Resveratrol by ccres

Resveratrol by CCRES

In the past decade, the small polyphenol resveratrol has received widespread attention as either a potential therapy or as a preventive agent for numerous diseases.

Studies using purified enzymes, cultured cells, and laboratory animals have suggested that resveratrol has anti-aging, anti-carcinogenic, anti-inflammatory, and anti-oxidant properties that might be relevant to chronic diseases and/or longevity in humans. Although the supporting research in laboratory models is quite substantial, only recently data has emerged to describe the effects of resveratrol supplementation on physiological responses in humans. The limited number of human clinical trials that are available has largely described various aspects of resveratrol's safety and bioavailability, reaching a consensus that it is generally well-tolerated, but have poor bioavailability. Very few published human studies have explored the ability of resveratrol to achieve the physiological benefits that have been observed in laboratory models, although many clinical trials have recently been initiated. This review aims to examine the current state of knowledge on the effects of resveratrol on humans and to utilize this information to develop further guidelines for the implementation of human clinical trials.

Resveratrol ili 3,5,4′-trihidroksistilben, je stilbenoid, derivat stilbena, a pripada velikoj skupini polifenolnih spojeva (polifenola). Neke vrste biljaka proizvode resveratrol kao odgovor na ozljedu, infekciju gljivicama, ultraljubičasto zračenje ili drugu vrstu stresa. Resveratrol je topljiv u mastima, a osnovu molekule resveratrola čine dva aromatska prstena, povezana dvostrukom vezom. Prisutnost te dvostruke veze omogućava postojanje resveratrola u dva izomerna oblika, cis- (Z) i trans- (E) resveratrol. Trans- i cis-resveratrol mogu biti u slobodnom obliku ili vezani na glukozu (kao glukozidi). Resveratrol-3-O-β-glukozid se naziva piceid, a trans-oblik resveratrola pri izlaganju ultraljubičastoj svjetlosti izomerizira u cis-oblik.

Trans-resveratrol u obliku praška je stabilan pri 75 %-tnoj vlazi i pri 40 °C u prisutnosti zraka.

No, nestabilan je u prisutnosti visokog pH, dok je cis-resveratrol, ako ga se štiti od svjetla, relativno stabilan pri sobnoj temperaturi u 50 %-tnom etanolu. Nizak pH također uzrokuje pretvorbu, tj. izomerizaciju cis-resveratrola u trans-resveratrol. Sadržaj resveratrola u kožici grožđa i pulpi je stabilan nakon fermentacije i skladištenja tijekom dužih perioda. Ipak, dominantan oblik resveratrola jest trans-resveratrol, a pojava cis-resveratrola u npr. nekim vinima se događa upravo zbog fotoizomerizacije, djelovanja enzima tijekom fermentacije ili otpuštanja s viniferina, polimera resveratrola. Također, pokazalo se da je trans-resveratrol više biološki aktivan oblik resveratrola.

Istraživanja pokazuju da se oko 70 % oralno uzimanog resveratrola apsorbira, no samo se manje količine nepromijenjenog resveratrola mogu naći u plazmi. Naime, iako se resveratrol dobro apsorbira, njegova biološka raspoloživost je mala ( 1 %) zbog njegovog brzog metaboliziranja i izlučivanja. Resveratrol se primarno izlučuje urinom i metabolizira se na tri načina, uključujući glukonuridaciju i sulfaciju fenolnih skupina te hidrogenaciju alifatske dvostruke veze. Zanimljivo je da hidrogenaciju dvostruke veze vrlo vjerojatno provode crijevne bakterije, dok se druga dva procesa odvijaju u jetri. Najbrojniji metaboliti resveratrola u ljudi su trans-resveratrol-3-O-glukuronid i trans-resveratrol-3-sulfat, a pokazalo se da se više od 80 % resveratrola konjugira u resveratrol-glukuronid, dok se ostatak pretvara u resveratrol-sulfat. Također, pokazalo se da je biološka raspoloživost resveratrola u obliku glukozida (npr. piceid), a kojeg ima u soku od grožđa, još manja, te da na biološku raspoloživost trans-resveratrola iz crnog vina ne utječe hrana. Točnije, biološka raspoloživost trans-resveratrola iz vina je gotovo ista i kada se vino uzima na prazan želudac i kada se uzima s hranom. Potrebno je napomenuti da crno vino sadrži više flavonoida kvercetina nego što ga sadrži bijelo vino. Kvercetin može inhibirati sulfaciju i glukuronidaciju resveratrola, što omogućuje da nemetabolizirani oblici resveratrola ulaze u krvotok, a čime bi se poboljšala biološka raspoloživost resveratrola.

Resveratrol pripada velikoj skupini polifenolnih spojeva (polifenola), a neke ga vrste biljaka proizvode kao odgovor na ozljedu, infekciju gljivicama, ultraljubičasto zračenje ili drugu vrstu stresa. Resveratrol se nalazi u grožđu, vinu, soku od grožđa, kikirikiju i bobičastom voću, no najbogatiji je prirodan izvor resveratrola azijska medicinska biljka Polygonum cuspidatum, tj.

Japanski dvornik. Istraživanja pokazuju da resveratrol djeluje kao antioksidans te da može imati i djelovanje slično ili suprotno djelovanju estrogena. Također, istraživanja pokazuju da resveratrol ima i brojna biološka djelovanja koja mogu spriječiti razvoj raka i da ima određena biološka djelovanja koja utječu na sprječavanje kardiovaskularnih bolesti.

Općenito, resveratrol se ne smatra toksičnim niti uzrokuje značajne posredne nuspojave u ljudi. Međutim, postoje stanja gdje bi resveratrol bio teoretski kontraindiciran, a uključuju uzimanje antikoagulansa, nesteroidnih protuupalnih lijekova, inhibitora HMG-CoA reduktaze, antagonista kalcijevih kanala, inhibitora HIV proteaze, imunosupresiva i oralnih kontraceptiva. Također, ne preporuča se da žene koje su oboljele od estrogen-osjetljivih tumora, trudnice, dojilje i mlađi od 18 godina uzimaju dodatke prehrani s resveratrolom.

Poznato je da flavonoidi pokazuju širok spektar biološkog djelovanja, uključujući antitumorsko i antiviralno djelovanje, no molekularni mehanizam tih djelovanja još nije razjašnjen. Glavne stanice našeg urođenog imuniteta su fagociti (neutrofili, monociti, makrofagi) i stanice ubojice (eng. Natural Killer cells, NK stanice). Neutrofili i fagociti proizvode tvari toksične za mikroorganizme, kao što su vodikov peroksid, superoksid anion (O-2 ) i dušikov oksid, a aktivirani makrofagi otpuštaju proupalne citokine (faktor nekroze tumora, interleukin, …) kako bi izazvali upalu u tkivima. Upalnom procesu pomažu i makrofagi te neutrofili koji proizvode prostaglandine, leukotriene i tromboksane, skupno zvane eikozanoidi. Ovi se spojevi sintetiziraju enzimskom razgradnjom arahidonske kiseline koja se nalazi u fosfolipidima staničnih membrana. Sinteza prostaglandina je katalizirana

ciklooksigenazom, ali nusprodukti eikozanoida nastaju i djelovanjem lipooksigenaze te uz pomoć citokroma p450. Zajedno svi ti spojevi koji potječu od arahidonske kiseline uzrokuju bol, upalu, oticanje, vazokonstrikciju i trombozu. Također, povišeni eikozanoidi se javljaju u oboljelih od tumora i pretpostavlja se da imaju ulogu u proliferaciji tumorskih stanica i angiogenezi. Istraživanja pokazuju da resveratrol može potisnuti upalne odgovore preko njegovog antioksidativnog djelovanja i preko ometanja brojnih reakcija vezanih uz metabolizam arahidonske kiseline i proizvodnju eikozanoida. Naime, pokazalo se da resveratrol inhibira stvaranje radikala superoksida (O-2 ) i vodikovog peroksida. Također, visoke se koncentracije dušikova oksida proizvode tijekom upalnih procesa uz pomoć dušikov oksid sintaze (NO sintaza), a sprječavanje ekspresije NO sintaze mogao bi biti važan protuuplani mehanizam. Istraživanja su pokazala da resveratrol može snažno inhibirati upravo proizvodnju dušikova oksida u aktiviranim makrofagima. Također, istraživanja daju naslutiti da bi resveratrol mogao imati protuupalnu ulogu preko supresije biosinteze prostaglandina. Naime, resveratrol značajno smanjuje otpuštanje arahidonske kiseline i uzrokuje značajno pogoršanje djelovanja ciklooksigenaze-2 (COX-2), čime se i posljedično smanjuje biosinteza prostaglandina. Dodatna istraživanja su pokazala da resveratrol može inhibirati djelovanje i lipooksigenaze. Nadalje, pokazalo se da resveratrol utječe in vitro na proliferaciju T-stanica potaknutu mitogenima i antigenima na način da je suprimira i to do čak 90 %, pri koncentraciji od 25 µM. S druge strane, pokazalo se da resveratrol (2 mg na dan), davan miševima, ne pokazuje značajan učinak na broj T-limfocita.

Također, pokazalo se da resveratrol (10 mM) suprimira proliferaciju T-stanica, dok pri koncentraciji od 50 mM resveratrol u potpunosti inhibira proliferativan odgovor ovih stanica.

S druge strane, pri koncentracijama manjim od 10 mM, pokazalo se da resveratrol nema učinka na staničnu proliferaciju ili čak slabo pojačava proliferaciju T stanica. Daljnja istraživanja su pokazala da resveratrol in vitro ne utječe na proliferaciju T-stanica potaknutu interleukinom-2, ili je čak suprimira, te da resveratrol ili nema utjecaja na proizvodnju interferona-γ i interleukina-12 ili istu smanjuje, dok je zabilježeno smanjenje stvaranja čimbenika nekroze tumora-α. Naime, pokazalo se da resveratrol sprječava aktivaciju transkripcijskog faktora NF-kB, što sugerira da resveratrol inhibira staničnu proliferaciju i proizvodnju citokina upravo preko inhibicije aktivacije NF-kB. Također, pokazalo se da resveratrol može, pri nižim koncentracijama (1 µM i 100 nM), potaknuti apoptozu što sugerira mogućnost da bi resveratrol mogao biti, u sličnim koncentracijama koje se nalaze u plazmi nakon umjerene konzumacije vina, važan čimbenik u antiinfektivnim, protuupalnim i antikancerogenim nespecifičnim imunološkim odgovorima. Ipak, navedene koncentracije se ne mogu povezati s inhibitornim učinkom na imunološki sustav, iako se stimulirajući učinak niskih koncentracija ne može isključiti. Naime, pokazalo se da se niže koncetracije resveratrola mogu povezati sa značajnim povećanjem citotoksičnog djelovanja T-limfocita i stanica ubojica. Ukratko, in vitro istraživanja o učinku resveratrola na razvoj staničnih imunoloških odgovora i proizvodnju citokina su nedosljedna i često kontradiktorna, odnosno pokazalo se da resveratrol pri visokim koncetracijama ima supresivni učinak, dok pri nižim ima stimulirajući učinak. Također, rezultati in vitro i in vivo istraživanja su često proturječni, a pretpostavlja se da je razlog tome loša biološka raspoloživost resveratrola ili pak njegovo brzo metaboliziranje. Također, točan se mehanizam djelovanja resveratrola, u smislu supresije ili modulacije imunoloških odgovora, još ne zna, pa je očito da su potrebna daljna istraživanja koja bi temeljito objasnila mehanizam djelovanja resveratrola na imuloški sustav.

Pojedina istraživanja pokazuju da resveratrol može inhibirati proliferaciju raznih ljudskih tumorskih staničnih linija, uključujući stanice raka dojke, prostate, želuca, debelog crijeva, gušterače i štitnjače. Također, pojedina istraživanja pokazuju da oralno primijenjen resveratrol može inhibirati razvoj raka jednjaka, crijeva i dojke uzrokovanog kemijskim karcinogenima. Ipak, općenito su rezultati poprilično proturječni, a potrebna su i daljnja istraživanja o učniku resveratrola na rizik od raka u ljudi. Provedena su istraživanja o učinku oralno uzimanog resveratrola na rak debelog crijeva u miševa s genetičkom predispozicijom za razvoj raka debelog crijeva i pokazuju da resveratrol može štititi od raka debelog crijeva u štakora nakon primjene karcinogena. Točnije, oralno uziman resveratrol u dozama od 1 mg kg-1 se može povezati sa smanjenjem broja i veličine tumora jednjaka u štakora nakon primjene karcinogena. Također, pojedina istraživanja male doze resveratrola (0,02 do 8 mg kg-1), danog kao profilaksa, mogu povezati sa smanjenjem ili čak sprječavanjem razvoja tumora crijeva u štakora koji su primili razne karcinogene. Istraživanja pokazuju i da topikalno primijenjen resveratrol može spriječiti razvoj raka kože u miševa. Točnije, topikalno primijenjen resveratrol može inhibirati oštećenje kože prije i poslije izlaganju UVB zrakama te može smanjiti pojavnost raka kože. S druge strane, oralno uziman resveratrol je potpuno neučinkovit u smislu sprječavanja raka kože. Također, oralno primijenjen resveratrol se nije pokazao učinkovitim u inhibiranju razvoja raka pluća uzrokovanog karcinogenima iz dima cigarete. No, jedno je istraživanje pokazalo povezanost intraperitonealno injektiranog resveratrola (2,5 do 10 mg kg-1) s usporavanjem rasta raka pluća u miševa. Međutim, nije poznato da li veći unos resveratrola štiti ljude od razvoja raka. Štoviše, istraživanja o farmakokinetici resveratrola u ljudi pokazuju da i visoke doze resveratrola ne moraju biti dovoljne za postizanje koncentracija potrebnih za sustavno sprječavanje raka. Naime, in vivo učinkovitost resveratrola je ograničena njegovom lošom sustavnom biološkom raspoloživosti i dostupnosti. Najjače, koliko god malo bilo, antikancerogeno djelovanje resveratrol ima u slučaju direktnog kontakta, tj. u slučaju tumora kože i tumora gastrointestinalnog trakta. Za druge tumore su rezultati jako nesigurni, čak i pri upotrebi izuzetno visokih doza resveratrola.

Ipak, istraživanja pokazuju da i vrlo visok unos resveratrola iz hrane ili dodataka prehrani ne rezultira razinama u tkivima koje su dovoljno visoke da bi on djelovao antikancerogeno.

Umjereno pijenje crnog vina se često povezuje sa smanjenjem rizika od kardiovaskularnih bolesti, a navedeno je poznato pod nazivom „francuski paradoks“. Francuski paradoks je pojam za primijećenu malu smrtnost od koronarnih bolesti srca u Francuskoj unatoč relativno visokom unosu zasićenih masti i pušenju. Pojedina istraživanja daju naslutiti da resveratrol iz crnog vina može imati važnu ulogu u ovog fenomenu, iako, općenito, rezultati su poprilično nedosljedni. Tako pojedina istraživanja povezuju pijenje vina s nižim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, u odnosu na one koji piju pivo ili druga alkoholna pića, dok druga istraživanja ne nalaze povezanost. Međutim, iako se umjerena konzumacija alkohola dosljedno povezuje s 20 do 30 %-tnim smanjenjem rizika od bolesti srca, nije poznato da li polifenoli iz crnog vina dopridonose dodatnom smanjenju rizika. Zanimljivo je da istraživanja

provedena na glodavcima kojima je dano crno vino bez alkohola pokazuju povezanost navedenog i poboljšanja raznih parametera povezanih s kardiovaskularnih bolesti. Također, istraživanja pokazuju da se može konzumacija ekstrakta polifenola grožđa povezati s akutnim poboljšanjima endotelne funkcije u ljudi oboljelih od bolesti srca. In vitro istraživanja pak povezuju resveratrol s brojnim učincima u smislu zaštite krvožilnog sustava. Naime, njegova uloga uključuje inhibiciju ekspresije vaskularnih adhezijskih molekula, inhibiciju proliferacije vaskularnih stanica glatkih mišića, poticanje aktivnosti endotelne sintaze dušikovog oksida, inhibiciju agregacije trombocoita i inhibiciju peroksidacije LDL-a. Međutim, koncentracije resveratrola potrebne za navedene učinke su često više od onih koje su izmjerene u ljudskoj plazmi nakon oralne konzumacije resveratrola. Istraživanja na životinjama daju naslutiti da visoke oralne doze resveratrola mogu smanjiti rizik od tromboze (stvaranja ugrušaka) i ateroskleroze, ali postoje i istraživanja koja povezuju resveratrol s povećanjem rizika od ateroskleroze. Iako je njegova prisutnost u crnom vinu potaknula veliki interes o mogućnostima resveratrola u sprječavanju kardiovaskularnih bolesti, trenutno ne postoje uvjerljivi dokazi da resveratrol štiti kardiovaskularni sustav, posebno ne u dozama prisutnim u jednoj do dvije čaše vina na dan. Također, pronađeno je i objašnjenje francuskog paradoksa, tj. glavnu ulogu u zdravlju kardiovaskularnig sustava ima konzumacija većih količina voća, maslinova ulja i povrća.

Istraživanja na kvascu Saccharomyces cerevisiae pokazuju da se resveratrol može povezati s produljenjem života kvasca. Naime, pokazalo se da se ograničavanje unosa kalorija može povezati s produljenjem života brojnih vrsta, uključujući sisavce. Pretpostavlja se da sirtuini (Sir2, Sirt1, Sir2l1 ili Sir2α) imaju ulogu u odgovoru na stres (vrućina, gladovanje) i da su odgovorni za produljenje života uslijed ograničavanja unosa kalorija. Dosadašnja istraživanja su potvrdila da resveratrol utječe na dugovječnost upravo aktivacijom Sirtuin 1 gena. U kvascu, restrikcija kalorija potiče aktivnost enzima Sir2, a pokazalo se da resveratrol ima isti učinak, bez da se ograničavaju kalorije. Naime, resveratrol je rezultirao produljenjem životnog vijeka kvasca za 70 %, a pokazalo se da se produljuje i životni vijek crva (Caenorhabditis elegans) i vinskih mušica (Drosophila melanogaster). Daljnja istraživanja su pokazala da, ovisno o dozi, resveratrol može produljiti životni vijek i riba (Nothobranchius furzeri). Točnije, životni vijek navedene ribe je oko devet tjedana, a pokazalo se da maksimalna doza resveratrola povećava prosječan životni vijek za 56 %. Međutim, zabilježen je blag porast smrtnosti mladih riba uzrokovan resveratrolom, dok jedno istraživanje nije pronašlo povezanost resveratrola i produljenja životnog vijeka u D. melanogasterni u C. elegans. Međutim, nije poznato da li se resveratrol može povezati s produljenjem životnog vijeka u viših životinja. Jedno istraživanje je pokazalo da resveratrol produljuje život miševa hranjenih visoko kaloričnom prehranom, u smislu da im je životni vijek istovjetan onima hranjenima standardnom prehranom. Visoko kalorična se prehrana sastojala od dodavanja hidrogeniranog kokosovog ulja u standardnu prehranu. Miševi na visoko kaloričnoj prehrani su konzumirali oko 30 % više kalorija nego miševi na standardnoj prehrani te su postali pretili i oboljeli od šećerne bolesti. Miševi na visoko kaloričnoj prehrani su imali visok stupanj smrtnosti u usporedbi s miševima na standardnoj prehrani. Međutim, miševi na visoko kaloričnoj prehrani kojoj je dodan resveratrol (22 mg kg-1) su imali 30 % niži rizik od smrti nego oni miševi na visoko kaloričnoj prehrani bez dodanog resveratrola, što znači da su stope smrtnosti miševa na visoko kaloričnoj dijeti s resveratrolom slične

stopama smrtnosti miševa na standardnoj prehrani. Daljnja istraživanja pokazuju da resveratrol ne produljuje životni vijek miševa ako su ga počeli dobivati sredinom životnog vijeka. Također, pokazalo se da se resveratrol, uziman na početku mladenaštva, ne može povezati s produljenjem životnog vijeka u miševa hranjenim normalnom prehranom, iako su doze bile osam puta veće nego one koje su normalizirale životni vijek pretilih miševa hranjenih visoko kaloričnom prehranom iz prijašnjeg istraživanja. Također, iako istraživanja pokazuju da resveratrol povećava djelovanje homolognog humanog enzima (Sirt1) u laboratoriju, nije poznato da li resveratrol može produljiti životni vijek ljudi. Štoviše, koncentracije resveratrola potrebne za povećanje djelovanja ljudskog Sirt1 su značajno veće nego koncentracije izmjerene u ljudskoj plazmi nakon oralnog uzimanja resveratrola.

Potrebna su klinička ispitivanja koja bi odredila da li resveratrol ima ikakav učinak na dugovječnost u ljudi.

Potrebno je napomenuti da su dolje navedena istraživanja provedena na staničnim kulturama s koncentracijama resveratrola koje su puno više nego što bi to ljudi mogli konzumirati oralnim putem. Međutim, istraživanja pokazuju da unatoč slaboj biološkoj raspoloživosti resveratrola (Vidjeti „Svojstva i metabolizam“), on i dalje može imati dolje navedena biološka djelovanja.

Laboratorijska istraživanja pokazuju da resveratrol djeluje kao antioksidans te da uspješno neutralizira slobodne radikale i inhibira oksidaciju lipoproteina niske gustoće (eng. Low Density Lipoprotein, LDL). Međutim, upitna je uloga resveratrola kao antioksidansa u ljudskom organizmu, s obzirom da je slabo biološki raspoloživ te se nakon oralne primjene nalazi u našem organizmu u značajno manjim količinama nego što ima drugih antioksidansa, kao što su vitamin C i E te glutation. Također, resveratrol se u nađem organizmu metabolizira u razne metabolite koji mogu imati i manje antioksidativno djelovanje nego sam ressveratrol.[1-4] Istraživanja pokazuju da resveratrol može imati i djelovanje slično ili suprotno djelovanju hormona, estrogena. Naime, estrogeni su hormoni koji se vežu za receptore estrogena na stanicama, čime nastaje kompleks estrogena i receptora estrogena.

Navedeni kompleks dalje djeluje s DNA i time modulira ekspresiju određenih gena. Agonist estrogena je tvar koja koja se veže na receptore estrogena i izaziva reakciju sličnu samim estrogenima, dok je antagonist estrogena tvar koja se veže na receptore estrogena, ali sprječava ili inhibira reakciju koju izazivaju endogeni estrogeni. Kemijska struktura resveratrola je vrlo slična kemijskoj strukturi dietilstilbestrola, koji je agonist estrogena.

Pretpostavljalo se da bi zbog toga resveratrol mogao djelovati kao agonist estrogena, no on kao takav djeluje pri određenim uvjetima, dok pri drugim uvjetima djeluje kao antagonist estrogena. Naime, u estrogen pozitivnim stanicama raka dojke, tj. u stanicama raka dojke koje imaju receptore za estrogen, resveratrol djeluje kao agonist estrogena u slučaju nedostatka endogenog estrogena, 17β-estradiola. Međutim, u prisutnosti endogenog estrogena, 17β-estradiola, resveratrol djeluje kao antagonist estrogena. Također, pokazalo se da resveratrol djeluje ili kao agonist ili kao antagonist estrogena ovisno o tipu stanice, obliku receptora estrogena (ER-α ili ER-β) i, kako je već navedeno, prisutnosti endogenih estrogena. Pokazalo se da resveratrol može i inhibirati djelovanje aromataze, enzima koji sudjeluje u biosntezi estrogena iz androgena.[1,5-9] Istraživanja pokazuju da resveratrol ima i brojna biološka djelovanja koja mogu spriječiti razvoj raka. Jedno od bioloških djelovanja jest inhibicija stvaranja karcinogena iz prokarcinogena. Prokarcinogeni su tvari koje same po

sebi nisu karcinogene, ali se u našem organizmu metaboliziraju u aktivne karcinogene koji onda oštećuju DNA i druge molekule. Enzimi iz obitelji citokroma P450 potrebni su za aktivaciju nekih prokarcinogena, a inhibicijom se enzima iz obitelji citokroma P450 može smanjiti rizik od razvoja nekih vrsta tumora uzrokovanih kemijskim karcinogenima.

Istraživanja pokazuju da resveratrol može smanjiti aktivnost enzima citokroma P450.

Također, posebni enzimi koji se nazivaju biotransformacijski enzimi faze II potiču eliminaciju potencijalno opasnih toksina i karcinogena iz našeg organzma, a istraživanja daju naslutiti da resveratrol može povećati aktivnost enzima II faze, kinon reduktaze. Međutim, ako se ipak oštećenja DNA dogodi, staničan se ciklus može privremeno zaustaviti da bi se oštećena DNA popravila. U slučaju da se oštećenje ne može popraviti, aktiviraju se biokemijski procesi koji vode staničnoj smrti (apoptoza). Međutim, poremećena regulacija staničnog ciklusa može rezultirati propagacijom mutacija koje dopridonose razvoju raka. Stanice se raka brzo razmnožavaju i ne reagiraju na stanične signale zaslužne za poticanje programirane stanične smrti, apoptoze. Nadalje, stanice raka napadaju zdrave, normalne stanice uz pomoć posebnih enzima, metaloproteinaza matriksa, a da bi tumor mogao ubzrano rasti, potrebno je da se razviju nove krvne žile procesom koji se naziva angiogeneza. Također, poznato je da upalni procesi mogu poticati staničnu proliferaciju i angiogenzu te inhibirati apoptozu. Istraživanja su pokazala da resveratrol može poticati zastoj staničnog ciklusa u slučaju pojave stanica raka te da inhibirati proliferaciju i poticati apoptozu istih. Također, pokazalo se da resveratrol inhibira djelovanje pojedinih metaloproteinaza matriksa, a i da inhibira angiogenezu. Istraživanja su pokazala da resveratrol također može inhibirati djelovanje nekih enzima uključenih u upalne procese, kao što su ciklooksigenaza i lipoksigenaza, te da može inhibirati djelovanje upalnih transkripcijskih faktora, kao što su NFκB i AP-1. [1,10-25] Resveratrol ima i određena biološka djelovanja koja utječu na sprječavanje kardiovaskularnih bolesti. Naime, poznato je da je ateroskleroza upalna bolest, a početak razvoja ateroskleroze uključuje djelovanje upalnih bijelih krvnih zrnaca na stijenku krvne žile uz pomoć adhezijskih molekula. Nadalje, proliferacija stanica vaskularnih glatkih mišića ima važnu ulogu u napretku ateroskleroze, a agregacija trombocita je prvi korak u stvaranju kvnog ugruška koji može začepiti krvnu žilu i rezultirati srčanim ili moždanim udarom. Također, poseban je enzim, endotelna sintaza dušikova oksida, potreban za stvaranje dušikova oksida koji omogućuje opuštanje krvnih žila, tj. vazodilataciju. Pogoršana vazodilatacija ovisna o dušikovom oksidu se također može povezati s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Istraživanja pokazuju da resveratrol može inhibirati ekspresiju adhezijskih molekula i proliferaciju stanica vaskularnih glatkih mišića. Nadalje, pokazalo se da resveratrol može stimulirati djelovanje endotelne sintaze dušikova oksida i inhibirati agregaciju trombocita.

Resveratrol se nalazi u grožđu, vinu, soku od grožđa, kikirikiju (posebno kuhanom) i bobičastom voću iz vrste Vaccinium, uključujući borovnicu i brusnicu. Ostali izvori resveratrola su dud, mahunarke, rabarbara i eukaliptus. Međutim, najbogatiji je prirodan izvor resveratrola azijska medicinska biljka Polygonum cuspidatum, tj. Japanski dvornik. U grožđu se resveratrol nalazi u kožici, a njegova količina varira ovisno o sorti grožđa,

geografskom položaju i izlaganju fungalnoj infekciji (npr. Botrytis cinerea). Naime, resveratrol je fitoaleksin kojeg biljke proizvode kao odgovor na infekciju gljivicama. Duljina fermentacije, odnosno vrijeme u kojem je vino u doticaju s kožicom grožđa također određuje sadržaj resveratrola u vinu, pa tako bijela i rosé vina općenito sadrže manje resveratrola nego crna vina. Naime, crno se vino fermentira s kožicom grožđa, čime se može ekstrahirati resveratrol, dok se bijelo vino fermentira nakon što se kožica uklonila. Dominantan oblik resveratrola u grožđu i sokovima od grožđa je trans-resveratrol glukozid (trans-piceid), dok vina sadrže značajne količine aglikona resveratrola, koji nastaju uklanjanjem šećera s resveratrola tijekom fermentacije. Mnoga vina također sadrže značajne količine cis-resveratrola, koji nastaje tijekom fermentacije ili se otpušta s viniferina, polimera resveratrola. Upravo zbog otpuštanja resveratrola iz viniferina, vina imaju općenito dva puta veću koncentraciju resveratrola od sokova od grožđa. Kao što je već spomenuto, količina resveratrola u hrani i pićima varira, no općenito crno vino sadrži između 0,2 i 5,8 mg L-1 resveratrola, ovisno o sorti grožđa, dok ga bijela vina sadrže puno manje. No, muškatno grožđe sadrži najveće koncentracije resveratrola, a vina proizvedena iz takvog grožđa mogu sadržavati više od 40 mg L-1 resveratrola. Također, kokosovo brašno, čokolada za kuhanje i tamna čokolada sadrže između 0,35 i 1,85 mg kg-1 resveratrola, dok se kuhanjem bobičastog voća gubi oko 50 % resveratrola. Većina dodataka prehrani s resveratrolom sadrže ekstrakte korijenja Polygonum cuspidatum, koji sadrže oko 50 % trans-resveratrola.

Međutim, takvi ekstrakti mogu sadržavati i emodin, koji može imati laksativni učinak kad je uziman u većim količinama. Također, na tržištu se resveratrol javlja u obliku ekstrakata grožđa, ali i u kombinaciji s drugim polifenolima kao što je kvercetin, te u kombinaciji s vitaminima i mineralima.

Općenito, resveratrol se ne smatra toksičnim niti uzrokuje značajne posredne nuspojave u ljudi. Istraživanja pokazuju da oralno uziman resveratrol u dozi od 5 g ne uzrokuje ozbiljne nuspojave u ljudi. Također, pokazalo se da oralno uziman trans-resveratrol pri dozama od 300 mg po kilogramu tjelesne težine ne rezultira štetnim pojavama. Međutim, dugotrajni učinci uporabe resveratrola trenutno još uvijek nisu poznati. Istraživanja pokazuju da resveratrol inhibira agregaciju trombocita, pa bi teoretski visok unos resveratrola iz dodataka prehrani mogao povećati rizik od krvarenja, ako se uzima zajedno s antikoagulansima, kao što je varfarin, ili s lijekovima kao što su kopidogrel, dipiridamol te nesteroidnim protuupalnim lijekovima, kao što su aspirin i ibuprofen. Također, pokazalo se da resveratrol inhibira aktivnost citokroma P450 3A4, pa bi teoretski visok unos resveratrola, u obliku dodataka prehrani, povećao biološku dostupnost i toksičnost lijekova koji se metaboliziraju iz pomoć citokroma P450 3A4. Neki lijekovi koji se metaboliziraju pomoću citokroma P450 3A4 su inhibitori HMG-CoA reduktaze, antagonisti kalcijevih kanala, inhibitori HIV proteaze, imunosupresivi i dr. Pojedina istraživanja upozoravaju na teoretsku mogućnost da resveratrol može stimulirati rast raka dojke, upravo zbog strukturne kemijske sličnosti resveratrola i fitoestrogena. Međutim, druga istraživanja nalaze da resveratrol može čak smanjiti rizik od raka dojke te da može i usporiti rast raka dojke. Razlog tome se nalazi u istraživanjima koja pokazuju da resveratrol usporava razvoj krvnih žila, što posljedično usporava i rast tumora. Također, s obzirom da resveratrol djeluje kao antagonist estrogena, teoretski je moguće da može ometati i djelovanje oralnih kontraceptiva. Sve dok se točno ne razjasni estrogeno djelovanje resveratrola, ne preporuča se da žene koje su oboljele od

estrogen-osjetljivih tumora, kao što je rak dojke ili jajnika, uzimaju dodatke prehrani s resveratrolom. Istraživanja također pokazuju da je resveratrol snažan inhibitor topoizomeraze, enzima koji imaju ulogu u replikaciji DNA, čime on ima djelovanje slično nekim lijekovima protiv raka, kao što je etopozid i doksorubicin. Navedeno svojstvo istovremeno dopridonosi potencijalnim i antikarcinogenim i karcinogenim svojstvima resveratrola. Također, pojedina istraživanja povezuju uzimanje bioflavonoida, uključujući i resveratrola, tijekom trudnoće s razvojem dojenačke leukemije. Međutim, daljnja istraživanja ne nalaze takvu povezanost, čak štoviše, pokazuju da resveratrol može štititi od razvoja raka zbog njegovog antioksidativnog svojstva. Ipak, trenutno još uvijek nije utvrđeno da li je sigurno uzimati resveratrol tijekom trudnoće i dojenja, pa se općenito ne preporuča uzimati resveratrol u navedenim stanjima. Također, dodaci prehrani s resveratrolom se ne preporučaju mlađima od 18 godina.

Zeljko Serdar Hrvatski Centar Obnovljivih Izvora Energije (HCOIE)