Cambios en biomarcadores inflamatorios en los ensayos clínicos TANGO y SALSA

Por: Redacción

LaSalud.mx.- El Dr. Cristhian Reynaga entrevistó al Dr. Juan Carlos Rodríguez Aldama en un episodio de ReVIHviendo Congresos con los Expertos. El invitado es especialista en Medicina Interna y en enfermedades infecciosas con alta especialidad en VIH, adscrito a la clínica Condesa Iztapalapa.

En su participación en el podcast, el Dr. Rodríguez explicó un estudio sobre los cambios en biomarcadores inflamatorios en los ensayos clínicos TANGO y SALSA. La información se basa en una publicación del Dr. Joseph Libre y colaboradores.

Dr. Cristhian Reynaga. - Vamos a discutir una publicación del Dr. Joseph Libre y colaboradores. Es un análisis agrupado de cambios en biomarcadores de inflamación a las 48 semanas de los estudios TANGO y SALSA. Pero antes, y para poner un poco el contexto, Dr. Juan Carlos platícanos ¿por qué a los médicos tratantes de personas viviendo con VIH les debe de preocupar la inflamación?

Dr. Juan Carlos. - Hay varios temas que me gustaría comentarles. El primero de ellos es que sabemos que antes de la terapia antirretroviral moderna, las personas que vivían con VIH que no tenían tratamiento antirretroviral, se asociaban a mayores niveles de citosinas pro inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 6, Interleucina beta 1-2, entre otras. Por otra parte, somos conscientes de que, durante la evolución de la terapia antirretroviral, varias de estas moléculas se asociaron a efectos adversos indeseables, lo cual incrementaba la inflamación de manera indirecta, como los efectos metabólicos. También conocemos que la terapia antirretroviral de manera temprana puede modificar la evolución de la inflamación entre las personas que viven con VIH.

Sin embargo, algo muy claro es que nunca va a ser equiparable a una persona que no vive con VIH. Por último, hay una situación que es muy importante y está directamente vinculada: siempre que pensamos en un estado inflamatorio debemos de pensar en síndrome metabólico y otras enfermedades no definitorias de SIDA.

Dr. Cristhian Reynaga. - Creo que acabas de resumir los puntos clave de inflamación en personas viviendo con VIH, y precisamente, alineado con esto que mencionas de la inflamación, se reduce en los pacientes al recibir tratamiento y estar en supresión virológica. Una de las dudas que surgió cuando iniciaban los estudios de regímenes de 2 fármacos como en este caso dolutegravir/lamivudina, era si podía haber mayor inflamación en comparación con un esquema tradicional de 3 fármacos. Ahora en los estudios GEMINI en pacientes naive y en los estudios TANGO y SALSA en el escenario de switch sabemos que la supresión virológica es prácticamente igual. Ha habido no inferioridad en este caso para regímenes de 2 y 3 fármacos, incluso utilizando un nivel más estricto de indetectabilidad conocido como el target not detected, una medición cualitativa por debajo de 50 copias por mililitro. Con este marcador también se ha demostrado que son iguale los regímenes de 2 en comparación con los regímenes estándar de 3 fármacos.

¿En este sentido, tú consideras que aún debemos de pensar que, usando regímenes de 2 fármacos, podría incrementar la inflamación?

Dr. Juan Carlos. – Acorde a la información que discutimos el día de hoy del estudio agrupado de TANGO y SALSA, a las 48 semanas, sabemos que no existen diferencias en términos de inflamación cuando comparamos una biterapia basada en dolutegravir con lamivudina versus conservar el mismo régimen de tres o cuatro medicamentos. Por tanto, no debería de preocuparnos si existe algún incremento o un rebote en la inflamación contrapuesto a utilizar un esquema, por decirlo así, más sencillo o de una terapia doble.

Dr. Cristhian Reynaga. - Sobre la publicación de Joseph Libre y colaboradores, en ambos estudios se midieron proteína C reactiva de alta sensibilidad, Interleucina 6; CD 14, 163 solubles; la relación CD4/ CD8, asimismo se evaluó el cambio en las medias geométricas basales con respecto a las 48 semanas. Se encontró que CD14 soluble y proteína C reactiva de alta sensibilidad estaban en niveles más bajos en los participantes que recibieron dolutegravir/lamivudina, mientras que los niveles de CD 163 soluble, interleucina 6 y la relación CD4/CD8 fueron similares entre los que recibieron dolutegravir/lamivudina y un régimen estándar de 3 o cuatro fármacos. ¿Cómo deberíamos de interpretar estos resultados, Dr. Juan Carlos?

Dr. Juan Carlos. - En mi opinión, debemos de ser cuidadosos al decir que el brazo de la biterapia logró una mayor reducción en los Marcadoresde inflamación por varios motivos. El primero de ellos es porque se trata de un sub-análisis agrupado de un estudio de no inferioridad; es decir, el tipo de diseño que se utilizó para evaluar esto. Por otra parte, al final del día no sabemos la relevancia clínica de esto y tenemos que señalar que esta cohorte tenía algunas características. Una de las cosas que son resaltables es que solo el 29% de todas las personas incluidas en TANGO y SALSA tenían más de 50 años.

Dr. Cristhian Reynaga. - Precisamente, en este estudio se hizo un análisis multivariado y hubo algunas variables que se asociaron con niveles más altos. Por ejemplo, con mayor edad, con obesidad. Quisiera tomar este punto que mencionas sobre la interpretación en la práctica clínica y hacerte esta pregunta.

Porque después de evaluar un estudio de este tipo, nos queda la duda de qué hacer en la práctica clínica. En ese sentido, ¿qué es lo que tú recomiendas a los médicos tratantes para monitorizar la inflamación? Sobre todo, en la mayoría de los escenarios, donde no se cuenta con pruebas específicas.

Dr. Juan Carlos. - Antes de responder la pregunta que planteas, Cristhian, creo que hay que hacer una pequeña aclaración: muchas veces en los estudios clínicos puede haber algunas disparidades entre resultado del estudio clínico y la evidencia de la vida real.

Tú más que nadie sabe que, por ejemplo, algunos antirretrovirales como abacavir inhibidores de proteasa, entre otros medicamentos, se han asociado a efectos deletéreos, que, si bien no estamos hablando de ellos, son un marcador de inflamación. Tal como lo que tradicionalmente sabíamos con el abacavir, que se asocia a un incremento en el riesgo cardiovascular, sin embargo, existen estudios clínicos que pueden contradecir o apoyar estas teorías. Entonces, creo que tenemos que tomarlos con mucha precaución.

Ahora, respondiendo a tu pregunta, donde laboro no puedo medir biomarcadores como proteína C reactiva, interferones; factor de necrosis tumoral. Tenemos que medir otras características que nos hablan de manera indirecta de un incremento en el estado inflamatorio, como es el riesgo cardiovascular o todos los contribuyentes del síndrome metabólico.

Por lo tanto, yo les recomendaría a los médicos tratantes de personas que viven con VIH que de manera rutinaria empleen escalas que puedan medir factores de riesgo cardiovascular y hacer todo lo posible en su medio para impactar de manera positiva en la reducción del riesgo cardiovascular. Por ejemplo, a mí se me vienen a la mente escalas como Framingham, AHA/ACC que son marcadores clínicos que todos podemos medir; ver si el paciente es hipertenso o no, si fuma o no, y revisar laboratorios que si tenemos disponibles como el colesterol total y HDL para ver si el paciente está en metas de control. De manera indirecta, al hacer esto o controlarlo podemos reducir esta inflamación de la que estamos hablando.

Dr. Cristhian Reynaga. – Estoy totalmente de acuerdo en lo que comentas. En realidad, son muy pocos los escenarios donde se pueden medir marcadores de inflamación, quizás solo algunos institutos y, finalmente, lo que termina haciendo la mayoría de los médicos tratantes, es esta monitorización clínica. Antes de pasar a la siguiente pregunta, quisiera precisar contigo si en realidad es necesario que seguir pensando que, al reducir los fármacos, habrá más inflamación; porque me parece que, si bien con todas estas salvedades que mencionas de los tipos de biomarcadores que utilizaron con los diseños de los estudios, los resultados son bastante claros en decir que la supresión virológica es similar entre 2 o 3 fármacos y los datos sugieren que tampoco hay más inflamación utilizando dos fármacos en lugar de tres.

Dr. Juan Carlos. - Estoy de acuerdo con lo que planteas: es cierto, los estudios que se presentaron en AIDS 2022 nos dicen que en 48 semanas no existe un mayor incremento en la inflamación entre el régimen de 2 medicamentos contra el tratamiento estándar, que son 3 o cuatro medicamentos. Sin embargo, siempre va a estar esta inquietud clínica de ¿cuál es la relevancia de mantener más o menos suprimido en ciertos rangos de detección entre un esquema u otro?

Eso creo que el tiempo lo dirá. Pero lo que sabemos del tratamiento antirretroviral actual es que, si logramos un control virológico, eso es un predictor de una reducción de inflamación y, no solo en este estudio. Muchos de los estudios que se han presentado durante la evolución de la terapia antirretroviral, aquellos que tienen un control virológico definido por menos de 20 o 50 copias, 40 copias dependían de cada estudio. Nos dice que la inflamación es menor ante no dar tratamiento antirretroviral, y eso no queda duda.

Dr. Cristhian Reynaga. - Aprovechando que tuviste la oportunidad de estar en esta conferencia de AIDS 2022, me gustaría preguntarte también si, ¿hubo dos o 3 publicaciones que te hayan impactado en esta conferencia y cuál sería este impacto en tu práctica clínica? Para que los médicos que nos escuchan y leen sepan que hay otras publicaciones importantes, además de esta que estamos discutiendo.

Dr. Juan Carlos. – Pienso en dos estudios: el primero de ellos es Doxy-PEP, el cual fue un estudio que utilizó doxiciclina como PEP dentro de las primeras 72 horas de la exposición de riesgo. Entre los pacientes que recibían doxiciclina a 200 miligramos dosis única se encontró que había una menor proporción de infecciones de transmisión sexual versus no dar doxiciclina. Es una estrategia que pudiera venir a cambiar algunas cuestiones.

Al menos en el lugar donde laboro no lo tenemos estandarizado, pero de manera informal hemos pensado que es una buena estrategia que debemos implementar. Sobre todo, en lugares donde ya tenemos a personas con este tipo de situaciones.

Por otra parte, un estudio que se me hace mucho más interesante es ALLIANCE, en el cual se comparó el coformula do de bictegravir con tenofovir ala fenamida y emtricitabina contra darles emtricitabina con tenofovir disoproxil más dolutegravir. Lo interesante es que este estudio se llevó a cabo en un lugar donde se considera tienen una prevalencia intermedia alta de hepatitis B, y resultó que, entre los pacientes que recibían tenofovir alafenamida, hubo mejores marcado res de aclaramiento de la hepatitis B.

Esto nos pone a pensar si los pacientes que tienen hepatitis B realmente deberían ser cambiados de tenofovir disoproxil fumarato a tenofovir alafenamida. Creo que es algo que se debe considerar y revisar a futuro.

Dr. Cristhian Reynaga. - Definitivamente hay muchísima información que se presentó en cada conferencia. Te agradezco mucho que nos compartas estas otras publicaciones y por ayudarnos a revivir AIDS 2022 con este análisis crítico de la publicación Joseph Libre. También por darnos tu retroalimentación y, sobre todo, tu opinión en este tema tan interesante de inflamación VIH. Estoy seguro de que nuestros colegas disfrutarán mucho de este episodio.

El Dr. Reynaga finalizó con una invitación a escuchar la serie ReVIHviendo Congresos con los Expertos. Un proyecto que reúne a los mejores especialistas del sector para discutir temas de interés en las innovaciones médicas que corresponden a la enfermedad por VIH. Los capítulos abordan importantes conferencias como CROI, AIDS y muchos más.

Referencia:

1. Libro JM ; AIDS;2022;1. Changes in Inflammatory Biomarkers and Baseline Variables After Switching to dolutegravir/Lamivudine (DTG/3TC) in 2 Randomized Clinical Trials of Virologically Suppressed Adults: 48-Week Pooled Analysis.