Terapias de acción prolongada

Por: Redacción

LaSalud.mx.- A través del podcast ReviVIHendo Congresos con los Expertos, el Dr. Cristhian Reynaga, especialista en enfermedades infecciosas y Gerente Científico de VIH para GSK México, entrevistó al Dr. Jaime Andrade sobre los resultados de las 152 semanas del estudio “ATLAS 2M” sobre terapias de acción prolongada, donde el especialista participó como investigador principal. Esta información, además, se compartió en CROI 2022.

El Dr. Andrade es especialista en enfermedades infecciosas y tiene una amplia trayectoria en el área de VIH desde el punto de vista de la academia en la Universidad de Guadalajara (UADG). Como investigador ha participado en muchos ensayos clínicos como docente y, también en el área administrativa del Hospital Civil de Guadalajara.

Dr. Jaime Andrade. - Gracias por esta invitación para hablar de una nueva era en la terapia antirretroviral. Me parece que este estudio, ATLAS 2M, constituye un parteaguas en la historia de la infección por VIH, a partir de esto se genera una nueva etapa en el futuro del tratamiento de las personas que viven con VIH/SIDA en el mundo.

Dr. Cristhian Reynaga. - Precisamente es una nueva era en el tratamiento antirretroviral, nuevas formas de administración de medicamentos que es lo que revisaremos. En la conferencia de CROI 2022 se presentaron los resultados de este estudio, los cuales mostraron eficacia, seguridad y satisfacción al tratamiento en pacientes que recibieron cabotegravir/Rilpivirina administrado de forma intramuscular ya sea cada cuatro semanas versus cada 8 semanas. ¿Cuál fue la percepción de los pacientes con los que usted tuvo contacto para recibir un régimen inyectable? ¿Hubo retos para incluir pacientes, tomando en cuenta una forma diferente de administración del tratamiento?

Dr. Jaime Andrade. - Había muchas expectativas en los pacientes a quienes se les invitó a este estudio; primero porque es evidente que siendo una enfermedad crónica y p ara la cual existe un tratamiento quizás simplificado, mucha gente aspira a lo que está sucediendo hoy en el mundo con muchos fármacos y en otras enfermedades; es decir, fármacos que se pueden utilizar, por ejemplo los anticonceptivos orales que en antaño se olvidaban y existían desenlaces que no eran los que deseaban las personas que los estaban utilizando. En el caso de los antivirales, un fármaco administrado cada mes o cada 8 semanas, podría tener el mismo resultado que pudieran tener aquellas personas quienes recibieran un tratamiento estándar oral. Entonces, ya habíamos participado en el estudio ATLAS y, realmente las expectativas eran impresionantes de los pacientes que venían de este estudio para incorporarse al estudio ATLAS 2M. Esperaban que los eventos adversos propios de aquellos medicamentos inyectables no tuvieran algún efecto como lo tuvieron los primeros antirretrovirales inyectados, que siendo de administración diaria, tenían eventos adversos importantes en el sitio de aplicación, particularmente induraciones que se prolongaban por bastante tiempo y el dolor. Todos los pacientes estaban muy motivados, y estas mismas expectativas se dieron en prácticamente todos los sitios del mundo en los cuales se llevó a cabo el estudio.

Dr. Cristhian Reynaga. - Menciona usted dos puntos que nos pueden ayudar al análisis de los resultados del estudio ATLAS 2M. En primer lugar, quisiera en- focarme en la eficacia: después de 3 años de seguimiento en este estudio ATLAS 2M o 152 semanas; la aplicación del medicamento cada 8 semanas no fue inferior a la aplicación cada cuatro semanas en el resultado o desenlace primario que, es mantener la supresión virológica con menos de 50 copias por mililitro. Solo enfocados en este resultado de eficacia, de no inferioridad, de ser similares, la aplicación de cada 8 o de cada cuatro semanas ¿considera que con estos datos hay tranquilidad para usar el régimen en cualquiera de los 2 intervalos de administración?

Dr. Jaime Andrade. - Total seguridad. Las personas que tuvieron cargas detectables en el grupo de administración mensual y bimensual fueron en porcentajes extremadamente bajos (1% en la mensual y 3% en la bimensual); esto es, uno de 200 pacientes en la mensual y uno de 40 pacientes detectables en la bimensual, con porcentajes de supresión virológica a 152 semanas extremadamente relevantes (86% en el mensual y 87% en el bimensual). Sin lugar a dudas, los pacien- tes aspiraban a poder tener la dosificación bimensual, de hecho, muchos de los pacientes era lo que deseaban. Algunos de los pacientes que retiraron consentimiento del estudio fue, precisamente, porque les había tocado en la formulación mensual. Me parece que los resultados son muy relevantes y el poder tener un fármaco que se administre en 2 inyecciones, una en cada glúteo, 6 veces al año para una persona que está infectada con VIH, son resultados realmente impresionantes en términos de lo que hoy es la terapia antirretroviral.

Creo que el problema de la terapia antirretroviral en la actualidad no es potencia ni eficacia, sino el plus que te pueda dar en términos de los eventos adversos a largo plazo, particularmente en poblaciones que van a envejecer en los próximos años: más del 70% de los pacientes estarán en más de 50 años y evidentemente aumenta el riesgo de las comorbilidades, así como de la polifarmacia que puede existir. Ese es un plus que debería de dar la terapia antirretroviral, pero el otro punto radica en menos dosificaciones Y si son orales o son inyectables, el que éstas se puedan dar no de manera diaria y que puedan seguir teniendo el mismo resultado en términos de seguridad, de eventos adversos; de eficacia y de menor riesgo de desarrollar fallas virológicas. Ambas dosificaciones, me parece, son adecuadas a la luz de los resultados. Sin embargo, quiero decirles que hoy por hoy, la European Medicines Agency (EMA) ha aprobado la dosificación tanto mensual como la bimensual, aunque en Europa lo que más hay es bimensual. En el caso de la Food and Drug Administration (FDA), se aprobó primero la mensual y después la bimensual. Se puede administrar indistintamente, aunque las preferencias de los pacientes son más hacia las dosis de cada 2 meses.

Dr. Cristhian Reynaga. - De acuerdo a lo que nos comenta y en relación con los resultados de eficacia pareciera que las 2 opciones son buenas pero hay algo que llama la atención: considerando su experiencia tanto como investigador y como clínico, me gustaría preguntarle sobre los que cumplieron el criterio de fallo virológico confirmado, que efectivamente es un porcentaje bastante bajo (menor al 3% ), pero que en este caso hay un poquito más de pacientes que tienen resistencias emergentes de los que se aplicaron el medicamento cada 8 semana; en total 11 pacientes en el grupo de cada 8 semanas, frente a 2 pacientes en el grupo de cada cuatro semanas. Aunque el porcentaje es poco, ¿usted considera que estos datos deben de tener algún impacto en la selección de la aplicación del régimen de cada 8 semanas contra cada cuatro semanas en un escenario clínico?

Dr. Jaime Andrade. - A mí me parece que hay factores que se dieron en estos casos de fracasos virológicos que primero puntualizar: la mayor parte de estos se dieron durante las primeras 48 semanas de tratamiento; en segundo lugar el 60% de estos pacientes tenían más de 2 de 3 factores que se identificaron como las causas más probables de poder desarrollar este fracaso virológico y, algunas de ellas en lo particular, para el caso de nuestro país serían menos importantes. La primera es que existan mutaciones a Rilpivirina persistentes. Todos sabemos que los inhibidores de integrasa son fármacos extremadamente sólidos, particularmente cabotegravir, dolutegravir; en términos de lo que es su barrera genética que se considera alta y que, a pesar de la falla o rebote virológico, no encuentran mutaciones ahí.

Adicional a esto, la tasa porcentual de mutaciones de resistencia primaria a inhibidores de integrasa, a pesar de su uso en diferentes cohortes que existen en el mundo, es extremadamente baja, menos del 1%. En ese sentido, tenemos un medicamento que forma parte de esta combinación donde difícilmente podremos encontrar mutaciones de resistencias primaria. El segundo fármaco es Rilpivirina, el cual funciona como un inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido. Estos tienen una baja barrera genética y, en algunos países, se utilizó en terapia oral para el tratamiento de pacientes en primera línea. Entonces el estudio THRIVE, por ejemplo, con 2 análogos de nucleósido demostró que a la falla puede desarrollar, al igual que otros no nucleósidos, una mutación de resistencia, particularmente la K138K. En México lo que más se utilizó como no nucleósido fue efavirenz, cuya mutación dominante es la K 103N y nevirapina cuyo prototipo era la 181Y/C. Afortunadamente, Rilpivirina no ha sido comercializada en México, no existen pacientes más que en protocolos que se haya utilizado Rilpivirina y, por lo tanto, me parece que la presencia de esta mutación primaria es extremadamente baja. Otro factor que se asoció a estos rebotes virológicos en los pacientes (particularmente a las 8 semanas), fue que tuvieran un subtipo del grupo A6 o A1, el cual no está presente en México. En buena parte del occidente del mundo, el virus que predomina es el subtipo B, en algunos otros sitios como África es el C; pero en el caso de México es particularmente B, y otros subtipos son extremadamente raros. Es poco probable que tuviéramos alguno de estos 2 factores y el tercer factor que si se podría encontrar en algunos de nuestros pacientes es el índice de masa corporal mayor a 30 kg por metro cuadrado.

Me parece que el porcentaje de fallos no es importante, es 3% versus 1% en el mensual. Estamos hablando de una diferencia de 2%. Cuando vemos las mutaciones emergentes o las que ya tenían estos pacientes, son relacionadas al no nucleósido ST 138 A, M230 o E138A con Y181 combinado y una mutación al inhibidor de integrasa que sería Q148R. Pienso que existen condiciones como para que podamos tener más tranquilidad de que el esquema de 8 semanas pudiera tener eficacia en nuestra población.

Dr. Cristhian Reynaga. - Creo que nos ha hecho una síntesis de los aspectos de eficacia y barrera a la resistencia de este régimen. Entonces, podemos pasar ahora hacia el punto de vista de seguridad y hacia los eventos adversos relacionados con el sitio de inyección que principalmente fue el dolor (como es esperado con una aplicación de este tipo), porque la formación de nódulos en realidad fue muy rara, debido a ser intramuscular. De estos pacientes, el 98% los clasifico como un dolor grado 1 o 2: un dolor muy leve con una mediana de duración de 3 días y la descontinuación debido a este evento de dolor por el sitio de inyección pues fue menor al 2%. Ahora, tomando en cuenta estos datos y al ver, ya sea el médico o el paciente, que estos eventos son poco frecuentes, que el dolor es leve ¿cree que esto pueda tener un impacto para que los pacientes puedan recibir un régimen inyectable? Considerando también otros aspectos por ejemplo, como usted ya mencionaba, muchas mujeres prefieren usar un anticonceptivo inyectable (aunque les cause dolor), lo ven más práctico, quizá los anticonceptivos no sean tan dolorosos pero, ¿qué tal si fuera una aplicación de penicilina?, que es una inyección muy dolorosa y muchos no estarían tan contentos de aplicársela cada mes, pero en este caso en ATLAS 2M, me parece que no fue así ¿considera que esto puede dar más confianza a que los pacientes aspiren a una terapia de este tipo?

Dr. Jaime Andrade. -Totalmente. Si vemos el estudio ATLAS y el estudio FLAIR, la satisfacción de los pacientes es extremadamente alta. En el caso de FLAIR es del 99% y en ATLAS 97%. Difícilmente hay un estudio con este grado de satisfacción del paciente. Por otro lado, siempre existe la posibilidad de que un paciente tenga en una inyección grados variables de dolor. Afortunadamente, el dolor que experimentan los pacientes con este fármaco era uno en el que conforme avanzaban las semanas de aplicación del medicamento, era menos intenso y la induración en promedio más o menos era de 3 días, la cual desaparecía y no había mayores complicaciones en los pacientes. Me parece que es un fármaco muy aceptado. Comentarios de diferentes expertos decían: “bueno, es tan alto el grado de satisfacción que podría haber sido por la alta motivación que tenían las personas de estar incorporadas en el estudio”.

Habría que verlo en los escenarios de vida real, sin embargo, ya hay evidencia, en algunos ensayos de la vida real, de que el grado de satisfacción es muy alto y el tema del dolor e induración es muy parecido a lo que es reportado en términos de cómo van disminuyendo con el transcurso de las semanas.

Dr. Cristhian Reynaga. -Usted ha participado en muchos ensayos clínicos, precisamente de antirretrovirales orales, pero también en otros de antirretrovirales con una administración distinta, como es el caso de cabotegravir/rilpivirina Entiendo que participa en otros estudios de medicamentos de acción prolongada. Entonces, la pregunta es ¿si considera que estos medicamentos de acción prolongada intramusculares o de administración diferente a la oral van a ser el futuro del tratamiento antirretroviral y van a sustituir a los medicamentos orales? ¿cree que lleguemos a esa etapa o más bien van a coexistir combinaciones de estos medicamentos?

Dr. Jaime Andrade. –Si hacemos un recuento rápidamente de la terapia antirretroviral, en un primer momento tuvimos monoterapias con baja eficacia y alto número de eventos adversos sin lograr la supresión; después tuvimos combinaciones de 2 clases de fármacos con un número importante de pastillas y eficacia para suprimir la replicación, tenían alto nivel de eventos adversos, muchos fallos virológicos, suspensiones por eventos adversos y un número relevante de mutaciones por baja barrera genética. Pasamos a la era de la terapia de menos eventos adversos modificada con potenciadores como los inhibidores de proteasa y posteriormente la emergencia de las nuevas clases de inhibidores de integrasa con alta potencia, alta eficacia, posibilidad de dosificación de una solo vez al día y menos eventos adversos.

Me parece que hoy estamos en el momento de regresar a las biterapias orales, porque son medicamentos altamente efectivos con buena barrera genética y pocos eventos adversos, pero es tanta la potencia que logra mantener la supresión. Así, en este momento estamos iniciando lo que será el futuro de la terapia antirretroviral: fármacos que se puedan usar a través de inyecciones intramusculares como es el caso de cabotegravir/Rilpivirina, medicamentos en nanopartículas, ya sean administrados oralmente con una vida media prolongada; así como medicamentos subcutáneos, inyectados en parches con agujas o medicamentos similares a los que existen como los anticonceptivos, y sí, estamos pasando a esta época en este momento con el primer esquema inyectado de vida media larga. De hecho, cuando se publica el estudio de “New England”, los investigadores dicen: “el inicio de la nueva era de la terapia an- tirretroviral en el mundo medicamentos de acción prolongada”.

Evidentemente, surgen distintas familias y fármacos que bloquean otras partes del ciclo de replicación mismas que se pueden administrar cada 6 meses; pero recientemente ha sido publicada una pro droga del dolutegravir que es el Exvir 120, fue encontrada dentro de las librerías de fármacos inhibidores de integrasa. Este fármaco se va a poder administrar una vez al año. Existen estudios iniciales y hay que hacer ensayos clínicos, pero podría administrarse una vez al año en caso de funcionar, quizás acompañado de otro fármaco que tuviera vida media similar.

Estamos transitando a este tipo de terapias que, sin lugar a dudas, serán también para enfermedades con altas tasas de recaídas como las crónico degenerativas, algunas enfermedades como esquizofrenia y otras que están transitando a estos tipos de terapia de vidas medias prolongadas que facilitan la vida del paciente, evita los olvidos, la fatiga farmacológica e incrementa la eficacia y la calidad de vida de las personas.

Habría que esperar solamente buenas noticias en el futuro para el tratamiento de la infección por VIH precisamente con innovación tecnológica y de drogas que puedan tener la misma eficacia, menos eventos adversos y administraciones. Lo ideal sería tener una administración anual.

Dr. Cristhian Reynaga. - Nos va a tocar una nueva era de tratamiento antirretroviral. Parecen excelentes noticias para la calidad de vida de las personas viviendo con VIH y, por supuesto, para el tratamiento. De hecho, la conferencia de CROI 2022 se enfocó mucho en terapias preventivas, además de otros estudios de tratamiento. Por ello, los invitamos a seguir la serie de podcasts ReviVIHendo Congresos con los Expertos”, donde seguiremos discutiendo las publicaciones más relevantes de cada conferencia.