Efectos clínicos y anatomopatológicos de las micotoxinas en los animales

EFECTOS CLÍNICOS y ANATOMOPATOLÓGICOS de las MICOTOXINAS en los animales

R. K. Asrani y Rakesh Kumar Departamento de Patología Veterinaria, Colegio de Ciencias Veterinarias y Animales Dr. G C Negi, CSK Universidad Agrícola de Himachal Pradesh, Palampur, Himachal Pradesh, India

1

Las micotoxinas son metabolitos secundarios nocivos producidos por hongos, que ocasionan importantes efectos perjudiciales para la salud de los seres humanos y los animales1. Son compuestos de bajo peso molecular que se sabe que son perjudiciales incluso en bajas concentraciones2.

Se estima que aproximadamente el 25% de los cultivos, incluidos los granos de cereales y las nueces, están frecuentemente contaminados con hongos3.

Las micotoxinas nocivas más frecuentes presentes en los alimentos y piensos son la aflatoxina B1 (AFB1), la ocratoxina A (OTA), los tricotecenos, toxinas HT-2 y T-2, la fumonisina B1 (FB1), la citrinina (CTN), la zearalenona (ZEN) y los alcaloides ergóticos.

Entre los factores que facilitan la Se ha documentado una distribución

producción de micotoxinas en los

predominantemente marcada de

productos contaminados se incluyen8:

fumonisinas, zearalenona y deoxinivalenol (DON) a nivel mundial4.

El contenido de humedad (20-25%) Temperatura ambiental (22-30ºC)

Los cereales pueden contaminarse en el campo o durante la cosecha, en el transporte, en el procesamiento o en el almacenamiento .

Composición de los alimentos

5,6

La tasa de contaminación de los cultivos con hongos se desencadena con mayor frecuencia por la estación de las lluvias7.

La humedad relativa del aire (70-90%) Daños físicos a los cereales por las plagas pH Presencia de esporas de moho

2

Enfermedades de los animales Aflatoxicosis (AFB1): daño hepático, cáncer hepático

FACTORES BIOLÓGICOS Susceptibilidad de la cosecha

Zearalenona (ZEN): problemas reproductivos, etc.

FACTORES AMBIENTALES Humedad Temperatura Hidratación Daños físicos

Promueven el crecimiento de hongos PRODUCCIÓN DE en los cultivos/ MICOTOXINAS ensilaje/concentrado/ hierba, etc.

Consumo de alimentos/forraje contaminado por parte de los animales

COSECHA, ALMACENAMIENTO Y PROCESAMIENTO

Secreción en leche y productos lácteos (AFM1), huevos, carne y productos cárnicos (salchichas)

Consumo humano (Micotoxicosis)

Condiciones inadecuadas de humedad, maduración y temperatura Figura 1. Producción de micotoxinas y su presencia en la cadena alimentaria.

Las rutas comunes de entrada de

Las micotoxinas son conocidas por producir varios

micotoxinas en el cuerpo son:

efectos dañinos en los animales y los seres humanos.

La clasificación de estas toxinas puede hacerse

El consumo directo de productos de origen

en función de su toxicidad13 y de los síntomas

vegetal contaminados (cereales, nueces,

clínicos relacionados con los órganos afectados14.

pan, etc.) y productos de origen animal (carne y productos cárnicos, leche, despojos,

Altamente tóxico (letal a 1-10 mg/Kg de peso corporal) Tricotecenos Aflatoxina B1 Citreoviridina

salchichas fermentadas, etc.)9, 10.

El contacto dérmico y la inhalación no son rutas muy comunes, pero pueden actuar como un modo potencial de entrada en el organismo11.

Los efectos tóxicos nocivos de las micotoxinas dependen de11,12: El tipo de micotoxina

Severamente tóxico (mortal incluso < 1 mg/Kg de peso corporal) Rubratoxina B Ciclofilorotina

MICOTOXINAS

La dosis introducida en el organismo La duración de la exposición a las micotoxinas

Figura 2. Clasificación de las micotoxinas en función de su toxicidad.

Todas las demás micotoxinas (tóxico > 10 mg/Kg de peso corporal)

3

Heapatotoxicidad (aflatoxinas, rubratoxinas, fumonisinas, cicloclorotina)

Nefrotoxicidad (ocratoxinas, citrinina, quinonas, viomelina, xantomegnina)

Figura 3. Clasificación de las micotoxinas en base a las manifestaciones clínicas.

Neurotoxicidad (fumonisina, patulina, citreoviridina)

MICOTOXINAS Estrogenicidad (zearalenona)

Fotosensibilidad (esporedesminas)

Inmunotoxicidad (ocratoxinas, tricotecenos)

Citotoxicidad (tricotecenos)

Tabla 1. Resumen de las diferentes micotoxinas y sus efectos tóxicos

Nombre del hongo

Micotoxina

Acrónimo

Fuentes comunes

Órganos diana

Alteración patológica/ enfermedad

Susceptibilidad de las especies

Mecanismo de acción

Referencias

Aspergillus ochraceus, A. verrucosum, Penicillium nordicum

Ocratoxina

OTA

Riñones, hígado

Daño renal y cáncer, hepatotoxicidad

Cerdos, aves de corral, codornices, seres humanos

Inhibición de la síntesis proteica, daño del ácido nucleico y peroxidación lipídica

15, 16, 17

Aspergillus flavus, A. parasiticus

Aflatoxinas

AFB1, AFG1, AFB2, AFG2, AFM1

Hígado, sistema gastrointestinal

Daños hepáticos, carcinoma hepatocelular (HCC)

Cerdos, seres humanos, perros, gatos, aves de corral

Formación de aductos de ADN, mutaciones, inhibición de la síntesis proteica

18, 19

Trichothecium spp., Stachybotrys sp., Fusarium sp.

Tricotecenos

T-2, DON

Café, granos de cereales, cacahuetes, frutos secos, cacao, vino, especias, zumo de uva Sorgo, soja, nueces, arroz, maíz, algodón, semillas, granos de cacao, cebada, frutos secos, aceite vegetal crudo Centeno, trigo, cebada, mijo, avena

Sistema gastrointestinal, piel

Alteraciones cutáneas y gastrointestinales

Moniliformina

MON

Trigo, maíz, arroz, avena

Corazón

Problemas cardíacos, depresión

Inhibición de la traslación mitocondrial, inhibición de la síntesis proteica, fragmentación del ADN Inhibición de la tiamina pirofosfatasa piruvato deshidrogenasa

20, 21, 22, 23, 24, 25

Fusarium verticillioides, F. avenaceum, F. Tricinctum Fusarium graminearum, F culmorum Fusarium cerealis, F. roseum, F. incarnatum Fusarium proliferatum, F. verticillioides

Caballo, cerdos, aves de corral, ganado, seres humanos Aves

Zearalenona

ZEN

Salvado de trigo y de maíz

Sistema reproductivo

Abortos, defectos del estro, malformación de los órganos genitales

Cerdos, bovinos, seres humanos

28

Fumonisinas

FB1, FB2

Ensilado, maíz, trigo, cebada, arroz

Cerebro, pulmones, esófago

Edema pulmonar en cerdos, Leucoencefalomalacia en equinos

Cerdos, seres humanos, caballos

Claviceps purpurea

Ergocristina, ergotamina, ergocriptina, ergometrina

Alcaloides ergóticos

Centeno, trigo, triticale, cebada, mijo, avena

Músculo liso, sistema nervioso

Gangrena seca, abortos, alucinaciones

Vacas, caballos, ovejas, aves de corral, seres humanos

Unión a los receptores de estrógeno, bloqueando la secreción de hormonas esteroides y suprimiendo las respuestas estrogénicas Inhibición de la biosíntesis de los esfingolípidos, inhibición de la síntesis proteica en las células eucarióticas Agonista parcial y antagonista débil en los músculos lisos del organismo, incluidos los vasos sanguíneos, y antagonista en el sistema nervioso central

26, 27

29

30, 31, 32

4

Efectos de la exposición a AFLATOXINAS Los episodios de aflatoxicosis

El orden de gravedad de los efectos mutagénicos,

están asociados a la producción de

inmunosupresores y cancerígenos de las aflatoxinas es:

aflatoxinas por parte de especies fúngicas comunes como Aspergillus

flavus y A. parasiticus en productos alimenticios contaminados33.

AFB1> AFG1> AFB2>AFG233 La AFB1 provoca alteraciones del desarrollo junto con disfunciones del sistema inmunitario38.

En 1960, en el Reino Unido, se notificó el primer informe sobre mortalidad asociada a harina de cacahuete

Hepatotoxicidad

Teratoxicidad

Inmunotoxicidad

Mutagenicidad

Carcinogenicidad

AFB1

contaminada con aflatoxinas en pavos y aves de corral34.

Figura 4. Efectos nocivos de la AFB1

La lista de aflatoxinas producidas por varias especies fúngicas incluye AFB1, AFB2, AFG1, AFG2 y AFM1.

Susceptibilidad de las especies a las aflatoxinas

De todas las aflatoxinas conocidas, la

Todas las especies animales son sensibles a la aflatoxicosis,

AFB1 es la más común y potente .

pero los brotes suelen presentarse con más frecuencia

35

Las aflatoxinas son muy estables y rara vez se destruyen tras el procesamiento36. Además, se sabe que los residuos de aflatoxinas también se excretan en la leche, los productos lácteos, la carne y los huevos33.

entre los cerdos, el ganado vacuno y las ovejas39.

Las importantes pérdidas económicas, incluyendo la disminución de la tasa de crecimiento y de la productividad, suelen observarse en los animales de granja, en función de su susceptibilidad individual y de las especies afectadas40,41,42.

La exposición crónica a AFB1 en animales de granja puede provocar varias enfermedades, como disfunción hepática, función inmunitaria comprometida y susceptibilidad a varias enfermedades43,44,45,46,47,48.

La AFB1 es reconocida por

Algunas especies, como los monos, los pollos y los ratones, han demostrado

su potencial hepatotóxico,

ser resistentes a la AFB149, mientras que el ganado vacuno, los caballos y

teratogénico, inmunotóxico y

las ovejas son bastante propensos a la toxicidad inducida por el AFB1.

mutagénico, estando clasificada como carcinógeno del grupo 1 por

Los animales más jóvenes son más susceptibles que

la Agencia Internacional para la

los adultos y los animales mayores50.

Investigación del Cáncer (IARC)37, ya que provoca un carcinoma hepatocelular en los seres humanos.

Entre los animales acuáticos, se ha observado que la trucha es la más sensible a la toxicidad por AFB151.

Entre las aves de corral, el orden de sensibilidad es: patos > pavos> codorniz japonesa> pollos52.

5

AFB1

Metabolización por el citocromo P450 (CYP) en el hígado a AFB1-8,9-exoepóxido (AFBO), AFM1, aflatoxicol (AFL), AFB2a, AFQ1, AFP153

AFB1-8,9-exo-epóxido (derivado tóxico y de naturaleza electrofílica)

Unión a residuos de guanina de ADN y ARN en los hepatocitos

Los aductos inducen mutaciones en el ADN e inhiben la transcripción del ADN y la traducción del ARN54,55 Se puede observar dolor

Figura 5. Diagrama de flujo que indica el modo de acción de la aflatoxina B1

abdominal, vómitos y edema en las etapas agudas, mientras que el desarrollo del carcinoma hepatocelular es evidente en etapas posteriores56.

La taoxicidad inducida por AFB1 en ruminates conduce a: Disminución de la motilidad ruminal Disminución en la digestión celular y la producción de ácidos grasos Descenso en la eficiencia alimentaria y secreción en leche a las 12 h de su consumo.

6

Aflatoxina M1

La aflatoxina M1 (AFM1) es un carcinógeno del grupo 1 (IARC) resultante de la biotransformación microbiana por hidroxilación dependiente de CYP1A2 a partir de AFB1. Se forman aductos nucleares y se secretan en leche y orina.

Ingestión de piensos contaminados con aflatoxina B1 por parte de animales

Biotransformación microbiana (hidroxilación dependiente de CYP1A2) a AFM1

Aductos de ADN

Excreción en leche (PRODUCTOS LÁCTEOS) y orina Conjugación con ácido glucurónico y excreción en la bilis

La concentración de AFM1 en la leche está condicionada por varios factores, como la duración de la lactancia y la producción de leche por parte del animal .

57

Tabla 2. Límites admisibles de aflatoxinas consumo58, 59.

Agencia

Límite máximo admisible de aflatoxinas

AFM1 en la leche según la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA)

0,5 μg/kg

Límite máximo admisible de AFM1 en leche y productos lácteos según la Comisión Europea (CE)

50 ng/kg

Límite máximo admisible de AFB1 en alimentos para animales productores de leche (FDA)

20 μg/kg

Riesgo para la salud de los lactantes y la población humana

*El promedio de ingesta de aflatoxinas en los seres humanos oscila entre 10-200 ng/kg/día

Figura 6. Aflatoxins M1 en la cadena alimentaria

Tabla 3. Efectos clínicos y anatomopatológicos de las aflatoxinas.

Especies

Síntomas clínicos

Cambios patológicos

Referencias

Humanos

Fiebre alta, vómitos, temblores, hipoglucemia, coma y orina oscura.

33, 60

Vacas

Elevados niveles de AST, ALT, ALP, creatinina, catalasa, malondialdehído (MDA) y valores disminuidos de proteínas totales, magnesio y glutatión reducido.

Depresión, anorexia, fiebre y contracciones ruminales en un estudio realizado por Elgioushy et al.61.

La aflatoxicosis aguda en terneros Hereford tras el consumo de heno de cacahuete que contenía 2230 µg de AFB1/kg provocó síntomas como ictericia, fotosensibilización, diarrea, depresión y anorexia, según un estudio realizado por McKenzie et al.62.

Mayor sensibilidad a la aflatoxicosis.

El consumo de alimentos contaminados da lugar a una reducción de la ingesta de alimentos y a una disminución del crecimiento y de la capacidad productiva64.

Edema cerebral, hemorragias, degeneración grasa del hígado y los riñones, encefalopatía, cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC).

Agrandamiento del hígado, vesícula biliar distendida, intestino congestionado con congestión de los riñones61.

Proliferación del tejido conectivo con la participación de las tríadas portales en la toxicidad crónica por ingestión de alimentos contaminados con aflatoxinas63.

Cerdas gestantes: estructura hepática alterada, hemorragias, sinusoides distendidos, cavidades quísticas en el hígado, depleción linfática en los ganglios linfáticos y bazo65.

Casos hiperagudos: necrosis hepática y hemorragias.

Casos de toxicidad aguda: infiltración celular, hepatocitos hinchados con colestasis.

Casos de toxicidad subaguda: degeneración vacuolar, colestasis con hiperplasia profunda del conducto biliar66.

Se ha observado degeneración hidrópica en los hepatocitos, cambios necróticos, hiperemia, contracción sinusoidal con acumulación de pigmentos ceroides en macrófagos de carneros merinos tratados con aflatoxinas a la dosis de 250 µg/día68.

Manchas hemorrágicas en los músculos, bazo atrofiado; hígado graso agrandado y pálido con zonas hemorrágicas; vesícula biliar distendida, nefropatía y engrosamiento del buche y la mucosa proventricular.

Cambios grasos microscópicos en los hepatocitos, disposición acinar de los hepatocitos, linfocitos y agregados heterófilos con múltiples áreas de necrosis, cambios hiperplásticos en el buche y en la mucosa proventricular70,71.

64, 65, 66

Cerdos

Ovejas

Disminución del recuento de eritrocitos y leucocitos con disminución de los valores de hemoglobina y del volumen celular antes del inicio de las manifestaciones clínicas67.

Aves de corral

La alimentación con aflatoxinas a razón de 3,5 mg/kg de alimento dio lugar a una marcada disminución del peso corporal y del crecimiento con un aumento del peso de los riñones y el hígado69.

61, 62, 63

67, 68

69, 70, 71

7

Imagen 1. Alteraciones patológicas graves asociadas a AFB1. Hígado de un conejo que muestra una hepatitis crónica junto con crecimiento tumoral.

Imagen 2. Microfotografías de alteraciones patológicas asociadas a AFB1

a

b

c

d

a. Hígado con hemorragias difusas junto con un área necrótica en los hepatocitos junto con deposición de hemosiderina (H&E*66). b. Hígado con hepatocitos hinchados con cambios hidrópicos (H&E*66). c. Hígado con fibrosis portal e hiperplasia del conducto biliar (H&E*33). d. Hígado con desplazamiento periférico del núcleo, dando un aspecto de anillo de sello que indica cambios grasos en los hepatocitos (H&E*66).

8

Efectos de la exposición a OCRATOXINA A Aspergillus ochraceus, Auplopus

Esta micotoxina fue reportada por

Los cerdos y las aves de

carbonarius y Penicillium

primera vez en harina de maíz

corral son más sensibles a la

verrucosum son las especies

contaminada

toxicidad inducida por OTA.

fúngicas más comunes asociadas

micotoxina más común y potente

a la producción de ocratoxinas

producida por estos hongos73.

72

y se considera la

Los rumiantes suelen ser resistentes, ya que la OTA es

en granos contaminados, alimentos crudos y cocidos y

La OTA es fácilmente conocida

degradada por la microflora

bebidas (café, frijoles y vino).

por ser nefrotóxica, cancerígena,

ruminal a metabolitos menos

inmunosupresora, teratogénica y

tóxicos como la OTAα78.

Aspergillus ochraceus y el

genotóxica para los animales74,75,76.

Penicillium verrucosum son

Además, se ha descubierto que

Algunos investigadores han

los hongos más potentes

también produce carcinoma

demostrado la secreción

responsables de la producción

hepatocelular, aparte de las

de OTA en leche materna,

de ocratoxina A (OTA) en

propiedades nefrotóxicas, de

lo que significa que puede

las regiones tropicales y

forma dosis dependiente .

suponer una grave amenaza

templadas, respectivamente.

77

para los recién nacidos a través de la lactancia79.

Ingesta de alimentos contaminados con OTA

Unión de la OTA a la albúmina sérica

Túbulo contorneado proximal (TCP) (Sitio diana)

Los transportadores de aniones orgánicos (TAO) 1 y 3 favorecen la absorción de la OTA en el intersticio y TAO 4 en el lumen tubular

Producción de metabolitos reactivos que forman aductos tras reaccionar con el ADN Alteración del potencial transmembrana de la membrana mitocondrial, causando la liberación del citocromo c y la apoptosis Inhibición de la síntesis proteica al competir con la Phe-ARNt-sintasa

Figura 7. Diagrama de flujo que muestra el mecanismo de acción de la OTA en las células tubulares del riñón80 81 82.

9

Tabla 4. Límites admisibles de OTA. Agencia

Límite máximo admisible de aflatoxinas

Comité Conjunto de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA)84

112 ng/kg peso corporal/semana

Límite máximo de OTA (según la UE)85

3 μg/kg en cereal procesado

European Food Safety Authority83

17 ng/kg peso corporal/día

*En uno de los estudios realizados en Italia por Capei et al.83 se ha documentado una contaminación del 8% de OTA en cereales para el desayuno y del 50% en los aperitivos dulces con un límite de contaminación que oscila entre el 2,9 y el 8,6%. Una ingesta diaria de OTA a la dosis de 1 mg/Kg de peso corporal durante 5-6 días puede ser perjudicial.

Tabla 5. Efectos clínicos y anatomopatológicos de las ocratoxinas.

Especies

Síntomas clínicos

Cambios patológicos

Referencias

Humanos

Debilidad, decoloración marrón de la piel y dolor lumbar.

Parámetros bioquímicos como la glucosa, la gamma-glutamil transferasa y la leucina aminopeptidasa aumentan en la orina, junto con la proteinuria con glóbulos rojos y blancos en la orina86.

Cerdos

Nefropatía porcina búlgara y danesa, reducción de la ingesta de alimentos y ganancia de peso92.

Los residuos pueden ser transferidos a los seres humanos a través de la carne de cerdo o los despojos93.

Aves de corral, perdices y ratas

En las aves de corral, causan una disminución de la producción de huevos, empeoramiento del IC, inmunosupresión, anormalidades en el desarrollo, reducción del consumo de alimentos con un aumento de la ingesta de agua49.

Insuficiencia renal aguda , nefropatía endémica de los Balcanes (BEN), nefropatía tunecina88.

La BEN es una enfermedad renal tubular e intersticial que provoca la contracción de los riñones en etapas posteriores86, y que también puede verse acompañada de tumores renales89.

Degeneración tubular y glomerular con cambios fibróticos en el tejido intersticial, necrosis, apoptosis y daño renal en terminal90,91.

Riñones hinchados, pálidos y firmes con lesiones graves de fibrosis.

Microscópicamente, los cambios degenerativos con fibrosis en los riñones de los cerdos de los mataderos durante el muestreo aleatorio fueron un hallazgo consistente en el síndrome de emaciación multisistémica post destete (PMWS), el síndrome de nefropatía (PDNS) y la ocratoxicosis94.

Nefrosis tubular difusa y fibrosis intersticial95.

Se ha descubierto que la OTA afecta principalmente a las mitocondrias de las células del TCP y también causa la degranulación del retículo endoplásmico rugoso (RER).

Los cambios asociados al daño renal en la codorniz incluyen una cariomegalia intensa, hinchazón celular, vacuolizaciones citoplasmáticas, marginación de material cromatínico96.

También se ha señalado la existencia de cambios en el hígado, como la hiperplasia de los conductos biliares, necrosis de las células hepáticas, degeneraciones vacuolares, dilatación de las venas centrales y las sinusoides, junto con la infiltración de células mononucleares (CMN), en una investigación realizada por Patial et al.97.

Se encontraron anomalías del sistema nervioso central (SNC) junto con defectos del sistema esquelético en ratas cuando se les administró OTA durante el período de gestación98.

87

86, 87, 88, 89, 90, 91

92, 93, 94, 95

49, 96, 97, 98

Imagen 3. Alteraciones patológicas graves asociadas a OTA. a. Riñones de codorniz japonesa hinchados y pálidos tras la administración de ocratoxina A en la dieta (derecha) en comparación con los riñones del lado izquierdo. b. Aspecto arrugado de las plumas de una codorniz japonesa tras la administración de la ocratoxina A.

a

b

10

Imagen 4. Microfotografía de las alteraciones patológicas asociadas a la OTA. Riñón con acumulación de tejido fibroso en el tejido intersticial, ocasionando atrofia de los túbulos renales por toxicidad inducida por OTA (H&E*66).

Efectos de la exposición a FUMONISINAS Las fumonisinas son producidas por

La toxicidad asociada a las

También se ha señalado

especies de hongos como Fusarium

fumonisinas se describió por primera

que las fumonisinas causan

verticillioides y F. proliferatum, y con frecuencia se ven en el maíz, dándole un aspecto blanquecino99.

vez en 1980 como causa de la

leucoencefalomalacia

leucoencefalomalacia equina (ELEM)

en caballos, carcinoma

y el edema pulmonar porcino

hepatocelular en ratas y edema

(EPP) en los Estados Unidos, y

pulmonar en asociación con

del cáncer de esófago en África.

el hidrotórax en cerdos103,

Las variantes más comunes

mientras que la IARC también

de fumonisinas incluyen la fumonisina A y la fumonisina B

Estas micotoxinas causan

ha documentado el potencial

(B1, B2, B3 y B1 hidrolizada), y

neurotoxicidad, hepatotoxicidad,

carcinógeno de las fumonisinas

entre ellas la fumonisina B1 es

toxicidad embrionaria y

en los seres humanos104.

la más común y potente

nefrotoxicidad en los animales

.

100

.

101,102

Según JECFA, el límite máximo admisible de FB según el nivel de efecto no observable (NOEL) de 0,2 mg/kg pc/día La producción de esta micotoxina

con un factor de seguridad de

es más probable cuando el

100 es de 2 μg/kg/día105.

contenido de humedad es < 19%.

11

Mecanismos de acción de las fumonisinas102: Inhibición competitiva de la enzima ceramida sintasa Estrés oxidativo y estrés del retículo endoplasmático

Figura 8. Mecanismos de inhibición del metabolismo de los esfingolípidos.

Modulación autofágica Alteración de la metilación del ADN

Inhibición competitiva de la enzima ceramida sintasa

Necesaria para la biosíntesis de los esfingolípidos

Alteración del metabolismo de los esfingolípidos

En el hígado, el riñón y el tejido cerebral

Inhibición de la acilación de la esfingosina y la esfinganina

Inhibición de la ceramida sintasa

Tabla 6. Efectos clínicos y anatomopatológicos de las fumonisinas.

Especies

Síntomas clínicos

Cambios patológicos

Referencias

Humanos

Cáncer esofágico106.

106, 107

Vacas

Degeneración del nervio óptico, conduciendo la ceguera108.

Cerdos – Edema Pulmonar Porcino (EPP)

Visión deficiente, tambaleo, somnolencia, pérdida de peso, disminución de la ingesta de alimentos, dificultad respiratoria y cianosis110,111,112.

CaballosLeucoencefalomalacia equina (ELEM)/ Envenenamiento por maíz mohoso) Peces

Marcha en círculos, presión en la cabeza, ceguera, ataxia y depresión110.

Necrosis licuefactiva o ablandamiento de la materia blanca subcortical cerebral con áreas ocasionales de hemorragias.

El examen histológico muestra astrocitos eosinófilos e hinchados en la materia blanca del cerebro.

Las hembras de ratón gestantes tratadas con una inyección intraperitoneal de 2,5 o 10 mg/kg de FB1 muestran defectos del tubo neural en los fetos107.

Se han descrito daños hepáticos y renales en terneros tratados con 1 mg de FB1/kg de peso corporal durante 7 días109.

Los cambios histológicos evidenciados en el ganado con ceguera incluyen septos fibrosos, degeneración de la retina, degeneración del nervio óptico y edema de mielina108.

Macroscópicamente, se caracteriza por la presencia de líquido en la cavidad torácica y en las vías respiratorias con septos interlobulares ensanchados.

La evaluación microscópica muestra septos interlobulares ensanchados con edema perivascular y peribronquiolar junto con infiltración de CMNs. El ventrículo derecho del corazón y la arteria pulmonar muestran hipertrofia.

Los cambios vacuolares y la hinchazón celular de los hepatocitos también es evidente111, 113. Áreas focales a multifocales de necrosis de materia blanca.

Cambios degenerativos en las células endoteliales junto con la trombosis perivascular.

Formación de edemas en el tejido neural con infiltraciones neutrófilas114.

Aves

Pérdida de peso corporal, aumento de los marcadores bioquímicos séricos en patos116.

Diarrea, agrandamiento de la molleja, proventrículo y aumento del peso del hígado en broilers117.

Síntomas nerviosos115.

La exposición crónica de una carpa de un año (Cyprinuscarpio. L) a un alimento que contenía FB1 a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal durante 42 días condujo a manifestaciones nerviosas. La evaluación histológica del tejido cerebral reflejó cambios degenerativos, vacuolizaciones, y cambios necróticos en las células cerebrales alrededor del área periventricular y los capilares115.

El hígado de una codorniz afectada mostró una hepatitis necrótica junto con la infiltración de heterófilos y macrófagos.

También se ha evidenciado un aumento de la actividad de las células de Kupffer, una hiperplasia de las vías biliares con un aumento de la granularidad del citoplasma celular118. Además, los riñones mostraron hinchazón de las células epiteliales tubulares y del penacho glomerular, obliteración de la cápsula de Bowman, cambios apoptóticos y elevada actividad mitótica118.

Deshmukh et al.119 concluyeron que se habían producido cambios degenerativos progresivos junto con una infiltración heterófila en las células epiteliales tubulares y en el tejido intersticial de los riñones a la dosis de 150 ppm durante 21 días en codornices.

También se ha observado necrosis hepática, hiperplasia de las vías biliares, atrofia tímica y raquitismo en pollos de engorde afectados por la FB1 en un estudio realizado por Ledoux et al.117.

108, 109

110, 111, 112, 113

110, 114

115

116, 117, 118, 119

12

Imagen 5. Alteraciones patológicas macroscópicas asociadas a FB1. a. Agrandamiento del hígado de una codorniz japonesa después de alimentarla con fumonisinas (FB1) durante 3 semanas a una dosis de 300 ppm. b. Agrandamiento del hígado (lado derecho) con la toxicidad por fumonisinas (FB1) en comparación con el hígado normal del lado izquierdo.

a

b

Imagen 6. Microfotografía de las alteraciones patológicas asociadas a FB1. Hígado de una codorniz japonesa que refleja los cambios necróticos junto con la infiltración heterófila mezclada con células mononucleares tras la administración de FB1 (H&E*330).

Efectos de la exposición a TRICOTECENOS Los tricotecenos son metabolitos

Las principales micotoxinas

secundarios tóxicos producidos

pertenecientes al grupo de los

por Fusarium graminearum,

tricotecenos incluyen las toxinas

Stachybotrys, Fusarium poae, Fusarium langsethiae, etc., que a menudo se encuentran contaminando el trigo, el maíz, la cebada y la avena mantenidos en condiciones ambientales húmedas.

tipo A (T-2) y tipo B (DON), y su potencial tóxico se debe a la presencia de un anillo de epóxido122.

Estos metabolitos tóxicos son bastante resistentes al procesamiento y sólo se destruyen

La producción de estas

a temperaturas superiores a

micotoxinas se ve a

260ºC durante más de 30 min.

menudo favorecida por las temperaturas ambientales (0-32ºC) con condiciones de humedad120, 121.

13

Efectos nocivos y límites admisibles de los tricotecenos

En cerdos, vacas, pollos y ratas, los tricotecenos

Según la UE, el límite máximo para la presencia

dañan el hígado y el estómago123.

de DON en raciones para vacuno es de 5 mg/kg de ración, mientras que para los

Por ello, la toxicidad de los tricotecenos en los

terneros es de alrededor de 1 mg/kg de pienso.

animales de granja suele estar asociada a síntomas como vómitos, diarrea, anorexia, pérdida de

En estudios realizados por Ingalls129 y Cote et

peso y muerte124,125. Además, la mala absorción

al.130 no se observó ninguna variación marcada en la producción de leche cuando se administró DON a razón de 14 mg/kg durante 3 semanas y 66 mg/kg durante 5 días, respectivamente.

inducida por los tricotecenos en cerdos, aves de corral y ratas suele estar asociada con la necrosis de las vellosidades intestinales126,127.

Basándonos en la presencia de enlaces éster-éter Los límites máximos admisibles de DON en la mayor parte del mundo se limitan a 0,75 mg/kg en la dieta humana y 1-5 mg/kg

entre el C-4 y el C-15 en el C-12 podemos dividir los tricotecenos en 2 tipos: macrocíclicos y no macrocíclicos. Los tricotecenos no macrocíclicos se enumeran en la Tabla 7.

en las raciones para animales128.

Tabla 7. Clasificación de los tricotecenos.

A* Tricotecenos no macrocíclicos B

Toxina T-2 Diacetoxiscirpenol (DAS) Neosolaniol Nivalenol Deoxinivalenol (DON) Fusarenon-X

*T-2 y DAS se utilizan como armas biológicas y son producidos principalmente por Fusarium poae y Fusarium langsethiae.

14

Inhibición de la síntesis de proteínas tras la unión a la subunidad 60S del ribosoma, conduciendo a la inhibición de la peptidil-transferasa e inhibición de la iniciación, elongación o terminación de la síntesis proteica

Estrés oxidativo mediado por daños al ADN y la apoptosis

TRICOTECENOS

Figura 9. Mecanismos de acción de los tricotecenos20, 21, 22, 23.

Inhibición de la traducción mitocondrial

Tabla 8. Efectos clínicos y anatomopatológicos de los tricotecenos.

Especies

Síntomas clínicos

Cambios patológicos

Referencias

Humanos

Los tricotecenos tipo A pueden provocar aleukia tóxica alimentaria (ATA) en los seres humanos causando leucopenia grave, vómitos y síntomas nerviosos131,132.

Las pérdidas productivas, la alteración del potencial reproductivo, la disminución de la función hepática y la inmunosupresión se observan en el ganado lechero alimentado con ensilado y granos de cereales contaminados con tricotecenos133.

Los terneros afectados por la toxicidad inducida por DON muestran ictericia con enzimas hepáticas alteradas134.

El ritmo de crecimiento y la ingesta de pienso en los cerdos de engorde se ha visto gravemente influenciado por la toxicidad inducida por DON138.

Erupciones cutáneas, estomatitis necrótica, vaginitis hemorrágica y afecciones del sistema nervioso131.

131, 132

La evaluación postmortem de los cadáveres revela congestión y hemorragias en el abomaso, esplenomegalia y daños en los riñones.

Los exámenes histológicos suelen reflejar cambios degenerativos, colestasis, hiperplasia de las vías biliares, esteatosis e infiltración de células mononucleares (CMN), especialmente macrófagos y linfocitos134.

La toxicidad por T-2 en el ganado conduce a la ausencia de celo, enteritis hemorrágica y necrótica, disminución de la ingesta de alimentos y reducción de la producción de leche135,136,137.

133, 134, 135, 136, 137

Se ha encontrado que los lechones alimentados con DON (1,5-2,8 mg/kg de alimento durante 4-5 semanas) presentan alteraciones patológicas gastrointestinales y hepatotóxicas139,140.

DON interfiere con el potencial reproductivo de las cerdas, ya que se especula que produce efectos nocivos en los ovarios y los folículos141.

Los alimentos contaminados con toxina T-2 en casos de toxicidad aguda provocan miocarditis/ cardiotoxicidad, rumenitis con abomasitis ulcerosa, anasarca, edema cerebral y necrosis pancreática142.

138, 139, 140, 141

El suministro de pienso contaminado con toxina T-2 (10-20ppm) en cabras jóvenes provocó graves alteraciones patológicas en el intestino y el hígado durante la evaluación ultraestructural.

Los cambios apoptóticos son notablemente prominentes en los ganglios linfáticos mesentéricos, los túbulos contorneados proximales y los túbulos contorneados distales de los riñones, los enterocitos del intestino y el bazo, con una importante regulación al alza de las proteínas proapoptóticas, HSP y citoquinas143.

Los cambios histológicos en el tejido hepático de las cabras incluían necrosis centrolobulillar, congestión sinusoidal, proliferación del tejido conectivo periductal, hiperplasia de los conductos biliares y degeneración vacuolar143.

143

Vacas

Cerdos

Ovejas

Cabras

La exposición crónica suele ir seguida de una disminución del potencial reproductivo, gastroenteritis, pérdida de peso, miocarditis y pus en la cavidad oral142.

Retraso en el crecimiento, letargo, disminución de plaquetas, Hb y recuento total de leucocitos, disminución de los valores de la superóxido dismutasa sérica y tisular y de la catalasa143.

142

15

Efectos de la exposición a ZEARALENONA Las especies de hongos más comunes que participan en la producción de zearalenona (ZEN) incluyen

Fusarium culmorum, F. cerealis y F. graminearum. Esta micotoxina se encuentra comúnmente en los granos de cereales en regiones templadas con clima cálido144,145 y puede permanecer estable a temperaturas de hasta 150˚C146.

La producción más alta de ZEN se registra a 25˚C con un 16% de contenido de humedad147,148.

Los cinco metabolitos principales de

Se estima que los cerdos son la especie más sensible a los trastornos

la ZEN son α-zearalenona (α-ZEN),

reproductivos inducidos por ZEN en comparación con otros animales157.

β-zearalenona (β-ZEN), α-zearalenol (α-ZAL), β-zearalenol (β-ZAL) y

Alrededor del 80-85% de la dosis oral de ZEN se

zearalenol (ZON), teniendo la α-ZEN

absorbe eficientemente en los cerdos158.

la mayor actividad estrogénica149,150.

La zearalenona es responsable de causar la podredumbre de la mazorca en el maíz y fusariosis de la espiga en trigo y cebada151, con efectos inmunotóxicos, genotóxicos, hepatotóxicos y hematotóxicos

La concentración de ZEN y α-ZEN en el fluido folicular de los cerdos es de 38,9 y 17,6 pg/ml, respectivamente159.

Se han registrado datos muy limitados sobre la foliculogénesis en los ovarios de los animales domésticos160, pero la ZEN muestra afinidad con los receptores de estrógeno en el útero, la glándula mamaria, el cerebro y los huesos, lo que refleja su potencial estrogénico161.

en los animales, así como un importante potencial nefrotóxico con capacidad para producir adenomas en la hipófisis152,153, 154, 155. Además, la ZEN está vinculada a trastornos

Tabla 9. Límites admisibles de zearalenona (ZEN).

reproductivos en los animales y

Ingesta diaria aceptable (IDA) en humanos162

20-200 μg/kg

al síndrome de hiperestrogenismo

Cereales151

Cereales procesados

75 μg/kg

Cereales no procesados

100-200 μg/kg

Aperitivos de cereales no procesados

50 μg/kg

Alimentos a base de cereales

20 μg/kg

en los seres humanos .

156

Límites reglamentarios (China) en trigo/maíz/harina163

60 μg/kg

16

Figura 10. Mecanismo de acción de la ZEN

Ingestión de ZEN

Absorción a través del tracto gastrointestinal

Conversión a metabolitos activos (α-ZAL, β-ZAL) con la ayuda de 3α y 3β hidroxiesteroide hidrogenasa

Unión a los receptores de estrógeno en el útero, la glándula mamaria, el cerebro y los huesos, reflejando así su potencial estrogénico

La ZEN bloquea la secreción de hormonas esteroides y suprime la respuesta estrogénica en la fase preovulatoria

Tabla 10. Efectos clínicos y anatomopatológicos de la zearalenona.

Especies

Síntomas clínicos

Cambios patológicos

Referencias

Humanos

Síndrome de hiperestrogenismo en los seres humanos, actuando como factor estimulante del desarrollo de la pubertad precoz en las mujeres164.

Efecto de genotoxicidad en los linfocitos debido a la formación de aductos de ADN167,168.

La ZEN se excreta en la leche de vacas alimentadas con altas dosis de ZEN. Novillas alimentadas con un 99% de ZEN puro a una tasa de 250 mg/día mostraron un descenso en la tasa de concepción de 87-62%169.

Cerdas destetadas afectadas por la toxicidad inducida por ZEN suelen presentar atrofia ovárica, hipertrofia vulvar sin efectos significativos en el útero y las glándulas mamarias170,171.

La producción de hormonas y la duración del ciclo estral no se altera en las yeguas alimentadas con avena contaminada con ZEN (2 mg/kg)160.

La ZEN provoca una disminución de la concentración de progesterona y testosterona en el suero, una reducción del recuento de espermatozoides, un aumento de la incidencia de la infertilidad y una disminución de la tasa de concepción en cerdos, vacas, ratas y ratones168,174.

Hiperplasia endometrial, tumores mamarios, adenocarcinoma y cambios proliferativos en la mujer165,166.

164, 165, 166

Celo irregular, infertilidad, aborto, retención de placenta, mastitis y metritis.

167, 168, 169

Disminución de la fertilidad, ciclo estral anormal, aborto, vulvovaginitis y reducción del tamaño de la camada172.

170, 171, 172

Atresia folicular de los ovarios173.

160, 173

Glándulas mamarias quísticas, hepatopatía y nefropatía, fibrosis uterina, celo persistente, esterilidad, metaplasia escamosa e hiperplasia de las glándulas endometriales175,176.

168, 174, 175, 176

Vacas

Cerdos

Caballos Roedores

17

Efectos de la exposición a MONILIFORMINA Las fuentes fúngicas que intervienen en la producción de monilformina (MON) son Fusarium

moniliforme, F proliferatum, F. avenaceum, F. subglutinans, F. tricinctum y Pencillium melanoconidium177 178,179,180.

Los granos de cereales contaminados y las plantas

Inhibición de enzimas pirofosfatasa de tiamina en el ciclo del ácido tricarboxílico

utilizadas para la preparación de ensilado son la principal fuente de producción de esta micotoxina.

La MON es cardiotóxica y

Oxidación alterada de piruvato y α-cetoglutarato

hematotóxica181, con una toxicidad aguda comparable a la toxicidad por tricotecenos (T-2, HT-2)182,183.

Se han registrado brotes mortales por MON en animales y estudios experimentales en aves y ratas

Inhibición de la síntesis de colágeno tipo II y agregacano, originando un efecto catabólico en los cartílagos articulares

han demostrado sus posibles efectos patológicos184,185,186.

Inhibición de la piruvato deshidrogenasa

Figura 11. Mecanismos de acción de MON187, 188.

18

Efectos clínicos y anatomopatológicos de la moniliformina

En aves y roedores de laboratorio se observan hemorragias intestinales en los casos agudos, mientras que las hemorragias cardíacas son lesiones típicas en los casos subagudos y crónicos de toxicidad del MON189.

En uno de los estudios de toxicidad subaguda realizados por Jonsson et

al.190 se pusieron de manifiesto hemorragias intestinales con congestión pulmonar en ratas, sin otras lesiones específicas en otros órganos.

También se ha documentado en estudios anteriores una cardiomiopatía caracterizada por cambios necróticos y degenerativos en el corazón, con hipertrofia de las fibras musculares que provocan paro cardíaco en codornices alimentadas con MON a dosis de 100 ppm191.

Imagen 7. Alteraciones patológicas graves asociadas a la MON. Codorniz japonesa mostrando redondeo y dilatación del corazón (lado derecho) tras la administración de MON a una dosis de 110 ppm durante 3 semanas; el lado izquierdo muestra un corazón normal.

Imagen 8. Microfotografías de alteraciones patológicas asociadas a MON. a. Corazón de una codorniz japonesa que muestra la hipertrofia de las fibras del músculo cardíaco tras la administración de MON (H&E*132). b. Penachos glomerulares ocupados por cristales de ácido úrico en forma de aguja asociados a la toxicidad inducida por MON (H&E*66).

a

b

19

Toxicidad asociada a múltiples MICOTOXINAS En condiciones de campo, lo más común es encontrar materias primas contaminadas con una o más micotoxinas, con variaciones en los síntomas asociados a la exposición, ya que la combinación de estas toxinas puede implicar diferentes tipos de interacciones, como efectos sinérgicos, aditivos o antagónicos, como se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11. Efectos tóxicos combinados de varias micotoxinas.

Micotoxina

Combinación y tipo de interacción

Efectos tóxicos producidos

Ocratoxina (OTA)

Citrinina + FB1 (aditivo y sinérgico)

Citotóxicidad para las células mononucleares192

FB1 (aditivo y sinérgico)

Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, genotoxicidad e inmunosupresión

ZEN (antagónico)

Citotoxicidad161, 197

Citrinina (sinérgico, antagónico y aditivo)

194, 196

Tricotecenos (sinérgico y aditivo)

Nefrotoxicidad, depleción inmunitaria, problemas gastrointestinales y malformaciones fetales194, 196 Nefrotoxicidad, inmunotoxicidad y hepatotóxicidad198, 199

AB1 (sinérgico y antagónico)

Nefrotoxicidad, teratogenicidad, hepatotoxicidad y cardiotoxicidad

196, 200

MON (sinérgico)

191, 201

ZEN (antagónico y sinérgico)

Cardiotoxicidad, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, inmunosupresión, dificultad respiratoria191, 201 Citotoxicidad e inmunoestimulación202

Tricotecenos (antagónico y sinérgico)

Defectos del tubo neural, hepatotoxicidad, cáncer esofágico

203, 204

Tricotecenos + ZEN (sinérgico, antagónico y aditivo)

Citotoxicidad, daño oxidativo y bloqueo de la síntesis de macromoléculas204, 205

204, 205

Fumonisina B1 (FB1)

Referencias 192 193, 194, 195, 196

196, 200

203, 204

193, 194, 195, 196 161, 197

198, 199

202

*Los efectos nocivos combinados de diferentes micotoxinas dependen de la tasa de absorción206

20

CONCLUSIONES Las micotoxinas son metabolitos

Aunque en muchos de los

A fin de limitar la producción de

muy dañinos conocidos por

países los límites admisibles

micotoxinas, se proponen varias

contaminar los alimentos y están

para diversas micotoxinas están

estrategias que son seguidas

implicadas en varias alteraciones

estandarizados, muchas regiones

constantemente por diversos

clínicas y patológicas en los seres

en desarrollo de todo el mundo

organismos y órganos reguladores.

humanos y los animales.

aún necesitan que se establezcan

En el presente escenario, para

minuciosamente esas normas

minimizar la producción de

con un seguimiento estricto para

micotoxinas durante la elaboración

reducir los niveles de micotoxinas

de materias primas y productos

en la cadena alimentaria.

alimenticios finales para uso animal o humano, los principios básicos

Es de suma importancia

que deben seguirse incluyen:

Niveles excesivos de

prevenir la contaminación

micotoxinas pueden

fúngica de los productos

resultar peligrosos para

alimenticios, proporcionando

la salud de los animales

cultivos o productos animales

directamente y, a través

de alta calidad con estrategias

de los productos animales,

controladas de almacenamiento,

Sistema de Análisis de

para los seres humanos.

cosecha y distribución.

Peligros y Puntos Críticos

Buenas prácticas agrícolas (BPA) Buenas Prácticas de Manufactura (BPM)

de Control (APPCC) El control regular de los alimentos, piensos, etc. mediante la aplicación de pautas y normas de seguridad adecuadas, sin duda, ayudará a limitar la contaminación por hongos.

21

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