Лекция:
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕМОПОЭЗА
Термин внутренняя среда организма предложен французским физиологом Клодом Бернаром. В это понятие включена совокупность жидкостей: 1. Кровь 2. Лимфа 3. Тканевая (интерстициальная, внеклеточная) жидкость 4. Спинно-мозговая, суставная, плевральная и другие жидкости, которые омывают клетки и околоклеточные структуры тканей, принимая тем самым непосредственное участие в осуществлении обменных реакций организма. Основой внутренней среды организма является кровь, роль непосредственной питательной среды выполняет тканевая жидкость. Ее состав и свойства специфичны для отдельных органов, соответствуют их структурным и функциональным особенностям. Поступление из крови составных частей тканевой жидкости и их обратный отток в лимфу и снова в кровь избирательно регулируется тканевыми барьерами. Определяя состав крови, лимфы, тканевой жидкости, можно судить об обменных процессах, происходящих в отдельных органах, тканях или в организме в целом. К. Бернар пришел к заключению, что «постоянство внутренней среды есть условие независимого существования», т.е. для того, чтобы организм функционировал эффективно, составляющие его клетки должны находиться в строго регулируемой среде. Действительно, внутренняя среда организма регулируется множеством специальных механизмов. Для описания этого состояния в 1929 г. Уолтер Кэннон ввел термин гомеостаз (от греческого homoios – подобный, stasis – состояние). Под гомеостазом понимают сами согласованные физиологические процессы, поддерживающие большинство устойчивых состояний организма, а также регулирующие механизмы, обеспечивающие это состояние. Живой организм представляет собой открытую систему, непрерывно обменивающуюся материей и энергией с окружающей средой. В этом обмене и поддержании постоянства внутренней среды участвует огромное число органов, систем, процессов и механизмов. Вся их совокупность представлена внешними и внутренними барьерами организма. К внешним барьерам относятся: кожа, почки, органы дыхания, пищеварительный тракт, печень. К внутренним барьерам:
гистогематические, гематоэнцефалический, гематокохлеарный – их структурной основой является эндотелий капилляров. ПОНЯТИЕ О ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ КРОВИ Под функциональной системой понимают совокупность различных органов, тканей, объединенных общей функцией, и нейрогуморальных механизмов регуляции их деятельности, направленную на достижение определенного конечного результата. Отталкиваясь от этого определения, становится понятным выдвинутое в 1989 г. Г.Ф. Лангом предложение объединить: 1. Кровь 2. Нейрогуморальный механизма регуляции 3. Органы гемопоэза и гемодиареза – костный мозг, вилочковую железу, лимфатические узлы, селезенку и печень ввиду тесной их связи под общим названием – функциональная система крови. Компоненты этой системы осуществляют непосредственный контакт с кровным руслом. Такое взаимоотношение обеспечивает не только транспорт клеток, но и поступление различных гуморальных факторов из крови в кроветворные органы. Главным местом образования клеток крови у человека является костный мозг. Здесь находится основная масса кроветворных элементов. В нем же осуществляются и разрушение эритроцитов, реутилизация железа, синтез гемоглобина, накопление резервных липидов. С костным мозгом связано происхождение популяции Влимфоцитов, осуществляющих гуморальные реакции иммунитета, т.е. выработку антител. Центральным органом иммуногенеза является вилочковая железа. В ней происходит образование Т-лимфоцитов, которые участвуют в клеточных реакциях иммунитета, направленных на отторжение тканей. Кроме вилочковой железы (тимуса) ответственными за выработку иммунитета являются селезенка и лимфатические узлы. Селезенка участвует в лимфоцитопоэзе, синтезе иммуноглобулинов, разрушении эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, в депонировании крови. Лимфатические узлы продуцируют и депонируют лимфоциты. В регуляции деятельности системы крови важную роль играют гуморальные факторы – эритропоэтины, лейкопоэтины, тромбопоэтины. Кроме них действуют и другие гуморальные агенты – андрогены, медиаторы (ацетилхолин, адреналин) – влияют на систему крови не только вызывая перераспределение форменных элементов, но и путем прямого влияния на холино- и адренорецепторы клеток. Определенное влияние оказывает нервная система.
Регуляция системы крови представляет собой регуляцию гемопоэза, т.е. кроветворения, в котором различают эмбриональный гемопоэз – развитие крови как ткани – и постэмбриональный (физиологический) гемопоэз – система физиологической регенерации (восстановления) крови. ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ ГЕМОПОЭЗ (развитие крови как ткани) 1. Селезенка (с 1й недели эмбрионального развития) – универсальный орган кроветворения
2. Печень (с 3-4-5й недели эмбрионального развития) – бласты, грануло- и мегакариоциты Стенка желточного мешка (на 2-3й неделе внутриутробного развития)
Стволовая клетка крови мигрирует
3. Тимус (с 7-8й недели эмбрионального развития) - лимфоциты
4. Лимфатические узлы (с 9-10й недели эмбрионального развития) – эритроциты, Т- и В-лимфоциты, гранулоциты
5. Красный костный мозг (с 12й недели эмбрионального развития и в постнатальной жизни) – является центральным органом кроветворения, обеспечивает универсальный гемопоэз
Эмбриональный гемопоэз (развитие крови как ткани) происходит у эмбрионов сначала в стенке желточного мешка, затем в селезенке, печени, костном мозге и лимфоидных органах (тимус, лимфатические узлы). 1. Кроветворение в стенке желточного мешка у человека начинается в конце 2-й и в начале 3-й недели эмбрионального развития. В мезенхиме стенки обособляются зачатки сосудистой крови, или кровяные островки. В них клетки округляются, теряют отростки и преобразуются в стволовые клетки крови (СК). Часть стволовых клеток дифференцируется в первичные клетки крови (бласты). Большинство первичных кровяных клеток митотически размножается и превращается в первичные эритробласты (предшественники эритроцитов). Из других бластов образуются вторичные эритробласты, а затем вторичные
эритроциты или нормоциты (размеры их соответствуют эритроцитам взрослого человека). Часть бластов дифференцируется в гранулоциты – нейтрофилы и эозинофилы. Часть СК не изменяется и разносится током крови по различным органам зародыша, где происходит дальнейшая дифференцировка клеток крови. После редукции желточного мешка основным органом кроветворения временно становится печень. 2. Кроветворение в печени. Печень закладывается примерно на 3-4-й неделе, а на 5-й неделе эмбриональной жизни она становится центром кроветворения. Источником кроветворения в печени являются стволовые клетки, мигрировавшие из желточного мешка. Из СК образуются бласты, дифференцирующиеся во вторичные эритроциты. Одновременно с эритроцитами в печени происходит образование зернистых лейкоцитов – нейтрофилов и эозинофилов. Кроме гранулоцитов образуются гигантские клетки – мегакариоциты – предшественники тромбоцитов. К концу внутриутробного периода кроветворение в печени прекращается. 3. Кроветворение в тимусе. Тимус закладывается в конце первого месяца внутриутробного развития, и на 7-8 неделе он заселяется стволовыми клетками крови, которые дифференцируются в лимфоциты тимуса. Из них образуются Тлимфоциты, которые в дальнейшем заселяют Т-зоны периферических органов иммунопоэза. 4. Кроветворение в селезенке. Закладка селезенки происходит в конце 1-го месяца эмбриогенеза. Из вселяющихся сюда стволовых клеток крови (СК) происходит образование всех видов форменных элементов крови, т.е. селезенка в эмбриональном периоде представляет собой универсальный орган кроветворения. 5. Кроветворение в лимфатических узлах. Первые закладки лимфатических узлов человека появляются на 7-8-й неделе эмбриогенеза. В этот же период происходит заселение их СК, из которых дифференцируются эритроциты, гранулоциты и мегакариоциты. Из моноцитов дифференцируются из СК лимфатических узлов Т- и В-лимфоциты. 6. Кроветворение в костном мозге. Закладка костного мозга происходит на 2-м месяце эмбриогенеза. Из стволовых клеток крови в костном мозге формируются все форменные элементы крови. Часть стволовых клеток сохраняется в костном мозге в недифференцированном состоянии, они могут расселяться по другим органам и тканям, являясь источником развития клеток крови и соединительной ткани. Таким образом, костный мозг становиться центральным органом, осуществляющим универсальный гемопоэз, и остается им в течение постнатальной жизни. Он обеспечивает стволовыми клетками тимус и другие гемопоэтические органы.
ПОСТЭМБРИОНАЛЬНЫЙ ГЕМОПОЭЗ Форменные элементы крови
Органы гемопоэза
Эритроциты
Тромбоциты
Лейкоциты
Гранулоциты:
Агранулоциты:
-нейтрофилы -базофилы -эозинофилы
-моноциты -лимфоциты
Красный костный мозг (миелоидная ткань)
Тимус
Селезенка
Лимфатические узлы
Лимфоидная ткань миндалин и кишечника
(Лимфоидная ткань)
Образование лимфоцитов Образование плазмоцитов Удаление клеток и продуктов их распада
Гемопоэзом называют развитие крови. Различают эмбриональный гемопоэз, который происходит в эмбриональный период и приводит к развитию крови как ткани, и постэмбриональный гемопоэз, который представляет собой процесс физиологической регенерации крови. Развитие эритроцитов называют эритропоэзом, развитие тромбоцитов – тромбоцитопоэзом, развитие лейкоцитов – лейкоцитопоэзом, а именно: гранулоцитов – гранулоцитопоэзом, моноцитов – моноцитопоэзом, лимфоцитов и иммуноцитов – лимфоцитопоэзом и иммуноцитопоэзом. Постэмбриональный гемопоэз совершается в специализированных гемопоэтических тканях – миелоидной, где происходит образование эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, агранулоцитов, и лимфоидной, где происходит дифференцировка и размножение Т- и В-лимфоцитов и плазмоцитов. Постэмбриональный гемопоэз
представляет собой процесс физиологической регенерации крови (клеточное обновление), который компенсирует физиологическое разрушение (снашивание) дифференцированных клеток. Миелоидная ткань – расположена в эпифизах и полостях многих костей и является местом развития всех форменных элементов крови – эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов, лимфоцитов, а также стволовых клеток крови и соединительной ткани, которая постепенно мигрирует и заселяет такие органы, как тимус, селезенка, лимфатические узлы и др. Лимфоидная ткань – имеет несколько разновидностей, представленных в тимусе, селезенке, лимфатических узлах. Она выполняет основные 3 функции (см. схему выше) – образование лимфоцитов, образование плазмоцитов и удаление продуктов их распада. Миелоидная и лимфоидная ткани являются разновидностями тканей внутренней среды. Они представлены основными двумя клеточными линиями: клетки ретикулярной ткани и гемопоэтические. Клетки ретикулярной ткани выполняют функции опорные и фагоцитирующие, а гемопоэтические клетки развиваются путем дифференцировки из полипотентных стволовых клеток крови (ПСК). Дифференцировка ПСК определяется рядом специфических факторов: эритропоэтинов – для образования эритроцитов, гранулопоэтинов – для миелобластов (гранулоцитов), лимфопоэтинов – для лимфоцитов, тромбопоэтинов – для образования из мегакариобластов тромбоцитов. Указанные вещества занимают ведущее место в регуляции гемопоэза по всем форменным элементам крови. МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ГЕМОПОЭЗА В зависимости от вида клеток крови в гемопоэзе различают: 1. Эритропоэз 2. Лейкопоэз 3. Тромбоцитопоэз. Регуляция эритропоэза Эритропоэз представляет собой процесс регенерации эритроцитов крови. Механизмов, регулирующих скорость эритропоэза, традиционно два: 1. Гуморальный (именно, на первом месте) 2. Нервный Возмущающими (запускающими) факторами эритропоэза являются: 1. Естественное уменьшение эритроцитов крови
2. Уменьшение количества О2 в окружающей среде, следовательно, и в крови – гипоксемия. Гуморальная регуляция 1. Основным пусковым фактором эритропоэза является гипоксемия. Количество О2 в крови – это важнейший стимул для увеличения количества эритроцитов в крови. Механизм: при увеличении количества О2 в крови наиболее чувствительными органами к этому снижению являются почки, которые омываются кровью по почечным артериям. В этих условиях почки вырабатывают гормоноподобные вещества – эритропоэтины – они выделяются в кровь и приносятся к органам кроветворения (красный костный мозг), где под их влиянием усиливается эритропоэз. В результате количество эритроцитов в крови увеличивается, они присоединяют О 2, в результате чего его дефицит в крови исчезает. Эритропоэтины действуют на эритропоэз несколькими путями: a. Они способствуют преобладанию дифференциации стволовых клеток крови (СК) эритроидного ряда; b. Ускоряют синтез гемоглобина, в результате чего его количество в крови нарастает; c. Ускоряют выход эритроцитов из красного костного мозга (нормальную скорость эритропоэза в красном костном мозге отражает 0,5-1% ретикулоцитов в крови. При увеличении этого количества говорят об увеличении скорости эритропоэза костным мозгом).
Регуляция эритропоэза Гипоксия
Почки (уровень оксигенации почек) 1)усиливает пролиферацию клетокпредшественников эритроидного ряда и всех готовых к делению эритробластов; 2)ускоряет синтез Hb во всех эритроидных клетках и ретикулоцитах; 3)ускоряет образование ферментов, участвующих в формировании гема и глобина; 4)усиливает кровоток в сосудах красного костного мозга, увеличивает выход в кровь ретикулоцитов
Сам эритропоэз
Эритроцитоз Эритропения
Возникает истинный (абсолютный) и относительный
приводит к анемиям Обеспечивается:
В12 + внутренний фактор Касла (предохраняет от расщепления Необходимы ферментами пищеварительных соков); для образования нуклеоВ (фолиевая кислота); протеинов, 9 деления и В (пиридоксин) – участвует в образовании гема; созревания 6 ядер клеток
Вит. С – поддерживает все этапы эритропоэза;
Вит. Е (α-токоферол) – защищает мембрану эритроцитов от перекисного окисления, т.е. от гемолиза; В2 – регулирует скорость окислительно-восстановительных реакций (гипорегенеративная анемия)
2. Продукты метаболизма эритроцитов – второй пусковой фактор эритропоэза, который формируется как результат уменьшения количества эритроцитов в крови. Механизм: по мере старения эритроцитов (продолжительность жизни до 120 суток) нарушается возможность поддержания структуры эритроцитов. Наступает их гемолиз (макрофаги в селезенке и печени удаляют продукты распада эритроцитов). Поступление этих продуктов распада с омываемой кровью к красному костному мозгу усиливает его деятельность – скорость эритропоэза возрастает, что приводит к восстановлению должного количества эритроцитов в крови. 3. Влияние на скорость эритропоэза гипоксемии через участие гипоталамогипофизарной системы – снижение напряжения О2 в циркулирующей крови (гипоксемия) улавливается хеморецепторами сосудистой системы, возбуждение от них передается через ЦНС на гипоталамус, который теснейшим образом связан с гипофизом (гипоталамо-гипофизарная система). В результате возбуждения в гипофизе происходит выработка ряда тропных гормонов,
оказывающих влияния на секреторную деятельность других желез внутренней секреции (щитовидная железа, надпочечники и др.). Особое влияние оказывается на мозговой слой надпочечников, в результате концентрация адреналина в крови нарастает, что приводит к усилению эритропоэза костным мозгом.
Нервная регуляция эритропоэза Возмущающим фактором также является гипоксемия: Гипоксемия
Возбуждение от хеморецепторов сосудов передается через центростремительные нервы к стволовой части мозга
Активация центров симпатической нервной системы
Активация симпато-адреналовой системы
Повышенный выброс адреналина (медиатора симпатической нервной системы)
Под действием симпатических влияний рефлекторно происходит повышенный выброс эритроцитов из селезенки (емкостные сосуды) Описанный механизм является экспресс-механизмом, увеличение количества эритроцитов крови.
обеспечивающим
Т.о. ГИПОКСЕМИЯ – один из ведущих факторов регуляции эритропоэза. Отсюда, все факторы окружающей среды, вызывающие гипоксемию, влияют и на эритропоэз – мышечная работа, эмоциональные нагрузки, стрессовые ситуации, уменьшение напряжения О2 в воздухе или снижение атмосферного давления и т.д.
Регуляция гемопоэза (эритропоэза) Нервный путь регуляции
Гипоксемия
Хеморецепторы
ЦНС
Гипоталамус
ЦНС
Гуморальный путь регуляции
Гипофиз Почки, печень
Тропные гормоны (АКТГ, СТГ)
Эритропоэтины
Продукты распада эритроцитов
Красный костный мозг
Ствол мозга
Железы внутренней секреции (щитовидная железа, надпочечники)
Симпатическая нервная система
Гормоны
Депо эритроцитов (селезенка)
Усиление эритропоэза
Увеличение напряжения О2 крови
Выброс эритроцитов
Дополнительный блок информации Эритропоэз: предшественники эритроцитов – это стволовые клетки красного костного мозга. В них осуществляется синтез гемоглобина. Для образование гема используется железо двух белков: ферритина и сидерофиллина. Суточная потребность организма в железе – 20-25 мг. Большая его часть поступает из отживших и разрушившихся эритроцитов, остальное количество доставляется с пищей. Для образования эритроцитов необходимы фолиевая кислота и витамин В12. Всасывание вит.В12 пищи сопровождается его взаимодействием с внутренним фактором Касла (внешним фактором Касла называется сам вит. В 12, поэтому говорят о взаимодействии внешнего и внутреннего факторов Касла для эритропоэза). Внутренний фактор Касла представляет собой гастромукопротеин (выделяется обкладочными или париетальными гландулоцитами и добавочными гландулоцитами или мукоцитами). Образуется комплекс: В12 (внешний фактор Касла) + внутренний фактор Касла. Этот комплекс с кровью попадает в костный мозг, где под его влиянием обеспечивается синтез глобиновой (белковой) части молекулы гемоглобина. Синтез железосодержащей части молекулы гемоглобина находится под контролем другого витамина – вит. С и вит. В6. Вит. В12 также участвует в образовании липидной части стромы эритроцита. В своем развитии эритроциты проходят несколько стадий. Ретикулоциты – это последние предшественники зрелых форм эритроцитов. Количество ретикулоцитов в процентном отношении является показателем скорости эритропоэза. В норме количество ретикулоцитов в крови составляет 0,5-1% от общего числа эритроцитов, что служит показателем нормальной скорости эритропоэза. Скорость эритропоэза может возрастать в несколько раз при обильных и быстрых кровопотерях, патологическом разрушении зрелых форм, в условиях гипоксии и гипоксемии. В плазме крови в этих условиях появляются в значительных концентрациях особые ускоряющие эритропоэз вещества – эритропоэтины (Карно и Дефляндер, 1906 г.). Они представляют собой гормон гликопротеиновой природы, синтезируемый почками и печенью, а также подчелюстными слюнными железами. Эритропоэтин в небольших концентрациях постоянно присутствует в плазме крови человека. Основной клеткоймишенью для эритропоэтинов являются ядерные эритроидные предшественники в костном мозгу. Эритропоэтин увеличивает скорость образования гемоглобина. Помимо эритропоэтина на кроветворение оказывают влияние андрогены и ряд медиаторов (адреналин и норадреналин). Продолжительность жизни эритроцитов – до 120 дней. При этом непрерывно образуются новые клетки и отмирают старые. Разрушение отживших эритроцитов происходит разными путями: 1. Они гибнут от механического травмирования во время движения по сосудам;
2. Часть фагоцитируется мононуклеарной фагоцитарной системой печени и селезенки; 3. Старые эритроциты гемолизируются непосредственно в кровяном русле. При разрушении эритроцитов гемоглобин распадается на гем и глобин. От гема отделяется железо. Оно сразу же используется для создания новых молекул гемоглобина. Возникающий избыток железа (если он возникает) запасается впрок в печени, селезенке, слизистой оболочке тонкой кишки: здесь эти молекулы железа вступают в соединение со специфическими белками, конечным итогом этой реакции является появление ферритина и гемосидерина.
ЛЕЙКОПОЭЗ Лейкопоэз находится в прямой зависимости от распада лейкоцитов: чем больше их распадается, тем больше образуется. Стимулирующее влияние на лейкопоэз оказывают: a. Уменьшение количества лейкоцитов в циркулирующей крови; b. Продукты распада тканей, микроорганизмов; c. Увеличение концентрации токсинов белкового происхождения в крови и тканях; d. Нуклеиновые кислоты; e. Гормоны гипофиза – АКТГ, СТГ (тропные гормоны гипофиза); f. Нанесение болевых раздражителей. Все перечисленные факторы являются возмущающими для системы лейкопоэза. Пути же реализации этих воздействий, опять-таки, традиционны: нервный и гуморальный. На первом месте необходимо отмечать все-таки гуморальный путь регуляции.
Регуляция лейкопоэза
Возмущающие факторы (a, b, c, d, e, f)
ЦНС
Рецепторы сосудистой системы, болевые рецепторы
Гипофиз выделяет гормоны
АКТГ
Гипоталамус
Симпатическая нервная система
СТГ
Надпочечники Почки, печень
Лейкопоэтины
Глюкокортикоиды
Красный костный мозг и другие органы лейкопоэза
Количество лейкоцитов
Разрушение и появление новых лейкоцитов происходит непрерывно. Они живут часы, дни, недели, часть лейкоцитов не исчезает на протяжении всей жизни человека. Место лейкодиареза: слизистая оболочка пищеварительного тракта, а также ретикулярная ткань.
ТРОМБОЦИТОПОЭЗ Физиологическим регулятором процесса тромбоцитопоэза являются тромбопоэтины. Химически они связаны с высокомолекулярной белковой фракцией, относящейся к гамма-глобулинам. В зависимости от места образования и механизма действия различают тромбоцитопоэтины короткого и длительного действия. Первые образуются в селезенке и стимулируют выход тромбоцитов в кровь. Вторые содержатся в плазме крови и стимулируют образование эритроцитов в костном мозге. Особенно интенсивно тромбоциты вырабатываются после кровопотерь. Спустя несколько часов их число может удвоиться. Нервная регуляция Фактов, свидетельствующих о существовании специализированной системы, регулирующей кроветворение, не существует. Однако обильная иннервация кроветворных тканей, наличие в них большого числа интерорецепторов указывают на то, что эти органы включены в систему рефлекторных взаимодействий. Впервые идея нервной регуляции кроветворения и перераспределения форменных элементов крови была высказана С.П. Боткиным. Позднее это положение получило дальнейшее развитие в разнообразных методических условиях и было экспериментально подтверждено В.Н. Черниговским и А.Я. Ярошевским. Эти авторы показали наличие двусторонних связей кроветворных органов с центральными структурами нервной системы, следовательно, возможно существование безусловно-рефлекторных регулирующих механизмов работы этих органов. В настоящее время доказано наличие и условно-рефлекторного механизма регуляции гемопоэза. Т.о., гемопоэз может регулироваться как безусловнорефлекторно, так и условнорефлекторно.