử dụng để ổn định tâm trạng, đã cho thấy một số hiệu quả trong điều trị kích động không phải bệnh tâm thần. Liều lượng thấp có thê cải thiện được các triệu chứng bồn chồn, dấu hiệu thực vật, hành vi đánh người và các tác dụng phụ ít nhất. Các tác dụng phụ chính của thuốc là rối loạn tiêu hóa, được

404

giảm thiều bàng cách sử dụng viên bao, bắt đầu dùng liều lượng thấp (125 ma hoặc ba lần mỗi ngày) và nên chuẩn liều từ từ tăng dần.

hai lần

Lợi ích của các loại thuốc hướng tâm thần rất đa dạng, phụ thuộc vào đáp ứng của từng bệnh nhân và tác dụng phụ của thuốc. Hướng tâm thần là thuốc hữu ích có thế cải thiện hành vi và chức năng, giảm bớt đau khổ của bệnh nhân, và giảm gánh nặng cho việc chăm sóc. Bởi vì bệnh AD tiến triển, quá trình điều trị nên được đánh giá ít nhất 6 tháng một lần để đảm bảo rằng các loại thuốc được sử dụng ít nhất ở mức liều thấp nhất có hiệu quả. Giảm dần thuốc hướng tâm thần ở những bệnh nhân đã ổn định trong khoảng thời gian dài là một công cụ hiệu quả để đánh giá sự cần thiết phải tiếp tục điều trị. Gia đình và người chăm sóc nên được tư vấn. Họ phải hiểu ràng các loại thuốc hướng tâm thần có thể cải thiện được một số triệu chứng, nhưng chúng sẽ không ngăn chặn được sự suy giảm chức năng hoặc sự tiến triển của bệnh. Sự hiểu biết về quá trình bệnh tật và ảnh hưởng của các liệu pháp điều trị bằng thuốc đối với bệnh AD của những người chăm sóc sẽ làm giảm sự cần thiết phải sử dụng các loại thuốc. 3 .1 1 . C á c th u ố c đ iều tri• hỗ trơ•

3.11.1. Vitamin E Vitamin E (alpha-tocopherol) đã chứng minh khả năng tương tác với màng tế bào, bẫy các gốc tự do giảm quá trình oxy hoá gây phá huỷ các tế bào. Điều này đã dẫn đến một điều tra đánh giá tác dụng của vitamin E đối với bệnh AD trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở liều 1.000 u X hai lần mỗi ngày, kết quả làm chậm quá trình tiến triển bệnh trung bình 230 ngày so với giả dược. Selegillin, một chất ức chế monoamine oxidase -B , có thể hoạt động như một chất chống oxy hóa, cũng đã được nghiên cứu trong thử nghiệm này và kết quả tương tự như Vitamin E trong việc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh so với giả dược. Trong khi vitamin E đã được khuyến cáo nên sử dụng của một số bác sĩ lâm sàng bao gồm cả viện nghiên cứu thực hành thần kinh học ở Mỹ, còn các tác dụng phụ của selegillin không được bổ sung sử dụng trong điều trị bệnh AD. Vitamin E có thể gây cản trở sự hấp thu vitamin K và có thế dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Một số nghiên cứu khác đã không ủng hộ lợi ích của vitamin E trong điều trị bệnh AD, và ít nhất một báo cáo đã chỉ ra việ tăng nguy cơ liên quan đến sử dụng Vitamin E liều cao. Một phân tích đa biến của 10 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, được thực hiện để đánh giá mối quan hệ giữa bổ sung vitamin E và tổng số tỷ lệ tử vong. Nghiên cún cho thấy mối quan hệ có ý nghĩa thống kê giữa liều lượng vitamin E và tỷ lệ tử vong, đồng thời thấy gia tăng nguy cơ tử vong liên quan với liều vitamin E lớn hơn 150 u mồi ngày.

3.11.2. Cerebrolysin Cerebrolysin bản chất la peptit não có tác dụng dinh dưỡng thần kinh rất đặc hiệu, tác dụng lên não và hệ thần kinh trung ương theo nhiều cơ chế khác nhau. Nhiều thử nghiệm khác nhau trên động vật mô phỏng bệnh tật của người đã được nghiên cứu trong đó đặc biệt quan trọng là thí nghiệm mô phỏng thiếu oxy ở tế bào thần kinh (mô phỏng đột quỵ thiếu máu) với việc đưa vào môi trường nuôi cấy tế bào thần kinh chất cyanure

# 4 05

đã tạo ra hiện tượng thiếu oxy ở tế bào thần kinh dẫn đến chết tế bào. Cho cerebrolysin trước hay sau khi xử lý chất độc vào môi trường trên có tác dụng cứu sống tế bào thần kinh (hơn 60%) do tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh của cerebrolysin. In vivo các kháo sát sau khi gây nghẽn động mạch cảnh hai bên cho thấy điều trị bàng cerebrolysin làm giảm 50% tỷ lệ tử vong do ngăn ngừa sự phù nề do ngộ độc trong thân não và phần nền của não trước. Các gốc tự do là sản phẩm cuối cùng của các tổn thương thiếu máu cục bộ hay tổn thương do ngộ độc. Chúng làm hại các tế bào thần kinh và dần đến sự chết hoại của tể bào. Tác dụng điều biến chuyến hóa quan trọng nhất của cerebrolysin là giảm gốc tự do, tăng hiệu quả sử dụng oxy trong tế bào thần kinh, chính vì the có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh. Nghiên cứu ở mức độ sâu hơn, người ta nhận thấy rằng cerebrolysin biên đối dẫn truyền qua synap thần kinh trên vùng C A I , ở mô não chuột tại hồi hải mã. Phân tích chi tiết đã chứng minh rằng sự ức chế là ức chế tiền synap và có thể giảm bót với liều thấp 8-cyclopentyltheophyllin là một chất ức chế đặc hiệu của thụ thế AI của adenosin. Do không tìm thấy bất kỳ một lượng adenosine nào trong Cerebrolysin, tác dụng trên thụ thể adenosin AI là gián tiếp, có lẽ là do sự phóng thích chất chủ vận nội sinh. Bên cạnh đó đã chứng minh được rằng Cerebrolysin tác động trên hàng rào máu não ở mức độ tăng vận chuyển tích cực glucose qua hàng rào máu não do tăng tổng họp ARN thông tin, đặc hiệu cho tổng hợp một chất mang là GLUT1 glucotransporter. Thử nghiệm lâm sàng của Ruther (1984) trên bệnh nhân Alzheimer với phương pháp mù đôi và placebo có kiểm soát đã chứng minh tác dụng của Cerebrolysin khi tiêm tĩnh mạch 30 ml Cerebrolysin với 70 ml dung dịch muối sinh lý 5 ngày mỗi tuần, trong 4 tuần lễ đã cải thiện tình trạng lâm sàng, triệu chứng của 61,7% bệnh nhân (đánh giá dựa trên tiêu chuẩn CGI: Clinical Global Impression, tiêu chuẩn SCAG : Sandoz clinical Assesment o f Geriatric của Hoa Kỳ). Tác dụng phụ hiếm gặp các trường họp mẫn cảm gây đau đầu, run hoặc tăng thân nhiệt nhẹ. Cho đến nay chưa có báo cáo nào thấy có triệu chứng không mong muốn kéo dài hoặc đe doạ đến tính mạng người bệnh. Không nên dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng, bệnh nhân có thai và cho con bú. Dùng phối hợp với các thuốc chống tràm cám hoặc thuốc ức chế IMAO có thể gây tăng tích luỹ thuốc, trong trường hợp này nên giảm liều của các thuốc dùng phối hợp.

3.11.3. Ginkgo biloba Chất chiết xuất từ lá ginkgo biloba được phổ biến rộng rãi như một chất bổ sung không cần kê đơn và được sử dụng trên nhiều người có ảnh hương chức năng nhận thức. Các chất chiết xuất chứa các thành phần như ilavonoiđ và terpenoid. Hiệu quả bào vệ tế bào thần kinh có thể là do tác dụng chống oxy hóa và ức chế kết tập tiểu cầu. Tại Đức, ginkgo biloba đã được chấp thuận sử dụng điều trị chứng mất trí và các rối loạn tuần hoàn não. Ginkgo biloba nghiên cứu tại Hoa Kỳ đã cho thấy những lợi ích khiêm tốn trong cải thiện trí nhớ ngắn hạn và đánh giá hành vi của người bệnh qua người chăm sóc. Trong năm 1997, các nhà nghiên cứu báo cáo thử nghiệm lâm sàng bằng cách sử dụng 120 mg ginkgo biloba/ngày để điều trị bệnh AD mức độ từ nhẹ đến trung bình nặng so với giả dược. Bởi vì có 60% của các đối tượng đã không hoàn thành nghiên cứu 406

này, do vậy rât khó khăn đê giải thích hiệu quả cùa thuôc. Mặc dù có sự khác biệt trong việc cải thiện giữa những người dùng ginkgo bi loba và giả dược có ý nghĩa thống kê, tuy nhiên; sự khác biệt về lâm sàng là không đáng kể. Các tác dụng phụ thường nhẹ triệu chứng tiêu hóa, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt. Ginkgo biloba được coi là một thuốc bổ sung cho chế độ ăn uống và rất ít đựoc kiểm soát thành phần trong các chế phẩm thương mại. Sử dụng Ginkgo biloba có liên quan với tăng nguy cơ chảy máu và xuất huyết não. Do vậy cần có những nghiên cứu thêm đế chứng minh ginkgo biloba có vai trò trong việc điều trị bệnh AD. 3.12. T h u ố c đ iều trị tr o n g t ư o n g lai

3.12.1. Thay đổi A m ylo ỉd Vai trò của AỊ3 trong bệnh AD đã dẫn đến nghiên cứu hướng vào cách tiếp cận để làm giảm sự phát triển của mảng amyloid. "Giả thuyết amyloiđ" là dựa trên quá trình bất thường của APP dần tới việc sản xuất quá mức A(3. APP được phân tách thành các đoạn protein nhỏ hơn bởi các enzyme secretase với phiên bản beta và gamma secretase dựa trên sản phẩm Ap. Hiện tại, các chất ức chế secretase đang được phát triển để phòng ngừa và điều trị bệnh AD. Tác động của việc thay đổi quá trình sinh học của APP bằng cách ức chế hoạt động của enzyme là phức tạp bởi vì trong thực tế các chức năng của APP vẫn còn chưa được biết. Một chiến lược để ngăn ngừa và điều trị bệnh AD đã được phát triển bằng một loạị vaccin đế phòng ngừa lắng đọng máng Ap ở vỏ não. Loại vaccin này sẽ huy động hệ thống miễn dịch sản xuất kháng thê chống lại Ap. Các nhà nghiên cứu đã phát triển một loại vaccin thử nghiệm trên động vật có tác dụng làm giảm đáng kế sự lắng đọng máng amyloid trong não. Năm 2002, một thử nghiệm lâm sàng của một loại vaccin điều trị bệnh AD ở người đã phải dừng lại khi một số bệnh nhân xuất hiện viêm màng não. Nghiên cứu cũng tiếp tục xác định vai trò của vaccin trong tương lai để điều trị bệnh AD.

3.12.2. Điều trị bằng Estrogen Xem xét về mặt dịch tễ học cho thấy vai trò của estrogen làm giảm sự xuất hiện của AD ở những phụ nữ sử dụng liệu pháp hormon thay thế. Đe trả lời cho báo cáo này, một thừ nghiệm lâm sàng có đối chứng đã tiến hành cho thấy không có lợi ích trong việc giảm bệnh AD, và có ít nhất một nghiên cứu cho thấy có nguy cơ gia tăng hiện tượng mất trí nhớ ở phụ nữ sau mãn kinh dùng liệu pháp hormone thay thế. Dựa trên những bằng chứng này, liệu pháp hormon thay thế không được khuyến cáo trong điều trị hoặc dự phòntỉ bệnh AD.

3.12.3. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) Một vài nghiên cứu chủ trương xác định vai trò có thể có của các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) trong dự phòng hoặc làm chậm sự suy giảm cùa bệnh AD dựa trên giả định là việc sử dụng NSAIDs sẽ làm giảm thành phần viêm trong mảng bám thần kinh. Một đánh giá hồi cứu qua 1686 người tham gia cho thấy nguy cơ của bệnh AD đã giảm 50% ở những người dùng NSAID và giảm đến 60% với với những người sử dụng NSAID trong hai hoặc nhiều hơn. Mặc dù có bàng chứng được khuyến khích sử dụng, nhưng cũng có một số thử nghiệm lâm sàng đã báo cáo không có lợi ích 407

khi sử dụng NSAIDs. Ngoài ra thiếu hỗ trợ từ các thử nghiệm lâm sàng, và các tác dụng phụ của thuốc như loét dạ dày, độc với thận dẫn đến việc kê đơn NSAIDs khône khuyến cáo cho bệnh nhân cao tuổi với mục đích duy nhất để ngăn chặn AD. 4. T ÌN H H U ÓNG LÂ M SÀNG 4.1. T r ư ờ n g h ọ p 1

Bệnh nhân A, 65 tuổi, một hôm vợ của ông ta đến hỏi một dược sỹ cho lời khuyên, bởi vì cô ta thấy những hành vi thay đổi của chồng trong vài tháng gần đâykhác hẳn với tính cách trước kia của ông ấy, tính khí của bệnh nhân rấtbạo lực, bốc đồng, trí nhớ giảm và độ tập trung rất kém. Đánh giá của bác sĩ tâm thần khu vực cho thấy bệnh nhân có rối loạn nhẹ về trí nhớ, huyết áp 100/65 mmHg, Natri trong máu là 155 mmo/1, cuối cùng được chẩn đoán là bênh Alzheimer C â u hỏi 1. Các triệu chứng và các dấu hiệu lầm sàng của bệnh Alzheimer là gì? 2. Hãy lựa chọn thuốc điều trị phù họp cho bệnh nhân này? 3. Yếu tố dược xã hội học liên qua đến ông A là gì? T rả lòi

1. Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh lý thoái hoá tiến triển mạn tính của não với biểu hiện suy giảm trí nhớ là triệu chứng phổ biến nhất. Suy giảm trí nhớ được đặc trưng bởi sự phát triển chọn lọc suy giảm nhận thức trong hoạt động nghề nghiệp hoặc xã hội. Triệu chứng lâm sàng đi kèm với rối ìoạn trí nhớ, suy giảm của ngôn ngữ và lý luận trừu tượng, định hướng không gian. Suy giảm các hoạt động và khả năng hoạt động bình thường hàng ngày. 2. donepezil, galantamin và rivastigmin nên sử dụng điều trị bệnh Alzheimer mức độ trung bình. Memantin, trước đây sử dụng điều trị trong giai đoạn nặng của bệnh. 3. Tạo ra một cuộc sống ổn định tránh căng thẳng hàng ngày, và hỗ trợ thân nhân của người bệnh về cách chăm sóc. Thúc đẩy các nhóm trợ giúp và hỗ trợ tại gia dinh rất có nhiều lợi ích cho người bệnh. Ngoài ra, cần đào tạo thêm các hoạt động trong cuộc sống hàng ngày , huấn luyện hành vi và biện pháp hoà nhập xã hội có thể hữu ích. 4 .2. T r ư ờ n g h ọ p 2

Bệnh nhân nam, 55 tuổi, là một nhà nghiên cứu, đến khám bệnh với lý do giảm trí nhớ, ăn uống kém, mất ngủ. chụp MRI cho kết quả thoái hoá các chất trắng trons não, các xét nghiệm khác trong giới hạn bình thường, được chẩn đoán là Alzheimer thể nhẹ. C âu hỏi 1. Mục tiêu điều trị bệnh Alzheimer là gì? 2. Mô tả tiên lượng và biến chứng lâu dài của bệnh Alzheimer. 3. Theo dõi trong quá trình điều trị bàng thuốc như thế nào? 408

T r ả lòi

1. Bệnh nhân bị sa sút trí tuệ cần được ổn định cân bằng chuyển hoá và cân bằng thể dịch, đồng thời duy trì trọng lượng cơ thể ở mức binh thường, điều chỉnh huyết áp, mỡ máu cũng như các vấn đề khác gây khó chịu cho người bệnh. Ngoài ra cần áp dụng những biện pháp chăm sóc y tế cơ bản tùy theo mức độ nặng nề về suy giảm trí nhớ của người bệnh và các triệu chứng xuât hiện thêm về sau. Điều trị bàng thuốc chuyên trị đôi khi cũng cần được chỉ định. Điều quan trọng là phải thông báo cho thân nhân người bệnh biết các vấn đề liên quan tới hành vi và tinh thần của người bệnh, xây dựng quan hệ tốt với bệnh nhân, các thành viên trong gia đình và những người chăm sóc khác. Mặc dù suy giảm nhận thức khó có thể thay đổi được nhưng vấn đề chính là cải thiện sự chú ý và biểu lộ tình cảm của người bệnh. 2.

Người bị bệnh Alzheimer thường mất các khả năng tiến hành các hoạt động hàng ngày như mặc quần áo, đi vệ sinh, muộn hơn nữa đòi hôi phải có chế độ chăm sóc cao hem.

Bệnh nhân tiếp tục được kê đơn dùng thuốc kéo dài với các thuốc chống sa sút trí tuệ, nên được theo dõi đánh giá bàng thang điểm MMSE sáu tháng/lần, nên dùng thuốc bình thường khi thang điểm MMSE của họ trên 10 điểm. Neu thang điểm MMSE dưới 10 điếm thì không nên dùng các thuốc bình thường nữa mà phải được chăm sóc đặc biệt hơn.

KÉT LUẬN

Tác động kinh tế của AD về chăm sóc sức khỏe là rất lớn và sẽ tăng lên khi tuổi thọ của người dân ngày càng tăng và chi phí chăm sóc cho bệnh nhân AD tăng theo mức độ nghiêm trọng của bệnh Năm 1994, các chi phí trực tiếp và gián tiếp hàng năm tiền tệ liên quan với AD đã được báo cáo vượt quá 100 tỷ USD tại Hoa Kỳ. Bệnh nhân bị AD có thời gian điều trị trung bình ở nhà điều dưỡng gấp trên mười lần so với tất cả các bệnh. Do vậy, mọi nỗ lực khác để làm chậm sự tiến triển của AD, các khoản hỗ trợ hoặc các chương trình chăm sóc tại nhà cần phải có tác động tích cực trong tương lai để giảm chi phí chăm sóc cho bệnh nhân AD. Phưong pháp điều trị thuốc trực tiếp ngăn chặn hoặc làm chậm sự tiến triển của AD sẽ cho phép bệnh nhân trở lại sinh hoạt trong một môi trường thoả mái và ít tốn kém hơn. C Â U H Ỏ I L Ư Ợ N G G IÁ I/ T r ả lòi c á c câu h ỏ i n g ắ n sau:

Q 1. Hình thức phố biến nhất của bệnh sa sút trí tuệ là gì? Q2. Những thay đổi bệnh lý thần kinh phổ biến nhất trong bệnh sa sút trí tuệ

là gì?

Q3. Các hình thức khác của chứng sa sút trí tuệ là gì? Q4. Biến chứng phố biến của sa sút trí tuệ là gì? Q5. Những loại thuốc nào chống chỉ định dùng ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế cholinesterase?

409

II/ C h ọ n m ộ t ý đ ú n g n h ấ t t r o n g các câu sau:

Câu 1. Bệnh AD thường gặp ở lứa tuổi nào A. Dưới 20 tuổi

c . Từ 40-60 tuổi

D. Trên 60 tuổi

Từ 20-40 tuổi

Câu 2. Nguyên nhân gây bệnh Azheimer A. u não

c . Gen

D. Đái tháo đường

Tăng huyết áp

Câu 3. Triệu chứng điển hình nhất cùa bệnh AD là A. Suv giảm trí nhớ

c . Mất ngủ

D. Ăn uống kém

Nói nhiều

Câu 4. Phương pháp cận lâm sàng có giá trị nhất trong chấn đoán bệnh AD A. Điện não đồ

c . Chụp cộng hưởng từ

D. Chụp XQ sọ thường

Chụp CT scanner

Câu 5. Thời gian bán thải của memantin là

A. 20-40 giờ

c . 60-80 giờ

D. 40-60 giờ

10-30 giờ

Câu 6. Thuốc Tacrin có hiệu quả điều trị tốt trong giai đoạn nào của bệnh AD A.

Giai đoạn 1 và 2

B. Giai đoạn 3

c . Cả 3 giai đoạn

Câu 7. Thuốc Donepeziỉ nên uống vào thời điểm nào phù hợp trong điều trị bệnh AD A.

Trước bữa ăn

c . Trong bữa ăn

Sau bừa ăn

D. Trước khi đi ngủ

Câu 8. Thuốc thích hợp để điều trị bệnh AD là: A. Donepezil

c . Paroxetin

B. Doxepin

D. Amitriptylin

Câu 9. Rivastigmin có thời gian bán thải là:

A. 8,5 giờ

c . 4,5 giờ

D. ỉ ,5 giờ

6,5 giờ

Câu 10. Galantamin cỏ thời gian bán thải là:

A. 3 giờ B.

410

7 giờ

c. 9 giờ D. 12 giờ

III. Đ iền v à o chỗ trố n g tro n g các câu sau

Câu 11. Ke tên 3 nguyên nhân chính gây bệnh Azheimer 2

3..................................... Câu ] 2. Ba triệu chứng lâm sàng đặc trưng của bệnh Azheimer ở giai đoạn 1 là: 1...................................................

1 3 ......................................................

Câu 13. Các phương pháp cận lâm sàng hiện nay để chẩn đoán bệnh Azheimer 1 .................................... ..................

3.......................................... Câu 14. Ke tên ba loại thuốc chính để điều trị bệnh AD ] ....................................................... 2........................................ 3 ................................................

Câu 15. Đê duy trì tâm trạng ôn định của bệnh nhân bị Azheimer có thể dùng các thuôc thay thế nào: 1.................................................

2 ......................................... 3 ............................................... IV . H ã y đ á n h d ấ u v à o cột t ư o ìig ứ n g tro n g n h ữ n g câu sau

Số

Nội d un g

Đúng

Sai

Donepezil được chuyển hóa qua cyt P-450

Rivastigmin được chuyển hóa qua cyt P450

Memantin tác dụng ức chế acetylcholinesterase

Memantin được chuyển hoá qua gan

Mirtazapin là thuốc chống trầm cảm đối kháng serotonin

Thuốc chống trầm cảm không điển hình được khuyên dùng điều trị bệnh AD

Galantamin được chuyển hoá qua CYP2D6

Memantin khuyên dùng liều 1 lần/ngày

411

Memantin không bị thay đổi hấp thu bởi thức ăn

Galantamin gắn kết với protein đến 40%

ĐÁP ÁN I. T r ả lòi các câu hỏi n g ắ n

A l. Bệnh Alzheimer. A2. Teo của vỏ não với rối và mảng bám. A3. Sa sút trí tuệ thể Lewy, sa sút trí tuệ do mạch máu. A4. Roi loạn tâm thần, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ. A5. Các thuốc hoạt hoá kháng acetylcholin mạnh II/ C h ọ n m ộ t ý đ ú n g n h ấ t tr o n g các câu sau:

1. D

2. c

3. A

5 .C

6. A

7. D

8. A

9. D

Câu 11. 1. Yếu tố di truyền. 2. Các biến đổi ở nhiễm sắc thể 21 3. Các biến đổi ở gen nằm ở vùng giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể 14. Câu 12. 1. Suy giảm trí nhớ. 2. Giảm hiệu suất trong giải quyết các công việc thường ngảy. 3. Rối loạn định hướng không gian. Câu 13. 1. Điện não đồ 2. Chụp CT Scanner, MRI 3. Chụp cắt lớp phát xạ Positron (Positron Emission Tomography -PET) Câu 14. 1. Donepezil 2. Rivastigmin 3. Galantamin 4. Memantin Câu 15. 1.

Carbamazepin

Trazodon

,3.

412

ß-blockers

10. B

IV. Đ á p á n cho c â u “ H ã y đ á n h d ấ u v à o cột t ư ơ n g ứ n g t r o n g n h ữ n g c â u s a u ” :

Nội dung

Đ úng

Sai

Donepezil được chuvển hóa qua cyt P-450

Rivastigmin được chuyển hóa qua cyt P450

Memantin tác dụng ức che acetylcholinesterase

Memantin được chuyển hoá qua gan

Mirtazapin là thuốc chống trầm cảm đối kháng serotonin

Thuốc chống trầm cảm không điển hình được khuyên dùng

X X

điều trị bệnh AD

Galantamin được chuyển hoá qua CYP2D6

Memantin khuyên dùng liều 1 lần/ngày

Memantin không bị thay đổi hấp thu bởi thức ăn

Galantamin gắn kết với protein đến 40%

X X X X

TÀI LIỆU T H A M K H Ả O 1.

Alva G, Potkin s (2003). Alzheimer's disease and other dementias. Clinics in Geriatric Medicine 19:141-53.

Goldmacher DS (2004). Differential diagnosis o f dementia syndromes. Clin Geriatric Med 20:162-173.

Morris JC, Storandt M, Miller JP, et al (2001). Mild cognitive impairment represents earlv- stage AD, Arch Neurol 58:3, 397-405.

Scarpini E, Scheltens p, Feldman H (2003). Treatment o f Alzheimer's disease: current status and new perspectives. Lancet Neurol 9:539-547

Small SA. Mayeux R. (2005), Alzheimer disease and related dementias. In: LP Rowland, eds. Merritt’s Neurology, 11th edition. Philadelphia. Lippincott Williams Wilkins; 771-80

Schifano F (2002) Pharmacokinetic and Pharmacodynamic consideration in old age psychopharmacology. In: Copeland JRM, Abou-Saleh M and Blazer DG (eds) Principles and practice o f Geriatric Psychiatry. Chichester: John Wiley& Sons Ltd, p p .61-64.

413

CHƯƠNG 28. VIÊM KHỚP DẠNG THẤP VÀ THOÁI HÓA KHỚP Lê Kim Khảnh, J.R.B.J. Brouwers

MỤC TIÊU 1. Trình bày được các đẩu hiệu và triệu chứng viêm khớp dạng thấp và thoái hóa khớp. Nêu . , được tiêu chuẩn chẩn đoán theo Hội Thấp khớp học của Ạíỹ 2. Trình bày mục tiêu điều trị viêm khớp dạng thap và thoái hóa khớp ' 3. Phân tích được vai trò từng nhỏm thuốc trong bệnh viêmkhớp dạt ■ khớp. Nêu được các tương tác thuốc cần tránh, 4. Giải quyết được một số tình huống ỉâm sàng liên quan.

M Ở ĐẦU

Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid arthritis-RA) là một bệnh lý tự miễn, mạn tính ảnh hưởng đến khớp và có thể gây tàn phế nặng nề. Khi bệnh tiến triển, gây ảnh hưởng nhiều cơ quan, như: viêm mạch máu hoặc rối loạn chức năng thần kinh. Tình trạng viêm trong viêm khớp dạng thấp (VKDT) có tính chất hệ thống, phức tạp, mạn tính, viêm nhiều khớp và phân bố đối xứng, biểu hiện khởi đầu là các khớp nhỏ như khớp bàn tay và chân căng cứng và sưng phồng. Tình trạng viêm mang tính chất hệ thống của VKDT dẫn tới phá hủy khớp, mất vận động và tử vong sớm. Tỷ lệ hiện mắc ở châu Á của VKDT khoảng 0.17- 0,3%, tỷ lệ này tại miến Bắc Việt Nam theo thống kê năm 2000 là 0,28%. Thoái hóa khớp (Osteoarthritis - OA) là một bệnh khớp do hiện tượng thoái hóa gây đau và gặp chủ yếu ở tuổi trung niên trở lên. Những vị trí thường gặp: khớp háng và khớp gối. Biểu hiện chính của bệnh: đau khớp, giới hạn vận động và sự sưng nề sau khoảng thời gian bất động. Chương này cung cấp những kiến thức liên quan đến bệnh lý, các hướtig dẫn điều trị và hướng dẫn sừ dụne thuốc cho các bệnh về viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp. 1.

V IÊ M K H Ớ P DẠNG TH Á P

1.1. Nguyên nhân của viêm khớp dạng thấp (VKDT) Nguyên nhân của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Có lẽ rối loạn trật tự gen đi kèm với những yếu tố môi trường là nguyên nhân gây bệnh. Sự rối loạn tự miễn đóng vai trò quan trọng cùng với tiến trình tăng sinh và phá hủy mô khớp. VKDT xuất phát từ một phản ứng miễn dịch do tác nhân nhiễm trùng hoặc dí truyền. Những chỉ số viêm trong giai đoạn sớm cua bệnh và biện pháp điều trị viêm là chủ yếu có thế mang lại hiệu quả cao trong việc làm thay đổi kết quả của bệnh. 1.2. C á c yếu tố nguy CO’

Các yếu tố nguy cơ liên quan bao gồm: - Nữ chiếm tỷ lệ nhiều hơn nam: 3:1

414

- Tuổi: tuổi khởi phát cao nhất khoảng 30-50 tuổi. - Người hút thuốc lá có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người không hút thuốc; nguy cơ này sẽ giảm sau 10 năm ngưng hút thuốc. - Tiền sử gia đình có VKDT: nghiên cứu về gen đã chứng minh có mối liên quan chặt chẽ giữa VKDT và phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp II (major histocompatibility complex class II), đặc biệt là HLA-DR1 and HLA-DR4. HLA là phân tử trình diện kháng nguyên với lympho T. - Yeu tố môi trường. - Các yếu tố làm giảm nguv cơ VKDT: sử dụng thuốc tránh thai dạng uống, sử dụng liều cao vitamin D và trà. 1.3. B ê• n h sin h v à tiến triển củ a b ên • h

VKDT đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tế bào Lympho B và T, tế bào mast và đại thực bào trong khớp. Màng hoạt dịch tăng sinh mạch máu, nguyên bào sợi trong bao hoạt dịch tăng sinh và những tế bào viêm tiết ra cytokine và những yếu tố tăng trưởng với nồng độ cao trong khe khớp. Những chất trung gian này làm tăng sự giải phóng các enzyme ly giải protein (proteolytic) từ tế bào hoạt dịch, làm xương và sụn bị xói mòn. Sau khi bệnh on định, những protein và những tế bào viêm sẽ đi vào trong hệ tuần hoàn, có lẽ sự di chuyển này đã gây những biểu hiện ngoài khớp của bệnh. Cytokine là những protein được tiết ra từ tế bào đóng vai trò chất điều hòa. Một sự mất cân bằng giữa những cytokine tiền viêm và kháng viêm trong màng hoạt dịch dẫn tới viêm và hủy hoại khớp. Những cytokine tiền viêm gồm: Interleukine-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF-a), IL-6, và IL-17 được tìm thấy với nồng độ rất cao trong dịch khớp. Những cytokine tiền viêm này gây sự hoạt hóa những cytokine khác và những phân tử kết dính để kéo những tế bào lympho đến chỗ viêm. Mặc dù có sự hiện diện các cytokine kháng viêm và những chất trung gian như: IL-4, IL-10, và đối vận thụ thể IL-1 nhung với nồng độ không đủ cao để vượt qua các hiệu ứng của các cytokin tiền viêm. Cân cơ

Xương

Mànq hoạt dịch và dịch B ao k h ớ p

Sự xói mòn và mất xương - sụn

I ! Xương

Mất xương

Viêm màn9 ho^ d!ch Bao khớp sưng phồng

Hình 28.1. Khớp bình thường và khớp bị VKD T (nguồn W ikepedia.com )

415

Te bào Lympho B: Để được xem như là tế bào trình diện kháng nguyên với lympo T, lympho B sẽ sản xuất cytokine tiền viêm và những kháng thể. Kháng thể nổi trội nhất trong VKDT là yếu tố dạng thấp (kháng thể phản ứng với vùng Fc của IgG) và kháng thể kháng CCP (kháng thể kháng peptide citrulline vòng). Những yếu tố dạng thấp không hiện diện ở tất cả các bệnh nhân VKDT nhưng đây là những dấu hiệu biểu thị độ năng của bệnh và có khả năng có những biểu hiện ngoài khớp. CCP được sản xuất vào giai đoạn sớm của bệnh. Nồng độ kháng thể kháng CCP cao biếu thị bệnh tiến triển và dự hậu xấu. Theo dõi kháng thể kháng CCP sẽ rất có ích trong dự báo mức độ nặng của bệnh và tìm phương thức trị liệu tích cực thích hợp. Sự phá hủy khớp không hồi phục một cách nhanh chóng có thể xảy ra trong khoảng 3 năm đầu của bệnh với khoảng 70% bệnh nhân có tôn thương sụn khớp. Biến đổi dạng xói mòn này hiện diện khoảng 40% bệnh nhân trong 6 tháng đầu của bệnh và 60% sau 1 năm. Biến dạng bàn tay gặp khoảng 30% bệnh nhân trong 3 năm đâu của bệnh. Nếu không có điều trị trực tiếp, tích cực, tốc độ tàn phế sẽ rất cao: 60% trong vòng 10 năm đầu của bệnh.

H ình 28.2. Bàn tay bị viêm khớp dạng thấp và hình ảnh X-quang khớp tay bị sưng (nguồn W ikepedia.com )

1.4. Triệu chứng 1.4.1. Các triệu ch ú n g lâm sàng Khớp bị đau và sưng nề trong khoảng thời gian trên 6 tháng. Bệnh nhân ũng có thế cỏ các dấu hiệu khác như: mệt mỏi, yếu sức, sốt nhẹ, và ăn kém ngon. Đc khi có đau cơ và mệt mỏi vào buổi chiều. Giai đoạn muộn có thể gặp biến dạng khớp. Các dấu hiệu tại khớp: Dấu hiệu cứng ở khớp đi kèm nóng và sưng phồng thường hay gặp ở k rp bài ngón tay và bàn chân, khớp cố tay, khớp liên đốt gần và phân bố đối xứng. Nối lấp c<

416

thể gặp. Cứng khớp thường xuất hiện vào buổi sáng, kéo dài ít nhất 45 phút sau khi bắt đầu cử động khớp. - Những biêu hiện ngoài khớp: o Phổi: VKDT gây nhiều dạng bất thường chức năng phổi như nốt thấp ở phổi đơn độc, bệnh phổi mô kẻ với thâm nhiễm phổi và hoặc tiến triển xơ hóa phoi, viêm phoi, tràn dịch màng phổi. o Hội chứng Felty: VKDT dương tính về mặt huyết thanh học, giảm bạch cầu đa nhân trung tính và lách to. Thường gặp ở những bệnh nhân bệnh nặng kéo dài, dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng và đây là dấu hiệu dự hậu xấu. o Mắt: viêm màng cứng (Scleritis) với mắt đỏ và đau. o Viêm mạch máu: có thể ảnh hường bất kỳ mạch máu nào, thường gặp nhất là viêm động mạch đoạn xa, thay đổi từ nhồi máu nếp gấp ở móng đến hoại tử đầu ngón tay. o Nguy cơ tim mạch: viêm mãn tính đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh xơ vữa. Bệnh nhân với tình trạng viêm mạn tính dẫn đến tăng nguy cơ biến chứng mạch máu lớn như đột quỵ, nhồi máu cơ tim. 1.4.2. Các triệu chứ ng cận lãm sàng Bên cạnh những biểu hiện lâm sàng: sưng phồng, cứng khớp buổi sáng, phân bố đối xứng. . những thông số xét nhiệm (cận lâm sàng) đóng vai trò quan trọng: Tốc độ lắng máu (Erythrocyte Sedimentation Rate-ESR), đây là 1 chỉ điểm sinh học của viêm. Trị số tham chiếu 1 giờ ở nam <15mm, nữ <20mm. Protein phản ứng c (CRP): là protein pha sớm đặc trưng. Sự gia tăng có liên quan đến tiến trình viêm trong cơ thể. Giá trị tham chiếu: <0.8mg/dL Yếu tố dạng thấp (RF): những tự kháng thể tạo liên kết với mảnh Fc của IgM (và một số của IgA và IgG), gặp trong khoảng 60- 70% trường họp. Nhiều mảnh Fc của kháng thể IgG có thể tạo thành những phức họp miễn dịch. Giá trị tham chiếu: <40 IU/mL. Kháng thể kháng peptid citrullin vòng (CCP) dương tính. Đây là loại kháng thể dặc hiệu hơn RF, được phát hiện ngay cả ờ giai đoạn tiền lâm sàng. Độ nhạy của kháng thể CCP là 67%, độ đặc hiệu 95%. Giá trị tham chiếu: < 5 U/mL. Xét nghiệm khác: + Phân tích dịch khớp: màu vàng rơm, đục nhẹ, bạch cầu đa nhân trung tính tăng . khoảng 5.000-25.ooo/mnr5, cấy dịch khớp (-) + X-quang khớp: để khẳng định và đánh giá tổn thương khớp, thường thấy hình ánh mất y rơ n g ở xung quanh khớp, khe khớp bị hẹp và có hình ảnh xói mòn. r Cộng hường từ: khám phá sự xói mòn trong giai đoạn sớm của bệnh tốt hơn Xquang nhưng không cân cho chẩn đoán. Không có dấu hiệu lâm sàng hay xét nghiệm nào là đặc trưng cho VKDT. Để chẩn đoán cần dựa vào tập hợp các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm trong các tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học của Mỹ (American College o f Rheumatology- ACR) như sau (hiện nay hầu hết các nước đều dựa vào tiêu chuẩn này):

417

B ảng 28.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Thấp khớp học của Mỹ (Am erican College of R heum atology- ACR) T riệ u c h ứ n g

TT 1

Cứng khớp vào buổi sáng trên 1 giờ

Viêm cùng 1 lúc ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp sau: đốt gần ngón tay, bàn ngón tay, cồ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên)

Trong đó có ít nhất 1 khớp thuộc vị trí: khớp cổ tay, khớp bàn ngón, khớp đốt gần ngón tay

Viêm khớp có tính chất đối xứng

Sự hiện diện nốt dạng thấp (hạt dưới da ở vùng quanh khớp, mặt duỗi hay nơi xương nhô lên))

Tăng yếu tố dạng thấp (RF)

Những biến đổi trên phim X-quang: hình ảnh xói mòn hoặc calci hóa xương (loãng xương)/bàn và cổ tay

Bệnh nhân được chẩn đoán VKDT khi có >4 tiêu chuẩn trên. Tiêu chuẩn l - 4 phải hiện diện ít nhất 6 tuần, tiêu chuẩn 5 - 7 được chẩn đoán bởi thầy thuốc. Ưu điểm tiêu chuấn này: dù ở cơ sở không có phòng xét n h iệm có cận lâm sàng cũng vẫn có thế xác định được bệnh VKDT. 1.5. Đ iều trị

1.5.1. M ục tiêu điều trị Kiểm soát triệu chứng: giảm hoặc loại trừ đau, sung và cứng khớp. Bảo vệ cấu trúc khớp. Làm giảm sự tiến trien của bệnh. Kiểm soát những biến chứng toàn thân. Duy trì vận động, và phòng ngừa sự bất động, mất chức năng khóp. Duy trì chất lượng cuộc sống. Giảm thiểu tối đa tác dụng phụ của thuốc.

1.5.2. N hững biện pháp không dùng thuốc Giảm áp lực ở khớp: để khớp bị viêm được nghỉ ngơi. Giảm chịu lực cho khớp: cố định khớp bàng nẹp, dùng nạng chống hoặc các dụng cụ hổ trợ đi bộ. Tránh những hoạt động mạnh trong đợt viêm cấp kể cả vật lý trị liệu và tập luyện đều không quá mức, tuy nhiên cũng cần duy trì hoạt động nhẹ nhàng đế tránh teo cơ. Chế độ dinh dưỡng: tăng cường đạm, vitamin và khoáng chất. Giảm cân và phẫu thuật.

1.5.3. N hững bước can thiệp hằng thuốc Nguyên tắc điều trị: Chẩn đoán sớm là cần thiết để chặn đứng bệnh hoặc ngăn ngừa sự thoái hóa khớp. 418

Kct hợp nhiều nhóm thuốc: thuốc điều trị triệu chứng (kháng viêm, giảm đau), DM ARD (thuốc chống thấp khớp có thể cải thiện được bệnh hay còn gọi thuốc đặc trị VKDT). Các thuốc có thê phải dùng lâu dài, riêng corticoid chỉ sử dụng trong những dợt tiến triển. Khởi đầu trị liệu sớm với DMARD trong 12-16 tuần sau khi bệnh khởi phát là cần thiết để ngăn chặn bệnh hoặc ít nhất là để ngừng sự tiến triển của bệnh. Một bước cơ bản trong điều trị là: khởi đầu với 1 DMARD, sử dụng corticoid với 1 khoảng thời gian giới hạn và thuốc chống viêm không steưoid (NSAID) đế ngăn chặn đau và sưng nề. Sau khi DMARD phát huy tác dụng (sau 4-12 tuần), có thể từng bước ngùng corticoid và NSAID bằng cách giảm liều từ từ. Trong thực hành lâm sàng, DMARD được chọn lựa đầu tiên là Methotrexat (MTX), chiến lược điều trị lâu dài được biểu thị trong bảng 28.3. 1.6. C á c th u ố c t h ư ò n g d ù n g tr o n g đ iều trị V K D T

'.6. /. Các thuốc điều trié cơ bản bênh - DMARD • Disease M odifying Anti-Rheumatoid Drug)

I)- Các thuốc thuộc nhóm chống sốt rét: Có 2 thuốc chống sốt rét là cloroquin và hydroxycloroquin được dùng phổ thông ;ho điều trị viêm khớp dạng thấp vì tương đối ít độc tính, trong đó hydroxychloroquin ỉược ưu tiên vì ít gây tác dụng phụ trên mắt hơn cloroquin. Thường dùng đối với thể ìhẹ và mới mắc, có thể phối hợp các thuốc khác trong nhóm DMARD. Liều lượng hydroxychloroquin: 200- 400mg uống hàng ngày. Mặc dù hydroxychloroquin ít gây độc cho mắt nhưng vẫn nên cho khám kiếm tra nắt mỗi 6 tháng.

'2)- M ethotrexat (MTX) Methotrexat là thuốc thông dụng nhất trong các thuốc nhóm DMARD. Cơ chế vẫn :òn chưa rõ, có thể thuốc có tác dụng lên hệ miễn dịch, cả miễn dịch dịch thê và miễn lịch tế bào (cả lympho T và lympho B), ảnh hưởng lên các cytokin tiền viêm và viêm, ;hống tăng sinh tố chức liên kết kiểu “tumor-like” vì vậy ngăn ngừa tổn thương sụn và cương. Liều lượng-. 7,5 - 25mg (uống) mỗi tuần một lần hoặc 25mg (tiêm dưới da hoặc iêm bắp) mồi ] -2 tuần một lần. rheo dõi điêu trị: Xét nghiệm cần làm trước khi dùng thuốc: công thức máu đầy đủ, creatinin huyết thanh, transaminase và X-quang tim phổi. Xét nghiệm huyết thanh với viêm gan B,

c để loại trừ các bệnh lý viêm gan tiềm ẩn.

Neu có tiền sử bệnh phổi nên kiểm tra chức năng hô hấp. Tránh dùng cho bệnh nhân suy thận, suy gan, suy tim hoặc đang nhiễm trùng. Không dùng cho phụ nữ có thai hoặc đantí cho con bú, nếu muốn sinh con phải ngưng thuốc ít nhất 3 tháng. rác dụng ngoại ý: 419

Buồn nôn, viêm niêm mạc miệng, ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, tiểu cầu, tổn thương tế bào gan. Viêm phổi mô kẽ, xơ phổi và nhiễm trùng cơ hội (ít gặp hơn). Nên dùng thêm acid folic đe giảm tác dụng phụ và chuyển từ đường uống san£ đường tiêm khi có thể.

(3)- Sulfasalazin (SZZ) hay sulphalazin Là một chất liên hợp của salicylat và một phân tử sulfapyridin, và là một trong những thuốc DMARD thông dụng ở châu Âu. Nhờ thêm thành phần salicylat, sulfasalazin có tác dụng cải thiện miễn dịch gần giống MTX. Liều sư dụng: 1.OOOmg , 2-3 lần/ngày Tác dụng ngoại ý: Triệu chúng dạ dày-ruột là những tác dụng phụ phổ biến nhất, hạn chế bằng cách giảm liều, uống sau bữa ăn và sử dụne dạng có bao phim, tan trong ruột. Thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu hoặc thiếu máu tán huyết vì vậy cần theo dõi công thức máu, transaminase.

(4)- Leflunomid: Là một isoxazol nhanh chóng được chuyến trong ống dạ dày-ruột thành chai chuyến hóa có hoạt tính eây ức chế không thuận nghịch men Dihydrofolal dehydrogenase, hạn chế tổng họp pyrimidin, ức chế tăng sinh lympho. Liều lượng: lOOmg/ngày * 3 ngày, sau đó 200mg./ngày. Tác dụng ngoại ỷ: Độc với tủy xương, rụng tóc (có thể hồi phục), mẩn da, viêm miệng, tiêu chảy, tăng huyết áp và tăng men transaminase. Cần theo dõi công thức máu, chức năng gan. thận và huyết áp. Có thể gây u quái. Thời gian bán hủy rất dài.

(5)- D-Peniciìlamin: Thuốc có tác clụne làm giảm tăng sinh mô liên kết của bệnh xơ cứng bì toàn thể (Systemic Sclerodermia), ngày nay ít dùng trong VKDT. Tác dụng ngoại ý: Các phản ứng viêm: viêm miệng, ngửa, viêm da. Protein niệu, thường nhẹ, có khi gây hội chứnạ thận hư Giảm bạch cầu, tiếu cầu, thiếu máu không hồi phục Liều dùng: bắt đầu 125-250mg/ngày, uổng sau bữa ăn, tăng dần đến liều duy trì 500750mg/ngày. (6)- Ciclosporin Thuốc ức chế chức năng tế bào lympho T và chủ yếu dùng trong dự phòng thải ghép. Trong VKDT, thuốc có thể dùng đơn trị hoặc dùng kèm MTX. nói chung dành

420

cho những trường hợp VKDT kháng trị, do độc trên thận nên thuốc không được khuyến cáo dùng rộng rãi. (7)-Thuổc độc tế bào: Trong đó có azathioprin và cyclophosphamid. Do độc tính cao và ngày nay có nhiều thuốc tốt hơn nên chỉ dành cho những trường hợp VKDT kháng trị. Cycỉophosphamid được dùng cho những người bị viêm mạch máu dạng thấp (rheumatoid vasculitis) hoặc biếu hiện ngoài khớp đe dọa tính mạng (ví dụ: viêm phổi mô kẽ).

1.6.2. Các tác nhân gây thay đoi đáp úng sinh học (1)- Các chất ức ch ế yếu tổ hoại tử u (Tumor Necrosis Factor- TNF) Trong số các TNF có TNF nhóm a (TNF a) được sử dụng. Đặc tính chung của chất ức chế TNF-a là hồ trợ thêm vào sự cải thiện viêm và tổn thương khớp. Người bệnh khi dùng chất ức chế TNF-a cảm thấy bớt mệt mỏi và khó chịu, do đó cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống. Có sự khác biệt giữa các loại kháng TNF-a về di truyền, miễn dịch, thời gian bán hủy, đường sử dụng và một số đặc tính khác, Ví dụ: Etanercept cũng trung hòa TNF-a (lymphotoxin). Sự đáp ứng điều trị với TNF-a rất thay đối ở từng bệnh nhân và không phải bệnh nhân nào cũng có kết quả tốt. Do đó cần có thời gian đe đánh giá hiệu quả và vị trí của biện pháp điều trị này. Thường thì sau 1 năm có khoảng 50% bệnh nhân cần phối hợp thêm MTX. Sau 2-5 năm: xuất hiện một số tác động ngoại ý (mặc dù không phổ biến) như tái phát lao, khó kiểm soát các bệnh nhiễm trùng... Các TNF ơ. đã được FDA (cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phấm của Mỹ) và EMEA (cơ quan đánh giá các dược phẩm của châu Âu) chấp thuận trong điều trị VKDT là Etanercept, Infliximab, Abatacept và Adalimumab; hiện các thuốc này chưa phổ biến tại nước ta. Sau dây là một số đặc tính dược lý liên quan: Etanercept: Là một phân tử được tạo ra bàng công nghệ gen có chứa 2 thụ thể TNF hòa tan p75 của người gắn với đoạn Fc của IgGl ở người. Thuốc cải thiện đáng kể ở mọi giai đoạn của bệnh, kể cả khi ton thương khớp tiến triển. / lều lượng: 25mg tiêm dưới da 2 lần/mỗi tuần (người lớn) hoặc 50mg một lần/tuân, thuốc được dùng cho cả trẻ em. Infliximab: Là một thể lai tạp (là thành phần của kháng thể đơn dòng cố định ở người và ở những vùng khác nhau của chuột). Thuốc có hiệu lực giảm hoạt tính viêm và cải thiện chất lượng cuộc sống. Khi phối họp với MTX có tác dụng ức chế các tiến triển bệnh (thể hiện trên phim X-quang) Liều lượng: 3-10mg/kg vào tuần 0, 2, 6 sau đó mỗi 8 tuần (tiêm truyền tĩnh mạch). Tác dụng phụ: Phát ban, mề đay, sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nhịp tim nhanh, khó thở.

(2)- Chất đối kháng IL-1 Chất đổi kháng thụ thể IL-lvà những thụ thể IL-1 hòa tan đều là những chất ức chế tự nhiên của IL-1 và được sản sinh ra ở những vị trí viêm. 421

Thuốc sử dụng: Anakinra tiêm dưới da 100- 150mg/ngày.

Phản ứng phụ: phản ứng tại chỗ tiêm, buồn nôn. tiêu chảy, nhức đầu, nhiễm khuẩn (viêm phoi), giảm bạch cầu. 1.6.3. Các chất khảng viêm không Steroid (NSAID) Kháng viêm không steroid (NSAID) có tác động giảm đau và kháng viêm nên giúp ích cho bệnh nhân có đau và sưng khớp. Tuy nhiên thuôc không ngăn cản được sự tổn thương khớp hoặc làm thay đổi bệnh lý tiềm ẩn. Thích hợp nhất ià bắt đầu bằng 1 NSAID như 1 trị liệu “bấc cầu” đi kèm với 1 DMARD, kháng viêm không steroid sẽ làm giảm triệu chứng trong khi chờ DMARD phát huy tác dụng. Do đáp ứng giữa các bệnh nhân rất thay đổi nên có thể bệnh nhân có đáp ứng tốt với 1 thuốc NSA1D này nhung lại không có đáp ứng với ] NSA1D khác. Vì lý do này, nếu bệnh nhân không đáp ứng với 1 loại NSAÍD có thể thử với 1 NSAID khác. Tiêu chuân NSAID được chọn thay thế phụ thuộc vào nhiều yếu tố chuyên biệt của bệnh nhân như: nguy cơ tim mạch, những yếu tố nguy cơ gầy phản ứng phụ trên dạ dày, thuốc đang sử dụng.. .Sử dụng NSAID có liên quan đến tăng nguy cơ loét hoặc xuất huyết dạ dày- tá tràng, ứ dịch, tăng huyết áp, giảm chức năng thận. Những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp phản ứng phụ trên đường tiêu hóa gồm: tiền sử loét dạ dàytá tràng, dùng liều cao NSAĨD, sử dụng chung với các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết hoặc loét đường tiêu hóa (kháng đông, corticoid, dùng cùng lúc nhiều NSAID), trên 75 tuổi và những người có những bệnh lý tiềm ẩn nặng. Những bệnh nhân này nên cân nhăc để dùng thêm 1 thuốc ức chế bom proton hoặc kháng thụ the 1Ỉ2 hoặc misoprostol, ứ c chê bơm proton được xem là 1 thuốc bảo vệ dạ dày được ưa chuộng do ức chế mạnh tiêt acid, ngăn ngừa hiệu quả loét dạ dày tá tràng, và dung nạp cao. Chuyến sang sử dụng prednisolon liều thấp hoặc 1 kháng viêm không steroid ức chế chọn lọc và chuyên biệt men COX-2 là 1 chọn lựa kế tiếp. Sừ dụne, kháng viêm không steroid ức chế chọn lọc và chuyên biệt men COX-2 trong điều trị viêm khớp dạng thấp và thoái hóa khớp có hiệu quả giảm đau và kháng viêm không thua gì các kháng viêm không stroid cổ điển (ức chế không chọn lọc) nhưng nguy cơ phản ứng phụ nặng 0 dạ dày- ruột lại rất thấp. Tuy nhiên, những phản ứng phụ ở các cơ quan khác như: hệ tim mạch, thận, gan, trên hệ da và niêm mạc...vẫn xuất hiện giống như với các thuốc kháng viêm không steroid cổ điển, vì vậy người bệnh phải được theo dõi và kiểm soát trong suốt thời gian sử dụng thuốc. Sử dụng liều càng thấp, thời gian càng ngắn càng an toàn, 1.6.4. Các corticosteroid Corticosteroid liều thấp (Prednisolon < ] Omg/rtgày) có tác dụng kháng viêm nhanh và mạnh, cải thiện triệu chứng mệt mỏi nhờ giảm nhanh sung và đau khớp và còn ngăn chận sự tiến triển bệnh. Corticosteroid được dùng cho những đối tượng đã có sụ giảm sút chức năng vận động đáng kể và bệnh đang tiến triến, trong khi đang chờ đợi thuốc chống thấp thay đổi được bệnh (DMARD) phát huy hiệu quả một cách đầy đủ. Khi ngưng thuốc cần phải giảm liều từ từ, giảm dần từng miligam mồi ngày, trong vài tuần đến vài tháng, sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả, tránh lạm dụne và cần hạn chế tối đa việc chỉ dùng đơn độc corticosteroid mà không phối hợp thuốc đặc trị bệnh VKDT (DMARD). 422

Các loại corticosteroid thường dùng trong điều trị VKDT là prednison, prednisolon, methyỉprednisolon. Các thuốc này có thời gian bán hủy từ 12-36giờ, thuốc được uống hoặc chích một liều duy nhất lúc 8 giờ sáng và được giảm dần liều khi hiện tượng viêm được kiểm soát và khi các thuốc đặc trị (DMARD) đạt được hiệu quà trên lâm sàng. Liều cho người lớn trung bình lúc đầu là 20mg/ngày, một số trường họp nặng có thế bắt đầu bàng liều 40mg/ngày. Các tác dụng phụ của corticosteroid sẽ có xu hướng tăng khi sử dụng dài ngày và liều cao. Chính vì vậy cần rút ngẳn thời gian sử dụng, hạn chế dùng liều cao, theo dõi sát biến chứng. Chỉ nên sử dụng khi cần can thiệp điều trị sớm, lúc mà quá trình viêm chưa nặng nề và kéo dài, khi các tổn thương cấu trúc khớp chưa trầm trọng, còn gọi là can thiệp kiếu “bắc cầu” trong lúc chờ tác dụng của thuốc đặc trị VKDT (DMARD). Trong trường hợp cần sử dụng dài ngày, luôn đề phòng nguy cơ loãng xương và mất xương xảy ra ngay ở 6 -12 tháng đầu tiên sau khi dùng corticosteroid. Việc kiểm tra khối lượng xương và phòng ngừa loãng xương do thuốc là cần thiết. Ờ người trẻ, chưa có nguy cơ loãng xương (kiểm tra mật độ xương- BMD) chỉ cần bổ sung calci và vitamin D. ở người trên 50 tuổi, hoặc người có nguy cơ loãng xương (khối lượng xương thấp), ngoài bổ sung calci và viatmin D còn cần thêm biphosphonat. Bảng 28.3. Các thuốc sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp Nhóm thuốc điều trị

Tên Quốc tế

Ghi chú

Thuốc chống sốt rét

Hydroychloroquin

Tác động vừa phải

Đối vận acid folic

M ethotrexat (MTX)

Chọn lựa đầu tiên, thêm vào acid folic để ngăn ngừa tác dụng phụ

Thuốc chống viêm

Sulphalazin

Tác động vừa phải Nhiều tác dụng phụ

Muối vàng Đối vận pyridamin

Leflunomid

ít kinh nghiệm trong thực hành lâm sàng

Đối vận purin

Azathioprin

Chọn lựa thứ 2

Thuốc chelat hóa (tạo phức)

D-penicillin

Chọn lựa thứ 2

Đối vận calcineurin

Ciclosporin

Chọn lựa thứ 2

Adalim um ab

- ứ c chế TNF-alpha: đắt tiền nhưng sẽ là chọn lựa đầu tiên khi thuốc cổ điển bị thất bại, kết hợp với MTX để ngăn chận kháng thể

Tác nhân gây thay đổi đáp ứng sinh học

Nhóm Alkyl (thêm nhóm Alkyl và D N A )

Etanercept Infliximab Anakinra

- ứ c chế thu thẻ IL-1 kết hơp với MTX

Cyclophospham id

Nhiều tác dụng phụ

Chloram bucil

1.7. C h iế n lư ợ c đ iều trị v iê m k h ó p d ạ n g th ấ p

1.7.1. Phác đồ điều tri Theo Hội Thấp khớp Việt Nam, phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp tại Việt Nam như sau:

423

Két hợp đông thời 3 nhóm íhuôc dưới đây: (1) Thuốc chống viêm: Corticoid liều cao, ngắn ngày, sau giảm liều dần (thường khoảng 1- 2 tháng) Hoặc thuốc kháng viêm không steroid (NSAID). (2) Thuốc giảm đau: Paracetamol hoặc các chế phẩm kết hợp khác. (3) Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm: Hydroxychloroquin hoặc chloroquin (đối với thể nhẹ). Methotrexat + cloroquin (được lựa chọn hàng đầu). Salazopyrin được chỉ địnhh khi không dung nạp Methotrexat. Methotrexat + chloroquin + salazopyrin. Methotrexat + cyclosporin A. Rituximab. Hoặc có thể áp dụng sơ đồ điều trị VKDT dưới đây:

VKD T giai đoạn sớm - Bệnh nhẹ: Hydroxychloroquin hoặc Sulfasalazin +/- NSAID, prednisone 3-5m g/ngày trong 1-3 tháng

VKD T giai đoạn sớm - Bệnh nặng: MTX với NSAID + prednison 515m g/ngày trong 3-4 tháng

Tác nhân sinh học, đơn trị liệu hoặc kết hợp khác

Đáp ứng kém

Thay bằng trị liệu kết hợp khác, 3 thuốc (DM ARD và tác nhân sinh học) thêm liều thấp prednisone thời gian kéo dài, cân nhắc việc sử dụng DM ARD như chọn lựa thứ 2

Hình 28.3. Sơ đồ điều trị viêm khớp dạng thấp (Nguồn; Arthur A Schuna, 2005, Pharm acotherapy-A pathophysiology approach, tr. 1676)

424

/. 7.2. Theo dõi điều tri ế

Đế theo dõi và đánh giá điều trị, có những bước như sau: (1) Trước khi điều trị cần đánh giá: Dấu hiệu khớp: đếm số khớp bị sưng, đau, giới hạn vận động, thời gian cứng khớp vào buổi sáng, có xói mòn khớp hay chưa. Dấu hiệu toàn thân: mệt mỏi và những biểu hiện ngoài khớp. Xét nghiệm: CRP và ESR. Đánh giá tinh thần: mức độ ảnh hướng của bệnh đến chất lượng cuộc sống cũng quan trọng. (2) Lần khám kế tiếp: So sánh tình trạng bệnh nhân lần khám trước sử dụng tiêu chuấn đánh giá của ACR về chỉ tiêu lui bệnh lâm sang, hoặc đánh giá phần trăm cải thiện bệnh theo tiêu chuẩn ACR. Có thể sử dụng báng câu hỏi đánh giá sức khỏe Stanford (HAQ- Health assessment questionnaire) đế đánh giá về cải thiện chất lượng cuộc sống (tham khảo bảng câu hỏi tại địa chỉ www.ChisholmPharmacotherapy.com) (3) Đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với trị liệu bằng DMARD sau khi đủ thời gian để thuốc đạt hiệu quả điều trị. (4) Nhận định được tác dụng phụ của thuốc chống thấp khớp, theo dõi các xét nghiệm cận lâm sàng để đảm bảo an toàn và giảm tác dụng phụ của thuốc cho bệnh nhân. Chí tiêu lui bệnh lâm sàng (Hội Thấp khớp học Mỹ- ACR, Pinals et al, 1982): Hạn chế ở mức tối thiểu 5 biểu hiện sau, ít nhất trong 2 tháng liên tục: Cứng khớp buổi sáng không quá 15 phút. Không mệt mỏi. Không đau khớp. Không sưng khớp hoặc đau khi cử động khớp. Tốc độ lẳng máu theo phương pháp Westergren: <30mm/giờ với nữ, <20mm/giờ với nam. Tiêu chí % cải thiện theo tiêu chuân ACR dựa vào: Số khớp bị đau, sưng Sự hiện diện nhiều > 3 trong số các thông số sau đây: đau, tự đánh giá toàn thế của bệnh nhân, đánh giá toàn thể của thầy thuốc, tự đánh giá về sự mất khả năng vận động và những chất phản ứng viêm pha cấp.

425

Thông thường các mức đánh giá là: ACR20, ACR50 và ACR70 (số đi sau chữ ACR là phần trăm cải thiện mức độ hoạt độna bệnh). Như vậy để điều trị tốt, người thầy thuốc nên đánh giá những yếu tố chuyên biệt trên từng bệnh nhân và chọn phương pháp điều trị thích hợp để tối ưu hóa việc chăm sóc sức khỏe tùng bệnh nhân riêng biệt. Những yếu tổ liên quan đến hiệu quả điều trị kém là: Khởi phát bệnh sớm. Tăng tốc độ lắng máu (ESR). Nồng độ yếu tố dạng thấp cao. Sưng nề nhiều hơn 20 khớp. Có những biểu hiện ngoài khớp đi kèm. Khoảng 30% bệnh nhân VKDT có bằng chứng xói mòn khớp trên phim X-quang ngay thời điểm chẩn đoán bệnh, vì thế tất cả bệnh nhân VKDT nên được điều trị sớm và tích cực đế làm giảm tiến triển bệnh và ngăn ngừa xói mòn khớp.

2. THOÁI HÓA KHỚP 2.1. Định ngh ĩa

Thoái hóa khớp là hậu quả cùa quá trình cơ học và sinh học làm mất cân băng giữa tống hợp và hủy hoại sụn và xương dưới sụn. 2.2. N g u y ê n n h â n th oá i h ó a kh(ýp

Nguyên nhân thoái hóa khớp (THK) chưa rõ nhưng có vai trò cua thừa cân, chơi thể thao quá sức, loại nghề nghiệp và dị tật bẩm sinh. Chấn thương cũng có liên quan, nhưng có mối liên quan đảo nghịch với loãng xương. Mặc dù mật độ xương ở bệnh nhân thoái hóa khớp ít suy giảm nhưng nguy cơ gãy xương cũng không giảm do sự dứng không vững (loạng choạnc) và nguy cơ té ngã cao hơn. Có thể chia ra 2 loại thoái hóa khớp: - Thoái hóa khớp nguyên phát: do quá trình lão hóa, yếu tố di truyền, nội tiết và chuyển hóa. - Thoái hóa khớp thứ phát: sau chấn thương. 2.3. T ỷ lệ hiện m ắ c

Khoảng 1-2% dân số thế giới bị thoái hóa khớp, phụ nữ mắc bệnh gấp 3lầnnam giới. Hầu hết gặp ờ độ tuổi 40-50. Việt Nam chú yếu gặp thoái hóa khớp gối. Nguy cơ thoái hóa khớp tăng theo tuổi. Trên 50% bệnh nhân trên 65 tuổi có ít nhất 1 khớp bị tổn thương. Vì vậy thoái hóa khớp là dạng phổ biến nhất của viêm khớp. Ớ nhữne bệnh nhân trẻ hơn (<45 tuối) hầu hết là nam, bệnh nhân trên 45 tuổi hầu hết nữ.

426

2.4. B ên • h sin h và tiến triển củ a hênh •

Trong thoái hóa khớp có những thay đổi trong cấu trúc sụn với sự gia tăng lượng nước, giảm những phân tử proteolycan vả sợi collagen. Sự giảm những chất trong cấu trúc sụn được minh họa trong hình (hình 31.4). Mô sụn mới sẽ được thành lập để bù lại sự ly giải sụn này. Tuy nhiên sự đan chặt của xương có thể làm hạn chế cử động khớp. Sự sưng phồng và rỉ dịch trong khớp kích thích quá trình viêm hoạt động. Dưới đây là những khớp thường bị ảnh hưởng bởi VKDT và THK

ữ«K-3-»

-> - -'V

y 0, ■'

•V \ 'ì ?' / ■>. ề ỉị< í' I k..m■Ạ. • ■« m V « ĩ + i , ị * ĩ p T . . Ị

.1.

íi

■■

l-«

ộẹ

VỘQ• Ĩĩ *\

Viêm khớp dạng thấp

Thái hóa khớp

Hình 28.4. Những vị trí khớp bị ảnh hường bời VKD T và THK (Nguồn: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, Pharm acotherapy. 6th ed. New York: McGraw-Hil! 2005)

2.5. T r iệ u c h ứ n g c ủ a th o á i h óa k h ó p

2.5.1. Triệu cltúng lâm sàng Đau khớp có tính cơ họe, liên quan đến vận động (tăng khi vận động, khi thay đổi tư thế, giảm về đêm hoặc khi nghỉ ngơi), diễn tiến thành đợt. Hạn chế vận động Biến dạng khớp: thường không nhiều, do các gai xương tân tạo, do lệch trục. Các dấu hiệu khác: tiếng lục khục khi vận động khớp, dấu “phá rỉ khớp” (cứng khớp buổi sáng kéo dài <30 phút), sờ thấy “chồi xương”, teo cơ do ít vận động, tràn dịch khớp.

427

2.5.2. Triệu chử ng cận lâm sàng Sự hiện diện các mapker viêm trong máu không phổ biến (ESR, CRP). Trong dịch khớp, người ta có thể phát hiện nhũng mảnh proteoglycan và sự hoạt động mạnh của những enzym ly giải protein. Dịch khớp không tăng độ nhớt và ít bạch cầu. X-quang và nội soi khớp thường được dùng để cho chẩn đoán cuối cùng. Có 3 dấu hiệu cơ bản: + Hẹp khe khớp + Đặc xương dưới sụn + Mọc gai xương 2.6. C hân đoán Hiện nay, hầu hết các nước theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học M ỹ (năm 1991): (1) Có gai xương ở rìa khớp (2) Dịch khớp là dịch thoái hóa (3) Tuổi trên 38 (4) Cứng khớp dưới 30 phút (5) Tiếng lục khục khi cử động Chẩn đoán xác định khi có các yếu tổ 1,2,3,4 hoặc 1,2,5 hoặc 1,4,5 Có thê áp dụng tiêu chuẩn đơn giản hơn, dễ thực hiện hơn trong quyến Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa của BV Bạch Mai như sau:

Hình 28.5. Thoái hóa khớp gối (hẹp khe khớp và đặc xương dưới sụn (mũi tên). (Nguồn: Wikipedia)

Tuổi trung niên. Đau khớp gối kiểu cơ học. Tiếng lục khục trong khớp gối khi vận động. Chụp X-quang có hình ảnh thoái hóa điển hình. Xét nghiệm máu và dịch khớp các marker viêm đều âm tính. 2.7. Đ iều trị

2.7.1. M uc tiêu điều tri• • Kiểm soát triệu chứng đau và giảm cứng khớp. Duy trì sự vận động và chức năng khớp. Hạn chế và ngăn ngừa biến dạng khớp. Tối ưu hóa chất lượng cuộc sốne. Giảm thiểu tối đa tác dụng phụ của thuốc. 428

2. 7.2. Các biện plíáp điều trị Kiểm soát thoái hóa khớp khởi đầu là biện pháp không dùng thuốc. thuốc khi bước không dùng thuốc thất bại hoặc bệnh nặng. Điều trị kết hợp với glucosamin và chondroitin sulphat cho hiệu mức độ vừa phải ít nhất 2-3 năm.

Chỉdùng

quá giảm đau

Tuy nhiên, bằng chúng của biện pháp trị liệu này vẫn còn đang bàn cãi trên thế giới. 2. 7.2.1. Phương pháp điều trị không dùng thuốc - Ciiảm cân khi BMI > 27. - Vật lý trị liệu. - Điều trị bằng nấm cựa (Ergos) và bảo vệ khớp. - Can thiệp liệu pháp tâm lý và chấp nhận đau. 2. 7.2.2. Phương pháp điều trị dùng thuốc *

Thuốc điều trị triệu Chu,

tác dụng nhanh:

Acetaminophen (Paracetamol), kháng viêm không corticoid là các nhóm thuốc thường dùng. (!) A C E T A M IN O P H E N Tác dụng giảm đau trung ương do ức chế sản sinh prostaglandin từ não và tủy sống. Đây là thuốc giảm đau hiệu quả và rẻ tiền, acetaminophen được xem là thuốc điều trị bước 1 cho những trường hợp đau nhẹ, thất bại với biện pháp không dùng thuốc. Liều: 2-3g/ngày, có thể lên đến 4g/ngày. c ầ n lưu ý tác dụng độc tính trên gan và thận của thuốc. (2) K H ẢN G V IÊ M K H Ô N G C O RTIC O ID (NSAID ) Là thuốc thay thế khi acetaminophen bị thất bại. Ở liều tương đưong, tất cả NSAID và aspirin có tác dụng giảm đau, kháng viêm tương đương. Chọn lựa NSAID dựa vào độ dung nạp, đáp ứng khởi đầu và giá thành, c ầ n thận trọng với các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. (3) CO R TI COID Không có chỉ định đường toàn thân. Tiêm vào 0 khớp: có hiệu quả ngắn với các triệu chứng cơ năng, thường dùng hydrocortisol acetat hoặc methy! prednisolon acetat. * Thuốc điều trị theo cơ chế bệnh sinh (DMOADs- Disease Modifying Osteoarthritis Drugs): Glucosamin, Chondroitin sulfat... Nhóm này đạt hiệu quả điều trị chậm (sau khoảng 1 tháng), khi ngừng điều trị vẫn duy trì hiệu quả (vài tuần đến 2-3 tháng), dung nạp tốt, ít tác dụng phụ. * Bô sung chất nhầy dịch khớp Bản chất là acid hyaluronic, dưới dạng natri hyaluronat tiêm vào khớp. * Phẫu thuật: Áp dụng cho nhũng bệnh nhân thất bại với điều trị bằng thuốc.

429

Đau có liên quan đến THK Không

Có

1 Đánh giá lại quá trình bệnh và cách quản lý:

KHỒNG DÙNG THUỔC: -Nghỉ ngơi

-Viêm bao khớp

-Hoạt động thể lực- tăng sức cơ

-Viêm cản

-Điều chỉnh chế độ ăn

-Đau cơ

-Giáo dục bệnh nhân

Đáp ứng tốt không? Có Tiếp tục điều trị

GIẢM ĐAU: -Uống: Acetaminophen -Capsaicin tại chỗ -Xem xét thèm việc dùng Glucosamine sulphate

ĩ I

Đáp ứng tốt không?

Có

¡.a.v-ỉwsíỉ

Không

Đối với những bệnh nhân

í Tiếp tục điều trị

-Tuổi >65

NSAID- chọn lựa sàn phẩm dựa vào:

-Những thuốc comorbid đi Kèm

-Giá (generic)

-Sừ dụng Glucocorticoid dẹng uống

-Tiền SỪ loét dạ dày hoặc không dung nạp NSAID

-Tiền sừ loét dạ dày

-Tiền sử suy tim ứ huyết, rối loạn chức năng gan thận, tăng huyết áp

-Tiền sử chảy máu tiêu hóa trên

-Tiền sừ rối loạn đồng máu, chức năng tiểu cầu giảm

-Đang sd thuốc kháng đông CH O N : ức chế

-Thuốc SỪ dụng cùng lúc

cox 2 hoặc

NSAID + PPI hoặc NSAID + misoprostol

imnsitiamMieứmsi'*

ĐIÈU TRỊ THỬ 1 đợt : -1-2 tuần: đối với đau -2-4 tuần, đối với viêm còn tồn tai

Đáp ứng tốt không? Có

Tiếp tục điều trị

Đáp ứng tốt không? Có

KhôílS

Xem xét sử dựng giảm đau gây nghiện, tiêm hyaluronate (IA), và cân nhắc phẫu thuật

H ìn h 28.6. Sơ đồ điều trị thoái hóa khớp (Nguồn: Pharm aotherapy- A pathologyphysiologic approăch, 2005)

430

2.7.3. Đánh giá điều trị Sự cải thiện hoạt động của khớp. Giảm triệu chứng được đo lường bằng chỉ số WOMAC (Western Ontario and McMaster Univeristy Osteoarthritis Index). Thang đo này gồm 24 cột chỉ số. Chỉ số quan trọng trong thoái hóa khớp là đau, loạn dưỡng do bất động hoặc sưng nề, kêu răng rắc, tràn dịch, biến dạng khớp, yếu cơ và nang Baker trong thoái hóa khớp ở đầu gối (nang vô hại do tụ dịch sau gối). Bệnh nhân sử dụng acetaminophen hoặc NSAID: đánh giá việc kiểm soát đau sau 2-3 tuần. Đánh giá creatinin huyết thanh, công thức máu, transaminase mỗi 6-12 tháng. Bệnh nhân sử dụng NSAID: giám sát việc tăng huyết áp, tăng cân, phù, dị ứ n g ... 2.8. T ư ơ n g tác th u ố c

Bảne 28.4 trình bày các tương tác bất lợi có thể gặp trong quá trình điều trị VKDT v à T l l k .

B ảng 28.4. Tương tác thuốc với những thuốc sử dụng trong VK D T và THK T h u ố c (A )

T ư ơ n g tá c v ớ i th u ố c (B) - Thuốc gây kéo dài khoảng Q T :

C ơ chế hoặc ảnh h ư ở n g lâm sà n g - Rối loạn nhịp thất: xoắn đỉnh

Thuốc chống loạn nhịp Thuốc kháng histamin Thuốc êm dịu thần kinh Chloroquin

ứ c chế kênh calci

Hydroxyclorquin

- Các antacid

- Giảm hấp thu (A)

- Ciclosporin

-Tăng nồng độ B/ht - độc với thận

- Digoxin

-Tăng nồng độ B/ huyết thanh

- Proguanỉl

- Loét miệng

- Praziquantel

- Giảm độ khả dụng sinh học B

- Rifampicin

- Giảm hiệu quả A

- Kháng sinh

- Giảm hiệu quả A

- Azathioprin

-Tăng tác dụng B- gảy độc

- Digoxin

- Giảm nồng độ B/ huyết thanh

- muối sắt

- Giảm hấp thu B

- acid folic

- Giảm hấp thu B

-M ercaptopurin

-Tăng cao độ khả dụng sinh học B

- Alcohol

-Tăng độc tính trên gan

- C orticosteroids

- Giảm chuyển hóa corticosteroid

Sulphasalazin

M ethotrexat

431

- C otrim oxazol/Trim ethoprim

- Ịđ ộ c tính trẽn tủy xương

- Leflunomid

- Tăng độc tính trên gan

- NSAIDs

- Đ ộc cho tủy xương nếu liều A > 25mg

- Probenicid

- Nồng độ A/huyết thanh

- Retinoids

- Nồng độ A/huyết thanh t độc tinh trên gan T

Adalum inab

- M ethotrexat

- Tâng độc tinh trên gan

Infliximab

- Anakinra

- 1 nguy cơ nhiễm trùng

Leflunomid

Etanercept

K É T LUẬN •

Trong điều trị các bệnh xưtrng khớp (viêm khớp dạng thấp và thoái hóa khớp) vai trò cúa dược sĩ lâm sàng là rất quan trọng. Đế bào đảm được các nội dung trọng tâm cần tư vấn cho bệnh nhân, dược sĩ lâm sàng cần: Nắm được các tiêu chuẩn cơ sở về hướng dẫn điều trị. Cung cấp đầy đủ thông tin về bệnh và về thuốc cho bệnh nhân nhằm để bệnh nhân tự giác tuân thủ điều trị. Giáo dục bệnh nhân về thay đổi lối sống. Hướng dẫn sử dụng thuốc: khi nào và như thế nào? Khuyến cáo bệnh nhân về các phản ứng phụ thường gặp. Kiểm soát tương tác thuốc . T ÌN H H U ỐN G LÂM SÀNG 1 Ca 1. VKDT Bà J.H., 58 tuổi, đến khám tại bác sĩ chuvến khoa khớp vìđau khớp, khớp gối trái bị sưng, và cứng khớp vào buổi sáng. Những triệu chứng này tăng dần và nặng hơn đã nhiều tuần qua. Cách đây 3 tháng bà ta cũng đã bị những triệu chứng tương tự, lần đó bác sĩ đã đôi chế độ điều trị từ methotrexate và NSAID sang chế độ điều trị như sau: Hydroclorothiazid 25 mg uống (buổi sáng) Norvasc (Amlodipine) 10 mg uống 1lần/ngày Nabumeton (NSAID) 750 mg, uống 2 viên mỗi tối trước khi ngủ Prednison 5 mg, 1/2 viên mỗi buổi sáng Methotrexat 2.5 mg, 6 viên uổng (1 lần/tuần) Hydroxycloroquin 200 mg, uống 1 viên* 21ần/ngày Sulfasalazin EC 500 mg, uống 1 viên* 2lần/ngày Acid folic 1 mg, uổng 1lần/ngày

432

Bệnh nhân nhận thuốc tại nhà thuốc của địa phương. Hồ sơ cấp thuốc cho thấy bà ta nhận thuốc đúng hẹn dầu mỗi tháng. Tiền sư bản thân: VKDT 6 năm, đã cắt tử cung cách đây 4 năm, tăng huyết áp 10 năm. Nghề nghiệp: nội trợ, đã có 2 con khỏe mạnh. Không hút thuốc lá, không uống rượu. Bà thường xuyên tham gia công tác xã hội nhung 2 tháng gần đây đã giảm bớt sự tích cực do bị đau khóp. Tiền sử dị ứng thuốc: Dị ứng Penicilin (phát ban, cách đây 25 năm). Tiền sư gia đình: Cha chết năm 65 tuổi do biến chứng sau tai nạn té ngã do chấn thương. Mẹ chết năm 78 tuổi do gẫy xương đùi và bệnh phổi. Hiện tại: Sưng khớp gối trái, giảm mức độ vận động bàn tay, cứng khớp khoảng 3 giờ mỗi buổi sáng, mệt mòi về chiều, chưa phát hiện gì thêm các dấu hiệu khác thường tại các cơ quan khác. S au đây là kết quả thăm khám sau k h i nhập viện: * Lâm sàng + Bàn tay: có những biến đổi nhẹ do VKDT, sưng phồng khóp liên đốt ngón gần 3,4,5 cá 2 bên, đau khớp đốt bàn ngón 3-4 bên trái, lệnh trục xương trụ 2 bên, giảm lực nắm tay (trái nhiều hơn phải- bệnh nhân thuận tay trái). + Giảm biên độ vận động: cổ tay, vai, hông (bên phải). + Khuỷu: biên độ vận động tốt. + Đầu gối: đau cả 2 bên, giảm biên độ vận dộng và phù bên trái. * Cận lúm sàng Xét nghiệm

Kết quả

Xét nghiệm

Kết quá

135 (m Eq/L)

T bili

0 8 mg/dL

4.1 (m Eq/L)

Alb

4.2 g/dL

101 (m Eq/L)

HbsAg

(-)

co2

22 (m Eq/L)

Anti HCV

(-)

SCr

0 8 mg/dL

< 20IU/L

Urate

5.1 mg/dL

ANA

(-)

Glu

103 mg/dL

Wes ESR

44 m m /giờ

Hgb

10.0 m g/dL

(+) 1:1,280

Hct

31%

Anti CCP

(+)

WBC

aPTT

31 giây

103/m m 3

433

P it

3 5 6 X 1 0 3/ m m 3

INR

1 .0

9.1 m g/dL

T choi

219 m g /d l

TSH

0,74 m lU/L

LD L

106 mg/dL

AST

15 IU/L

HDL

50 m g/dL

A LT

12 IU/L

150 mg/dL

A lk p h o s

56 IU/L

X-quang tim phổi: không hạch, không u hoặc nhiễm trùng, bóng tim không to X-quang bàn tay: hình ảnh xói mòn những đốt ngón gần và đốt bàn neón cả 2 bên, khe khớp bị hẹp so với hình ảnh X quang cách đây 6 tháng. Xét nghiệm dịch khớp gối trái: tế bào BC 23.0 *103/mm3, vẩn đục. Đo hấp phụ năng lượng tia X kép (DEXA) xương hông : T-score-' - 2 Tóm tắt: Bệnh nhân nữ 58 tuổi, đang bị khó chịu mức độ vừa với đợt cấp của VKDT. Bệnh nhân không được kiếm soát đầy đủ với phác đồ điều trị hiện tại. Huyết áp được kiếm soát tốt. Ket quả DEXA gợi ý mất xương. Câu hỏi: 1.

Liệt kê những vấn đề về thuốc sử dụng ở bệnh nhân này.

Những dấu hiệu, triệu chứng và giá trị xét nghiệm chứng tỏ bệnh nhân bị VKDT và độ nặng của bệnh?

Cần thêm thông tin gì để đánh giá bệnh nhân?

Mục tiêu điều trị ở bệnh nhân này?

Những chọn lựa thay thế trong điều trị:

a/ Những biện pháp không dùng thuốc nào đem lại lợi ích cho bệnh nhân? b/ Những thuốc nào nên chọn lựa thay thế? c/ Thuốc gì? Hàm lượng? Liều lượng? Lịch sử dụng thuốc và thời gian điều trị cho bệnh nhân này. 6. Cần thêm những thông tin gì về lâm sàng và cận lâm sàng đê đánh giá điều trị? 7. Cần cung cấp thêm cho bệnh nhân thông tin gì để bệnh nhân tuân thủ diều trị, đảm bảo sự thành công và giảm phản ứng phụ? TRẢ LỜI: 1. Những vẩn đề về thuốc: - BN đang sử dụng kết Hydroxychloroquin, Sulfasalazin.

hợp

loại

thuốc:

Corticosteroid,

MTX,

- Corticosteroid: 2.5mg/ngày ( l i ề u thấp), MTX: 15mg/tuần (trong giới hạn điêu trị) được dùng đồng thời acid.Folic, Hydroxychloroquin 400mg/ ngày, Sulfasalazin 1.OOOmg/ngày.

434

2. Những dấu hiệu, triệu chứng và giá trị xét nghiệm chứng tỏ bệnh nhân bị VKDT và độ nặng của bệnh'. Bệnh nhân cứng khớp khoảng 3 giờ vào buổi sáng (3 tháng), đau khớp, khớp gối trái bị sưng, giảm vận động bàn tay, mệt mỏi về chiếu. Khám: + Bàn tay có những biến đổi nhẹ do VKDT, sưng phồng khớp liên đốt ngón gần 3.4,5 cả 2 bên, đau khớp đốt bàn ngón 3-4 bên trái, lệnh trục xương trụ 2 bên, giảm lực nắm tay. +- Giảm biên độ vận động: cổ tay, vai, hông (bên phải). + Đầu gối: đau cả 2 bên, giảm biên độ vận động và phù bên trái 103/m nr

Xét nghiệm: Wes ESR: 44 mm/giờ, RF: (+) 1:1,280, Anti CCP: (+), WBC: 13

3- Cần thêm một số thông tin cách đây 3 tháng', số khớp bị viêm đau, các xét nghiệm về tốc độ lắng máu, marker viêm như CRJP. đánh giá tình trạng bệnh nhân của lần khám trước, tự đánh giá của bệnh nhân (đau, mệt mỏi, khó chịu.. 4- Mục tiêu điều trị bệnh nhân này: Kiếm soát triệu chứng: giảm đau, sưng và cứng khớp. Bảo vệ cấu trúc khớp. Làm giảm sự tiến triển của bệnh. Kiểm soát những biến chứng toàn thân. Duy trì vận động, và phòng ngừa sự bất động, mất chức năng khớp. Duy trì chất lượng cuộc sống. Giảm tác dụng phụ của thuốc 5- Những chọn lựu thay thế trong điểu trị: a/ Những biện pháp không dìrng thuốc nào đem lại lợi ích cho bệnh nhân? Cho bệnh nhân nghỉ ngoi nhằm làm giảm áp lực trên khớp gối, có thế cố định khớp. Duy trì hoạt động nhẹ nhàng để tránh teo cơ. Chế độ dinh dưỡng: tăng cường đạm, vitamin và khoáng chất, b/ Những thuốc nào nên chọn lựa thay thế? Bệnh nhân đã đủ thời gian đánh giá đáp ứng điều trị của MTX, chưa kiểm soát triệu chứng, nên chọn thêm 1 tác nhân làm thay đổi sinh học c/ Thuốc gì? Hàm lư(Tng? Liều lượng? Lịch sử dụng thuốc và cho bệnh nhân này.

thời gianđiều trị

Etanercept: 25mg tiêm dưới da 2 lần/mỗi tuần, sau 4 tuần đánh giá lại hiệu quả thuốc.

6- Cần thêm những thông tin về lâm sàng và cận lâm sàng để đánh giả điều trị: Đánh giá % cải thiện theo tiêu chuẩn ACR (ACR20, ACR50 và ACR70), cần thêm thông tin:

435

số khớp bị đau, sưng Các thônẹ số: đau, tự đánh giá toàn thê của bệnh nhân, đánh giá toàn thể của thầy thuốc, tự đánh giá về sự mất khả năng vận động và những chất phản ứng viêm pha cấp.

Cần cung cấp thêm cho bệnh nhân thông tin để bệnh nhân tuân thủ điều trị, đảm bảo sự thành công và giảm phan ứng phụ: Sừ dụng thuốc đúng theo hướng dẫn của bác sĩ (đường sử dụng, số lần sử dụng và thời gian dùng thuốc) Các phàn ứng phụ có thể gặp: bắt nắng (Sulfasalazine), khám mắt mỗi 6 tháng (Hydroxycloroquin), theo dõi nhiễm trùng (Etanercept), nếu có phản ứng tại chồ tiêm (Etanercept) nên dung corticoid bôi tại chỗ, giảm đau, chống ngứa, xoa tại chỗ tiêm Không nên uống alcohol (tăng độc tính trên gan) Khi xuất hiện dấu hiệu nhiễm trùng hoặc sốt phải báo bác sĩ (Etanercept). 7-

C a 2. T H O Á I H Ó A K H Ớ P

Ông D., 73 tuổi, đến khám định kỳ, than phiền ông bị đau vùng thất lưng, hông và gối phải. Các đây 6 tháng bệnh nhân đã được bắt đầu điều trị với paracetamol 500mg, 2viên X 4 lần/ngày, và ông đã uống nhiều hơn liếu lượng chi trong toa thuốc trong vài tuần qua

500mg X 4 1 ầ n / n g à y ) . M ặ c d ù t ă n g l i ề u n h ư n g k h ô n g c ả i t h i ệ n đ a u v à triệu chứng đau tiến triển nặng hơn trong 3- 4 tuần qua. Ông D. ăn chay. Ông làm việc trong 1 nhà máy đã 35 năm sau thời gian ông rời khỏi quân đội. Công việc tại nhà máy thường gây áp lực lên lưng và chân ông do phải nâng những vật nặng. Ông đã nghỉ hưu cách đây 15 năm. Tiền sử bủn thân: (3 viên p ara cetam o l

Thoái hóa khớp 18 năm. Béo phì 15 năm. Tiểu đường typ 2: 5 năm. Tăng lipid máu 5 năm. Tăng huyết áp 10 năm. Bướu lành tiên liệt tuyên 4 năm. Đã cắt ruột thừa cách đây 27 năm. Tiền sử gia đình: mẹ chết năm 81 tuổi do biến cố tim mạch, cha chết năm 75 tuôi do ung thư tuyến tụv. Đời song xã hội: Đã về hưu, thỉnh thoảng uống rượu, không hút thuốc lá. Đã có vợ, hiện sổng với vợ, có 1 con gái đang làm điều dưỡng. Thuốc đang sử dụng: Lisinopril 10 mg uống mỗi buôi sáng Metformin 500 mg uống 2 lần/ngày

436

Paracetamol 500 mg uống 2 viên X 4 lần/ngày Amitriptylin 25 mg uống buồi tối khi đi ngủ Loratadin 10 mg uống khi có chỉ định Terazosin 2 mg uống buổi tối khi đi ngủ Tiền sư dị ứng: sulfamid, các sản phẩm từ trứng Hiện trạng: Đau và cứng khớp gối phải, vùng thắt lưng đau như xé lan ra vùng mông và bẹn, đau sâu xuất phát vùng trước xương chày và chạy dài đến mắt cá chân phải lan đến ngón chân. Không nhức đầu, cứng cột sống cổ, sưng khớp hoặc phát ban, tiền sử có tiểu ngắt quãng, thỉnh thoảng có táo bón, không tiêu chảy, không có nhầy trong phân. Đường huyết mao mạch <140 (kiểm tra mồi 2 lần/tuần). Không nhìn mờ. Kết quả thăm khúm : Lâm sàng: Béo phì Dấu hiệu sinh tồn: huyết áp= 148/88, Mạch= 84, Nhịp thở= 16, nhiệt độ= 37.1°C; cân nặng= 225 lb, cao= 5'11". Đầu, mặt, cổ, mắt, tai mũi họng: không phát hiện bất thường. Tim mạch: chưa phát hiện bất thường. Tiền liệt tuyến hơi to, trương lực cơ thắt bình thường. Thắt lưng đau lan ra mông phải khi nâng chân 1 góc 60°, hông phải đau khi nâng chân 1 góc >90°, và khi xoay trong xoay ngoài góc >45°, tiếng lục khục khơp gối phải (+). X ét nghiêm máu: Xét nghiệm

Xét nghiệm

Kết quả

135 (m Eq/L)

Acid uric

7,2 mg/dL

11,2 mg/dL

SCr

1,6 mg/dL

4,7 m Eq/L

ESR

18 m m /giờ

98 m Eq/L

Glu

248 mg/dL

AST

38 IU/L

AìC

8,1%

Aik Phos

96 IU/L

WBC

4,5 X 103/m m 3

Phos

4,5 mg/dL

MCH

28,4 pg

184 mg/dL

MCHC

34,5 g/dL

T. choi

206 mg/dL

MCV

85,3 ụm 3

HDL-C

33 mg/dL

Pit

286 X 103/m m 3

LDL-C

137 mg/dL

Hgb

12,8 g/dL

T. prot

7,4 g/dL

Hcfr

36,7%

Alb

4,4 g/dL

CRP

0.2 mg/dL

BUN

15 mg/dL

26 mEq/L

437

X N nước tiểu: - SG 1.011 - p H 6.5

- WBC (-), RBC (-), leukocyte esterase (-), nitrite (-). - Protein (1+) X-quang: Cột sống thắt lưng: hình ảnh thoái hóa tại L3-4 và tại L4-5 Hông phải: hình ảnh thoái hóa đầu xương đùi và hẹp khe khớp. Khớp gối phải: thoái hóa vừa, khônạ tràn dịch. Tóm tắt: 1. Đau cơ thoái hóa khớp ờ sột sống thắt lưng, hông và khớp gối phải 2. Béo phì (BMI = 31 kg/rn2) 3. Tăng TG/ máu 4. Đái tháo đường 5. Tăng huyết áp 6. Bướu lành tiền liệt tuyến Câu hỏi: 1- Những dấu hiệu, triệu chứng và xét nghiệm chứng tó bệnh nhân bị thoái khớp. 2-Mục tiêu điều trị 3-Nhận xét gì về kết quả điều trị hiện tại? Trù lời: 1. Những dấu hiệu, triệu chứng và xét nghiệm chứng tỏ bệnh nhân bị thoái khớp: Bệnh nhân có các dấu hiệu, triệu chứng sau: - Tiếng lục khục khớp gối phải (+). - Cứng khớp gối. - Đau thắt lưng, hông kiểu cơ học. - Bệnh nhân làm việc nặng, bản thân béo phì nên tạo áp lực đè nặng lên khớp. - Tuổi (78 tuổi) X ét nghiệm: - ESR, CRP không tăng - X-quang: hình ảnh thoái khớp thắt lưng, hông và gối phải 2- Mục tiêu điều trị: Kiếm soát triệu chứng đau và giảm cứne; khớp Duy tri sự vận động và chức năng khớp Hạn chế và ngăn ngừa biến dạng khớp Tối ưu hóa chất lượng cuộc sống Giảm thiểu tối đa tác dụng phụ của thuốc

438

3- Két quả điêu trị hiện tạ i: Bệnh nhân bị thất bại với acetaminophen, nên đối sang 1 thuốc NSAID. C Â U H Ỏ I L Ư Ợ N G G IẢ •

T rả lòi các câu hổi ngắn:

1. Khác biệt giữa viêm khớp dạng thấp và thoái khớp? 2. Trong những liệu pháp điều trị có nguy cơ cao loét dạ dày, sự kết hợp những thuốc nào cho nguy cơ cao nhất? 3. Nhũng yếu tố nguy cơ tăng thêm bệnh loét dạ dày? 4. Biện pháp điều trị hữu hiệu để ngăn ngừa loét dạ dày? 5. Khoảng cách thời gian để DMARD có hiệu quả? Đ Á P ÁN

1. VKDT có thể điều trị hiệu quả bằng thuốc, thoái hóa khớp không có thuốc điều trị có hiệu qua chi có điều trị nâng đỡ. 2. Kết hợp NSAID không chọn lọc + corticosteroid. 3. Nhiễm trùng Helicobacter pylori, bệnh loét dạ dàv sớm. 4. Úc chế bơm proton: omeprazol, pantoprazol. 5.

4-8 (-► 12) tuần.

TÀ í L IỆ U T H A M K H Ả O

1. Bộ Y tế (2011), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, Bệnh viện Bạch Mai, NXB Y học. 2. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2009), Chân đoán và điều trị những bệnh cơ xưong khớp thương gặp, NXB Y học Hà Nội, tr 88- 110. 3. Lê Anh Thư (2007), Bệnh viêm khớp đạnạ thấp, NXB Y học. 4. Trường Đại học Y Hà Nội, Các bộ môn Nội (201 I), Bài giảng bệnh học nội khoa, NXB Y học. 5. Lê Ngọc Trọng - Đỗ Kháng Chiến (2006), Tương tác thuốc và chủ ý khi chì định, nhà xuất bản Y Học, Hà Nội 6. Bennett PN, Brown M.J. (2003), Clinical pharm acology , 9th edtion, Churchill Livingstone. 7. Joseph TD, Robert LT. Gary CJ et al. (2005), Pharmacotherapy- A pathophysiologic approach, 6th edition, McGraw Hill. 8. Susan p. Bruce, 2008, Rheumatoid Arthritis, Pharmacotherapy principles and practice, McGraw Hill. 9. Terry LS, Julia MK (2009), Phciramcotherapy casebook, 7th edition, McGraw Hill.

439

C H Ư Ơ N G 29. LO ÃNG XƯ Ơ NG Lê K im Khánh, J.R.B .J. Brouwers

MỤC TIÊU

M Ở ĐÀU Loãng xưcmg (LX) còn gọi là xốp xương hay thưa xương (osteoporosis) là một vấn đề đang được rất quan tâm vì qui mô lớn và hệ quả nghiêm trọng trong cộng đồng. Loãng xương là một bệnh gặp chủ yếu ở phụ nừ cao tuổi. Gầy xương do loãng xương làm tăng nguy cơ tử vong và giảm tuổi thọ. Ảnh hưởng của loãng xương lên chất lượng cuộc sống do đau xương, biến dạng cột sống, rối loạn vận động, thậm chí tử vong do gẫy xương đùi khi tuối cao. Phụ nữ sau mãn kinh cũng là đối tượng bị bệnh nhiều nhất. Có đến 30% tiến triển thành loãng xương lâm sàng phụ thuộc vào tuổi mắc bệnh. Tổ chức Y tế thế giới khẳng định rằng LX là bệnh lý mạn tính quan trọng nhất trên toàn thể giới. Có đến 13% nam và 40% nữ bị loãng xương tiến triển gây gẫy xương. Ờ Việt nam, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ trên 50 tuổi có thể dao động từ 17 đến 23%. Theo công bố gần đây của Hội Loãng xương TP. HCM năm 2012 có 2,1 triệu phụ nữ và 700.000 đàn ông Việt Nam bị gãy lún đốt sống, gãy xương vùng hông, xương cổ tay và cổ xương đùi, vì bệnh loãng xương. Điều này dẫn đến tăng chi phí cho chăm sóc sức khóe. Trang bị kiến thức về bệnh lý này sẽ giúp dược sĩ lâm sàng có thể thực hiện chăm sóc dược cho bệnh nhân hiệu quả hon. 1. BỆN H LO ẢN G XƯƠNG 1.1. Định nghĩa - Theo Tổ chức Y tế thế giới (1991): loãne xương là 1 bệnh lý với đặc điểm khối lượng xương bị suy giảm, vi cấu trúc xương bị hư hỏng, dẫn đến tinh trạng xương bị yếu và hệ quà ỉà tăng nguy cơ gẫy xương. Vị trí xương hay bị gẫy là: cổ xương đùi, xương cột sổng, xương cẳng tay. - Theo Viện Y tế Mỹ (2001): loãng xương là 1 hội chứng với đặc điểm sức bền của xương bị suy giảm dẫn đến gia tăng nguy cơ gẫy xương. Sức bền của xương phản ánh sự kết hợp của mật độ chất khoáng trong xương và chất lượng xương.

440

1.2. Phân loai

Cần phân biệt 2 dạng khác nhau của loãng xương: - Loãng xương tiên phát (nguyên phát): Loãng xương ờ phụ nữ sau mãn kinh và loãng xương ở tuổi già. LX tiên phát chiếm khoảng 95% trường họp. - Loãng xương thứ phát: khoảng 5%, gây ra do sự không vận động cơ thể, bệnh kinh niên, thiếu dinh dưỡng, hoặc tác dụng phụ của một số dược phẩm. Ví dụ: s

Bất động lâu ngày

Các bệnh nội tiết: cường giáp, cường tuyến cận giáp, cường tuyến vỏ thượng thận, đái tháo đường... và đặc biệt là thiểu năng các tuyến sinh dục (buồng trúng với nữ và tinh hoàn đối với nam).

Bệnh ống tiêu hoá, do dinh dưỡng: hội chứng kém hấp thu, thức ăn thiếu calci.

Bệnh suy thận mạn hoặc phải chạy thận nhân tạo lâu ngày gây mất nhiều calci qua đường tiết niệu.

Sử dụng một số thuốc: chống động kinh (dihydan), thuốc chữa bệnh đái tháo đường (insulin), thuốc chống đông (heparin) và đặc biệt là các thuốc kháng viêm nhóm corticosteroid (do thuốc vừa ức chế trực tiếp quá trình tạo xương, vừa làm giảm hấp thu calci ở ruột, tăng bài xuất calci ở thận và làm tăng quá trình húy xương).

Bệnh khớp mạn tính khác, đặc biệt là viêm khớp dạng thấp và thoái hóa khớp.

Ngoài những nguyên nhân trên còn có những yếu tố nguy cơ : Yếu tố di truyền: dân da trắng hoặc châu Á Tiền sử gia đình có người gẫy xương sớm Hút thuốc Nghiện rượu Nhẹ cân (<58kg) 1.3. Co' chế b ê n h sin h

Xương bao gồm xương đặc và xương xốp. Xương đặc thì dầy, có mật độ chất khoáng cao và tạo thành lớp ngoài của xương, chịu trách nhiệm nâng đỡ, chịu lực. Xương đặc chiếm tỷ lệ 80% bộ xương. Xương xốp có cấu trúc tổ ong và mật độ chất khoáng tương đối thấp. Bên trong ống xương là tủy có hồng cầu và bạch cầu. Trong những điều kiện bình thường, xương trải qua tiến trình động gọi là qui trình chu chuyển xương: xương bị đào thải và thay thế bàng xương mới. Qui trình này được chi phối bởi 2 loại tế bào: tế bào tạo xương và tế bào hủy xương. Te bào hủy xương đào thải xương cũ tạo 1 hốc nhổ trong mô xương. Tế bào tạo xương sẽ đến thành lập xương mới và khoáng hóa xương mới ngay tại hốc do tế bào hủy xương tạo ra. Qui trình này diễn ra liên tục cho đến khi tuối đời đạt 25-35. Đây là giai đoạn hình thành xương vượt trội hon sự hủy xương và khối lượng xương đạt mức “đỉnh”.

441

Trong trường hợp loãng xương, sự mất cân bằng của qui trình này xuất hiện. Thường gặp nhất là do hoạt động hủy xương tăng gây hậu quả mất xương. Một số trường hợp khác do giảm hoạt động tạo xương. Ở thời kỳ mãn kinh, có đến 15% xương bị mất trone vòng 5 năm đầu tiên sau mãn kinh, sau đó tiến trình này vẫn tiếp tục nhưng tốc độ giảm dần và xương bị mất khoáng i% mỗi năm tiếp theo. Xương bị mât và giảm chất lượng dẫn đến gẫy xương.

Xương bình thường với cấu trú c đặc

Xưống !oãng do thiếu caici

H ình 29.1. Cấu trúc xương ở người bình thường vá người bị chứng loãng xương (Ảnh: Soyỉabs)

Khối xương còn lại vào cuối dời người phụ thuộc vào khối lượng xương đinh đạt được trong thời niên thiếu và bị ảnh hưởng mạnh mễ bởi chế độ án (calci, sữa...), yếu tố di truyền, hormon giới tính và hoạt động thế lực. Mất xương ở phụ nữ mãn kinh liên quan đến khởi phát mãn kinh sớm, tuổi và sự thiếu hụt estrogen. Ớ nam, loãng xương nguyên phát có liên quan đến bài tiết steroid giới tính (thiểu năng sinh dục hypogonađisme), hormon tăng trưởng (yếu tố tănẹ trưởng giống insulin) và trục hormon cận giáp -vitamin D. Do vậy, loãng xương là bệnh khởi phát chậm và không có những dấu hiệu làm sàng điển hình, 1.4. Các dấu hiệu ỉâm sàng và cận ìâm sàng ỉ . 4.1. Lâm sàng 'Phỏng thường loãng xương không gây đau, không có biếu hiện lâm sàng nào. Các triệu chứng đầu tiên có thể là biểu hiện biến chứng của loãng xương (xẹp đốt sống hoặc gẫy xương ngoại vi).

Gầy xương: gẫy xương tăng mạnh ở người trên 60 tuổi. Thường gặp nhất là đầu trên xươne đùi. đầu trên xương cánh tay, đầu dưới xương cẳng tay, xương sườn, xương chậu và xương cùng (gây té ngã ờ người già). Trong những trường hợp này đau là do chấn thương vùng bị gẫy.

442

- Xẹp đốt sổng: đau khi có 1 đốt sống mới bị lún xẹp, hoặc 1 đốt sống đã bị xẹp nay xẹp nặng thêm. Đau có thể xuất hiện tự nhiên hoặc sau gắng sức hoặc chấn thương nhò. Thưcmg biêu hiện bằng đau cột sống cấp tính, khơi phát đột ngột, không lan, không có dấu hiệu chèn ép thần kinh, đau giảm rõ khi nam và aiảm dần rồi biến mất sau vài tuần. - Rối loạn tư thế cột sống: xẹp nhiều đốt sống làm cột sống bị biến dạng (thường gặp gù. cong cột sống đoạn lưng- thắt lưng), bệnh nhân bị đau, giảm chiều cao. Nhận diện loãng xương thường được dựa vào nhũng yếu tố khác nhau liệt kê trong bảng 29.1 B ả n g 29.1. Những yểu tố nghi ngờ loãng xương

TH Ố N G SỐ

NGHỈ NGỜ LO ÃN G XƯƠ NG KH!

Cân nặng và chiều cao

Giảm chiều cao > 4 cm và giảm BMỈ <20

Biến dạng cột sống

Lưng còna xuống

Cơ vùng lưnq

Sưng nè vả căng cứng

Sử dụng thuốc

Dùng G lucocorticosteroid >3 tháng ( 7,5 mg prednison hoặc những chất tương đương)

Tuổi

Phụ nữ tuổi mãn kinh hoặc nam tuồi mãn dục nam

XƯƠNG BỈNH THƯỜNG

LOÃNG XƯƠNG

Hình 29.2. c ấ u trúc xương bình thường và xương người loãng xương nặng

1.4.2. Cận lăm sàng - X - q u a n g x u o n g cột số n g

X-quang cột sống khi có nhiều yếu tố nghi ngờ loãng xương. Mật độ tia X thấp vùng xương cột sống là bàng chửng loãng xương. Mất >30% khối lượng xương vùng xương sống mới phát hiện được trên hình ảnh X-quang và có thể gây gẫy xương. Do vậy X-quang có ích trong những trường hợp cần xác định những bệnh nhân có nghi ngờ loãng xương, không khuyển cáo dùng để chẩn đoán nhất là chẩn đoán sớm.

443

- Đ o m ậ t độ x ư o n g : dùng để chẩn đoán.

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới đã nêu ở trên, sức mạnh của xương thì không thể đo trực tiếp được, do đó sẽ đánh giá mật độ khoáng xương (còn gọi mật độ xương- Bone Mineral Density= BMD) cho phép biểu thị 70% sức mạnh của xương. Neu mật độ xương thấp có liên quan đến nguy cơ gẫy xương. Có nhiều phương pháp, trong đó hai phương pháp được sử dụng để do mật độ xương giúp thẩm định loãng xương chính xác hon đó là: Đo thể tích xương bằng phương pháp chụp hình cắt lóp (Quantitative Computertomography - QTC) (tính bằng g /n r ) Đo mật độ khoáng xương bằng đo độ hấp phụ năng lượng đôi quang tuyến X: Dual-(Energy) X-ray-Absorptionmetry (DEXA) (tính bằng g/cm2) Vị trí đo: vùng trung tâm như xương đùi hoặc xương cột sống, hoặc ngọai vi như: cổ chân, cẳng tay, bàn tay. Mật độ xương được mô tả bằng chì số T (còn gọi là T-score) thay cho cách tính bằng g/cm2. Chỉ số T của một cá nhân là BMD hiện tại so với lúc còn ở độ tuổi 20-30 và chuân hóa cho độ dao động trong quần thể. Chỉ số T bằng 0 có nghĩa là BMD của cá nhân đó chưa giảm so với tuổi 20-30; chỉ số T dưới 0 (rất hay thấy ờ người cao tuồi) có nghĩa là xương trong cơ thể của cá nhân đó đã bị giảm so với tuổi 20-30. BMD đo được - BMD người trẻ T-score = SD người trẻ bình thường Tiêu chuẩn WHO (Kcrnis- 1994) để xác định loãng xương dựa vào “T-score ” Bình thường

chỉ số T </= -1SD

Thiểu xương (giảm BMD)

chỉ số - 1 < T < - 2 , 5 S D

Loãng xương

chỉ sổ T >/= - 2,5 SD

Loãng xương nặng

chỉ số T >/= - 2,5 SD và gẫy xương

Ghi chú:

SD: độ lệch chuẩn

Trên 50% gẫy xương đùi xuất hiện ở những bệnh nhân chỉ số T > -2.5. Đe tính nguy cơ có khả năng tiến triển gẫy xương trên bệnh nhân nghi ngờ loãng xương, có thể dùng Fracture Risk Calculator (FRAX), tham khảo thông tin tại trang web http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm Chú ý: BMD không phải là thông số duy nhất để chẩn đoán (xem hình 32.3)

444

Tỷ lệ gãy xương (%)

T -s c o re (S D ) H ình 29.3. Tuổi là yếu tố cố liên quan chủ yếu trong loãng xương 1800 1600

Gãy cổ xương đùi trục trái

1400 1200 1000

800

Tổng số ca: trục phải

600 400 200

H ình 29.4. Liên quan giữa tỷ lệ gãy cổ xương đùi và T-score

- X ét nghiệm sinh hóa: Chỉ dùng để loại trừ loãng xương thứ phát. Trong loãng xương nguyên phát, các xét nghiệm về hội chứng viêm: tốc độ lắng máu, CRP, điện di protein...và bilan phosphor-calci (calci máu, calici niệu, phospatase kiềm ...) trong giới hạn bình thường. Ngay sau khi có lún một đốt sống mới, tốc độ lắng máu có thể tăng tới 30mm và phosphatase kiềm tăng thoáng qua và trở về bình thường trong vòng một tuần.

445

B ang 29.2. Các ỉhônq số xét nghiệm cận lâm sàng trong loãng xương MỐI LIÊN QUAN

XÉT NGHIỆM

____ _ _ _

f —* cường tuyến cân giáp nguyên phát hoặc những tinh trạng tăng calci/m áu khác

Calci huyết thanh

ị —* cường tuyến cận giáp thứ phát, kém hấp thu .........

. ............

1 Phosphate huyết thanh

Ị

ị —» cường tuyến cận giáp thứ phát, kém hấp thu

; Alkaline phosphatase (AP) ị Chỉ điềm sinh học của sự tàng hoạt động tế bào tạo xương (osteoblast) Những liên kết chéo 1 pyridinium 1__ _________________________ G am m a-G T

Chỉ điểm sinh học của sự hoạt động tế bào hủy xương Chẩn đoán phân biệt với Alkaline phosphatase liên quan gan

Creatinin huyết thanh

t~+ bệnh xương do thận

TSH

<0,3 mU/L -» yếu tố nguy cơ gẫy xương

__ .... _ .

__ 1

1.5. Tầm soát Tầm soát những người có mật độ xương thấp là một cách hữu hiệu để nhận diện những cá thể có nguy cơ gẫy xương. Qua nhiều dữ liệu nghiên cứu cho thấy hầu hết đôi tượng này là phụ nữ sau mãn kinh, dùng corticosteroid lâu dài và những người có liền sứ gẫy xương. Theo Hiệp hội Loãng xương quốc tế, những đối tượng sau đây nên được tầm soát mật độ xương: Tất cả những phụ nữ trên 65 tuổi, phụ nữ 60- 65 tuổi có nhiều yếu tố nguy cơ, phụ nữ có dùng corticoid lâu dài, có nhữne yếu lố gây loãng xương thứ phát, hoặc trên 40 tuổi có tiền sử gẫy xươntỊ. Tất cả nam trên 70 tuổi, hoặc có sử cìụnu thuốc gây mất xương hoặc tiền sứ gẫy xương. 2. ĐĨÈU TRỊ Khône thế chừa khỏi loãng xương, chỉ có thể phòng ngừa hoặc làm giảm mức độ mất xương. Ngăn chặn loãng xương ờ bệnh nhân có yếu tố nguy cơ là biện pháp tốt nhất. 2.1. M ục tiêu điều trị Phòng chống hay giảm thiểu nguy co loãng xươna. Phòng chống nguy cơ gẫy xương lần 2 ở những bệnh nhân đã gẫy xương lần đầu. Ngăn chặn tình trạng mất chất khoáng trong xương. Giảm tỷ lệ bệnh tật và tứ vong do loãng xương Dưới đây là bảng phân loại loãng xương và biện pháp điều trị:

446

B àng 29.3. Phản loại loãng xương vá cách điều tri G iA l ĐO ẠN VÀ

Đ!ÊU TRỊ

BIÉU HIỆN LÂM SÀNG 0

Loãng xương tiền lâm sàng

Không điều trị, dùng chế độ ăn (sữa, Vitamin D)

Loãng xương mà không gẫy

Calci, Vitamin D và biphosphonate

Loãng xương với gẫy xương

Calci, Vitamin D và biphosphonate + giảm đau

II!

Loãng xương có trước

Teriparitid. denosum ab

2,2. Đ iề u trị k h ô n g d ù n g th u ố c

Điêu trị dự phòng là nên tảng. Chiên lược bao gôm: tôi ưu hóa khôi lượng xương đinh, giảm sự mất xương, chú ý ngăn ngừa té ngã có thể dẫn đến gẫy xương. 2.2.1. Đ iều ch in h cá c y ế u íố n g u y cơ

Một số yếu tố nguy cơ không thể điều chỉnh được: tiền sử gia đình, tuổi, giới tính, chủng tộc. và tình trạng bệnh đi kèm. Tuy nhiên một số yếu tố nguy cơ gây mất xương có thể làm giảm đi và phòng ngừa bằng cách can thiệp sớm như: hút thuốc lá, chế độ ăn ít Calci, dinh dưỡng kém. bất dộng, nghiện rượu, và thiếu vitamin D. Và hiệu quả nhất trong việc phòng ngừa vẫn là phòng ngừa từ khi tuổi còn trẻ. -Duy trì lượng calci đầy đủ qua ăn uống là một biện pháp hữu hiệu, rất cần thiết cho việc ngăn ngừa tình trạng calci bị di chuyến ra khỏi xương. B ả n g 29.4. Lượng caỉci cần thiết hàng ngày được đề nghị ĐỌ TUỐ!

LƯ Ợ NG CÁN TH IÊ T M ổ ! NGÀY (m g)

9-18 TUỔI

1.300

19-50 TUỔI

1.000

Trên 50 TUÓI

1.200 Lượng calcỉ tối đa an toàn: 2.500 m g/ngày

- Các sản phàm có chứa nhiêu calci: Sữa tươi, phó mát, sữa chua; nước trái cây như: nước táo, nước cam, nước dứa (khóm), dừa tươi...; các loại rau củ: bông cải xanh, mù tạc xanh, ngũ cốc; thực phấm nguồn gốc động vật: cá hồi, cá mòi, sò.... Một số thông tin về hàm lượng calci trong thực phẩm: Theo nghiên cứu của Viện Dinh dưỡng Quốc gia, hùm lượng calci trong 100g thực phâm ăn được tính như sau:

447

Bảng 29.5. Hàm lượng calci trong 100g thực phẩm (N guồn“Thành phần dinh dưỡng 400 thức ăn thông d ụ n g ” NXB Y Học 2001

Thực phẩm nguồn gốc động vật Tên thực phẩm (1 OOg)

Calci (mg)

Tên thực phẩm (100g)

Ca!ci (mg)

1. Cua đồng

5.040

9. Sữa đặc có đường

307

2. Rạm tươi

3.520

10. Tôm khô

236

3. Tép khô

2.000

11. Lòng đỏ trứng vịt

146

4. Ốc đá

1.660

12. Hến

144

5. Sữa bột tách béo

1.400

13. Lòng đỏ trừng gà

134

6. ố c nhồi

1.357

14. Sữa bò tươi

120

7. ô c bươu

1.310

15. Sữa chua

120

8. Tôm đồng

1.120 Thực phẩm nguồn gốc thực vật

1. Mè (đen, trắng)

1200

13. Rau đay

182

2. Nấm mèo

357

14. Rau nhút

180

3. Cần tây

325

15. Rau mồng tơi

176

4. Rau răm

316

16. Rau thơm

170

5. Cần ta

310

17. Rau ngót

169

6. Rau dền

288

18. Đậu nành

165

7. Lá lốt

260

19. Đậu trắng

160

8. Rau kinh giới

246

20. Ngò

133

9. Rau húng

202

21. Xương xông

112

10. Thìa là

200

22. Măng khô

100

11. Tía tô

190

23. Rau bí

100

12. Nấm đông cô

184

24. Rau muống

100

2.2.2. Luyện tập th ể dục Đi bộ, chạy bộ, khiêu vũ và leo cầu thang giúp duy trì xương chắc khỏe, tăng sức cho cơ bắp, tạo sự càn bàng và giảm nguy cơ té nga. Lưu ý: cần duy trì bền vững chế độ luyện tập thể dục vì những lợi ích do thể dục mang lại sẽ mất nếu ngừng tập luyện.

448

2.2.3. Phòng ngừa té ngã Cần chu V ở nhữ ng bệnh nhân m ắt kém, giảm thính giác, có dùng các thuốc ảnh

hưởng giữ thăng bằng có nguy cơ cao gây té ngã. Một số thuốc ảnh hưởng đến tâm thần làm tăng nguy cơ té ngã như: chống co giật, thuốc an thần gây ngủ, benzodiazepin, chống trầm cảm 3 vòng, kháng cholinergic và corticosteroid. Một số thuốc hạ áp, thuốc tim mạch gây hạ huyết áp thế đứng cũng phải lưu ý. 2.3. Đ iều trị d ù n g th u ố c

Được áp dụng cho những bệnh nhân có chỉ số T < -2,5, hoặc bệnh nhân có nguy cơ cao và tiền sử gẫy xương. Những bệnh nhân thiểu xương ( l-< T< -2,5) và có nguy cơ cùnu nên được điều trị. Calci và vitamin D: Chế độ ăn đầy đủ Calci và vitamin D là cần thiết cho việc phòng ngừa và điều trị loãng xương, trong mọi phác đồ điều trị loãng xương cần bổ sung thêm Calci và vitamin D theo nhu cầu của bệnh nhân. Neu chế độ ăn không cung cấp đầy đủ thì phải cung cấp thêm dưới dạng thuốc.

Bu sung calci dạng uống: Nên bổ sung khoảng 1.OOOmg/ngày, người trên 65 tuổi sử dụng khoảng 1,500mg/ngày. Calci carbonat chứa khoảng 40% calci nguyên thủy và được sử dụng như nguồn bổ sung calci, nên sử dụng chung với thức ăn vì thiếu acid dịch vị không thể hấp thụ muôi calci tốt. Tác dụng phụ calci carbonat bao gồm phù và táo bón. Calci phosphat ít gây táo bón và ít ảnh hưỏTLg đến đường ruột so với calci carbonat. Calci citrate chứa khoảng 24% calci nguyên tố, có xúc tác sinh học cao hơn calci carbonate và có thể cần một thời gian để có tác dụng. Không nên sử dụng trên 2.500mg calci/ngày.

Vitamin D: Hiện nay mức độ định nghĩa thiếu vitamin D là 25- (OM) calciferol thấp hơn 15ng/mL, và mức độ đầy đủ là 25-(OH) calciferol cao hơn 32 ng/mL. Với sự bổ sung calci 1.200mg/ngày và vitamin D 800 IU/ngày sau 18 tháng ở các đối tượng có nồng độ vitamin D thấp cho thấy nguv cơ gẫv xương giảm 43%. Hầu hết hàm lượng vitamin D trong các chế phẩm nhiều thành phần vitamin là 400 IU/viên, đối với mọi người < 50 tuổi nên bồ sung 400 IU/ngày, người trên 50 tuổi nên dùng 800 IU/ngày. Không nên dùng quá 2.000 IU vitamin D/ngày. 2.2.2. E strogen và SER M - Estrogen Estrogen đã được sử dụng nhiều năm ở phụ nữ mãn kinh và loãng xương. Liệu pháp thay the hormon (Hormon Replacement Therapy- HRT) có khá năng ngăn ngừa mất xương và tăng mật độ xương qua tương tác với các thụ thể estrogen trên bề mặt các 449

tế bào xương, kích hoạt các gen và protein xương, và giảm hoạt độne những cytokin kích hoạt các tế bào hủy xương. Do vậy, HRTđược chỉ định cho việc phòne ngừa chứ không phải cho điều trị loãng xương. Mặc dù HRT làm giảm nguy cơ gẫy xương nhưng lại làm tăng nguy cơ ung thư vú, vì vậy phương pháp trị liệu này khônẹ nên kéo dài hon 6 tháng và chỉ dùng ở những bệnh nhân có chống chí định các thuốc khác. Hơn nữa, estrogen chốnẹ chỉ định ở những phụ nữ có tiền sử thuyên tấc mạch. - SERM - tác nhân điều biến thụ thể Estrogen chọn lọc SERM là một nhóm thuốc liên kết với các thụ thể estrogen và kích hoạt trên một số mô liên quan. SERM được sử dụng thay thế cho estrogen: raloxifen và lasofoxifen đã được chứng minh ngăn chận gẫy xươne; ở phụ nữ. Tác dụng phụ của raloxifen cũng giống phản ứng phụ estrogen bao gồm: chuột rút, nóng bừng và gia tăng huyết khôi tĩnh mạch sâu. Tamoxifen, một loại thuốc khác trong nhóm SERM, thường được sứ dụng trong điều trị ung thư vú với thụ thế estrogen dương tính cũng có tác dụng tích cực với xương. Tuy nhiên thuốc gây kích hoạt niêm mạc từ cung dẫn đến tăng sản trong tử cung hay u ác tính. 2.2.3. B isphosphonat Là những thuốc có những kết quả hài lòng nhất về lâm sàng, những thuốc này được dùng cho cả nam và nữ và có thế dùng để ngăn ngừa loãng xương do glucocortiocoid, ngăn ngừa gẫy xương đùi, xương dối sống và điều trị loãng xương.

Cơ chế: ức chế hoạt động hủy xương và giảm sự tiêu xương. Đặc tính sinh học: Biphosphonat sử dụng đường uống thường có độ hấp thu thấp, khoảng 3% dược hấp thu trong tình trạng ổn định (không ăn uống), độ hấp thu bị suy giảm khi dùng chung với thức ăn hay rượu bia. Xương tiếp thư khoảng 50% biphosphonate được hấp thu, phần còn lại được bài tiết bởi thận trong vòng vài giờ.

Các biphosphonate đã được chấp thuận trong điều trị loãng xư ơng gồm: alendronat, risedronat, và ibandronat. Alendronat (Fosamax); Nhiều nghiên cứu lâm sảng cho thấy alendronat đường uống làm tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gẫv xương. Alenđronat là một thuốc có hiệu quả điều trị loãng xương do corticoid. Ò các bệnh nhân nam và nữ, aỉendronat làm tăng mật độ xương và giảm nguy co gẫy xương cột sống (6,8% nhóm alendronat so với 0,7% nhóm già dược) sau 2 năm điều trị. Nghiên cứu liều 70mg/tuần cho thấy liều lượng này có hiệu quả và khá an toàn, và đã trở thành liều lượng chuẩn cho việc sử dụng biphosphonat đường uống. Alendronat có vẻ thích hợp với liều hàng tuần vì khả năng tồn đọng và hấp thụ thuốc khá lâu. Trona; một nghiên cứu trên 1.258 phụ nữ mãn kinh với loãng xương, sau một năm điều trị,

450

lông có sự khác biệt giữa alendronat lOmg/ngày và 70mg/tuần với mật độ xương hay li số chu chuyển xương. Rìsedronat (Actonel): Làm tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gẫy xương ở phụ nữ mãn kinh và loãng ương. Ngoài ra thuốc còn được chứng minh có hiệu quả trong việc điều trị và phòng lống loãng xương do corticoid ớ cả nam lẫn nữ. Risedronat (5mg/ngày) giảm tình trạng lất xương do sử dụng glucocorticoid và giảm tỷ lệ gẫy xương cột song (X quang) đến 3% sau 1 năm điều trị. Liều lượng: uống risedronat 35mg/tuần có hiệu quả lâm sàng và an toàn. Ibandronat: Được chỉ định đế phòng chống và điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh với liều rợng 2.5mg/ngày. Pamidronat: Chỉ định trong những trường hợp loãng xương nặng ờ phụ n ữ mãn kinh có lún xẹp 3t sống (chi định đặc biệt) và trong trường hợp ung thư di căn xương (90 mg/tháng). A cid zoledronic: Là một loại biphosphonate tiêm tĩnh mạch (chỉ tiêm một lần mỗi năm), được FDA lấp thuận điều trị tăng calci máu, đa u tủy và di căn xương. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy íledronic tăng mật độ xương và giảm các chỉ số chu chuyển xương ớ phụ nữ mãn kinh. ác dụng kh ô n g m ong m uốn: Biphosphonate tương đối an toàn, một vài trường họp đã được báo cáo gây viêm tực quản sau khi uống alendronat và pamidronat, do vậy alendronat chống chỉ định ờ Ịnh nhân co thắt tâm vị. Cả 2 alendronat và pamidronat chống chỉ định cho những bệnh nhân không có khả íng ngồi hay đứng thẳng người 30 nhút sau khi uống thuốc. Nếu bệnh nhân ngừng sử ạng alendronat do ảnh hưởng boi các triệu chứng tiêu hóa có thể chyển sang sử dụng sedronat mỗi tuần với độ an toàn có thể chấp nhận được. Giảm calci máu có thể xảy ra nhưng thường nhẹ và không biểu hiện triệu chứng, ế ngăn ngừa tình trạng này cần đảm bảo bệnh nhân có đầy đủ vitamin D. Biphosphonate được bài tiết qua đường thận vì thế không nên sử dụng cho bệnh [lân suy thận nặng (độ thanh lọc creatinin < 35ml/phút). 'ách s ử (lụng biphosphonat. Neu dùng đường uống: Uống vào buổi sáng với nước và dạ dày trống (30 phút đến 1giờ trước bữa ăn). Để lảm nguy cơ viêm thực quản, bệnh nhân nên uống biphosphonat với khoảng 200 ml róc và ngồi thắng ít nhất 30 phút cho đến khi dùng thức ăn. Nếu tiêm hay truyền tĩnh mạch: Truyền chậm (3-4 giờ cho pamidronat, hoặc 15 phút cho Zoledronic) để ngăn gừa thận bị nhiễm độc.

451

B ả n g 29.6. Các biphosphonat trong điều trị loãng xương BIPH O S PH O N ATE A le n d ro n a t

DẠNG TRÌNH BÀY

5-10-35-10 mg/viên 70 mg (dung dịch uống)

LIÈU DÙNG - 10 mg * 1 lần/ngày hoặc 70 mg * 1 lần/tuần (LX nguyên phát) - 5 mg*1 lần/ngày (LX do dùng corticoid)

Ib a n d ro n a t

2,5- 150 mg/viẻn

- 2,5 mg * 1 lần/ngày - hoặc 150 mg* 1 lần/tháng

R is e d ro n a t

5- 35m g/viên

- 5 mg*1 lần/ngày - hoặc 35 mg*1 lần/tuần

2.2.4. M ột số thuốc khác

Fluor Fluor đã được s ử dụng từ nhiều năm nhưng ngày nay không còn được dùng nữa V sử dụng thời gian kéo dài làm tăng nguy cơ gẫy xương.

Calcitonin Calcitonin là một loại peptid acid do tế bào cạnh nang của tuyến giáp sản xuất, có kh năng ức chế các tế bào hủy xương. Nhiều nghiên cứu cho thấy với 100IU Calcitonin me ngày có thể ngăn chận tình trạng mất xương hoặc làm tăng mật độ xương ở xương tay, cộ sống và cố xương đùi. Xịt Calcitonin qua đương mũi (gọi nasal calcitonin) là một thuố calcitonin mới và được chỉ định điều trị loãng xương ở phụ nữ sau 5 năm mãn kinh. Tác dụng phụ của calcitonin thường không đáng kể, hao gồm nóng bừng và đau I chỗ tiêm thuốc (nếu dùng đường tiêm), và số mũi (nếu sử dụng nasal calcitonin). Calcitonin được sử dụng trong những trường hợp dặc hiệt khi mà các thuốc khá bị chống chỉ định, nhưng thuốc cũng được chứng minh chỉ hiệu quả trong ngăn ngừ gẫy xương cột sống mà thôi.

Sírontiumranelat Strontiumranelate ức chế hoạt động hủy xương, làm tăng độ tạo xương để làr vững chắc cấu trúc xương do tăng chu chuyển xương. Strontium có thể ức chế sự ha thụ calci.

Tác nhân

B à n g 29.7. Chiến lược điều trị loãng xương .... ..... .. G ầy x ư ơ n g Gáy x ư ơ n g G ầy xư ơ ng c ộ t s ố n g (lần c ộ t sổng đầu tiên) hông (m ớ i)

G ay x ư ơ n g không phải xư ơ ng c ộ t sống

C alci/Vitam in D

Calcitonin

Raloxifen

Ibandronat

Alendronat

Risedronat

452

Zoledronat

Ị

Teriparitid

ị

Denosum ab

Ị

+ ’

+ +

Trong bảng 32.7 là những sô liệu cho những chiên lược khác nhau trong điêu trị oãng xương ở phụ nữ, (+) được chứng minh có hiệu quả, (-) được chứng minh không liệu quả, (?) không có dữ kiện. Từ bảng trên cho thấy alendronat và risedronat là những thuốc đã có bàng chứng lầy đù nhất. Zoledronat dược sử dụng 1 lần/năm, tiêm truyền tĩnh mạch trong trường lợp bệnh nhân có những than phiền nghiêm trọng về dạ dày ruột với những )iphosphonate khác. Phản ứng phụ: sốt (15%), đau cơ (8%), triệu chứng giống cúm hầu lết được giải quyết trong vòng 5 ngày, c ầ n chú trọng đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch )iphosphonat cho bệnh nhân: khám răng trước hoặc ngay sau tiêm tĩnh mạch ìiphosphonat, vì phản ứng phụ nghiêm trọng: hoại tử xương hàm có the xảy ra. reriparitide và denosumab là những thuốc rất đắt tiền, chỉ nên dùng giới hạn trong ìhững trường họp loãng xương nặng. í. T H E O D Õ I Đ I Ề U T R Ị•

- Đánh giá sự tiến triển loãng xương: có dấu hiệu và triệu chứng của gẫy xương nới không, giảm chiều cao, biến dạnẹ cột sống. Bệnh nhân nên được đánh giá hàng năm ìoặc thường xuyên hơn nếu nhũng triệu chúng mới này xuất hiện - Theo dõi kết quả điều trị dựa vào mật độ xương. Nên theo dõi mật độ xương )àng DEXA hàng năm trong 2 năm đầu sau khi bắt đầu điều trị loăng xương, sau đó :ách mỗi nãm một lần. Những thay đổi về mật độ xương có thê biến động từ năm này ;ang năm khác. - Đánh giá những phản ứng phụ của thuốc điều trị: Bisphosphonat: rối loạn tiêu hóa, trào ngược thực quản, đau và nóng rát thực quản. SERMs: đỏ bừng, triệu chứng bệnh thuyên tắc tĩnh mạch sâu (đau, dỏ và sưng một ỉoạn chi, đau ngực, khó th ở ...) Calcitonin: kích ứng mũi và nóng rát Teriparatid: nôn ói, nhức đầu, co rút chân, tăng calci m áu..... - Giám sát của dược sĩ lâm sàng: Hướng dẫn bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn tới loãng xương do những >ệnh tiềm ẩn của họ (viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường do tụy, cường giáp....) và ìhững thuốc có thế gây loãng xương (corticosteroid, thuốc chổng động kin h.. Hướng dẫn bệnh nhân về tên thuốc, liều lượng, cách sử dụng thuốc (ví dụ uống )iphosphonat phải uống với nhiêu nước, tư thế ngồi thăng ít nhất 30 phút), những phản úng )hụ thường gặp và nguy hiếm cho bệnh nhân, tư vấn cách làm giảm phản ứng phụ này. Khuyến cáo bổ sung đầy đủ calci và vitamin D. Kế hoạch theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị, phản ứng phụ, biện pháp không lùng thuốc để ngăn ngừa gẫy xương. 453

Theo .dõi tương tác thuốc có thể xảy ra. B ả n g 29.8. Tươna tảc thuốc với những thuốc sử dụng trong loãng xương THUỐC (A)

C ơ C H É HAY

TƯ Ơ NG TÁC VỚI (B)

HẬU Q UÀ LẦM SÀNG Alendronat

Thuốc chứa AI, Ca, Fe, Mg (antacids); thuốc nhuận tràng; sản phẩm từ sữa

Giảm hấp thu A

strontium ranalat

Calci, antacid, kháng sinh tetracyclin, fluoroquinolon

Giảm hấp thu A

Raloxifen

W arfarin

Giảm tác dụng của B, theo dõi INR

Teriparitid

Digoxin

Theo dõi B bằng TDM

Đồng phân vitam in D calcitrol

V itam ine A, E, D, K

Giảm hấp thu B

Alfacalcitrot

Digoxin

Theo dõi calci và B

G luocorticosteroid

Giảm hấp thu calci bời B

Ketoconazol, m iconazol

Nồng độ thuốc A | ức chế CYP3A4

Phénobarbital, phenytoin,

Nồng độ thuốc A ị gây ra do CYP3A4

Risedronat

Calcifediol

Oestrogen

C arbam azepin Rifam picin, rifabutin

Nồng độ thuốc A ị gây ra do CYP3A4

Efarivenz

Calci

Am picillin, tetracyclin

Nồng độ thuốc A ị

Cyclosporin

Nồng độ thuốc B j độc tính thận

PPI

Giám hấp thu A

Tetracyclin, Fluorochinolon

Giảm hấp thu B bời tạo phức

4. Đ I È Ư T R Ị D ự P H Ò N G

- Người bình thường: + Đảm bảo chế độ calci và vitamin D. + Tập luyện thường xuyên, tăng độ chắc của xương. + Tránh hút thuốc lá, uống nhiều rượu. + Phòng tránh nguv cơ té ngã. + Cần kiểm tra mật độ xương ở những trường hợp nguy cơ cao. - Người có nguy cơ cao: + Phụ nữ mãn kinh: có thể sử dụng hormone thay thế. + Những trường hợp sử dụng glucocorticoid, viêm khớp dạng thấp, viêm cột son dính khớp, đái tháo đường type 2... cần sử dụng đầy đủ Calci và vitamin D, theo dõi C phát hiện sớm loãng xương và có kế hoạch điều trị sớm. 454

Có thê sử dụng sơ đồ điều trị phòng ngừa gẫy xươne do loãng xương như sau (sơ đồ 29.1): C ho tất cả bệnh nhân (trong suốt cuộc đòi): C h ế đ ộ d in h đ ir ỡ n g riê n g (chất k h o á n g , đ iệ n giải, v ila m in , đ ạ m , d ư ờ n g ) B ồ s u n g C a ỉc i v à vita m in D. n ế u c ầ n b ố s u n g b ằ n g th u ố c T ă n g c ư ờ n g h o ạ t đ ộ n g th ể lực K h ô n g h út th u ố c lá, k h ô n a u ố n g rư ợ u , c a íc in N g ă n n e ừ a té n g ã v à c h ấ n th ư ơ n g (cải tiến đ iều kiện n h à ở, s ử d ụ n g thiết bị b à o vệ h ô n g , g iá m h o ặ c n g ừ n g cá c th u ố c là m tâ n g n g u y c ơ té n g à . . . )

I Xem xét điều trị mà không cần đo BMD:

Đối t u ọ n g cần test BM D:

-N am và n ừ có nguy cơ và có gẫy xư ơ ng

-T ấ t c ả p h ụ n ừ > 65, h o ặ c p h ụ n ừ m ầ n kinh - N a m > 7 0 h o ặ c n g u y c ơ cao

-N a m và n ừ có sd g lu c o c o r tic o id thờ i gian dài

I L o ă n g x ư ơ n g với T s c o re < -2.5

T s c o re < -2

T h iế u x ư ơ n g với T s c o re < - 1 . 5 với n h ừ n g yếu tố n g u y c ơ g ẫ y x ư ơ n g d o LX

B M D b in h t h ư ờ n g với T s c o re > -1

T h iế u x ư ơ n g với -1 < T s c o re < - 1 . 5 k h ô n g yếu lố n g u y c ơ g ầ y x ư ơ n g d o LX

Điều trị vói Biphosphonat

I K h ô n g d u n g nạp B iphosphonat

Chọn: - R a lo x if e n

G a y x ư ơ n g lập lại m ặ c d ù đ à sd B i p h o s p h o n a t

T e r ip a ra lid

Tìm nguyêt 1 nhân gây LX thú phát:

- C a lc ito n in xịt

-PTH

- T e r ip a ra tiđ

-TSH

- B i p h o s p h o n a t e tĩnh mạch

- 2 5 - O H Vicatmin D .. .

1r Đ iều trị b ệ n h tiề m ấn n ế u có

S ơ đ ồ 29.1. Dự phòng gẫy xương do loãng xương (Nguồn: Dipiro J T và cộng sự, Pharm acotherapy: A pathophysiologic A pproach, 6th ed, 2005, hinh 88-4, trang 1652)

455

K É T LUẬN Loãna xương có thể phòng ngừa hoặc làm giảm đi hằng chế độ dinh dưỡng hợp lý và lối sống tích cực. Thiếu hụt estrogen ở tuỗi mãn kinh, tuổi già. một số bệnh lý hoặc một sổ thuốc có thể dẫn đến loãng xương. Mặc dù teriparitid có thể làm tăng sự tạo xương nhung chỉ dùng thời gian ngắn, vì vậy phòng ngừa vẫn là chủ yếu. Phòng ngừa bằng chế độ ăn uống giàu calci và đạm, duy trì lối sống lành mạnh, ngừng hút huốc lá và thường xuyên vận động, tập thế dục. Để điều trị loãng xương, biphosphonate là điều trị chủ lực, raloxifen, calcitonin, and teriparatid được dùng thay thế trong trường hợp không dung nạp biphosphonat, Việc phòng ngừa lé ngã và kiểm soát dau sau gẫy xương cũng rất quan trọng. Cần phải kiểm tra định kỳ BMD (qua theo dõi DXA) với những đối tượng như nữ >65 hoặc mãn kinh, nam >70 hoặc có nguy cơ để tầm soát người có nguy cơ loãng xương và loãng xương, nhằm đưa ra biện pháp điều trị thích họp và cải thiện tình trạng loãng xương. T ÌN H H U Ố N G LÂM SÀNG CA LÂM SÀNG 1: Phụ nữ 65 tuổi hay bị đau lưng, mãn kinh lúc 50 tuổi, không muốn dùng honnon thay thế trị liệu (HRT) vì sợ uno; thư vú. Khám tổng quát: chiều cao hiện nav thấp hơn chiều cao lúc còn trẻ đến 8cm, bị gẫy xương tay trong một lần té. Câu hỏi: 1- Có nên kiểm tra thêm gì không? 2- Có nên cho bệnh nhân chụp phim X-quang? 3- Sử dụng thuốc nào? Trả lời: 1- Nên đo mật độ xương xem có bị loãng xương không? Chiều cao bị giảm là một yếu tố nguy cơ mất xương. 2- Nên, có thể bệnh nhân than đau ìưng là do gẫy xương cột sống. Neu kết quả X-quang không có gẫy xương: tùy theo kết quả mật độ xương, nếu có loãng xương nên điều trị, nếu không chưa cần. Neư kết quả X-qưang có gẫy xương: cho thấy có 3 đốt sống bị suy thoái hay gẫy thì nên điều trị. 3-Alendronat, risedronat hay raloxifen. CA LÂM SÀNG 2: Một phụ nữ 63 tuổi được chẩn đoán loãng xương sau khi bị gẫy cố tay cách đây 2 năm. Bà được điều trị bằng alendronat (biệt dược Fosamax), calci và vitamin D từ khi gẫy

456

xương. Bà ít khi chịu uông bô sung calci và vitamin D. Bà không dùng điêu trị nội tiêt tố nữ từ sau mãn kinh năm 48 tuổi. Ngoài ra bà không có tiền sử bệnh gì khác. Khi đến mua thuốc, bà than phiền thất vọng với điều trị bệnh loãng xương và dự định bỏ không dùng alendronat nữa vì hình chụp DXA mới đây cho thấy xương vẫn tiếp tục mất so với khi mới bị gẫy cổ tay. Sau khi người dược sĩ hỏi kỹ mới phát hiện ra bà uống calci citrate cùng lúc với alendronate. Bà bảo:” Tôi tưởng uống vậy được, vì trong bao bì chai calci ghi có thể uống khi bụng đói”. Bà cũng cho biết chỉ uống nửa liều calci do tiết kiệm. Câu hỏi: 1- Người dược sĩ giải thích cho bệnh nhân về sử dụng biphosphonat như thế nào? 2- Đáp án nào đúng trong các câu sau: Người dược s ĩ khuyên bệnh nhân: A. Thuốc bổ sung calci carbonat chứa nhiều calci nguyên tố ( 40%) hơn viên caỉci citrat (24%), nên có thể uống ít viên hơn calci citrat. B. Calci carbonat giá rẻ hơn calci citrat.

Thuốc bổ sung calci carbonat và calci citrate hấp thụ giống nhau khi dùng chung bữa ăn.

Trù lời: 1- Tất cà biphosphonat uống phải uống lúc bụng đói và không dùng chung với bất cứ thuốc nào, với thức ăn hay với thuốc bổ sung như vitamin từ 30 đến 60 phút sau khi uống biphosphonat. Cách uống alendronat cùng 1 lần với viên calci có lẽ đã giới hạn hấn thụ và có thể giải thích kết quả DXA không đúng như mong đợi. 2 -A (Thuốc bô sung calci carbonat chứa nhiều calci nguyên tố (40%) hơn viên calci citrate (24%), nên có thể uống ít viên hơn calci citrate). CÂU HỎ I T Ụ L Ư Ợ N G GIÁ T rả lòi câu hỏi ngắn: 1- Những yếu tố nào dự báo loãng xương? 2- Thuốc nào được lựa chọn điều trị loãng xương do corticosteroid? 3- Thuốc nào có thể gây viêm thực quản? 4- Giả thuyết về tác dụng cùa strontiumranelat? 5- Tác dụng phụ thường gặp của bisphosphonat? Trả lời: 1- Phụ nữ mãn kinh sớm, khối lượng xương đỉnh thấp lúc trẻ (bổ sung calci/ sữa)

457

2- Bisphosponat: alendronat hoặc risedronat 3- Bisphosponat uống 4- Thuốc có thể thay thế calci trong xương rất hiệu quá, 1 phân tử strontium có thề thay thế 10 phân tử calci 5- Những khó chịu đường tiêu hóa TÀ I L IỆ U T H A M K H Ả O

1. Bộ Y tế (2011), Hướng dcm chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, Bệnh viện Bạch Mai, NXB Y học. 2. Nguyễn Văn Tuấn, Nguyễn Đỉnh Nguyên (2007), Loãn% xiỉơng- Nguyên nhân, chẩn đoán, điểu trị và phòng ngừa -H ội Loãng xương TP.HỒ Chí Minh, NXB Y Học. 3. Trường Đại học Y Hà Nội, Các bộ môn Nội (2011), Diều trị học nội khoa, NXB Y học. 4. Trường Đại học Y Hà Nội, Các bộ môn Nội (2011), Bài giáng bệnh học nội khoa, NXB Y học. 5. Bennett PN, Brown MJ. (2003), Clinical pharm acology , 9th edtion, Churchill Livingstone. 6. Joseph TD, Robert LT, Gary CJ et al. (2005), Pharmacotherapy- A pathophysiologic approach, 6th edition, McGraw Hill. 7. Susan p. Bruce (2008), Pharmacotherapy principles and practice, McGraw Hill. 8. Terry LS, Julia MK (2009), Pharamcotherapy casebook. 7th edition, McGraw Hill.

458

CHƯƠNG 30. BỆNH GOUT D ương X u â n Chữ, J.R .B.J. Brouwers M Ụ C TIÊU

Trình bày được nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, phân ỉoụ,

2. Nêu được tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và chẩn đoánp, 3. Phân loại được nhóm thuốc trong điều trị bệnh G outvà ì điều trị. 4. Phân tích được các tình huống lâm sàng yà đưa ra các hi

dụng thuốc trong ■

WẫÊỄSsÊẵÊẾÊm ìg xử trí.

M Ở ĐẦU

Gout hay viêm khớp do acid uric là một loại bệnh lý do nhiều yếu tố gây nên. Đây là một bệnh lý quan trọng nhất trong nhóm các bệnh khớp do tinh thể, trong đó chuyển hóa các nhân purin bị rối loạn, làm tăng nồng độ acid uric trong máu, dẫn đến lắng đọng các tinh thế urat trong dịch khớp và những tổ chức khác (bao hoạt dịch khớp, các tổ chức quanh khớp, ống thận và nhu mô thận, sụn xương, tổ chức dưới da, thành mạch máu, mắt,...). Tăng acid uric máu có thể không có triệu chứng nhưng là một yếu tố nguy cơ cho những đợt Gout tấn công. Khi acid uric bị bão hòa ở dịch ngoại bào sỗ gây lắng đọng các tinh thể mono natri urat (monosodium urate, MSUr) ở các mô trong cơ thể. Bệnh được biểu hiện như sau: ❖ Viêm khớp cấp và mạn tính, lắng đọng các tinh thể urat ờ khớp, xương, mô mềm, sụn khớp tạo thành các u cục được gọi là hạt tophi, gây bệnh khớp do Gout. ❖ Lắng đọng các tinh thể urat ở nhu mô thận, lắng đọng các tinh thế urat ở đường tiết niệu, gây ra bệnh thận cấp hoặc mạn. 1. V Ê B Ệ N H G O U T 1.1. V à i n ét v ề d ich tễ •

Bệnh thường gặp ở các nước phát triển, chiếm 1,3 - 3,7% dân số. Tại Việt Nam, theo thống kê năm 2000 ở phường Trung Liệt- Hà Nội và huyện Tân Trường- Hải Dương, tỷ lệ mắc Gout chiếm 0,14% dân số. Tuy nhiên, do sự phát triển của kinh tế xã hội và sự gia tăng về tuổi thọ, lại được quan tâm chẩn đoán nên tỷ lệ bệnh ngày càng tăng (chiếm khoảng 10 - 15% các bệnh khớp điều trị tại Bệnh viện Chợ Ray). Tần suất tăng acid uric máu và nguy cơ Gout liên quan đến tuổi, giới tính (nam), creatinin huyết thanh, cân nặng và huyết áp, tần suất này khoảng 0.16-1.36%. Bệnh Gout thường gặp ở nam giới (90-95%), nữ giới thường khởi phát muộn hơn, gặp ở lứa tuổi 60-70; đa sổ khởi phát vào cuối thập niên thứ 3, đầu thập niên thứ 4 của cuộc đời (từ sau 40-60 tuổi). Hiện nay, lứa tuổi mắc bệnh ngày càng hạ thấp (dưới 40

459

tuổi), tương ứng với hoàn cảnh xã hội hiện nay: tiêu thụ nhiều các thực phẩm giàu purin và rượu, bia. Tăng acid uric máu đơn thuần thường bắt đầu từ tuổi dậy thì, và có thể kéo dài trên 20 năm, chiếm tỷ lệ 2-13,2 % ở người lớn, đa phần là nam giới. Tuy nhiên trên 90% là tăng acid uric máu đơn thuần, không có triệu chứng lâm sàng, chưa cần điều trị, chỉ cần theo dõi và điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt. Chỉ khoảng 10-20% là phát triển thành bệnh Gout với các biếu hiện lâm sàng, phải điều trị. Tăne acid uric máu là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của bệnh Gout và yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập. Mức acid uric máu càng cao, tỷ lệ mắc bệnh Gout càng cao: ■s 0,5%, với acid uric/máu là 415-535 ịimol/L (7-9mg/dL). ■S 4,9%, khi acid uric máu > 540 1-imol/L (hay 9 mg/dL). 1.2. N g u y ê n n h â n , c ơ c h ế b ệ n h sin h v à tiến triển củ a b ện h

1.2.1. Chuyển hóa của acid uric Acid uric là một sản phẩm phụ tạo ra do sự thoái giáng của purin - có thể được tìm thấy trong tạng động vật: gan, não, thận, lách. Purin cũng có trong tất cả các loại thịt, cá và gia cầm. Chuyển hóa purin ở người sẽ tạo sản phẩm cuối cùng là acid uric được thận bài tiết ra ngoài, một phần khác được gan chuyển hóa thành urê thải qua nước tiêu. Đây là một acid yếu nên thường được ion hóa thành muối urat (MSUr) hòa tan trong huyết tương, cũng như trong dịch ngoại bào. Nồng độ bão hòa của MSƯr trong huyết tương là 415 |imol/L (hay > 6,8 mg/dL). Ở nồng độ cao hơn tinh thể urat sẽ bị kết tủa. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, ở nồng độ cao hơn 480 fj.mol/'L (hay > 8,0 mg/dL) các tinh thế urat cũng không bị kết tủa vì có một số chất hòa tan trong huyết tương. Trong nước tiểu, acid uric dễ dàng hòa tan và được thải ra ngoài. pH nước tiểu có ảnh hưởng tới sự hòa tan acid uric. Ở pH= 5,0: nồng độ bão hòa của acid uric là 390900|amol/L (hay 6-15 mg/dL). Còn ở pH= 7,0: nồng độ bão hòa của acid uric là 948012000jamol/L (hay 158-200mg/'dL). Bình thường lượng acid uric thải ra trong nước tiểu là > 800mg/dL. 1.2.2. N guyên nhân gây bệnh Nguyên nhân gây bệnh Gout là do sự rối loạn chuyển hoá purin làm tăng lượng acid uric trong máu. Ở người bình thường, lượng acid uric máu từ 3-5 mg% (hay 180 300 mol/1). Acid uric máu cao khi bằng hoặc trên con số 7 mg% (hay 420 mol/1). Tăng acid uric máu có thể do nội sinh hoặc ngoại sinh: - Tăng nội sinh: + Do tăng tổng họp các purin (thiếu enzym Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase (HPRT) hay tăng hoạt tính enzyme Phosphoribosylpyrophosphat synthetase (PRPP)): hiếm gặp, dẫn đến tăng acid uric máu bấm sinh. + Do các quá trình phá huỷ các nhân tế bào. Trong cơ thể, các tế bào bị phân hủy phóng thích nhiều acid nucleic có trong nhân tế bào. - Tăng ngoại sinh: + Do phân huỷ các thức ăn giàu purin. 460

+ Do giảm thải acid uric khỏi cơ thể (acid uric niệu < 800 mg/24h). + Hoặc do kết hợp cả tăng tổng hợp acid uric và giảm thải acid uric máu. 1.2.3. Cơ ch ế bệnh sinh của bệnh Gout: Cơ chế bệnh sinh chính của bệnh Gout là sự tích lũy acid uric ở mô. Trong mọi trường họp, tăng acid uric dần đến tích lũv tinh thể urat tại mô, tạo nên các microtophi. Khi các hạt microtophi tại sụn khớp bị vỡ sẽ khởi phát cơn Gout cấp; sự lắng đọng vi tinh thể cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do gout; sự có mặt vi tinh thể urat tại mô mềm, bao sân tạo nên hạt tophi và cuối cùng viêm thận kẽ (bệnh thận do gout) là do tinh thể urat láng đọng tại tổ chức kẽ của thận. Acid uric niệu tăng và sự toan hóa nước tiểu dẫn đến sôi tiết niệu trong bệnh Gout. Viêm do những tinh thể MSUr có thể gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, táng hóa hướng động những tế bào miễn dịch. Trong bệnh sinh Gout, tế bào bạch cầu đa nhân đóng vai trò chính. Bang cách thực bào những tinh thế monosođium urate, acid lactic sẽ tích lũy trong tế bào và giải phóng các enzym lysosomal và proteolytic (ly giải protein), phóng thích nhiều chất trung gian hóa học làm nặng thêm quá trình viêm. Trong Gout cấp, đau, sưng phồng và viêm (đỏ da, sốt) là những triệu chứng chính. 1.3. C á c y ế u tố làm t ă n g n g u y CO' m ắ c b ệ n h G o u t

- Lối song: + Do thói quen ăn uống, chiếm khoảng 12% nguyên nhân của bệnh Gout, với việc sử dụng đồ uống có hàm lượng đường cao, hay thức ăn có chứa nhiều đạm. Nhimg thường nhất là uống nhiều cồn, đặc biệt là bia (từ hơn hai cốc ở nam, một cốc ở nữ mồi ngày), nguy cơ bị gout cấp sẽ gấp 2,5 lần người không uống. + Ăn uống quá mức, thừa cân, trạng thái căng thẳng (stress). Nếu thể trọng tăng cao hơn cân nặng lý tưởng 15kg cũng làm tăng nguy cơ bệnh. - M ột số bệnh lý: Việc không kiểm soát được một số bệnh lý kèm theo như tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid huyết, hẹp lòng động mạch (do xơ vữa động mạch),., cũng có thể làm tăng nguy cơ bị Gout. Phẫu thuật, các bệnh lý và tổn thương nặng, đột ngột, ít vận động,., cũng làm tăng acid uric máu. - Sử dụng dài ngày một số thuốc điều trị: các thuốc kháng viêm steroid (đặc biệt là Dexamethason), thuốc lợi tiểu Thiazide, aspirin liều thấp, cyclosporine. - Hóa trị liệu trong một sổ bệnh: Như trong điều trị ung thư, sẽ hủy diệt tế bào, làm phóng thích một lượng lớn purin vào máu. - Gen di truyền: Va bệnh nhân bệnh Gout có tiền sử gia đình về bệnh này. - Tuổi và giớ i: Nam giới có tần suất bệnh cao hơn nữ. Phụ nữ có nồng độ acid uric máu thường thấp hon nam, nhưng đến tuổi sau mãn kinh lại tăng lên. Nam thường bị bệnh Gout trong khoảng 30-50 tuổi, còn nữ từ 50-70 tuổi.

461

Bảng 30.1. Các yếu tố nguy cơ của bệnh GOUT Tăng sản xuất acid uric Dinh dưỡng

Thức ăn nhiều purin, nhiều fructose

Yểu tố huyết học

Rối loạn sự tăng sinh tủy xương, tâng hồng cầu

Thuốc

Thuốc cytotoxic, Vít B-Ị2

Yếu tố di truyền

Thiếu hụt G lucose-6-phosphate, thiếu HPRT

Yếu tố khác

Nghiện rượu, béo phì, vẩy nến, tăng glyceride máu, hoạt mức

động quá

Giảm bài tiết acid uric ờ thận Thuốc

Cyclosporin, lợi tiểu thiazid, lợi tiểu quai, etham butol, aspirin liều thấp, levodopa, acid nicotinic

Thận

Cao huyết áp, bệnh thận đa nang, suy thận mạn tính

Chuyển hóa/nội tiết

Mất nước, nhiễm acid lactic, suy giảp, cường cận giáp,

Yếu tố khác

Béo phì, bệnh sarcoid, nhiễm độc thai, nhiễm độc chì

1.4. B iến c h ứ n g

Một số số bệnh nhân bị Gout tiến triển đến viêm khớp mãn tính, có sự lang đọng các tinh thể dưới da gọi là sạn urat (tophi). Tinh thế acid uric trong đường niệu có thể tủa khi pH nước tiếu thấp, gây sỏi thận. Bệnh thận cấp: khi MSUr kết tủa trong dường niệu có thể gây suy thận cấp. Biến chứng này gặp ở bệnh nhân hoá trị liệu (hội chứng ly giải). Bệnh thận mạn tính: có thế do tophy nhò trong thận. Viêm gây rối loạn thành phần trong nước tiểu với biểu hiện protein niệu. Tăng acid uric máu có thế gâv tổn íhươníỉ ở nhiều cơ quan: S Tim m ạch: viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim; s

Vùng đẩu:

viêm kết mạc, viêm mống mắt, viêm tuyến mang

tai, viêm

màng não. s

Vùng sinh dục:

gây viêm tinh hoàn, viêm tuyến tiền liệt; ở thận gây

sỏi urat... Hiện nay, người ta ghi nhận nhữniỉ bệnh nhân gout tuổi trung niên thường dễ bị thêm tăng huyết áp (nguy cơ 43%), tăng cholesterol trong máu (5%) và tiểu đường (>50%). 2. P H Â N L O Ạ I B Ệ N H G O Ư T 2 .1 . G o u t n g u y ê n p h á t

Chưa rõ nguyên nhân, chiếm tỷ lệ cao nhất (95% các trường hợp). Bệnh có liên quan với yếu tố gia đình, lối sồng- chế độ ăn và một số bệnh rối loạn chuyến hoá khác (đái tháo đường, rối loạn lipid máu, bệnh lý tim mạch,..). 2 .2 . G o u t th ứ p h á t

Acid uric trong cơ thế có thể tăng thứ phát do những nguyên nhân sau: 462

Do ăn quá mức, nhất là ăn nhiều những thức ăn có chứa nhiều purin (gan, phú tạng, thịt, cá, nấm, tôm, cua), uống nhiều bia, rượu. Thực ra đây chỉ là những tác nhân phát động bệnh hơn là những nguyên nhân gây trực tiếp. Do tàng cường thoái giáng purin nội sinh (phá hủy nhiều tế bào, tổ chức): bệnh đa hồng cầu, lơxêmi kinh thể tủy, Hodgkin, sacôm hạch, đa u tủy xương, hoặc do sử dụng những thuốc như thuốc kháng lao, thuốc diệt tế bào để điều trị các bệnh ác tính. Do giảm thải acid uric qua thận: viêm thận mạn tính, suy thận, làm cho quá trình thải acid uric giảm và ứ lại gây bệnh. 2.3. G out do các bất thư ờ n g về enzym Là bệnh di truyền do thiếu hụt hoàn toàn haymột phần enzym HGPRT hoặc tăng hoạt tính enzym PRPP. Gan liền với yếu tố di truyền và cơ địa, quá trình tổng hợp purin nội sinh tăng nhiều gây tăng acid uric. 3. C H Á N Đ O Á N 3 .1 . T r iệ u c h ứ n g

- Diễn tiến chung của bệnh qua các giai đoạn sau: - Tăng acid uric máu đơn thuần. - Viêm khớp Gout cấp. - Viêm khớp Gout cấp cách quãng. - Viêm khớp Gout mạn. 3 .1.1. Tăng acỉd uric m áu đon thuần Thường bắt đầu từ tuổi dậy thì và có thể kéo dài trên 20 năm. Chỉ khoảng 10-20% phát triên thành bệnh Ciout với các biểu hiện lâm sàng. 3.1.2. Cơn viêm khớp G out cấp Bắt dầu bằng cơn viêm khớp Gout cấp điển hình. - Vị trí: + Khớp bàn ngón một bàn chân (75%). + Các khớp khác: khuỷu,...(chiếm 30%).

khớp

cổ

chân,

khớp

gối,

H ình 30.1. Cơn viêm khớp G out cấp

khớp

cổ

tay,

khớp

463

- Tính chất: xảy ra đột ngột, đau dữ dội kèm sưng tấy, nóng đỏ, sung huyết,... ở một khớp, không đối xứng, thườnR xảy ra vào ban đêm. Triệu chứng viêm khớp tăng tối đa trong 2448 giờ và kéo dài từ 3-10 ngày rồi sẽ tự khỏi hoàn toàn (.self-limited arthritis). Càng về sau đợt viêm cấp càng kéo dài, không tự khỏi, không thảnh các cơn điển hình, biêu hiện ở nhiều khớp, đối xímg và đe lại các di chứng cứng khớp, teo cơ, hạn chế vận động... - Các biêu hiện kèm theo: người bệnh có thể sốt cao, rét run, cứng gáy, ói mửa, mệt mỏi,... - Các yếu tổ thuận lợi: cơn viêm khớp cấp thường xuất hiện sau khi ăn uống quá mức (nhiều protid), uống rượu, gắng sức, căng thẳng, bị lạnh đột ngột, chấn thương, phẩu thuật, nhiễm khuẩn,... làm cho các phân tử acid uric lắng đọng ở các tổ chức (màng hoạt dịch khớp) gây viêm cấp. - Đôi khi bệnh Gout được khởi phát bằng cơn đau quặn thận. 3.1.3. Khoảng cách giữa các cơn viêm khớp g o u t cấp - Hoàn toàn yên lặng, khớp khỏi hoàn toàn - Khoảng cách giữa cơn đầu tiên và cơn thứ hai có thể từ vài tháng đến vài năm, thậm chí tới 10 năm. Càng về sau khoảng cách này càng ngán lại, thậm chí không còn vì các cơn viêm khớp cấp xảy ra liên tiếp, không còn khoảng cách. - Chuyển sang viêm khớp Cìout mãn với sự hình thành các tophi. 3.1.4. Viêm khớp Gout m ạn - Viêm nhiều khớp, có thể đối xứng, biến dạng khớp, teo cơ, cứng khcVp, khớp đau liên tục, không thành cơn điển hình, không tự khỏi... - Các cục u (tophi) ở sụn vành tai, ở phần mềm cạnh khớp, ờ quanh khớp (ngón chân, khuýu tai, cố chân, gối, ngón tay...) do acid uric lắng đọng ở khớp và tổ chức phần mềm quanh khớp. Kích thước các cục u từ vài mm đến vài cm, không đau, dưới lớp da mỏng có thế nhìn thấy cặn trắng. Trong nhiều trường hợp, các cục u này bị vỡ xì ra một chất trắng như phấn, chính là các tinh the muối urat do các acid uric lắng đọng, dễ tưởng lầm đó là mủ. - Các biểu hiện toàn thân khác:

464

'f'

Thiếu máu mạn.

Suy thận mạn do các acid uric lắng đọng dưới dạng muối ưrat ở nhu mô thận. Hiện tượng suy thận lúc đầu tiềm tàng, hoàn toàn không có biểu hiện lâm sàng, tăng dần chậm nhưng chắc và không hồi phục, đây là nguyên nhân chính đưa đến tử vong và giảm tuổi thọ đối cho bệnh nhân gout.

Sỏi thận do acid uric lắng đọng ở ống thận.

Tăng huyết áp, tiểu đường,...

H ình 30.2. Tophi ỏ’ sụn vành tai

3.2. C h ẩ n đ o á n x ác đ ịn h

3.2.1. L âm sàng Dựa vào giới tính, tuổi, vị trí, tính chất, diễn biến và hoàn cánh xảy ra cơn viêm khớp cấp. 3.2.2. X é t nghiệm - Dịch khớp: dây là xét nghiêm quan trọng và có V nghĩa do giúp việc chẩn đoán xác định bệnh và chẩn đoán phân biệt ngay từ cơn viêm khớp cấp đầu tiên. Chẩn đoán xác định khi tìm thấy các tinh thê mono natri urat trong dịch khớp của bệnh nhân. Kết quả cận lâm sàng này sẽ giúp chẩn đoán phân biệt với viêm khóp nhiễm trùng (lao khớp và viêm mũ khớp); các bệnh khớp do tinh thể khác (giả Gout. apatit,..); chấn thương và các bệnh viêm khớp khác. - Lượng acid w ie trong máu: . ... „ Được coi là tăng khi > 420 nmol/L (hay > 7 mg/Dl).

Hình 30.3. Một trường hợp Gout man

- Lượng acid uric niệu 24 giờ: giảm khi < 800 mg/24 giờ với chế độ ăn bình thirờng và < 600 mg/24 giờ với chế độ ăn giảm protid. - Công íhức máu: có thể tăng số lượng bạch cầu trong đợt viêm cấp. Tốc độ máu lắng tăng trong đợt viêm cấp. - Các xét nghiệm và thăm dò khác: đường huyết, Creatinin máu. chức năng thận, lipid toàn phần, Cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-C, siêu âm bụng tìm sỏi hệ niệu. 3.3. T iê u c h u ẩ n ch ẳ n đ o á n

3.3.1. Tiêu chuẩn c ủ a A R A - 1968 (Bennetn P.H.) 1. Tìm thấy tinh thể acid uric trong dịch khớp lúc khớp dang viêm cấp hoặc cặn lắng urat trong tổ chức(tophi, sỏi thận). 2.

Hoặc có > 2 trong số các tiêu chuẩn sau: ■S Có tiền sử chác chắn và/hoặc quan sát thấy trên 2 đợt sưng dau cấp ở một khớp, bắt đầu đột ngột, đau dữ dội và hoàn toàn mất đi trong vòng 2 tuần. •S

Có tiền sử chắc chắn và/hoặc quan sát thấy một cơn viêm cấp đáp ứng tiêu chuẩn 1 ở khớp bàn ngón ngón chân cái.

v'' Có các hạt tophi ở vành tai, quanh khớp. ■S Sự công hiệu đặc biệt của Colchicine (trong vòng 48 giờ), được quan sát thấy hoặc hỏi trong tiền sử. Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn 1 hoặc > 2 tiêu chuẩn nhỏ trong tiêu chuẩn 2.

465

3.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoản viêm khớp Gout cấp (Wallace et al, 1977) 1.Tiền sử có viêm cấp một khớp không có triệu chúng.

tiếp theo đó có

những giaiđoạn

khỏi hoàn toàn

2. Hiện tượng viêm đáp ứng tốt với Colchicine (trong vòng 48 giờ) và không viêm khớp khác (trong ít nhất 7 ngày) 3. Tăng acid uric máu > 420 (.imol/L(hav >7 mg/dL). 3.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán của ỉla r và O meract (2000) (a) Có tinh thể urat đặc trưng trong dịch khớp, và / hoặc: (b) Tophi được chứng minh có chứa tinh thế urat bằng phương pháp hóa học hoặc kính hiển vi phân cực, và/hoặc: (c) Có 6/12 trạng thái lâm sàng, xét nghiệm và X-quang như sau: 1.

Viêm tiến triên tối đa trong vòng ỉ ngày.

Có hơn 1 cơn viêm khtÝp cấp.

Viêm khớp ở 1 khớp.

Đỏ vùng khớp.

Sưng, đau khớp bàn ngón chân I.

Viêm khớp bàn ngón chân Iở 1

Viêm khớp cô chân 1 bên.

Tophi nhìn thấy được.

Tăng acid uric máu.

10.

Sưng khóp không đối xứng.

] 1.

Nang dưới vỏ xương, không

bên.

khuyết xương.

12. Cấy vi khuẩn âm tính. 3.4. C h ấn đoán phân biệt - Cơn viêm khớp Gout cấp: với viêm khớp nhiễm trùng, lao khớp; Viêm mô tế bào quanh khớp (Cellulitis); Giả gout - Pseudogout (Vôi hoá sụn khớp); chấnthương khớp và quanh khóp.... - Viêm khớp Gout mạn: với viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến, thoái hoá khớp.... 4. Đ1ÊƯ T R Ị 4.1. M ục tiêu điều trị ■

Khống chế các đợt viêm khớp gout cấp.

Làm hạ và duy trì acid uric máu ờ mức cho phép.

Hạ thấp tác dụng phụ cúa thuốc.

Kiểm soát tốt các bệnh kèm theo.

■ Tăng chất lượng cuộc sống.

466

4.2. Điều trị không dù ng thuốc Trong cơn gout cấp: chườm lạnh bằng túi chườm trên chỗ khớp bị sưng phồng. Nghĩ ngơi, hạn chế vận động khi khớp sưng, đau. Với viêm khớp g,out mạn: ăn hạn chế thức ăn nhiều purin, giảm uống chất cồn, lượng nước uống vào > 2 L/ngày. Nghỉ ngơi, giảm cân (nếu béo phì), vật lý trị liệu, sử dụng cácdụng cụ hỗ trợ để cải thiện triệu chứng và duy trì chức năng khớp. Phẫu thuật: khi bệnh nặng có thể dùng phẩu thuật như cắt bao gân, sửa chữa gân, thay khớp. Theo dõi điều đặn tiến triển bệnh là cần thiết đế đánh giá tình trạng bệnh và phát hiện sớm các tác dụng có hại của thuốc. Cần tư vấn cho bệnh nhân về bản chất của bệnh cũng như các lợi ích và giới hạn của điều trị không dùng thuốc sẽ góp phần rất lớn vào sự thành công của điều trị bằng thuốc. 4.3. Điều trị dùng thuốc 4.3.1. K hổng chế đọt viêm kltởp g o u t cấp ❖ Nguyên tắc: - Nhanh, mạnh, sớm, ngắn ngày. - Kiểm soát acid uric: o

Acid uric máu dưới 360|amol/l (60mg/l) với Gout chưa có hạt tophi.

Và acid uric máu dưới 320(amol/l (50mg/l) với Gout có hạt tophi

❖ Thuốc sử dụng: Các loại kháng viêm không steroid (NSAIDs) và colchicine là những thuốc được lựa chọn hàng đầu. Các corticosteroids chỉ sử dụng khi các loại thuốc trên không kết quả hoặc có chống chỉ định. 4.3.1.1. Colchicin Thuốc sừ dụng càng sớm càng hiệu quả, tốt nhất khi dùng trong 24 giờ đầu của cơn gout. Colchicin ức chế bạch cầu hạt di chuyển vào 0 viêm nên ức chế quá trình viêm; can thiệp vào sự tích tụ Natri urat do làm giảm sản sinh acid lactic. Thuốc được sử dụng chủ yếu là chất kháng viêm do cơn gout cấp. Điều trị bàng colchicine nên bắt đầu khi có dấu hiệu đầu tiên của cơn gout cấp và tiếp tục đến khi triệu chứng giảm, hoặc xuất hiện tác dụng phụ trên dạ dày ruột, hoặc đến khi đạt liều tối đa là 8mg/ngày. Liều dùng 2-6mg/24 giờ trong ngày đầu tiên, l-2mg/24 giờ trong vài ngày sau. Sau đó duy trì 1mg/24 giờ cho đến khi hết đau hoàn toàn và acid uric máu ổn định ở mức cho phép (< 300 |imol/L hay < 5 mg/dL). Trong chỉ định cho phòng ngừa cơn gout cấp khi bắt đầu sử dụng các thuốc làm giảm acid uric máu, liều dùng của colchicin là 0,6-l,2mg, mỗi ngày, sau bữa ăn tối. Thuốc ít có tác dụng trên sự tống họp và bài tiết acid uric ở thận.

467

Colchicin có chỉ số điều trị rất hẹp do ức chế tubulin, gây độc tính toàn thân nếu quá liều. Rối loạn tiêu hóa (Buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy) xảy ra 80% bệnh nhân dùng thuốc qua đường uống và đây thường là lý do phải ngừng điều trị. Suy tủy thường gập khi quá liều hay khi có các bệnh về gan, thận. Chống chỉ định trên bệnh nhân có bệnh dạ dày-ruột nặng, bệnh gan thận nặng, rối loạn tim, loạn sản máu, quá mẫm với colchicine. Vì vậy nên thận trọng sử dụng khi có các biểu hiện sớm của các bệnh trên, trên người cao tuổi, suy nhược, phụ nữ mang thai. Giảm liều ở người già, bệnh nhân suy thận, tốn thương gan và suy thận với Clcr 10-50 ml/min. Không sử dụng khi Clcr dưới 10 ml/min. Không tái sử dụng colchicin trong 7 ngày để tránh độc tính do tích lũy thuốc. 4.3.1.2. Thuốc kháng viêm không steroid (NSAỈDs) Các NSAIDs thích họp như Diclofenac, Indomethacin, Naproxen,., thường được chỉ định đơn trị liệu hay phối hợp với colchicine nhằm giảm đau trong các cơn gout cấp. Indomethacin là một trong những thuốc lựa chọn trị cơn gout cấp giai đoạn sớm do tác dụng giảm đau, kháng viêm, ức chế thực bào bạch cầu. Thuốc được dùng qua đường uống hoặc trực tràng với liều khởi đầu 50-75mg, sau đó là 50mg cho mỗi 6 giờ, trong 24-48 giờ, sau đó giảm dần. Hiện có nhiều NSAIDs mới an toàn hem indomethacin sử dụng trong điều trị gout, đặc biệt cho người cao tuổi, như fenoprofen, ibuprofen, naproxen, sulindac. Việc lựa chọn thuốc tùy theo bệnh lý kèm theo của bệnh nhân như thận hay dạ dày- tá tràng. Cần lưu ý không nên phối họp các thuốc trong cùng nhóm do không tăng tác dụng điều trị mà lại gia tăng các tác dụng phụ. B ảng 30.2. Các thuốc k hảng viêm không steroid (NSAIDs) thường dùng trong điều trị cơn viêm khớp gout cấp L iề u d ù n g *

Thuốc

Ị

Diclofenac

50 mg X 4 lần/ngày

Indom ethacỉn

50 mg X 4 lần/ngày

Fenoprofen

600-800 mq X 4 lần/ngày

Ibuprofen

800 mg X 3 lần/ngày

M eclofenam ^t

100 mg X 3-4 lần/ngày

Ketoprofen

75 mg X 4 !ần/ngày

Naproxen

500 mg X 2 lần/ngày

Piroxicam

40 m g/naày

M eloxicam

15 m g / n g à y

Sulindac

200 mg X 2 lần/ngày

Tolm etin

400 mg X 3-4 lần/ngày

Celecoxib

200-400 mg X 2 lần/ngày

Etoricoxib

90 - 120 mg X 4 lần/ngày

Ghi chú: * Thường dùng ở liều tối đa, ngắn ngày (3-7 ngày).

468

Với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ bị tác dụng phụ của NSAĨDs (như già yếu, tiền căn bị bệnh dạ dày,..) khi điều trị nên chọn lựa thuốc ức chế chọn lọc trên C 0X 2 hoặc được bảo vệ dạ dày bàng thuốc ức chế bơm proton hoặc Misopostol. Không nên dùng nhóm Celecoxib trên bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và cần thận trọng hơn khi sừ dụng ở người già. 4.3.ỉ . 3. Corticosteroid Các corticosteroid chỉ dùng khi các thuốc NSAIDs hay colchicin không cho kết quả hoặc có chống chỉ định. Trong những trường hợp nặng, glucocorticosteroid liều cao được chỉ định trong một thòi gian ngắn. Thuốc thay thế cho colchicin là prednison do ít độc hơn, liều uống 30-60 mg trong 2 ngày đầu, sau đó giảm liều 5-10mg mỗi 2 ngày; hoặc prednisolon 40 mg/ngày, từ 3-5 ngày, sau đó giảm dần và ngưng sau 10-14 ngày. Có thể tiêm vào bao khớp methylprednisolon acetat 20-40 mg/khớp (tùy khớp nhỏ hay lớn) trong trường hợp chỉ viêm một khớp.

C Ơ N V IÊ M K H Ớ P G O U T CÁP

Bệnh nhân có C H Ó N G C H Ỉ ĐỊNH dùng các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs)?

K hông

Có

H ình 30.5. Phác đè điều trị cơn viêm khớp gout cấp

4.3.2. L à m giảm và duy trì acid uric m áu ở m ứ c cho phép 4.3.2.1. Nguyên tắc: Không bắt đầu sử dụng thuốc khi đang đợt viêm cấp.

469

Bắt đầu ở liều thấp, tăng dần tới liều điều trị và duy trì, sử dụng liên tục, không ngắt quãng. Trong thời kỳ đầu cần dùng kèm các thuốc đê ngừa cơn Gout cấp như colchicin hoặc các NSAIDs. 4.3.2.2. Các biện pháp để giảm acid uric máu Acid uric máu là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của bệnh nên việc giảm acid uric máu cũng chính là việc điều trị bệnh và phòng tái diễn cơn gout cấp. Mức độ acid uric máu nên được hạ và duy trì ở mức cho phép là dưới 6,0 mg/dl trên đa số bệnh nhân, và từ 4,0 - 5,0 mg/dl trên các bệnh nhân gout mạn tính có tophy. + H ạn chế tổng hợp acid uric. - Theo con đường ngoại sinh: hạn chế rưọu và các thức ăn chứa nhiều nhân purin như tim, gan, thận, óc, hột vịt lộn, cá mòi, cá chích, cá đối,... - Theo con đường nội sinh: sử dụng thuốc ức chế tổng hợp acid uric như các chất ức chế enzym xanthin oxidase (Allopurinol, Febuxostat). + Tăng thải acid urỉc khỏi cơ thể

- Probenecid. - Sulfinpyrazon + Thuốc tiêu h u ỷ acid urìc (Urate oxydase) 4.4. C á c th u ố c t h u ò n g d ù n g để g iả m acid uric m áu

4.4.1. Các chất hạn chế tổng hợp acỉd uric - Alìopurinol Chọn lựa đầu tiên cho điều trị bằng thuốc chống tăng acid uric máu lả allopurinol. Thuốc ức chế enzym xanthin oxidase ở giai đoạn cuối của tống hợp acid uric do có cấu trúc tương tự với hypoxanthin. Thuốc không những làm các sạn urat hòa tan dễ dàng, do hạ thấp nồng độ acid uric huyết dưới giới hạn hòa tan của nó, mà còn làm tăng đào thải qua thận các tiền chất oxypurin nên giảm nguy cơ cả sỏi thận và bệnh thận. Có thể nói aỉiopurinol vừa làm giảm sản xuất, vừa làm tăng đào thải acid uric nên giảm cả acid uric huyết và acid uric niệu. Allopurinol được lựa chọn trong điều trị Gout mạn tính có sỏi urat trong tăng acid uric huyết của bệnh gout nguyên phát; tăng acid uric huyết thứ phát do tăng hồng cầu vô căn; khi nồng độ acid uric niệu trong 24 giờ > 1,1 g hoặc muốn giảm mức acid uric huyết còn < 6mg/dl; và khi không sử dụng được probenecid hay sulfinpyrazon do hiệu quả trị liệu kém hoặc gây tác dụng phụ trên bệnh nhân. Liều khởi đầu là 100 mg/ngày, sau dó tàng dần đến 300 mg/ngày, trong 3 tuần, uống liên tục, không ngắt quãng. Trường hợp gout nặng hơn có thể sử dụng 400-600 mg/ngày, khi cần thiết có thể dùng liều cao hơn (tối đa 800 mg). Giảm liều ở bệnh nhân suy thận và theo dõi chất chuyển hóa oxypurinol trong máu (điều chỉnh liều cho người suy thận theo Clcr). 470

Thuốc dung nạp tốt, tác dụng phụ thường gặp là phản ứng quá mẫn chậm. Nổi ban da cũng thường gặp, chiếm 2%; và ngứa xảy ra ở 20% bệnh nhân dùng đồng thời allopurinol với ampicillin. Thuốc có thể gây hội chứng Stevens-Johnson. Allopurinol có thế gây cơn gout cấp lúc khởi đầu trị liệu do làm rối loạn nồng độ acid uric ở mô và máu, có thể khắc phục bàng cách dùng kèm colchicine hoặc probenecid hay sulfinpyrazon. Chống chi định ờ phụ nữ cho con bú và trẻ em. Trong sử dụng allopurinol, cần lưu ý uống đủ nước để lượng nước tiểu khoảng 2 lít/ngày. Thường sư dụng colchicine trước để tránh cơn viêm khớp cấp do gout trong khởi đầu sử dụng allopurinol. Do ức chế enzym xanthine oxidase, cũng là enzym chuyển hóa mercaptopurin và dẫn xuất của nó là azathioprin, nên cần giảm liều 2 chất này khi sử dụng chung với allopurinol trong điều trị gout trên người có mảnh ghép. Ngoài ra thuốc cũng làm tăng nồng độ của theophyllin, wafain khi dùng chung do làm kéo dài thời gian bán hủy của các thuốc này. Allopurinol làm tăng tác dụng gâv acid niệu của probenecid, ngược lại probenecid tăng thải trừ oxypurinol, là chất chuyển hóa đào thải qua thận của aliopurinol, nên phải tăng liều dùng của allopurinol. Thuốc làm tăng nguy cơ suy tủy xương khi đùng chung với cyclophosphamid. - Febuxostat: là thuốc ức chế xanthine oxidase mới, được chỉ định kết hợp với allopurinol hoặc thav thế khi bệnh nhân dị ứng với thuốc. Liều khởi đầu 40 mg mồi ngày, tăng dần tới 120 mg/ngày. 4.4.2. Các chất gây tăng bài x u ấ t acỉd uric qua nước tiểu Probeneciđ. sulfinpyrazon và benzbromaron là các thuốc nhóm này, làm tăng đào thải acid uric qua nước tiểu. Các chất này có bàn chất là các anion khá giống với urat, vì vậy nó cạnh tranh với acid uric trên hệ thống vận chuyển anion ở ốnu thận. Ớ liều thấp, các thuốc nhóm này ức chế bài tiết acid uric ở ống thận, nhưng ở liều cao các thuốc này lại ức chế tái hấp thu chủ động acid uric ở ống thận, kết quả là làm giảm tái hấp thu acid uric, gia tăng đào thải acid uric qua nước tiểu, c ầ n chú ý là những thuốc nảy sẽ không có tác dụng khi mức lọc cầu thận (Clcr) <50 ml/phút. Các chất lăng hài xuất acid uric qua nước tiểu được chỉ định điều trị Gout giữa các cơn khi đã có một vài ccm gout cấp, sạn Gout đã rõ ràng hoặc khi mức acid uric máu cao gây ra các tốn thương trên mô không thể tránh khỏi. Thuốc được chống chỉ định ở bệnh nhân trên 60 tuổi, có tophi, tiền sử và hiện tại có sỏi tiết niệu hoặc có nguy cơ bị sỏi tiết niệu, suy thận, bệnh nhân có mức acid uric niệu cao (>800 mg/ 24 giờ ở chế độ ăn bình thường hay >600 mg/24 giờ ở chế độ ăn giảm protid) do tình trạng này làm tăng nguy cơ tạo sỏi urat đường niệu. Bệnh nhân cần dùng liều thấp aspirin thì không nên sử dụng probenecid do tác động ức chế sự tái hấp thu urat ở ốne; thận bị ức chế bởi liều thấp của aspirin. Giai đoạn khởi đầu (6-12 tháng đầu) trong dùng thuốc nhóm này có thể gây cơn gout cấp (thường xuyên kéo dài và nặng hơn) do tăng tạm thời acid uric huyết, trong khi thuốc chưa đủ nồng độ để ức chế hoàn toàn sự tái hấp thu acid uric. Tốt nhất là sử dụng thêm một liều nhở colchicin trước và trong giai đoạn các tháng đầu của đợt điều trị. Ngoài ra, trong giai đoạn nảy cũng có thể tạo sỏi thận do acid uric niệu tăng, vì vậy cần

471

uống nhiều nước để duy trì dung lưcmg nước tiểu ít nhất 2 L/ngày và phải nước tiểu để tránh tạo sỏi urat.

kiềm hóa

- Probenecid là thuốc điều trị tăng acid máu hiệu quả và tương đổi an toàn. Tuy nhiên thuốc khône hiệu quả trong trị liệu cơn gout cấp. Bắt đầu ở liều 250 mg X 2 lần/ngày, tối đa 1 g X 2 lần/ngày. Probenecid làm tăng nồng độ trong máu của penicilin, C ephalosporin, acy clo v ir v à cyclosporin.

Phải giâm

liều các th u ố c

dùng đồng

thời n h ư

sulfinpyrazon, sulfonylure, inđomethacin, Penicillin, Sulfonamid do probenecid cũng làm giảm sự bài tiết chủ động các thuốc nàv. Thuốc đôi khi gây kích ứngdạ dày (8%), phản ứng quá mẫn (5%) như viêm da do dị ứng, buồn ngủ. - Sulfinpyrazon hấp thu dễ dàng qua đường uốne và tăng bài xuất acid uric niệu mạnh hơn probeneciđ. Thuốc kém hiệu quả hơn allopurinol trong chỉ định giảm acid uric máu. nhưng vẫn được xem là có ích trong naăn ngừa sự thay đổi khớp và lắng đọng urat; thuốc không có tác dụng kháng viêm. 90% thuốc được loại trừ qua bài tiết chủ động ở ống uốn gần đưói dạng chưa bị chuyển hóa, điều này làm sulfinpyrazon có tác dụng mạnh hơn và thời gian tác dụng cũng dài hơn probenecic. Sự bài tiết của sulfinpyrazon cũng

không

tăng

khi

k iềm

hóa

nước

tiểu.

Thuốc

bắt

đầu

ở

liều

uống

100

m g

X 2

lần/ngày, tăng dần đến tối đa 400-800 mg/ngày, chia thành các liều nhò và uống lúc bụng no để giảm sự kích ứng dạ dày. Sulfìnpyraz.on gây kích ứng dạ dày (10-15%), phản ứng quá mẫn xảy ra ít hơn probenecic. Thuốc gây thiếu máu bất sản nên cần theo dõi lượng hồng cầu thường xuyên khi sử dụng. Thuốc cũng chống chỉ định ở những người rối loạn tạo máu. - Benzbromaron ức chế trao đổi anion urat ở ống uốn gần mạnh hơn so với các thuốc khác và íác dụng gây acid uric niệu không bị giảm bởi aspirin hoặc sulfmpyrazon. Thuốc được sử dụng hiệu quả trên bệnh nhân suy thận, hay dị ứng với các thuốc khác. Liều dùng duy nhất 40-80mg/ngày. Phối hợp giữa allopurinol và benzbromaron sẽ làm giảm acid uric máu hiệu quả hơn việc sử dụng từng thuốc riêng rẻ. 4.4.3. Các chất làm tiêu hủy acỉd uric Đây là các enzym uricase có tác dụng chuyển acid uric thành chất chuyển hóa mất hoại tính là allantoin có độ hòa tan cao và dễ dàng thải ra khỏi cơ thể, có thể kể gồm Rasburicase, Pegloticase. Các thuốc này được chỉ định cho các trường hợp tăng acid uric cấp trong một số bệnh về máu, cho những bệnh nhân không đáp ímg với điều trị bằng allopurinol, và phải được sử dụng trong các cơ sờ điều trị.

Rasburicase là một oxidase của urat, được sản xuất theo phương Dháp tái tổ h gen. Thuốc hạ thấp mức acid uric máu hiệu quả hơn allopurinol, được chấp thuận dùng trong những hội chứng ly giải khối u. Rasburicase được chỉ định điều trị khởi đầu trong tăng acid uric máu ở trẻ em bị bệnh bạch cầu, u lympho và các u cứng ác tính khác đang điều trị và có nguy cơ làm phân giải khối u. Phản ứng phụ của thuốc thường gặp là ói mửa, sốt, buôn nôn, nhức đầu, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, viêm niêm mạc. Ngoài ra có thể tạo kháng thể chống lại thuốc, huyết giải ớ người thiếu men G6PD, gây methemoglobin huyết, suy thận cầp, sốc phản vệ. Liều thường dùng duy nhất trong ngày 0,15 - 0,2 mg/kg, trong 5 ngày. Hóa trị liệu chỉ bắt đầu 4-24 giờ sau khi tiêm truyền liều đầu tiên của rasburicase. 472

KHÔNG TRIỆU CHỨNG Thay đổi lối sống: - Giảm cân nặng, tập vận động - Hạn chế Protid

CƠN G O U T TÁI PHÁT

M ỘT CƠN GOUT

- Hạn chế uổng rượu

(C Ơ N Đ Ả U T IÊ N )

Tuổi < 60 ị

Tuổi > 60

•>

Tiêu sử có sôi hệ niệu K hông

Có

Các u cục quanh khớp K hông

Có

ĩ \

Mức lọc câu thận Cl.Cr >

Cl.Cr <

Acid uric niệu 24 giờ > 800mg (Chế độ ăn bình thường)

ỨC C H Ê T Ô N G HỢP A C ID U R IC

{ALLOPURINOL, OXYPURINOL, FEBUXOSTAT) Tiếp tục nếu có kết quả Neu không, chuyển dùng thuốc ỨC CHẾ TỐNG HỢP ACID

H ình 30.6. Sơ đồ điều trị tăng acid uric máu

473

4.5. Các biện ph áp điều trị khác - Có thể sử dụng các thuốc giảm đau trone điều trị cơn gout cấp. Việc chọn lựa thuốc theo bậc thang giảm đau của WHO: acetaminophen, acetaminophen kết hợp với codein, morphin. Tùy tinh trạng đau mà điều chinh liều phù hợp. - Đê ngừa cơn gout khi bắt đầu sử dụng thuốc làm hạ acid uric máu, tốt nhất là nên sứ dụng colchicin 0,6-l,2mg/ngày, hoặc diclofenac SR, 75-100mg/ngày hoặc các NSAIDs khác với liều tương đương, uống sau bữa ăn tối hàng ngày. Thường phải dùng trong 3 tuần đến 6 tháng đầu từ lúc bắt đầu dùng các thuốc làm giảm acid uric cho đến khi acid uric máu giảm và ổn định. - Kiềm hoá nước tiểu bàng chế độ ăn (rau xanh...), uống nước khoáng (có kiềm hoặc nước kiềm 14% đê đảm bảo lượng nước uống 2 lít/ngày), nước sắc của lá Xakê, thuốc natri bicarbonat, acetazolamid ... Việc kiềm hỏa nước tiểu nhằm đàm bảo nước được lọc tốt qua thận, sao cho lượng acid niệu không vượt quá 400 mg/1. - Trong gout mạn tính có biến chứng, điều trị tùy theo mức suy thận. Hạn chế chỉ định phẫu thuật cắt hạt tophi, chỉ khi hạt bị vỡ, dò dịch, quá to ảnh hưởng nhiều đến chức năng vận động của khớp. Trong trường hợp nhiễm trùng do vỡ hạt tophi, cần chăm sóc. cắt lọc vết thương và dùng kháng sinh đường toàn thân. - Kiếm soát tốt các bệnh kèm theo như tăng huyết áp, tiểu đường, rối loạn lipid máu, bệnh lý mạch vành, bệnh lý tiêu hóa... - Chế độ ăn uống, sinh hoạt: Khi triệu chứng cấp đã được kiểm soát cũng có nghĩa là bệnh nhân không còn triệu chứng, lúc này cách chữa trị thích hợp không phải chỉ có dùng thuốc mà còn phải kiếm soát thế trọng và chế độ ăn hằng ngày. Bệnh nhân phải thực hiện các nguyên tắc vệ sinh ăn uống, sinh hoạt như: •S Không uống rượu, bia. v' Chế độ ăn giảm dạm, tránh các thức ăn giàu putin, giảm mỡ, ^

Uổng nhiều nước, đặc biệt la nước khoáng kiềm.

Ăn giảm kalo nếu béo phì,

Tập vận động mỗi ngày, đạt trọng lượng cơ thể ở mức sinh lý, tránh béo phì.

Tránh gắng sức, căng thẳng, lạnh đột ngột.

4.6. Theo dõi, ticn lượng, phòng bệnh: Bệnh nhân phải được điều trị lâu dài và theo dõi trong suốt quá trình điều trị. Thực hiện các xét nghiệm định kỳ acid uric, creatinin SGOT, SGPT, bilan lipid máu mồi tháng trong 3 tháng đầu, sau đó mồi 3 tháng/ lần. Xét nghiệm máu đột xuất thực hiện khi có diễn biến bất thường. Kiêm soát chức năng thận ờ bệnh nhân viêm khớp gout mãn. Tiên lượng nặng khi có tổn thương chức năng thận, có nhiều bệnh chuyển hóa phôi họp. Phòng bệnh:

474

■S Thực hiện chế độ sinh hoạt, nghỉ ngơi hợp lý. ^

Thực hiện tốt chế độ ăn, tránh uống nhiều rượu bia. tránh tăng cân béo phì.

Phát hiện sớm cơn viêm khớp gout cấp để trị liệu và thực hiện điều chỉnh lối sống kịp thời nhàm tránh diễn biến thành viêm khớp gout mạn và biến chứng do gout.

Hình 30.7. Chiến lược quản lý bệnh nhân Gout (theo NEJM 2011) Bảng 30.3. Thuốc điều trị G out và tăng acid uric máu cấp và mạn tính Tên thuốc

Dạng thuốc

Chú thích

Probenecid (B e n e m iđ )

Viên nén 500mg

Bổ sung nhiều nước, tránh phối hợp với salicylat, thận trọng với người loét dạ dày và tổn thương thận, nên uống lúc bụng no.

Sulfinpyrazon (A n tu ra n e )

Viên nén 100mg Viên nang 200mg

Tương tự probenecic.

Benzbromaron

Bột vi tinh thể, uống

ứ c chế tái hấp thu urat nhanh hơn các thuốc khác. Hiệu quả trên người suy thận, dị ứng hay đề kháng thuốc khác

Rasburicase (E lite k )

Tiêm truyền tĩnh mạch

Oxidase có tác dụng oxi hóa acid uric thành chất dễ hòa tan, mất hoạt tính allantoin.

475

C hỉ định tăng acid uric máu cho trẻ em đang hóa trị liệu ung thư máu.

Allopurinol (Z y lo p rim , L o p u rín )

Viên nén 100-300mg

Bổ sung nhiều nước, điều chỉnh liều khi suy thận, theo dõi khỉ phát ban, uống lúc bụng no.

Colchicin

Viên nén 0,5-0,6m g

Thận trọng khi có rối loạn dạ dày, ruột, gan, thận. Dùng lâu dài gây suy tủy.

Probenecic và colchicine (C o lb e n e m id )

Dạng tiêm 1mg/2ml. Viên nén: 500mg Pro + 0,5m g Col.

5. T Ư Ơ N G T Á C T H U Ó C T R O N G C H Ỉ Đ Ị N H Đ I È U T R Ị

Để tránh các tương tác bất lợi có thể xảy ra khi sữ dụng phối hợp thuốc trong điều trị gout và các bệnh lý kèm theo, cần chú ý các tương tác thuốc-thuốc có thể xảy ra được trình bày ờ bảng dưới đây Bảng 30.4. Tương tác thuốc-thuốc cố liên quan trong điều trị Gout THUỐC (A)

Allopurinol

TƯƠNG TÁC

C ơ CHẾ/TÁC DỤNG

VỚI THUỐC (B)

LÂM SÀNG

Azathioprin

í nồng độ B/huyết thanh

Mercaptopurin

T nồng độ B/huyết thanh

Anticoagulants

t tác dụng B

Thuốc gây acid uric

ị Tác dụng của B

Acid Acetylsalicylic

Liều cao Liều thấp

niệu (U ricosuric)

Hạ thấp hiệu quả berưbrom aron

Benzbrom aron

Kháng vitam in K

t Tác dụng của B

Probenicid

Cephalosporins

t nồng độ B/huyết thanh

Acetylsalicylic acid

t nồng độ B/huyết thanh

Indom ethacin

t nồng độ B/huyết thanh

Naproxen

T nồng độ B/huyết thanh

M ethotrexat

í nồng độ B/huyết thanh

Zidivudin

t nồng độ B/huyết thanh

❖ Một sô thuôc có thê làm thay đôi sự đào thải acid uric trong nước tiêu Bảng 30.5. Thuốc làm tăng thải acid uric/nước tiểu Acetahexam id

Citrat

M eclofenam at

A C T H & GC

Dicum arol

M erbazon

Allopurinol

Diflunisal

Phenylbutazon

Acid ascorbic

Estrogens

Phenolsulfophtalein

Benzbrom azon

Glyceryl guaiacolat

Probenecid

476

Calcitonin

Glycopyrrolat

Salicylat

Chloprothixen

Halogenat

Sulpyrazol

6. T ÌN H H U Ố N G LÂM SÀNG Ca lâm sàng I Ông Nguyễn Văn A 58 tuổi, nhập viện để phẫu thuật thay khớp gối. Mỗi ngày, ô n g hút 15 điếu thuốc và thường uống khoảng nừa lít rượu. BMI của ông khoảng 27 kg/m . Các thuốc ông đang dùng gồm: 1) Amlodipin, 5 mg mỗi ngày. 2) Bendroflumethiazid, 2,5 mg mỗi ngày. 3) Paracetamol-codein, lg

4 lần/ngày.

4) Enoxaparin, 40 mg, tiêm dưới da mỗi ngày. Ngoài cao huyết áp, trước kia ông không mắc bệnh nào đáng kể. Ca phẫu thuật thành công và sức khỏe ông đang hồi phục. Tuy nhiên trong thời gian nằm viện, ông than đau dữ dội ờ ngón chân cái bên phải. Ngón chân này có dấu hiệu sưng phù nề. Các kết quá kiểm tra và xét nghiệm cho thấy ông bị mắc bệnh gout.

Câu hỏi 1: Bệnh gout là gì? Các triệu chứng của bệnh?

Trả lòi: - Gout là một hội chứng gây ra do phản ứng viêm bởi sự hình thành các tinh thể monosodium urat lắng đọng thứ cấp do tăng acid uric máu. - Triệu chứng: bệnh nhân thường than đau khớp dữ dội trong các con cấp, trong đó, khớp ngón chân cái thường dễ bị ảnh hưởng nhất. Khớp bị sưng, đỏ, nóng và rất đau khi chạm vào.

Câu hổi 2: Liệt kê những yếu tố làm tăng nguy cơ bị gout? Bệnh nhân này có những yếu tố nguy cơ nào? Trả lời: Những yếu tố nguy cơ bao gồm chấn thương, hoạt động thể chất quá mức, phẫu thuật, bệnh hệ thống nghiêm trọng, ăn uống không hợp lý, nghiện rượu, thuốc, động kinh, bệnh vẩy nến, suy thận, ngộ độc chì, hội chứng Down, các phương pháp trịliệu gây độc tế bào, rối loạn tăng sản tủy xương và tăng sản tế bào lympho. Ông A có những yếu tố nguy cơ mắc gout như: Vừa trải qua một cuộc phẫu thuật gần đây. Béo phì, có thể do chế độ ăn uống không họp lý. Nghiện rượu.

Câu hỏi 3: Những chế độ điều trị nào có thể sử dụng? Lưu ý gì khi sử dụng thuốc?

477

Trả lời: - Thuốc được chi định cho cơn gout cấp bao gồm: NSAIDs, etoricoxib, colchicin và các corticosteroid + NSAIDs là nhóm thuốc lựa chọn hàng đầu để điều trị gout cấp. nếu không có chổng chỉ định. Indometacin và diclofenac là các thuốc thường được dùng nhất. Allđred và Capstick (2007) đã chỉ ra rằng, yếu tố quan trọng để xác định thành công của trị liệu không phải là loại NSAIDs được dùng mà là phải dùng thuốc từ giai đoạn sớm. Thuốc nên được dùng tiếp tục đến khi tất cả các triệu chứng biến mất. + Etoricoxib là thuốc ức chế COX-2 duy nhất được chấp thuận đế điều trị gout cấp và có hiệu quả tương tự indometacin. Thuốc này có thể được dùng cho những bệnh nhân không dung nạp với NSAIDs không chọn lọc do tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của nhóm này. Tuy nhiên thuốc này khá đắt tiền và cũng có 1 số thận trọng và chống chi định cần lưu ý nếu dùng cho bệnh nhân bị gout cấp. + Colchicin là thuốc hàng thứ hai dùng cho bệnh nhân gout. Việc sử dụng thuốc có thể bị giới hạn bời tác dụng phụ của nó và khởi đầu tác dụng chậm. Giống như NSAĨDs, thuốc cần phải được dùng càng nhanh càng tốt. Các tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Colchicin thường được khởi đầu điều trị với liều 1 mg, sau đó tăng lên 500 microgram mồi 4 giờ đến khi cơn đau giảm hoặc xuất hiện tác động gây nôn hoặc tiêu chảy. Bệnh nhân không nên dùng 6 mg cho một đạt trị liệu để tránh ngộ độc. Một đợt trị liệu không nên lặp lại trong vòng 3 ngày. Tuy nhiên có thể dùng liều 500 microgram mỗi ba hoặc bốn lần 1 ngày để giảm nguy cơ ngộ độc thuốc. + Có thể sử dụng corticosteroid đế thay cho trị liệu bằng NSAIDs hay coỉchicin. Neu gout chi khu trú ở 1-2 khớp có thể dùng theo đường tiêm trong khớp (chi định chưa được cấp phép). Ngoài ra, cũng cần chẩn đoán phân biệt giữa viêm khớp do nhiễm khuẩn với viêm khớp câp do gout vì tiêm corticosteroid trong khớp có thế làm bệnh tình nặng thêm nếu bệnh nhân bị nhiễm khuẩn. + Corticosteroid đường toàn thân (chẳng hạn như prednisoỉon) cũng có thể được dùng nếu bệnh nhân bị viêm đau ở nhiều khớp hoặc những bệnh nhân bị bệnh thận hoặc suv tim chống chỉ định với NSAIDs hoặc colchicin. - Nên lựa chọn colchicin cho ông A do tiền sử bệnh tăng huyết áp. NSAlDs cùng có thể dược dùng nhưng phải thận trọng vì có ihề bệnh nhân có bệnh tim mạch kèm theo. Câu hỏi 4: Khi bạn xem xét chế độ dùng thuốc hiện thời của ông A đã phát hiện ra ông đang được điều trị bằng các thuốc như: 1) Amlodipin, 5 mg mồi ngày. 2) Bendroflumethiazid, 2.5 mg mỗi ngày. 3) Paracetamol-codein, Ig X 4 lần/ngày. 4) Enoxaparin, 40 mg, tiêm dưới da mỗi ngày. Theo bạn, thuốc nào trong số các thuốc nói trên có thể làm nặng thêm tình trạng gout của bệnh nhân này?

478

Trả lời: - Bendroflumethiazid có thể làm nặng thêm bệnh gout. Tác động trên thận có thề làm tăng nồng độ acid uric huyết, do đó có thể làm khởi phát cơn gout cap. - Nên báo với bác sĩ tác dụng phụ này của thuốc lợi tiểu để xem có thế thay thế bàng thuốc hạ huyết áp khác hay không. Câu hỏi 5: Khi nhận thuốc từ phiên trực của bạn, ông A đã nhờ bạn tư vấn cách phòng tránh các cơn đau dữ dội do gout như đợt vừa rồi. Bạn sẽ tư vấn cho bệnh nhân nàv những thay đổi lối sống nào cho thích hợp? Tra lời: Nên khuvên bệnh nhân giảm cân và hạn chế uống rượu, giảm khấu phần ăn có chứa nhiều thịt đỏ và có hàm lượng purin cao (như tinh chất thịt cô đặc, thận, gan, tôm, cua, cá thu. cá mòi) và uống nhiều nước. Ca lâm sàng 2: Ồng T 50 tuổi, đến khám bác sĩ do đau dữ dội ở ngón chân cái. Cơn dau làm ông bị mất ngủ, đi lại và mang giày rất khó khăn. Ông đã uống mấy viên paracetamol mà không thấy đỡ đau chút nào. Khám lâm sàng cho thấy ngón chân của ông bị sưng, nóng, đỏ và rất đau khi chạm vào. Ket quả cận lâm sảng cho thấy các giá trị đều binh thường, ngoại trừ nồng độ axit uric máu 12 mg/dL (giá trị thông thường 3,5 - 7,2 mg/dL) X-quang ngón chân cái cho thấy mô mềm bị sưno; to mà không kèm với chấn thương hay nứt xương nào khác. Kiểm tra phần hoạt dịch khớp cho thấy có sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính và lắng đọng các tinh the monosodium urate trong tế bào. Bác sĩ chẩn đoán ông T mắc bệnh gout và có sự tăng uric máu. Bác sĩ khởi đầu điều trị bằng ibuprofen và colchicine, đồng thời đề nghị thu thập mẫu nước tiêu 24 giờ của bệnh nhân này để xem bệnh nhân bị tăng sản hay giảm tiết acid uric đe xem xét việc sử dụng thêm allopurinol hay probenecid cho chế độ điều trị hiện thời. Ngoài ra, bác sĩ muốn đánh giá thêm những nguyên nhân nào dẫn đen tăng nồng dộ acid uric máu.

Câu hỏi: Ông T có tiền sử tăng huyết áp và cholesterol máu, và đã được điều trị bằng simvastatin, loratadin, và hydrochlorothiazid cho đến nay. Gợi ý nguyên nhân nào có thế làm thay đôi nồng độ acid uric máu của ông PT? Trả lời: Uổng hydrochlorothiazid có thể làm tăng acid uric máu và gây nên các đợt gout cấp. Các thuốc lợi tiểu thiazid có tính acid yếu và được bài tiết qua ống lượn gần, cạnh tranh với bài tiết của acid uric nên làm tăng nồng độ uric trong máu. Vì vậy việc dùng hydrochlorothiazid liều cao và kéo dài có thể là nguyên nhân gây nên gout ở bệnh nhân này. Nguyên nhân do hydrochlorothiazid có thể được gợi ý từ kết quả xét nghiệm nước tiểu 24 giờ của bệnh nhân T.

479

K É T LUẬN Bệnh Gout và tăng acid uric máu là một bệnh do rối loạn chuyển hóa purin ở người, làm tăng acid uric trong máu, gây lắng đọng các tinh thể urat ở tổ chức. Hiện tại bệnh đang có xu hướng gia tăng cùng với sự phát triển về kinh tế xã hội. Neu không được điều trị đúng và kịp thời, bệnh sẽ kéo dài hon, khó điều trị hơn với sự xuất hiện của các tophi, biến dạng khớp, tàn phế, sỏi hệ tiết niệu và nguy hiểm hơn cả là suy giảm chức năng thận, là nguyên nhân chính làm giảm tuổi thọ cho bệnh nhân Gout. Với những kiến thức hiện nay, các phương tiện và thuốc men hiện có, bệnh Gout có thể dễ dàng phát hiện, chẩn đoán đúng sớm và có thể điều trị đạt hiệu quả cao. Vỉ vậy, nhân viên y tế còn cần phải có nhiệm vụ quan trọng là tư vấn, theo dõi và quản lý các bệnh nhân này. Trong điều trị cũng đã có một số thay đổi trong việc sử dụng, định liều và kết họp thuốc, vì vậy cũng cần phải thận trọng hon trong chỉ định thuốc, nhất là trên các bệnh nhân lớn tuổi,có nhiều bệnh lý khác đi kèm. CÂU HỎ I L Ư Ợ N G GIÁ

A. Đ IÊ N T Ừ TH ÍCH H Ợ P IVÀO CHỎ TRÒNG 1. Gout là một bệnh khớp do rối l o ạ n ............. (A)..................... 2. Thuốc có tác động khống chế các đợt viêm khớp gout cấp là: a. Colchicin b .................................................................................

c .......................................................................

B. TRÀ LỜ I C Ả ư H Ỏ I N G ẢN 3. Khi uống quá nhiều chất có cồn, sẽ có một lượng lớn lactat. Giải thích tại sao có sự giảm bài tiết acid uric? 4. Thực phẩm nào cỏ chứa nhiều purin? 5. Mục tiêu điều trị bệnh gout? 6. Vị trí của NSAIDs trong điều trị bệnh Goiĩỉ? 7. Làm thể nào để kiềm hóa pH nước tiểu? 8. Tác dụng phụ quan trọng nhất của allopurinoỉ? 9. Giải thích vì sao không sử dụng coỉchicine trong điều trị Gout mãn tính? c C Â U H Ỏ I LƯ• A CHỌN: 9 Chọn một câu trả lời đủng nhất 10. Thuốc có tác động chống tổng họp acid uric: a. Colchicin b. Allopurinol

480

c. Probenecid d. Sulfinpyrazon

! 1. Thuốc có tác động tăng thải acid uric khỏi cơ thè: a. Sulfinpvrazon

c. Ailopurinol

b. Indomethacin

d. Colchicin

12. Tác dụnu phụ nào thường thấy khi sử dụng colchicin: a. Rối loạn tiêu hoá, nhất là tiêu chảy c. Gây đau và hoại tử tại chồ khi IV b. Suy tủy

d. Gây độc cho hệ thống khi dùng quá liều

Đ áp án cho câu hỏi lựa chọn: 1. Chuyển hóa purin. 2.

b) Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs); c)Corticosteroid.

3. pH của nước tiểu giảm, sẽ có nhiều mono natri urat (MSUr) kết tủa trong thận. 4.

Thực phẩm từ biển, phủ tạng, bia, nước uống có gas.

5. Khống chế các đợt viêm khớp Gout cấp; làm hạ và duy trì acid uric máu ở múc cho phép. 6.

NSAIDs có hiệu quả trong giảm đau do Gout cấp.

7. Bang Natri bicarbonat hoặc Natri citrat. 8. Phản ứng tăng tính nhạy cảm. 9. Thuốc không có tác dụng trên sự ức chế tống hợp acid uric máu và sự bài tiết acid uric ớ thận 10. b

11. a

12. a

TÀI L IỆ U T H A M K H ẢO 1. Bộ môn Dược Lâm sàng - Trường Dại Học Dược Hà Nội. (2007), Dược Lâm Sàng và Điều Trị. NXB Y họcỊ 2. Bộ môn Dược Lý - Trường Đại Học Y Hà Nội. (2005), Dược LÝ Học Lâm Sàng. NXB Y học. 3. Bộ Y Tế - Bệnii Viện Bạch Mai. (2011), Hướng dẫn Chẩn Đoán và Diều Trị Bệnh Nội Khoa. NXB*Y học. 4. Các Bộ Môn Nội - Trường Đại Học Y Hà Nội. 2011. Bài eiảng Bệnh Học Nội Khoa. NXB Y học. 5. Các Bộ Môn Nội - Trường Đại Học Y Hà Nội. (2011). Điều Trị Học Nội Khoa. NXB Y học. 6. Đỗ Đỉnh Hồ. (2007), Sô tay Xét Nghiệm Hóa Sinh Lâm Sàng. NXB Y học. 7. Lê Anh Thư và cs.(2002), Đặc điểm của 254 bệnh nhân Gout điều trị tại Bệnh viện Chợ Rầy i 999-2001. Đai hội Thấp khớp học toàn quốc, Nha Trang 8/2002. 48]

8. Trần Thị Thu Hằng (2009), Dược Lực Học. NXB Phương Đông. 9. Dhillon S., Raymond R. (2009), Musculoskeletal and joint disease case studies. Pharmacy Case Studies. Pharmaceutical Press: 248-249. 10. Laurence L. Brunton, John s. Lazo, Keith L. Parker. (2005), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis o f Therapeutics, eleventh edition. 11. Neogi T. (2011), Gout: Clinical practice, New Engl J Med:364;443-453. 12. Reinders MK. (2008), Practice research in the field o f gout. Thesis University of Groningen. n .V in a y Kumar, Abul K. Abbas. Nelson Fausto, Robbins and Cotran (2005), Pathologic Basis o f Disease, 7th edition.

482

CH Ư Ơ NG 31. BỆNH DA LIỀU Võ Thành Phương Nhã, Herman J. Woerdenbag, Eric N. van Roon MỤC TIÊU L

Trình bày được các yếu tổ ảnh -hưởng đến sựthâm n tăc chung trong điêu trị bệnh da liêu

' \

’

> ■

z Tề • -

; ■ ........... L

2. Trình bày được các thê lâm sàng của bệnh vây nên y< nguyên tẳc sử dụng thuốc tro< j./ i , i 1 «• 1 A * ■ điều trị bệnh vây nến 3. Phân biệt được các thệ lâm sàng của bệnh chà ... điêu trị bệnh ù' ũ chàm . ....... ..... ' 4. Phân tích được các tình huống lâm sàng dựa trê, đưa ra đựợc các hướng xử trí _

M Ở ĐẦU

Bệnh da liễu là một nhóm bệnh rất phức tạp và đa dạng đi kèm với các biểu hiện rối loạn trên da. Trong điều trị bệnh da liễu, các loại thuốc điều trị toàn thân và các loại thuốc bôi tại chỗ thường được phối hợp; trong đó các thuốc tại chồ bôi trên da có vai trò rất quan trọng. Với thuốc bôi trên da, tính chất dược lý của các hoạt chất và thành phần tá dược cỏ vai trò quan trọno; do quyết định khả năng thấm của thuốc vào các lớp tổ chức sâu dưới da và khả năng hấp thu thuốc vào vòng tuần hoàn. Chính điều này ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tác dụng phụ. Trong chương này, hai bệnh khá phổ biến được đề cập đến là bệnh vẩy nến và chàm (eczema). 1. T H Ư Ó C B Ô I N G O À I D A : K H Ả N Ă N G T H Â M N H Ậ P Q U A D A V À N G U Y Ê N TÁC SỬ DỤNG 1.1. K h ả n ă n g th â m n h ậ p củ a th u ố c bôi n g o à i q u a (ỉa

Da có nhiệm vụ bảo vệ cơ thể trước các tác hại từ bên ngoài, được chia thành 3 lớp theo thứ tự từ ngoài vào trong gồm lớp biểu bì, lớp bì và hạ bì. Phía ngoài cùng của lớp biểu bì là lớp sừng gồm các tế bào chết, chứa keratin với pH khoảng 5,4 - 5,9. Lớp sừng được xem như là một hàng rào cản ỉipid chống thấm nước, hóa chất và vi sinh vật. Lớp sừng có thể bị mất nước hay giữ lượng nước đáng kể, tăng từ 10-20% lên đến 5075% khi tắm hay làm ẩm, quá trình hydrat hóa sẽ làm lớp sừng trở nên dể thấm hơn và giảm chức năng bảo vệ. Mức độ và tốc độ thuốc thâm nhập vào da để đến được, nơi tác động và phát huy hiệu quả phụ thuộc vào khả năng thấm qua lớp sừng. Thuốc thắm qua da theo cơ chế khuếch tán thụ động và thẩm thấu, ngoài ra còn bị ảnh hưởng bởi tình trạng da, vị trí da trên cơ thể và dạng bào chế của thuốc, v ề cơ bản, thuốc thân dầu sẽ thâm nhập vào da nhanh hơn so với một loại thuốc thân nước, tuy nhiên thuốc thân dầu sẽ đi qua da nhanh hơn nếu được chứa trong tá dược thân nước. Sự xâm nhập vào da có

483

thể tăng lên bởi các chất làm tăng tính thấm. Các yếu tố quyết định sự thâm nhập của một chất thuốc vào da có thể được tóm tắt trong bảng 31.1. Bảng 31.1. Các yếu tố ảnh hường sự thâm nhập thuốc qua da Các yếu tố

Tính chất vật ỉý và hóa học của thuốc

Tinh chất Thân nước Thân dầu Nồng độ thuốc trong tá được

Thành phần cơ bản của tá dược

Tá dược thân nước Chất diện hoạt

Bề m ặt tiếp xúc

PH Độ rộng của tổn thương

Tinh trạng da

Vị trí da trên cơ thể

_________

Tính toàn vẹn của lớp sừng Sự hydrdt hóa da

Các thuốc điều trị tại chỗ có lợi ích là tác động trực tiếp lên vùng da bị ảnh hướng và có được nồng độ cao tại vị trí đưa thuốc, nhất là khi được pha trộn trong các tá dược thích hợp. Tất cả các chất có trọng lượng phân tử dưới 500 Dalton có thế khuếch tán qua lớp sừng, ngoại trừ các chất thân nước cao. Một số thuốc có thể bị chuyển hóa ở da. Phần lớn thuốc hấp thu ít vào tuần hoàn chung để phát huv tác dụng toàn thân, ngoại trừ các nhóm thuốc như corticosteroid, các thuốc gây tê tại chỗ hay acid salicylic, nhất là khi da có tốn thưcmg mất chức năng bảo vệ; lúc này thuốc này có thể gây tác động không mong muốn toàn thân. Các thuốc dùng ngoài da có nhiều dạng bào chế như dạne, rắn, bán rắn và dạng lỏng. Dạng rắn gồm các loại bột; dạng bán rắn như các chế phấm kem, thuốc mô' và gel; và dạng lóng như các dung dịch, nhũ dịch và hỗn dịch. Dạng bán rắn và lỏng là hai dạng quan trọng dược ứng dụng nhiếu nhất. Các loại thuốc mỡ là ở dạng tướng rắn phân tán trong tướng lỏng, gồm có loại kỵ nước, nhũ dịch và thân nước. Thuốc mỡ kỵ nước là dạng chât béo và chỉ có thê hấp thụ một lượng nhỏ nước. 'Thuốc mỡ dạng nhũ dịch chứa chất béo với sự hiện diện của chất nhũ hoá nên có thể hấp thụ nhiều nước hơn do tạo thành nhũ dịch nước trong dầu hoặc dầu trong nước. Các thuốc mỡ thân nước có chứa chất hòa tan được với nước. Các loại thuốc dạng kem là chứa các tướng nước và dầu kết hợp với một hoặc nhiêu chất nhũ hoá, gồm các loại kem thân nước và kem tan trong dầu. 1.2. N g u y ê n tắc c h u n g tr o n g đ iều trị th u ố c d ù n g n g o à i da

ì.2. Ị. Lựa chọn tá duợc • ế * Tá dược của một chế phẩm quyết định sự phóng thích của thuốc và đóng góp đáng kể đến hiệu quả điều trị. Trong một số trường hợp, tá dược được sử dụng một mình như là một chất hỗ trợ. Tá dược có đặc tính làm mát và/hoặc làm khô do có sự hiện diện của nước hoặc một dung môi dễ bay hơi (ví dụ như ethanol), có tác dụng làm khô và bảo

484

quan như các chất rắn trơ phân tán (như oxit kẽm, bột talc, tinh bột), hay chống mất nước bởi sự hiện diện của các thành phần kỵ nước (parafin, petrolatum, dầu thực vật). Chọn lira tá dược đóng vai trò quan trọng dựa trên các tôn thương da gây khô hay ri dịch ướt. Mục đích chính của điều trị là đế khôi phục lại sự hydrat hóa da ở trạng thái bình thường. Một nguvên tắc lựa chọn tá dược là những dạng thuốc thê lỏng dùng cho những vùng da ướt và những thuốc thể bán rắn có nồng độ dầu cao sẽ dùng cho những vùng da khô. Chọn lựa tá dược còn phụ thuộc vào các yếu tố khác như vị trí da trên cơ thể, ví dụ đối vói vùng da đầu phải dùng loại tá dược có tính chất làm sạch; khả năng clìấp nhận của người sử dụng, ví dụ dùng một thuốc có tính dầu cao vào ban ní»ày sẽ không phù hợp và các thành phần của tá dược phải tương hợp với hoạt chất thuốc. Các chất làm tăng tính thấm thuốc như ure hiện diện trong các chế phẩm bôi da ở nồng độ 5 hoặc 10% làm tăng khả năng thâm nhập thuốc vào da, tăng hiệu quả của thuốc. Acid salicylic ở nồng độ 2 đến 5% có tác dụng tiêu hủy ketatin, bào mòn lóp sừng làm tăng sự thấm thuốc vào da. Propylen glycol (10-20%) cũng tăng cườníĩ tác động thuốc trên da. 1.2.2. P h â n liề u c á c c h ế p h ẩ m c h o da

Vì chi có hoạt chất chứa trong lớp thuốc mỡ hoặc kem sát mặt da mới thâm nhập dược qua da nên đê đạt hiệu quả tác dụng chỉ cần bôi một lớp thuốc mỏng, 1-2 lần mỗi ngày. Đôi với corticosteroid do có sự đọng thuốc trong lớp sừng, nên giảm sổ lần bôi còn một lần mỗi ngày. Nếu da khô, không nên dùng liên tục các loại thuốc chứa tá dược hút ẩm. Đa số trường hợp da đóng vảy khô cần dùng những thuốc làm mềm, nên sử dụng thường xuyên hay ít nhất là 2 lần mồi ngày. Có thế phân liều theo “đơn vị ngón tay - fingertip unit (FTƯ)” đặc biệt là các corticosteroid. Một FTU được tính là lượng kem hoặc thuốc mỡ bóp từ đầu ống thuốc đường kính 5mm trải dài từ đầu ngòn trỏ đến ranh giới đốt 1 và 2 một người trưởng thành. Một FTU tương đương khoảng 0,5 gram kem hoặc thuốc mỡ và đủ để trải lên 300 cm da. Tùy thuộc vào vị trí da trên cơ thể, nên dùng một hoặc nhiều đơn vị FTU (xem bàng 3 1.2). Neoài ra, liều lượng tùy theo nồng độ thuốc trong tá dược. Bảng 31.2. Phân liều thuốc mỡ và kem theo đơn vị đầu ngón tay (FTU) Đâu và cô

Tay và bàn tay

Tuổi

Chân và bàn chân

Thân (trước)

Thân (sau) và mông

Đơn vị đầu ngón tay (FTU)

3-12 tháng

11/2

1-2 tuổi

VÁ

3-5 tuổi

VÁ

31/a

6-10 tuổi

2 1/2

4Vi

3Î4

Người lớn

2 1/2

8**

■

* Đ ối với bàn tay người lớn c h ỉ cần 1 FTU ** Đ ối với bàn chân ngư ờ i lớn c h ỉ cần 2 FTU

485

Lượng thuôc mỡ hoặc kem đê điêu trị toàn bộ cơ thê cho một tuân, bôi một lân mỗi ngày cần khoảng 250-300 gram. Đối với từng vị trí của cơ thể, tuân theo quv tắc số 9, nghĩa là phần dầu chiếm 9% của tổng bề mặt cơ thể, phần tay là 9 X 2%, phần thân 9 X 4% và chân 9 X 4%. Còn lại 1% là dành cho bộ phận sinh dục ntỉoài. 1.2.3. T ác d ụ n g p h ụ c ủ a c á c c h ế p h ẩ m b ô i

Kích ứng do thuốc có thể dẫn đến tổn thương tế bào, tác dụng này phụ thuộc vào nồng độ thuốc và vị trí da được bôi thuốc. Ví dụ. da ờ bẹn nhạy cảm hơn so với da ở lưng. Khi gặp những biểu hiện như đau, đỏ và sưng, cần giảm liều để hạn chế tác động kích ứng. DỊ ứng là phản ứng miễn dịch khi lần đầu tiên tiếp xúc với một chất và biểu hiện ra lâm sàng sau lần tiếp xúc tiếp theo. Phản ứng dị ứng điển hình như ngứa trong bệnh chàm. Ngưng thuốc điều trị là biện pháp cần thiết vì bệnh nhân sẽ luôn bị dị ứng với thuốc này dù cho giảm nồng độ thuốc hay kéo dài khoảng thời gian dùng thuốc. Không được dùng thuốc bôi tại chỗ cỏ chứa hoạt chất cho trẻ sư sinh (< 2 tháng) vỉ da trẻ sơ sinh rất mỏng và thấm nước cao, thận trọng đối với trẻ < i năm tuổi vì thuốc có thể hấp thu và gây tác dụng phụ toàn thôn. 1.2.4. S ự tuân thủ của bệnh nhân Sự tuân thủ của bệnh nhân thấp chủ yếu liên quan đến sự hướng dẫn dùng thuốc không rõ ràng. Nên tư vấn cho bệnh nhân sử dụng các loại kem thân nước vào ban ngày và kem tan trong dầu vào ban đêm. Cảnh báo mùi hôi của các thuốc (hắc ín, lưu huỳnh), màu sắc (kẽm oxid màu trắng), các chất dầu gây vết bẩn trên quần áo khăn trải giường (tetracyclin, benzoyl peroxid, dithranol). 2. BỆNH VẢY NÉN 2.1. N g u y ê n n h â n gâ y bệnh

Bệnh vảy nến thường xảy ra nhiều nhất ở độ tuổi 20 - 30, ít gặp ở độ tuổi 50 - 60. Đây là một bệnh mạn tính có thể ảnh hưởng đến da và các khớp, biểu hiện là những mảng đỏ có vẩy. Bệnh có tính chất di truyền bẩm sinh, khoảng trên 70% bệnh nhân có tiên sử gia đình có người mắc bệnh này. Xác định HLA cho thấy bệnh có liên quan đến một số kháng nguyên nổi trội bao gồm DR7 và CW6. Bệnh này tuy hiếm khi đe dọa đến tính mạng nhưng lại ảnh hưởng nhiều trên thể chất và tâm lý cuộc sống của người bệnh. Trong những năm gần đây, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong hiểu biết về vai trò chắc chắn của gen irong bệnh vảy nến nhưng đây vẫn là một lĩnh vực phức lạp và tính đa dạng của bệnh này có thể do đặc tính di truyền khác nhau ở từng cá thể. Một số yếu tố được xác định có thể góp phần thúc đẩy đợt cấp của bệnh vảy nến ¡à: - Nhiễm trùng: một đợt cấp của bệnh vẩy nến xuất hiện sau 10-14 ngày từ khi có tình trạng nhiễm Streptococcus, đặc biệt là ờ đường hô hấp trên. Hiện tượng này đặc biệt phổ biên ở trẻ em và có thê là biểu hiện đầu tiên của bệnh vảy nến ở dạng chấm điển hình (hay gọi vẩy nến thể giọt). Những bệnh nhân bị vẩv nến kèm với bệnh AIDS sẽ có biểu hiện ban đỏ nghiêm trọng.

486

- Hiện tượng Koebner: những tổn thương ở da như vết nứt, bỏng, trầy xước hay sẹo mổ có thề làm cho bệnh vẩy nến phát triển và sẽ lan đến những vùng khác sau đó. - Các thuốc như lithium, chloroquin và thuốc chẹn [ì: theo thứ tự là những thuốc dùng để điều trị rối loạn cảm xúc lưỡng cực, bệnh lý về thấp và tim mạch, cũng có thể gây khởi phát phan ứng ban đỏ cùa vấy nến ở những bệnh nhân nhạy cảm. - Tình trạng stress: tình trạng căng thẳng về tinh thần hay thể chất có thể làm nặng thêm bệnh vẩy nến . - Rượu và thuốc lá: dùng quá nhiều rượu có thể ỉàm trầm trọng thêm bệnh vẩy nến. Mặc dù có nhiều giả thiết cho rằng bệnh vảy nến tỉ lệ với nghiện rượu, nhưng vần chưa xác định được mối liên hệ này. Có một sự tương quan giữa hút thuốc lá và vẩy nến thê mủ ờ lòng bàn tay và bàn chân. 2.2. Sinh bênh hoc • • Bệnh vẩy nến có những thay đổi ở da, có thể là nguyên nhân hoặc hậu quả của một bệnh lý. v ề mô học, lớp biểu bì bị dày lên (acanthosis), lớp hạt biến mất và nhân của tế bào biểu bì hình thành ở lớp sừng (hiện tượng á sừng). Trong lóp bì, các mao mạch bị giãn ra, ngoằn ngoèo và ra gần bề mặt da hcyn bình thường. Nhiều tế bào của phản ứng viêm xuất hiện ở trong tất cả các lóp của da; bạch cầu hạt chiếm đa số và các ô áp-xe nhó hình thành trong lớp biểu bì. Các tế bào Langerhans và lympho cũng tăng số lượng. Trong trạng thái động đó, bất thường chủ yếu là sự tăng sinh các tế bào biêu bi với tôc dộ gấp 10 lần bình thường. Những thay đổi về mô học đã dẫn đến nhiều giả thuyết về cách thức diễn ra tình trạng tăng sinh này. Sự hiện diện của các tế bào lympho và Langerhans cũng gợi ý đến nguyên nhân miễn dịch do những tế bào này tiết ra các chât điều hòa hay cytokin, thu hút nhiều tế bào gây viêm khác tham gia vào quá trình này và làm tăng sự tăng sinh các tế bào biểu bì. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy chính những tế bào biếu bì tự sản xuất ra các cytokin, thúc đẩy sự tăng sinh của chính nó và thu hút các tế bào iympho. Những thay đổi trong cấu trúc của mạch máu vùng bì xảy ra có thể là kết quá của các hoạt động điều hòa miễn dịch. Mặc dù nhiều quan sát hay giả thuyết đã được ghi nhận, nhưng mối quan hệ giữa bệnh vảy nến với những khiếm khuyết về gen cơ bàn vẫn chưa được biết đến. 2.3. Biểu hiện lâm sàng Tốn thương đặc hiệu của bệnh vẩy nến là một mảng đỏ, có vẩy, có ranh giới rõ ràng, có bất kỳ kích thước nào và ảnh hường trên một vị trí nào đó của cơ thê. Tuy nhiên, những nơi xuất hiện phổ biến nhất là mặt duỗi của khuỷu tay, đầu gối, vùng xương cùng và da đầu; bàn tay và bàn chân cũng thường gặp. Lóp vẩy thường có màu bạc và dễ dàng cạo sạch, khi đó để lộ ra nhũng điểm xuất huyết nhỏ. v ẩ y nến không gây ngứa nhưng có thể xảy ra tình trạng ngứa nếu bị nhiễm trùng, hay lan nhanh hay liên quan đến lòng bàn tay và lòng bàn chân. Bệnh sử tự nhiên của vẩy nến là thường xuất hiện lần đầu vào tuồi thanh niên, mặc dù bệnh cũng có thể khởi phát vào bất cứ thời điểm nào từ lúc nhỏ đến lúc già và diễn tiến mãn tính, tái phát. Mục tiêu điều trị là kiểm soát những đạt cấp mới chứ không chữa khỏi bệnh, và không ảnh hưởng đến diễn tiến về sau của bệnh. 487

Bệnh vẩy nến có nhiều dạng khác nhau được mô tả sau đây: 2.3.1. Vẩy nến dạng chẩm : ¿fiong hình eiọt, nhiều mảng nhỏ xuất hiện khắp cơ thể, đặc biệt là ở trẻ em sau đọ1 viêm họng do phế cầu (hình 3 1.1 ) và thường tự khỏi trong vòng vài tuần lễ. 2.3.2. Vẩy nến m ảng m ạn tỉn h : những mảng với kích thước trung bình hay lớn xuất hiện trên thân người và các chi, có thể tồn tại lâu.

Hình 31.1. Bệnh vẳy nến dạna chấm ờ tay và dạng mảng mạn tính ở chân

2.3.3. Vẩy nến da đầu: có thể íĩặp những mảng có giới hạn rõ hoặc lan ra toàn bộ da đầu và lan rộng đến chân tóc. Da đầu bạc trắng, dày và như phấn rụng tóc xảy ra khi da dầu có vây dày. Tóc sẽ hồi phục nếu những vẩy đó được làm sạch và kiểm soát tốt. 2.3.4. Vầy nến ở m óng: móng rất thường bị ảnh hưởng bởi vẩy nến. Trong một số trường hợp, đây có thế là bằng chứng duy nhất của bệnh lý này. Những thay đối bao gồm móng lõm xuống, móng bị tách ra khỏi giường móng (onycholysis), và tăng sừng dưới móng. Điều này có thể gây khó chịu và biến dạng móng ở một số bệnh nhân. Những thay đôi trong vấy nến ở mỏng thường dẫn đến kháng trị (Hình 31.2). 2.3.5. Vay nến ở lòng bàn tay và bàn ch â n : tổn thương có sự phân chia ranh giới rõ, có vây và có thế thấy những nốt mụn mủ vô trùng to bàng đầu kim lớn. Những mụn này sẽ khô lại, sậm màu, vùng da sẽ dày lên và nứt nỏ. Kêt quả là thường xảy ra tình trạng nhiễm trùng thứ phát kèm theo ngứa và đau. 2.3.6. Vẩy nến ở nếp gấp: vẩy nến xảy ra ở các nếp gấp như ở vùng nách, bẹn, dưới vú và vùng sinh dục, các tổn thương cũng có ranh giới rõ, nhung vùng da vần trơn láng, ít vâv hơn và có màu đỏ nhạt. 2.3.7. Vẩy nến th ể đỏ da và m ụn m ủ toàn thân: dạng này thường nặng, có khả năne đe dọa tính mạng nhưng không phổ biến. Toàn bộ bề mặt da bị viêm nặng với các mụn mủ vô trùng và thường kết hợp với nhau tạo thành những mảng mủ (hình 31.3).

488

Hình 31.2. Vẩy nến ờ móng

H ình 31.3. v ẩ y nến thể đỏ da và mụn mù

2.3.8. Viêm khớp vẩy nến: khoảng 5% các trường hợp vẩy nến bị viêm khớp. Đó là một dạng giống như viêm khớp dạng thấp nhưng yếu tố thấp (rheumatoid factor) thì âm tính. Bệnh có nhiều dạng: - Viêm khớp xa: dạng này liên quan đến những khớp gian đốt ngón xa của ngón tay và ngón chân, và thường kèm theo những thay đổi ở móng. - Liên quan đến khớp lớn: chỉ liên quan đến l khớp lớn như khớp vùng hông hay đầu gối và đây là tình trạng viêm khớp phá hủy. - Viêm cùng chậu/viêm đốt sống: những thay đổi này tương tự với bệnh lý viêm cột sống dính khớp, xảy ra ở 2 giới như nhau, và có sự liên hệ chặt chẽ với yếu to HLA-B27. 2.4. Điều tri

Bệnh nhân bị vẩy nến không cần thiết phải điều trị nếu nhẹ, chỉ cần dùng thuốc làm mềm da để ngăn tình trạng khô và nứt nẻ nhất là ở vùng khuỷu tay và đầu gối. Điều trị chủ yếu dựa theo kinh nghiệm, ít được chứng minh bàng thử nghiệm lâm sàng. Những phương pháp điều trị hiện đại tác động trực tiếp lên sự giảm tăng sinh các tế bào biếu bì vẫn đang dược đánh giá nghiêm ngặt. Các dạng vẩy nến khác nhau có thể đáp ứng lốt với các phương pháp diều trị khác nhau, 2.4.1. Điều tri tai chỗ 2.4.1 .ì. Chất làm mềm da Trong những trường hợp bệnh nhẹ chỉ cần sử dụng chất làm mềm da, dùng thường xuyên khoáng 4 lần/ngày. Khi da phát ban đỏ thì cần nghỉ ngơi và áp dụng những biện pháp làm dịu, hoặc chuyển sang chế độ điều trị toàn thân. 2.4.1.2.

Corticosteroids bôi ngoài da

Các corticosteroid dùng tại chỗ được phát triển trong hơn 50 năm qua đã cách mạng hóa việc điều trị viêm da, đặc biệt là bệnh vẩv nến. Từ các hợp chất đầu tiên là hydrocortison, từ đó phát triển nhiều loại thuốc có hiệu lực mạnh hơn, đặc biệt là khi được găn thêm tluor vào phân tử. Corticosteroid có hoạt lực mạnh và thời gian sử dụng càng dài thì càng gây nhiều tác dụng phụ. Những tác dụng phụ thường gặp là teo biểu bì, mạch máu nôi trên da, rạn da và sớm lão hóa do mất collagen, chứng đỏ mặt và nhiễm trùng da trầm trọng. Tác dụng phụ hiếm gặp là suy trục tuyến yên-thượng thận và làm 489

trẻ chậm tăng trưởng sau khi sử dụng kéo dài. Điều này thường xẩy ra ở các bệnh nhân được điều trị không đúng cách hoặc sử dụng corticosteroid tại chỗ như chất làm mềm da (xem bảng 31.3). B ảng 31.3. Các tác dụng phụ của corticosteroids bôi ngoài da T oàn th â n

Tai * chỗ Teo da, rạn da, m ạch máu nổi trên da Tăng nhạy cảm với nhiễm trùng da Dị ứng do tiếp xúc với corticosteroid Chứng đỏ mặt, ngược khi dừng chàm trở lại corticosteroid và lâu dài)

Suy trục tuyến yên-thượng thận Trẻ chậm lớn Loãng xương

quen thuốc, phản ứng dội corticosteroid đột ngột (Bệnh sau khi ngưng sử dụng có thể gây các tác dụng phụ s j

Theo phân loại châu Âu, corticosteroid bôi tại chỗ được chia theo hiệu lực với bốn nhóm được trình bày trong bảng 4. Theo phân loại Mỹ thì chia thành 7 nhóm từ nhẹ đến mạnh. Hiệu lực lâm sàng thường tương quan với sự xuất hiện và độ nghiêm trọng của tác dụng phụ khi sử dụng kéo dài. Corticosteroid bôi tại chồ có thể ở dạng thuốc mỡ, kem, hay các dạng kem nhờn; các loại dung dịch nước hoặc cồn dạng gel hay mousse thích họp cho da dâu. Một số thành phần tá dược có thể gây ra phán ứns dị ứng, phổ biến nhất là propylene glycol và lanolin trong thuốc mỡ; paraben, etylen diamin và clorocresol trong các loại kem. Ngoài ra, dị ứng với corticosteroid ngày càng được ghi nhận. Vì vậy phải lưu V khi lựa chọn một chế phẩm cho từng bệnh nhân. B ảng 31.4. Phân loại corticosteroid bồi tại chỗ theo hiệu lực Phân loại Nhẹ

N hỏ m th u ố c Hydrocortison 0,1 - 2,5% Fiuocinolon acetonid 0,0025%

Mạnh trung binh

Betam ethason valerat 0 ;025 - 0,1% Ciobetason butyrat 0,05% Alclom etason dipropionat 0,01 - 0,05% Fludroxycortid Fluocortolon Fluocinolon acetonid Triam cinolon acetonid

Mạnh

Hydrocortison 17-butyrat 0,1% Betamethason, dípropionat 0,05% B etam ethason valerat 0,1%, 0,12% Fluocinolon acetonid 0,025%

490

Fluocinonid 0 ,0 5 % Diflucortolon valerat 0 ,1 % M o m etaso n furoat 0 ,1 % Fluticason propionaỉ Triam cinolon acetonid 0 ,1 %

Rất m ạnh

C lobetasol propionat 0 ,0 5 % B etam etason dipropionat 0 ,0 5 % H alobetasol propionat 0 ,0 5 % Diflucortolon valerat 0 ,3 % Diflorason dipropionat 0 ,0 5 % Fluocinonid 0 ,1 %

Trong điều trị bệnh vẩy nến, corticosteroid thường được dùng rộng rãi, đôi khi có thể bị lạm dụng. Corticosteroid bôi ngoài da có hiệu quả tốt đối với những máng viêm da cấp tính, kiểm soát tốt tình trạng viêm và “làm nền” cho các phương pháp trị liệu khác. Tuy nhiên, thuốc không hiệu quả với các mảng da có vẩy mãn tính. Corticosteroid loại tác dụng nhẹ dược dùng trên vùng mặt và ở các nếp gấp vì ở những nơi này khi dùng dithranol, hắc ín và calcipotriol có thể gây kích ứng. Những corticosteroid nhóm tác dụne mạnh hơn thì được dùng ở vùng bàn tay và bàn chân, có thế kết hợp với clioquinol nếu da bị nứt nẻ hoặc với salicylic nếu có tình trạng tăng sừng. Các chế phẩm corticosteroid mạnh cũng thông dụng trong vẩy nến da đầu nhưng ihường gây ra những tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, dạng lotion và kem khônỄỉ ngấm sâu vào vùng vẩy dày dược, cần phải chuẩn bị vùng da đầu trước bằng các chất tiêu sừng như acid salicylic. Lotion có chứa nước hay cồn có thể gây ngứa châm chíc và rát bỏng trên vùng da đầu bị viêm, nên có thể dùng thay thế bàng dạng kem, thuốc mỡ hay gel. Sử dụng corticosteroid mạnh ngoài da trong thời gian ngắn, trên một diện tích da rộng bị vẩy nến có thể gây phán ứng dội ngược khi ngưng thuốc, dẫn đến việc phải dùng corticosteroid tiếp tục và có khả năng xảy ra những tác dụng phụ không mong muốn. 2.4.1.3. D itranol (Antralin) Ditranol được xem là thuốc điều trị thay thế (second-line) trong bệnh vấy nến do có những bất lợi như làm nhuộm màu da, quần áo hay bồn tắm. Đặc biệt, ditranol gây bỏng những vùng da bình thường bao quanh những mảng vây nến, không thích hợp dùng trên mặt, các nếp gấp hay vẩy nến bị viêm cấp tính. Thuốc có thế dùng theo hai cách sau: + Liệu pháp Ingram: liệu pháp nàv thường được thực hiện ở trong bệnh viện. Dithranol dược pha thành bột nhão Lassar (gồm dithranol kết họp acid salicylic và bột nhão kẽm) và bôi lên vùng da vẩy nến bằng một cái khuôn để ngăn dithranol chảy tràn qua vùng da lành, bắt đầu với nồng độ 0,1%, nếu da không bị bỏng thì tăng dần nồng độ lên sau mỗi vài 491

ngày, thường đạt đến mức 2%. Bao phủ vùng bôi bột nhão này bằng băng thun hình ống tròn, để thuốc ngấm trong vòng 24 giờ, sau đó rửa sạch trong hồn có dùng thêm hắc ín. Sau đó tiếp tục điều trị bằng tia cực tím có bước sóng neắn (UVB) trước khi lặp lại điều trị bàng dithranol. Điều trị hằng ngày sẽ làm sạch hầu hết các vẩy nến trong 2-3 tuần. + Liệu pháp tiếp xúc ngắn hạn: do hiệu quả của dithranol khi ngấm vào da trong vòng 20-30 phút cũng tương tự như khi dùng thuốc trong 24 giờ. Hơn nữa, khi dùng trong thời gian ngắn, có thế dùng thuốc với nồng độ cao hơn và ít gây bỏng và nhuộm màu da hơn. Vì vậy không cần dùng khuôn để cố định thuốc, bệnh nhân có thể thực hiện tại nhà. Bôi thuốc trong vòng 20-30 phút mỗi ngày sau đó tắm sạch. Nồng độ khởi đầu thường là 0,5%, tăng dần mồi 5 ngày nếu dung nạp tốt, nhưng tối đa là 3%. 2.4.1.4. Hắc ín Hắc ín cũng lả nhóm thuốc điều trị thay thế thường được dùng ờ dạng hồn họp, kết hợp với chất làm mem da, acid salicylic hay corticosteroid bôi ngoài da. Các hỗn hợp có hắc ín hầu hết được sử dụng trong các trườne hợp vẩy nến dạng chấm, vẩy nến da đầu và vẩy nến mụn mù khu trú ở lòng bàn tay và lòng bàn chân. Hiệu quả của hắc ín tăng lên khi điều trị kèm với chiếu UVB, khi đó hắc ín dược dùng làm chất thêm vào để tắm trước khi chiếu xạ. 2.4.1.5. A cid salicylic Chất này có hiệu quả làm giảm vẳy vói nhiều dạng chế phẩm. Thuốc cỏ thể kết hợp với dithranol (như trong bột nhão Lassar), hắc ín, chất làm mềm da, corticosteroids hay dầu gội đầu. 2.4.1.6. Các dẫn chất cua vitamin D Calicipotriol là thuốc điều trị vẩy nến dùng phổ biến cho các bệnh nhân ngoại trú, có dạng thuốc mỡ. kem và lotion dùna cho da đầu. Thuốc không có màu, không mùi và không nhuộm màu da, hiệu quả hơn hắc ín nhưng có thể gây kích ứng nhiều hơn. Ngoài ra, thuốc có hiệu quả hơn kem dithranol bôi trong thời gian ngắn và ít gây rát bong hay nhuộm màu da hơn, hiệu quả tương tự với thuốc mỡ betamethsone 0,]% trong điều trị vấy nến, mặc dù gây kích ứng nhưng không gây teo cơ khi sử dụng lâu dài. Calicipotrioi không gây tăng calci máu nếu liều dùng hàng tuần không vượt quá lOOg, tuy nhiên không được dùng trên vùng mặt vì có thế gây viêm da. Một dẫn chất vitamin D khác là tacalcitol được dùng 1 lần/ngày để điều trị vẩy nến mảng mãn tính, cũng tương tự như calcitriol, hai loại thuốc này có thể sử dụng cho vùng mặt vì ít gây kích ứng hơn calcipotriol. Hiệu quả điều trị của calcipotriol lăng lên khi sử dụng kết hợp với betamethasone, nhưng phản ứng phụ của corticosteroid có thể xảy ra (như teo da) khi sử dụng lâu dài. 2.4.1.7. Tazaroten Là một retinoid gắn trên thụ thể chọn lọc có tác dụng bình thường hóa sự biệt hóa tế bào keratin ở lớp sừng, đảo ngược sự tăng sinh các tế bào sừng ở biểu bì và có tác 492

dụng chống viêm. Tazaroten là một thuốc dùng ngoài da có hiệu quả mạnh trên bệnh váy nến mảng, thường được sử dụng kết hợp với quang trị liệu hoặc với một corticosteroid tại chỗ đê nâng cao hiệu quá và khả năng dung nạp. Phối hợp với corticosteroid trung bình hay mạnh sẽ làm giảm đáng kế các mảng vảy nến và giảm các phản ứng phụ của corticosteroid như gây teo da khi dùng một mình. Phụ nữ có thai chống chỉ định với thuốc này. Dùng tazaroten một ngày 1 lần thường vào buổi tối với liều 0,05 hay 0,1 % dạng kem hoặc gel. 2.4.1.8. Chất ức chế calcineurin Tacrolimus và pimecrolimus ỉà các macrolactam miễn dịch không corticosteroid có tác dụng ngăn chặn enzym calcineurin, một enzyme trong tế bào chất có liên quan đến sự kích hoạt các tế bào lympho T đóng một vai trò quan trọng trong khới đầu quá trình viêm. Do đó ức chế calcineurin sẽ có tác động chống viêm, ức chế sản xuất IL-2 và bất hoạt tế bào T ngăn chặn sự tăng sinh tế bào. Mặc dù chưa được nghiên cứu đầy đu trên lâm sàng, các chất này có hiệu quả cao, an toàn và dung nạp tốt, là lựa chọn điều trị thay thế trong bệnh vẩy nến tại những vị trí dể bị kích ứng như gây teo da khi sử dụng lâu dài cua corticosteroid tại chỗ như mặt, nếp gấp và vùng hậu môn sinh dục. 2.4.1.9. Tia cực tím (UVB) Nhiều bệnh nhân nhận thấy bệnh đỡ hơn trong mùa hè hay sau khi đi nghi ở nơi có nhiều nắng. Do đó, UVB nhân tạo (bước sóng 290-320nm) được dùng trong điều trị, thường kết hợp với hắc ín hay các dẫn chất của vitamin D, cũng có thể kết hợp với dithranol bôi da trong thời gian. UVB dải sóng hẹp (bước sóng 31 l-313nm ) được dùng trong nhiều bệnh da liễu và tỏ ra có hiệu quả hơn so với UVB thông thường, cũng như có thế cho hiệu quả tương tự như PUVA (xem phần sau). Phương pháp này được cho là ít có tác dụng phụ khi dùng lâu dài tuy nhiên vẫn đang được kiểm chứng.

2.4.2. Diều trị vẩy nến ngoài da ở những vị trí đặc biệt 2.4.2.1. Da đầu Vấy nến da đầu dạng nhẹ có thể được kiểm soát dễ dàng bằng cách thường xuyên dùng dầu gội có chứa hắc ín. Những vùng da đầu có vẩy dày hon thì cần bôi thuốc mỡ hay kem có chứa acid salicylic vào chân tóc để qua đêm. Một trong những loại thuốc mỡ hiệu quả nhất là có chứa dầu dừa. Sau vài ngày, vẩy sẽ mềm ra, dùng lược chải và dùng dầu gội có hắc ín và các chất khác thích hợp để gội sạch. Phương pháp này hơi mất công nhưng hiệu quả và thuận tiện hơn so với lotion có chứa nước hay cồn. Tuy nhiên, cần thực hiện trong thời gian dài và cần có sự hợp tác của bệnh nhân và gia đình. 2.4.2.2. M ỏng Khi chẩn đoán đã loại trừ nhiễm nấm ở móng thì ít có phươna, pháp điều trị nào được đề nghị. Có thể thử tiêm corticosteroid vào tồn thương trong giường m óna và dùng

493

quang trị liệu, nhưng kết quả có thể hạn chế. Nếu điều trị toàn thân thì có thể cải thiện một phần. Tuy nhiên, bệnh sẽ tự khỏi trong đa số các trường hợp. Hiệu quả điều trị dùng ngoài da các chế phẩm được trình bày trong bảng 31.5 Bảng 31.5. So sánh hiệu quả các thuốc điều trị tại chổ bệnh vẩy nến Hiệu quả

Dung nạp trị liệu ban đầu

Thuốc ức chế Calcineurin

Không dùng

Dithranol

Khồng dùng

++++

+++

Sản phẩm hắc in

+/-

Tazaroten

+++

Thuốc

Corticosteroid

Dần xuất của Vitam in D

Dung nạp trị liệu duy trì

+ Không dùng

* Không có dữ liệu so sảnh

2.4.3. Điều trị toàn tlĩân Chỉ định điều trị toàn thân khi vẩy nến nặng và lan rộng, thất bại hay không dung nạp với điều trị tại chỗ, hay vẩy nến tái phát nhanh sau khi điều trị khỏi. 2.4.3. ỉ. PUVA PUVA (là sự kết hợp của psoralen đường uống và tia cực tím A), phương pháp này được coi là cầu nối trong việc kết hợp điều trị giữa các thuốc truyền thống và thuốc gây độc tế bào trong diều trị vẩy nến thể trung bình đến thể nặng mãn tính, tuy ngày càng có nhiều bàng chứng về tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài. Psoralen là những thuốc được hoạt hóa bằng tia cực tím bước sóng dài (ƯVA, bước sóng 320-400nm) tác động vào sự tổng họp DNA và do đó làm chậm sự tăng sinh các tế bào biếu bì. Hai loại psoralen thường được dùng trong điều trị là 8- và 5methoxypsoralen. Psoralen được uổng 2 giờ trước khi chiếu UVA, để thuốc đạt nồng độ tối đa trong da hoặc thoa ngoài da, hay tắm nước có chứa thuốc ngay trước khi chiếu ánh sáng. Thời gian trị liệu chiếu tia cực tím được tính dựa trên các lần kiểm tra với ánh sáng trước đó và tăng dần thời gian khi bệnh nhân đã dung nạp tốt trong quá trình điều trị. Phương pháp này thường được áp dụng 2 lần một tuần cho đến khi hết sạch vẩy nến hay có cải thiện đáng kể, thường kéo dài khoảng 6 tuần. Nhược điểm của liệu pháp này là thường làm đen da. Trừ khi vẩy nến nặng và tái phát thì mới cần điều trị duv trì nhàm giảm thiểu tác dụng phụ khi sử dụng iâu dài. Có thể lặp lại những đợt điều trị như vậy khi cần thiết và phải theo dõi cẩn thận tổng liều tích lũy UVA. Không dùng liệu pháp PUVA trên phụ nữ có thai. Nôn ói là tác dụng phụ phổ biến và nặng nhất trong những ngày điều trị. Ngứa và khô da cũng thường gập. Sử dụng kéo dài có thể dẫn đến nguy cơ lão hóa da và phát triển các ung thư da sắc tố melonoma và dạng không sắc tố non-melanoma. Nguy cơ này phụ thuộc vào loại da của bệnh nhân và

494

tổng liều tích lũy của UVA. Nhữníĩ bệnh nhân đã hay đang được điều trị ức chế miễn dịch cũng có nguy cơ cao. Bảo vệ mắt bằng cách đeo loại kính đặc biệt chống UVA từ lúc uống thuốc đến 12 giờ san khi điều trị bằng UVA để tránh nguy cơ bị đục thủy tinh thể. Phương pháp tám với PUVA sẽ tránh được tác dụng phụ toàn thân là nôn ói và không cần phải đeo kính mát. 2.4.3.2. Những thuốc gây độc tế bào Tất cả những thuốc này đều có tác dụng gây độc trên tủy xương và các tế bào gốc, không được sử dụng khi có ý định thụ thai và lúc mang thai. Thuốc cần được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ da liễu. - Methothrexat: chất đối kháng của acid folic, là loại thuốc gây độc tế bào phổ biến nhất được sử dụng trong các trường hợp vẩy nến nặng bao gồm vẩy nến có mủ lan tỏa cấp tính; và cũng là thuốc điều trị hiệu quả nhất trong viêm khớp do vây nến. Thuốc được dùng 1 lần mỗi tuần với liều thấp, thường bàng đường uống, đôi khi được dùng bằng đường tiêm bắp nhằm tránh các tác dụng phụ sau khi tiêm liều thử là 2,5mg. Liều điều trị thường lên đến 30mg mồi tuần. Bệnh nhân có thể bị nôn ói và các tác dụne, phụ khác trên đường tiêu hóa, kèm theo tình trạng mệt mỏi và uể oải kéo dài đến 48 giờ sau khi uống thuốc. Có thể giảni bớt tỉnh trạng này bàng cách dùng metoclopramide định kỳ hoặc uống 5mg acid folic vào những ngàv không có uống methotrexate. Độc cấp tính xảy ra do thuốc tác động lên sự chuyển hóa acid folic ở các tể bào đang phân chia trong tủy xương và ớ đường tiêu hóa. Hậu quả là tủy xương bị ức chế hay có tình trạng xuất huyết dạ dày-ruột. Có thế xử trí bằng cách dùng acid folic cấp cứu (120mg acid folic trong 12-24 giờ truyền hay tiêm tĩnh mạch từng đợt, sau đó là 15 mg/kg uống mỗi 6 giờ trong vòng 48 giờ) do tác dụng chống lại hiệu quả đối kháng folate của methotrexate. Những tác dụng phụ này có khuvnh hướng xảy ra ờ người cao tuổi có chức năng thận kém, vì thế cần kiểm tra độ thanh thải creatinine trước khi bắt dầu điều trị và giảm liều sử dụng nếu chức năng thận bị tổn thương, c ầ n theo dõi số lượng tế bào máu định kỳ. Thuốc gây độc trên tế bào gan, dẫn đến tình trạng viêm gan có thể tiến triển sợi hóa và xơ gan khi sử dụng trong thời gian dài, trừ khi giảm liều hay ngưng sử dụng thuốc. Vì thế, cần thực hiện các xét nghiệm về chức năng gan định kỳ, cũng có thế định lượng thêm nồng độ procollagen III enzym. Ttiến hành sinh thiết gan nếu có hất thường kéo dài và phải bệnh nhân kiêng uống rượu trong khi dùng thuốc này. Methotrexat có thể tương tác với nhiều loại thuốc dùng chung, vì vậy cần phải khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc, cảnh báo về các chống chi định của thuốc (xem bảng 6) - Hyđoxycarbamid: thuốc này cỏ tác dụng trên tủy xương và tế bào gốc tương tự như methotrexat, nhưng không gây độc cho gan. Phải uống thuốc liên tục vì khi ngưng thuốc bệnh sẽ tái phát. Những bệnh nhân điều trị trước đây bàng hyclroxycarbamid sẽ tăng nguy cơ mắc ung thư da khi điều trị bằng PUVA. 2.4.3.3. Những thuốc ức chế miễn dịch Ciclosporin: đây là thuốc hiệu quà đối với vẩy nến thể nặng ở liều khoảng 2,5-5 mg/kg mỗi ngày, thấp hơn so với liều ngăn ngừa thải ghép cơ quan. Phải theo dõi chức

495

năng thận và huyết áp định kỳ, phải dùng thuốc điều trị tăng huyết áp, giảm hoặc ngưng thuốc khi có tình trạng tăng creatinine hav tăng huyết áp. Bệnh có thê tái phát khi ngưng thuốc, nhưng điều trị thuốc từng đợt thì tốt hơn là dùng thuốc duy trì vì sẽ làm giảm nguy cơ mắc ung thư da, lymphoma và các khối u cứng khác khi dùng thuốc kéo dài. N ên khuyến cáo bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời quá nhiều và không được điều trị cùng lúc PUVA hay ƯVB. Một số loại thuốc tương tác với ciclosporin phải được dùng thận trọng (xem báng 34.6). Corticosteroid đường toàn thân: ít được dùng trong điều trị vẩy nến, ngoại trừ khi phải xử trí tình trạng đó da đe dọa tính mạng. Dùng corticosteroid đường toàn thân hav khi ngưng thuốc đều có thể khới phát vẩy nến mụn mủ toàn thể cấp tính. 2.4.3.4. Acitretin Đây là retinoid thế hệ thứ 2 dùng bàng đường uống được sử dụng trong điều trị vẩy nến nặng kháng trị, vẩy nến mụn mủ cấp tính ở lòng bàn tay, bàn chân. Do tác dụng gây quái thai, nên phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong suốt quá trình điều trị và kéo dài 2 năm sau khi ngưng thuốc. Acitretin làm tăng tác động của PƯVA và cho phép giảm liều UVA đ < w thời ngăn ngừa những thay đổi ác tính ở da. Liệu pháp điều trị kết hợp này được gọi là Re-PIJVA. Acitretin có thể làm thay đôi chức năng gan và lipid máu, nên cần phải theo dõi đề chinh liều thuốc và khuyên bệnh nhân áp dụng chế độ ăn ít chất béo. Thuốc có ảnh hướng lên sự tăng trướng xương nên tránh dùng trên trẻ em. Tác dụng phụ thường gặp nhất là khô da, đặc biệt là ở môi, niêm mạc mất và mũi. Có the có tình trạng rụng tóc tương đối. Các tác dụng phụ này phụ thuộc vào liều và có thê hồi phục. Acitretin cũng tương tác với một số thuốc dùng chung (xem bảng 31.6). Bảng 31.6. Tương tác của các thuốc sử dụng trong điều trị vẩy nến T h u ố c (A )

Methotrexat

496

Thuốc tương tác (B)

Hậu quả

Aspirin

- Tăng nồng độ và độc tính thuốc A

NSAID

- Tàng nồng độ và độc tính thuốc A

Probenecid

- Tăng nồng độ và độc tính thuốc A (>20mg/tuần)

Phenytoin

- Tăng độc tính trên tủy xươna

Sulfonamid

- Táng độc tính

Trimethoprim

- Tăng tác động kháng íolat thuốc A

Mercaptopurin

-Tàng nồna độ thuốc B

Thức uống cồn

- Tàng độc tính trên gan

Corticosteroid

- Giảm nồng độ thuốc B

Acitretin

- Tàng nồng độ thuốc A

Allopurinol

- Tăng hiệu quả và độc tinh thuốc A

Warfarin

- ứ c chế tác động chống đông

Cimetidin

- Gia tàng ức chế tủy xương

Indometacin

- Tăng nguy cơ giảm bạch cầu

Azathioprine

Ciclosporin

Acitretin

Chất ức chế CYP3A4/5/7/

- Tãng nồng độ thuốc A

Chất cảm ứng CYP3A4/5/7

- Giảm nồng độ thuốc A

NSAID

- Tăng nguy cơ độc thận

Aminoglycosid

- Tăng nguy cơ đôc thận

Co-trimoxazol

- Tâng nguy cơ độc thận

Ciprofloxacin

- Tàng nguy cơ độc thận

Ketoconazo!

- Tăng nồng độ thuốc A

Itraconazol

- Tăng nồng độ thuốc A

Erythromycin

- Tăng nồng độ thuốc A

Thuốc ngừa thai uống

- Tăng nồng độ thuốc A

Chẹn kênh calci

- Tăng nồng độ thuốc A

Phenytoin

- Giảm nồng độ thuốc A

Carbamazepin

- Giảm nồng độ thuốc A

Rifampicin

- Giảm nồng độ thuốc A

Thuốc ức chế men chuyển

- Độc thận, giảm lưu lượng máu tại thận

Thức ăn giàu béo

- Tăng hấp thu thuốc A

Bười chùm

- Tăng nồng độ thuốc A

Methotrexat

- Tăng độc tính gan/thận

Metoclopramid

- Tăng nóng ỡộ thuốc A

Acitretin

- Tăng nồng độ thuốc A

Methotrexat

- Tăng nồng đô thuốc B

Ciclosporin

- Tăng nồng độ thuốc B

Methotrexat

- Tảng nồng độ thuốc B

Thức àn nhiều béo

- Tăng hấp thu thuốc A

Thức uống cồn

- Tăng nồng độ thuốc A

Chất ức chê CYP3A4

- Tăng nồng độ thuốc A

Chất cảm ứnq CYP3A4

- Giảm nồng độ thuốc A

Bưởi chùm

- Tăng nồng độ thuốc A

NSAIDs

-Tăng độc tính trên thận

Tacrolimus

497

2.4.3.5. Những chất sinh học Đối với bệnh vẩy nến ở mức trung bình hoặc nặng không dung nạp hay đề kháng đối với những thuốc lựa chọn nêu trên, có thể điều trị bằng "các chất sinh học”, là những phân tử có tác động về mặt di truyền, có thể chặn một giai đoạn đặc hiệu trong quá trình sinh bệnh học của vây nến, bàng cách hướng đến các thụ thể của tế bào T, các tế bào trình diện kháng nguyên, cytokines và các phân tử kết dính. Chúng được sứ dụng trong viêm khớp dạng thấp và viêm khớp do vẩy nến. Hiện tại có 2 nhóm chính được dùng trong vẩy nến: •

Những thuốc hướng cytokin TN F-a: infliximab, etanercept, adalimumab.

•

Nhũng thuốc hướng các tế bào T hay các tế bào trình diện kháng nguyên: efalizumab, alefacept.

Etanercept, infliximab và efalizumab được cho phép sử dụng trong điều trị vẩy nến trung binh đến nặng, dùng bằng đường tiêm và cần phải theo dõi số lượng tế bào máu, chức năng Ran và thận. Liều etanercept là 50 mg tiêm dưới da 2 lần/tuần; infliximab 5 - 10 mg/kg tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 tuần 0, 2 và 6; còn efalizumab 1 mg/kg tiêm dưới da 1 lần mỗi tuần. Hiệu quá dung nạp một số thuốc điều trị vảy nến đường toàn thân được so sánh trong bản g 31.7 Bảnq 31.7. So sánh hiệu quả đường toàn thân các chế phẳm điều trị vẩy nến Thuốc

Dung nạp trị liệu ban đầu

Hiệu quà

Dung nạp trị liệu duy tri

Ciclosporin

+++

Methotrexat

Biologicals

+++ ++

Acitretin

Eternacept Infliximab

2.4.3.6. Quang động liệu pháp (Phoiodynamic therapy) Phương thức trị liệu này cần dùng một loại thuốc nhạy với ánh sáng là Saminolaevulininc acid (ALA), nó sẽ gây tích lũy khu trú protoporphyrin IX. Khi đó hợp chất này sẽ được hoạt hóa bằng tia xạ dưới ánh sáng khả kiến, kết quả là gây phá hủy mô. Các nghiên cứu đã cho thấy phương pháp này có hiệu quả đối với vẩy nến mảng khu trú. Tác dụng phụ được ghi nhận là cảm giác rát bỏng ờ nơi điều trị. Tuv nhiên, phương pháp này không dược sử dụng rộng rãi và tốn thời gian, chi thích hợp cho vẩy nến mảng khu trú. Phác đồ điều trị vẩy nến được trình bàv ở hình 3 1.4.

498

’-r- CJ ^2 "li

'1^ to 03

2 1C/Ịl

___ — —►___ < Cr3 t <0y"0 -3

^ o

■£

o '<C3

<Q c 0

CL v‘o c ì 'I E ^

< c/5 o o -p ■+-J

ỊV<C (D

ồp c

<03

'O -C ■ —' o o ^r' £ •>3> c C -*■— >

3. c 2 -S

bí)

C ử GÕ

-<ca> >> 3 I— o c <&>• ’JS

• )C 3

CÁC

‘5 Ih l> +< -* (/) 6 o ‘€ o 0 1

C1-<c3 Sb ‘«L>

0)* J= rs c 2 bí)

o ’C ộ oo -)d X CJ

x: c ■*-* c cds

,«1£> s -<o ^-=55 H H I

í= .£ op Ọ ) ặ Ui C3

2 o ơ <

^4* D 0 63 5 *5 -ơ o <D H

c “ơ o "-*C d -3 o<ac

£ J3 -o bỌ è <o ầ' bp c -cd

m 3 ữ) <a<!> rọd o ơỳ ạ <Q

r? '«u iẵ

T? «uỒp c 5

Ọ•C 3 ro-

T3 'ou. p-* Ỷ 00 o

Dí) c -c3 £ ồ/j ẽ cdQ

O3 <<D

'6 c <<C3 -*— >

5—

ọ '«5 H

'093

•ệd o òp c <o 12 V«3D c

£ •<a>

c '<cr-3 o bp c ợs* Q

OJD

i—>

L O Ạ I VẦY

NÉN

p v5

c cd* £ -o • FH o i-l •*C-* T; O o q ti o ÍỄ o

-o g ✓<(1> E ọ -<o

5* -C o-

Hình 31.4. Phác đồ điều trị bệnh vẩy nén

Tác nhân sinh học

<d> P<£Ị

•r ề .s^ -5, J«ÍJ osV Q 0 +

499

3. BỆNH CH À M (EC Z EM A ) 3.1. Đại cương Bệnh Chàm (Eczema) là trạng thái viêm lóp nông của da. cấp hay mạn tính, tiến triển thành từng đợt, hay tái phát. Nguyên nhân của bệnh phúc tạp do cả yếu tố bên trong lẫn bên ngoài và liên quan đến vai trò thể tạng dị ứng. 3.2. Sinh bệnh học và các biểu hiện lâm sàng Neu không xét đến nguyên nhân, các đặc tính mô học của bệnh chàm va viêm da cũng tương tự nhau và chi khác nhau trong giai đoạn cấp tính và mạn tính. Trong giai đoạn cấp tính, dịch thoát ra từ các mạch máu bị giãn trong lớp biểu bì của da gây phù nề, hoặc sưng. Dịch này làm thành các mụn nước hoặc các mụn rộp, đặc biệt những nơi da dày như trên lòng bàn tay và lòng bàn chân. Các mụn nước này có thể kết lại thành phồng rộp rộng hon. Trường hợp da mỏng, chúng có xu hướng vỡ trên bề mặt da, gâv tiết dịch và tạo thành mày (vảy). Giai đoạn mạn tính cho thấy ít phù và mụn nước hơn nhưng lớp biếu bì và lóp sừng trơ nên dày han do người bệnh gãi hay chà xát. Cả hai giai đoạn đều có kèm theo tình trạng viêm tế bào thâm nhiễm vào lóp hạ bì và lớp biểu bì. Những đặc tính mô học này được minh họa bới những hình ành lâm sàng; các dạng bệnh chàm và viêm da khác nhau có một số đặc điểm chung, mặc dù khác nhau tùy theo nguyên nhân, vị trí và mức độ nghiêm trọng. 3.2.1. B ệnh chàm và viêm da cap tính Bệnh chàm và viêm da cấp tính được đặc trưng bởi các quá trình sau: Đỏ, nóng, sưng và ngứa da Xuất hiện những u nhú và mụn nước, dôi khi kết tụ lại tạo thành mảng lớn (Hình 31.5) Tiết dịch và đóng mày (vấy). Vùng da bệnh lan rộng. 3.2.2. B ệnh chàm và viêm da m ạn tính • õ Neoài các đặc điểm liệt kê ở trên, bệnh chàm và viêm da mạn tính còn biểu hiện: Khô da, ngày càng trở nên có vây. Li ken hóa (khô, dày lên, lan rộng do gãi trầy xước (hình 31.6). Da bị nứt gây đau

5 0 0

H ình 31.5. Chàm cấp tính dạng mụn nước

H ình 31.6. C hàm mạn tính bị Li ken hóa