Физиология функциональной системы «Кровь»
Тема:
УЧАСТИЕ ЭЛЕМЕНТОВ КРОВИ В ЗАЩИТЕ ОРГАНИЗМА ОТ КРОВОПОТЕРИ. СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (СИСТЕМА ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ).
Вопросы лекции: 1. Сущность процесса свертывания крови. 2. Свертывание крови по А.А. Шмидту и П. Моравицу. 3. Современные представления о системе свертывания. 4. Прокоагулянты (плазменные факторы свертывания) и факторы свертывания форменных элементов крови и тканей. 5. Процесс свертывания крови (микроциркуляторный гемостаз – предфаза, конечный или коагуляционный гемостаз, ретракция кровяного сгустка и фибринолиз – послефаза процесса свертывания). 6. Антисвертывающая система крови. 7. Регуляция системы гемостаза.
І. Жидкое состояние крови и замкнутость (целостность) кровяного русла являются необходимым условием жизнедеятельности. Эти условия в организме создает система гемокоагуляции – она сохраняет кровь в жидком состоянии и восстанавливает целостность кровяного русла посредством образования кровяных тромбов (пробок или сгустков) в поврежденных сосудах.
СИСТЕМА ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ Система свертывания Строение системы
Функция
Система поддержания жидкого состояние крови
Прокоагу Органы Механиз Антик Фибри лянты образова мы оагуля нолит крови и ния регуляци нты ически тканей прокоагу и крови е лянтов свертыва и факто (печень, ния тканей ры почки, крови крови селезенка и , ЖКТ) тканей
Образование тромба при повреждении целостности сосудистого русла
Орган ы выраб отки антико агулян тов и фибри нолит ически х в-в
Механ измы регуля ции антисв ертыва ющей систем ы
Поддержание жидкого состояния крови
Определение: Свертывание как процесс представляет собой ферментативную реакцию образования тромба или кровяного сгустка в результате взаимодействия белков плазмы и факторов форменных элементов крови, которая приводит к превращению белка плазмы фибриногена в фибрин. Фибриноген
фибрин
кровяной сгусток
История развития вопроса: 1872 г. Дерпт (ныне Тарту), профессор А.А. Шмидт описывает реакцию свертывания крови как ферментативную, которая происходит в 3 фазы:
І. Тромбопластинобразовательная Разрушение кровяного русла и форменных элементов крови
Фосфолипиды (тромбопластин) (тромбиназа по П. Моравицу)
Протромбин
+ Са+2
1. Фаза активац ии в присутс твии ионов Са+2
Тромбин
Фибриноген
Фибрин-полимер
Фибринмономер
2. Фаза свертыв ания
3. Фаза ретракц ии
Эта схема подробно описана и уточнена в 1915 г. проф. А. Моравицем. В настоящее время: Суть осталась прежней. Обнаружены и выделены в чистом виде вещества плазмы крови, стенок сосудистого русла и форменных элементов, взаимодействие которых между собой в определенной последовательности (отсюда фазность или стадийность процессов) приводит к образованию тромба и остановке кровотечения. Но в норме эта реакция не превращается в генерализованную, причина – существование антисвертывающей системы, активация которой происходит сразу же параллельно активации свертывающей системы.
Существует международная классификация всех веществ указанных систем, которые определены как факторы свертывания, антикоагулянты и фибринолитические вещества. Плазменные факторы свертывания Фактор І Фактор X
Фактор ІІ
фибриноген – образуется в печени. Самый крупномолекулярный белок, 200-400 мг%. При повреждении сосуда в результате свертывания переходит из состояния золя в гель. Образуется фибрин, который является основой кровяного сгустка. Концентрация ф.І резко возрастает при беременности, в послеоперационном периоде, воспалительных реакциях, инфекционных заболеваниях.
Фактор ІІІ протромбин – глюкопротеид, образуется в печени при участии витамина К. Фактор IV
тканевой тромбопластин – фосфолипид, входит в мембрану всех клеток организма (освобождается при нарушении целостности тканей).
Фактор V и VI ионы Са+2 – участвует только в составе ионов плазмы, но во всех фазах свертывания. Фактор VII Фактор VIII
проакцелерин и акцелерин – неактивный и активный белок. проконвертин – в печени образуется при участии вит. К.
Фактор IX антигемофильный глобулин А (АГГ) – в печени, его генетический дефицит вызывает гемофилию А.
печени в присутствии вит. К, дефицит этого фактора – антигемофиль гемофилия В. ный глобулин В – фактор фактор Стюарта-Прауэра – в печени при участии вит. К Кристмана, образуется в Фактор ХІ плазменный предшественник тромбопластина (РТА) – образуется в печени в присутствии вит.К, его отсутствие явл. причиной гемофилии С. Фактор ХІІ
Хагемана - фактор контакта – активируется при взаимо действии с чужеродной поверхностью – например, с по верхностью поврежденного сосуда, после активации обра зует комплекс ХІІ + ХІ - продукт контактной активации. Этот комплекс лежит в основе образхования кровяной про тромбиназы и всего гемостаза. После реакции находится на поверхности раны, предупреждая тем самым генерализо ванную реакцию свертывания. Дефицит ф.ХІІ вызывает болезнь Хагемана.
Фактор ХІІІ
фибриностабилизирующий – обеспечивает полимериза цию фибрина S в фибрин I (образуются ковалентные пептидные связи между соседними молекулами фибринполимера) (S-S дисульфитные связи). Дефицит этого фак тора приводит к ухудшению всех процессов регенерации в организме.
Факторы свертывания форменных элементов крови І. Тромбоциты – содержат тромбоцитарные факторы свертывания (11). Самыми важными являются факторы 3 и 6. Фактор 3 представляет собой тромбоцитарный тромбопластин, активируется только после разрушения тромбо цитов, так как представляет собой фосфолипид их мем
бран. Фактор 6 – тромбостенин – это АТФ-аза, работает как актомиозин в скелетных мышцах – вызывает ретракцию кровяного сгустка. Тромбоциты образуются в костном мозге из мегакариоцитов: из 1 клетки образуются 3-4 тыс. кровяных пластинок; продолжительность жизни – 8-10 суток. Количество – 300-400 * 109 ед/л. Размеры в 2-8 раз меньше эритроцитов (0,5 – 4 мкм). Адгезия тромбоцитов – это основное свойство тромбоцитов – приклеивание к поверхности поврежденного сосуда; в это время тромбоцит образует 2-10 отростков, за счет которых и прикрепляется. Есть и физический механизм этого процесса: адгезия тромбоцитов возможна лишь к поврежденному эндотелию при контакте с соединительной тканью, главным образом, коллагеном; это мембранный процесс, связанный с дзет-потенциалом тромбоцитов (группы отрицательно заряженных сиаловых кислот на мембране с положительно заряженными аминогруппами коллагена). ІІ. Эритроциты – содержат все факторы свертывания кроме тромбостени на. Кроме этого, на своей поверхности катализируют процесс коагуляции (шероховатая). ІІІ. Лейкоциты – содержат все факторы свертывания, кроме ф.6, гепарин и факторы фибринолиза. Современный представления о свертывании крови Реакция свертывания крови (коагуляционный или конечный гемостаз) проходит 3 фазы, а также имеет: ПРЕДФАЗУ – сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – это совокупность процессов, обеспечивающих остановку кровотечения из микроциркуляторных сосудов с низким артериальным дав лением (микроциркуляторный гемостаз). ПОСЛЕФАЗУ – ретракция (уплотнение) кровяного сгустка и его фибрино
лиз (растворение).
СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ (ПРЕДФАЗА) Этот механизм способен прекратить кровотечение из наиболее часто травмируемых микроциркуляторных сосудов с низким артериальным давлением. Он складывается из ряда последовательных процессов: 1.Рефлекторный спазм поврежденных сосудов – в ответ на нанесение травмы рефлекторно выделяется серотонин, адреналиннорадреналин (из тромбоцитов) – это сосудосуживающие вещества, которые создают эффект уменьшения просвета раны. 2.Адгезия тромбоцитов (приклеивание) – в месте повреждения поврежденная поверхность имеет электроположительный заряд по отношению к электроотрицательно заряженным тромбоцитам. В результате электростатического притяжения происходит приклеивание тромбоцитов к поверхности коллагеновых волокон стенок поврежденного сосудистого русла. Происходит в течение 2-5 с. 3.Обратимая агрегация – «скучивание» тромбоцитов – она начинается почти одновременно с адгезией тромбоцитов. В результате формируется рыхлая тромбоцитарная пробка, которая может пропускать через себя плазму крови и размываться кровью при высоком давлении. 4.Необратимая агрегация тромбоцитов – эта реакция происходит под влиянием тромбина. Последний сам появляется под влиянием тканевой протромбиназы (ф ІІІ*). Тромбин разрушает мембрану тромбоцитов, их содержимое освобождается в кровь, при этом выделяются все пластинчатые факторы – фактор 3 – тромбоцитарный тромбопластин (кровяной), который включается затем в І фазу коагуляционного гемостаза. На агрегатах тромбоцитов образуется
небольшое количество нитей фибрина, в которых задерживаются тромбоциты и эритроциты – тромбоцитарный сгусток. 5.Ретракция тромбоцитарного тромба (сгустка) – под действием тромбостенина происходит уплотнение и закрепление на поверхности поврежденного микроциркуляторного русла. В результате образования тромбоцитарного гемостаза (пробки) кровотечение из микроциркуляторного русла (ссадины, порезы кожи) останавливается за несколько минут. *ф ІІІ – это фосфолипиды разрушенных мембран поврежденных клеток тканей – тканевой тромбопластин (протромбиназа). КОАГУЛЯЦИОННЫЙ (КОНЕЧНЫЙ) ГЕМОСТАЗ Протекает в 3 фазы: І фаза: формирование протромбиназы Различают внешнюю систему внутреннюю систему формирования протромбиназы тканевая (его, опять таки, мало, но достаточно лишь проходит в течение 5-10’’ для агрегации тромбоцитов, их последуще го разрушения и высвобождения из них разрушение клеток ткани и стенок сосудов пластинчатых (тромбоцитарных) факторов – в кровь выходит ф ІІІ и активации под их действием плазменных факторов свертывания V и VIII ф ІІІ – тканевой тромбопластин Он представляет собой обломки клеточных тромбоциты разрушаются, освобождается мембран, а также обнаженные торцевые ф 3 – тромбоцитарный тромбопластин поверхности поврежденных сосудов – это (этот фактор является конечным фосфолипиды под действием продуктом работы внешней системы) +2 факторов V + Ca ,VII X + ф ІІІ Протромбиназа образуется кровяная тканевая протромбиназа проходит в течение 5-8 мин (концентрация ее мала, но достаточная для запуска образования небольшого кровяная протромбиназа образуется количества тромбина путем действия медленнее – фосфолипиды находятся в тканевой протромбиназы ) на: клетках крови (эритро- и тромбоцитах), их нужно разрушить – эритроциты разруша протромбин ются в месте нанесения раны, а тромбоциты – только после стадии тромбин склеивания
под действием тромбина, образовавшегося по внешней системе
1й комплекс - ХІІа + ХІа – эта реакция идет на фосфолипидах разрушенных кровяной тромбопластин – фосфолипид тромбоцитов и эритроцитов, т.е. кровяного (фактор 3) тромбопластина – ф3 параллельным процесоом является остальные реакции протекают на матрице активирование фактора Хагемана – ф ХІІ фосфолипидов – ф 3 с участием Са+2 пл.крови обнажившимися коллагеновыми 2й комплекс: IX+VIII+Ca+2+ф 3 волокнами поврежденной стенки сосуда 3й комплекс: X+V+Ca+2+ф 3 ф ХІІа действует на прокалликреин +кинин, активирует их и с помощью этого ферментативного моста активируется ф ХІ
кровяная протромбиназа
При отсутствии фосфолипидной ф 3 (тромбоцитов) активность протромбиназы снижается в 10 раз! ІІ матрицы фаза коагуляционного гемостаза
Образование тромбина (2-5 с) протромбиназа V+ адсорбирует X+ на поверхности протромбин Ca+ и он превращается в тромбин ІІІ фаза коагуляционного гемостаза Превращение фибриногена в фибрин проходит в 3 этапа: І этап: тромбин
действует
на фибриноген
ІІ этап: при участии ионов Са+2 фибрин-мономер (растворимый) фибрин-полимер S ІІІ этап: при участии ф ХІІІ и тромбостенина (ф 6)
фибрин І (не растворимый) формирование истинного кровяного сгустка (фибриновая пробка)
Схема превращения протромбина в тромбин на матрице протромбиназы протромбиназа (фосфолипид) Ca
Ca
Фосфолипид связывает факторы Va и Xa при участии ионов Са. 1 Xa Протромбин взаимодействует с этим комплексом своим NS S H2N концевым участком в 2 протромбин присутствии ионов Са. Затем COOH фактор Ха гидролизует 2 S----------S пептидные связи в протромбине NH2 NH2HOOC (1), а затем полипептидные тромбин связи в положении 2. В COOH результате происходит активация молекулы N-концевой пептид протромбина, он начинает NH2---------------------COOH обладать протеолитической Схема коагуляционного гемостаза активностью, т.е. превращается Ca
Va
І фаза (протромбиназообразовательная)
Внутренняя система XII – XII a 1й комплекс калликреин+ в кинин ф 3 (кровяной XI – XI a тромбопластин) Са2+ IX – IX a
Внешняя система тканевой тромбопластин 5-10 c
Va + Xa + VIIa + Ca+2
2й комплекс IXa + VIIIa + Ca 5-7 мин 3й комплекс
Va + Xa + Ca кровяная
ІІ фаза (тромбинобразовательная)
протромбиназа
протромбин
фибриноген
тканевая
тромбин Va, Xa, Ca
ІІІ фаза (фибринобразовательная)
2-5 мин
+2
фибрин
Са+2 фибрин S (фибриназа – ФХШ) фибрин І 1й комплекс – XIIa + XI a 2й комплекс – IXa + VIIIa + Ca+2 3й комплекс – Va + Xa + Ca+2
ПОСЛЕФАЗА коагуляционного гемостаза – ретракция кровяного сгустка (уплотнение) и его фибринолиз Ретракция (уплотнение) образовавшегося сгустка происходит под действием тромбостенина (ф 6) – из разрушенных тромбоцитов. Сгусток уменьшается на 25-50%, после чего происходит его фибринолиз: протеолитический фермент действует фибрин разрушает пептиды плазмин в 3 фазы на его на аминокислоты І фаза: обеспечивает активацию кровяного проактиватора плазминогена ІІ фаза: обеспечивает активацию плазминогена в плазмин ІІІ фаза: обеспечивает разрушение фибрина до пептидов и аминокислот Фибринолиз является ферментативным процессом: І фаза кровяной проактиватор плазминоген плазминогена +урокиназы антилизоки назы
+ ф ХІІ + тканевые лизокиназы
кровяной активатор плазминогена
Антиактиват оры
+кислая и основная фосфатазы +фактор ХІІ
плазмин
фибрин Антиплазмин ы
пептиды и аминокислоты
Регуляция свертывания крови Возбуждающий фактор: 1. Болевые раздражители 2. Увеличение в крови концентрации первичных и вторичных антикоагулянтов
вегетативные центры (симпатические и парасимпатические нервные центры)
адреналин, НА, ацетилхолин
действуют на стенки сосудов активирующе
выделение тромбопластина хеморецепторы сосудов
печень, желудочнокишечный тракт
протромбиназа тромбин
прокоагулянты
фибрин сгусток
АНТИСВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА КРОВИ первичные вторичные жидкое состояние крови (всегда первично (образуются по отношению к свертыванию) (предшествующие) в процессе свертывания и поддерживается: фибринолиза) 1. Гладкая 2. поверхность Электростатическ 1. Антитромбопластины крови эндотелия сосудов ие явления (действуют ингибирующее на выработку протромбиназы и ее действие) препятствует стенки сосудов и
3. стенки сосудов 4. высокая всегда покрыты скорость 1. слоем Фибрин – адсорбирует на своей кровотока поверхности до 90% тромбина растворимого (называют антитромбин І) фибрина 2. Пептиды – образуются из фибрина нет возможности в процессе фибринолиза, обладают активации фактора форменные сконцентрировать 2. Антитромбины (их много, самый свойствами антикоагулянтов Хагемана – ф ХІІ и элементы адсорбируют нужное количество мощный – антитромбин ІІІ – крови его 3. Фактор ХІ после контакта с ХІІ и агрегации одинаковый тромбин коагулянтов в дефицит являетсяимеют причиной ІХ начинает тормозить активность тромбоцитов отрицательный одном месте для возникновения тяжелой формы ф ХІІ зарядІV) образования тромбэмболий; антитромбин 4. Все компоненты фибринолиза: (электроотталкива тромба - антилизокиназы; 3. Гепарин – основной антикоагулянт, - антиактиваторы; 5. Антикоагулянты: действует во всех фазах - антиплазмины. коагуляционного гемостаза, вырабатывается в печени и сердечной мышце, легочной ткани