Inovar Saúde (DASA - Diagnóstico das Américas)

Grupo

Revista Médica

:: Edição 05 :: Ago. - Nov. 2013 ::

Lúpus Digital Leia aqui a versão online da revista.

Câncer Familial – Genética Molecular do Câncer Hereditário >> Pág 26

Aspectos lAborAtoriAis pArA o diAgnóstico do lúpus eritemAtoso sistêmico

PET-CT – Imagem PET em Tumores de Cabeça e Pescoço >> Pág 34

RM – Técnicas Avançadas de Ressonância Magnética na Avaliação da Mama >> Pág 46

Grupo

Alta: (11) 3003.5554

Delboni: (11) 3049.6999

Lavoisier: (11) 3047.4488

Cytolab: 0800 771 5024

Previlab: (19) 3429.6900

www.altadiagnosticos.com.br www.delboniauriemo.com.br www.lavoisier.com.br www.cytolab.com.br www.previlab.com.br

Grupo

editorial

Presidente do Conselho: Dr. Romeu Côrtes Domingues Presidente DASA: Dickson Tangerino

Conselho Editorial: Dr. Octávio Fernandes – Vice Presidente de Operações

Prezados colegas,

Dra. Mônica Freire – Diretora Médica de Análises Clínicas RJ Dr. Emerson Gasparetto – Diretor Médico de RDI Dr. Cláudio Pereira – Diretor de Produção de Análises Clínicas Brasil Dr. Odilon Victor Denardin – Gerente de Inovação Ricardo Medina – Diretor de Marketing Guilherme Ferri – Gerente de Marketing Flávia Pascoal Cintra – Gerente de Marcas Andrea Nassar Lourenço Bastos – Coordenadora de Marketing Raquel Oliveira Bighetti – Especialista de Marketing Bianca Godinho Maria – Analista de Marketing Participaram desta edição: Dr. Antônio Luiz Almada Horta Dr. Carlos Buchpiguel Dr. Celso Hygino Dr. Cesar de Araújo Neto Dr. Emerson Gasparetto Dra. Fernanda Philadelpho Dr. Gustavo Guida Dra. Ilana Zalcberg Dr. Izidro Bendet Dr. Iugiro Kuroki Dra. Jéssica Gomes Frota Dr. José Leite Dra. Lorena Faro Dr. Marcelo Ricardo Canuto Natal Dra. Maria Helena Mendonça Dra. Natalya Zaidan Dr. Nilo de Castro Melo Dr. Renato Adam Mendonça Dr. Roberto Domingues Dr. Rômulo Domingues Dra. Shweta Dhar Dra. Sueli Raposo Dr. Vanildo José Ozelame Dr. Wolfgang Papish

O

conhecimento científico avança intensamente e as multiformas da tecnologia se transformam a cada instante. Na mesma medida, faz-se necessário que tanto nós médicos quanto os demais profissionais da saúde estejamos atualizados com tais mudanças, de forma que possamos, com a responsabilidade que nos é peculiar, clinicar, diagnosticar e tratar nossos pacientes, nunca medindo esforços para promover a saúde. A revista Inovar Saúde, em sua quinta edição, representa uma dessas ferramentas de estudo e atualização e se propõe a ser um canal de relacionamento com o médico e com os profissionais de saúde.

Além do seleto conteúdo nas áreas de Cardiologia, Oncologia, Reumatologia, Imagem da Mulher e Medicina Interna, trazemos nesta edição dois Temas em Revisão. O primeiro, na especialidade de Ginecologia, aborda o câncer cervical e a relevância prognóstica da identificação molecular dos subtipos 16 e 18 de HPV nesse tipo de tumor. O outro artigo, na área de Neurologia, explora a avaliação por Imagem de tumores cerebrais operados.

O compromisso da equipe DASA em desenvolver novos exames, procedimentos e ferramentas diagnósticas em Análises Clínicas, Radiologia e Diagnóstico por Imagem se renova a cada dia. Oferecer apoio à classe médica e ao paciente é o compromisso público da empresa. Estar à frente da constante evolução da medicina diagnóstica do Brasil é nossa vocação.

Tiragem: 29 mil www.dasa.com.br revistainovarsaude@dasa.com.br

Boa leitura!

Grappa Editora e Comunicação Diretoria: Adriano De Luca

Juliano Guarany De Luca Editor: Adriano De Luca (Mtb.: 49.539) Direção de Arte: Paula Cristina d’Andréa Redação: Letícia Iambasso Fotos: Albano Ribas, Alessandro Mendes, Marcello Bravo, Roberto Assem e Sérgio Zacchi contato@grappa.com.br www.grappa.com.br Responsável técnico: Dr. Octávio Fernandes (Cremesp 142032)

Tiragem acompanhada por KPMG.

Dr. Luiz Gastão Rosenfeld Dr. Rafael Munerato de Almeida Dr. Renato Adam Mendonça

SUMÁRIO :: Edição 05 :: Ago.-Nov. 2013 ::

ZOOM

06 10 16

DASA fortalece relacionamento médico através de suas lideranças regionais na área de Radiologia e Diagnóstico por Imagem

Temas em Revisão Ginecologia

Importância diagnóstica e prognóstica da detecção do HPV 16 e 18 nas Lesões de Colo Uterino Prof. Dr. Antonio Luiz Almada Horta e Dra. Sueli de Almeida Raposo

Neurologia

Avaliação por RM após tratamento de Gliomas de Alto Grau: Pseudoprogressão e Pseudoresposta Dr. Celso Hygino, Prof. Dr. Emerson Gasparetto e Dr. Renato Mendonça

ESPECIALIDADES

4

20

Hospitalar

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Oncologia

34

Oncologia

38

Reumatologia

Uso de Testes Laboratoriais Remotos na prática clínica Dra. Lorena Faro

Genética molecular aplicada ao Câncer Hereditário Dr. Gustavo Guida, Dra. Ilana Zalcberg e Dra. Shweta Dhar

Imagem PET em Tumores de Cabeça e Pescoço Dr. José Leite e Prof. Dr. Carlos Buchpiguel

Aspectos laboratoriais para o diagnóstico do Lúpus Eritematoso Sistêmico Dr. Izidro Bendet, Dra. Natalya Zaidan e Dr. Wolfgang Papisch

Inovar Saúde

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Imagem da Mulher

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Medicina Interna

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Educação

Técnicas Avançadas de Ressonância Magnética na Avaliação da Mama Dra. Fernanda Philadelpho e Dra. Maria Helena Mendonça

Aplicações Clínicas de Angiotomografia Dr. Iugiro Kuroki

Equipe médica da DASA leva 53 trabalhos científicos ao maior Congresso de Medicina Laboratorial do Mundo Congresso Americano de Neurorradiologia

NOTAS

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Study of the association between acromegaly and the presence of BRAFV600E mutation and immunohistochemical expression of IGF-1 and galectin-3 in papillary thyroid carcinoma

R. M. Montenegro1, M. G. Castelo2, C. M. M. Ponte2, R. M. Montenegro Jr1, P. Sabino1, R. Cintra1, T. J. P. G. Bandeira3, O. Fernandes3.

1. UFC, Fortaleza, Brazil, 2. UFC; DASA, Fortaleza, Brazil, 3. DASA, Fortaleza, Brazil

Background Epidemiological studies suggest that thyroid carcinoma is the most common malignant neoplasm in acromegalic patients. At this moment there are no reports of studies evaluating molecular markers of papillary thyroid carcinoma (PTC) in this population.

The present work aimed to evaluate the association between acromegaly, expression of the mutation BRAFV600E, immunohistochemical markers (galectin-3 and IGF-1), and clinical-pathological characteristics in acromegalic patients with PTC.

Methods This is a cross-sectional study conducted from January/09 to December/2011, where 11 acromegalic patients with CPT, from 5 Brazilian centers of reference in the treatment of acromegaly were compared with 45 patients with acromegaly without PTC. We evaluated clinical and histopathological variables of PTC. We used histological PTC embedded in paraffin for mutation study BRAFV600E and immunohistochemical analysis of markers IGF-1 and galectin-3. In the analysis we used the Student t test and chi-square test (SPSS software, version 13.0 for Windows) (p <0.05).

Results The average age of acromegalic patients with PTC was 61.5 ± 6.02 years and 72.7% were female.

The average time of diagnosis of acromegaly was 7.7 ± 3.90 years, and the interval between diagnosis of acromegaly and PTC was an average 3.4 ± 2.71 years. The serum levels of IGF-1 in the diagnosis of acromegaly PTC was 417.0 ng / mL. There was no difference in the TNM (Tumor, Nodule, Metastasis) and AMES prognostic index (Ages, Metastasis, Extent, Size) between groups.

There was a higher prevalence of the BRAFV600E mutation (90.9% vs 55.6%, p = 0.039) and stronger

immunohistochemical expression for IGF-1 (88.9% vs 38.1%, p = 0.017) in acromegaly. There was no difference in the expression of galectin-3 between the groups (table1). The presence of the mutation was evaluated by BRAFV600E SSCP technique previously described. Figure 1 illustrates the results obtained by electrophoresis. Figure 2 shows the immunohistochemical analysis for IGF-1 and galectin-3 in specimens of CPT studied in this series.

Figure 1. Electrophoresis for mutation analysis BRAFT1799A SSPC in the technique of CPT tissue. Genomic DNA samples was amplified

by PCR using specific primers for the region of exon 15 of the BRAF gene (hotspot for mutation).

The presence of additional band (arrow) is the mutated allele BRAFT1799A. Acromegalic patients represented the initials Ac. As controls, we used DNA of cancer cell lines with known BRAF status. N = no mutation, M = mutation.

Conclusion This work for the first time showed a high prevalence of mutations in BRAFV600E in PTC of acromegalic patients superior to those described in the population with PTC in this and previous studies (approximately 40%). However, this mutation was not associated with a more aggressive tumor phenotype, which differs from the findings in acromegalic population without PTC. We conclude that acromegaly is possibly associated to a mutation BRAFV600E in acromegalic patients with CPT. Further studies are needed to define the mechanisms responsible for this association.

Figure 2. Immunohistochemical expression of IGF-1 and galectin-3 in thyroid tissue.

Immunohistochemical expression to IGF-1 weak (1), moderate (2) and severe (3). Immunoassay for galectin-3 expression weak (4) and strong (5 and 6).

Table 1. Prevalence of the presence of the BRAFV600E mutation and immunohistochemical markers IGF-1 and galectin-3 in acromegalic groups versus CPT and CPT (n = 56). Fortaleza - CE, 2012.

ACRO + PTC (n=11)

PTC (n=45)

p Prevalence Ratio (95% Confidence Interval)

BRAFV600E Mutation (%)

90,9 (10/11)

55,6 (25/45)

0,039 PR: 1,63 IC95% (1,19 - 2,26)

Strong immunoreactivity for IGF-1 (%)

88,9 (8/9)

38,1 (8/21)

0,017 PR: 2,34 IC95% (1,30 - 4,22)

Strong immunoreactivity for galectin-3 (%)

63,6 (7/11)

90,5 (19/21)

0,148

Abbreviations: CPT: papillary thyroid carcinoma; ACRO: acromegaly; BRAFV600E: Mutation of B-Raf kinase, IHC: immunohistochemistry, IGF-1: insulin growth factor-like.

AMSP

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Academia de Medicina de São Paulo

DASA

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ZOOM

DASA fortalece relacionamento médico através de suas lideranças regionais na área de Radiologia e Diagnóstico por Imagem

O

time de médicos da área de Radiologia e Diagnóstico por Imagem e Métodos Gráficos da DASA em todo Brasil é formado por cerca de 2.255 profissionais que atuam nas mais diversas especialidades. Para conduzir essa grande equipe rumo ao reconhecimento da qualidade, eficiência e inovação na realização de exames de diagnóstico, há uma liderança médica regional específica para diferentes Estados brasileiros. Esses líderes agregam valor para o grupo com seus conhecimentos e expertise técnico-científica, possuem atuação direta na interação entre médicos e pacientes e dão base para a produção de pesquisas e artigos acadêmicos.

Atualmente, a DASA conta com representantes em Brasília, Cuiabá, Florianópolis, Fortaleza, Rio de Janeiro, Salvador e São Paulo. Nesta edição, a Inovar Saúde entrevista o Prof. Dr. Emerson Gasparetto, diretor de Radiologia e Diagnóstico por Imagem e de Métodos Gráficos da DASA sobre os principais objetivos, missões e atividades das lideranças médicas regionais.

Inovar Saúde >> Qual o papel das lideranças médicas regionais de Radiologia e Diagnóstico por Imagem?

Dr. Emerson Gasparetto >> Nossos líderes médicos em cada regional são os grandes parceiros dos nossos diretores regionais. Cabe à eles garantir o nível técnico-científico de nossa equipe médica e os melhores processos dentro da operação de RDI. Todos nossos líderes médicos regionais já foram empreendedores de sucesso, portanto, além do conhecimento em sua área médica de atuação, eles têm o conhecimento do negócio de RDI. Essa parceria é essencial para a empresa. Além disso, nossos líderes médicos são o espelho para nossos times. Eles participam ativamente do processo de

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Inovar Saúde

seleção e treinamento de nossos médicos, sempre estimulando para que tenhamos os melhores em cada especialidade. Outro ponto essencial é o constante estímulo para que nossos médicos mantenham uma relação médico-paciente e com os médicos solicitantes.

Inovar Saúde >> De que forma as lideranças médi-

cas regionais trabalham na gestão de suas equipes e marcas?

Dr. Emerson Gasparetto >> O médico da área de RDI precisa participar de todas as etapas do processo: ajuda o marketing da marca, dá atenção ao paciente desde a recepção da clínica, passando pelo atendimento efetivo no exame e no resultado

Albano Ribas

Sidney Haack

Alle Vidal

Prof. Dr. Emerson Leandro Gasparetto

Prof. Dr. César de Araújo Neto

Dra. Jéssica Gomes Frota

Diretor de RDI e Métodos Gráficos da DASA; Mestrado e Doutorado em Radiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro; Professor Adjunto de Neurorradiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Diretor Médico de RDI da DASA – Image Memorial, Salvador; Doutorado em Medicina e Saúde pela Universidade Federal da Bahia; Professor de Radiologia da Universidade Federal da Bahia.

Diretora Médica de RDI da DASA – Unimagem, Fortaleza; Vice-presidente da Sociedade Cearense de Radiologia.

do laudo, chegando até a fase final, que é a financeira. Assim, as lideranças médicas regionais auxiliam na gestão de todos esses processos. Estamos estimulando todos os setores da empresa para que tenham em mente essa mudança cultural. Além disso, ele precisa ser uma liderança ainda para aquela região, não somente para os médicos internos, como para a classe médica externa, que é nosso cliente também.

Inovar Saúde >> As lideranças médicas participam

de eventos regionais? Como é a interação com os outros médicos?

Dr. Emerson Gasparetto >> Atualmente, organizamos muitas palestras e workshops para a classe médica de cada região e convidamos líderes regionais de outros Estados que são especialistas naquele tema específico para darem aula. Com isso, melhoramos a integração entre lideranças, somando um time com os melhores profissionais do país em cada especialidade. Os médicos acabam trocando experiências técnicas, médicas, de liderança, de operação e de relacionamento. Por esses fatos, fazemos esses eventos com muita frequência e ainda realizamos treinamentos em liderança, coaching e reuniões com base nas trocas de experiência. São ações primordiais para a divulgação do conhecimento entre as lideranças

Nossos líderes médicos em cada regional são os grandes parceiros dos nossos diretores regionais.

Cabe à eles garantir o nível técnico-científico de nossa equipe médica e os melhores processos dentro da operação de RDI. Todos nossos líderes médicos regionais já foram empreendedores de sucesso, portanto, além do conhecimento em sua área médica de atuação, eles têm o conhecimento do negócio de RDI. Essa parceria é essencial para a empresa.

DASA

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Divulgação

Felipe Barros

Andréia Marliére

ZOOM

Dr. Marcelo Ricardo Canuto Natal

Dr. Nilo de Castro Melo

Dr. Renato Adam Mendonça

Diretor Médico de RDI da DASA – Exame, Pasteur, Brasília; Coordenador do Programa de Residência Médica em Radiologia do Hospital de Base do Distrito Federal.

Diretor Médico de RDI da DASA – Cedic Cedilab, Cuiabá; Médico pela Universidade de São Paulo.

Diretor Médico de RDI da DASA – Regional São Paulo; Doutor em Radiologia pela Universidade Federal de São Paulo; Coordenador Científico da Sociedade Paulista de Radiologia e Diagnóstico por Imagem.

médicas, mas que respeitam a individualidade técnica e de gestão de cada um.

Inovar Saúde >> Um dos papéis das lideranças

médicas é fazer uma ponte entre médico e paciente. Como essas lideranças trabalham para o desenvolvimento da marca DASA nessa área?

Dr. Emerson Gasparetto >> A ponte entre o médico e o paciente é essencial na área de RDI. Na verdade, o papel da liderança é estimular e avaliar

O paciente faz uma consulta com o neurologista que, por sua vez, consulta o radiologista. É desta forma que se cria a discussão de um caso. Nós temos que ter uma relação muito próxima com o doente e com o médico dele.

Inovar Saúde >> Qual é a participação das lideranças médicas regionais em relação aos projetos educacionais científicos, a exemplo de simpósios e congressos?

Como temos grupos muito grandes de médicos em diversas regiões, é muito importante ter uma liderança entre eles. São eles que irão estimular a equipe médica nessa interação entre médicos e pacientes. Liderança baseada não somente em características de gestão, de motivação e retenção, mas também em características técnicas.

se o time médico está fazendo isso. Não só ele diretamente, mas o time como um todo. Porque todo médico de RDI deve saber que, por trás daquele exame que está sendo feito, há um paciente envolvido também. Por exemplo, quem procura o radiologista é o neurologista do paciente que está investigando uma determinada doença.

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Inovar Saúde

Dr. Emerson Gasparetto >> Eles auxiliam no processo de escolha do time para representar a DASA nos congressos e simpósios internacionais. Claro que alguns médicos possuem o perfil mais acadêmico e científico. O papel da liderança é o de estimular que todos desenvolvam isso em algum nível. Os profissionais que lançarem

Fabrício de Almeida

Marcello Bravo

Marcello Bravo

Dr. Roberto Domingues

Dr. Rômulo Domingues

Diretor Médico de RDI da DASA – Regional Rio de Janeiro; Graduação e Residência Médica em Radiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro; Research Fellow in Radiology at the Massachusetts General Hospital.

Prof. Dr. Vanildo José Ozelame

Diretor Médico de RDI da DASA – Regional Rio de Janeiro; Graduação e Residência Médica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro; Fellowship no Hôpital Saint Antoine – Paris.

Diretor Médico de RDI da DASA – Lâmina, Florianópolis; Doutor em Radiologia pela Universidade Federal de São Paulo; Professor titular de Radiologia na Universidade Federal de Santa Catarina.

Em todas as regionais, o nosso líder médico está entre os melhores profissionais da cidade e, em muitos casos, contam com destaque nacional e internacional. Então, é fundamental trabalhar com um time altamente qualificado, com muito conhecimento, tanto técnico-médico, mas também de empreendedorismo, de gestão e de liderança como um todo.

Obviamente que isso se relaciona às mudanças culturais pelas quais a empresa está passando.

Tenho absoluta certeza que estamos no caminho certo, valorizando nossas lideranças médicas, afinal, somos uma empresa médica na essência!

mais resultados serão incitados pela liderança a participar dos eventos. Obviamente, essa indicação é baseada em uma hierarquia médica científica que seguirá os critérios de acordo com cada regional.

Inovar Saúde >> Qual a sua relação direta com a

equipe e como é trabalhar com esse time médico?

Dr. Emerson Gasparetto >> Para mim é uma ex-

periência sensacional porque todos os nossos líderes médicos hoje são também empreendedores que obtiveram muito sucesso, pois criaram ou formaram algum serviço especializado, e têm uma grande visão e percepção do negócio. Além disso, todos possuem diferenciais técnicos impressionantes. Em todas as regionais, o nosso líder médico está entre os melhores profissionais da cidade e, em muitos casos, contam com destaque nacional e internacional.

Então, é fundamental trabalhar com um time altamente qualificado, com muito conhecimento, tanto técnico-médico, mas também de empreendedorismo, de gestão e de liderança como um todo. Obviamente que isso se relaciona às mudanças culturais pelas quais a empresa está passando. Tenho absoluta certeza que estamos no caminho certo, valorizando nossas lideranças médicas, afinal, somos uma empresa médica na essência! n

DASA

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Prof. Dr. Antonio Luiz Almada Horta e Dra. Sueli de Almeida Raposo*

TEMA EM Revisão

Importância diagnóstica e prognóstica da detecção do HPV 16 e 18 nas Lesões de Colo Uterino A evolução das propostas e estratégias de rastreio do câncer de colo uterino O câncer de colo permanece como grave problema de saúde pública mundial com 530 mil novos casos e 270 mil mortes/ano. A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais adotada para o rastreamento do câncer do colo do útero, permitindo substancial queda de sua morbi-mortalidade em países com programas de prevenção bem estruturados e com citologia de qualidade.

A introdução de testes de biologia molecular com definição de DNA HPV de alto risco ameaça alterar este paradigma.

Em 2010 foram realizadas no Brasil cerca de 12 milhões de citologias pelo Sistema Único de Saúde (SUS), tendo sido detectados 18.430 mil novos casos de câncer de colo, responsáveis por aproximadamente 7 mil mortes. O exame citopatológico, isoladamente, apresenta grande especificidade, porém sensibilidade limitada devido à subjetividade na sua interpretação e possíveis falhas na técnica de coleta, gerando resultados falsos negativos. Somente com a citologia não é possível distinguir quais alterações podem regredir espontaneamente ou progredir para câncer. Por estas razões, têm-se procurado vias alternativas para programas de detecção das lesões pré-malignas do colo uterino, passíveis de tratamento e cura.

A infecção persistente pelo Papiloma vírus humano (HPV) de alto risco é a principal causa do câncer cérvico uterino. São conhecidos cerca de 200 tipos diferentes de HPV, sendo que 40 deles presentes no trato genital inferior, classificados como baixo ou alto risco pela sua potencialidade de desenvolver lesões neoplásicas nesta região.

Tabela 1. Sorotipos de HPV e associação com desenvolvimento de Câncer Cervical.

CLASSIFICAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA TIPOS DE HPV ALTO RISCO

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

PROVÁVEL ALTO RISCO

26, 53, 66, 68, 73, 82

BAIXO RISCO

6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

Com os avanços da biologia molecular, temos atualmente vários testes que podem detectar o DNA do HPV em raspados ou biópsias de lesões, além de definir com precisão quais os tipos virais presentes

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Inovar Saúde

em determinada paciente. Esses testes apresentam maior sensibilidade que a citologia, seja convencional ou em base líquida, para a detecção de neoplasia intraepitelial cervical de alto grau (96,1 versus 53%), mas isoladamente apresentam menor especificidade (90,7 versus 96,3%). A coleta para o teste HPV deve ser feita na junção escamo-colunar (JEC) do colo uterino, pois é o local de maior potencial para infecção do HPV e de maior risco para desenvolvimento de lesão neoplásica.

Existem três técnicas de detecção de HPV com aplicabilidade clínica: captura híbrida (CH), reação em cadeia pela polimerase (PCR) e hibridização in situ (ISH).

Na prática clínica não se justifica a pesquisa do HPV de baixo risco (tipo 6 e 11), pois este grupo de vírus não está associado ao câncer de colo, da mesma maneira que a carga viral também não tem valor significativo, diferentemente da informação da persistência viral do HPV de alto risco, que é atualmente considerado o marcador (flag) de pior prognóstico para estas lesões. As mulheres com infecção persistente pelo HPV de alto risco são quatro vezes

mais suscetíveis a apresentarem lesão no colo do útero, sendo que, quando infectadas pelo tipo 16, apresentam uma probabilidade para o desenvolvimento de câncer de cerca de 400 vezes, enquanto no caso de infecção pelo tipo 68, o mesmo tipo de probabilidade é de 50 vezes.

Captura híbrida e determinação de HPV de alto e baixo risco

A Captura Híbrida, técnica mais frequentemente usada com fins de detectar DNA-HPV, tem um alto valor preditivo negativo, mas somente categoriza os tipos de HPV em dois grupos (alto e baixo risco), não identificando o tipo específico isoladamente. Em pacientes submetidas à exerese de lesões cervicais de alto grau, o elevado valor preditivo negativo do teste DNA-HPV é um importante critério de cura e prognóstico, visto que pacientes com colpocitologia normal e teste de DNA-HPV de alto risco negativo apresentam baixa possibilidade de desenvolver ou recidivar lesão de alto grau, podendo retornar à rotina citológica de rastreio anual ou trianual. Nos casos de citologia ASC-US (atipias de significado indeterminado, possivelmente não neoplásico, na nomenclatura brasileira), a maioria das mulheres não apresenta ao acompanhamento lesão grave, mas o número total de mulheres com este diagnóstico é tão elevado que o achado absoluto de NIC 2/3 ou câncer neste grupo é maior do que em qualquer outra categoria de resultados citológicos, podendo corresponder de 10 a 15% dos casos. Estes dados justificam a indicação do Ministério da Saúde de repetição de citologia no período de seis meses em pacientes deste grupo com mais de 30 anos. Nestes casos, reside uma das mais clássicas indicações para o uso do teste de HPV de alto risco 16 e 18 (DNA-HPV HR) que, se positivo, identificariam as mulheres com necessidade e acompanhamento colposcópico imediato para avaliação de tratamento, e, se negativo para DNA-HPV HR, recomenda-se acompanhamento mais conservador, limitando o número de mulheres que receberiam procedimentos desnecessários.

Laudos citopatológicos de lesão intraepitelial de baixo grau (LIEBG) têm alta prevalência entre as citologias alteradas (31% no Brasil – Siscolo 2010) e a maioria destas pacientes, principalmente as jovens, tende a evoluir para cura espontânea. Porém, cerca de 11 a 23% destas LIEBG vêm a definir-se histologicamente por diagnóstico

de lesão pré-maligna de alto grau (NIC 2/3) após colposcopia e biópsia2. Por esta razão, alguns países indicam a realização de teste DNA-HPV naquela população, mormente após os 30 anos de idade, buscando identificar as pacientes portadoras DNA de vírus de alto risco, logo de pior prognóstico. Setenta e sete por cento das pacientes com LIEBG apresentam teste DNA-HPV positivo. Assim sendo, as pacientes com este diagnóstico e com mais de 21 anos deveriam ser encaminhadas à colposcopia quando encontramos de 12 a 17% de NIC 2+, com o mesmo risco de NIC 2/3 de pacientes com ASC-US com teste DNA-HPV positivos.

Hibridização in situ

A Hibridização in situ pode ser realizada nas lâminas de citologia ou no material de biópsia em parafina, podendo assim demonstrar o HPV na própria célula tumoral, permitindo verificar se está integrado ao genoma celular ou se apresenta a forma episomal, livre no citoplasma. Entretanto, a otimização da fixação das amostras interfere na qualidade do ácido nucleico, o que pode resultar em menor sensibilidade para esta técnica.

Determinar o genótipo de HPV de alto risco (principalmente os tipos 16 e 18) fornece especificidade adicional suficiente por identificar as mulheres com maior probabilidade de desenvolver lesão de alto grau que possam evoluir para câncer de colo uterino e poupar as mulheres restantes, negativas para DNA-HPV de alto risco, de intervenções desnecessárias. Os tipos 16 e 18 respondem por 70% dos casos de câncer desta região, sendo o HPV-16 o mais comum, contribuindo por aproximadamente metade de todos os carcinomas escamosos invasivos.

DASA

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TEMA EM Revisão Reação em cadeia de polimerase – PCR e PCR Multiplex

Divulgação

A PCR tem alta sensibilidade, o que possibilita a identificação do genótipo do HPV e diminui o número de falsos negativos, porém exibe baixa especificidade se comparada à colpocitologia. A sensibilidade do PCR independe da idade, mas a especificidade é melhor em mulheres acima de 30 anos.

De acordo com os últimos estudos, a definição específica do tipo de HPV passou a ter maior importância clínica e, recentemente, foi introduzido para genotipagem, que permite reportar três resultados, separadamente, em um único teste, sendo que o canal 1 identifica um pool de 11 tipos de HPV de alto risco e um tipo possivelmente de alto risco (tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68), o canal 2 é exclusivo para o HPV-16 e, o canal 3, para o HPV-18. O teste ainda possui um controle de células B-globina endógena humana, utilizada como controle de qualidade da extração da amostra e da eficiência da amplificação, o que minimiza a possibilidade de resultado falso-negativo.

Determinar o genótipo de HPV de alto risco (principalmente os tipos 16 e 18) fornece especificidade adicional suficiente por identificar as mulheres com maior probabilidade de desenvolver lesão de alto grau que possam evoluir para câncer de colo uterino e poupar as mulheres restantes, negativas para DNA-HPV de alto risco, de intervenções desnecessárias. Os tipos 16 e 18 respondem por 70% dos casos de câncer desta região, sendo o HPV-16 o mais comum, contribuindo por aproximadamente metade de todos os carcinomas escamosos invasivos.

O estudo ATHENA (Adressing the Need for Advanced HPV diagnostics) foi desenhado para avaliar o desempenho dos testes de tipagem de DNA-HPV carcinogênico em comparação com a colpocitologia em base líquida, para detecção de câncer uterino em uma série de 47 mil mulheres norte-americanas com mais de 21 anos4. Os resultados demonstraram que, apesar de terem uma citologia normal, as mulheres infectadas com os tipos 16 ou 18 tem um risco de 10% de terem uma lesão de alto grau não detectada. Nesse estudo também se descobriu que a genotipagem específica do HPV tem um impacto dramático no risco absoluto (RA) e no risco relativo (RR) de NIC 2+ (NIC 2 ou lesões mais graves) e NIC 3+ (NIC 3 ou carcinoma invasor) em mulheres com

Figura 1. Workstation M2000.

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Inovar Saúde

ASC-US. O RA de NIC 2+ entre mulheres que eram HPV 16 positivo foi de 31,5% e de NIC 3+ foi de 20%. O RR de NIC 3+ para mulheres que eram HPV 16 positivo versus as mulheres positivas para os outros 12 genótipos de alto risco foi de 4,5.

Aplicação da Genotipagem de HPV em Programas de Prevenção coletiva de Câncer de Colo uterino no mundo

Em termos de propostas para programas de prevenção de câncer de colo, o projeto ATHENA propõe o uso de rastreamento com teste de DNA-HPV que, se positivo, geraria encaminhamento para triagem por citologia ou por genotipagem para DNA-HPV 16/183,4. Caso se opte por genotipagem, e esta vier a ser negativa, impõe-se a realização de citologia que, se positiva (diagnósticos ASC US+), levaria à colposcopia.

Adicionalmente, está disponível um ensaio qualitativo in vitro por PCR Real Time para HPV de Alto risco que amplifica e detecta DNA-HPV nas células de raspados cervicais coletadas em meio líquido, podendo, portanto, ser utilizado no chamado reflex test, em que, face o resultado da citologia, o médico assistente pode solicitar ao laboratório a realização do teste complementar de biologia molecular, na mesma amostra arquivada pelo laboratório. O teste detecta 14 genótipos HPV de alto risco (HPV 16,18,31,33,35,39, 45,51,52,56,58,59,66 e 68) e diferencia entre genótipos HPV 16,18 e não-HPV 16/18 (demais HPV de alto risco). Além disso, este ensaio detecta, simultaneamente, a sequência de beta globina.

Os riscos cumulativos de dois anos de NIC + ou de NIC 3+ em mulheres infectadas apenas com HPV 16 foram de 50,6% e de 39,1%, respectivamente. O risco de NIC 2+ para as mulheres infectadas com outros genótipos de HPV de alto risco variou de um risco alto de 29,5% para HPV-31 a um risco baixo de 4,7% para o HPV-59. Nos casos de citologia com células atípicas de significado indeterminado (ASC-US), lesão de baixo grau ou quando há discordância entre os resultados da citologia e colposcopia, o teste de HPV de alto risco também está indicado.

O risco de NIC 2+ em mulheres com ASC-US infectadas com outros genótipos de HPV de alto risco justifica a colposcopia. Contudo, dada a pouca sensibilidade da colposcopia, deve ser considerado um acompanhamento mais intensivo nas mulheres com HPV 16 positivo com ASC-US, mesmo quando a colposcopia for negativa.

Diversos autores recomendam o rastreamento cervical com a citologia e o teste de HPV de alto risco em mulheres acima de 30 anos.

Resultados negativos para ambos os testes poderiam indicar rastreamento em três anos. A conduta recomendada para citologia negativa e teste HPV positivo seria repetir os dois testes em um ano ou referenciar para colposcopia imediatamente, no caso de detecção de HPV 16 e/ou 18.

Quadro 1. Indicação de Colposcopia – Diretrizes Brasileiras.

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u Citologia ou suspeita clínica sugestiva de carcinoma invasor u HSIL (Lesão intra-epitelial escamosa de alto grau) u AIS (Adenocarcinoma in situ) u ASC H (Alterações escamosas de significado indeterminado, quando não se pode afastar HSIL) u ASC US (Alterações escamosas de significado indeterminado possivelmente não neoplásicas) u LSIL - LIEBG (lesão intraepitelial escamosa de baixo grau) em pacientes acima de 30 anos, após duas citologias anormais no espaço de seis meses u Atipias de significado indeterminado em células glandulares u Seguimento pós-tratamento de HSIL, juntamente com a colpocitologia

Figura 2. Sistema M2000: Sample Preparation e Real Time.

Segundo as Diretrizes brasileiras para o rastreamento do câncer de colo, existe indicação de colposcopia (Quadro 1) em casos de citologia alterada sugestiva de doença invasiva, seja escamosa ou adenocarcinoma; em casos de suspeita clínica de carcinoma invasor, independente do diagnóstico citológico; em lesão intraepitelial de alto grau, com ou sem suspeita de micro invasão; em casos de adenocarcinoma in situ ou invasor (acompanhado de investigação endometrial, se paciente com mais de 35 anos ou história de sangramento vaginal); em diagnósticos citológicos de alterações escamosas de significado indeterminado, quando não se pode afastar HSIL (ASC H); em alterações escamosas de significado indeterminado possivelmente não neoplásicas (ACS-US) ou lesão intraepitelial de baixo grau (LIEBG) em pacientes acima de 30 anos, após duas citologias anormais no espaço de seis meses. Nestes últimos casos alguns autores sugerem usar a repetição da colpocitologia ou o teste de DNA-HPV para HPV oncogênicos.

Caso estes exames demonstrem alteração, as pacientes seriam encaminhadas ao exame colposcópico. A colposcopia, nesses casos, tem um alto valor preditivo negativo para NIC 2/3.

Existe indicação de colposcopia também em pacientes com diagnósticos citológicos de atipias de significado indeterminado em células glandulares (acompanhado de escovado endocervical se paciente com mais de 35 anos ou história de sangramento vaginal) e em seguimento pós-tratamento de NIC 2/3, juntamente com a colpocitologia. Com colposcopia

DASA

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TEMA EM Revisão

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Figura 3. Sistema RCS/DML: Captura Híbrida para HPV.

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Figura 4. Citopatologia de lesão escamosa intraepitelial de baixo grau (HPV).

Figura 5. Biopsia de lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (HPV).

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negativa e colpocitologia normal em dois exames consecutivos semestrais, a paciente pode retornar à rotina de rastreamento (nível A de evidência)1.

Segundo outros estudos da Kaiser Permanent Medical Care Program (KPNC), também foi demonstrado que um teste HPV negativo em mulheres com 30 anos ou mais é suficiente para dar uma forte garantia contra o câncer de colo em cinco anos (alto valor preditivo negativo), demonstrando a segurança de três anos de intervalo para o screening nas mulheres HPV de alto risco negativo e citologia negativa.

Diretrizes das American Cancer Society (ACS), American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) e American Society of Clinical Pathology (ASCP) Baseados nestes estudos, houve mudança nos guidelines americanos elaborados pela ACS, ASCCP e ASCP quanto à periodicidade, incorporação de rotina de co-teste (citologia + biologia molecular) para mulheres de 30 a 65 anos e para o uso de genotipagem para HPV. Pacientes entre 21 e 29 anos com citologias prévias negativas ou com ASC-US e DNA-HPV negativo podem passar a ser acompanhadas com citologia apenas com intervalo de três anos. Mulheres de 30 a 65 anos podem ser rastreadas com citologia a cada três anos ou preferencialmente com co-teste (citologia + DNA-HPV) a cada cinco anos, se ambos negativos. Finalmente, genotipagem para HPV 16 e 18 devem ser uma opção em casos de citologias negativas e DNA-HPV positivo para definição de próximas condutas.

Diretrizes da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC) e do Comitê Inglês de Consulta em Rastreamento de Câncer Cervical

As diretrizes da IARC e do Comitê Inglês de Consulta em Rastreamento de Câncer Cervical recomendam o rastreamento cervical de rotina por teste de DNA-HPV, juntamente com a citologia oncótica, em mulheres com idade igual ou superior a 30 anos. E indicam em resultados negativos para citologia e teste HPV, repetir novo rastreamento em três anos; em resultados negativo para citologia e teste positivo para HPV, repetir os dois testes em 12 meses (ou referenciar para colposcopia imediatamente no caso de detecção de HPV 16 e/ou 18).

Também para diagnóstico de adenocarcinoma in situ ou invasor (30% apresentam relação com os tipos 18, 31 e 45), lesão de agressividade maior que o carcinoma escamoso, o co-teste, quando ambos são negativos, mostra ser eficaz no rastreamento, permitindo com segurança a programação de intervalos de três anos para re-screening.

Quadro 2. O teste DNA HPV não deve ser indicado em: u Idade inferior a 30 anos u Pacientes HPV negativos em testes nos últimos 3 anos u Triagem inicial de LSIL, exceto na pós-menopausa u Triagem inicial de ASC-US u HSIL u AGUS u AGCH (atipias glandulares em que não se pode afastar lesão de alto grau) u AIS (adenocarcinoma in situ)

Apesar de serem utilizados largamente na clínica ginecológica, os testes moleculares não apresentam ganhos em algumas condições (Quadro 2).

Cabe ressaltar que todas estas ponderações, dúvidas, sugestões e quebras de procedimentos clássicos e dogmáticos nas diretrizes e programas de prevenção de câncer de colo uterino ainda serão fortemente impactadas com a introdução da vacina contra HPV, prestes a ser adotada massivamente, e que causará mudanças importantes, a médio e a longo prazo, na prevalência desta doença na população assistida, podendo assim influenciar na acuidade dos testes subjetivos (citologia) e na relação custo-benefício nos testes de maior desenvolvimento tecnológico (biologia molecular). Quem se interessar por previsões neste campo pode buscar informações nos trabalhos de Franco E et al. como o artigo “The expected impact of HPV vaccination on the accuracy of cervical cancer screening: the need for a paradigm change”. n

REFERÊNCIAS www.dasa.com.br/referencias

Alessandro Mendes

Sérgio Zacchi

*Dra. Sueli de Almeida Raposo Responsável pela Colposcopia da DASA; Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pela SOGESP; Título de Qualificação em Colposcopia pela Sociedade Brasileira de Patologia Cervical uterina e Colposcopia.

*Prof. Dr. Antonio Luiz Almada Horta Citopatologista da DASA; ProfessorAdjunto de Patologia na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); Mestre em Medicina pela UFRJ.

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TEMA EM Revisão

Dr. Celso Hygino, Dr. Emerson Gasparetto e Dr. Renato Mendonça*

Avaliação por RM após tratamento de Gliomas de Alto Grau: Pseudoprogressão e Pseudoresposta Evolução no diagnóstico por imagem de tumores cerebrais operados

O glioblastoma multiforme (GBM), neoplasia primária mais comum do encéfalo em adultos, é associado a um prognóstico sombrio. O tratamento padrão atual do mesmo é constituído por ressecção cirúrgica seguida de radioterapia (RXT) e quimioterapia (QT) adjuvante, concomitantemente com temozolomida (TMZ). Recentemente o bevacizumab (Avastin™), um agente antifator de crescimento endotelial vascular (VEGF), foi aprovado como opção terapêutica destes tumores.

Com a sofisticação do tratamento, surgiram padrões previamente desconhecidos na ressonância magnética (RM), cuja identificação é fundamental tanto para o manejo terapêutico individualizado dos pacientes, como para ensaios clínicos e desenvolvimento de novas terapias.

Cada vez mais determinadas técnicas funcionais de RM – espectroscopia de prótons, difusão, perfusão e permeabilidade capilar – são importantes no seguimento destes pacientes. As imagens ponderadas em difusão podem detectar áreas de maior ou menor celularidade.

A perfusão reflete a rede capilar tumoral e, portanto, a angiogênese.

A permeabilidade capilar avalia alterações na barreira hematoencefálica. A variação local de oxigênio no cérebro possibilita estudar as diferentes áreas corticais e a tratografia localiza tratos de substância branca no pré-operatório. Neste mesmo contexto, também foi muito importante a descoberta de um marcador celular: o provedor da 0(6)-Metilguanina-DNA Metiltransferase, que tem relevância diagnóstica e prognóstica.

Critérios de MacDonald

Os critérios de MacDonald são as diretrizes mais amplamente utilizadas atualmente na avaliação de resposta à terapia nos pacientes portadores de gliomas de alto grau. Dentre estes critérios, considera-se progressão tumoral um aumento de pelo menos 25% no tamanho do realce da lesão. É importante notar uma limitação respeitável nestes critérios, uma vez que são direcionados apenas para o componente de realce do tumor, que não é específico e nem sempre pode ser considerado marcador de progressão tumoral.

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Inovar Saúde

Na avaliação pós-terapêutica dos pacientes com glioblastoma multiforme podem ser observadas, de forma simplificada, quatro tipos de repostas: progressão (Figura 1), franca involução (Figura 2); pseudoprogressão (Figura 3) e pseudoresposta (Figura 4).

Pseudoprogressão

É uma reação subaguda relacionada ao tratamento, usualmente observada em pacientes assintomáticos. No período que segue o final do tratamento com RT, principalmente nos primeiros três meses, os pacientes com tumores cerebrais de alto grau podem apresentar aumento do tamanho do realce da lesão – mimetizando progressão tumoral verdadeira, seguido de estabilização ou melhora sem qualquer tratamento subsequente.

Do ponto de vista anatomopatológico, a pseudoprogressão corresponde à gliose e às mudanças induzidas pelas reações à radiação, sem evidência de tumor viável. Isto pode representar uma resposta exagerada à terapia efetiva, envolvendo mudanças precoces no endotélio vascular e na barreira he-

matoencefálica (BHE), gerando “aumento/novo realce” nas imagens de RM. Mais importante: alguns estudos mostraram associação entre a incidência de pseudoprogressão e aumento na sobrevida; talvez a pseudoprogressão represente uma resposta “inflamatória” ativa contra o tumor.

do receptor da tirosinoquinase).

Estes agentes produzem uma alta taxa de resposta e de sobrevida livre de doença nos primeiros seis meses, mas com efeitos mais limitados na sobrevida global.

A diminuição de realce precoce observada na pseudorresposta segue uma alteração na permeabilidade vascular, com a normalização da BHE (ao invés de uma redução verdadeira do tumor), como a causa por trás da melhora. Embora esta normalização da BHE e a subsequente diminuição do edema vasogênico possa resultar na melhora temporária dos sintomas, a lesão propriamente dita pode, inclusive, estar aumentando.

Pseudorresposta

É uma diminuição rápida no realce, observada em ensaios recentes de tratamento de gliomas de alto grau, após a administração de agentes antiangiogênicos, como bevacizumab ou cediranibe (um inibidor

A

B

C

D

Provedor da 0(6)-Metilguanina-DNA Metiltransferase

E

F

G

Um marcador celular importante no seguimento dos gliomas de alto grau é o estado de metilação do estimulador da metiltransferase (MGMT), que demonstrou ser um fator prognóstico importante nos pacientes com GBM;

H

Figura 1. (Progressão (A) (B) (C) (D): Exame de janeiro de 2010. (E) (F) (G) (H): Exame de abril de 2010. Evolução pósoperatória e pós-quimioterapia de GBM. Evolução clínica desfavorável. A lesão dobrou de volume em três meses.

A

G

B

H

C

D

I

E

J

F

K

Figura 2. Involução (A) (B): GBM. Exames pré-operatório. (C) (D) (E) (F): Pós-operatório imediato. (G) (H) (I): 40o PO + Temozolamida. (J) (K): 126o PO + Temozolamida.

A lesão está sob controle.

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TEMA EM Revisão

A

B

C

D

E

F

G

H

Figura 3. Pseudoprogressão. GBM. Paciente de 59 anos, sexo masculino. (A) (B): Exame pós-operatório.

(C) (D): 1 mês pós-término de QT e RXT, a lesão aumentou de tamanho. Realizou-se biópsia, negativa.

(E) (F): 3 meses pós-término do tratamento. (G) (H): Continuou-se com QT e a lesão diminuiu no seguimento.

A

B

C

D

Figura 4. Pseudoresposta. GBM. (A) (B): Lesão expansiva com realce extenso pelo agente paramagnético ao término de tratamento com RXT e QT. (C) (D): Após ciclo de tratamento com agente antiangiogênico.

Embora o paciente tenha melhorado, é verdade que por pouco tempo, e praticamente tenha desaparecido o realce, na realidade houve aumento da lesão.

células deficientes em MGMT mostram sensibilidade aumentada à TMZ. Além do mais, o estado do estimulador MGMT pode predizer pseudoprogressão em 90% dos pacientes com glioblastoma metilado, devido à sua alta sensibilidade ao tratamento. Em contraposição, aproximadamente 60% de progressão tumoral verdadeira precoce foi observada nos pacientes com estimulador MGMT não metilado.

Postula-se o MGMT metilado como indicador de resposta à terapia e de melhor prognóstico, uma vez que uma taxa aumentada de sobrevida global foi observada nestes pacientes cujas células tumorais são positivas para o mesmo.

Técnicas Avançadas de Imagem por RM

Nenhuma técnica de imagem única foi validada para reconhecer e estabelecer adequadamente o diagnóstico de pseudoprogressão, sendo que esta ainda depende de avaliações evolutivas no tempo, até que um método melhor esteja estabelecido.

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Inovar Saúde

Estudo de perfusão dinâmica por RM, Dynamic Susceptibility-Weighted Contrast-Enhanced Perfusion (DSCP), constitui marcador putativo de angiogênese e tem sido utilizado na avaliação da resposta do tumor ao tratamento com alta sensibilidade na diferenciação entre neoplasia residual/recidivada de dano pela radiação.

Permeabilidade vascular, Permeability Dynamic Susceptibilty Contrast (PDSC), também é uma ferramenta potencial do diagnóstico diferencial entre pseudoprogressão e progressão verdadeira do tumor. Embora nenhum estudo prospectivo tenha avaliado esta hipótese, resultados preliminares com esta nova técnica mostram-se promissores, e estudos (trials) clínicos estão a caminho de melhor delinear a performance de todas as técnicas acima.

Outras técnicas, como a espectroscopia, a imagem ponderada em difusão (DWI) e a imagem do tensor de difusão (DTI) têm sido avaliadas para diferenciar progressão tumoral (e/ou tumor residual) de necrose. Até este momento nenhuma delas forneceu informações suficientes para o diagnóstico diferencial entre pseudoprogressão e progressão verdadeira tumoral.

Condutas

A pseudoprogressão pode influenciar a recomendação clínica de seguir com a QT adjuvante ao invés de mudar para a terapia de segunda linha para recorrência.

Atualmente, o único método na diferenciação entre pseudoprogressão e progressão verdadeira precoce da doença é o de estudos de seguimento, uma vez que as imagens convencionais de RM

não são capazes de diferenciá-las, e as técnicas alternativas ainda não foram validadas em estudos (trials) prospectivos.

Análises com estudos convencionais de seguimento na RM permitem a diferenciação, pois as alterações relacionadas à pseudoprogressão diminuem de tamanho. Se um estudo convencional de RM para seguimento pós-QT mostrar resposta parcial, completa, ou estabilidade da doença, realce semelhante ou diminuído, a QT é usualmente mantida.

Quando ocorre aumento, o médico assistente encontra-se frente a um dilema. Se a suspeita é de pseudoprogressão (baseada no status MGMT e/ou em alterações muito precoces nas imagens realizadas nos primeiros meses de tratamento), deve-se manter a QT com TMZ, com monitoramento intenso. Se o paciente apresenta-se clinicamente sintomático, outras opções devem ser consideradas, incluindo a interrupção da terapia, o acréscimo de um fármaco anti-VEGF ou até mesmo a cirurgia, uma vez que os sintomas entre os pacientes com pseudoprogressão e aqueles com progressão verdadeira são semelhantes.

REFERÊNCIAS www.dasa.com.br/referencias

*Dr. Celso Hygino Radiologista da DASA. Marcello Bravo

Conclusões

Pseudoprogressão e pseudorresposta são alterações descritas no seguimento do tratamento dos tumores de algo grau, e notadamente ambas parecem estar associadas a um desfecho favorável ao paciente. Ambos os fenômenos parecem ser mais bem avaliados em estudos de seguimento uma vez que não há metodologia de imagem estabelecida capaz de produzir um diagnóstico definitivo de tumor verdadeiro versus alterações de realce de outras naturezas. PDSC e outros métodos surgem como promissores, mas necessitam de avaliações ao longo do tempo em cenários multicêntricos. n

Alle Vidal

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*Dr. Renato Adam Mendonça Coordenador do Serviço de Neurorradiologia da DASA; Coordenador Científico da Sociedade Paulista de Radiologia e Diagnóstico por Imagem (SPR); Doutor em Ciências pela Escola Paulista de Medicina – UNIFESP.

*Prof. Dr. Emerson Leandro Gasparetto Diretor de RDI e Métodos Gráficos da DASA; Mestrado e Doutorado em Radiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro; Professor Adjunto de Neurorradiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

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HOSPITALAR

Por Dra. Lorena Faro*

Uso de Testes Laboratoriais Remotos na prática clínica

Sérgio Zacchi

Experiência DASA na utilização de testes remotos para Troponina em Unidades de Pronto Atendimento (UPAs)

Teste laboratorial remoto.

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Apesar de o custo do TLR ser 2,5 vezes maior em relação ao teste convencional, as vantagens do tempo de liberação final impactam direto na redução da mortalidade. Além disso, diminuem tempo de internação, risco de infecção hospitalar e outros. Será de grande valia que a metodologia de TLR seja introduzida nas rotinas hospitalares de forma integrada aos sistemas de gestão hospitalar e laboratorial.

T

este Laboratorial Remoto (TLR) é um teste realizado por meio de um equipamento laboratorial, também conhecido como TLP – teste laboratorial portátil – ou POCT (do inglês point-of-care-testing).

O posicionamento oficial da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica de 2004 – Diretrizes para gestão e garantia da qualidade de Testes Laboratoriais Remotos (POCT) – recomenda a utilização no Brasil e sugere a nomenclatura de Testes Laboratoriais Remotos. Estes testes são passíveis de realização em sistemas analíticos, especificamente desenvolvidos de forma a permitir sua execução em locais que podem não atender à área física licenciada pela Vigilância Sanitária para um laboratório clínico. Os equipamentos e insumos são em geral de pequeno porte, localizam-se perto dos pacientes ou em áreas adjacentes, são portáteis, de fácil utilização, rápidos e podem ser operados por equipe multidisciplinar treinada e capacitada.

Como vantagem aos testes convencionais, destacam-se o menor tempo no processamento da amostra, o pequeno volume a ser coletado e o uso de sangue total como amostra biológica, não sendo necessária etapa de centrifugação e, com isto, gerando maior rapidez na liberação do exame, o que permite decisão médica de forma mais precoce. A execução desses testes não requer pessoal de laboratório fixo no local de realização, podendo ser realizada por

qualquer profissional da área de saúde, devidamente treinado para integrar o grupo operacional TLR. Existem hoje TLR para diversos testes laboratoriais, sendo os mais utilizados:  Glicemia: O teste mais conhecido e familiar aos profissionais de saúde, em geral operado pelas equipes de enfermagem no monitoramento regular de glicemia dos pacientes diabéticos, em jejum ou em estados clínicos que cursem com hiperglicemia, como infecções e outras condições críticas.  Gases sanguíneos: Podendo estar associados ou não a testes de bioquímica simples, hematócrito, hemoglobina e dosagem de lactato, são de grande utilidade nas Unidades de Terapia Intensiva e Centros Cirúrgicos, onde a rapidez de resultados determina ações médicas de grande impacto.  Bioquímica básica e eletrólitos: Testes TLR com resultados mais rápidos que os convencionais podem auxiliar em importantes decisões relacionadas a suspeitas de alterações do equilíbrio hidro-eletrolítico graves e ameaçadores da vida, como distúrbios do cálcio, do potássio e sódio em pacientes portadores de insuficiência renal. O uso destes TLR em Clínicas de Terapia de Substituição Renal é um ce-

DASA

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HOSPITALAR nário comum e apropriado, uma vez que muitas não possuem área física dedicada a laboratório clínico.  Drogas de abuso: Usado para diagnóstico rápido de uso de drogas ilícitas como cocaína, e de alcoolemia, especialmente em Unidades de Emergência e em atendimentos de campo, a exemplo das operações de combate à condução de veículos motorizados sob efeito de álcool.  Coagulação: Aplicável aos cenários de necessidade de diagnóstico rápido dos níveis de INR em pacientes sob risco de trombose e sangramento, especialmente durante grandes cirurgias, como cirurgia cardíaca, vascular e neurocirurgia, bem como para protocolos de uso de trombolíticos no acidente vascular encefálico isquêmico. Assim como a glicemia, a dosagem de INR tem ganhado espaço no automonitoramento domiciliar para apoio no manejo da anticoagulação terapêutica.  Triagem para doenças infecciosas, bactérias e vírus: O exemplo mais comum é o teste rápido para HIV, utilizado nos protocolos de abordagem de acidentes com materiais perfuro-cortantes e outras formas de exposição a material biológico de fonte desconhecida. Vírus respiratórios, hepatite e estreptococos também têm suas modalidades de TLR, auxiliando o corpo clínico diagnóstico de inclusão e ou exclusão e agilizando as condutas terapêuticas.  Investigação de síndrome coronariana aguda: As dosagens de enzimas cardíacas de forma rápida é um exemplo paradigmático da aplicabilidade dos TLR, e por isso discutiremos um pouco mais adiante, trazendo a experiência da DASA em 25 Unidades de Pronto Atendimento do SUS, que tem seus laboratórios clínicos terceirizados com apoio da DASA.  Peptídeo natriurético cerebral (BNP e Pro-NT BNP): A aplicabilidade do TLR para o BNP, com o objetivo de um atendimento mais rápido e à beira do leito, está baseado na possibilidade de exclusão da hipótese de insuficiência cardíaca em cenários de emergência, especialmente em pacientes com múltiplas co-morbidades, dispneicos e/ou em insuficiência respiratória.

No caso de múltiplos operadores dos equipamentos de TLR (técnicos de enfermagem, enfermeiros, biomédicos, farmacêuticos, biólogos e médicos), uma sistematização do processo deve ser seguida de forma rigorosa, a saber: 1- Verificar tipo de amostra a ser utilizado: Preferencialmente optar pelo uso de sangue total, que dispensa a etapa de centrifugação.

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Inovar Saúde

2- Procedimento detalhado de coleta: Erros na etapa de coleta da amostra biológica podem gerar interferentes que têm impacto no resultado, como por exemplo, diluição do material colhido de acessos venosos e arteriais de forma inadequada.

A demora em realizar o teste após a coleta também pode afetar resultados, como por exemplo, na glicemia e nos gases sanguíneos. O profissional de saúde a realizar a coleta deve estar treinado de modo a evitar as potenciais fontes de alteração de resultados, além da capacitação no procedimento propriamente dito.

3- Forma e identificação do material: A adequada identificação do material é fundamental para garantia da segurança do processo global e por isso deve ser uma questão a ser abordada pela equipe multidisciplinar.

4- Processamento: Caso haja etapa de processamento na metodologia escolhida para o teste TLR, como centrifugação e separação do soro ou plasma, seguir o passo a passo de instrução fornecido pelo laboratório clínico é de suma importância para a garantia de resultado confiável.

5- Metodologia e possíveis interferentes: É importante discriminar a utilização de medicamentos e propor contínuo intercâmbio de informações com a farmácia hospitalar para a adequada interpretação de resultados em pacientes em uso de interferentes, como por exemplo, no uso de anticoagulantes.

6- Instruções referentes ao controle de qualidade: O monitoramento da performance do teste através da aplicação de controles de qualidade é fundamental para assertividade técnica e cuja responsabilidade de controle é do laboratório clínico conforme resolução 2004.

7- Padronização do laudo: Corpo clínico e laboratório devem trabalhar juntos para padronizar um formato de laudo objetivo e claro, sem dúvidas de interpretação.

8- Frequência de calibrações e controles: Seguir a instrução do controle de qualidade; as análises críticas e sugestões do coordenador do laboratório devem ser acatadas em prol da qualidade do uso dos TLR. Treinamentos contínuos devem ser ministrados para toda equipe multidisciplinar que utiliza os equipamentos, garantindo capacitação de novos membros da equipe e reciclagem para os colaboradores experientes.

9- Estímulo do registro de não conformidades ao processo propriamente dito: Estimular, em

toda a equipe, a cultura do registro de erro e do “quase erro” com objetivo de educação contínua e melhorias para o serviço de saúde global.

10- Ações a serem tomadas quando os resultados forem alterados, incluindo valores acima da normalidade e valores de pânico. Comentar, discutir e compartilhar com o time casos clínicos alterados com objetivo de instruir e engajar a equipe dos benefícios do diagnóstico rápido. Os resultados dos TLR devem seguir os mesmos procedimentos de comunicação de resultados de pânico (ou seja, resultados de parâmetros em níveis ameaçadores da vida) utilizados em metodologias convencionais.

12%

33% 14%

14%

A realização dos testes de troponina por TLR em Unidades de Pronto Atendimento no SUS: a experiência da DASA

Doenças não transmissíveis (NCDs, na sigla em inglês) – como câncer, doenças pulmonares crônicas, diabetes e doenças cardiovasculares como, por exemplo, a síndrome coronariana aguda e o infarto agudo do miocárdio – respondem por 63% das mortes em todo o mundo. No Brasil, de acordo com um relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS) lançado em meados de 2013, a estimativa é que 74% das mortes registradas possam estar relacionadas às doenças não transmissíveis.

Conforme dados do Ministério da Saúde, foram investidos 504 milhões de reais para tratamento de doenças coronarianas; entretanto, verifica-se que o número de internações aumentou 33% e a mortalidade teve crescimento de 7,5% no período avaliado.

Nas Unidades Coronarianas, a introdução do tratamento com fibrinolíticos ou angioplastia foi fundamental para reduzir a mortalidade e as complicações relacionadas à doença coronariana aguda. Para isso, o tempo de início de medicamentos e de realização de procedimentos invasivos é um elemento crucial para garantir a redução da morbi-mortalidade. Desta forma, é importante que o rápido diagnóstico esteja disponível para auxiliar na introdução das estratégias de tratamento, o mais rapidamente possível.

Nesse contexto, os biomarcadores cardíacos constituem elementos fundamentais para o diagnóstico da síndrome coronariana aguda, sendo que as troponinas cardíacas continuam sendo consideradas o padrão ouro para o diagnóstico.

As troponinas (Tn) constituem um complexo de três proteínas formadas por finos filamentos locali-

16% 6%

5%

Trauma

Diabetes

Causas pós-natais

Doenças Respiratórias

Outras NCDs

Câncer Doenças Cardiovascular

Figura 1. Mortalidade proporcional no Brasil, em todas as idades, em 2010.

zados nas fibras musculares estriadas. São essenciais para a regulação dos processos de contração dos músculos estriado e cardíaco. Constituem três isoformas tecido-específicas denominadas I, T e C. A TnC está distribuída somente nos músculos de contração lenta e não tem especificidade cardíaca, não sendo portanto utilizada em testes diagnósticos de lesão cardíaca. Além disso, os genes que codificam as isoformas cardíaca e esquelética da TnC são idênticos, não existindo nenhuma diferenciação estrutural entre elas. Diferentemente, as isoformas esquelética e cardíaca da TnI e da TnT são distintas, tendo sido concebidos imunoensaios para diferenciá-las sem reações cruzadas.

Desde o ano 2000, pesquisadores produziram um teste de cTn mais sensível em comparação aos testes até então utilizados, reduzindo o seu limite e o tempo de detecção na circulação. Esse teste, chamado cTn ultrassensível, pode detectar a lesão cardíaca dentro de duas horas, melhorando substancialmente o diagnóstico precoce do IAM, particularmente em pacientes com dor torácica recente.

Seus resultados demonstraram uma maior habilidade desses testes em relação ao teste padrão,

DASA

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HOSPITALAR

no que se refere à inclusão e à exclusão do IAM. Além disso, a exatidão dos quatro ensaios também foi maior quando comparado ao ensaio padrão, corroborando com a hipótese de que a cTn com sensibilidade aumentada pode melhorar o diagnóstico precoce de IAM. Existem metodologias diversas de imunoensaio, eletroquimioluminescência e quimioluminescência, sendo necessário processamento no laboratório hospitalar ou central, todos considerando a etapa de centrifugação que ocupa aproximadamente 15 minutos.

A experiência da DASA na realização do TLR para troponina (mais de 7.300 por mês, em média), em 25 Unidades de Pronto Atendimento do SUS, demonstra que o TLR teve um tempo médio para a liberação de resultado de pouco menos de 31 minutos. O teste convencional, por necessitar de

REFERÊNCIAS 1. Approach, September 2005. Guidelines for Assuring the Accuracy and Reliability of HIV Rapid Testing: Applying a Quality System; 2. Clinical Chemistry 53:9 1665–1675 (2007); Improving Healthcare Accessibility through Point-of-Care Technologies; 3. Scientia Medica; volume 21, número 3, p. 132-142 (2011) Cardiac biomarkers for assessment of acute coronary syndrome; 4. Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial, Norma PALC versão 2010; 5. Diretriz para Gestão e Garantia da Qualidade de Testes Laboratoriais Remotos (TLR) da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/ Medicina Laboratorial (SBPC/ML)2012.

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Inovar Saúde

*Dra. Lorena Faro Superintendente Corporativa de Hospitais na DASA; Médica formada pela Universidade Federal da Bahia; Especialista em Patologia Clínica pela Sociedade Brasileira de Patologia Clínica.

Roberto Assem

Figura 2. Síndrome coronária aguda.

etapa de centrifugação, tem um tempo mínimo de execução da etapa analítica de pelo menos 40 minutos. Considerando os tempos da etapa pré-analítica (coleta de sangue venoso ou arterial, identificação e deslocamento da amostra ao laboratório clínico), da etapa de processamento da amostra (centrifugação) e da etapa pós-analítica (verificação da confiabilidade do resultado e sua liberação por profissional qualificado), em geral, dependendo dos fluxos operacionais de cada hospital e laboratório hospitalar, o tempo médio de liberação do resultado na metodologia convencional pode chegar a uma média de 90 minutos. Apesar de o custo do TLR ser 2,5 vezes maior em comparação ao custo do teste convencional, o menor tempo de liberação do resultado pode representar um dos fatores de impacto na redução da morbi-mortalidade da síndrome coronariana aguda. Consequentemente, podem contribuir para a diminuição do tempo de internação, e portanto do risco de infecção hospitalar e outros eventos relacionados ao tempo de permanência hospitalar.

Será de grande valia que a introdução de testes por metodologia de TLR seja considerada uma solução para resultados críticos cada vez mais rápidos, e aplicada nas rotinas hospitalares de forma integrada aos sistemas de gestão hospitalar e laboratorial. É papel das instituições definir junto aos seus laboratórios clínicos quais serão as metodologias TLR a serem utilizadas nas rotinas clínicas, a fim de oferecer aos pacientes a melhor relação custo-benefício para protocolos especiais. n

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ONCOLOGIA

Por Dr. Gustavo Guida, Dra. Ilana Zalcberg e Dra. Shweta Dhar*

Genética molecular aplicada ao câncer hereditário

Adaptado de Lupski JR et al, Cell, 2011

O câncer colorretal como um modelo para o entendimento das síndromes de câncer familial e de sua investigação

A ancestralidade e sua relação com o tamanho de efeito fenotípico de uma mutação.

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Inovar Saúde

A complexidade da oncopatologia colorretal requer a aplicação de vários testes diagnósticos, seguindo fluxogramas específicos, de acordo com objetivo clínico. A diferenciação entre um CCR esporádico e familiar é significativa para a avaliação de riscos e estabelecimento prognóstico, assim como para definição da necessidade de avaliação genética e acompanhamento clínico de familiares.

Q

uando usamos o termo “câncer familial”, entendemos rapidamente que aquilo que ocorre nas famílias pode ser chamado familial. O padrão de apresentação de casos de câncer dentro de uma família, excluindo-se os casos de câncer esporádicos, pode ser o resultado da ação de múltiplos fatores ambientais e genéticos, com o acometimento de genes de baixa e média penetrância sem um padrão de herança mendeliana, ou da presença de uma mutação germinativa em um gene de alta penetrância. Este último, o câncer hereditário tem um padrão de herança mendeliana, na maior parte dos casos autossômico dominante.

Mas devemos manter uma questão em mente, sempre há uma primeira vez, mesmo no câncer chamado familial. Assim, pode haver casos em que a mutação está acontecendo pela primeira vez (casos de novo) em um indivíduo sem história familial, e uma vez tendo acontecido, estará presente em cada geração sucessiva. Por vezes, este fenômeno não é percebido ou diagnosticado, pois quando avaliamos um indivíduo com câncer colorretal (CCR), ou câncer de mama, e o histórico familiar é inexistente, não consideramos a hipótese daquele indivíduo ser o primeiro caso de mutação germinativa naquela família.

Da mesma forma, quando há história positiva na família, tendemos a pensar em síndromes familiais.

Entretanto, há síndromes de câncer familiar em que múltiplos genes estão envolvidos e a investigação genética se torna complicada. Nesta situação, assim como nos casos de novo, os testes genéticos são úteis para o diagnóstico.

Na síndrome de Lynch, ou câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC), sabe-se que pelo menos 4 genes estão envolvidos, entretanto, o cân-

cer de mama pode estar ligado a diversas síndromes de câncer familial, e, decidir que genes devem ser testados pode se tornar uma tarefa difícil. Há ainda as doenças ligadas a um único gene como a polipose adenomatosa familiar (FAP) ou a síndrome de Li-Fraumeni, onde temos basicamente o cenário de “um gene-uma doença”.

Mutações de novo, ou seja, aquelas que acontecem pela primeira vez na linha germinativa e seguirão em cada geração de descendentes, são observadas em 30% dos casos de polipose adenomatosa familiar, e o primeiro caso da família pode realmente ser o paciente que se apresenta para sua avaliação.

O mesmo ocorre com a neoplasia endócrina múltipla, retinoblastomas e cânceres oculares em crianças, onde o percentual de casos hereditários decorrentes de mutações de novo pode chegar a 50%.

Assim, o desafio atual para os especialistas é reconhecer a possibilidade de estar diante de síndromes genéticas familiais, e a partir desta suspeita, escolher que testes genéticos poderão auxiliar no diagnóstico e aconselhamento familiar.

DASA

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ONCOLOGIA Se na historia familiar houver câncer em dois ou mais parentes próximos do mesmo lado da família, idade precoce ao diagnóstico, como por exemplo na 4ª década de vida, ou tumores bilaterais, considere um alerta para a possibilidade de predisposição hereditária ao câncer. Múltiplos tumores primários num mesmo indivíduo, como mama e ovário, ovário e útero, ou ovário e colo, são apresentações sindrômicas típicas que podem ser observadas num indivíduo, ou, talvez, em diferentes indivíduos da mesma família. Múltiplas gerações afetadas podem indicar transmissão autossômica dominante.

Um conceito importante no que tange as mutações relacionadas ao câncer familial hereditário é que elas são de linhagem germinativa, ou seja, estarão presentes em todas as células do indivíduo.

Por isso podem ser testadas no sangue periférico, não precisam ser testadas em amostras tumorais.

As mutações somáticas, ou seja, aquelas que acontecem no câncer esporádico, são um fenômeno adquirido no tumor propriamente, e portanto, fenômeno isolado, geralmente unilateral e de instalação mais tardia na vida. (Figura 1).

Neste contexto, a Figura 2A mostra o heredograma de um paciente masculino que nasceu com uma mutação germinativa de padrão de herança autossômica dominante. Ao longo da vida acontece um segundo evento (mutação somática) e este indivíduo desenvolve múltiplos tumores primários com apresentação bilateral. A Figura 2B apresenta um padrão associado aos cânceres esporádicos onde as mutações acontecem no próprio tumor

Figura 1. Mutações podem ser Germinativas ou Somáticas.

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(somáticas). Estas mutações estão associadas, a um aparecimento mais tardio da doença e a apresentação unilateral. Desta forma, a partir destas árvores genealógicas representativas da distribuição do câncer em duas famílias diferentes abordaremos o CCR. O câncer colorretal: um modelo para o câncer hereditário familial

Ao nível mundial, o CCR configura-se como o terceiro tipo de câncer mais comum. O risco populacional de desenvolvimento de CCR é de aproximadamente 6%, em contraste, o risco individual de um indivíduo com polipose adenomatosa familiar (FAP/APC) é quase 100%. Da mesma forma, o risco para os indivíduos portadores de mutações germinativas em genes de reparo associados a HNPCC é de 60-80% , e de 15-40% para aqueles com predisposição genética ao desenvolvimento de doenças crônicas do intestino, como as doenças inflamatórias intestinais.

A predisposição hereditária ao HNPCC pode ser definida com base nas características clínicas, segundo os critérios de Amsterdam, ou genéticas, de acordo aos critérios de Bethesda. Os CCR hereditários associados a polipose são doenças mais agressivas, e apresentam mutações nos genes APC, p53, K-ras, etc. Em contraste, o HNPCC ou Síndrome de Lynch, é menos agressiva e caracterizada por instabilidade de microssatélites e mutações nos genes de reparo do DNA (MMR).

Além disso, a idade é um parâmetro primário para

2A Mendeliano

2B Esporádico

Mutação germinativa

Gene normal

Mutação somática

Tumores múltiplos Bilateral Início precoce

Mutação somática Mutação somática

Tumores únicos Unilateral Início tardio

Figura 2. A) Heredograma representativo de um caso de CCR hereditário familiar; B) Heredograma representativo de um caso de CCR esporádico.

o diagnóstico diferencial das síndromes familiares no CCR. Se o indivíduo tem entre 30-35 anos, pensamos em FAP, se acima de 50 anos, pensamos em síndrome de Lynch. Isso pode ser ilustrado com um caso típico: Um homem caucasiano de 45 anos foi recentemente diagnosticado com carcinoma do cólon proximal. A colonoscopia revelou 6 pólipos. Sua mãe faleceu aos 50 de câncer ovariano, sua irmã mais velha foi diagnosticada com câncer de cólon aos 50 anos, e há mais 3 irmãos que ainda não realizaram colonoscopias. Não há historia de câncer no lado paterno da família, seu pai faleceu aos 75 por AVE. Desta forma, não parece que qualquer herança genética relacionada ao câncer possa ter vindo do lado de seu pai. Já o lado materno da família, é caracterizado por múltiplos membros com algum tipo de câncer (ovário e cólon). Tais características são sugestivas da síndrome de Lynch, ou câncer de cólon hereditário não-polipose (HNPCC). A denominação “não-polipose” pode levar a má interpretação, uma vez que é possível a ocorrência de pólipos no HNPCC, por isso a literatura recente sugere que retorne-

mos a denominação Síndrome de Lynch. Esta é a forma mais comum de CCR hereditário, sua transmissão tem padrão autossômico dominante, com uma probabilidade de 50% de transmissão à próxima geração. O câncer mais comum da Síndrome de Lynch é o CCR, mas podem ocorrer malignidades extra retais como o câncer uterino e ovariano.

Como discutido, a chance de desenvolvimento de CCR na presença de mutações associadas a síndrome de Lynch é de até 80%. É importante ressaltar que câncer colorretal esporádico também pode acontecer em famílias portadoras de Lynch, por exemplo, este indivíduo poderia ter um tio que faleceu de CCR aos 80 anos, devido a um CCR esporádico. Um heredograma de um paciente com CCR de início aos 40 anos poderia estar associado a presença de mulheres com câncer de endométrio aos 38 anos e ovariano aos 44, como segundo tumor primário. Este pedigree também é típico de Síndrome de Lynch, uma vez que estes dois tumores primários são incomuns em um mesmo indivíduo, principalmente quando associados à apresentação precoce.

DASA

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ONCOLOGIA O diagnóstico complementar na síndrome de Lynch

Os critérios de Amsterdam propostos pelo International Collaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC) para diagnóstico da Síndrome de Lynch são bastante restritivos: exigem o envolvimento de 3 membros da família; duas gerações sucessivas; um indivíduo com diagnóstico de câncer antes dos 50 anos e exclusão de FAP. Desta forma, um número significativo de famílias com síndrome de Lynch não é caracterizado quando aplicados os critérios de Amsterdam. Além disso, alterações genéticas herdadas que confirmem Lynch só são encontradas em 50% de pessoas com história familiar de acordo aos critérios de Amsterdam.

Desta forma, critérios mais robustos foram desenvolvidos. Estes consideram parâmetros de imunohistoquímica (IHC), histopatológicos e presença de instabilidade genética refletida pelo achado de instabilidade em regiões de microsatelites. Assim, o diagnóstico de suspeita de Síndrome de Lynch, assim como a indicação para a análise genética aumentou a partir dos achados da patologia.

Diversas estratégias têm sido publicadas na busca de custo-efetividade na investigação da síndrome de Lynch. Indicações baseadas em evidência são utilizadas na atualidade para subsidiar a decisão de pesquisa molecular para um paciente com suspeita de HNPCC. Entretanto, antes de abordarmos qual o algoritmo atual para o diagnóstico da síndrome de Lynch é importante entender os eventos genéticos- moleculares subjacentes a patogênese do CCR na síndrome de Lynch.

Eventos moleculares patogênicos alteram a via de reparo do DNA e resultam em instabilidade de microssatélites (MSI) que podem levar ao CCR na Síndrome de Lynch. O CCR com MSI tem tendência a adquirir mutações em genes importantes para o câncer, como resultado de defeitos no sistema de reparo do DNA (MMR). A deficiência no sistema MMR, quer devido à diminuição da expressão do gene ou mutação com perda de função, resulta na acumulação de alterações do DNA que podem manifestar-se como encurtamento anormal ou alongamento de sequências repetitivas de DNA (microssatélites), sendo este processo conhecido como instabilidade de microssatélites (MSI). Quatro genes, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, que codificam as proteínas MMR são responsáveis pelo aparecimento de CCR na Síndrome de Lynch.

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Inovar Saúde

No seu estado funcional, as proteínas MMR formam heterodímeros. MSH2 dimeriza com MSH6, e MLH1 dimeriza com PMS2. As proteínas MSH2 e MLH1 são parceiras dominantes e obrigatórias do seu dímero respectivo. Suas anormalidades podem resultar na degradação proteolítica do seu parceiro, com a consequente perda de ambas as proteínas. O inverso, no entanto, não é verdade. Quando a mutação ocorre em genes das proteínas secundárias, ou seja, MSH6 e PMS2, pode não haver perda concomitante das proteínas obrigatórias, MSH2 e MLH1, porque a função das proteínas secundárias pode ser compensada por outras proteínas. Como resultado, as mutações de MLH1 ou MSH2 frequentemente causam perda concomitante de MLH1/ PMS2 ou MSH2/MSH6, respectivamente, enquanto que mutações de PSM2 ou MSH6 causam frequentemente perda isolada de PMS2 ou MSH6.

A demonstração da perda de proteínas MMR particulares é útil para direcionar quais os genes devem ser examinados por análise de mutações germinativas. Por exemplo, a perda da expressão de MSH2 e MSH6 geralmente indica a presença de uma mutação em MSH2. Perda de apenas MSH6 ou PMS2 indica geralmente a presença de uma mutação em MSH6 ou PMS2, respectivamente. As implicações são um pouco mais complexas para os tumores com perda de expressão de MLH1 e PMS2.

Este padrão pode indicar a presença de uma mutação da linha germinativa, mas também pode ocorrer em aproximadamente 15% do CCR esporádicos devido à hipermetilação do promotor de MLH1.

Desta maneira, o padrão da imunohistoquímica (IHC) permite inferir a presença de mutação nos genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 com um painel de quatro anticorpos (anti- MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), este pode ser utilizado para o diagnóstico de Sindrome de Tabela1. Padrões IHQ para orientação de pesquisa de mutação em genes MMR. IHQ MLH1

IHQ PMS2

IHQ MSH2

IHQ MSH6

Mutação MLH1

Perda

Perda

Preservada

Preservada

Mutação MSH2

Preservada

Preservada

Perda

Perda

Mutação MSH6

Preservada

Preservada

Preservada

Perda

Mutação PMS2

Preservada

Perda

Preservada

Preservada

Lynch no lugar dos testes genéticos para análise de mutação. A vantagem econômica deste tipo de avaliação, para o screening do CCR na suspeita de Sindrome de Lynch, é obvia, já que o teste genético poderá ser realizado somente contra os genes que codificam as proteínas de expressão alterada.

Se o padrão encontrado na IHC é duvidoso ou normal o diagnóstico pode ser refinado pela realização de teste para MSI. Se a IHC e a MSI apresentam resultado normal,o diagnóstico de S. de Lynch é pouco provável.

Diagnóstico diferencial entre CCR esporádico e Síndrome de Lynch

A complexidade da oncopatologia colorretal requer a aplicação de vários testes diagnósticos, seguindo fluxogramas específicos, de acordo com objetivo clínico. A diferenciação entre um CCR esporádico e familiar é significativa para a avaliação de riscos e estabelecimento prognóstico, assim como para definição da necessidade de avaliação genética e acompanhamento clínico de familiares.

A instabilidade de Microssatélites (MSI), definida como a expansão ou contração do número de repetições de marcadores polimórficos “short tandem repeat” ou STR, é observada em tumores associados a HNPCC, assim como em 10-15% de CCR esporádicos. A MSI pode ser determinada diretamente por PCR, ou indiretamente por imunohistoquímica (IHQ) para proteínas de reparo de DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2).

Para os casos de diagnóstico, geralmente é mais informativo executar os exames de MSI e IHQ ao mesmo tempo. Entretanto, em casos de um resultado de MSI-H (alto nível de MSI detectada por microssatélites), a IHQ pode ser adiada até que o paciente tenha sido notificado dos resultados, pois os resultados da IHQ para algumas das proteínas são altamente preditivos de uma mutação germinativa (por exemplo, hMSH2).

O perfil IHQ mais comum de um CCR esporádico com instabilidade é uma imunomarcação anormal para MLH1/PMS2. Entretanto, tumores associados a HPNCC podem também apresentar este perfil IHQ devido à presença de uma mutação germinativa no gene MLH1. O estudo da hipermetilação de MLH1 é considerado um método preciso e custo-eficaz de pré-triagem na seleção de pacientes candidatos para análise de mutação germinativa

de MLH1 em casos suspeitos de CCR hereditário e expressão ausente da proteína MLH1. Neste tipo de abordagem, a pesquisa de mutação em genes de reparo deve ser empregada somente após a realização dos testes mencionados.

Tabela 2. Diagnóstico diferencial entre CCR esporádico e HNPCC/Síndrome de Lynch.

Frequência Biomarcador Instabilidade de Microssatélites (MSI) Mutação BRAF V600E

Perda de expressão proteínas de reparo por IHQ

Hipermetilação promotor MLH1

CCR esporádico

S. de Lynch

15%

>95%

50% do MSI esporádico 5% de MSS 10% total 10–15%, principalmente MLH1 ˜ 99% do MSI esporádico <1% MSS 15% overall

<1%

˜ 90%

<1%

A maioria dos CCR esporádicos com instabilidade de microssatélites apresentam também mutações no oncogene BRAF. Devido ao fato de que a mutação BRAF V600E e a metilação de MLH1 são comuns em CCR esporádicos com instabilidade de microssatélites, e muito raras em S. Lynch, estas duas características podem ser usadas para diagnóstico diferencial entre estas duas entidades.

O algoritmo de diagnóstico do CCR esporádico vs. HNPCC/Síndrome de Lynch é cada vez mais complexo e inclui: o estudo de expressão de genes MMR; a identificação do genótipo MSI; a detecção da mutação V600E de BRAF e a hipermetilação do promotor de MLH1 que direcionam a escolha de um alvo molecular para estudos genéticos mais complexos de mutações e deleções germinativas em genes MMR específicos. Finalmente, estas mutações, uma vez detectadas em um caso índice, podem ser usadas como ferramenta para a identificação de portadores e familiares em risco.

Predição de resposta terapêutica e prognóstico clínico

No CCR, a detecção de mutações somáticas específicas pode ser preditiva da resposta a terapias

DASA

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ONCOLOGIA Colorretal Ca Qualquer idade +/- hx Fam IHC no tumor Ausência de coloração para qualquer um dos genes

Coloração positiva em todos os 4 genes

MSH2/MSH6/PMS2 Ausente

MLH1 Ausente

Idade <45 +/- hx Fam em FDR

BRAF V600E com reflexo à metilação do promotor

Busca Genética

Positivo

Negativo

Esporádico Não S. Lynch

Busca Genética

Baseado no hx Fam MSI ou sequenciamento

hx Fam = história familiar; FDR = parentes de 1 geração; +/- significa com (+) ou sem (-) história familiar; Sequenciamento +/- significa sequenciamento com detecção de mutação (+) ou sem detecção de mutação (-).

Sequenciamento +/Análise de deleção Figura 3. Algoritmo para a abordagem do CCR.

alvo-específicas, em particular para a escolha de pacientes que podem se beneficiar das terapias com inibidores da via EGFR dentre aqueles negativos para as mutações de KRAS e BRAF V600V (Tabela 3 e 4). É de se notar, que a presença de MSI, têm também um papel importante como marcador de prognóstico, ressaltando o impacto clínico das diferenças genéticas entre os subtipos da doença.

Tabela 4. Biomarcadores para predição de resposta terapêutica ou prognóstico clínico.

Alvo

Tipo

Método

EGFR

Prognóstico e preditivo

Mutação KRAS Forte

cetuximab, panitumumab

BRAF

Preditivo

Mut. V600E

Moderado

Sensibilidade inibidores de BRAF/MEK

Mut. PIK3CA / perda PTEN

Baixo

Sensibilidade inibidores PIK3CA, mTOR ou AKT

PIK3CA Preditivo

Tabela 3. Terapia alvo-específico para mutações de KRAS.

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Teste Genético

Aplicabilidade

Alvo Terapêutico

Mutação KRAS

Mutações nos códons 12 (70-80%), 13 (2030%), e 61 (raras) 40% dos pacientes com CCR, Kras+, não elegíveis para terapia alvo EGFR Se KRAS negativo, status de BRAF (V600E) deve ser investigado

Resistência à terapia anti-EGFR. Escolha de candidatos para terapia alvo-específica com cetuximab, panitumumab.

(NCCN, ASCO)

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MSI

Status de Aplicação Validação terapêutica

Moderado Prognóstico, Instabilidade Preditivo em painel de microssatélites

Sensibilidade pré-clinica a 5-FU, sensibilidade a irinotecan e mitomicina C

Uma descrição mais detalhada da aplicação dos testes genéticos para seleção de terapias alvo-específica e prognóstico, incluindo a dosagem de fármacos usados na quimioterapia é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5. Testes genéticos aplicados a predição de resposta terapêutica e toxicidade.

Mutação BRAF V600E

10% dos pacientes CCR Kras-negativo

MSI – Instabilidade de microssatélites

Resistência à terapia anti-EGFR. Escolha de candidatos para terapia alvo-específica com cetuximab, panitumumab.

Provável associação com prognóstico. (NACB) Melhor resposta à terapia anti-EGFR. Melhor prognóstico. (NCCN, NACB)

Definido como >30% de loci instáveis no painel de consenso do NCI, ou >40% loci instáveis num painel de microssatélites com repetições mononucleotídicas Sugerido para CCR metastático Podem indicar falha na resposta à terapia anti-EGFR. Mutações PIK3CA Aumento significativo na mortalidade associada à CCR. Podem identificar tumores com resposta a drogas com alvo em genes downstream PIK3CA na via de AKT/mTOR. Sensibilidade ao 5-Fluorouracil Polimorfismos DPYD, TYMS Detecta variantes genéticas que influenciam o e MTHFR - 8 polimorfismos metabolismo e ação da 5-FU, para identificar pacientes em risco de toxicidade Genotipagem UGT1A1 (UDP Detecta a variante genética alelo UGT1A1*28, para Sensibilidade ao irinotecan (FDA) glucuronosiltransferase 1A1) identificar pacientes em risco de toxicidade.

CONCLUSÕES

Os testes genético-moleculares em um indivíduo com suspeita de CCR hereditário e familiar têm implicações importantes tanto para o indivíduo afetado, como para os potenciais familiares em situação de risco. Para abranger a complexidade da oncopatogênese colorretal, as abordagens diagnósticas incluem muitas e complexas metodologias e alvos biológicos.

A identificação de uma mutação germinativa permite que o teste possa ser estendido para familiares, ampliando o círculo de prevenção e detecção precoce, tão importante para a possibilidade de cura desta doença, a um custo relativamente pequeno e com precisão de essencialmente 100%. Em contraste, a identificação de uma lesão molecular

é importante para a escolha terapêutica, a vigilância do tratamento e o prognóstico da doença.

Mesmo em países com maiores recursos, a relação custo-benefício em investimentos para estratégias apropriadas de prevenção e detecção precoce do câncer do cólon e reto tem impossibilitado a implantação de rastreamento populacional. Desta maneira, é responsabilidade da comunidade médico-cientifica o estabelecimento dos melhores algoritmos para lograr um diagnóstico precoce com a maior precisão possível para indivíduos em risco genético ou ambiental. Estratégias cuidadosas devem ser empregadas para minimizar os ensaios desnecessários e, ao mesmo tempo, maximizar a contribuição dos resultados dos testes para o diagnóstico final. n

REFERÊNCIAS www.dasa.com.br/referencias

*Dra. Shweta Dhar Diretora médica de Genética de Adultos da Baylor College of Medicine; Chefe da Seção de Genética do Michael E. Debakey VA Medical Center.

Marcello Bravo

Aessandro Mendes

*Dr. Gustavo Guida Gerente Médica de apoio à produção Médico Geneticista do Hospital Universitário Pedro Ernesto; Membro titular da Sociedade Brasileira de Genética Médica.

Divulgação

*Dra. Ilana Zalcberg Consultora em Genética Molecular da DASA; Doutorado em Biologia Celular e Molecular pela Fundação Oswaldo Cruz; Mestrado em Imunologia pela Universidade de Estocolmo.

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ONCOLOGIA

Por Prof. Dr. Carlos Buchpiguel e Dr. José Leite*

Imagem PET em Tumores de Cabeça e Pescoço

Divulgação

A utilização da tecnologia PET-CT na avaliação do Carcinoma de Células Escamosas (CEC)

Aparelho híbrido de PET-CT com tecnologia de alta resolução de imagens (HI-REZ).

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Inovar Saúde

Cerca de 2-9% dos casos de CEC apresentam-se com metástases linfonodais, mas sem evidência do sítio primário neoplásico (Figura 1). Estas situações geram tanto um desafio diagnóstico quanto terapêutico. Quando a lesão primária não é identificada, o tratamento proposto é uma radioterapia estendida (mais radical), que além de gerar uma alta morbidade ao paciente, tem seu sucesso terapêutico comprometido. Nestes casos, a PET/CT tem se mostrado superior tanto à CT quanto à RM na identificação do sítio primário oculto (55% vs. 25%).

A

PET/CT é uma modalidade de imagem que une duas especialidades médicas em um único equipamento. De um lado, a Tomografia por Emissão de Pósitrons (do inglês, Positron Emission Tomography – PET) representando a medicina nuclear, e do outro a tomografia computadorizada (do inglês, Computed Tomography – CT) representando a radiologia. A tecnologia PET usa pequenas quantidades de substâncias radioativas que são injetadas no paciente para a formação de imagens. Em sua imensa maioria, é usado um análogo da glicose marcado com um radical flúor radioativo, chamado de flúordeoxiglucose (FDG). Já a CT emite raios X para a formação das imagens. Enquanto a PET fornece informações fisiológicas e do metabolismo de diversos órgãos, a CT dá informações detalhadas da anatomia destes órgãos. Dessa forma, é possível identificar doenças em uma fase ainda muito precoce (por alterações do metabolismo – PET) com uma localização anatômica precisa (através da CT). Esta modalidade de imagem foi introduzida na prática clínica há pouco mais de uma década, e atualmente é consagrada no manejo de pacientes oncológicos.

O câncer de cabeça e pescoço é a sexta causa de câncer mais comum do mundo, além de agregar uma significativa morbidade ao paciente, principalmente como consequência do seu tratamento. É, também, um dos mais antigos de que a humanidade tem conhecimento. Na África, foi descoberto há mais de 500.000 anos um crânio com evidências de uma neoplasia de nasofaringe.

O uso da PET/CT nos tumores de cabeça e pescoço, em sua maioria, é melhor indicado para avaliação do Carcinoma de Células Escamosas (CEC).

Apesar de adicionar poucas informações com relação à lesão neoplásica primária (estadiamento “T”), a PET/CT é importante em diversos outros cenários clínicos: (1) avaliação do acometimento regional “N”, que por sinal, é o fator prognósti-

DASA

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ONCOLOGIA co mais importante; (2) detecção de metástases à distância, que pode ocorrer em até 10% dos casos; (3) identificação de um eventual segundo tumor sincrônico, muito comum, em virtude do compartilhamento de fatores de risco semelhantes; (4) detecção de sítio primário neoplásico oculto; e (5) avaliação de resposta ao tratamento. Apesar de ter um comportamento biológico completamente diferente, em determinadas circunstâncias, pacientes com tumores bem diferenciados, ou em processo de desdiferenciação, da tireoide, também se beneficiam do uso da PET/CT. Em uma meta-análise comparando todos os métodos convencionais de imagem, como ultrassonografia com punção de agulha fina, tomografia computadorizada e ressonância magnética (USG-PAAF, CT, RM) com a PET/CT, onde foram incluídos 1.236 pacientes, a PET foi superior, tanto em termos de sensibilidade (80% vs. 75%) quanto de especificidade (86% vs. 79%).

Além disso, por ser um método de exame de corpo inteiro, a PET/CT é capaz de detectar o acometimento secundário visceral ou ósseo, que pode não ser detectado pelos métodos de imagem convencional. Como já mencionado anteriormente, até por fatores de risco semelhantes, pacientes com HNSCC tem alto risco de apresentar tumores sincrônicos do trato alto aerodigestivo que também podem ser detectadas à PET/CT. Cerca de 2-9% dos casos de CEC apresentam-se com metástases linfonodais, mas sem evidência do sítio primário neoplásico (Figura 1). Estas

A

B

Figura 1. Paciente masculino, 56 anos, apresentou linfonodo metastático de carcinoma de células escamosas em região cervical à esquerda, no nível II, mas sem evidência do sítio primário de neoplasia. Notar, no corte axial do estudo de PET/CT, foco de acentuada hipercaptação do radiofármaco na base da língua à esquerda, correspondendo ao sítio primário neoplásico (vide seta em A). Imagem de RM no mesmo plano axial de corte, não identificou o tumor (B).

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situações geram tanto um desafio diagnóstico quanto terapêutico. Quando a lesão primária não é identificada, o tratamento proposto é uma radioterapia estendida (mais radical), que além de gerar uma alta morbidade ao paciente, tem seu sucesso terapêutico comprometido. Nestes casos, a PET/CT tem se mostrado superior tanto à CT quanto à RM na identificação do sítio primário oculto (55% vs. 25%).

Uma das mais importantes aplicações do uso da PET/CT em HNSCC é na avaliação de resposta ao tratamento instituído. Cirurgia e radioterapia são os pilares do tratamento deste tipo de tumor. Entretanto, causam importantes mudanças na anatomia normal da região cervical. Isso limita muito os exames que primariamente avaliam a morfologia, como a CT e a RM. Em contrapartida, devido a PET/CT avaliar funcionalmente estas estruturas, agrega um importante valor diagnóstico na detecção precoce de doença residual. Após três meses do término do tratamento, um estudo PET/CT negativo, pode virtualmente excluir a possibilidade de falha terapêutica. Caminhando nesse sentido, mais evidências estão sendo acumuladas no uso deste método para balancear uma terapia efetiva com quimioterapia e radioterapia com a preservação de órgãos, evitando cirurgias desnecessárias. Sendo assim, já há evidências sólidas de que um estudo de PET negativo após um tratamento com (quimio) radioterapia, mesmo havendo a presença de linfonodos residuais ao estudo da CT, pode garantir a não realização de uma cirurgia de esvaziamento ganglionar cervical nestes pacientes.

A pesquisa de corpo inteiro com a administração de iodo radioativo tem sido usada com eficácia comprovada há décadas, no manejo de pacientes com tumores bem diferenciados da tireoide (Figura 2). Entretanto, em cerca de 30% dos casos, esses tumores perdem a capacidade de captar o iodo, o que compromete a acurácia deste método. Nestas situações, a PET/CT com FDG pode ser útil na detecção do(s) foco(s) de recidiva da doença em paciente que apresenta sinais de recorrência bioquímica da doença de base. Além disso, a PET/CT traz informações prognósticas, já que quando existem lesões que captam o FDG, o prognóstico é mais reservado, pois isso pode representar algum grau de desdiferenciação.

A

Na fronteira do conhecimento, está outro método multimodalidade, também com o PET, mas que ao invés de usar a CT como método anatômico, usa a RM. Esta metodologia, designada de PET/RM foi introduzida há um ano e meio, e de maneira intuitiva, pode agregar melhorias no manejo de tumores de cabeça e pescoço (Figura 3). Isso porque a RM tem várias vantagens quando comparada à CT, como por exemplo, uma melhor resolução tecidual e redução de artefatos próximo à base do crânio ou implantes dentários. Ainda que seja um método muito promissor nestas situações, ainda há pouca evidência de suas propriedades.

B

Figura 2. Paciente feminino, 30 anos, com diagnóstico de carcinoma papilífero da tireoide em 2007, tendo realizado tireoidectomia total e radioiodoterapia na ocasião. Apresentou recidiva linfonodal cervical em 2009, tendo realizado esvaziamento ganglionar. No momento, apresentando aumento do marcador sérico tireoglobulina (6,8 ng/ml) e exames convencionais de imagem normais (incluíndo PCI com Iodo radioativo). Reconstrução volumétrica das imagens da PET, mostra foco de hipercaptação anómala do traçador na topografia do mediastino superior (seta em A). Corte axial da fusão de imagens PET/CT demonstra que este foco de hipercaptação corresponde a um linfonodo no nível VII, no mediastino superior, indicativo de acometimento neoplásico (seta em B).

Figura 3. Paciente masculino de 55 anos, com diagnóstico de neoplasia de carcinoma de células escamosas da língua. Estudo de RM de estadiamento inicial demonstra uma lesão de mais de 5 cm de diâmetro (A). Quatro semanas após tratamento com quimioterapia e radioterapia, nota-se uma importante involução da lesão neoplásica pela RM (B). Entretanto, o estudo de PET/RM com FDG mostra que ainda há a presença de lesão residual neoplásica (vide seta) (C).

REFERÊNCIAS 1. Kyzas AP, Evangelou E, Denaxa-Kyza D, Loannidis JP: 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography to Evaluate Cervical Node Metastases in Patients with Head and Neck Scquamous Cell Carcinoma: A Metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2008;100:712-720; 2. Rudmik L, Lau H, Matthews TW, et al. Clinical utility of PET/CT in the evaluation of head and neck squamous cell carcinoma with an unknown primary: a prospective clinical trial. Head Neck 2011;33(7)935-940; 3. Schöder H, Fury M, Lee N, Kraus D.: PET monitoring of therapy response in head and neck squamous cell carcinoma. J Nucl Med. 2009;50 Suppl 1:74S-88S.

C *Prof. Dr. Carlos Buchpiguel Coordenador dos Serviços de Imagem Molecular e Medicina Nuclear da DASA; Diretor do Centro de Medicina Nuclear do Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – HC – FMUSP; Professor Associado Livre Docente do Departamento de Radiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP.

*Dr. José Leite Coordenador do serviço de PET/CT da DASA; Mestre em Radiologia pela UFRJ; Especialista em Medicina Nuclear pela UNICAMP. Alessandro Mendes

B

Sérgio Zacchi

A

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REUMATOLOGIA

Por Dr. Izidro Bendet, Dra. Natalya Zaidan e Dr. Wolfgang Papisch*

Aspectos laboratoriais para o diagnóstico

do lúpus eritematoso sistêmico

Divulgação

Uma discussão sobre o papel dos diferentes autoanticorpos na definição diagnóstica e no acompanhamento clínico

FAN - Padrão Nuclear Homogêneo.

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Inovar Saúde

O teste mais sensível para anti-dsDNA é o ELISA. Entretanto, este método também detecta anticorpos anti-dsDNA que não são específicos para LES e podem ocorrer, de forma transitória, em infecções ou em parentes saudáveis de pacientes com LES. Estes anticorpos anti-dsDNA inespecíficos são anticorpos de baixa avidez. Tem sido demonstrado que os anticorpos anti-dsDNA patogênicos são os que apresentam alta avidez, que devem ser detectados para se obter uma alta especificidade e uma boa correlação com os achados clínicos.

L

úpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica crônica, de etiologia desconhecida. É caracterizada pela produção de autoanticorpos órgão inespecíficos e deposição de complexos imunes nos tecidos, que podem envolver qualquer órgão, e apresenta uma grande variedade de manifestações clínicas (Tabela 1).

Tabela 1. Sinais e sintomas mais comuns no cohort “Euro-Lupus” (n = 1000) durante o estudo prospectivo de 10 anos (1990-2000).

Artrite Rash malar Febre Fotossensibilidade Nefropatia Serosite Fenômeno de Raynaud Envolvimento neurológico Úlceras orais

84% 58% 52% 45% 39% 36% 34% 27%

Síndrome sicca Livedo reticulares Trombose Linfadenopatia Lesões discoides Miosite Anemia hemolítica Envolvimento pulmonar

16% 14% 14% 12% 10% 9% 8% 7%

24%

6%

Trombocitopenia

22%

Lesões cutâneas subagudas Coreia

2%

O LES é mais comum em mulheres (9 mulheres: 1 homem) com o início da doença variando entre 15 e 55 anos de idade, ocorrendo com maior frequência em pessoas mestiças e afrodescendentes.

A doença normalmente evolui de forma lenta e

progressiva por meses e apresenta fases de atividade e remissão. Alguns pacientes apresentam manifestações crônicas, e outros permanecem assintomáticos por longos períodos.

O envolvimento renal é frequente, entre 30% e 50% dos pacientes, sendo considerado o mais importante fator preditivo para a evolução da doença.

O prognóstico de longo tempo dos pacientes com LES tem melhorado para próximo de 90% de sobrevivência, 10 anos após o diagnóstico, devido aos avanços no diagnóstico e tratamento da doença.

O diagnóstico de LES é definido pela presença de, no mínimo, 4 dos 11 critérios clínicos e laboratoriais determinadas pelo American College of Rheumatology (ACR), presentes a qualquer tempo da evolução da doença (Tabela 2).

Devido à grande variedade de apresentações clínicas, diferentes sinais e sintomas podem representar manifestações iniciais da doença. LES deve ser suspeitado, principalmente, em mulheres

DASA

39

REUMATOLOGIA jovens com queixas de poliartralgia ou poliartrite e lesões cutâneas, principalmente em áreas expostas ao sol, úlceras orais recorrentes, anemia sem causa definida, linfopenia e trombocitopenia. A presença de proteinúria persistente ou hematúria pode ser a primeira manifestação da nefrite lúpica.

Tabela 2. Critério de classificação do American College of Rheumatology (ACR) para o diagnóstico do lúpus eritematoso sistêmico.

Rash malar Lesão discoide Fotossensibilidade Úlceras da mucosa oral Artrite não deformante Serosite • Pleurite • Pericardite 7. Doença renal • Proteinúria persistente • Hematúria • Cilindrúria 8. Envolvimento neurológico • Convulsão • Psicose 9. Alterações hematológicas • Anemia hemolítica • Leucopenia • Plaquetopenia 10.Alterações imunológicas • Anti-dsDNA • Anti-SM • Anticorpos antifosfolipídios 11. Fator antinuclear positivo (ANA / FAN) 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Medidas para o diagnóstico

O curso clínico do LES e as manifestações laboratoriais apresentam uma grande variação, tornando o diagnóstico difícil. Vários marcadores laboratoriais são utilizados para auxiliar no diagnóstico e acompanhamento da doença, incluindo, entre eles, diversos testes da rotina laboratorial clínica, assim como testes especializados, como a pesquisa de autoanticorpos (Tabela 3).

Na suspeita do LES, o especialista poderá confirmar o diagnóstico, verificar o envolvimento dos diferentes órgãos e iniciar a terapia. O médico clínico, não reumatologista, possui um importante papel no LES, porque o cuidadoso acompanhamento do paciente permitirá a suspeita precoce e o reconhecimento da reativação e a observação dos efeitos colaterais dos medicamentos, como infecções, citopenias e toxicidade renal ou hepática. O controle dos fatores de risco cardiovascular, como hipertensão, diabetes, hiperlipemia, obesidade e fumo são essenciais para um melhor prognóstico da doença, pois a arteriosclerose acelerada constitui uma das principais causas de morbidade e mortalidade no LES. Em pacientes com suspeita de LES, os exames laboratoriais devem ser realizados para detectar a presença dos autoanticorpos, que são os principais marcadores da doença (Tabela 4). Anticorpos

Tabela 3. Principais exames laboratoriais utilizados no diagnóstico de LES. Exames Laboratoriais

Características

Velocidade de hemossedimentação (VHS)

• Marcador inespecífico de inflamação (ex. lúpus ativo, infecção, infarto do miocárdio, etc).

Proteína C reativa

Hemograma

Análise da urina

Painel de bioquímica

Complemento Testes para autoanticorpos

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Inovar Saúde

• Algumas vezes normal ou ligeiramente alterado mesmo no lúpus ativo. Usualmente alterado nas infecções. Como consequência, infecção em lúpus inativo pode apresentar valores alterados.

• Marcador inespecífico de inflamação (ex. lúpus ativo, infecção, infarto do miocárdio, etc).

• Algumas vezes normal ou ligeiramente alterado mesmo no lúpus ativo. Usualmente alterado nas infecções. Como consequência, infecção em lúpus inativo pode apresentar valores alterados.

• Frequentemente alterado nos pacientes com lúpus ativo.

• Pode indicar anemia hemolítica no lúpus ativo.

• Em aproximadamente 30% dos pacientes com LES: baixa contagem de leucócitos ou baixa contagem de plaquetas auxiliam no diagnóstico de LES. • Deve ser analisada em todo paciente recentemente diagnosticado com LES, pois a inflamação renal não causa sintomas, a menos que severa ou avançada.

• Hemácias e proteína na urina sugerem inflamação renal ativa do lúpus (Infecção da bexiga ou rim não podem ser descartadas).

• Testes da função hepática podem estar alterados no lúpus ativo, especialmente devido ao tratamento com drogas anti-inflamatórias não esteroides (NSAID), como o ibuprofeno. Os testes retornam aos valores normais com o tratamento do LES. • C3, C4, e complemento total usualmente diminuído no LES ativo.

• Os autoanticorpos mais característicos do LES são os anticorpos antinucleares. Eles reagem com os constituintes do núcleo de todas as células. O teste de triagem para a presença destes autoanticorpos é o teste de anticorpos antinucleares (ANA). Autoanticorpos são marcadores laboratoriais característicos do LES com diferentes relevâncias clínicas (Tabela 5).

antinucleares são encontrados em mais de 90% dos pacientes de LES, embora a sua presença não seja específica para esta doença, podendo aparecer em outras doenças autoimunes, infecciosas ou mesmo em indivíduos normais.

Os anticorpos anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA) são úteis para o diagnóstico, acompanhamento e prognóstico da doença. Estão presentes em 60-80% dos pacientes de LES e existe correlação entre os seus títulos e a atividade de doença, principalmente predizendo o comprometimento renal.

Anticorpos anti-C1q também apresentam utilidade como fator preditivo de envolvimento renal.

Anticorpos anti-SM são os autoanticorpos mais específicos, embora sejam menos frequentemente

detectados, em aproximadamente 10% dos casos, e não apresentam relação com a evolução da doença.

A presença de anticorpos anti-SSA (Ro) e anti-SSB (La) está relacionada com alguns quadros clínicos e sintomas, tais como, lúpus neonatal, bloqueio cardíaco congênito, lúpus cutâneo subagudo e leucopenia.

Anticorpos antifosfolipídios, como o anticoagulante lúpico (LA), o anticardiolipina (aCL) e o anti-ß2-glicoproteina 1 são encontrados em aproximadamente um terço dos pacientes com LES e estão associados a um risco aumentado de trombose arterial e venosa, além de morbidade durante a gravidez.

Outras avaliações devem ser realizadas, incluindo a biópsia renal, caso o paciente apresente significante proteinúria ou hematúria. A classificação

Tabela 4. Principais autoanticorpos utilizados no diagnóstico do LES. Tetes de Autoanticorpos Descrição / Técnicas*

Características

• HEp 2: não é muito específica e tem grande variabilidade de técnica e interpretação. ELISA: maior reprodutibilidade, potentencialmente mais específica, mas com diferenças na sensibilidade. dsDNA • Grande diferença entre as técnicas e dentro da própria técnica.

• Algumas vezes normal ou ligeiramente alterado mesmo no LES ativo. Pode estar alterado nas infecções. Consequência: infecção em LES inativo pode apresentar valores alterados.

Antígenos Nucleares Extraíveis • Antígenos nucleares extraíveis: classicamente • Mi and Ku são raramente testados na rotina clínica e estão fora do foco deste artigo.

U1-snRNP, SS-A/Ro, SS-B/La, Jo-1, Scl-70, PM-1, Mi and Ku; frequentemente também inclui outros, como Jo 1 e CENP, embora, técnicamente seja um termo incorreto.

• ELISA, técnicas de Blot, DID+, CIE++ Sm • ELISA, técnicas de Blot, DID+, CIE++ • Sm é especifico para LES; critério de classificação da ACR SS-A / Ro • ELISA, técnicas de Blot, DID+, CIE++ • Frequente no LES; comumente junto com with SSB. Pode indicar potencial secundário para Síndrome de Sjogren.

SSB / La • ELISA, técnicas de Blot, DID+, CIE++ • Frequente no LES; comumente junto com SSA, sendo incomun a sua presença sozinho. Pode indicar potencial secundário para Síndrome de Sjogren.

Histona • ELISA, técnicas de Blot, DID+, CIE++ • Não específico. Principal valor no diagnóstico do lupus induzido por drogas.

Fosfolipidios • ELISA • Cardiolipina: alta variabilidade entre as técnicas; risco de supervalorização dos resultados positivos baixos; ß-2-glicoproteína • I: mais específica e menos sensível quando comparada com a cardilipina; LA: teste funcional relacionado a presença de anticorpos antifosfolipídios.

Outros • ELISA, técnicas de Blot, DID+, CIE++ • P ribossomal, PCNA: anti-P ribossomal é mais utilizado na rotina devido a sua relativa maior frequência, alta especificidade e correlação com as manifestações clínicas da doença; PCNA: muito raro e normalmente pesquisado somente em casos particulares.

ANA ou FAN

• Anticorpos antinucleares: realizado por imunofluorescência indireta (principalmente com células HEp 2** fixadas em lâminas) ou por testes de triagem por ELISA. • ELISA***, CLIFT#, EliA##, FARR RIA###

*Métodos frequentemente utilizados na rotina com qualidade demonstrada por programas de validação ou aceitos como métodos de referência ou confirmação. **Células epiteliais humanas: uma linhagem celular específica utilizada como substrato da imunofluorescência. ***Enzyme linked immunosorbent assay: variações do método não estão descritas. #Teste de imunofluorescência com Crithidia luciliae: parasita flagelado fixado em lâminas e utilizado como substrato. ##Teste para autoanticorpos totalmente automatizado pela técnica de ELISA; anticorpos anti-dsDNA são dosados por processos diferentes do ELISA convencional. ###Radioimunoensaio pelo método de acordo com Farr: utiliza uma alta concentração de sais. +Imunodifusão dupla. ++Contraimunoeletroforese.

DASA

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REUMATOLOGIA da nefrite lúpica, de acordo com a International Society of Nephrology and Renal Pathology Society, fornece informações prognósticas e terapêuticas (Tabela 5). A Glomerulonefrite difusa proliferativa (Classe IV) é a lesão renal mais frequente e severa.

Aproximadamente 10% dos pacientes apresentarão doença renal em estágio final em cinco anos.

Tabela 5. Classificação da nefrite lúpica de acordo com a International Society of Nephrology and Renal Pathology Society.

Classe I

Nefrite lúpica mesangeal mínima

Classe II

Nefrite lúpica mesangeal proliferativa

Classe III

Nefrite lúpica focal

Classe IV

Nefrite lúpica difusa

Classe V

Nefrite lúpica membranosa

Classe VI

Nefrite lúpica com esclerose avançada

Acompanhamento do paciente

Devido à multiplicidade de apresentações clínicas, o tratamento do LES deve ser individualizado de acordo com as características de cada paciente, com especial atenção à presença e severidade do comprometimento renal.

Exames de rotina de sangue e urina juntamente com a dosagem de anticorpos anti-dsDNA, C3, C4 e complemento total devem ser realizados a cada três a seis meses para monitorar a atividade da doença.

Autoanticorpos no diagnóstico e acompanhamento do LES

Anticorpos antinucleares (ANA / FAN): O método mais empregado para a detecção de anticorpos antinucleares (ANA) ou fator antinuclear (FAN) é a imunofluorescência indireta utilizando com substrato células da linhagem HEp-2, derivadas de tumor de células epiteliais humanas. Dependendo da especificidade do anticorpo presente, diferentes colorações são encontradas em estruturas específicas da célula, dando origem a diferentes padrões de fluorescência celular. Devido à sua alta sensibilidade, é o método de triagem indicado para a pesquisa de autoanticorpos por vários grupos de especialistas, como o American College of Rheumatology (ACR) e a European Autoimmunity Standardization Iniciative (EASI). Mais de 95% dos pacientes de LES apresentam uma reação positiva no teste

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de ANA em células HEp2. Embora seja muito útil no diagnóstico, não tem utilidade para o acompanhamento ou prognóstico do LES. Devido à sua baixa especificidade, anticorpos antinucleares podem ser encontrados em diversas doenças autoimunes, mas também em outras patologias, como infecções e neoplasias e, frequentemente em títulos baixos, em 13% da população normal. Usualmente, apenas títulos elevados, acima de 1/160, possuem significado clínico. Embora alguns padrões sejam mais comumente encontrados no LES, como o padrão homogêneo, eles não são específicos para a doença.

Anticorpos anti-dsDNA: Devido à sua alta especificidade clínica, o anticorpo anti-dsDNA foi incluído no critério de classificação da ACR para o LES. Quando estes critérios foram definidos, eram utilizados os métodos de radioimunoensaio de Farr (Farr RIA) e a imunofluorescência indireta em Crithidia luciliae (CLIFT), altamente específicos para a doença, mas relativamente trabalhosos e que não permitiam a sua automação. Com o aparecimento de novas técnicas mais modernas e automatizadas, a interpretação dos resultados se tornou mais complexa para o laboratório e o médico. Os anticorpos anti-dsDNA não são homogêneos e diferem em vários aspectos, como a classe de imunoglobulina, especificidade antigênica, avidez, habilidade de fixar o complemento, entre outros. Dependendo do método utilizado, diferentes subgrupos de anticorpos anti-dsDNA podem ser detectados. Isto pode levar a resultados discrepantes obtidos pelos diferentes métodos utilizados (Tabela 6). O teste mais sensível para anti-dsDNA é o ELISA. Entretanto, este método também detecta anticorpos anti-dsDNA que não são específicos para LES e podem ocorrer, de forma transitória, em infecções ou em parentes saudáveis de pacientes com LES. Estes anticorpos anti-dsDNA inespecíficos são anticorpos de baixa avidez. Tem sido demonstrado que os anticorpos anti-dsDNA patogênicos são os que apresentam alta avidez, que devem ser detectados para se obter uma alta especificidade e uma boa correlação com os achados clínicos (Figura 1). Por também detectar os anticorpos anti-dsDNA de baixa avidez, o método de ELISA pode fornecer resultados falso positivos. O médico deve levar em conta que resultados positivos podem apresentar diferentes valores preditivos, dependendo do método utilizado.

Tabela 6. Principais caracterísitcas dos diferentes métodos para dosagem de anticorpos anti-dsDNA. Método

Sensibilidade clínica

Especificidade clínica

Complicações renais

Associação com atividade

FARR RIA

Alta sensibilidade

Alta especificidade

+++

+++

EliA

Alta sensibilidade

Média especificidade

+++

+++

CLIFT

Baixa sensibilidade

Alta especificidade

+

+

ELISA

Alta sensibilidade

Baixa especificidade

+

+

FARR EliA CLIFT ELISA

Baixa LES + outras

avidez LES

Alta LES, nefrite lúpica

Figura 1. Habilidade dos diferentes métodos na detecção de anticorpos de baixa e alta avidez.

Anticorpos anti-Sm: Anticorpos contra o antígeno Sm (Smith) são altamente específicos para o LES e a sua presença é de grande relevância para o diagnóstico. Embora muito específicos, não são muito frequentes, sendo encontrados em 5-30% dos pacientes com LES. O antígeno Sm consiste em diferentes proteínas denominadas Sm D e Sm BB’, entre outras. Os anticorpos anti-Sm específicos para o LES são aqueles que reagem especificamente contra a proteína Sm D. Métodos baseados em ELISA são muito dependentes da qualidade do antígeno utilizado na sua fabricação e vários kits disponíveis comercialmente não apresentam especificidade apenas para o antígeno Sm D, reagindo também com as outras proteínas, como a Sm BB’. Os anticorpos contra Sm BB’ não são específicos para LES, podendo ocorrer em outras doenças autoimunes, como a doença mista do tecido conjuntivo (DMTC), podendo corresponder a resultados falso positivos.

Anticorpos antifosfolipídios: Anticorpos contra a cardiolipina, ß2-glicocoprotéina 1 e anticoagulante lúpico podem estar presentes no LES, com uma prevalência aproximada de 30%, e a sua detecção auxilia no diagnóstico e na determinação do potencial de risco de trombose arterial e venosa nos pacientes. Podem ser encontrados resultados de discordantes, principalmente quando os níveis detectados são baixos. Valores

baixos de anticorpos anticardiolipinaIgM e IgG (< 40 GPL-U/mL e < 40 MPL-U/mL) são encontrados frequentemente na população normal e têm baixa relevância clínica. Quanto maior o nível do anticorpo encontrado e maior a positividade para os diferentes tipos de anticorpos antifosfolipídios (anticardiolipina + anti-ß2-glicocoproteína 1 + anticoagulante lúpico), maior a probabilidade de uma síndrome do anticorpo antifosfolipídio associada ao LES.

Anticorpos antiproteína P-ribossomal: Anticorpos anti-P-ribossomal são encontrados em 15-20% dos pacientes com LES. São altamente específicos para LES, tendo grande importância no diagnóstico e os seus títulos apresentam correlação com a atividade da doença, podendo auxiliar no monitoramento do tratamento. Possuem uma forte correlação com a hepatite e nefrite. Anti-P-ribossomal geralmente ocorre em conjunto com anti-Sm e anti-dsDNA, embora alguns pacientes apresentem anti-P-ribossomal isoladamente. Cerca de 80% dos pacientes com nefrite lúpica sem anti-dsDNA, mas com presença de anti-P-ribossomal, apresentam nefrite severa. Ainda é uma discussão se existe associação deste autoanticorpo com depressão e ou outras manifestações neuropsiquiátricas no LES. Desde que testes quantitativos altamente sensíveis e específicos baseados em antígenos recombinantes tornaram-se disponíveis, os testes para anti-P-ribossomal têm obtido maior interesse e importância. Atualmente tem sido discutido se anti-P-ribossomal deve ser incluído nos critérios de classificação do LES. Anticorpos antinucleossomo: O antígeno específico para o anti-dsDNA do LES não é realmente o dsDNA, mas um complexo de dsDNA e histona, denominado nucleossomo. Atualmente, os anticorpos antinucleossomo vêm ganhando algum interesse. Entretanto, os dados ainda são controversos e este autoanticorpo não tem sido utilizado de forma corriqueira na rotina diagnóstica.

DASA

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REUMATOLOGIA Anticorpos contra núcleo de células em proliferação (anti-PCNA): Anticorpos para PCNA são altamente específicos, mas com prevalência extremamente baixa, de aproximadamente 1% no LES. Consequentemente, um achado positivo deve ser interpretado com muita cautela, em conjunção com os achados clínicos.

Anticorpos anti-C1q: Embora tenha sido demonstrada a utilidade do anticorpo anti-C1q como um fator preditivo para a recorrência da lesão renal, ele permanece um teste raramente utilizado na rotina.

Aspectos importantes dos autoanticorpos no LES: • São importantes marcadores da doença; • Auxiliam no diagnóstico, prognóstico e acompanhamento; • Apresentam diferentes relevâncias clínicas; • Podem estar presentes em outras doenças autoimunes, infecções, neoplasias e indivíduos normais; • Sua interpretação deve estar dentro do contexto de todo o quadro clínico do paciente; • O uso da técnica correta para a sua detecção depende do conhecimento da sensibilidade, especificidade e limitação de cada teste disponível.

1. Jaime Solís, Tornten Witte, Falk Hiepe et al. In: Y. Shoenfeld and P. L. Meroni, ed. The General Practice Guide to Autoimmune Diseases, Pabst Science Publishers, 2012:3-8; 2. B. T. Kurien, R. H. Scofield. Autoantibody Determination in the Diagnosis of Systemic Lupuserythematosus. Scandinavian Journal of Immunology 2006, 64:227-235; 3. Conrad K. et al. In: Conrad e Sack, ed. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases. A Diagnostic Reference. Autoantigens, Autoantibodies, Autoimmunity, Pabst Science Publishers, 2002, Vol 2:175-177.

*Dra. Natalya Zaidan Maluf Gerente médica de apoio à produção da DASA; Médica Patologista Clínica; Médica do Laboratório de Imunologia da Divisão do Laboratório Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

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Arquivo Pessoal ou Divulgação

Sérgio Zacchi

Marcello Bravo

*Dr. Izidro Bendet Médico patologista clínico da DASA; Especialista em Virologia.

*Dr. Wolfgang Papisch Internacional Franchise Manager Autoimmunity at Thermo Fisher Scientific (formely Phadia); Doutor em Química de Polímeros (Biopolímeros).

IMAGEM DA MULHER

Por Dra. Fernanda Philadelpho e Dra. Maria Helena Mendonça*

Técnicas Avançadas de Ressonância Magnética na Avaliação da Mama

Alessandro Mendes

Métodos de imagem para detecção e diagnóstico do câncer de mama

Equipamento e imagens do exame por RM mamária.

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Inovar Saúde

Outra potencialidade da IRM é a de demonstrar acometimento tumoral multifocal ou multicêntrico, além de avaliar a mama contralateral. Estas informações influenciam a decisão de condutas e orientam as opções de tratamento das pacientes, seja por cirurgia conservadora ou por mastectomia.

A alta sensibilidade da IRM, entre 89% a próximo de 100%, é extremamente vantajosa, porém sua especificidade, limitada entre 50% e 90%, permanece sendo uma limitação.

O

câncer de mama é o mais comum entre as mulheres, tendo ocorrido, segundo estimativa do INCA, 52.680 mil novos casos no Brasil em 2012. Ainda no nosso país, em 2010, foram reportadas 12.852 mil mortes decorrentes desta doença, sendo 12.705 mulheres e 147 homens.

Vários métodos de imagem podem ser utilizados em algum momento da história de pacientes portadores de câncer mamário. A detecção e o diagnóstico precoce permitem melhores opções de tratamento e de controle, sendo que a mamografia, embora não seja perfeita, permanece sendo o método consagrado para rastreamento. Para o diagnóstico e avaliação evolutiva, cada vez mais outros exames de imagem complementares ao radiográfico têm sido associados, dentre estes se destacando a Ressonância Magnética (RM).

O estudo de Imagens por Ressonância Magnética (IRM) das mamas com uso endovenoso de agente paramagnético permite a análise morfológica e farmacocinética das lesões. Propicia, ainda, avaliar a extensão do câncer mamário, quer seja primário ou recorrente. A IRM é uma ferramenta robusta, usada particularmente nos casos em que a mamografia e a ultrassonografia mamária são inconclusivas ou discrepantes.

Outra potencialidade da IRM é a de demonstrar acometimento tumoral multifocal ou multicêntrico, além de avaliar a mama contralateral. Estas informações influenciam a decisão de condutas e orientam as opções de tratamento das pacientes, seja por cirurgia conservadora ou por mastectomia.

A alta sensibilidade da IRM, entre 89% a próximo de 100%, é extremamente vantajosa, porém sua

especificidade, limitada entre 50% e 90%, permanece sendo uma limitação.

Vários fatores podem estar relacionados à baixa especificidade da IRM, tais como a sobreposição de achados benignos e malignos, tipo da lesão identificada e variações hormonais, sejam relacionadas ao ciclo menstrual ou ao uso de hormônios.

Além disso, nódulos benignos relativamente frequentes, como fibroadenomas e papilomas podem realçar após o uso endovenoso do contraste.

O diagnóstico definitivo persiste dependente do estudo anatomopatológico.

Para aumentar a especificidade da IRM têm sido associadas a ela técnicas avançadas, mais recentemente desenvolvidas, que permitem caracterização funcional e molecular dos tumores mamários, denominadas como Ressonância Magnética Funcional (RMF). Inúmeros estudos têm investigado o papel das mesmas: difusão, perfusão e espectroscopia por RM, que serão abordadas a seguir.

Difusão

Difusão representa a movimentação randomizada das moléculas de água, denominada movimento Browniano. As moléculas de água contidas em um recipiente, tal como um copo, por exemplo, estão em constante movimento Browniano, caracterizando a livre difusão das mesmas. Em contraste,

DASA

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IMAGEM DA MULHER o movimento das moléculas de água nos tecidos biológicos é restrito e direcionado pelas interações com as membranas e organelas celulares, bem como com as macromoléculas intra ou extravasculares, intra ou extracelulares.

As moléculas de água no espaço intravascular estão sujeitas ao movimento decorrente do fluxo sanguíneo, que ocorre nos níveis dos tecidos e dos órgãos, além do Browniano que ocorre no nível molecular. Assim sendo, a intensidade do fluxo sanguíneo pode afetar as medidas da difusão por RM, tanto nos tecidos sadios como nos tumores.

O grau de restrição da difusão da água nos tecidos biológicos se correlaciona inversamente com a celularidade dos tecidos e com a integridade das membranas celulares. O movimento das moléculas de água é mais restrito nos tecidos com alta densidade celular associados com membranas celulares suficientemente preservadas, como por exemplo, no tecido tumoral. As membranas celulares lipofílicas agem como uma barreira para o movimento das moléculas de água, tanto no espaço intracelular como no extracelular. Ao contrário, em tecidos de baixa celularidade, ou onde a membrana celular foi violada, o movimento das moléculas de água é menos restrito. Um meio menos celular proporciona um espaço extracelular maior para a difusão das moléculas de água, e estas moléculas podem ainda ultrapassar livremente membranas celulares defeituosas a fim de se moverem do compartimento extracelular para o intracelular.

Com base nos princípios da difusão, dados qualitativos e quantitativos podem ser obtidos para a interpretação da microestrutura tecidual, provendo informações prognósticas adicionais para melhorar o diagnóstico diferencial das lesões mamárias. Uma lesão maligna apresenta, na maioria das vezes, restrição ou queda da intensidade de sinal no mapa de coeficiente de difusão aparente (ADC) e valor de ADC reduzido (Figuras 1A; 1B), diferente das lesões benignas.

A difusão tem potencial, portanto, tanto para o diagnóstico como para a monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante, avaliação dos tecidos peritumorais e análise de linfonodos axilares.

O papel da difusão na monitorização de tratamento se explica da seguinte maneira: a quimioterapia promove lise celular e perda da integridade da membrana celular, aumentando o espaço extracelular, e consequentemente o aumento da difusão da água. Acredita-se que a difusão possa se provar

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A

B

Figura 1. Sequência difusão (A) e Mapa de ADC (B) demonstram restrição ou queda de sinal de nódulo na mama esquerda (valor de ADC = 0,911), com diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante.

mais valiosa para monitorização da efetividade do tratamento e para análise das mudanças secundárias ao edema e apoptose celulares em comparação aos indicadores de resposta obtidos através dos métodos de imagem utilizados em nosso meio.

Perfusão e Permeabilidade Capilares

A RM permite avaliar o leito capilar e, consequentemente, a perfusão tecidual através do sinal decorrente da primeira passagem do agente paramagnético pelo leito capilar. Como as neoplasias mamárias podem cursar com neoangiogênese, aumentando o leito capilar, a medida e a gradação da perfusão podem ter implicações tanto para o diagnóstico como para o seguimento pós-tratamento dos tumores mamários.

A RM permite também a avaliação da permeabilidade dos vasos sanguíneos através de sequências de pulso que avaliam o grau e a velocidade da passagem do agente paramagnético para os espaços extravasculares. Vasos tumorais são diferentes de vasos normais: são mais calibrosos, possuem poros parietais maiores e menos propriedades contráteis.

A combinação das técnicas de perfusão e de permeabilidade capilar pode vir a ser útil para diferenciar lesões mamárias benignas de malignas.

Entretanto, uma das limitações é a necessidade de duas injeções de contraste, aumentando significativamente a dose de quelato de gadolínio, o que pode ser parcialmente contornado em campos magnéticos mais elevados.

Espectroscopia de Prótons

A espectroscopia pela RM funciona como um marcador bioquímico, permitindo a detecção não invasiva de metabólitos que contêm prótons. Lesões malignas possuem elevada concentração de colina, proveniente da proliferação celular aumen-

1. Pereira FPA, Martins G, de Oliveira RVC. Diffusion Magnetic Resonance Imaging of the Breast. Magn Reson Imaging Clin N Am 2011;19:95-110; 2. Sinha S, Sinha U. Recent advances in breast MRI and MRS. NMR Biomed 2009;22(1):3-16; 3. Bartella L, Morris EA, Dershaw DD, et al.

Proton MR spectroscopy with choline peak as malignancy marker improves positive predictive value for breast cancer diagnosis: preliminary study. Radiology 2006;239(3):686–92; 4. http://www.inca.gov.br/wps/wcm/ connect/tiposdecancer/site/home/mama.

Imagem gentilmente cedida por Eduardo Figueiredo da GE Healthcare.

B

Figura 2. Espectroscopia de prótons mostra voxel em nódulo na mama direita (A) com pico de colina (B) e diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante.

da espectroscopia são: a impossibilidade da sua realização em lesões consideradas pequenas, usualmente menores que 1 cm, assim como o tempo de aquisição demorado desta sequência, que aumenta muito o tempo total do exame, podendo ser causa de desconforto adicional para a paciente.

Concluindo, as técnicas avançadas de RM têm potencialidade para melhorar a avaliação das lesões mamárias, auxiliando na diferenciação de tumores benignos e malignos e na monitorização de resposta ao tratamento neoadjuvante. Do ponto de vista prático, a incorporação destas técnicas exige ótimas condições de trabalho, aparelho de RM de campo adequado e bobinas dedicadas, além de médico radiologista treinado e competente para obter e interpretar corretamente os dados dos exames e de pós-processamento.

Espera-se que as modalidades técnicas avançadas se desenvolvam cada vez mais e contribuam para aprimorar a detecção, o diagnóstico e as decisões terapêuticas, assim beneficiando as mulheres que se submetem ao rastreamento e as pacientes com câncer mamário. n

*Dra. Fernanda Philadelpho Arantes Pereira Coordenadora do setor de Radiologia Mamária da DASA – regional Rio de Janeiro; Especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem pelo Colégio Brasileiro de Radiologia – CBR/AMB; Mestre em radiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); Médica radiologista especialista em Imagem e Procedimentos Invasivos da Mama das Clínicas de Diagnóstico por Imagem (CDPI) e Alta Excelência Diagnóstica.

*Dra. Maria Helena Mendonça Coordenadora Científica dos Serviços de Ressonância Magnética Mamária do Delboni/DASA; Especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem pelo Colégio Brasileiro de Radiologia – CBR/ AMB; Mestre e Doutora em Medicina – Área de concentração em Radiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Alessandro Mendes

REFERÊNCIAS

A

Divulgação

tada e traduzindo atividade tumoral. Esta elevação da colina pode ser detectada e medida através da espectroscopia (Figuras 2A; 2B).

Alguns pesquisadores têm reportado que a espectroscopia, isolada ou em conjunto com a IRM, melhora a especificidade da RM. Em um estudo comparou-se os achados da espectroscopia com a histopatologia, obtendo sensibilidade de 100% e especificidade de 88%. Além disso, o valor preditivo positivo (VPP) da biópsia aumentou de 35% para 82% com a associação da espectroscopia à IRM. Outro estudo quantificou a concentração de colina total e avaliou a acurácia diagnóstica do uso da IRM isolada e em conjunto com a espectroscopia. A adição da espectroscopia resultou em maior sensibilidade, especificidade, acurácia e concordância interobservador, conferindo o valor desta aplicação. Mais recentemente, a espectroscopia tem sido utilizada para monitorização de resposta à quimioterapia neoadjuvante. A presença da colina no tumor antes do tratamento e sua redução ou ausência após o mesmo pode ser um indicador útil de resposta do câncer de mama localmente avançado.

Como a presença de pico de colina pode ocorrer em algumas lesões benignas, e mesmo no tecido mamário normal, existe hoje a necessidade de que o diagnóstico pela espectroscopia seja baseado não apenas na presença ou não da colina, mas também na quantificação deste metabólito. Até o momento, não é de nosso conhecimento a existência na literatura de um valor estabelecido e com boa reprodutibilidade para este diagnóstico. Outras limitações

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MEDICINA INTERNA

Por Dr. Iugiro Kuroki*

Aplicações Clínicas de Angiotomografia

Roberto Assem

Técnica advinda da tomografia computadorizada auxilia no diagnóstico de doenças arteriais coronarianas de forma não invasiva

Figura 1. Aparelho de Tomografia Computadorizada com 128 fileira de detectores.

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Inovar Saúde

Um dos segredos para realização de uma boa angiotomografia reside na administração adequada do meio de contraste venoso, material que promove atenuação do feixe de Raios X, diferenciando as estruturas vasculares dos demais tecidos.

A administração do meio de contraste tem como objetivo a obtenção de uma opacificação das estruturas vasculares de forma homogênea, com boa densidade e duração suficiente.

A

tomografia computadorizada representa uma das mais importantes modalidades de diagnóstico e de acompanhamento das doenças vasculares. Sua performance se deve às grandes resoluções espacial e temporal deste método, associadas à atenuação elevada do lúmen vascular obtida pela administração do meio de contraste venoso. Este exame é denominado angiotomografia.

Acompanhamos um acentuado desenvolvimento tecnológico deste método desde a introdução da tecnologia helicoidal, ocorrida no final da década de 1980. Esta consiste na aquisição contínua dos dados através do giro unidirecional do sistema tubo-detectores simultaneamente ao deslocamento da mesa de exame. Este modo de aquisição reduziu drasticamente a duração do exame e melhorou a resolução das imagens. No final da década de 90 foram lançados os equipamentos de múltiplos canais de detectores com sistemas eficientes de transmissão, processamento e armazenamento de dados, além de refinada engenharia, melhorando ainda mais as resoluções espacial e temporal (Figura 1). Hoje, temos a possibilidade de estudar o corpo todo em uma única aquisição, sem perda na qualidade de imagem, possibilitando a avaliação de pacientes com doença multiarterial como ocorre na doença aterosclerótica ou arterite de Takayasu.

Além da melhoria da resolução temporal obtida pelo aumento da velocidade de rotação do sistema tubo-detectores, estes equipamentos permitem sincronizar a captura das imagens com o traçado eletrocardiográfico, viabilizando a angiotomografia das artérias coronárias (Figura 2). A sincronização das imagens com a fase de menor movimentação do coração elimina os artefatos gerados pelos batimentos cardíacos, permitindo avaliação das doenças arteriais coronarianas de forma não invasiva.

Um dos segredos para realização de uma boa angiotomografia reside na administração adequada do meio de contraste venoso, material que promove atenuação do feixe de Raios X, diferenciando as estruturas vasculares dos demais tecidos.

A administração do meio de contraste tem como objetivo a obtenção de uma opacificação das estruturas vasculares de forma homogênea, com boa densidade e duração suficiente. A duração da opacificação vascular deve ser proporcional à duração do exame. Devido à curta duração da aquisição em equipamentos multislice, angiotomografias podem ser realizadas com doses menores de meio de contraste, minimizando os efeitos deletérios dependentes do volume injetado deste material.

As imagens obtidas nos equipamentos são necessariamente processadas em aplicativos específicos para a obtenção de reconstruções bidimensionais e volumétricas, o que auxilia na interpretação e documentação das alterações, melhorando a precisão da avaliação de estruturas com anatomia complexa. Não há um tipo de reconstrução que seja mais efetiva que outro, mas todos têm suas características e indicações, sendo frequentemente necessária a utilização de mais de um para a demonstração adequada de uma patologia.

As reconstruções multiplanares são reconstruções bidimensionais com apenas uma camada de voxels que apresentam características similares às

DASA

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MEDICINA INTERNA na demonstração da aorta porque a coluna é mais dos cortes axiais, e como tais, são demonstradas densa. A redução do volume através de ferramenem escala de cinza. As reconstruções multiplata de corte ou utilização de camadas menores de nares permitem a edição do tamanho do voxel e voxels, excluíndo a coluna, faz a aorta abdomiaumento da espessura do corte, o que pode menal contrastada sobressair. A segunda alternativa lhorar a resolução de contraste. Elas podem ser para a demonstração da aorta é alterar a projeobtidas nos planos ortogonais ao axial (coronal e ção para um plano onde não haja superposição sagital) ou em qualquer outro plano oblíquo. Escom estruturas que competem com a densidade truturas anatômicas alongadas e tortuosas podem da aorta, como no caso citado, o sagital. São reser reconstruídas e demonstradas em toda a sua construções de fácil obtenção e executadas em extensão, através das reconstruções curvas, que tempo real. O conjunto de voxels que compõe um são obtidas sobre uma linha de referência traçada volume é representado em um gráfico que mostra ao longo do objeto, definindo o plano da reconso número de voxels no eixo Y e os coeficientes trução. Estas reconstruções são estáticas em relade atenuação no eixo X, chamado histograma. ção à linha de referência, sendo possível obter ouA reconstrução 3D VRT trata o histograma defitras imagens paralelas a esta linha. Uma evolução nindo uma escala de cores ao longo do eixo X e o da reconstrução curva é a reconstrução multiplagrau de opacidade (transparência) no eixo Y. Difenar da linha central, na qual a linha traçada no cenrente do MIP, o VRT preserva a informação de protro de uma estrutura tubular não define o plano fundidade, demonstrando melhor a distribuição de reconstrução, e sim o fulcro, permitindo a roespacial das estruturas. Este efeito tridimensional tação da imagem sobre a linha. Esta técnica simé realçado pela luminosidade. ples revolucionou a análise de vasos, permitindo Com a disponibilização deste arsenal técnico o estudo de todas as suas paredes e facilitando a e tecnológico, a angiotomografia é capaz de esmensuração do comprimento de vasos tortuosos. tudar com precisão: 1) redução luminal de vasos Muitos aplicativos utilizam ainda reconstruções de pequeno calibre (alguns milímetros) mesmo ortogonais à linha central, em tempo real, que em órgãos com movimentos involuntários como equivalem a cortes transversais verdadeiros de o coração (exemplo: doença arterial coronariana); uma estrutura tubular, possibilitando análise real 2) dimensões (diâmetros e comprimento) dos dido seu calibre. As reconstruções tridimensionais ferentes segmentos vasculares aneurismáticos apresentam pelo menos duas camadas de voxels, (exemplo: morfometria de aneurisma de aorta para que podem ser tratadas de diferentes formas para implantação de endoprótese) (Figura 4); 3) aneuvisualização no monitor, como o MIP (maximum inrismas saculares de pequenos vasos (exemplos: tensity projection) e VRT (volume rendering techaneurismas cerebrais e viscerais); 4) alterações lunique) (Figura 3). O MIP demonstra o voxel mais minais (exemplos: dissecção, trombose e embolia); denso (maior coeficiente de atenuação). São imagens que têm maior contraste em volumes menores, ou seja, espessuras menores.

A projeção da imagem se refere à orientação do volume de dados (imagem tridimensional), que interfere no alinhamento favorável ou não dos voxels. Por exemplo, a reconstrução em MIP de uma angiotomografia de abdome projetada no Figura 2: Imagem tridimensional das artérias coronárias.

Figura 3: Volume rendering mostrando aneurisma plano coronal frustra fusiforme da aorta infrarrenal.

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Inovar Saúde

5) alterações parietais (exemplos: aterosclerose, arterites, aneurismas inflamatórios e degeneração cística da média); 6) alterações extravasculares (exemplos: síndrome do desfiladeiro torácico, síndrome de nutcraker; síndrome de May-Thurner etc); 7) alterações pós-operatórias de cirurgias vasculares.

Mais recentemente, técnicas de aquisição de imagens com duas energias (80 e 140 kV), que possibilitam a identificação de elementos químicos, melhorando a caracterização dos diferentes Figura 4: Volume rendering mostrando aneurisma sacular da croça da aorta, com as respectivas medidas. materiais como o cálcio e o iodo, vêm sendo incorporadas na rotina de avaliaNovos algoritmos de reconstrução de imagens ção das doenças vasculares. Esta nova mais sensíveis e precisos eliminam artefatos, utiliabordagem pode ser empregada com os seguinzando menor quantidade de radiação. tes propósitos na angiotomografia: 1) melhorar A angiotomografia é um método consagrado a visualização do meio de contraste mesmo em e amplamente utilizado no diagnóstico, avaliação pequenas doses, aumentando, por exemplo, a pré-operatória e no acompanhamento pós-opeacurácia na detecção de endoleaks pós EVAR; ratório dos pacientes com patologias vasculares.

2) possibilitar isolamento do cálcio da parede dos A utilização racional deste método contribui para vasos, seja para a quantificação de placas ou para a captação dos benefícios sem incremento signifia melhor visualização do lúmen remanescente; cativo dos riscos relacionados à dose de radiação 3) remover os artefatos gerados pelos materiais e e ao uso do meio de contraste venoso. Estes cuidispositivos metálicos como os agentes utilizados dados irão permitir a utilização deste método em para embolização e clipes de aneurisma; 4) subtrair grande escala, incluindo a avaliação multifásica ou ossos; 5) realizar perfusão tecidual. dinâmica das estruturas (estudo do fluxo e perfuPodemos destacar, também, o enorme esforço são) e o acompanhamento seriado sem incremento dos radiologistas e fabricantes em controlar a dose significativo da dose de radiação. n de radiação necessária para a formação da imagem.

REFERÊNCIAS *Dr. Iugiro Roberto Kuroki Diretor Médico da DASA; Médico Radiologista responsável pelo Setor de Tomografia Computadorizada da CDPI; Especialista em Radiologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro.

Marcello Bravo

1. Mahesh M. and Cody DD. AAPM/RSNA Physics Tutorial for Residents RadioGraphics 2007, 27:1495–1509; 2. Bae KT, Seeck BA, Hildebolt CF, et al. Contrast enhancement in cardiovascular MDCT: effect of body weight, height, body surface area, body mass index, and obesity. AJR 2008; 190: 777-784; 3. Hoffmann U, Truong QA, Schoenfeld DA, Chou ET, Woodard PK, Nagurney JT, et al.

Coronary CT angiography versus standard evaluation in acute chest pain. N Engl J Med. 2012 Jul;367(4):299–308; 4. Jenny K. Hoang, Santiago Martinez, and Lynne M. Hurwitz MDCT Angiography of Thoracic Aorta Endovascular Stent-Grafts: Pearls and Pitfalls. Am. J. Roentgenol., Feb 2009; 192: 515 – 524; 5. Brito CJ. Cirurgia Vascular, Cirurgia Endovascular e Angiologia. Revinter, 2008.

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educação

Equipe médica da DASA leva 53 trabalhos científicos ao maior Congresso de Medicina Laboratorial do Mundo Representatividade da DASA no congresso da AACC posiciona a companhia como referência mundial no campo da inovação e da produção científica

Mais uma vez, a equipe médica e demais profissionais da área da saúde da DASA tiveram lugar de destaque no congresso anual da American Association of Clinical Chemistry (AACC) de 2013.

O grupo de especialistas apresentou no principal Congresso de Análises Clínicas do Mundo, em julho, 53 trabalhos científicos sobre temas ligados à Medicina Diagnóstica Laboratorial.

O número corresponde a 61% dos pôsteres brasileiros aprovados para apresentação no encontro.

Em 2012, 50% da produção científica brasileira aprovada para exposição neste congresso fora realizada pela DASA. O Meeting anual da AACC congregou na cidade de Houston mais de 17 mil participantes de todo o mundo, e dispôs de mais de 200 simpósios, palestras, workshops e outras modalidades educacionais, em uma interessante oportunidade de atualização para os 29 profissionais da DASA presentes no evento. Além disso, representou um momento de networking com lideranças mundiais em diagnóstico molecular, espectrometria de massas, medicina translacional, gestão laboratorial e outras áreas de ponta da medicina laboratorial.

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Inovar Saúde

Simultaneamente ao Meeting, acontece a Lab Expo, a maior feira do mundo neste campo, onde mais de 800 empresas da indústria de diagnóstico colocam em exposição as novidades disponíveis no mercado; estima-se que aproximadamente 200 novos produtos e inovações são apresentadas na LabExpo e no Meeting por ano.

Em 2013 a equipe da DASA contribuiu para o conhecimento científico com estudos nas seguintes áreas: 14 na especialidade de infectologia, 12 estudos de desfechos clínicos a partir de resultados laboratoriais, 3 em automação e tecnologia da informação aplicada a laboratórios, 2 sobre câncer e marcadores tumorais, 1 em patologia molecular, 2 sobre metais e vitaminas, 6 sobre a tecnologia de testes por espectrometria de massas, 2 em imunologia, 1 em endocrinologia, 1 em hematologia e coagulação, 5 sobre fatores interferentes em resultados laboratoriais, 5 sobre a gestão do laboratório clínico, 1 em testes remotos laboratoriais, também conhecidos como point-of-care, e 1 estudo sobre valores de referência em pacientes pediátricos. Muitos destes estudos são frutos das teses de especialização, mestrado e doutorado de membros da DASA.

Entre os trabalhos científicos apresentados, destaca-se o pôster produzido sob a liderança da Dra. Maria Helane Gurgel Castelo, diretora médica do LabPasteur, do grupo DASA. Seu trabalho foi selecionado pela National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) para receber um dos prêmios NACB Distinguished Abstract Awards, durante o AACC.

Study of the association between acromegaly and the presence of BRAFV600E mutation and immunohistochemical expression of IGF-1 and galectin-3 in papillary thyroid carcinoma

R. M. Montenegro1, M. G. Castelo2, C. M. M. Ponte2, R. M. Montenegro Jr1, P. Sabino1, R. Cintra1, T. J. P. G. Bandeira3, O. Fernandes3.

1. UFC, Fortaleza, Brazil, 2. UFC; DASA, Fortaleza, Brazil, 3. DASA, Fortaleza, Brazil

Background Epidemiological studies suggest that thyroid carcinoma is the most common malignant neoplasm in acromegalic patients. At this moment there are no reports of studies evaluating molecular markers of papillary thyroid carcinoma (PTC) in this population.

The present work aimed to evaluate the association between acromegaly, expression of the mutation BRAFV600E, immunohistochemical markers (galectin-3 and IGF-1), and clinical-pathological characteristics in acromegalic patients with PTC.

Methods This is a cross-sectional study conducted from January/09 to December/2011, where 11 acromegalic patients with CPT, from 5 Brazilian centers of reference in the treatment of acromegaly were compared with 45 patients with acromegaly without PTC. We evaluated clinical and histopathological variables of PTC. We used histological PTC embedded in paraffin for mutation study BRAFV600E and immunohistochemical analysis of markers IGF-1 and galectin-3. In the analysis we used the Student t test and chi-square test (SPSS software, version 13.0 for Windows) (p <0.05).

Results The average age of acromegalic patients with PTC was 61.5 ± 6.02 years and 72.7% were female.

The average time of diagnosis of acromegaly was 7.7 ± 3.90 years, and the interval between diagnosis of acromegaly and PTC was an average 3.4 ± 2.71 years. The serum levels of IGF-1 in the diagnosis of acromegaly PTC was 417.0 ng / mL. There was no difference in the TNM (Tumor, Nodule, Metastasis) and AMES prognostic index (Ages, Metastasis, Extent, Size) between groups.

There was a higher prevalence of the BRAFV600E mutation (90.9% vs 55.6%, p = 0.039) and stronger

immunohistochemical expression for IGF-1 (88.9% vs 38.1%, p = 0.017) in acromegaly. There was no difference in the expression of galectin-3 between the groups (table1). The presence of the mutation was evaluated by BRAFV600E SSCP technique previously described. Figure 1 illustrates the results obtained by electrophoresis. Figure 2 shows the immunohistochemical analysis for IGF-1 and galectin-3 in specimens of CPT studied in this series.

Figure 1. Electrophoresis for mutation analysis BRAFT1799A SSPC in the technique of CPT tissue. Genomic DNA samples was amplified

by PCR using specific primers for the region of exon 15 of the BRAF gene (hotspot for mutation).

The presence of additional band (arrow) is the mutated allele BRAFT1799A. Acromegalic patients represented the initials Ac. As controls, we used DNA of cancer cell lines with known BRAF status. N = no mutation, M = mutation.

Conclusion This work for the first time showed a high prevalence of mutations in BRAFV600E in PTC of acromegalic patients superior to those described in the population with PTC in this and previous studies (approximately 40%). However, this mutation was not associated with a more aggressive tumor phenotype, which differs from the findings in acromegalic population without PTC. We conclude that acromegaly is possibly associated to a mutation BRAFV600E in acromegalic patients with CPT. Further studies are needed to define the mechanisms responsible for this association.

Figure 2. Immunohistochemical expression of IGF-1 and galectin-3 in thyroid tissue.

Immunohistochemical expression to IGF-1 weak (1), moderate (2) and severe (3). Immunoassay for galectin-3 expression weak (4) and strong (5 and 6).

Table 1. Prevalence of the presence of the BRAFV600E mutation and immunohistochemical markers IGF-1 and galectin-3 in acromegalic groups versus CPT and CPT (n = 56). Fortaleza - CE, 2012.

ACRO + PTC (n=11)

PTC (n=45)

p Prevalence Ratio (95% Confidence Interval)

BRAFV600E Mutation (%)

90,9 (10/11)

55,6 (25/45)

0,039 PR: 1,63 IC95% (1,19 - 2,26)

Strong immunoreactivity for IGF-1 (%)

88,9 (8/9)

38,1 (8/21)

0,017 PR: 2,34 IC95% (1,30 - 4,22)

Strong immunoreactivity for galectin-3 (%)

63,6 (7/11)

90,5 (19/21)

0,148

Abbreviations: CPT: papillary thyroid carcinoma; ACRO: acromegaly; BRAFV600E: Mutation of B-Raf kinase, IHC: immunohistochemistry, IGF-1: insulin growth factor-like.

Figura 1. Pôster científico com trabalho conduzido pela Dra. Maria Helane Gurgel, premiado no congresso AACC.

Entre os trabalhos científicos apresentados, destaca-se o pôster produzido sob a liderança da Dra. Maria Helane Gurgel Castelo (Figura 1), diretora médica do LabPasteur, do grupo DASA. Seu trabalho foi selecionado pela National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) para receber um dos prêmios NACB Distinguished Abstract Awards, durante o AACC. Dos 904 pôsteres mundiais aprovados em 2013, somente 38 foram reconhecidos com esta premiação.

O conteúdo dos trabalhos científicos será publicado no suplemento da revista médica da AACC – Clinical Chemistry – em outubro, mas já estão disponíveis online no site https://www.aacc.org/ events/Annual_Meeting/abstracts/Pages/toc.aspx#

Outro destaque foi a participação maciça de trabalhos científicos da equipe de Biologia Molecular da DASA, sob a liderança do Dr. Nelson Gaburo, e da equipe dos laboratórios em operação dentro de hospitais, sob o comando da Dra. Lorena Faro.

“A significativa representatividade científica da DASA neste congresso mostra a importância da companhia no campo da inovação e da produção científica”, diz Dra. Mônica Freire, diretora médica de Análises Clínicas da empresa e membro do Comitê Científico para o AACC 2103, junto com Dr. Octavio Fernandes, VP de Operações, Dr. Claudio Pereira, Diretor de Análises Clínicas e Dr. Odilon Denardin, Gerente de Inovação. n

DASA

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educação

Congresso Americano de Neurorradiologia

A

DASA participou da 51ª edição do Congresso Americano de Neurorradiologia, um dos principais congressos do mundo dessa especialidade. O evento é realizado todos os anos pela Sociedade Americana de Neurorradiologia (ASNR) e tem como objetivo agregar e disseminar novas informações a respeito de inovações recentes, estudos e técnicas de imagem, além de também proporcionar integração médica com as maiores lideranças do mundo na área de neuroimagem.

Palestrantes internacionais e nacionais participaram durante seis dias do congresso com a programação de 15 horas diárias de apresentações, palestras e aulas. A ocasião foi importante para a divulgação dos principais conhecimentos acerca de inovação, tecnologia, pesquisa e das últimas descobertas no campo da neuroimagem. “O evento é primordial para os especialistas manterem contato e trocarem experiências científicas, como por exemplo, um novo padrão de diagnosticar determinada patologia”, informa Prof. Dr. Emerson Gasparetto, diretor médico de Radiologia e Diagnóstico por Imagem e de Métodos Gráficos da DASA. A DASA, representada pela equipe de neurorradiologistas da Clínica de Diagnóstico por Imagem (CDPI), participou do congresso com duas apresentações de estudos conduzidos pelo grupo de profissionais médicos da clínica em parceria com a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e apresentação da Dra. Fernanda Rueda. As palestras abordaram as técnicas avançadas de Ressonância Magnética (RM) para o diagnóstico de doenças desmielinizantes do cérebro e da medula. “É uma linha de estudo que apresentou algumas complicações de tumores no cérebro e em doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla e a neuromielite óptica”, explica Dr. Gasparetto.

De acordo com Dr. Gasparetto, as apresentações abordaram especificamente as novas técnicas de ressonância com a finalidade de revelar que é possível aprofundar as pesquisas em relação ao grau de acometimento do cérebro e da medula nessas doenças. “Algumas técnicas utilizadas nesse estudo, como DTI, fMRI BOLD e ressonância funcional em repouso desempenharam um papel importante na avaliação diagnóstica e prognóstica dessas patologias. Conseguimos mostrar que o dano cerebral vai além daquilo que víamos nas imagens convencionais antes da ressonância magnética”, revela.

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notas

Delboni realiza Simpósio de Cabeça e Pescoço Roberto Assem

O Delboni Auriemo realizou no dia 29 de junho o Simpósio de Imagem Cabeça e Pescoço no Hotel Reinassance, em São Paulo. Na ocasião, cerca de 80 médicos, dentre clínicos gerais, neurologistas e otorrinolaringologistas tiveram a oportunidade de conhecer os avanços, desafios e oportunidades relacionadas ao diagnóstico por imagem.

Dentre os palestrantes, o Simpósio reuniu grandes nomes, a exemplo do Dr. Alfred Weber, professor de Radiologia da Universidade de Harvard, que compartilhou com o público uma experiência de 50 anos atuando nesta especialidade e revelou casos de sucesso de uma das mais importanDa esquerda para a direita, Dr. Renato Mendonça, Dr. Alfred Weber, Dr. Carlos Buchpiguel, Dra. Maria Cristina Chammas e Dr. Fábio Pinto. tes instituições médicas do mundo – Hospital de Massachussets –, onde atuou como líder da enfermaria por muitos anos. Além dele, o evento teve como palestrantes o Dr. Carlos Buchpiguel, Dr. Fábio Pinto e Dra. Maria Cristina Chammas.

DASA investe em equipamentos ACCUVEIN Com o objetivo de oferecer bem-estar e facilidade nos exames laboratoriais, a DASA adquiriu equipamentos Accuvein para unidades dos laboratórios Delboni Auriemo, Alta Excelência Diagnóstica e Lavoisier Medicina Diagnóstica. Indicado principalmente para pacientes com acesso venoso dificultado, o equipamento auxilia na visualização e localização dos vasos periféricos e contribui nos exames laboratoriais de punção venosa.

Novo exame disponível Os laboratórios Delboni Auriemo e Alta Excelência Diagnóstica estão oferecendo um novo exame.

Trata-se do BRCA1 e BRCA2, que auxilia na detecção do risco aumentado de câncer de mama e de ovários e é recomendado para pacientes com histórico pessoal de câncer de ovário, histórico familiar de câncer de mama diagnosticado antes dos 50 anos, em dois parentes de primeiro grau ou em três parentes até segundo grau, histórico de câncer de mama em homem, histórico pessoal de câncer de mama diagnosticado antes dos 40 anos, entre outros.

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No dia 23 de junho, o Lavoisier patrocinou o 1º Mutirão da Saúde organizado pela UNIBES – União Brasileiro-Israelita do Bem-Estar Social em parceria com o Programa Horas da Vida, do Consulta Click. O evento foi realizado na sede da UNIBES e contou com a participação de mais de mil pessoas e com o apoio do Lavoisier Medicina Diagnóstica, que contribuiu com a realização de 275 exames gratuitos de glicemia na população presente no mutirão.

Divulgação

Lavoisier apoia 1º Mutirão da Saúde

Laboratórios Delboni e Alta disponibilizam exame para detecção da Síndrome de Down a partir da 9ª Semana de Gestação O Teste pré-natal não invasivo – Panorama, exame voltado para detectar a ocorrência das síndromes genéticas mais comuns na população, como trissomias do 21 (Síndrome de Down), do 13 (Síndrome de Patau) e do 18 (Síndrome de Edwards), além da monossomia do X (Síndrome de Turner) e da triploidia, está disponível no laboratórios Delboni Auriemo Medicina Diagnóstica e Alta Excelência Diagnóstica. O exame é realizado pela Natera, empresa de teste genético que desenvolveu uma tecnologia própria para proporcionar exames de alto rendimento para as indicações de reprodução de pequenas quantidades de DNA. O exame pode ser realizado por qualquer gestante a partir da 9ª semana de gestação, por meio da coleta de sangue da paciente.

De acordo com Dr. Gustavo Guida, geneticista e consultor do grupo DASA, o teste representa um exame genético avançado. “Pequenas quantidades de DNA do feto entram na corrente sanguínea da mãe pela placenta. Pela comparação da sequência do DNA, utilizando cromossomas fetais e maternos identificados, é possível prever, com alta precisão, se essas síndromes estão presentes no bebê. Essa tecnologia já foi usada em milhares de mulheres ao redor do mundo, com excelentes resultados”, avalia.

DASA

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notas

Biologia molecular da DASA contribui com a comunidade internacional de identificação humana A equipe de Identificação humana da área de Biologia Molecular da DASA contribuiu com a comunidade científica ao registrar um alelo variante (trechos do DNA compartilhados entre mãe, filho e pai biológico) na região D19S433 em uma das principais bases de dados internacionais de genética – o STR Data Base – que há 10 anos tem servido às comunidades mundiais de genética forense e identificação humana.

A DASA realiza cerca de mil testes de paternidade por mês no NTO de Alphaville, mantendo inviolada a cadeia de custódia das amostras desde a coleta até a entrega do resultado. Para processar esse alto volume de exames, o setor é equipado com modernos sequenciadores de DNA e automatizou boa parte da execução dos testes. Os perfis genéticos obtidos dos clientes são enviados diretamente para o sistema que avalia, cruza as informações e disponibiliza automaticamente o laudo para avaliação dos analistas, garantindo a qualidade final do exame liberado.

Delboni Auriemo traz renomados especialistas para o Simpósio Internacional de Medicina Diagnóstica Os mais respeitados conferencistas de renome internacional estarão em São Paulo no dia 26 de outubro para palestrar no Simpósio Internacional de Medicina Diagnóstica, realizado pelo Delboni Auriemo no WTC Convention Center. O evento tem como objetivo levar informação e conhecimento à comunidade científica, abordando temas de diferentes especialidades em cinco salas simultâneas.

O Simpósio será dividido por assuntos relacionados à Pneumologia, Sistema Músculo-Esquelético, Cardiologia, Imagem da Mulher, Gastroenterologia e Neuroimagem. Entre os nomes internacionais que já confirmaram presença no evento, estão: Dra. Priscilla Slanetz, graduada pela Universidade de Havard, especialista em mamogra fia e com atuação no Hospital da Universidade da Pensilvânia, Dra. Donna Arnett, da Universidade de Alabama, que falará sobre os desafios e futuro da prevenção cardiovascular, Dr. Marcos Loreto Sampaio, da Universidade de Ottawa, que abordará assuntos relacionados ao sistema Músculo-Esquelético, o Dr. James Smirniotopoulos, trazendo as palestras da área de Neurologia, a Dra. Carmem Ayuso, que abordará assuntos sobre Gastroenterologia e o Dr. Klaus Irion, trazendo palestras sobre Pneumologia.

:: Simpósio Internacional de Medicina Diagnóstica Data: 26 de outubro de 2013 Horário: das 7h30 às 12h00 Local: WTC Convention Center (Avenida das Nações Unidas 12.551) Inscrições l RSVP Tel.: 4052-9074 simposiodelboni@confirmar.com

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Inovar Saúde

Laboratórios Delboni e Alta disponibilizam Painel Genômico para nutrição e condicionamento físico Os laboratórios Delboni Auriemo e Alta Excelência Diagnóstica disponibilizam desde junho o teste Painel Genômico para Nutrição e condicionamento físico, exame que revela informações sobre a genética individual, possibilitando aos médicos um novo modelo de orientações personalizadas. O painel, ao avaliar uma série de polimorfismos genéticos, auxilia no estabelecimento de estratégias que propõem uma série de benefícios: melhor performance atlética, bem-estar, saúde e manutenção do peso ideal.

O material genético é analisado a partir de uma coleta de saliva, e mais de 72 grupos de genes serão mapeados. Esses grupos traçarão perfis de propensão de risco daquele indivíduo em relação à resposta a exposição ambiental a determinados alimentos ou tipos de dietas, predisposição a deficiências vitamínicas e potenciais ganhos com exercícios físicos, tanto na melhora dos perfis de lipídeos quanto na resistência insulínica e peso corporal.

Na 4ª edição da Revista Inovar Saúde, o Prof. Claude Bouchard, em entrevista à Dra. Monica Freire, elucida muitas destas interações entre gene e ambiente, auxiliando na compreensão das informações fornecidas pelo Painel Genômico. Na entrevista, também estão listados todos os genes e polimorfirmos estudados.

Alguns exemplos de situações com polimorfismos genéticos testados no exame são risco genético para apresentar níveis diminuídos de vitaminas B12, B6, A, C, D, E, folato; pré-disposição a obter benefícios com treinamento de força, de resistência ou aeróbico; pré-disposição a possuir maior força muscular; e, tipo de resposta individual ao exercício no índice de massa corporal, na pressão arterial, no colesterol HDL, na gordura corporal e nos níveis de insulina. É importante sinalizar a importância dos fatores ambientais e mudanças de hábito de vida para a obtenção de resultados positivos na prevenção e melhora da saúde, especialmente porque o Painel Genômico trata de polimorfismos que determinam tendências, mas não condições definitivas. Neste sentido, o exame tem um papel interessante no autoconhecimento, automotivação e aderência a novos hábitos.

O papel do especialista na aplicação dos resultados na vida do paciente é crucial e indispensável para que a devida interpretação dos achados seja atingida.

Para mais informações, entre em contato com o Canal do Médico:

(11) 3047-4484

DASA

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AMSP

Academia de Medicina de São Paulo

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Inovar Saúde

editorial

J

á vivendo o novo mandato, nada demais em relembrar a posse com mais detalhes. A posse da Diretoria da Academia de Medicina de São Paulo, realizada na unidade Ibirapuera do Alta Excelência Diagnóstica, foi uma magnífica solenidade. Em uma noite que se não teve lua e nem sequer o brilho de estrelas no céu, mas teve a colaboração de uma temperatura amena e agradável, que permitiu a presença em um ambiente que emoldurou a união de médicos atuantes no exercício da medicina do dia a dia, com os acadêmicos mais experientes e mais vividos. A estes coube estabelecer o ritual que o Estatuto da Academia determina, inclusive, com a presença e voz da Associação Paulista de Medicina, da Associação Médica Brasileira, do Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo e do Sindicato dos Médicos de São Paulo. Com a posse, em seguida se fez o lançamento do livro “7 de março” que marcou o 117° aniversário da Academia, ocorrido em 2012, do qual foi entregue o primeiro exemplar ao CEO da DASA Dickson Tangerino, patrocinadora da publicação. Uma reunião de um grupo da elite médica de São Paulo que, ao se congratular em um elegante coquetel, permitiu estreitar a convivência entre membros de áreas importantes da medicina com a finalidade de oferecer à sociedade brasileira uma medicina melhor possível. Para a Diretoria da Academia de Medicina de São Paulo, que tomou posse para novo mandato, e que trabalhou para essa reunião, nada poderia deixar uma satisfação maior do que a grandeza como ocorreu o evento, patrocinado pela DASA.

Acadêmico Affonso Renato Meira Presidente

DASA

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Tribuna Acadêmica

AMSP

A

Academia de Medicina de São Paulo tem como missão maior preservar a cultura e as tradições da sociedade médica paulista. Mas como instituição presente na vida atual, não pode em momentos em que decisões importantes relativas à profissão estão a serem decididas, ficar calada sem trazer a público sua posição. Assim foi, quando o Governo Federal anunciou seu desejo de trazer para exercer em condições especiais médicos formados em Escola de Medicina estrangeiras. O pronunciamento a seguir foi realizado frente a essa intenção.

Declaração da Academia de Medicina de São Paulo Frente à presença de 6.000 médicos cubanos, que o Governo brasileiro entende de receber para solucionar a ausência de médicos em municípios do país, a Academia de Medicina de São Paulo vem a público para revelar sua posição totalmente contrária a anunciada medida.

Contrária porque não preenche o estabelecido pela legislação do próprio governo federal, que exige a comprovação de competência de um médico diplomado no exterior, através de exames comprobatórios, para permitir o exercício da profissão; Contrária porque o governo federal omite os reais motivos da ausência de médicos em pequenos municípios e nas periferias, ou seja, a falta de condições de trabalho, de remuneração e de carreira de Estado para profissionais de saúde; Contrária porque aos médicos estrangeiros falta o conhecimento básico da língua portuguesa, da cultura brasileira e da epidemiologia referentes às doenças endêmicas e epidêmicas, condições sem as quais não se pode exercer uma atividade médica de boa qualidade; Contrária porque é necessário haver um debate com a sociedade, antes da tomada de decisões que envolvem a qualidade do exercício da medicina no país e alertar a população sobre os riscos de contratação de médicos estrangeiros ou brasileiros formados no exterior sem a devida comprovação de competência para cuidar do mais importante para a vida, ou seja, a saúde; Contrária, por fim, porque juntamente com as demais entidades médicas, a Academia de Medicina de São Paulo tomará iniciativas para impedir essa afronta à saúde da população e à dignidade da medicina brasileira.

Acadêmico Affonso Renato Meira Presidente

Esta Declaração veio a público em 10 de maio de 2013, depois de consultados todos os membros titulares e eméritos da Academia de Medicina de São Paulo, não tendo recebida qualquer manifestação adversa aos seus termos.

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Inovar Saúde

Titular da cadeira 81

* Membro emérito da Academia de Medicina de São Paulo Professor Titular da Unifesp/Escola Paulista de Medicina

Termos médicos ZERAR Muito repetido na pós-graduação, critério de cura na paracoccidioidomicose é zerar o título de anticorpos.

Zero, zerar, parece inadequado para expressar a medição de anticorpo.

Em biociências, termos técnicos deveriam manter alguma semelhança nos idiomas, para facilitar a tradução. Zerar, em inglês, ficaria zeroing? Negativity é universal, que tal, não é mais adequado?

Portanto, mais apropriado critério de cura, a negatividade do título de anticorpos.

Tribuna Científica

Por Dr. Arary da Cruz Tiriba*

PREDITIVO Determinado achado laboratorial possui valor preditivo.

Comunicações médicas em inglês referem com frequência predictive, principalmente na interpretação de testes séricos, daí a transposição e frequente menção em aulas e publicações. À primeira vista, estrangeirismo, contudo, léxico correto ainda que não conste no Aurélio nem no Houaiss. Procedência latina – prædictivus (Novissimo Diccionario Latino-Portuguez, Santos Saraiva) – que prediz, relativo a prognóstico.

Curiosamente, reutilizamos a língua, vovó, via anglo-saxônica!

Disponíveis, também, preditor (a), (valor preditor), predição (valor de predição), mas preditivo cai muito bem.

Predisibilidade?... Ah! Complicar para quê?!

OBITUAR... FOI A ÓBITO... Óbito, substantivo masculino. Do latim obitus: falecimento ou morte de pessoa, passamento.

Obituar...foi a óbito... Enunciados impróprios. Pior se impressos!

Da medicina propaga-se à enfermagem, transformando-se em comunicação permissiva: “o doente obituou”, “o caso foi a óbito”.

Verbalizar, óbito, impropriedade! Tampouco se trata de verbo defectivo.

Algo mais tolerável seria “o caso evoluiu para o óbito”; ainda assim, não é o caso que termina pelo óbito. Morte implica em pré-existência da vida, caso não morre, ao contrário, o obituário fica para registro ou comentário durante o ensino.

Além de tudo, em se tratando de morte – viagem sem volta –, não parece adequado empregar foi a óbito, o que transmite ideia da transitoriedade, do ir e vir, pressupondo-se o retorno.

Em favor da precisão, melhor optar, sem meias palavras: o doente morreu; evolução para a morte ou para o óbito.

DASA

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Tribuna Científica

AMSP

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Inovar Saúde

Por Doutor Guido Arturo Palomba* Titular da cadeira 01

*Membro Emérito da Academia de Medicina de São Paulo Psiquiatra Forense. Membro da Academia Paulista de História e da Academia Cristã de Letras

A decadência da psiquiatria A pandemia dos antidepressivos

Quando a Psiquiatria desenvolvia-se no Brasil, não foram poucos os médicos que a achavam especialidade de menor valia. Afinal, alegavam: no coração se examina se as bulhas são rítmicas e normofonéticas; no fígado, se é palpável abaixo do rebordo costal; na tíbia, se tem ou não fratura; na diarreia infantil, se o cheiro das fezes sugere ser bacteriana ou viral. E na psiquiatria, o que se examina se não há nada para apalpar, percutir, auscultar, ver ou cheirar?

Havia certa descrença no saber dos psiquiatras. A frase “Freud explica”, inconsistente e jacosa, traduz o espírito da época. Porém, a especialidade, graças aos grandes mestres, como, por exemplo, e para ficar apenas entre os paulistas: Pacheco e Silva, Átila Vaz, Aníbal Silveira, Darcy Uchoa, Carol Sonenreich, Carvalhal Ribas e Paulo Fraletti criaram verdadeiras escolas de psiquiatria, obrigando os alunos a conhecer patologia cerebral, sintomatologia, nosologia, patogenia, fisiopatologia, psicopatologia e tratamento.

Assim, da segunda metade do século XX até a década de 1990, a psiquiatria impôs-se como uma das mais importantes e evoluídas especialidades do século XX no Brasil. Tinha por base a escola alemã, a francesa, a italiana, a espanhola e a inglesa.

A partir de 1985 iniciou um movimento que iria se tornar triunfante no século XXI, qual seja: o culto à psiquiatria americana, consubstanciada nos remédios, de modo especial, os tais antidepressivos. Os velhos mestres humanistas foram substituídos pela CID-10 (Classificação Internacional das Doenças, 10ª revisão), a bíblia dos psiquiatras de última geração. Esse sistema de classificação, no qual tudo cabe, deu entrada às “pílulas da felicidade”, pelo alargamento dos critérios diagnósticos, que ficaram abrangentes, a permitir que mais pessoas possam ser rotuladas e, consequentemente, aumentando o número de prescrição de remédios, hoje ingeridos a granel.

Que aconteceu? É simples: entrou o interesse comercial da indústria farmacêutica, que, como qualquer indústria, precisa vender. Consequentemente, entrou o marketing, cujo escopo é um só: incutir o novo produto na cabeça do comprador. Para tanto, atacou os médicos, os únicos que podem receitar. O mecanismo utilizado foi eficiente. Patrocinaram tudo, dos congressos, das publicações, das viagens e hospedagens em hotéis até a comida a tripa forra. Como é difícil resistir ao avassalador marketing, e já sem aqueles velhos mestres ensinando, seja-nos permitido dizer que não é piada se ouvirmos que o médico receitou antidepressivo — depois de o propagandista deixar-lhe amostra grátis dessa droga e o brindezinho — a um paciente que lhe confidenciou estar deprimido, pois o seu cachorro de estimação morrera. O paciente (para não falar vítima) nunca mais se livrará dos “moduladores do humor”, por dois motivos. Primeiro porque em menos de um mês, de fato, melhorou; segundo, pois tem medo de recair: parar de tomar a droga que julga lhe tenha feito bem é perigoso. E assim, nem o doutor a suspende nem o paciente-vítima a abandona.

Exatamente isso ocorre na cultura atual, ou seja, o antidepressivo posa de milagroso, o que termina com a depressão e o que a prevenir, ao passo que, na realidade, depressões dessa natureza reativa curam-se sozinhas, pois deprimir faz parte da vida do psiquismo normal. É só ter paciência para esperar três semanas, no máximo (e isso não é Freud, mas Jung que explica), que o tema que incomoda e deprime, muda sozinho, pois soma e psyché têm seus próprios e eficientes mecanismos fisiológicos de proteção que, quer queiramos ou não, funcionarão para reestabelecer o equilíbrio, dando-se a homeostase das variáveis existenciais.

340

tomates

168

cenouras

120 maçãs

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laranjas

56

fatias de pão integral

Grupo

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