1
Propensity score ทางเลือกการวิจยั intervention ด้วย observational study ผศ.พญ.ปัทมา โกมุทบุตร ภาควิชาเวชศาสตร์ครอบครัวคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ เผยแพร่ ผา่ นบล็อก : http://www.gotoknow.org/blogs/posts/436746
Observational study ที เราคุน้ เคยกันดี มี predictor เป็ นปัจจัยเสี ยงต่างๆ (เช่น การรับประทานเค็ม, ระดับไขมันในเลือด etc) Quasi-experiment คือการศึกษา predictor ที เป็ น intervention ( เช่น ยา การผ่าตัด โปรแกรมสุขภาพ) ที การ assign โดยไม่มี การ randomized..แต่เป็ นการให้ตามข้อบ่งชี หรื อความสมัครใจของผูร้ ับการรักษา ในการให้ยารักษาผูป้ ่ วยคนหนึ งๆ นั น แพทย์จะพิจารณาถึงหลายปัจจัย เช่น อายุ การทํางานของตับ การทํางานของไต ระยะของโรค เป็ นต้ น ที บ่งบอกว่า การให้ยากับผูป้ ่ วยรายนี Benefit มากกว่า harm สิ งต่างๆ เหล่านี คือที มาของ Confounding by indication วิธีจดั การกับ Confounders ด้วย Multiple logistic regression ธรรมดา มีขอ้ จํากัดคือ 1. ถ้า confounders มีเยอะอย่างข้อบ่งชี ข้อห้ามในการให้ยาบางตัวมี 10+ ปัจจัย ..แต่ outcome rare เช่น ผูป้ ่ วย 1000 คน เสี ยชีวิต 10 คน ปั ญหาที ตามมาคือ "precision" น้อยจน CI กว้างมากสรุ ปยาก ( Rule of thumb - ควรมี outcome event 10:1 predictor) : การแก้ปัญหานี แต่เดิมคือทําให้ model ง่ายเข้าไว้ เลือกเฉพาะ ปัจจัยไม่กี ตวั ที significant จาก biavariated analysis เรี ยกว่า "Parsimonious regression" ทําให้ model ขาด goodness of fit 2. กรณี กลุ่มที ได้รับการรักษา (treatment) กับกลุ่มที ไม่ได้รับการรักษา (non-treatment) มีลกั ษณะแตกต่างกันโดยสิ นเชิง เสมือน เปรี ยบเทียบ กับความหวาน ของ ส้มที ได้รับการใส่ ปุ๋ย กับ ทุเรี ยนที ไม่ได้ใส่ ปุ๋ย จะบอกว่าปุ๋ ยดีกว่า ได้หรื อไม่? -- การสรุ ปว่า ทุเรี ยน เป็ นผลไม้ เหมือนกัน น่าจะ "กล้อมแกล้ม" เป็ นส้ม เรี ยกว่า "Extrapolation" ( = Extend beyond observed data) Propensity score ( prəˈpɛnsɪtɪ อ่านว่า เพรอะ-เพ้น'-ซิทิ) เข้ามาจัดการปัญหานี ด้วยการนําเอาปัจจัยต่างๆ ที มีผลต่อการ ตัดสิ นใจให้ intervention (Predictors to intervention) มาทําเป็ น score 0-1 ผูป้ ่ วยกลุ่มที มี score สูงหมายถึงมี "โอกาสที จะได้รับ intervention มาก" นัน หมายความว่า หากเรานําคนที มีโอกาสได้รับ intervention พอๆ กัน มาเปรี ยบเทียบ ก็จะ"ใกล้เคียง"กับหลักการของ randomization ( ทุกคนมีโอกาสได้รับ assign intervention พอๆ กัน) ข้ อดีของ Propensity score คือ 1. ช่วยแก้ปัญหา precision loss เมื อมี covariable จํานวนมาก ใน model predict outcome เนื องจากสามารถสร้าง model predict treatment จาก covariable หลายตัว, interaction term, quadritic term เพื อเพิ ม goodness of fit มากขึ น 2. กราฟแสดงของกระจายตัวของ propensity score ของกลุ่ม treatment และ non-treatment เป็ นการบอกระดับความ "comparable" - ถ้ากลุ่มที ได้รับ treatment และ non-treatment มีลกั ษณะแตกต่างกันสุดขั ว โดยสิ นเชิง ก็จะไม่มีกลุ่มที มีโอกาสได้รับ intervention พอๆ กันมาเปรี ยบเทียบเลย - ถ้ากลุ่มที ได้รับ treatment และ non-treatment มีลกั ษณะเหมือนกันทุกประการ ก็จบข่าว เหมือน good randomized control trial Propensity score จึงมีประโยชน์ในกรณี ลกั ษณะของ treatment และ non-treatment เป็ นแบบ "partial overlap" ดังภาพ
เอกสารเพิ มเติม : How to use medical informatics to advance palliative care ในงาน 3 rd suanddok palliative care day 17 พฤษภาคม 2555
2
ตัวอย่างภาพแสดง propensity distribution ระหว่างกลุ่ม treatment (replacement) และ non-treatment (repair) จาก Gilvani et al.. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:885-893 2. เหมาะกับการตอบคําถามเชิง "Effectiveness (real world)" ใน"organization level/public health perspective" หรื อที เรี ยกว่า Marginal effect กล่าวคือวัดผลจากประชากรทั งหมด แล้วพิจารณาว่า ยา ก. ได้ผลหรื อไม่ได้ ผล คุม้ ไม่คุม้ เพียงไร ใน ประชากรนั น ( ขึ นกับ prevalence incidence ในประชากรนั น) ในขณะที Randomized control trial ให้ผลเชิง "Efficacy (ideal world)" ใน "individual level/treatment potential outcome" หรื อที เรี ยกว่า Conditional effect จากการคัดเลือกกลุ่มที มีลกั ษณะจําเพาะมากๆ มาเพื อพิจารณาว่าระหว่าง ยา ก. กับ ยา ข. หรื อ placebo "อะไรดีกว่ากัน" ยกตัวอย่าง ลุงปั4น เป็ น COPD เหนื อยหอบ เราอยากรู้ว่าการให้ lorazepam จะได้ผลหรื อไม่..เราควรใช้ผลจาก CPG หรื อ RCT.. กรณี น ีเราอาจใช้ผลจาก RCT แต่ต่องพิจารณาให้ดีวา่ ประชากรที ศึกษานั นมี condition เหมือนลุงปั4นแค่ไหน แต่ถา้ คิด ต่อไปโรงพยาบาลเราจะออก protocal ให้กบั ผูป้ ่ วยทุกรายที เป็ น COPD ที เหนื อยหอบ..เราควรใช้ผลจาก CPG หรื อ RCT"" กรณี น ี เราควรใช้ผลจาก CPG ที ออกโดยประเทศไทยหรื อภาคเหนือยิง ดี เพราะประเมินความคุม้ ค่าโดยใช้ prevalence ในบริ บทของเรา..แต่ แม่นที สุด ก็คือการทําวิจยั ผูป้ ่ วยที อยูใ่ นฐานข้อมูลโรงพยาบาลเราเอง โดยใช้ Propensity score ( เฮ กลับเข้าเรื องจนได้..) .
เอกสารเพิ มเติม : How to use medical informatics to advance palliative care ในงาน 3 rd suanddok palliative care day 17 พฤษภาคม 2555
3
ข้ อจํากัด 1. ยังด้อยกว่า RCT ในแง่ unmeasurable confounders (เช่น ปัจจัยทางพันธุกรรม) 2. ยังไม่เป็ นที คุน้ เคยของ Clinician (รวมทั ง reviewer บางท่าน) เนื องจากเพิ งถือกําเนิดในปี 1983 -- MH.Katz,2006 แนะนําว่า ยังควร report multivariable regression เป็ นตัวยืนพื น โดยมี propensity score เป็ นตัวเสริ ม อาจารย์ของข้าพเจ้า กล่าวคําที น่าสนใจว่า "คนไม่ แคร์ ในสิ งที เขาไม่ เข้ าใจ" - Biostatistician/Epidemiologist มักสนใจว่าสร้าง model แบบไหนถึงจะ fit ดี แต่ Clinician มักสนใจแต่ p value สรุ ปว่า รักษาแบบไหนดีกว่า -- ความจริ งที เจ็บปวด ...... การวิเคราะห์ขอ้ มูลด้วย Propensity score มีสองขั นตอนใหญ่ 1. สร้าง Propensity score ด้วย Logistic regression predictor of "intervention" 2. นํา Propensity score มาใช้ร่วมกับเทคนิคจัดการ confounder อื นได้แก่ 2.1 Matching ข้อเสี ยคือ ต้องการ sample size ใหญ่ๆ เพราะเมื อ match แล้วจะเสี ยส่ วนที score ไม่ match กันไป 2.2 Stratification ตาม category ของ propensity score (ควรทําเป็ น 5 level/quintile ขึ นไปเพื อลดการเกิด residual confounding) 2.3 Adjust เสมือนเป็ น หนึ ง categorical variable ใน multivariable model 2.4 นํา propensity score มาเป็ นตัว weight เรี ยกว่า Inverse Probabilty of Treatment Weight (IPTW) - ที เรี ยกว่า "inverse" เพราะ "weight" ที กาํ หนดให้แต่ละ observation นั นเกิดจาก 1/propensity - นัน แปลว่าใน treatment group ถ้า observation ไหนมี probability ได้รับ treatment น้อย จะมีน าํ หนักมากเพื อสู้กบั confounding by indication - เรี ยกกลยุทธนี วา่ "Pseudopopulation" : เป็ นเทคนิคที เพิ มความยุง่ ไปอีกขั น แต่น่าสนใจ โดยเฉพาะใน Time dependent confounding mediators ของ longitudinal study คะ สามารถอ่านรายละเอียดได้ที 1. Shah BR et al. กล่าวถึงการใช้ Propensity score ไม่ถูกวิธี-"suboptimal" กล่าวคือ ละเลยที จะสร้าง propensity score จาก complex model เพื อเพิ ม precisionใน treatment model และละเลยการดู score distribution เพื อเตือนใจ เรื อง extrapolation 2. Kurth T et al. เปรี ยบเทียบเทคนิคการใช้ propensity score ทั งสี -- อ่านยากสักนิดคะ ตัวอย่าง STATA example propensity score note สําหรับ SPSS ข้าพเจ้าไม่เคยทํา แต่มีผบู้ อกว่า ใช้ function "predicted probability" และบทความว่าสามารถติดตั ง plugin R for SPSS แล้ว Install custom dialog "Propensity matching" จาก Thoemmes, F. Propensity score matching in SPSS
เอกสารเพิ มเติม : How to use medical informatics to advance palliative care ในงาน 3 rd suanddok palliative care day 17 พฤษภาคม 2555
4
Instrument variable ทางเลือกการวิจยั intervention ใน Observational study ผศ.พญ.ปัทมา โกมุทบุตร ภาควิชาเวชศาสตร์ครอบครัวคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ เผยแพร่ ผา่ นบล็อก : http://www.gotoknow.org/blogs/posts/ 464597 ฝันของผูท้ าํ วิจยั จากข้อมูลซึ งเก็บในงานประจํา (Administrative data) คือการนําข้อมูลเหล่านั น มาใช้วางแผนเชิงนโยบายได้ แต่ขอ้ จํากัดของ observational study คือ มีปัจจัยรบกวน (confounders) มากมาย และที ร้ายไปกว่านั นคือ ปั จจัยกวน ที วดั ไม่ได้ (unmeasurable confounders) เช่น ทัศนคติ ค่านิยม ความเชื อ Multivariable linear regression เมื อมี confounders ที ตอ้ งนํามาเข้า model เยอะๆ จะแปรผลไม่ได้เพราะเสี ย precision Propensity score ที เคยเล่าในบันทึกก่อน ช่วยแก้ปัญหา confounders จํานวนมาก ด้วยการรวมตัวแปรที มีผล intervention เป็ น score package แต่ไม่แก้ปัญหา unmeasurable confounders ไม่ วันนี จึงขอกล่าว เครื องมืออีกตัวคือ Instrument variable analysis : IVA (instr-mnt อ่านว่า อิ นซ์-เทรอะ-เมนท์) : แปลง่ายๆ คือ เครื องมือ (instrument) ที มีผลให้ intervention เกิด variable "แต่" ต้องไม่ส่งผล ต่อ outcome ไม่วา่ ทางตรง หรื อทางอ้อม ( ส่ งผลต่อ confounders) . ข้ อดีของ Instrument variable คือ 1. ช่วยแก้ปัญหา unmeasurable confounders ทําให้ มี credibility ใกล้เคียง randomized trial 2. เหมาะกับการตอบคําถามเชิง "Effectiveness (real world)" ที เป็ น Marginal effect เหมาะกับ policy level (คุณสมบัติ นี คล้ายกับ propensity score) ตัวอย่างคลาสสิ ค ของการใช้ IVA ทางการแพทย์ คือ intervention เป็ นการสวนขยายหลอดเลือดหัวใจ ( Cardiac catheterization) โดย outcome คือ การเสี ยชีวิตจากหัวใจขาดเลือด ในอุดมคติคือการทํา randomized double blinded control trial แต่จะเห็นว่า เรื อง blinded ทําไม่ได้ ( ดมยาสลบ แล้วไม่สวนขยายหลอดเลือด ?) แต่ไม่กระทบนัก เพราะการเสี ยชีวิต เป็ น hard outcome แต่สาํ คัญ ที ไม่สามารถทํา randomized assign เพราะเป็ นการขัดจริ ยธรรม (แพทย์จะไม่สวนขยายหลอดเลือดให้คุณ เพราะคุณอยูใ่ นกลุ่ม control?) ความชาญฉลาด ของผูว้ ิจยั คือ เมื อแพทย์เป็ นผู้ random assign ไม่ได้ ก็ใช้ สถานการณ์ธรรมชาติ เป็ นตัว random assign แทน นัน คือ คนที อยูบ่ า้ นไกล มาถึงศูนย์การแพทย์ชา้ มักไม่ได้รับ intervention = เป็ นกลุ่ม control ไปโดยปริ ยาย ความไกล ใกล้ ศูนย์การแพทย์ มีคุณสมบัติของการเป็ น "instrument" เพราะ 1. Strongly associated with intervention assignment 2. Not associated with outcome - exept through its relationship with the intervention : การอยูบ่ า้ นไกลศูนย์การแพทย์ ( แต่มีสถานบริ การปฐมภูมิที เข้าถึงสะดวก) ไม่น่าส่ งผลต่อการเสี ยชีวิตโดยตรง คําอธิบายเดียว คือ ทําให้มาถึง สถานที สวนขยายเส้นเลือดช้าเท่านั น 3. Not associated with confounders
เอกสารเพิ มเติม : How to use medical informatics to advance palliative care ในงาน 3 rd suanddok palliative care day 17 พฤษภาคม 2555
5
: การอยูบ่ า้ นไกลศูนย์การแพทย์ ( แต่มีสถานบริ การปฐมภูมิที เข้าถึงสะดวก) ไม่น่าส่ งผล ถึง ความอ้วน เบาหวาน ความดันสูง . ที เป็ นปัจจัยเสี ยงร่ วม ของ cardiac death . ปัจจุบนั Instrument ที กาํ ลังมาแรงแซงโค้ง คือ "ความแตกต่างทางยีน" ที มีผลต่อการรับ treatment แต่ไม่มีผลต่อ outcome เรี ยกว่า "Mendelian randomization" ยกตัวอย่าง ผูท้ ี มียนี ALDH2 ซึ งสร้าง enzyme aldehyde dehydrogenase บกพร่ อง เวลาดื มแอลกอฮอล์จะมี หน้าแดง ปวดหัว ที เรี ยกว่า "แพ้อลั กอฮอล์" ส่ งผลให้กลุ่มคนเหล่านี ส่วนมากไม่ดื มสุรา..หากต้องการศึกษา ผลของสุรา ต่อ ผลลัพท์ทางจิตสังคม ที ยงั พิสูจน์ไม่ได้เพราะ unmeasurable confounders เพียบ ( เช่น มีผลต่อ IQ ?) การแบ่งกลุ่มตาม ยีน ALDH2 จึงเป็ นทางออกหนึ ง
ภาพจาก http://www.mdpi.com/1660-4601/7/3/711/ . ข้ อจํากัด 1. การหาปัจจัยที มีคุณสมบัติ เป็ น "instrument" ทําได้ยาก และมักเป็ นที กงั ขา เช่น หาก intervention คือ การให้ยา Benzodiazepine เพื อลดอาการเหนื อย อะไรทําให้ แพทย์สง ั ยาให้ นาย ก. แต่ไม่สง ั ให้ นาย ข. โดยไม่ข ึนกับ โอกาสที ความเหนื อยดีข ึน ปัจจัยที ทาํ ให้สง ั ยา คือ ระดับความเหนื อย หรื อ ระดับความกังวล สองตัวนี ใช้เป็ น IVA ไม่ได้ เพราะ ส่ งผลต่อโอกาสที จะดีข ึน ชัดเจน หากพบว่า ปัจจัยที ทาํ ให้สง ั ยา คือ ความเชื อส่ วนบุคคลของแพทย์ หรื อ สัง เพราะเห็นเป็ นผูห้ ญิง (gender bias) ก็มีแนวโน้มเป็ น IVA ได้ แต่..ยังต้อง พิสูจน์คุณสมบัติ strongly associated ทางสถิติ กับขออนุมตั ิ expert ยกธงยอมรับว่า no assicated with confounders อีก..ซึ งยากที จะเลี ยงข้อกังขา นานาจิตตัง 2. เสี ย precision มาก ไม่เหมาะกับกลุ่มตัวอย่างเล็ก ดังตัวอย่าง การศึกษาของ Pirracchio et. al วิเคราะห์ การนําผูป้ ่ วยหนักเข้า ICU ต่อ การเสี ยชีวิตในโรงพยาบาล พบว่า การใช้ Multivarible logistic regression ให้ผลทั ง point estimation (odds ratio) และ Precision (95CI) ใกล้เคียงกับ Propensity score . ในขณะที ต่างจากผลของ IVA ที 95CI กว้างขึ นอย่างมาก
เอกสารเพิ มเติม : How to use medical informatics to advance palliative care ในงาน 3 rd suanddok palliative care day 17 พฤษภาคม 2555
6
. 3. การวิเคราะห์ทางสถิติ ยุง่ ยากซับซ้อน : วิธีทางสถิติของ IVA มีสองแบบ คือ 2 stage logistic regression (2LR) และ Probit regression ซึ งมีรายละเอียดปลีกย่อย ในการทดสอบ assumption ซึ งข้าพเจ้าเองก็ยอมรับว่าไม่เข้าใจนัก.. . ด้วยประการทั งปวง ทําให้ Instrument variable เหมาะกับ Health service research เพราะ 1. ต้องการขนาดประชากรใหญ่ จึงจะได้ precision ที พอไหว 2. ผลลัพท์เป็ น local estimate คือ ศึกษาในประชากรกลุ่มใด ผลก็ใช้ได้จาํ กัดในประชากรกลุ่มนั น 3. การเก็บข้อมูล instrument มักต้องการฐานข้อมูลที ดี และการวิเคราะห์ที ซบั ซ้อนต้องการ ผูเ้ ชี ยวชาญ..นักวิชาการเศรษฐศาสตร์ รู้จกั IVA มากว่า 70 ปี แต่ ทางการแพทย์สาธารณสุข ยังไม่คุน้ เคยนัก เพราะเพิ งรู้จกั มา 20 ปี ศึกษาการวิจยั ฉบับเต็มของ table 2 ได้ที นี คะ Pirracchio R Benefits of ICU admission in critically ill patients: Whether instrumental variable methods or propensity scores should be used .BMC Medical Research Methodology 2011, 11:132
เอกสารเพิ มเติม : How to use medical informatics to advance palliative care ในงาน 3 rd suanddok palliative care day 17 พฤษภาคม 2555