Primera Edición, México 2013, Asociación Mexicana de Hepatología, A.C.
©
ISBN: 978-607-96188-1-0 Asociación Mexicana de Hepatología Nicólas San Juan 233-1, Col. Del Valle 03100, México, D.F. Teléfonos y fax : [52](55)5639-4033 Diseño Editorial: ZarPra Ediciones (Irán A. Zarza Martínez) Diseño de Portada: Gurú Brand Buró Comentarios sobre la edición y contenido de este libro a: amh@hepatologia.org.mx Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación debe ser reproducida, almacenada en sistema alguno o transmitida por otro medio —electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etcétera— sin permiso previo por escrito de la Asociación. Impreso en México / Printed in Mexico
Editores
Dra. María Saraí González Huezo
Jefa de Departamento de Gastroenterología. Centro Médico ISSEMYM, Metepec, Edo. de México. México.
Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila
Clínica de Hepatitis Viral. Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Advertencia: El conocimiento de las ciencias clínicas está en constante avance. Cuando hay una nueva información disponible es necesario efectuar cambios en el tratamiento y uso de medicamentos. Se ha tenido especial cuidado en revisar que las dosis recomendadas y los esquemas de tratamiento sean los aceptados comúnmente al momento de esta publicación, se sugiere al lector revisar cuidadosamente el material incluido en las cajas de los medicamentos antes de su administración. Esto es especialmente importante en el caso de nuevos medicamentos y/o en aquellos de uso poco frecuente.
Colaboradores
Dra. Nancy E. Aguilar Olivos
Unidad de Hígado, Departamento de Investigación Biomédica. Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.
Dr. Jonathan Manuel Aguirre Valadez
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dr. Ronen Arnon. M.D, M.H.A.
Dra. Leticia Bucio Ortiz
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. Red Fisiopatología de las Enfermedades Hepáticas, PROMEP-SEP. México, D.F.
Dra. María Buti FERRET
Liver Unit, Hospital General Universitario Vall d’Hebron and Ciberehd del Instituto Carlos III. Barcelona, España.
Associate Professor of Pediatrics & Surgery. Medical Director of Pediatric Hepatology and Liver Transplantation Recanati-Miller Transplant Institute. Mount Sinai School of Medicine.
Dr. Cassandre Caligaris
Dr. Víctor Ávalos
Dr. Francisco Cano Lozano
Dr. Raúl Bernal Reyes
Dr. Ernesto Cantú Llanos
Unidad de Hígado, Hospital Universitario “Dr Jose E. González”, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL). Monterrey, México. Sociedad Española de Beneficencia. Pachuca, Hidalgo, México.
Dr. Francisco Bosques Padilla
Departamento de Biología Celular y Desarrollo, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). México, D.F. Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario “Dr Jose E. González”, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL). Monterrey, México. Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario “Dr Jose E. González”, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nueno León (UANL). Monterrey, México.
Dr. Mauricio Castillo Barradas
Dr. Francisco Daniel Briseño
Dr. José Fernando Castro Gómez
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Servicio de Gastroenterología, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS. Hospital Ángeles Lindavista. México, D.F. Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
viii
Colaboradores
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Dra. Graciela Elia Castro Narro
Dra. Jenny Hatch
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Utah School of Medicine. Utah, USA.
Dr. Carlos Chan
Director del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Departamento de Cirugía General, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
DR. CARLOS ADRIÁN CHÁVEZ MENDOZA
Servicio de Enfermedades Digestivas y Obesidad. Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.
Dr. Norberto C. Chávez Tapia
Servicio de Enfermedades Digestivas y Obesidad. Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.
Dra. Ruby Ann Chirino Sprung
Dr. David Kershenobich Stalnikowitz
Dr. Eric López Méndez
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dr. Yahvé Iván López Méndez
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dr. Jorge A. López Velázquez
Hospital Ángeles del Pedregal. México, D.F.
Unidad de Hígado, Departamento de Investigación Biomédica. Fundación Clínica Médica Sur. México, DF.
Dra. Laura E. Cisneros Garza
Dr. René MalÉ Velázquez
UMAE Nº 25, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Monterrey, México. Centro de Atención Integral en Enfermedades Hepáticas, Hospital San José, Tec de Monterrey. México.
Dra. Margarita Dehesa Violante
Clínica de Hígado, Hospital Star Médica Centro. México, D.F.
Dra. Mayra Domínguez Pérez
Director Médico, Instituto de Salud Digestiva y Hepática, S.A. de C.V. Departamento de Gastroenterología, Hospital Ángeles del Carmen. Guadalajara, Jalisco, México.
Dra. Marina Macías Silva
Departamento de Biología Celular y Desarrollo. Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). México, D.F.
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. México, D.F.
Dr. Eduardo R. Marín López
Dr. Eduardo Flores Villalba
Dra. Nora M. Marín Rentería
Hospital Ángeles. Puebla, México.
Centro de Enfermedades Hepáticas, Hospital San José, Tec de Monterrey. México.
Hospital para el Niño Poblano. Puebla, México.
Dr. Mauricio de la Fuente Lira
Laboratory of Experimental Carcinogenesis (LEC), Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH. Department of Medicine I, Johannes Gutenberg University. Mainz, Germany.
Dr. Juan Fernando Gallegos Orozco
Dr. Jorge A. Marrero. M.D., M.S.
Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda”, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México, D.F.
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Utah School of Medicine. Utah, USA.
Dr. Luis E. Gómez Quiroz
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. Red Fisiopatología de las Enfermedades Hepáticas, PROMEP-SEP. México, D.F.
Dra. María Concepción Gutiérrez Ruiz
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. Red Fisiopatología de las Enfermedades Hepáticas, PROMEP-SEP. México, D.F.
Dr. Jens U. Marquardt JoHANNES
Professor of Medicine, Chief of Hepatology. Medical Director of Liver Transplantation, UT Southwestern Medical Center. Dallas, Texas.
Dr. Leonardo Alberto Martínez Rodríguez
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dr. NahÚm Méndez Sánchez
Servicio de Enfermedades Digestivas y Obesidad. Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Dr. Miguel Ángel Mercado Díaz
Director de Cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dr. Carlos Moctezuma Velázquez
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dra. Rosalba Moreno AlcÁntar
Jefa del Servicio de Gastroenterología, Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda”, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México, D.F.
Dra. Linda Elsa Muñoz Espinosa
Unidad de Hígado, Hospital Universitario “Dr Jose E. González”, Facultad de Medicina, UANL. Monterrey, México. Red Fisiopatología de las Enfermedades Hepáticas, PROMEP-SEP. México, D.F.
Dra. Natalia Nuño LAMBARRI
Colaboradores
Dr. Ricardo Sandoval Salas
Servicio de Gastroenterología, Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda”, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México, D.F.
Dra. Verónica Souza Arroyo
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. Red Fisiopatología de las Enfermedades Hepáticas, PROMEP-SEP. México, D.F.
Dr. Daniel Torres
Departamento de Cirugía General, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Dr. Aldo Torre Delgadillo
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. México, D.F.
Dr. Rafael Trejo Estrada
Dra. Mayrel Palestino Domínguez
Dr. Misael Uribe Esquivel
Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Iztapalapa. México, D.F.
Dr. Mateo Porres Aguilar
Department of Internal Medicine, Division of Hospital Medicine, Texas Tech University. Health Sciences Center/ Paul L. Foster School of Medicine. El Paso, Texas, USA.
DR. JOSÉ DE JESÚS ROMÁN SANDOVAL
Hospital ABC. México D.F.
Servicio de Enfermedades Digestivas y Obesidad, Profesor Titular de Gastroenterología. Fundación Clínica Médica Sur. Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Investigador del Sistema Nacional de Investigadores Nivel III. Academia Nacional de Medicina de México. México, D.F.
Dr. Genaro Vázquez Victorio
Servicio de Enfermedades Digestivas y Obesidad. Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.
Departamento de Biología Celular y Desarrollo. Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). México, D.F.
Dr. DANIEL RUIZ ROMERO
Dr. Mario Vilatobá Chapa
Dr. I. Aczel Sánchez Cedillo
Dra. Alejandra Villar
Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F. Departamento de Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
Jefe del Departamento de Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F. Departamento de Cirugía General, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. México, D.F.
ix
Prólogo
L
os descubrimientos en la investigación médica requieren una traducción rápida y eficiente a la clínica, esto plantea retos inéditos. En este libro se consideran algunas de las enfermedades hepáticas más frecuentes. Sobresale el hecho de que en varias de ellas se analizan las bases moleculares de las distintas enfermedades, como el carcinoma hepatocelular, el hígado graso no alcohólico, la hepatitis B y C; se consideran el efecto de variables genéticas y epigenéticas del hígado graso, abordando al mismo tiempo temas tales como hígado y embarazo y enfermedades hereditarias del hígado. La obra examina situaciones especiales en gastroenterología que giran sobre la atención de la cirrosis hepática de distintas etiologías y sus complicaciones destacando aspectos prácticos de la atención cotidiana que serán de invaluable ayuda para el clínico, sobresaliendo la aplicación de tratamientos novedosos basados en evidencia, a la vez que se discuten alternativas terapéuticas en desarrollo. Aborda para ello un capítulo sobre modelos experimentales en hepatología y varios procedimientos quirúrgicos de avanzada. Es un libro en el que participan varios coautores internacionales de Estados Unidos, España y Alemania junto con un grupo de coautores nacionales de varios estados de la República Mexicana y de distintas entidades académicas del Distrito Federal. Característica común de los co-autores es su liderazgo y compromiso académico, lo cual seguramente contribuirá en aumentar las capacidades clínicas de sus lectores. Por las características de la obra estoy cierto que habrá de contribuir a fomentar entre sus lectores un mayor contacto e intercambio de ideas y experiencias entre científicos, clínicos y académicos. Para aquellos en entrenamiento seguramente representara una herramienta muy útil toda vez que las distintas presentaciones están centradas en la atención a los pacientes y a estimular las buenas prácticas clínicas, aclarando algunos conceptos u estimulando el deseo de ahondar en aspectos básicos de la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades hepáticas.
Dr. David Kershenobich Stalnikowitz Director General Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” México, D.F., junio 2013
Contenido
1. Hepatología basada en evidencia / 1
Dr. Carlos Adrián Chávez Mendoza, Dr. José de Jesús Román Sandoval, Dr. Nahúm Méndez Sánchez, Dr. Misael Uribe Esquivel, Dr. Norberto C. Chávez Tapia
I
CARCINOMA HEPATOCELULAR 2. Hepatocellular carcinoma molecular basis of the disease / 7 Dr. Jens U. Marquard Johannes
3. Hepatocarcinoma: espectro clínico / 13 Dra. Laura E. Cisneros Garza
4. Hepatocellular carcinoma: evidence based treatment / 19 Dr. Jorge A. Marrero
5. Hepatocellular carcinoma: therapies in development / 23 Dr. Jorge A. Marrero
II
HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 6. Bases moleculares de la enfermedad por hígado graso no alcohólico / 27 Dr. Jorge A. López Velázquez, Dra. Nancy E. Aguilar Olivos, Dr. Nahúm Méndez Sánchez
7. Manifestaciones del hígado graso no alcohólico / 35
Dr. José de Jesús Román Sandoval, Dr. Carlos Adrián Chávez Mendoza, Dr. Norberto C. Chávez Tapia
8. Enfermedad por hígado graso no alcohólico Tratamiento basado en evidencias / 39
Dr. Francisco Cano Lozano, Dr. Eduardo Flores Villalba, Dr. Francisco Bosques Padilla
III
HEPATITIS B 9. Hepatitis B: las bases moleculares de la enfermedad / 47 Dr. Mauricio Castillo Barradas
xiv
Contenido
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
10. Hepatitis B: espectro clínico / 53 Dra. Margarita Dehesa Violante
11. Therapy of chronic hepatitis B / 59 Dra. María Buti Ferret
IV
MISCELANEOS 12. Enfermedad hepática por alcohol / 69
Dr. David Kershenobich Stalnikowitz, Dr. Jonathan Manuel Aguirre Valadez
13. Hepatitis autoinmune / 73
Dr. Eduardo R. Marín López, Dra. Nora M. Marín Rentería
14. Colestasis / 77
Dra. Linda Elsa Muñoz Espinosa, Dr. Víctor Ávalos
15. Hígado y embarazo / 83 Dr. Ricardo Sandoval Salas
V
HEPATITIS C 16. Hepatitis C: bases moleculares de la enfermedad / 89
Dr. José Fernando Castro Gómez, Dr. Daniel Ruiz Romero, Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila
17. Espectro clínico: historia natural de la infección por virus C / 93 Dra. María Buti Ferret
18. Terapia actual para la infección crónica por virus de hepatitis C / 101
Dr. José Fernando Castro Gómez, Dr. Ernesto Cantú Llanos, Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila
VI
SITUACIONES ESPECIALES EN HEPATOLOGÍA 19. Preoperative evaluation of patients with cirrhosis / 107 Dra. Jenny Hatch, Dr. Juan Fernando Gallegos Orozco
20. Falla hepática aguda sobre crónica / 113 Dr. Rafael Trejo Estrada
21. Trasplante hepático en México: estado actual / 117 Dr. Mario Vilatobá Chapa, Dr. I. Aczel Sánchez Cedillo
22. Common liver diseases in children / 121 Dr. Ronen Arnon
23. Hereditary liver diseases: what does the hepatologist need to know? / 125 Dr. Ronen Arnon
VII
CONCEPTOS ACTUALES EN COMPLICACIONES DE LA CIRROSIS 24 Impacto de la insuficiencia renal aguda en el cirrótico / 129 Dr. Francisco Daniel Briseño, Dr. Aldo Torre Delgadillo
25. Hipertensión portal ¿manejo combinado? / 135 Dr. Carlos Moctezuma Velázquez, Dr. Eric López Méndez
26. ¿Hay algo nuevo en encefalopatía hepática? / 145 Dr. Misael Uribe Esquivel, Dr. José de Jesús Román Sandoval
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Contenido
27. Pulmonary compications in liver cirrhosis / 153 Dr. Mateo Porres Aguilar, Dr. Juan Fernando Gallegos Orozco
VIII
SIMPOSIUM IRWING ARIAS. MODELOS EXPERIMENTALES EN HEPALOLOGÍA 28. La hepatotoxicidad de los lípidos no esterificados y el proceso de daño reparación / 159
Dra. María Concepción Gutiérrez Ruiz, Dra. Mayrel Palestino Domínguez, Dra. Mayra Domínguez Pérez, Dra. Natalia Nuño Lambarri, Dra. Verónica Souza Arroyo, Dra. Leticia Bucio Ortiz, Dra. Linda Elsa Muñoz Espinosa, Dr. Luis E. Gómez Quiroz
29. TGF-b y su relevancia en las enfermedades hepáticas / 165
Dra. Marina Macías Silva, Dr. Genaro Vázquez Victorio, Dr. Cassandre Caligaris
30. Variables genéticas y epigenéticas en el desarrollo del hígado graso / 169 Dr. David Kershenobich Stalnikowitz, Dr. Leonardo Alberto Martínez Rodríguez
IX
SIMPOSIUM ASOCIACIÓN MEXICANA DE GASTROENTEROLOGÍA / ASOCIACIÓN MEXICANA DE HEPATOLOGÍA 31. Escrutinio de enfermedades hepáticas / 173 Dr. René Malé Velázquez
32. Obesidad e hígado / 177 Dr. Raúl Bernal Reyes
33. Medicina complementaria y alternativa: silimarina / 181 Dra. Ruby Ann Chirino Sprung
34. Falla hepática fulminante / 185 Dra. Rosalba Moreno Alcántar
X
SIMPOSIUM CIRUGÍA EN HEPATOLOGÍA 35. Indicaciones de resección hepática en hepatocarcinoma / 191 Dr. Carlos Chan, Dra. Alejandra Villar, Dr. Daniel Torres
36. Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quirúrgicas de vías biliares / 195 Dr. Miguel Ángel Mercado Díaz
37. Colangiocarcinoma / 201 Dr. Mauricio de la Fuente Lira
38. Seguimiento a largo plazo del paciente postrasplantado / 203 Dr. Yahvé Iván López Méndez, Dra. Graciela Elia Castro Narro
APÉNDICE / 209
xv
1
Hepatología basada en evidencia Dr. Carlos Adrián Chávez Mendoza, Dr. José de Jesús Román Sandoval, Dr. Nahúm Méndez Sánchez, Dr. Misael Uribe Esquivel, Dr. Norberto C. Chávez Tapia
Introducción A pesar de que la medicina basada en evidencias no es un paradigma nuevo, su adopción en la práctica clínica es limitada, y esto es multifactorial. Entre los factores que lo explican se pueden mencionar resistencia intrínseca al cambio de paradigma, falta de acceso a fuentes originales de información, limitaciones del lenguaje, y dificultad para la interpretación de la información. Las revisiones sistemáticas y metanálisis son una fuente importante de información, y se consideran uno de los pilares de la medicina basada en evidencias, al igual que otras fuentes de información de calidad requieren ciertos conocimientos que nos permitan su adecuada interpretación. Este capítulo busca mencionar los elementos más frecuentes sobre los que el clínico debe orientar su atención para facilitar la comprensión de la información vertida en este tipo de trabajos.
Definición y objetivos El metanálisis fue definido originalmente por Glass 1 en pedagogía y psicología como una integración estadística de resultados, no de observaciones individuales, de diversos estudios independientes sobre el mismo tema. Los resultados de los estudios en particular, tales como los datos estadísticos o categóricos, son las unidades de observación, evaluación y síntesis. Sus principales objetivos son confirmar información, encontrar errores, buscar hallazgos adicionales, y encontrar nuevas ideas para futuras investigaciones. 2 En medicina y ciencias de la salud, el metanálisis es la evaluación y síntesis sistemática, organizada y estructurada de un problema de
Capítulo 1
2
Hepatología basada en evidencia
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
interés basado en los resultados de varios estudios independientes sobre un problema (causa de una enfermedad, efecto sobre un tratamiento, método diagnóstico, pronóstico, etc.).2 En el cuidado a la salud, las técnicas del metanálisis pueden contribuir a buscar siempre la mejor evidencia disponible y con ello tomar decisiones sobre el cuidado del paciente.3 El metanálisis en medicina debe tener tres componentes: 1. Metanálisis cualitativo o revisión sistemática, que consiste en una aplicación uniforme y sistemática de criterios predeterminados para la calidad del estudio; 2. Metanálisis cuantitativo, que busca la integración estadística de la información numérica de un tema determinado reflejado por los resultados de varios estudios independientes. Aquí, la homogeneidad de los hallazgos o de la estimación de la magnitud del efecto son algunas de sus principales características; 3. La integración de los hallazgos cualitativos y cuantitativos.4 En el sentido epidemiológico los resultados de los diferentes estudios se convierten en nuevas unidades de observación, y el sujeto de estudio es una nueva agrupación de datos similares a los grupos de sujetos de los estudios individuales. Es un “estudio de estudios” o “la epidemiología de sus resultados.”2 Puesto que no todas las revisiones sistemáticas han de incluir necesariamente un metanálisis, en la actualidad se recomienda utilizar de manera diferencial los términos. Así, se habla de revisión sistemática para referirse al proceso de identificar sistemáticamente y evaluar varios estudios del mismo tipo y con un objetivo común; mientras que por metanálisis nos referiremos generalmente al conjunto de técnicas estadísticas mediante las cuales se combinan los resultados de estos estudios para obtener parámetros de medida globales.
Procedimientos del metanálisis en medicina La investigación médica es heterogénea, algunas fuentes de dicha heterogeneidad incluyen la aproximación del problema, los contrastes de hipótesis, la “arquitectura” del estudio, así como la presencia de sesgos, oscurantismos o información insuficiente.2
Las etapas en una revisión sistemática, como en cualquier estudio de investigación, requiere seguir un protocolo que debe incluir los siguientes pasos:4, 5 1. Establecimiento de la pregunta que se desea responder y razones para ello.6 2. Cuantificación de los efectos: los investigadores deberán concretar qué medidas se van a utilizar para medir el efecto de interés, en función del tipo de respuesta a estudiar y el diseño de los estudios revisados. Así, por ejemplo, si la respuesta es binaria (muerte/ supervivencia, ausencia/presencia de enfermedad, etc.) las medidas de efecto utilizadas suelen ser el riesgo relativo (RR) o la razón de momios (OR).4 Por el contrario, si la respuesta es un parámetro cuantitativo (por ejemplo, la determinación de un parámetro analítico) la magnitud de la diferencia suele medirse mediante la comparación de medias en los grupos de interés. Debe tenerse en cuenta que en los estudios experimentales, con grupos aleatorizados, el propio diseño controla la confusión y los efectos pueden medirse con resultados “crudos”. 3. Localización y selección de los estudios de investigación relevantes: se debe realizar una búsqueda exhaustiva, objetiva y reproducible de los trabajos originales sobre el tema, que incluya búsquedas detalladas en las revistas relacionadas y búsquedas en la llamada “literatura gris” 2 (referencias bibliográficas, tesis, trabajos no publicados o publicados en revistas no indexadas). Por ejemplo, en aquellos casos donde la existencia de ensayos clínicos controlados aleatorizados es limitada. El rigor de la búsqueda bibliográfica determinará en gran medida la calidad y validez final del metanálisis. La búsqueda de estudios exclusivamente en bases de datos electrónicas podría no ser óptima según el tema de interés; y en ocasiones, resulta conveniente hacer una búsqueda manual, laboriosa, con objeto de identificar estudios no publicados.7 4. Criterios de inclusión/exclusión de los estudios: los investigadores deben establecer cuáles de los trabajos recuperados serán incluidos finalmente en el metanálisis elaborando una lista de criterios que deberá ser lo más objetiva posible. Es recomendable que esta evaluación sea realizada de forma cie-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
ga e independiente por varios observadores. Entre los criterios de selección utilizados con mayor frecuencia en el metanálisis están: el diseño del estudio, el tamaño de la muestra, la exhaustividad de la información que presentan o la comparabilidad en la definición de los factores de exposición, de las intervenciones y/o de las respuestas estudiadas. Aunque algunos autores sugieren utilizar la calidad metodológica de los trabajos como un criterio de inclusión, es más aconsejable considerarlo como una variable más a tener en cuenta en la interpretación de los resultados del metanálisis. 5. Búsqueda de información y datos relevantes de cada estudio: en cada uno de los artículos originales se buscará información de interés referente a sus características, las características de la población de estudio, la calidad metodológica (incluyendo los métodos de análisis estadístico) y a sus resultados, con especial énfasis a la descripción de las variables del efecto de interés. Es aconsejable elaborar un formato con los datos que deben consignarse para cada trabajo y que la recolección de datos sea realizada por más de un investigador, a fin de evaluar la consistencia de los resultados y consensuar posibles discrepancias. Junto con la estrategia de búsqueda de información, la calidad metodológica de los artículos es un elemento clave a la hora de determinar la validez del metanálisis. 6. Análisis de la heterogeneidad de los estudios: la evaluación del grado de heterogeneidad de los estudios puede llevarse a cabo mediante distintas pruebas estadísticas como la prueba Q propuesta por DerSimonian y Laird, no obstante, presentan una potencia muy baja y no logran identificar las fuentes que la condicionan.4 El método I2 es el más fácil de interpretar e indica la proporción de la variabilidad observada entre estudios debido a su heterogeneidad y no al azar. Se suele considerar que, si es del 25%, hay poca heterogenidad; del 50%, moderada, y del 75%, alta.8 Por todo ello, el análisis de la heterogeneidad suele llevarse a cabo mediante métodos gráficos como el gráfico de L’Abbé o el gráfico de Galbraith que permiten inspeccionar visualmente la falta de homogeneidad entre los estudios evaluados.2 En caso de que exista heterogeneidad entre los
Capítulo 1 Hepatología basada en evidencia
estudios incluidos en la revisión, los investigadores pueden optar simplemente por no realizar el metanálisis, obtener una medida agregada del efecto de interés indicando una medida de la variabilidad entre estudios o bien por realizar un análisis por subgrupos homogéneos. 7. Combinación de resultados: el método elegido para combinar los resultados de los diferentes estudios, vendrá determinado fundamentalmente por el tipo de respuesta a estudiar y, también, por los resultados derivados del análisis de heterogeneidad. En la mayoría de los casos, el estimador del efecto combinado se calcula como una media ponderada, donde los pesos se asignan en base a la precisión de cada trabajo. De esta forma, los estudios con mayor variabilidad tienen una contribución menor en el estimador global. La combinación estadística de los resultados se puede lograr a través de dos modelos: el modelo de efectos aleatorios y el modelo de efectos fijos.7 La principal diferencia es que en este último se considera que no existe heterogeneidad entre estudios, mientras que con el modelo de efectos aleatorios se consideran dos posibles fuentes de variabilidad, la variabilidad intraestudio y la variabilidad entreestudios, que se incorporan al estimador a través de los pesos correspondientes. No obstante, debe tenerse en cuenta que cuando existe una gran heterogeneidad entre estudios, aún bajo la suposición de efectos aleatorios, no es apropiado y lo que procede es identificar las fuentes de variabilidad y realizar un análisis por subgrupos. Finalmente, los resultados obtenidos suelen representarse típicamente en una gráfica que muestra las estimaciones del efecto individuales de cada estudio, además del valor global obtenido al combinar todos los resultados y su correspondiente intervalo de confianza, como en los llamados forest plot.2,4 8. Análisis de sensibilidad: el análisis de sensibilidad permite estudiar la influencia individual de cada estudio al resultado del metanálisis y, por lo tanto, determinar si los resultados pueden verse sesgados por estudios con escasa calidad metodológica, trabajos no publicados o que no cumplan estrictamente los criterios de selección. Consistiría en replicar el metanálisis quitando en cada paso uno de los estudios inclui-
3
Capítulo 1
4
Hepatología basada en evidencia
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
dos, para ver si se obtienen o no resultados similares de forma global. 9. Interpretación de los resultados: ello incluye una discusión sobre las limitaciones del estudio, como potenciales sesgos de los estudios originales, así como potenciales sesgos que podrían afectar al metanálisis en sí mismo. También es importante una discusión sobre la consistencia de los hallazgos y su aplicabilidad, así como proponer recomendaciones para futuras investigaciones sobre el tema de interés.
Campos de aplicación del metanálisis El metanálisis no debería ser visto exclusivamente como una nueva herramienta de la investigación sobre intervención y etiología. Sus alcances pueden llegar a influenciar políticas y programas de salud, así como contribuir a la planeación de tácticas y estrategias para diversos grupos poblacionales, puede corresponder así con una herramienta importante para valorar la efectividad de las intervenciones en el campo sanitario. Su uso está más que aprobado para la revaloración de prácticas médicas ya establecidas, el uso de tratamientos innovadores, evaluaciones de nuevas tecnologías y medidas administrativas. Los estudios disponibles de atención sanitaria, proceso o impacto de decisiones médicas lo confirman.2
Limitaciones del metanálisis y las revisiones sistemáticas Uno de los principales sesgos que afectan a este tipo de revisiones es el conocido como sesgo de publicación,2-4,7 es derivado del hecho de que muchos trabajos científicos, en su mayoría con resultados “negativos” (aquellos donde no se documentan diferencias significativas o muestran datos fuera de lo habitualmente establecido) nunca llegan a publicarse, tardan más en hacerlo o son menos citados en otras publicaciones. Todo ello condiciona los resultados de una búsqueda bibliográfica y puede dar lugar a resultados sesgados en un metanálisis. Otros hechos que contribuyen a este tipo de sesgos, es la publicación duplicada de estudios o el ignorar los trabajos publicados en un idioma distinto al inglés. Junto con el sesgo de publicación, el sesgo de selección 4,5 es una de las principales críticas del
metanálisis. Es importante definir con claridad los criterios de inclusión y exclusión de los estudios en la revisión, y que estos sean lo más objetivos posible.3 El propio autor del metanálisis puede sesgar los resultados, ya que su criterio para incluir o excluir un estudio del análisis puede venir influenciado por los resultados del mismo. A su vez, cabe resaltar que la mayor parte de los metanálisis incluyen un número relativamente pequeño de estudios, aumentando así la posibilidad de cometer un error de Tipo II.2 Otros aspectos que pueden comprometer la validez de los resultados de un metanálisis son la calidad de los estudios originales incluidos, la variabilidad entre estudios o los errores en la fase de análisis. Las conclusiones del metanálisis dependerán en gran medida de la calidad de los estudios originales, de modo que al combinar resultados de investigaciones sesgadas o metodológicamente deficientes también se incurrirá en un sesgo a la hora de obtener un estimador global del efecto. A su vez, la heterogeneidad entre los diferentes estudios que se combinan puede afectar de una manera muy importante los resultados del metanálisis. Deberán investigarse las posibles fuentes de heterogeneidad, su influencia en los resultados y la posibilidad de realizar un análisis por subgrupos. Suelen ser investigaciones realizadas en distintos contextos, con pacientes de características no necesariamente similares o incluso con resultados muy diferentes, lo que implica que no siempre será aconsejable realizar un metanálisis. Finalmente, los resultados pueden verse comprometidos por una definición incorrecta de las medidas que se desean combinar, el empleo de técnicas de análisis erróneas, o la aplicación de valores significativos que tienen en cuenta el sentido del efecto pero no su magnitud; por ello, no deberían considerarse como medidas de entrada al metanálisis.
Conclusiones El proceso de realización de una revisión sistemática no es pues un proceso fácil pero, en este sentido, no difiere del proceso de elaboración de cualquier otro tipo de investigación científica. Una buena revisión sistemática constituye una herramienta excelente para encontrar la mejor evidencia disponible sobre un tema de interés, si bien una lectura crítica y objetiva de estos trabajos es indispensable para poder valorar en su medida su calidad metodológica y realizar una correcta interpretación de sus conclusiones.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 1 Hepatología basada en evidencia
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CARCINOMA HEPATOCELULAR
2
Hepatocellular carcinoma
molecular basis of the disease
Dr. Jens U. Marquardt Johannes
Abstract Hepatocellular Carcinoma (HCC) is the third most deadly malignancy worldwide characterized by phenotypic and molecular heterogeneity. Significant progress in high-throughput technologies generated a more comprehensive understanding of different pathobiological mechanisms and identified hallmark molecular features that contribute to hepatocarcinogenesis. Among these key oncogenic molecules and signaling pathways such as p53, WNT/β-Catenin, EGFR, c-MYC, HGF/ MET and many others have been identified and already resulted in the development of new therapeutic strategies. However, a detailed understanding of the tumor biology and landscape of genetic alterations still remains largely unknown. More recently, improvements of next-generation technologies such as whole (epi-) genome sequencing that allow cost-efficient analyses of the full cancer genomes at a single nucleotide resolution provided an integrated view on HCC and revealed novel molecular targets that have a causal role in hepatocarcinogenesis thereby adding further complexity to liver cancer biology. Despite the enormous molecular heterogeneity of HCC, great promise rests on these novel technologies to extrapolate information from different molecular layers, e.g. genomics, transcriptomics and epigenomics and advance the key goal of personalized medicine, namely, the individual prediction of prognostic traits to ultimately increase diagnostic accuracy, rationalize treatment decisions and improve the dismal outcome of HCC patients. The here presented review will try to dissect current knowledge about known signaling pathways active in HCC and summarize recent technological advances in systembiological approaches. It further aims to outline novel areas for translational applications including the identification of new molecular and cellular targets such as Cancer Stem Cells (CSCs).
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Carcinoma Hepatocelular
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Introduction Hepatocellular carcinoma (HCC) ranks among the most common cancers worldwide associated with a high mortality and overall accounting for more than half a million yearly deaths.1 Although prevalence remains highest in eastern Asia and Africa, liver cancer incidence steadily increased in the western world as well as Japan over the last decades. Notably, due to consequent immunization and subsequent drop in hepatitis B infections as well as improved treatment modalities against in chronic hepatitis C, two predominant risk factors for HCC, the incidence presumably already peaked in many western countries. Besides viral hepatitis chronic liver diseases due to alcohol, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and other metabolic disorders constitute the major risk factors for the development of HCC. Among these metabolic syndrome and NAFLD are of particular interest in Western countries due to an alarming increase in prevalence and high numbers of HCCs without underlying cirrhosis.2 According to current clinical guidelines, accurate diagnosis of frank HCC is achieved by the use of a single dynamic imaging technique such as computer tomography and magnetic resonance imaging with biopsies being optional and most often reserved for ambiguous cases.3 For these reasons implementation of molecular analyses in clinical routine is challenging thereby limiting the progress in identifying clinically relevant subclasses. Furthermore, results from recent clinical trials are overall discouraging currently leaving sorafenib the only accepted therapy for advanced liver cancer. Notably, a recent clinical trial using individualized therapy against MET, a molecule of utmost importance for liver stem cells as well as hepatocarcinogenesis, showed promising results in HCC with histologically proven activated MET-signaling. These results clearly underline the need for mandatory biopsies in HCC to identify effective combination of targeted therapies based on genomic and epigenomic alterations present in the corresponding tumors.4 Over the last decade, next-generation technologies became affordable tools for cancer research. Microarray based-approaches enabled the affordable and systematic analysis of the whole cancer (epi-)genomes and transcriptomes and generated catalogues of somatic mutations in different cancers. Moreover, the–omics revolution refined the common knowledge and improved translational research on all levels of oncology, i.e. tumor classification, biomarkers for early detection, drug sensitivity, prediction of prognosis and, most importantly, the
development of novel therapeutic targets. Although the translation of systemsbiology into the actually clinical routine is still in its infancy whole genome and transcriptome approaches show great promise to complement and advance the current knowledge in an adjunct setting of microarray-aided pathology. This also includes novel fields of systembiology including small RNAs and analysis of the epigenome.5
Dissecting molecular hepatocarcinogenesis - signaling pathways and key oncogenic molecules Despite the progress in surveillance and management of HCC, the detailed molecular pathophysiology remains poorly understood. The current knowledge considers hepatocarcinogenesis a complex and multi-step process involving the accumulation of both epigenetic and genetic events. In particular, understanding of the sequence of molecular events leading to progression from the chronically diseased liver microenvironment to the occurrence of dysplastic nodules (low and high grade) over early HCC and ultimately to promotion of advanced cancer is still poorly understood.6 Although recent results attribute MYC activation with early stages of malignant conversion into HCC, there remain fundamental questions about detailed molecular sequences in pre-malignant lesions that prone hepatocarcinogenesis.7 However, our unpublished observations using next-generation RNA sequencing technologies indicate that molecular profiles of dysplastic lesions and HCC are quite uniform. In contrast a sharp increase in heterogeneity on both mRNA and DNA levels is observed in advanced HCC. These molecular alterations result in massive deregulation of key oncogenic molecules such as TGFβ1, MYC, PI3K/ AKT, and suggest that activation of prognostically adverse signaling pathways is a late event during hepatocarcinogenesis. Therefore, identification and detailed characterization of these key pathways and driver genes regulating cell cycle and apoptosis during the development of liver cancer is an intensively studied field of translational research. Over the last decades different signaling pathways could be associated to hepatocarcinogenesis. Among these, key molecules such as p53, β-Catenin, EGRF family as well as new targets resembling Igf signaling and the Hippo pathway have been implicated in this process. A selection of frequently activated pathways are listed in table 2.1.5
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 2 Hepatocellular carcinoma molecular basis of the disease
Table 2.1. Signaling in HCC (adapted from Marquardt, et al. 2012) Pathway/ Signaling P53 Wnt/ β-Catenin EGFR IGF
Process
Phenotypic Features
Cell Cycle, DNA Damage, telomere stability
Loss during tumor progression Driver mutation (Codon 249) in Aflatoxin B1 induced tumors
Target gene activation (Myc, Cyclin D1, E-Cadherine, etc.)
Early and late stage HCC. Genomic stability. Cancer Stem cells
Proliferation, survival (via AKT, STATs, RAS/RAF)
Aggressive phenotype. Dedifferentiation
Proliferation, development
Pre-neoplastic lesions, early stage HCC
HGF/c-MET
Proliferation, migration, morphogenesis
Metastatic potential, invasion
TGF-β
Development, differentiation, migration
Bad prognosis, metastasis, cancer stem cells
Nf-KB
Inflammation, proliferation, survival
Chronic inflammation, tumor progression
VEGF
Neo-angiogenesis
Aggressive phenotype, poor prognosis
Hippo
Growth control, cell-contact, polarity, proliferation
Oval cell expansion
Regulation of gene expression, target gene activation
Advanced liver cancer
Chromatin modifiers
Genomics of hepatocarcinogenesis The advent of novel technologies for unraveling the genomics of liver diseases (e.g. HCV) was initiated by the identification of different susceptibility loci using genome wide associations studies (GWAS).8 Subsequently, GWAS was repeatedly applied to HCC and identified genetic variation associated with HCC development in different etiologies of viral background. Among different identified SNPs the gene MICA on 6p21.33 (rs2596542) was demonstrated to be highly associated with the progression from HCV to HCC. Other SNPs in KIF1B, UBE4B and PGD could be associated with HBV-induced hepatocarcinogenesis.9 Experience with transcriptomics, i.e. the generation of relevant gene expression signatures for diagnostic or therapeutic classification of HCC patients has a long standing history in HCC. These signatures mainly involve molecular prediction of metastasis, survival and recurrence. Additionally, the application of functional and comparative genomics as well as the systematic application of integrative high-throughput approaches have greatly advanced our understanding of hepatocarcinogenesis and led the identification of several relevant genes within the landscape of molecular alterations in HCC.10 Despite these great efforts, clinical translation of these findings such as observed in other cancers remains to be demonstrated. One potential reason for the missing implementation of the signatures for everyday medical practice is that due to the lack of patient specimens (i.e. mandatory biopsies) systematic validation of
generated signatures in independent patient cohorts is virtually impossible. Implementation of NGS to solid tumors like HCC is considerably challenging as the proportion of normal cells or the stromal composition within a given sample contributes to the genomic signature and therefore may require additional coverage (i.e. read depth). 11 Also, HCC often arise in the background of a chronically diseased liver with underlying cirrhosis, fibrosis, HBV or HCV infection which may complicate the tumor/normal variant discovery when compared to the peritumoral liver tissue or even blood. Therefore, the number of studies where NGS technologies have been applied to investigate HCC is so far limited. However, all studies revealed that the landscape of molecular alterations in HCC is relatively broad with various numbers of mutations found in the investigated HCCs ranging from 5 to 121 mutations per tumor. Thus, due to an underappreciated genetic heterogeneity a rather complex interaction of multiple mutations in one tumor finally resulting in HCC development has to be assumed. 12,13 Interestingly, while no clear oncogenic addiction could be demonstrated in the different studies, high number of mutations in p53 and Wnt/βCatenin signaling could be detected. Thus, results from in-depth analyses strengthen existing evidence from multiple biological layers that p53 and Wnt/β-Catenin signaling are among the most common molecular changes involved in HCC development. Another interesting finding is the high frequency of genetic alteration in
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genes involved in chromatin remodeling. Overall, around 16%-24% of HCCs showed genetic alterations in these pathways, thereby suggesting a causative association with hepatocyte transformation and highlighting recent evidence for the key role of epigenetics in hepatocarcinogenesis. 14 Compared to whole-genome sequencing application of RNA sequencing currently in liver cancer is currently limited to two studies. One study investigated the transcriptomes of 10 matched HBV-related HCC cases, identifying a total of 1378 differentially expressed genes with a specific enrichment of chromosome location on 8q21.3-24.3. 15 The other study investigated three paired non-tumor and tumor specimens and demonstrated that ADAR1-mediated AZIN1 RNA editing is linked to tumor initiation and development in liver cancer. 16 In summary, considerable advancements in the clinical management of liver cancer have been made over the last decades. Although whole genomic approaches evolved to affordable tools in cancer research with a huge impact on translational science, there remains a significant gap for translational applications of these technologies in liver cancer. However, great hope still rests on these novel technologies to unraveling the tight and complex interactions between diverse biological levels and dissecting the different signaling pathways activated during hepatocarcinogenesis. In this context mandatory and standardized collection of tissue specimens from HCC patients (e.g. biopsies) for subsequent prospective molecular analyses will become particularly important. The primary challenge of the next years will further be the systematic integration of the obtained genetic information to develop effective systemic treatment strategies for HCC. Therefore, tight integration of expertise and knowledge from clinicians, biologists and bio-informaticians will be essential to achieve this ambitious goal.
Stem cells in hepatocarcinogenesis - is there a clinical relevance? The traditional model of carcinogenesis suggests a clonal evolution as the origin of tumor formation that arises as the consequence of accumulating random genetic events in any normal cell of a given tissue. In contrast, the cancer stem cell
(CSC) model postulates that a single CSC gives rise to a hierarchic organization within tumors. 17 It is worth mentioning that both models are not mutually exclusive and current findings even favor a likelihood of complementary co-existence based on the assumption that cancer is a genetically generated disease that is maintained and tightly regulated by epigenetic changes. Despite functional similarities with the adult tissue stem cells, including fundamental properties such as self-renewal and differentiation capacity, the term CSC does not consider the origin of these cells.18 To clarify this issue we recently investigated the ability of distinct lineages of hepatic cells to become liver CSCs by using transduced mouse primary hepatic progenitor cells (HPC), lineagecommitted hepatoblasts, and differentiated adult hepatocytes with transgenes encoding oncogenic H-Ras and simian virus 40 large-T antigen.19 As a result of these investigations we could provide evidence that irrespective of origin, any cell type in the mouse hepatic lineage can undergo oncogenic reprogramming into a CSC, by activating different cell type-specific pathways. Integrated gene expression analyses could further demonstrate transformation of the cells into CSC required activation of c-Myc and its target genes. Conversely, stable knockdown of c-Myc in transformed adult hepatocytes reduced their CSC properties in vitro and suppressed growth of tumors in immunodeficient mice. Therefore, identification of common and cell-of-origin specific phenotypic and genetic changes could provide new therapeutic targets for liver cancer. By definition CSC possess proliferative and metastatic capacity as well as high activity of multidrug resistance transporters which places these cells in the focus of therapeutic approaches. 20 Therefore, CSC concept has several important clinical implications that include diagnosis, prevention and most importantly therapy. Classical chemotherapeutic compounds are designed to predominantly target rapidly dividing cells, which are –to the current knowledge– unlikely to be CSCs. Similarly, the new generation targeted therapies seem not to target the CSC as evidenced by frequent tumor relapse and resistance after therapy. Thus, eradication of tumors with hierarchic organization would require the development of new therapies directed towards the CSCs. This implies a more detailed understanding of the signaling pathways that contribute to fundamental CSC properties such as self-renewal, differentiation, seeding of metastasis and chemoresistance.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Identification of cancer stem cells in liver cancer Two general approaches for the prospective isolation of CSC are based on their immunogenic and functional properties. 17 The antigenic approach utilizes a variety of cell surface markers whereas functional isolation relies on the surrogate characteristics, such as anchorage independent growth, chemo-resistance, selfrenewal, asymmetric division and pluripotency. Functional approaches are particularly useful when the specific CSC markers have not defined as is the case for most CSC. Given the plasticity of the CSC, it is unlikely that CSC can be defined by a single marker or functional property. Therefore, a combination of functional and antigenic approaches seems to be the most appropriate for identification and isolation of CSC.
Regulation of cancer stem cells in hepatocarcinogenesis Over the last decade several signaling pathways have been identified to have a key relevance for CSC maintanance. Interestingly, many of these regulatory pathways are known to be involved in key stem cell properties such as self-renewal and pluripotency, including WNT/β-Catenin, TGF-β, MET, NOTCH, Hedgehog, MYC, p53, EGF, etc. 17 In support of a clinical relevance of CSC in liver cancer, disruption of these functionally overlapping pathways could repeatedly be associated with the prognosis in liver cancer patients. Therefore, activation of the pathways could be a general characteristic of liver CSC and might be helpful to identify novel prognostic biomarkers and represent targets for the development of new therapeutic strategies to specifically eradicate CSC. 21
Clinical implications and future challenges in CSC research According to the model CSCs are primarily responsible for cancer initiation, local recurrence, seeding of metastasis as well as therapy resistance. Consequently, the CSCs should be the primary target of therapy, since the traditional can-
Capítulo 2 Hepatocellular carcinoma molecular basis of the disease
cer therapies which predominantly target rapidly dividing and most likely well differentiated tumor cells, would fail to eliminate the CSC. This observation may also partly explain the disappointing results of ongoing clinical phase II-III trials in HCC. 22 It is, therefore, important to emphasize the necessity to explore the susceptibility of CSC to existing therapies in combination with the disruption of key stemness pathways controlling self-renewal, pluripotency, radio-chemoresistance, and neo-anigiogenesis. Other novel and potentially important directions for effective therapy may include disruption of tumor niche which is essential for CSC homeostasis or depletion of CSCs. Experimental evidence suggest that differentiation forced by transduction of liver enriched transcription factor HNF4 might be effective against liver cancer and lead to a decrease in stemness gene expression and depletion of CD133+ and CD90 + cells. 23 Direct targeting of CSC specific surface markers, such as CD133, CD90, EpCAM and CD44, may be another powerful therapeutic approach to specifically eliminate liver CSC. However, the prognostic relevance of the available surface markers remains controversial in histopathological evaluation of HCC as well as other cancers. Nevertheless, RNAi targeting of EpCAM significantly decreased the CSC pool and reduced both the tumorigenicity and invasive capacity of liver CSC. 24 Since EpCAM expression is a downstream target of WNT/β-Catenin, these results may have important implications for development of novel target therapies. Finally, interaction with pluripotency genes such as OCT4 and NANOG could be potentially useful for the specific eradication of CSC. 25 Importantly, all of these transcription factors also mediate stemness of the normal stem cells. Therefore, the effects of their targeting should be critically evaluated. Collectively, compelling evidence over the recent years suggests a hierarchic organization of liver cancer. Substantial progress has been made in the prospective isolation of liver CSC and identification of key signaling pathways identified key signaling pathways activated in hepatic CSC, including WNT, TGF-β, NOTCH and Hedgehog. Current results strongly indicate the potential of specific targeting the CSC to complement existing therapies. Therefore, therapeutic strategies utilizing a combination of traditional anticancer therapy eradicating the bulk of tumor cells with specific CSC targets may be the most promising approach. erences (Table 2.2).
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Table 2.2. CSC signaling in liver cancer (adapted from Marquardt, et al. 2010) Signaling
CSC marker
Inhibitors (under investigation)
WNT/β-Catenin
EpCAM, CD133, Side-Population
RNAi, mAB
TGF- β
Human HCC, EpCAM
NSC74859 targeting IL6/STAT3
NOTCH
CD133
γ-secretase inhibitors, mAB
Hedgehog
CD133
Cyclopamine, mAB
Pi3K/PTEN/AKT
CD133
AKT-Inhibitors
Pluripotency
EpCAM, CD133, Side-Population
RNAi
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Hepatocarcinoma: espectro clínico
Dra. Laura E. Cisneros Garza
Introducción El hepatocarcinoma (HCC) es un problema de salud a nivel mundial, corresponde a la sexta causa más común de cáncer y la tercera causa de muerte relacionada a cáncer a nivel global. 1 La incidencia se ha incrementado en países económicamente desarrollados como Japón, Estados Unidos y los países del oeste de Europa,2 el 80% se detectan en etapa avanzada. Se presenta en un hígado con cirrosis en el 80% de los casos, siendo la misma cirrosis, el principal factor predisponente para el desarrollo de este tumor. 3 En México, la cirrosis es la tercera causa de muerte en el género masculino, datos obtenidos a partir del censo de la INEGI (Instituto Nacional de estadística y Geografía) en el 2005.4 El tumor se presenta en población joven sobretodo en China, dónde se ha mostrado en estudios de cohorte a largo plazo con un población de 3653 pacientes que presentaban un antígeno de superficie para hepatitis B (AgsHB) positivo, en edades entre 30 y 65 años, vigilados por 11.4 años que tuvieron como objetivo determinar el riesgo de desarrollo de HCC, encontraron que la elevación de alaninaminotrasferasa (ALT) mayor o igual a 45 IU/L y los niveles elevados del ADN del VHB (mayores a 10,000 copias/mL) y particularmente cuando estos fueron superiores a 1 millón de copias/mL, aumentaron la incidencia de HCC de 2.7 hasta 10.7 veces.5 La incidencia de HCC también se ve incrementada con la edad avanzada en todas las poblaciones con un pico máximo a los 70 años.2 Predomina en hombres. Es imprescindible su detección en etapas tempranas para lograr una sobrevida a 5 años de 60%70% en pacientes sometidos a tratamiento con intención curativa. Sin embargo cuando la enfermedad es detectada en estadios avanzados tiene un pronóstico malo, depende de la enfermedad hepática de base y con pobre posibilidad de tratamiento.
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Se consideran factores de riesgo para el desarrollo de hepatocarcinoma el daño hepático crónico, que lleva a regeneración hepática, y a la aparición de cirrosis secundaria, pudiendo ser de etiología viral, secundaria al virus de hepatitis B y C, de origen tóxico como el alcoholismo, la presencia de aflatoxinas o secundario al uso de medicamentos, secundaria a trastornos metabólicos como la deficiencia de alfa 1–antitripsina, hemocromatosis o esteatohepatitis no alcohólica, asociada a diabetes mellitus y resistencia a la insulina. La patogénesis del HCC es multifactorial. El daño hepático crónico condiciona regeneración hepática y estimulación de la fibrogenesis, a través de activación de las células estrelladas, conocidas previamente como lipocitos o células de ito, células presinusoidales o células almacenadoras de grasa cuya función principal es el almacén de vitamina A y el mantenimiento de los componentes de matriz extracelular normales, como el colágeno, glicoproteínas no colágenas, glicosaminoglicanos y proteoglicanos.6 Al ocurrir una lesión hepática, las células estrelladas se activan, existe pérdida de vitamina A y trasformación hacia una células altamente proliferativas con síntesis de componentes de matriz ricos en colágena tipo I, transformandose en miofibroblastos, los cuales pasan por una fase de iniciación con cambios en la expresión de genes con estimulación parácrina de células de Kupffer, hepatocitos, plaquetas, leucocitos y células endoteliales produciendo fibronectina y activando al factor trasformante de crecimiento beta (TGFβ). Posteriormente inicia la fase de perpetuación con estimulación del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la contractilidad dada principalmente por la endotelina 1(ET-1), aumento de degradación de matriz a través de las metaloproteinasas (MMP-2), la quimioatracción de leucocitos, pérdida del retinoide y por último la fase de resolución dónde existe apoptosis o reversión de la fibrogénesis. Durante todo éste proceso se forman nódulos de regeneración hiperplásicos, con moderada inestabilidad genómica, posteriormente nódulos displásicos con marcada inestabilidad genómica, alteraciones genéticas con oncogenes mitógenos, activación de proto-oncogenes, inactivación de genes supresores tumorales como (P53, P73. APC, Rb, c-myc, cyclin D1, P16, Ink 4a), y el desarrollo posterior de carcinoma hepatocelular que de acuerdo al grado de diferenciación celular se divide en bien diferenciado, moderadamente diferenciado e indiferenciado.7
Existe una distribución geográfica de los principales factores de riesgo para el desarrollo de hepatocarcinoma en el mundo: En Europa y Norte América la infección crónica secundaria al virus de hepatitis C y en Asia la infección crónica por el virus de hepatitis B. Se recomienda en los pacientes cirróticos y en grupos de riesgo el escrutinio para la detección temprana del hepatocarcinoma, realizando ultrasonido cada 6 meses, intervalo para la aplicación de esta prueba se determinó de acuerdo a un estudio aleatorizado que comparó escrutinio con ultrasonido cada 3 versus cada 6 meses con una muestra de 1200 pacientes cirróticos los cual demostró que la realización de ultrasonido trimestral no incrementó el diagnóstico de HCC pequeño. 8 La alfa-fetoproteína carece de adecuada sensibilidad y especificidad para el escrutinio y el diagnóstico. 9 En pacientes cirróticos el detectar una lesión con diámetro igual o menor a un cm. nos obliga a monitorizarlo cada 3 a 4 meses. El diagnóstico del HCC debe basarse en diagnóstico no invasivo con técnicas de imagen, la presencia de una lesión demostrada en una tomografía dinámica o resonancia magnética contrastada mostrando intensidad o hipervascularidad en la fase arterial y fenómeno de “lavado” del contraste en la fase venosa tardía es diagnóstica de HCC, si no tiene estas características hablaríamos de una lesión atípica que requeriría de biopsia. 10 Particularmente si la lesión mide entre uno y dos cms., uno o dos estudios contrastados positivos nos confirman el diagnóstico. Por el contrario, en lesiones mayores a 2 cm, es suficiente con un estudio contrastado, ya sea TAC o MRI para confirmar el diagnóstico. En caso de lesiones atípicas, siempre se requerirá confirmación histológica mediante biopsia. 11 Se han implementado múltiples sistemas de estadiaje, siendo la clasificación del Hospital Clínico de Barcelona (BCLC) 12 la que es aceptada tanto por la Sociedad Americana para el estudio de enfermedades hepáticas (AASLD) como la Sociedad Europea para el estudio del Hígado (EASL) y es la que se considera actualmente en uso, ya que incluye estadio del tumor, estado funcional de la hepatopatía del paciente, capacidad funcional del paciente, tratamiento sugerido de acuerdo al estadio y una estimación de la sobrevida. No hay que olvidar que en el HCC estamos tratando dos
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
problemas, la cirrosis del paciente y el tumor hepático. Para evaluar el estadio funcional se usa la clasificación de Child-Pugh que emplea cinco criterios clínicos de la enfermedad hepática, cada uno medido de 1 a 3 puntos, a mayor puntaje mayor severidad de la enfermedad, ésta clasificación incluye: nivel de albúmina sérica, de bilirrubina total, el INR, la presencia de ascitis y encefalopatía (Tabla 3.1) y su interpretación (Tabla 3.2). 13,14 El estado general de un paciente oncológico es un valioso elemento clínico que permite tomar decisiones en cuanto al manejo y clarificar en gran medida su pronóstico, el E.C.O.G. cuyas siglas vienen del inglés (Eastern Cooperative Oncolgy Group) se evalúa del número 0 o paciente asintomático, al nivel 4 en que encontramos un
Capítulo 3
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Hepatocarcinoma: espectro clínico
paciente postrado permanentemente o terminal (Tabla 3.3). 15 La BCLC incluye tres estadios Estadio 0, A, B, C y D. Los estadios muy tempranos (0) y tempranos (A) son a los únicos a los que se les puede ofrecer un tratamiento curativo. En el estadio 0 los pacientes con ECOG 0 y cirrosis hepática en estadio funcional A, con lesiones únicas, menores a 2 cms. en pacientes sin hipertensión portal y con bilirrubinas normales,16 son a éstos pacientes a quienes se les puede ofrecer resección quirúrgica, con una sobrevida de 80%-90%, y de recurrencia alta a 5 años. Los tratamientos basados en la evidencia se presentarán en el siguiente capítulo, me limitaré a mencionar los tipos de tratamientos disponibles para cada estadio.
Tabla 3.1. Clasificación de Child- Pugh13,14 Medición
1 punto
2 puntos
3 puntos
Unidades
Albúmina
> 3.5
2.8 – 3.5
< 2.8
g/dL
Bilirrubina
<2
2 - 3
>3
mg/dL
INR
<1.7
1.7 – 2.3
> 2.3
NA
Ascitis
(-)
Moderada o suprimida con medicamento
Severa o refractaria a medicamento
NA
Encefalopatía
(-)
Grado I/II suprimida con medicamento
Grado III/IV refractaria a medicamento
NA
Tabla 3.2. Interpretación de la Clasificación de Child-Pugh13,14 Clase
Puntaje
Sobrevida a 1 año (%)
Sobrevida a 2 años(%)
A
5 –6
100%
85%
B
7 –9
80%
60%
C
10 - 15
45%
35%
Tabla 3.3. Escala de Clasificación funcional E.C.O.G.15 Etapa o nivel
Equivalencia
Descripción
0
100% – 90%
1
80%–70%
Síntomas de enfermedad pero ambulatorio. Desarrolla actividades de la vida diaria
2
60%–50%
Postrado o en reposo menos del 50% del tiempo. Requiere asistencia ocasional
3
40%– 30%
Postrado o en reposo más del 50% del tiempo. Necesita cuidados parciales de la familia o enfermería
4
20%–10%
Postrado 100% del tiempo. Incapacidad total. Necesita cuidados totales de la familia o enfermería
Asintomático y con actividad laboral normal
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Carcinoma Hepatocelular
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
En el estadio temprano (A), se incluyen pacientes asintomáticos sin limitación funcional, con función hepática bien preservada, con lesión tumoral única mayor de 2 cms y hasta 5 cms, o hasta tres lesiones menores de 3 cms., sin invasión vascular ni lesiones satélites o enfermedad extra hepática, conocidos como Criterios de Milán,17 las opciones de tratamiento curativo incluyen resección quirúrgica, trasplante hepática y ablación local. El trasplante hepático es el único tratamiento que cura ambas enfermedades, tanto la cirrosis hepática como el hepatocarcinoma, y se estima una sobrevida a 5 años del 50%-70%,18 con tasas de recidiva a 5 años del 10%.19 Actualmente en los países occidentales el diagnostico en ésta etapa se realiza únicamente en el 5% de los pacientes, mientras que en países como Japón, cerca del 30%. El estadio intermedio (B) consiste en un tumor multinodular en un paciente asintomático y con estadio funcional Child-Pugh A o B, con una sobrevida media de 16 meses cuyo tratamiento ideal es la quimioembolización, esta puede incrementar la sobrevida a 19-20 meses o 45% a 2 años, de acuerdo a un meta-análisis de ensayos clínicos controlados.20 El estadio avanzado (C) incluye pacientes con hepatocarcinoma que presentan invasión macrovascular segmentaria, invasión portal y/o inva-
sión extrahepática, sea esta diseminación a nódulos linfáticos o metástasis extrahepáticas con síntomas relacionados al cáncer y sobrevida media de 6 meses o 25% a 1 año.21 Por último el estadio terminal (D) incluye a individuos con un mal estado general, en estadio ECOG 3-4, estadio de Child-Pugh C, con síntomas relacionados a la disfunción hepática y/o a su enfermedad oncológica, confiere muy mal pronóstico y una sobrevida máxima de 3 a 4 meses, 11% a 1 año.21
Conclusión El hepatocarcinoma es una enfermedad cuya frecuencia se ha ido incrementando de manera progresiva en México, debido a que la cirrosis hepática es la tercera causa de muerte en adultos del sexo masculino, y esta enfermedad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de este tumor. Suele cursar de manera asintomática hasta estadios avanzados de la enfermedad, por lo que es imprescindible llevar a cabo una vigilancia estrecha en el paciente portador de cirrosis hepática independientemente de la etiología, este debe realizarse con ultrasonido abdominal semestral para detectar estadios tempranos de la enfermedad que sean susceptibles a tratamiento curativo.
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Capítulo 3 Hepatocarcinoma: espectro clínico
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Hepatocellular carcinoma: evidence based treatment
Dr. Jorge A. Marrero
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epatocellular carcinoma (HCC) is a complex and heterogeneous disease that occurs in the background of chronic liver disease and fibrosis. It is a unique and particularly challenging cancer to treat because the dual forces of malignancy and underlying liver disease must be simultaneously managed. This review will outline current perspectives on the treatment strategies of HCC.
Staging and prognosis Prognosis and treatment options for HCC are dependent not only on the tumor stage, but also on the magnitude of liver impairment; therefore, conventional staging systems used in the majority of other cancers, such as the tumor-node-metastasis (TNM) staging system, are insufficient. Several HCC staging systems incorporating liver function, such as the Okuda classification, Cancer of the Liver Italian Program (CLIP), Chinese University Prognostic Index (CUPI), and Japanese Integrated System (JIS), have been developed. In contrast, the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System stratifies patients based on tumor stage, performance status, cancer- related symptoms, and liver function status as assessed by the Child-Pugh score to provide specific treatment recommendations that can be correlated with life expectancy. 1 The BCLC Staging System is currently a preferred staging system for HCC, and is endorsed by both the American and European hepatology societies. (Appendix, Fig. 4.1). According to BCLC staging, early stage HCC includes patients with solitary, vaguely nodular tumors <2 cm, preserved liver function (Child-Pugh A), and no vascular or distant metastasis. This also includes patients with either solitary tumors <5 cm or up to three nodules <3 cm in size, no vascular invasion or extrahepatic dissemination (constituting the Milan criteria for liver transplanta-
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tion), and Child-Pugh A or B liver function. Several curative treatment modalities are applicable in this patient subset, yielding a 5-year survival of 50%–75%. The intermediate stage includes patients with large multinodular tumors beyond the Milan criteria, Child-Pugh A or B liver disease, and no vascular tumor invasion or extrahepatic spread; these patients have an average predicted 3-year survival of 29% with current therapies. Advanced stage includes patients with Eastern Cooperative Group Performance Status (ECOG PS) 1 or 2 with tumors that may be accompanied by vascular invasion or extrahepatic spread; 1-year survival rate is 50%. End-stage disease includes patients exhibiting cancer symptoms and decompensated liver function (Child–Pugh C); the median survival of this patient subset is <3 months.
Treatment of HCC Early-stage HCC
Treatment options for patients with early-stage HCC are largely dictated by the severity of liver dysfunction, portal hypertension (defined as a hepatic venous pressure gradient > 10 mm Hg), and presence of comorbidities. Surgical resection is the standard of care for patients with very early-stage or early-stage HCC with well-preserved liver function (no cirrhosis or Child-Pugh A), normal bilirubin (<1 mg/dL), and no clinically significant portal hypertension.2 In patients with portal hypertension and elevated bilirubin (>1 mg/dL), a high risk of irreversible postoperative clinical decompensation and a reduced survival of 25% have been observed that preclude the use of surgical resection in this subset of patients. Unfortunately, early-phase and late-phase intrahepatic recurrences have been reported after surgical resection, with 5-year recurrence rates exceeding 70%. Liver transplantation offers the best survival benefit for patients with early-stage disease by reducing the potential for recurrence through the elimination of undetectable liver lesions and underlying liver disease. The Milan criteria are globally used to select patients for liver transplantation; patients receiving a transplant according to these criteria have a 4-year overall survival (OS) of 75% and only an 8% risk of recurrence.3 Expansion of the Milan can be performed but because the number of donors available for liver transplant is limited, expansion of the Milan criteria has to be done with caution.
For patients who are unsuitable for surgical resection or liver transplantation, loco-regional therapy using image-guided percutaneous tumor ablation methods is the treatment of choice. Radiofrequency ablation (RFA) has demonstrated a superior survival benefit compared with percutaneous ethanol injection in patients with earlystage HCC, particularly those with compensated liver disease (Child-Pugh A). RFA was associated with a 5-year OS of 76% when used as frontline therapy in patients with resectable HCC by BCLC criteria, which is comparable to the survival rates achieved historically with surgical resection. 4 Two prospective randomized trials demonstrated that RFA was as effective as surgical resection in terms of OS or recurrence-free survival while being less invasive and having fewer complications.5,6 These results question the use of surgical resection as standard first-line therapy in all patients with very early-stage HCC, and support consideration of RFA in this setting. However, RFA has several limitations and showed suboptimal results in patients with tumor size >3 cm and peripherally located tumors. To overcome these limitations, numerous refinements of ablation methods are under clinical testing, including laser ablation, microwave ablation, cryoablation light-activated therapy, and irreversible electroporation.
Intermediate-stage HCC
Patients with large multimodal tumors, preserved liver function, and no vascular invasion or extrahepatic spread who are ineligible for radical surgical therapies or percutaneous ablation are usually treated with TACE. Transarterial chemoembolization involves the intra-arterial injection of a cytotoxic agent (doxorubicin, cisplatin, or mitomycin) with or without lipiodol, plus an embolic agent into the hepatic artery that supplies the tumor. In a meta-analysis of seven studies, TACE demonstrated a significant improvement in 2-year survival (odds ratio 0.53; p 0.017) compared with best supportive care.7 To further improve outcomes and tolerability of TACE, a new drug delivery system has been developed using doxorubicin-eluting beads (DEB), which provides embolization and releases the cytotoxic agent in a controlled fashion (DEB-TACE). 8 Encouraging tolerability and response rates of 70%–85% have been reported with this technique. 9-10 However, in the recently reported, prospective, randomized phase II PRECISION V trial of 212 patients with inter-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
mediate-stage HCC, though DEB-TACE substantially reduced hepatic and doxorubicin-related systemic side effects compared with those found with conventional TACE, clear superiority in response rates was not demonstrated (52% vs 44%; p 1⁄4 0.11). 11 Clearly, further studies are warranted to define the role of DEB-TACE in HCC. In addition to TACE, radio- embolization with yttrium-90 (90Y) microspheres represents a potential new treatment option for patients with Child- Pugh A cirrhosis and intermediatestage HCC, but needs to be explored in randomized trials. 12
Unresectable / advanced-stage HCC
Better understanding of the molecular pathogenesis of HCC has led to recognition of the importance of angiogenesis for tumor development, growth, and progression, thus making angiogenesis an attractive target. Pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet derived growth factor (PDGF) and their receptors, have been shown to have important roles in facilitating HCC angiogenesis. Sorafenib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor that blocks several key modulators of angiogenesis, including VEGFR2, PDGFR, Raf-1 and B-Raf receptors, is the first drug to show a survival benefit in patients with advanced HCC and represents a paradigm shift in the systemic treatment of this disease. Its efficacy was proven in two large, randomized, placebo-controlled clinical trials, which mainly included patients with advanced HCC and Child-Pugh A liver disease.13,14 In the Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol (SHARP) study of 602 patients, most of whom were Caucasian, treatment with 400 mg sorafenib twice daily significantly prolonged TTP (5.5 months vs 2.8 months; HR 0.58; 95% confidence interval [CI] 0.45–0.74; p < 0.001) and median OS (10.7 months vs 7.9 months, HR 0.69; 95% CI 0.55–0.87; p < 0.001). In a similarly designed Asia-Pacific study of 271 Asian patients, sorafenib therapy prolonged TTP (2.8 months vs 1.4 months; HR 0.57; 95% CI 0.42–0.72; p = 0.0005) and median OS (6.5 months vs 4.2 months; HR 0.68; 95%
Capítulo 4 Hepatocellular carcinoma: evidence based treatment
CI 0.50–0.93; p = 0.014) compared with placebo. The inferior magnitude of benefit of the Asia-Pacific study compared with the SHARP study may be partly attributable to differences in patient characteristics, disease heterogeneity, and etiopathology between the trials. Seventy-five percent of patients in the Asia-Pacific study exhibited hepatitis B etiology, compared with only 19% in the SHARP study. In addition, patients enrolled in the Asia-Pacific study had a worse performance status and more advanced stage disease in general than those in the SHARP study. In both trials, handand-foot skin reaction, diarrhea, rash, and fatigue were among the most commonly reported adverse effects. In both of these studies of sorafenib in the treatment of HCC, the improvements in OS and TTP were not accompanied by benefit in terms of objective response, highlighting the lack of utility of conventional RECIST criteria for evaluation of tumor response to molecular targeted therapy. Recently developed modified RECIST (mRECIST) criteria propose the assessment of response to molecular targeted therapy (or loco-regional therapy) in patients with HCC based on measurement of viable tumor with arterial enhancement on a computed tomography scan, not anatomical tumor response.
Conclusion Recent years have witnessed significant changes in the management of HCC. Multidisciplinary approaches to management of this disease and diagnostic and treatment algorithms that accommodate the unique aspects of HCC, including its pathobiology, heterogeneity, and underlying liver impairment, have been developed. The introduction of sorafenib therapy has validated the targeted approach to this disease and represents a major paradigm shift in the treatment of advanced HCC, leading to the identification of other potential targets and the development of new targeted agents in HCC, which are discussed in the next article.
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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Hepatocellular carcinoma: therapies in development
Dr. Jorge A. Marrero
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epatocellular carcinoma (HCC) remains a major health problem worldwide. HCC characteristically occurs in the background of cirrhotic liver of which chronic viral hepatitis B and C infection are the most important etiologies. Approximately 20%â&#x20AC;&#x201C;30% of patients with HCC present with early-stage disease that is amenable to resection or loco-ablative therapy, such as radiofrequency ablation. 1 Another 20% of patients are diagnosed with multifocal intra-hepatic tumors; for these patients, transarterial chemoembolization (TACE) has been considered a standard treatment with the best efficacy being observed in patients without portal vein thrombosis. 1 Systemic therapy is indicated when patients suffer from HCC with vascular or extra-hepatic involvement or progressive disease, which is not amenable to further locoregional therapy. 2 It is estimated that up to half of HCC patients would eventually become candidates for systemic therapy. Conventionally, cytotoxic chemotherapy has been the mainstay of systemic treatment for HCC, especially in some Asian countries. Single agent doxorubicin is associated with a radiologic response rate of 10%, with more than 30% achieving reduction of serum Îą-fetoprotein level.3 However, the tolerability to chemotherapy is a concern in the cirrhotic population, and the complications of cirrhosis, including impaired liver function and thrombocytopenia, have rendered a significant proportion of patients not suitable for chemotherapy. As a result, cytotoxic chemotherapy has not been widely accepted as a standard systemic therapy for HCC in many centers. In contrast to cytotoxic chemotherapy, targeted therapy aims at aberrant molecular pathways that are involved in carcinogenesis. Recently, two phase III randomized clinical trials have shown that sorafenib, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, improves the overall survival of patients with advanced HCC.4 These results have
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
not only led to approval of sorafenib as the standard systemic treatment for HCC, but also have unveiled a new era of development of targeted therapy for this disease. As the knowledge of molecular events accounting for progression of HCC advances, more targeted agents are being developed and tested in HCC.
Angiogenesis as target Hepatocellular carcinoma is characterized by its hypervascularity and tendency to invade vasculature. The angiogenesis in HCC is mediated by a complex network of growth factors acting on both tumor cells and endothelial cells. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most studied mediator. It exerts its effects via binding to VEGF receptors (VEGFRs) of which there are three: VEFGR 1, 2 and 3. Most angiogenic phenotypes are mediated by VEGFR2. 5 In patients with HCC, the expression of VEGF is associated with higher tumor grade and vascular invasion. Also, a higher circulating of VEGF level is associated with poorer prognosis after surgery and loco-ablative procedures for HCC. These data suggest that VEGF-mediated angiogenesis is an important process for hepatocarcinogenesis.
Apart from sorafenib, a number of multi-targeted anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors that primarily target against VEGFR, such as sunitinib, linifanib, axitinib, cediranib, pazopanib, vandetanib and regorafenib, are currently under clinical development against advanced HCC as shown in table 5.1. Monoclonal antibodies such as bevacizumab (humanized antibody against VEGF) and ramucirumab (human antibody to VEGF receptor 2) have phase 2 studies and have potential and are undergoing studies as shown in table 5.1.
Growth as target Apart from angiogenesis, hepatocarcinogenesis is mediated and maintained by a network of dysregulated growth signaling pathways. These are generally involved in the proliferation, invasion and metastases of cancer. In terms of mechanism, growth signaling transductions are typically initiated by binding of growth factors to their cognate receptors on the cellular membrane, and this binding activates a signaling cascade of intracellular molecules. As a result, these receptors and the associated pathways have become therapeutic targets for cancer treatment. The development of these agents at different phases of clinical trials and on different pathways for HCC is summarized in table 5.2.
Table 5.1. Phase II or III clinical trials of anti-angiogenic therapy in hepatocellular carcinoma Agent
Phase
Efficacy (overall survival months)
Comments
Sorafenib
III
10.7
1st line
Sunitinib
III
7.9
Inferior to sorafenib
Linifanib
II
9.7
Cediranib
II
5.8
Brivanib
II
10
Phase 3 ongoing
TSU-68
II
13.1
Moving to Phase 3
Bevacizumab
II
12.4
Grade 3 bleeding
Bevacizumab + erlotinib
II
15
Moving to phase 3
Ramicurimab
II
ongoing
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Capítulo 5
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Hepatocellular carcinoma: therapies in development
Table 5.2. Non anti-angiogenic targeted therapy undergoing evaluation in hepatocellular carcinoma Mechanism
Target
Agent
Latest Phase of Development
EGFR
EGFR
Cetuximab Erlotinib Gefinitib Lapatinib
II III II II
HGF/c-MET
c-MET
ARQ197 Foretinib
II I
PI3K/Akt/mTOR
Akt mTOR
MIK2206 Temsirolimus Everolimus AZD8055 Rapamycin
I II III I III
Raf/MEK/ERK
RAF MEK
Sorafenib AZD6244
IV II
IGFR
Cixutumumab AVE1642 BIIB022 OSI-906
II II II II
Epigenetic dysregulation
Histone Deacetylase
Belinostat Panobinostat Resminostat Vorinostat
II I II I
Apoptosis
TRAIL BCL2
Mapatumumab Oblimersen
II II
Others
Proteasome GPC3
Bortezomib GC333
II II
IGF
Bcl2, B-cell lymphoma 2; EGFR, epidermal growth factor receptor; ERK, extracellular-signal-regulated kinase; GPC3, glypican-3; HGF, hepatocyte growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IGFR, insulin-like growth factor receptor; MEK, mitogen-activated protein kinase/ERK kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin, PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; TRAIL, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand.
Future directions Despite initial encouraging results from sorafenib, the development of targeted therapeutics for HCC remains a daunting task. It is not infrequent to encounter novel agents that work well in preclinical models of HCC but fail to produce significant clinical benefits. This is most likely due to incomplete understanding of the complexity of the mechanisms involved in progression of HCC. It is also clear that there is high heterogeneity in HCC tumors and different etiological factors may be associated with various driving genetic defects or pathways. Experience from the lung and breast cancer fields have shown that success in clinical trials on targeted therapy can only be improved if we are able to apply an agent to a group of appropriately selected patients whose tumors are “addicted” to a known driver gene or pathway.
At present, a number of projects based on different sequencing or microarray platforms are being conducted to decipher the molecular profiles and classification of HCC.5 It is anticipated that the results could facilitate the development of personalized targeted therapy for patients with HCC. On the other hand, the accomplishment of personalized therapy will likely have to rely on the identification of tissue biomarkers in HCC. Currently, most guidelines recommend against histological diagnosis of HCC when the tumor expresses characteristic vascular patterns on dynamic imaging. As a result, most clinical trials on targeted therapy in HCC do not have tumor tissue to validate potential predictive biomarkers. Given the emergence of various targeted agents undergoing testing in the clinical setting, the availability of histological sample, preferably via core needle biopsy before treatment, should be seriously considered in suitable patients during the design of a clinical trial.
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Carcinoma Hepatocelular
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Conclusions Targeted therapy for HCC is currently under intensive investigation. The story of sorafenib has proven the concept that targeted therapy brings benefits to patients with HCC, although at present these remain limited. At present, a number of novel agents targeting at the angiogenesis of HCC have already been tested or are under phase III development. Some of these studies have already completed accrual while others are ongoing. It is anticipated that more robust clinical data on novel anti-angiogenic agents will be available in the very near future. On the other hand, the development of therapy aiming at various growth signaling pathways is less advanced. mTOR inhibitors appear to be the most promising agents in this category. Finally, targeting epigenetic dysregula-
tion is a relatively new concept in treatment of HCC. Epigenetic therapeutics have already been found to be efficacious in the treatment of a number of hematological cancers. From the currently available clinical data, belinostat has demonstrated promising activity and tolerable toxicity profile in HCC, and further development of this class of agent is warranted. Future directions of targeted therapy for HCC should be aimed at better understanding of various molecular events driving the progression of HCC as well as identification of biomarkers to predict treatment response of targeted agent in patients. In summary, success in the development of targeted agents for HCC relies on concerted efforts on testing of novel agents in clinical trials, advancement of knowledge on molecular classification of HCC and discovery of biomarkers to guide personalized treatment.
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II
HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO
6
Bases moleculares
de la enfermedad por hígado graso no alcohólico
Dr. Jorge A. López Velázquez, Dra. Nancy E. Aguilar Olivos, Dr. Nahúm Méndez Sánchez
Introducción La enfermedad por hígado graso no alcohólico (HGNA) es la hepatopatía crónica con mayor prevalencia en el mundo, con cifras entre el 20%-30% en la población general y hasta un 75%-100% en personas obesas. 1,2 En México no se ha establecido claramente la prevalencia del HGNA, sin embargo puede ser alta, debido a que el 69.4% de los hombres y el 73% de las mujeres presentan sobrepeso u obesidad.3 El HGNA comprende un espectro de enfermedades que inician con la esteatosis simple (ES) hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), fibrosis avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular.4 En la historia natural de esta enfermedad, sólo del 10-20% de los pacientes con ES desarrollarán EHNA. Los pacientes con EHNA presentan un riesgo de 10 a 20% de presentar cirrosis y de 4% a 20% la posibilidad de hepatocarcinoma. 5 El HGNA es una enfermedad metabólica multifactorial, donde los mecanismos fisiopatológicos aún no son completamente entendidos; sin embargo, aunado a la teoría de los “dos hits ” que se propuso en un inicio, 6,7 se han propuesto diversos mecanismos que incluyen procesos de: estrés mitocondrial y del retículo endoplásmico, lipotoxicidad, alteraciones en el metabolismo de ácidos biliares, participación del sistema inmunológico, entre otros; que complementan el paradigma de los “dos hits ” estableciendo una nueva explicación de “múltiples hits. ” (Apéndice, Fig. 6.1). En la presente revisión se reúnen las evidencias mas recientes de los principales mecanismos moleculares y celulares implicados en la fisiopatología del HGNA dentro de los siguientes temas: • Acumulación de grasa en los hepatocitos: el principio de una enfermedad compleja
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Hígado Graso No Alcohólico
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
HGNA y genes HGNA y factores ambientales Lipotoxicidad en el HGNA Microbiota en HGNA Metabolismo de ácidos biliares e HGNA Inmunidad e HGNA
Acumulación de grasa en los hepatocitos: el principio de una enfermedad compleja La esteatosis hepática es el resultado de una compleja interacción entre los lípidos de la dieta, el sistema metabólico y las respuestas del huésped. Este desequilibrio lleva a la acumulación de lípidos, principalmente triglicéridos (TG), en el citoplasma de los hepatocitos por medio de los siguientes mecanismos: 1. Incremento del suministro de los ácidos grasos libres (AGL) a partir de la lipólisis a nivel visceral o del tejido adiposo subcutáneo, 2. Aumento de la ingesta de grasas en la dieta, 3. Disminución de la beta-oxidación de los AGL, 4. Intensificación de la lipogénesis hepática de novo (LHDN) y 5. Reducción de la secreción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad.8 Entre estos mecanismos, las principales fuentes del acúmulo de AGL son la lipólisis a partir del tejido celular subcutáneo (60%), la LHDN (25%) y finalmente la dieta (15%).9 Las principales fuentes de ácidos grasos saturados (AGS) son el tejido adiposo, la dieta y la lipogénesis de novo a partir de carbohidratos. En condiciones fisiológicas, los AGS pueden tener distintos destinos, por ejemplo: pueden ser transportados a la mitocondria para su posterior degradación en la β oxidación, esterificados para su secreción a través de lipoproteínas de baja densidad o bien almacenados como gotas de grasa. Existen diversos mecanismos involucrados en producir daño hepático a partir de la acumulación de AGS, ya sean provenientes de la lipolisis del tejido adiposo o a partir del colesterol libre proveniente de la síntesis de novo.10 Estos lípidos, y en particular los AGS pueden activar una variedad de respuestas que desencadenan estrés lipotóxico tanto en el retículo endoplásmico y la mitocondria.
Los TG son los lípidos que principalmente se almacenan en el hígado de pacientes con HGNA. Sin embargo los ácidos grasos esterificados y el colesterol, principalmente cuando se acumulan en la mitocondria, son considerados los activadores que conllevan al daño hepático inducido por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα, tumour necrosis factor-alfa) y la formación de especies reactivas de oxígeno.11 Una dieta rica en carbohidratos promueve la síntesis de novo de ácidos grasos libres a partir del acetil coenzima A, resultado de el aumento en los niveles de insulina y la disponibilidad del sustrato. La insulina, además estimula la transcripción de la proteína SREBP1-c a través de la cascada de señalización que involucra AKT2, LXR y mTOR.12 El factor de transcripción SREBP1-c regula positivamente a las enzimas que catalizan la lipogénesis.13 De forma paralela, la glucosa también promueve la lipogénesis activando a la proteína de unión al elemento de respuesta de carbohidratos (ChREBP, por sus siglas en inglés), que al igual que SREBP-1c estimula la expresión de múltiples genes involucrados en la síntesis de ácidos grasos.14 Cabe mencionar que el metabolismo de lípidos hepático involucra una compleja red de receptores nucleares que de manera coordinada regulan a los sistemas enzimáticos involucrados en las etapas del metabolismo lipídico, desde la lipogénesis de novo hasta la oxidación de AG así como la captación de TG hasta su secreción (Tabla 6.1). 15 Durante el ayuno, los niveles de insulina en el plasma disminuyen, mientras que los niveles de glucagón y epinefrina aumentan con lo que estimulan la hidrólisis de TG en los adipocitos. El primer paso en esta hidrólisis lo lleva a cabo la enzima hidrolasa de TG del adipocito.16 Los AGL son liberados y transportados al hígado; ahí pueden tener distintas rutas: ser oxidados en la mitocondria, reesterificados a TG y almacenarse en gotas de grasa o acoplarse a apolipoproteínas, o bien, ser secretados como lipoproteínas de muy baja densidad. En la obesidad, un aumento en los aportes de AGL al hígado a partir de la dieta, del tejido adiposo y de la lipogénesis de novo, son suficientes para promover el desarrollo de esteatosis hepática. Donnelly et al.17 ha definido en un estudio la contribución de las vías lipogénicas en la esteatosis reportando que: 59% de la grasa hepática proviene de los AG circulantes, mientras que la lipogénesis y la dieta aportan 26% y 15%, respectivamente.
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Tabla 6.1. Ligandos y funciones de los receptores nucleares hepáticos implicados en el desarrollo de HGNA Receptor
Ligandos
nuclear
naturales
PPARα
Ácidos grasos
Función en
Función en metabolismo
metabolismo de lípidos
de carbohidratos
Fibratos
Regula la expresión de FAS: lipogénesis; CD36/ FAT, FATPs: captación de AG; Acetil-CoA sintetasa, CPT-1 β oxidación
Regula PEPCK, GSK3, glucógeno sintetasa: metabolismo de glucógeno; sensibilidad a la insulina
Tratamiento con fibratos mejora la resistencia a la insulina
Regula la expresión de GLUT-4: sensibilidad a la insulina
Activación; ratones KO de PPARγ se protegen de esteatosis inducida por dieta; glitazonas mejoran la resistencia a insulina y acumulación de TG, además aumentan niveles de adiponectina
Agonistas
Papel en el HGNA
PPARγ
Prostaglandinas
Glitazonas
Regula la expresión de CD36/FAT: captación de ácidos grasos; SCD-1 metabolismo de ácidos grasos
PPARδ
Ácidos grasos
Glitazonas; GW501516
Regula SREBP-1c lipogénesis
Induce la glucólisis y la lanzadera de vía de las pentosas fosfato
Tratamiento de agonistas mejoran la esteatosis hepática
FXR
Ácidos biliares
Ácido quenodesoxicólico (CDCA); GW4064
Regula SREBP-1c: lipogénesis; regula la formación de VLDL vía SHP
Regula PEPCK, glucosa 6 fosfatasa: gluconeogénesis
Inducido; SHP es sobre regulado en HGNA; ratones KO para FXR desarrollan esteatosis
Regula la expresión del receptor de insulina, GLUT 4 y la expresión del SRI: sensibilidad a la insulina
Inducido, LXR promueve la lipogénesis hepática
VDR reprime la señalización de PPARα
Regulado negativamente; ratones KO de VDR desarrollan esteatosis, vitamina D protege de esteatosis inducida por dieta
LXR
Hidroxiesteroles
T0901317; GW3965
Regula SREBP-1c, SCD-1, FAS: lipogénesis; metabolismo del colesterol
VDR
(1), 25-Hidroxivitamina D3
Derivados de calcitriol
VDR: reprime la señalización de PPARα
CDCA, chenodeoxycolic acid; CPT-1, Carnitina palmitoiltransferasa I; FAS, fatty acid synthase; FAT, fatty acid translocase; FXR farneosid X receptor; GLUT, glucose transporter; GSK3, glycogen sintase kinase 3; HGNA hígado grado no alcohólico; KO, knock out; LXR, liver X receptor; PEPCK, fosfoenol piruvato carboxicinasa; PPAR, receptor activado de la proliferación de los peroxisomas; SREBP, sterol regulatory elementbinding protein 1c, proteína de unión a elemento regulador de esteroles; SRI, sustrato del receptor de insulina; SCD-1, estearoil coenzima A desaturasa-1; VDR, receptor de vitamina D.
Con respecto a los efectos de la resistencia a la insulina a nivel hepático, y que contribuyen en fisiopatología del HGNA; se conoce que en el hígado la insulina ejerce su acción biológica inhibiendo la producción de glucosa y promoviendo la síntesis de ácidos grados. Con el desarrollo de resistencia a la insulina, los efectos inhibitorios de la insulina sobre la gluconeogénesis se ven afectados; mientras que el efecto estimulatorio de la
hormona sobre la lipogénesis también se limita. 18 El estado de resistencia a la insulina está fuertemente asociado con el desarrollo del HGNA, por lo que cuando se disminuye la resistencia a la insulina, y por tanto disminuyen los niveles de esta hormona en la sangre disminuye también el contenido de grasa en el hígado.19 La resistencia a la insulina como característica importante del HGNA, resultado de las alteracio-
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nes metabólicas a nivel hepático, se promueve también por otros factores que incluyen mediadores solubles derivados del sistema inmune y el tejido adiposo.20 El tejido adiposo es un órgano endócrino metabólicamente activo que ejerce múltiples efectos en la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática. En la obesidad, la infiltración de macrófagos de los adipocitos al activarse, secretan citocinas inflamatorias como la IL-6 y el TNFα.21 Esta situación conlleva a un estado de inflamación crónica que activa la producción continua de adipocinas que tienen efectos en tejidos periféricos incluido el hígado. Por ejemplo, el hígado se convierte en un órgano blanco de los efectos de la IL-6 y el TNFα provenientes del tejido adiposo, donde una exposición crónica afecta promoviendo la resistencia a la insulina a través de la regulación de SOCS3.22 Incluso moléculas como la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1), el plasminógeno activador-inhibidor 1, la proteína de unión a retinol y la resistina son moléculas que promueven también la resistencia a la insulina a nivel hepático.23
HGNA y genes Los factores genéticos juegan un papel importante en el desarrollo de HGNA. Los estudios genéticos recientes han propuesto que la heredabilidad de la esteatosis hepática es aproximadamente del 39%.24 Con ello, la gente con cantidades y distribuciones de grasa pueden mostrar diferentes grados de esteatosis. Además, el sexo y la etnicidad también se conoce que pueden afectar la prevalencia de HGNA; incluso los hombres desarrollan HGNA en una mayor proporción que las mujeres hasta la edad de 60 años, etapa donde la tendencia cambia.25 En el mismo estudio la tasa de esteatosis hepática de acuerdo al origen se comporta de manera variable, entre descendientes hispanos (45%) comparada con población blanca (33%) y afroamericanos (24%). Aunado a estos datos, un estudio reveló que los indios asiáticos tienen un mayor riesgo de desarrollar HGNA.26 Con respecto a la susceptibilidad genética para el desarrollo de esteatosis hepática una mutación puntual sin sentido (I148M) en el gen PNPLA3 se ha asociado con el desarrollo de HGNA;27 con lo cual las diferencias en la susceptibilidad a esta enfermedad en diferentes etnias, pueden ser explicadas a partir de la prevalencia de esta mutación.
HGNA y factores ambientales La esteatosis hepática se ha asociado con una dieta alta en grasa que lleva a un incremento en la actividad endocanabinoide con aumento de la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo, disminución de los niveles de adiponectina, aumento de resistencia a la insulina y disminución de la beta-oxidación. Por otro lado, el alto consumo de fructosa también se ha relacionado con el incremento de LHDN, adiposidad visceral, alteración del metabolismo de los lípidos, y disminución de la sensibilidad a la insulina. 28
Lipotoxicidad en el HGNA La proporción de pacientes con HGNA que tienen EHNA aún no se conoce con precisión, sin embargo, se estima que la cifra oscila en un rango de 10%-20%. Esto es importante debido a que la presencia de inflamación y/o fibrosis determinan el pronóstico a largo plazo de esta enfermedad, mientras que la esteatosis per se puede no tener desenlaces fatales. El último paradigma en la EHNA que propone a la acumulación de TG como el primer “hit” que predispone a un mayor daño hepático, recientemente ha sido reemplazado por un modelo más complejo cuya evidencia se enfoca en los ácidos grasos y sus metabolitos como los agentes tóxicos en el desarrollo de la EHNA.29 Aunado a ello la acumulación de lípidos y las alteraciones en la composición de fosfolípidos dentro de las membranas del retículo endoplásmico se exacerba el estrés oxidante a nivel de este organelo.30 Incluso, los TG citosólicos se consideran como inertes y además se ha propuesto que la acumulación de gotas de grasa puede llegar a generar una situación hepatoprotectora.31 El concepto de lipotoxicidad proviene a partir de considerar a los ácidos grasos libres así como al acil-CoA y acetil-CoA como moléculas con potencial para causar deño lipotóxico sobre las células hepáticas.32 Se ha identificado que los AG pueden activar a los receptores tipo Toll (TLR por sus siglas en inglés) y con ello inician la cascada extrínseca de la apoptosis; aunado a este mecanismo, la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga dentro de los peroxisomas así como la ω-oxidación dentro de retículo endoplásmico son regulados
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positivamente en la EHNA, con lo que se promueve la lipotoxicidad y la formación de especies reactivas de oxígeno.33 Estos factores estresantes, resultado del metabolismo de los lípidos dentro del hepatocito inducen una variedad de mecanismos intracelulares y parácrinos que promueven el daño hepatocelular.34,35 Los ácidos grasos también inducen la producción de TNFα y se conoce que la expresión hepática del receptor para esta molécula correlaciona con la severidad del HGNA. 36 La activación del receptor de TNF aumenta la expresión de SREBP-1c que induce la lipogénesis hepática y acumulación de grasa. Paralelo a la activación del TNFα, ocurre la activación de la vía extrínseca de apoptosis 37 que como se ha comentado es el principal mecanismo de daño hepático que ocurre en la EHNA.
Microbiota en HGNA Algunos mecanismos se han identificado entre la microbiota y la patogénesis el HGNA/EHNA. 38 En particular, se ha estudiado los efectos de la microbiota y su interacción con la dieta en la obesidad.39 Se ha propuesto que la microbiota de sujetos obesos es mas eficiente en la extracción de energía de la dieta así como en la producción de ácidos grasos de cadena corta; sin embargo, también se conoce que los microorganismos estimulan la producción hepática de triglicéridos a través de la supresión de la angiopoyetina 4, un inhibidor de la lipoproteínlipasa, lo que conlleva a expresión continua de lipoproteinlipasa.40 La microbiota también modula el metabolismo de los ácidos biliares impactando directamente en la emulsificación y absorción de grasas, y por tanto en el almacenamiento de ácidos grasos en el hígado. La microbiota también se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina ocasionado por las alteraciones en el balance energético, el metabolismo de la glucosa y el bajo grado de inflamación que se asocia con la obesidad. Así mismo, el papel que juega en el metabolismo de la colina41 y en la activación de citocinas pro-inflamatorias (TNFα) se ha propuesto como un mecanismo relevante en el desarrollo de HGNA y su progresión a EHNA.42 Un estudio reciente de Zhu et al. donde se evaluó la microbiota en pacientes obesos y con EHNA, se observó que en los pacientes con EHNA existe una abundante cantidad de bacterias producto-
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ras de alcohol, lo que conlleva a concentraciones elevadas de etanol en sangre de este tipo de pacientes. Aunado a esto se sugiere que el alcohol en sangre de estos pacientes se relaciona con el estrés oxidante y la consecuente inflamación en el hígado; factores relevantes en la fisiopatología de la EHNA.43
Metabolismo de ácidos biliares y HGNA Trabajos recientes han demostrado la presencia de ácidos biliares tóxicos en tejido hepático de pacientes con EHNA. El metabolismo de ácidos biliares a nivel hepático se encuentra regulado por la síntesis de novo de estas moléculas a partir del colesterol, catalizado por la enzima clave colesterol 7 alfa hidroxilasa, además de los mecanismos de transporte de ácidos biliares con los que el hepatocito capta dichas moléculas por medio del cotransportador Na+ taurocolato y los transportadores de aniones orgánicos multi-específicos. 44,45 Recientemente, Bechmann y cols.,46 demostraron que la síntesis de ácidos biliares así como los niveles séricos se correlacionan con la severidad en el HGNA. Además que la exposición a los ácidos grasos libres evita la represión del cotransportador Na+ taurocolato y la expresión de la enzima limitante de la síntesis de ácidos biliares, lo que conlleva a un aumento en la síntesis y captación de ácidos biliares por el hepatocito. En la EHNA se observó que la acumulación de ácidos biliares indujo la apoptosis de los hepatocitos así como un retraso en la activación del receptor nuclear FXR. Estos hallazgos que integran al metabolismo de los ácidos biliares, la muerte celular de hepatocitos y las adipocinas, establecen nuevos mecanismos que intervienen en la fisiopatología de la progresión del HGNA, a partir de los cuales se podrán desarrollar nuevas implicaciones terapéuticas.
Inmunidad e HGNA En general, la señalización pro-inflamatoria en el HGNA está mediada por la activación de los mecanismos de inmunidad innata. Estos pueden ser generados por endotoxinas derivadas del intestino, pero no hay evidencia de que puede ser una respuesta a lipotoxicidad y/o moléculas liberadas por los hepatocitos dañados.
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El exceso de acumulación de lípidos activa vías inflamatorias e induce resistencia a la insulina. Los ácidos grasos libres extracelulares activan receptores tipo Toll (TLR), provocando la activación de la proteína cinasa c-Jun N-terminal (JNK) y del complejo de la cinasa IkB (IKK). El holo-complejo heterodimérico IKK cataliza la activación a la baja del factor nuclear kappa B (NF-κB), permitiendo al factor de transcripción inflamatorio p65 entrar al núcleo para inducir la expresión transcripcional de múltiples citocinas proinflamatorias, como la proteína quimiotáctica de macrófagos-1 (MCP-1), citocinas y moléculas de adhesión. JNK activado activa c-Jun, involucrado en la muerte hepatocelular, y vía la formación del heterodímero c-Jun/c-Fos forma la proteína activadora-1 (AP-1) que actúa como un factor de transcripción pro-inflamatorio. Además, la oxidación de AGL y el daño mitocondrial causada por la acumulación de colesterol, genera algunas especies reactivas de oxígeno que activan a JNK/NFκ-B.47 La liberación de quimiocinas causa el reclutamiento de macrófagos y neutrófilos, que junto con los linfocitos forman el infiltrado inflamatorio característico de la EHNA.
Las CK contribuyen a la muerte de los hepatocitos a través de la producción de IL-1β mediada por TLR-9. Por otra parte, se ha demostrado que la EHNA disminuye en ratones alimentados con una dieta deficiente en metionina-colina en ausencia de CK49 y que para el desarrollo de fibrosis es esencial la producción de TNF-α por las CK activadas.
Células dendríticas
Las células dendríticas (CD) son células presentadoras de antígenos que se han postulado importantes en la progresión del HGNA. De manera muy interesante, la depleción hepática de las CD exacerba la fibro-inflamación intrahepática con lo cual se promueve la progresión del HGNA. Los estudios apoyan su papel regulador al limitar la inflamación estéril mediante la depuración de las células apoptóticas y los restos celulares necróticos. Se ha descrito que las CD limitan la expansión de células T CD8+, restringen la expresión de TLR y la producción de citocinas por parte de las células inmunológicas efectoras, incluyendo las CK, los neutrófilos y monocitos.49
Conclusiones
Células de Kupffer
Las células de Kupffer (CK) son los macrófagos residentes del hígado que protegen contra endotoxinas y partículas exógenas dañinas provenientes de la circulación portal hacia la circulación sistémica. Estas células se caracterizan por expresar los marcadores CD68 y CD163. En pacientes con EHNA se ha observado que el incremento de la expresión de CD68 se relaciona con la severidad histológica. También se ha reportado que la deleción de las CK CD163 positivas atenúa la liberación de citocinas pro-inflamatorias y pro-fibrogénicas y protege contra la progresión del HGNA a EHNA.48
Como se detalló en el manuscrito, en la enfermedad por HGNA participan mecanismos moleculares complejos. En años recientes, se han llevado a cabo nuevos descubrimientos de los diversos mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de esta enfermedad, entre los que se encuentran la participación de la microbiota intestinal y las alteraciones a nivel del metabolismo de los ácidos biliares; cuyo entendimiento e integración promoverán el desarrollo de nuevas estrategias eficaces de prevención y tratamiento de esta enfermedad.
Lista de abreviaturas
AKT2, serine/threonine kinase, cinasa de serina-treonina; AGL, ácidos grasos libres; AGS, ácidos grasos saturados; AP-1, proteína activadora 1; ChREBP, carbohydrate responsive element-binding protein, proteína de unión a elemento de respuesta de carbohidratos; CD células dendríticas; CD#, cluster differentiation, grupo de diferenciación; CK, células de Kupffer; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; FXR, farnesoid X receptor, receptor farnesoide X; HGNA, hígado graso no alcohólico;
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IKK, IkappaB kinase, cinasa IKβ; IL-6, interleucina-6; JNK, Jun N-terminal kinases, cinasas c-Jun N terminal; LHDN, lipogénesis hepática de novo; LXR, liver X receptor, receptor hepático X; MCP-1, proteína quimioatrayente de monocitos 1; mTOR, mammalian target of rapamycin, blanco de rifampicina en mamíferos; NF-κ B, factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas; PNPLA3, Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3; SOCS3, suppressor of cytokine signaling 3, supresor de señalización de citocina 3; SREBP1-c, sterol regulatory element-binding protein 1c, proteína de unión a elemento regulador de esteroles; TG, triglicéridos; TLR, Toll like receptor, receptor tipo Toll; TNFα , tumour necrosis factor-alfa, factor de necrosis tumoral alfa.
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7
Manifestaciones
del hígado graso no alcohólico Dr. José de Jesús Román Sandoval, Dr. Carlos Adrián Chávez Mendoza, Dr. Norberto C. Chávez Tapia
Introducción El hígado grado no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) se refiere a la presencia de esteatosis hepática (identificada por estudio histológico o de imagen) cuando no se encuentran otras causas secundarias de acumulación de grasa hepática (p. ej. consumo de alcohol o fármacos). Existe información suficiente que confirma el hecho que el NAFLD puede evolucionar hasta la cirrosis hepática y representa una causa importante de lo que antes se consideraba como cirrosis criptogénica. El NAFLD a su vez se subdivide en hígado graso no alcohólico (NAFL, por sus siglas en inglés) y esteato-hepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés). En el NAFL, la esteatosis hepática está presente sin evidencia de inflamación significativa, mientras que en la NASH, la esteatosis hepática está asociada con inflamación del parénquima hepático, que puede ser histológicamente indistinguible de la esteato-hepatitis alcohólica. El NAFLD es la hepatopatía más comúnmente encontrada en la práctica clínica en países industrializados, donde coexisten con gran frecuencia los factores de riesgo tales como obesidad central (75% de los sujetos obesos padecen NAFLD), diabetes mellitus (DM) tipo 2 (34%-74% de los diabéticos padecen NAFLD), dislipidemias y síndrome metabólico (Tabla 7.1). 1-3 Tabla 7.1. Factores de riesgo asociados con el hígado graso no alcohólico Condiciones con asociación establecida Obesidad Diabetes mellitus tipo 2 Dislipidemia Síndrome metabólico
Condiciones con asociación emergente o por demostrar contundentemente Síndrome de ovarios poliquísticos Hipotiroidismo Apnea obstructiva del sueño
Hipopituitarismo Hipogonadismo Resección pancreato-duodenal
Módulo II
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Hígado Graso No Alcohólico
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Espectro de manifestaciones del hígado graso no alcohólico La mayoría de los pacientes que padecen NAFLD se encuentran asintomáticos y por lo general se diagnostican después de encontrar alteradas las pruebas bioquímicas hepáticas (transaminasas) de rutina por algún otro motivo. Cuando llegan a existir síntomas, estos son variables e incluyen fatiga, malestar general y dolor ligero en el cuadrante superior derecho. El signo más común es la hepatomegalia y en ocasiones es posible encontrar estigmas de hepatopatía crónica o cirrosis, aunque suelen ser menos frecuentes. Dentro de las manifestaciones que se han asociado estrechamente al NAFLD se encuentran algunas bioquímicas y otras clínicas tales como: resistencia a la insulina, DM, dislipidemia, obesidad, síndrome metabólico, y un mayor riesgo cardiovascular incrementado; así como hepatopatía crónica con cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). La información existente en la actualidad indica que existe una relación clara entre la acumulación de grasa hepática y resistencia a la insulina. Se han propuesto múltiples teorías tratando de explicar esta relación tales como el hecho de la combinación de niveles plasmáticos elevados de glucosa y ácidos grasos, los cuales promueven la síntesis hepática de ácidos grasos, alternando la β-oxidación generando esteatosis hepática. Aunque también se sugiere que la acumulación de grasa hepática y la resistencia a la insulina pueden ocurrir sin el desarrollo de resistencia periférica a la insulina. De cualquier forma, el mecanismo preciso a través del cual la acumulación de grasa hepática conlleva a resistencia a la insulina no ha sido aclarado en su totalidad.4, 5 La resistencia a la insulina genera importantes cambios en el metabolismo lipídico que incluyen incremento en la lipólisis periférica, en la síntesis de triglicéridos y en la recaptura hepática de ácidos grasos, mecanismos todos que contribuyen a la acumulación hepática de triglicéridos, que finalmente resultan en alteración en la β-oxidación y esteatosis hepática. La hiperlipidemia es un factor de riesgo bien conocido para la infiltración grasa del hígado, 6 las dislipidemias más relacionadas al NAFLD son la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta (con hipercolesterolemia), se demuestra una asociación entre la infiltración hepática de
grasa y el nivel de la dislipidemia, así como una estrecha relación entre la presencia de DM e hipertrigliceridemia como predictores de la presencia de NAFLD. Otra alteración de los lípidos fuertemente asociada al NAFLD es la hipobetalipoproteinemia familiar, definida como niveles plasmáticos de colesterol LDL o apolipoproteína B menores a la percentila 50 y sin relación a resistencia a la insulina, lo que sugiere que la patogénesis del NAFLD pudiera ser diferente dependiendo de la etiología. 7 Otro factor de riesgo para el desarrollo de NAFLD lo representa la DM, la cual incrementa la prevalencia y gravedad de este padecimiento. Cualquier categoría de alteración en la regulación de la glucosa conlleva un riesgo elevado de NAFLD. La prevalencia de NAFLD detectada por ultrasonido hepático va del 27% en pacientes que tienen glucosa en ayuno normal, 43% en pacientes que tiene glucosa en ayuno alterada, hasta 62% en pacientes que se conocen con DM.8 En pacientes con DM la mortalidad estandarizada para cirrosis hepática (2.52; 95% IC, 1.23-3.20) era mayor que aquella observada para causas cardiovasculares (1.34; 95% IC, 1.23-1.44), cerebrovascular (1.48; 95% IC, 1.25-1.73) y cardiopatía isquémica (1.41; 95% IC, 1.24-1.62), lo que refleja la importancia del NAFLD en este tipo de pacientes.9 Se sugiere que el NAFLD es un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones relacionadas con la diabetes, tales como macroangiopatía y un mayor espesor de la relación íntima media de la carótida.10 La obesidad es otro factor de riesgo extensamente relacionado con el NAFLD, y la prevalencia de este último padecimiento en sujetos obesos llega a ser hasta el 75%. Múltiples estudios han demostrado la importancia del incremento en la grasa visceral en el desarrollo del NAFLD. El grosor de la grasa mesentérica, valorado por ultrasonido abdominal, es una medida del depósito de grasa visceral que guarda buena correlación con los factores de riesgo cardiovascular y en el desarrollo de NAFLD en población aparentemente sana. La obesidad per se representa un factor de riesgo claro para el desarrollo de enfermedad hepática, para la progresión del NAFLD a cirrosis criptogénica y finalmente, CHC. Existen diversos estudios que confirman en población latinoamericana la franca asociación de los componentes del síndrome metabólico con el NAFLD. 11-13 No existe evidencia categórica que sugiere el papel de las manifestaciones o el feno-
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Capítulo 7
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Manifestaciones del hígado graso no alcohólico
zadas (OR 5.34, 95% IC: 1.92-14.84) en pacientes con biopsia hepática positiva para NASH.18 Otras manifestaciones de los pacientes con NAFLD pueden ser síntomas inespecíficos como fatiga y somnolencia diurna, lo cual no guarda relación con la gravedad histológica de este padecimiento. 19 También se han descrito el mareo postural y el síncope (relacionados a disautonomía), el síndrome de caídas y sus lesiones relacionadas, así como disfunción cognitiva, aunque la evidencia no es contundente.20 Finalmente existe controversia sobre la asociación entre NAFLD y enfermedad celiaca ya que debido a la alta prevalencia de sobrepeso y obesidad en la población general, no es fácil determinar el factor etiológico de las alteraciones hepáticas en pacientes con enfermedad celiaca,21 sin embargo es evidente que en pacientes con NAFLD la prevalencia de enfermedad es tres veces superior a la esperada.22
tipo de los pacientes NAFLD en desenlaces significativos. Sin embargo en pacientes con NASH el riesgo cardiovascular es 5.3 veces mayor que en el grupo de pacientes que sólo presentaban esteatosis hepática, 14 de igual modo tienen mayor grosor de la relación intima-media carotidea y mayor prevalencia de placas carotideas. 15 La evidencia de que el CHC es parte de la historia natural de la NASH viene de tres líneas de investigación: 1. Estudios retrospectivos que relacionan el CHC en cirrosis criptogénica; 2. Reportes de caso; y 3. Estudios prospectivos que valoran las complicaciones a largo plazo del NAFLD/NASH. En la tabla 7.2, se muestran las características principales de 4 series de pacientes publicadas por diferentes autores acerca de la relación entre la cirrosis criptogénica y el CHC, 16 cuando se compara el riesgo de CHC con otras enfermedades crónicas del hígado parece que el riesgo es menor.17 En los pacientes con NAFLD que desarrollan CHC se observa que tienen una prevalencia mayor de los componentes del síndrome metabólico. El NAFLD se ha asociado con otras neoplasias extra hepáticas, tales como el cáncer colorrectal, los pólipos adenomatosos del colon (OR 4.89, 95% IC: 2.04-11.70) y otras neoplasias colónicas avan-
Conclusiones Las manifestaciones del NAFLD son variadas y muchas de ellas clásicamente descritas, sin embargo, se puede asociar con diversas entidades que podrían enriquecer los síntomas en este grupo de pacientes.
Tabla 7.2. Características clínicas, biológicas y patológicas de pacientes con CHC en cirrosis criptogénica Bugianesi
Marrero
Ratziu
Regimbeau
69 ± 8
57 ± 16
66.8 ± 7.5
66 ± 8
Género masculino (%)
74
40
63
100
Obesidad (%)
41
58
55
50
Diabetes (%)
50
47
88
56
14 ± 6
NR
NR
NR
Detección por escrutinio (%)
NR
23
37
NR
Alfa-fetoproteína <20 ng/mL
NR
27
NR
67
71 2.6 ± 1.1
NR 7.6 ± 6
NR NR
78 8.1 ± 5
Edad (años)
Tiempo desde la cirrosis (años)
CHC Nódulo único (%) Diámetro (cm)
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Hígado Graso No Alcohólico
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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8
Enfermedad por hígado graso
no alcohólico. Tratamiento basado en evidencias
Dr. Francisco Cano Lozano, Dr. Eduardo Flores Villalba, Dr. Francisco Bosques Padilla
Introducción El hígado graso no alcohólico es una entidad clínico-patológica que representa un espectro de desórdenes definidos por la acumulación excesiva de triglicéridos (grasa) en el hígado. Este espectro va desde infiltración al hepatocito (esteatosis simple), con un componente necroinflamatorio (esteatohepatitis), fibrosis, cirrosis e incluso cáncer hepatocelular. Muy semejantes al daño inducido por el alcohol (de ahí su nombre), pero por definición ocurre en pacientes con mínima o ninguna exposición al mismo o sin exposición a medicamentos esteatogénicos o secundario a desordenes hereditarios. 1,2 Existe mucho interés en conocer más sobre la epidemiologia, patogénesis y tratamiento de esta entidad, no obstante, aún son necesarios más estudios para entender las variaciones observadas en las diferentes edades, etnias o grupos geográficos. La incidencia de esta enfermedad es muy variada según las distintas poblaciones estudiadas y va desde 31 a 86 casos por 1,000 habitantes al año, reportada en estudios japoneses, con 29 casos por 100,000 habitantes al año en estudios hechos en Europa. La prevalencia reportada en los EUA en la población general oscila entre 30 al 50% y aumenta hasta un 90 % en la población con obesidad mórbida.3-5
Patogénesis Con el propósito de discutir las diferentes opciones de tratamiento es necesario presentar una perspectiva general de la patogénesis del hígado graso no alcohólico, la cual aún no está bien dilucidada. El mecanismo de desarrollo de la esteatosis hepática y de su pro-
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Hígado Graso No Alcohólico
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
gresión a esteatohepatitis envuelve una compleja interacción entre alteraciones del metabolismo, desregulación hormonal y de inflamación en múltiples órganos y sistemas. 2 La resistencia a la insulina es el componente central en el desarrollo de esta patología, esta resistencia favorece la lipolisis, síntesis de triglicéridos y por lo tanto, el flujo de ácidos grasos libres al hígado, favoreciendo la captación de grasa de los hepatocitos. Todo esto crea un ambiente que permite la lipotoxicidad que es fundamental tanto para el desarrollo de la esteatosis, como para la progresión de esta enfermedad. El estado de hiperinsulinemia creado por esta resistencia crea una expresión aumentada de genes lipogénicos, lo que aumenta la expresión de proteínas que se han demostrado regulan o aumentan la síntesis de triglicéridos hepáticos como lo son la proteína SREBP-1c Y ChREBP. Las bases genéticas de esta resistencia no están claras pero se han demostrado ciertos polimorfismos en genes que codifican la apolipoproteína C3, polimorfismos en la interleucina 6, adiponutrina, los cuales se cree intervienen no solo en el desarrollo de resistencia a la insulina, sino que además favorecen el desarrollo de inflamación, fibrosis así como alteración en el metabolismo de triglicéridos. Algunos fenotipos se han relacionado con el desarrollo de resistencia como la alteración en la transcripción de la actividad del receptor gama activado proliferador peroxisomal y el co-activador 1 alfa (PPARGC1A). La obesidad y la diabetes tipo 2 se asocian fuertemente el hígado graso no alcohólico, un incremento en el tejido adiposo visceral e intrahepático correlacionan con aumento en la gluconeogénesis, altos niveles de ácidos grasos libres y resistencia a la insulina, además esta grasa visceral se asocia a el grado de fibrosis y de inflamación probablemente mediado por la interleucina 6 antes mencionada. A pesar de esta importante asociación, no todos los pacientes con hígado graso no alcohólico desarrollan resistencia a la insulina, por lo que es necesario buscar otros mecanismos para el desarrollo de esta enfermedad. Otro mecanismo clave en la patogénesis es la llamada disfunción mitocondrial. El ciclo mitocondrial del ácido tricarboxílico es una ruta fundamental de la oxidación de grasa en humanos y a su vez produce especies reactivas de oxigeno que se piensa producen daño hepatocelular. Hay
defectos en la morfología mitocondrial que se han relacionado con estos pacientes. Tanto la acumulación de lípidos, como la producción de sustancias reactivas de oxígeno, desencadenan una cascada de eventos que culminan con una mayor peroxidación lipídica, formación de aldehídos citotóxicos y producción de citocinas proinflamatorias generando daño celular o su muerte. Al mismo tiempo, la sobrecarga de lípidos mitocondrial satura las rutas convencionales de la beta-oxidación y el ciclo del ácido cítrico antes mencionado, potenciando la síntesis de ceramidas y diacilglicerol que son tóxicos para el hepatocito. Se piensa que es necesario un segundo golpe o insulto además del ocasionado por el estrés oxidativo, para el desarrollo o la progresión de la necroinflamación y la formación de esteatohepatitis y fibrosis posterior, es por eso que hoy en día se están estudiado mecanismos que potencian este estrés como lo son el hierro hepático, la leptina, los niveles bajos de adiponectina, resistina, deficiencias de antioxidantes y bacterias intestinales, entre otros. Se cree que el hierro juega un rol en el desarrollo de la esteatohepatitis, pero el mecanismo especifico por el cual este contribuye no se conoce por completo, pero está relacionado con una generación de radicales libres de oxigeno que ocurre en la reducción del hierro, los estudios han demostrado que el hierro es un factor que determina la sensibilidad a la insulina. La leptina un péptido que se produce en el adipocito, se ha relacionado con el desarrollo de fibrosis. Esto se piensa por que se ha correlacionado con niveles séricos más altos y presencia de fibrosis en pacientes con hepatitis crónica por el virus C. Además, esta induce la desfosforilación de receptores insulínicos que vuelven al hepatocito más resistente a la insulina. La adiponectina es una hormona que se secreta exclusivamente en el adipocito y produce efectos benéficos en el metabolismo de los lípidos, además posee un efecto anti-inflamatorio directo, al suprimir la producción del factor de necrosis tumoral alfa por el hepatocito. Niveles bajos de esta hormona se correlaciona con el grado de severidad histológica en pacientes con esteatohepatitis así como también con la disminución de la sensibilidad del hepatocito a la insulina. La resistina es una proteína derivada del adipocito que tiene un rol fisiológico en el desarrollo de la resistencia a la insulina, su expresión aumenta-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
da en modelos animales desencadena intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo y una supresión alterada de los ácidos grasos libres. Las bacterias intestinales han sido implicados como una probable fuente de hepatotoxicidad, esto se piensa es secundaria a la producción de alcoholes y acetaldehído, esto se ha demostrado en estudios en los cuales se evidencia mayor prevalencia de sobrecrecimiento bacteriano en pacientes con esteatohepatitis donde la oxidación del alcohol produce acetaldehído, el cual se absorbe fácilmente a la circulación portal, con el desarrollo los cambios histológicos de esta enfermedad. Otro posible mecanismo es que las bacterias contribuyen mediante la desconjugación de sales biliares y la inactivación de lipotropos hepáticos como la colina.6
Tratamiento El manejo del hígado graso no alcohólico consiste en tratar no solo la enfermedad hepática, sino además los trastornos metabólicos asociados a esta, como los son la obesidad, dislipidemia, diabetes mellitus, resistencia a la insulina o cualquier alteración en el metabolismo de los carbohidratos. Se ha demostrado que en los pacientes en los que se detecta solo esteatosis hepática tienen un excelente pronostico desde el punto de vista hepático, en cambio, el pronóstico para los pacientes con evidencia de inflamación celular (esteatohepatitis) el pronóstico cambia, es por eso que las investigaciones buscan una mejoría histológica o disminución de la progresión de la enfermedad, lo cual ha sido difícil de conseguir o se han conseguido resultados contradictorios, no teniendo hasta la fecha ningún fármaco aprobado para el manejo de esta entidad. La piedra angular del tratamiento se centra en modificar los malos hábitos, que se definen como cambios en el estilo de vida, en los que se resaltan la pérdida de peso y el ejercicio.7
Recomendaciones generales en estos pacientes
Vacunar al paciente contra la hepatitis B y si es necesario también contra la hepatitis A en aquellos pacientes que no tengan evidencia serológica de inmunidad. En los pacientes con evidencia de enfermedad hepática crónica se recomienda aplicar la vacuna polipeptídica del pneumococo al momento de evidenciar esto y después cada 5 años y el virus de la
Capítulo 8 Enfermedad por hígado graso no alcohólico. Tratamiento basado en evidencias
influenza de forma anual, además del resto de las vacunas recomendadas para la población general.
Prohibir el consumo de alcohol
Un consumo alto de alcohol se relaciona con una aceleración de la progresión de la enfermedad. No es posible recomendar el uso de dosis pequeñas de alcohol en individuos con esta enfermedad, por lo que desafortunadamente para ellos es necesario indicar suspender el alcohol por completo.8 Evidencia grado 1A. En pacientes en los que por hallazgo se evidencia esteatosis o esteatohepatitis es necesario hacer una revisión general del paciente en busca de otras alteraciones metabólicas.
Modificaciones en el estilo de vida
Reducción de peso: Esta es la única terapia que ha mostrado con una evidencia razonable de ser benéfica y segura. La reducción de peso ha mostrado resultados sostenidos en parámetros como enzimas hepáticas, histología, disminución de los niveles de insulina y mejoría en la calidad de vida, por lo que se recomienda una disminución de peso en todos los pacientes que estén obesos o en sobrepeso. Diversas opciones farmacológicas y quirúrgicas se han mostrado seguras y eficaces para lograr la disminución, la meta en estos pacientes es de 0.5 a 1 kg por semana; la disminución más acelerada se ha relacionado con empeoramiento de distintos parámetros hepáticos.7 Las guías americanas recomiendan una dieta hipocalórica sola o en combinación con ejercicio. Pero la pérdida debe de ser por lo menos un 5% para mejorar parámetros de laboratorio e imagen y una reducción aun mayor, de 10% para un cambio necroinflamatorio.8 Evidencia grado 1B. El ejercicio pudo demostrar en diversos estudios solo una mejoría en la esteatosis por imagen sin poder hacerlo por histología con un nivel de Evidencia grado 1B.
Terapia farmacológica
Hasta el momento no está aprobada ninguna terapia farmacológica para tratar de forma independiente esta entidad. Los estudios recientes se han centrado en investigar aquellos fármacos que intervengan en los principales mecanismos fisiopatológicos conocidos hasta el momento, como el efecto de la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, citocinas proinflamatorias, metabolismo de los lípidos, etc. y aunque algunos han tenido
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Hígado Graso No Alcohólico
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
buenos resultados, no se ha logrado demostrar con ninguno de estos una mejoría histológica o una disminución en la progresión a cirrosis, que sería este último punto el más importante. Aun así, como ya se mencionó antes, distintos fármacos se utilizan como terapia conjunta de trastornos metabólicos asociados al hígado graso no alcohólico, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad, entre otros.
Sensibilizadores de insulina
Metformina Aunque la metformina disminuye los niveles de glucosa reduciendo la gluconeogénesis hepática, aumentando la captación muscular de glucosa, y aumentando la oxidación de ácidos grasos, disminuyendo por algunos de estos mecanismos la que se cree que es el punto principal de la patogénesis de esta entidad, no se ha podido evidenciar un efecto benéfico en esta enfermedad de forma aislada, aun así, es ampliamente utilizada por ser el fármaco de primera línea en DM2 principalmente en pacientes obesos. Diversos estudios entre los que se incluyen un meta-análisis con tres estudios aleatorizados no pudieron mostrar una diferencia significativa entre controles y pacientes que recibieron metformina esto principalmente en histología y progresión a fibrosis hepatocelular. La metformina no está recomendada como un tratamiento específico para esta enfermedad. 8 Tiazolodinedionas (pioglitazona y rosiglitazona) Estos medicamentos se usan en DM2 como agentes sensibilizadores de insulina que actúan como agonistas de los receptores PPAR-gama y que son muy abundantes en los adipocitos y han mostrado en estudios (meta-análisis de cuatro estudios aleatorizados) mejoría histológica (degeneración balonoide OR = 2.1, inflamación lobular OR = 2.2, esteatosis OR =3) (9). Estos medicamentos han tenido diversos efectos secundarios dentro de los que se incluyen aumento de peso, edema de miembros inferiores y la más importante falla cardiaca, por este último efecto fue retirado del mercado en algunos países y esto hace que este medicamento sea una opción poco viable para esta entidad. Las guías clínica americanas recomiendan el uso de estos medicamentos, en especial la pioglitazona, en pacientes con esteatohepatitis comprobada por biopsia aunado con DM2, haciendo
la aclaración que la seguridad a largo plazo de este medicamento no se ha evaluado en esta población, además de usarlo solo en pacientes con ausencia de enfermedades cardiacas.8 Evidencia grado 2B.
Agentes antioxidantes
Vitamina E Esta vitamina es utilizada ampliamente como suplemento por sus efectos antioxidantes una de las vías fisiopatológicas que contribuye en el desarrollo de necroinflamación de los hepatocitos. Aunque es difícil definir una dosis ya que la mayoría de los estudios utilizan dosis distintas o asociados a otros medicamentos o antioxidantes, podemos concluir que la vitamina E disminuye las aminotransferasas, además de mejorar histológicamente la esteatosis y la inflamación, cabe mencionar que recientemente se ha descrito que dosis altas de esta vitamina se asociaron con un aumento de mortalidad en pacientes que recibieron una dosis mayor de 400 U en la población diabética o con enfermedad coronaria. Por este motivo y otros estudios importantes como el PIVENS y TONIC publicados recientemente, se recomienda una dosis diaria de vitamina E o alfa tocoferol de 400 U diarias en una toma, en pacientes no diabéticos.2 Evidencia grado 2C. Hasta que no se realicen más estudios con la vitamina E, no se recomienda en pacientes diabéticos, pacientes que no tengan biopsia hepática, cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica o cirrosis criptogénica.
Otros medicamentos
Pentoxifilina Es un producto derivado de las metilxantinas que tiene un efecto inhibitorio del factor de necrosis tumoral alfa y ha sido estudiado recientemente y se piensa que pudiera prevenir la progresión de esteatosis a esteatohepatitis, ya que el factor de necrosis tumoral es una de las principales citocinas pro-inflamatorias relacionadas con la patogénesis. El estudio que más ha impactado en sus resultados es en el que se usó una dosis de 400 mg de pentoxifilina tres veces al día contra placebo, con seguimiento a un año mostrando resultados significativos en el daño histológico, este estudio aleatorizado tuvo la limitante de ser muy pequeño y de que muchos pacientes no toleraron esta dosis, al referir náuseas y disminuir la dosis de forma voluntaria.9 No existen recomendaciones en las guías de la AASLD para el uso de este medicamento.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Orlistat Este inhibidor de la lipasa intestinal aprobado por FDA para el manejo de la obesidad, principalmente en pacientes con DM2, los resultados son contradictorios para demostrar un efecto benéfico independiente de disminuir el peso y lograr las metas antes mencionadas, este medicamento solo se recomienda para lograr disminuir de peso, no así como terapia independiente de esta entidad.9 Ácido ursodesoxicólico Se ha mencionado un posible efecto anti-apoptoico y anti-inflamatorio en el hígado con este medicamento, sin embargo, las guías no recomiendan este medicamento para el tratamiento de esta entidad, ya que un estudio aleatorizado no mostro ninguna diferencia con el uso comparado contra placebo, después de 18 meses de uso, por lo que este medicamento no es recomendado para el tratamiento de la esteatosis o esteatohepatitis. 8 Ácidos omega 3 Un meta-análisis de nueve estudios mostro mejoría tanto de las aminotransferasas como del grado de esteatosis, pero cuando se incluyeron solo los estudios aleatorizados, solo se pudo sostener la mejoría en los parámetros de laboratorio. Las guías americanas de la AASLD recomiendan incluir siempre este medicamento en pacientes con hipertrigliceridemia más hígado graso no alcohólico.8 Probucol Es un agente con propiedades hipolipemiantes y efecto antioxidante que ha sido ensayado para el tratamiento de la esteatohepatitis. En diversos estudios clínicos con una dosis de 500 mg al día por seis meses, logró disminuir las aminotransferasas pero falló en tener un efecto benéfico a nivel histológico.10 Este producto no está disponible en muchos países. Betaina Es un componente del ciclo metabólico de la metionina con efecto contra la esteatosis como se ha demostrada en animales, los estudios en humanos han mostrado algunos datos de mejoría clínica incluso histológica, pero el diseño de estos puede ser debatido.5 El beneficio de este producto aún está en duda y las guías no lo mencionan como opción terapéutica. Losartan Se ha pensado en que la angiotensina II pudiera estar involucrada en la patogénesis de esta enfermedad, principalmente en la formación de fibrosis.9 Las investigaciones aún están pendientes para poder definir su verdadera utilidad en la esteatosis.
Capítulo 8 Enfermedad por hígado graso no alcohólico. Tratamiento basado en evidencias
Atorvastatina Los estudios con este medicamento incluyeron también a la vitamina C y la vitamina E y aunque se encontraron datos significativos, estos solo fueron en marcadores paraclínicos y de imagen, además en estos estudios se excluyeron los pacientes diabéticos y con aminotransferasas por arriba de 1.5, lo que eliminó a la mayoría de los pacientes que vemos en la práctica médica general. 8 Pacientes con enfermedad avanzada En los pacientes que ya ha desarrollado cirrosis, el manejo es el mismo que en los pacientes con otras etiologías, entre los que se incluye el manejo de la hipertensión portal, tamizaje de cáncer hepatocelular y trasplante hepático en los pacientes que sean candidatos. Parte fundamental en el seguimiento y manejo de estos pacientes es tener un control estrecho tanto de su laboratorio, con la revisión clínica periódica para detectar cualquier dato de descompensación hepática, o signos clínicos de cirrosis. La biopsia de hígado se ha convirtiendo en una herramienta fundamental en el seguimiento de estos pacientes, principalmente en los centros más desarrollados, pero aun en nuestro medio se debería considerar en los pacientes en los que se sospeche o tengan riesgo de tener esteatohepatitis y/o otra enfermedad hepática, ya que un objetivo primordial de esta enfermedad es reducir la progresión de esta entidad en base a los cambios histológicos. En un medio ideal, los pacientes que desarrollan cirrosis y tienen complicaciones evidentes como ascitis o sangrado variceal o una escala de MELD mayor a 10 puntos tendrían que ser referidos a un centro de trasplante hepático.10 Debemos recordar siempre que estos pacientes deben de ser referidos a tiempo con el especialista especialmente si tienen datos de hipertensión portal o estigmas de cirrosis.
Tratamiento quirúrgico del NASH
Durante los últimos años, la cirugía bariátrica se ha convertido en una alternativa segura y efectiva en el tratamiento de la obesidad mórbida. De acuerdo con el NIH, la cirugía bariátrica está indicada cuando el tratamiento conservador ha fallado para perder peso en pacientes cuyo su IMC es mayor de 40 o en aquellos con un valor mayor de 35 con enfermedades asociadas como diabetes, hipertensión, dislipidemia, osteoartritis, entre otras. 11 El beneficio de la cirugía ba-
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Módulo II
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Hígado Graso No Alcohólico
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
riátrica está bien documentado en el mundo y ha demostrado que reduce el peso, disminuye la morbilidad asociada y mejora la calidad de vida. 11 Dependiendo del mecanismo de inducir la pérdida de peso, los procedimientos se dividen en restrictivos, malabsortivos o ambos. Se han descrito varias técnicas, no obstante, las más populares y en las que hay más evidencia son la banda gástrica ajustable (LAGB), gastrectomía tipo manga (LSG), derivación bilio-pancreática con bypass gástrico en Roux-en-Y (RYGB);12 en todos ellos la técnica laparoscópica es la vía estándar.13 La pérdida de peso y la mejoría del síndrome metabólico son los principales objetivos de la cirugía bariátrica, sin embargo, otras consecuencias de la obesidad como el NAFLD merecen mucha más atención y considerarse una prioridad debido al desenlace fatal que puede desarrollarse si no se trata oportunamente. 14 Como no hay un tratamiento médico efectivo para revertir el NAFLD, la pérdida de peso es la piedra angular del tratamiento y como se ha dicho, la dieta sola no es suficiente para una reducción de peso substancial. Por lo tanto, alternativas definitivas como la cirugía bariátrica deben ser consideradas como necesarias. La evidencia de estudios controlados aleatorizados no existe, pero algunos estudios retrospectivos y de cohorte prospectivos han probado su efectividad para mejorar la esteatosis, inflamación y algún grado de fibrosis después de la cirugía bariátrica en candidatos obsesos.15 Diferentes estudios han probado el beneficio de la cirugía de tipo RYGB en la NAFLD en hasta el 83% de los pacientes, revirtiendo la NASH en el 60% y resolviendo la fibrosis en un 50%.16 La cirugía de LAGB ha mostrado que reduce la esteatosis de 37% al 16%, así como mejora en la inflamación, sin embargo, se observó un aumento significativo de la fibrosis en el 20%. 17 No hay para nuestro conocimiento estudios con respecto a la técnica de LSG y mejoría de la NAFLD, y hay estudios controversiales reportados para la derivación bilio-pancreática debido a que uno de ellos mostro mejoría de la NAFLD en tanto que otros mostraron aumento de la fibrosis en el 40% de los pacientes.18 La reducción del peso es el principal elemento para mejorar la NAFLD, entender cómo se da la recuperación después de la cirugía bariátrica no se entiende completamente, muchos factores se han relacionado con este evento. El cambio en la
resistencia a la insulina tiene un papel clave que lleva a la normalización histológica, sin embargo, aparentemente no está relacionado completamente a la reducción del peso, sino también al procedimiento quirúrgico per se (19-20). La reducción en los niveles de LDL y triglicéridos contribuye a la mejoría de la NAFLD (21). El apetito y sus hormonas contra reguladoras como la Ghrelina, péptido YY y la Oxyntomodulina ayudan a reducir el apetito, disminuyendo los niveles de glucosa y suprimiendo la producción de glucagon (22). El tejido adiposo se ha identificado como una enorme fuente de mediadores inflamatorios como el TNF-alfa, la proteína C reactiva y muchas interleucinas que promueven un estado de deterioro continuo del hígado (23-26). Todos estos mecanismos necesitan ser completamente dilucidados para encontrar vías o blancos para tratar al NAFLD.
Conclusión Esta enfermedad representa uno de los mayores problemas de salud público, es pandémico y afecta a todas las poblaciones. No hay evidencia que justifique un tamizaje en la población general para esta enfermedad. No todos los pacientes con esta enfermedad necesitan terapia agresiva, sin embargo, el control estrecho y vigilancia son de suma importancia. Muchas terapias han sido investigadas y solo una ha sido contundente: la pérdida de peso. Solo esta disminución y la suspensión del consumo de alcohol tienen grado de evidencia A, por lo que debe de recomendarse junto con el ejercicio en todos los pacientes. Terapia experimental o no recomendada solo deberá usarse en las manos apropiadas o expertas y solo para los pacientes que no cumplan con una reducción de peso de 5 a 10 % de 6 a 12 meses. La cirugía bariátrica debe de considerarse en pacientes que fallen en el manejo inicial y debe realizarse antes del desarrollo de cirrosis. El trasplante hepático es exitoso en pacientes que cumplan los criterios de falla hepática pero debe de evitarse en pacientes con obesidad mórbida ya que la recurrencia es muy alta. Las guías que se han realizado es con el conocimiento de que no existen suficientes estudios aleatorizados, controlados doble ciego para proporcionar una recomendación lo suficientemente sólida.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 8 Enfermedad por hígado graso no alcohólico. Tratamiento basado en evidencias
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III
HEPATITIS B
9
Hepatitis B: las bases
moleculares de la enfermedad
Dr. Mauricio Castillo Barradas
L
a infección por Virus de la Hepatitis B (VHB) es un problema de salud pública en el que se estima que existen 2 mil millones de personas infectadas en el mundo, de las cuales 350-400 millones se consideran crónicamente infectadas. Anualmente mueren 600,000–1,200,000 personas por causas relacionadas a la infección por VHB. Aproximadamente el 5%-10% de los casos de trasplante hepático se realizan por esta causa. El VHB es un virus oncogénico y el 2%-5% de incidencia anual de hepatocarcinoma está relacionado a cirrosis por VHB.1 En Estados Unidos de Norteamérica existen aproximadamente 1.25 millones infectados crónicamente. Su incidencia y prevalencia varía de acuerdo a región geográfica y el grupo de edad mayormente afectado es de los 25-44 años. 2 México se considera un país de baja endemicidad, existen tres millones de personas adultas anti-HBc positivos y de estos un mínimo de 300,000 portadores activos (HBsAg positivos) podrían requerir tratamiento. Las zonas de población indígena se consideran de alta endemia y alta frecuencia de hepatitis B oculta. Por lo tanto si consideramos a la población indígena como zona de alta endemia, entonces el número de pacientes infectados podría aumentar hasta 7 u 8 millones y cerca de 1 millón de portadores activos. 3 Por lo anterior es muy importante conocer las bases moleculares de esta enfermedad que nos permitan comprender mejor su fisiopatología y su tratamiento.
Virología El Virus de la Hepatitis B (VHB) es un virus DNA similar a los retrovirus, pertenece a la familia de los Hepadnaviridae.4 El VHB se clasifica en 10 genotipos que van de la “A” a la “J”, los cuales tienen distinta distribución geográfica.5 En el suero de un paciente
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Hepatitis B
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
infectado con este virus pueden visualizarse 3 tipos de partículas virales, dos de ellas son pequeñas con una estructura esférica de 20 nm y filamentos de longitud variable los cuales están compuestos por el antígeno de superficie (HBsAg) y estas partículas no son infecciosas. El virión infeccioso (partícula Dane) es esférico de 42 nm con una estructura de doble esqueleto consistente de una bicapa lipídica que contiene al HBsAg, esta bicapa de lípidos deriva de los hepatocitos del huésped y rodea a una nucleocapside interna compuesta por el antígeno core del VHB (HBcAg) que contiene a la polimerasa y al DNA del genoma viral. La nucleocapside es un icosaedro de 27 nm, ensamblada a partir de 240 proteínas virales y paquetes de una sola copia de DNA del genoma viral.4 (Apéndice, Fig. 9. 1).
Organización genómica El VHB es uno de los virus DNA más pequeños que infectan al humano. Su genoma está compuesto de una doble cadena circular de DNA de aproximadamente 3.2 Kb. Estas cadenas son asimétricas una positiva y una negativa que están unidas por sus extremos, la cadena negativa está unida a la polimerasa por un enlace covalente en su porción terminal 5´. Su genoma tiene 4 marcos de lectura abierta (Precore-Core [C], polimerasa [P], superficie [S] pre-S1-S2 y pre-s, y X) que se superponen parcialmente por lo compacto del genoma. Todos son codificados por la cadena negativa. El genoma viral genera 4 partículas virales de RNA mensajero (mRNAs). Los mRNAs se designan por su longitud como mRNA pregenomico de 3.5-Kb, mRNA de superficie mayor de 2.4-Kb, mRNA de superficie media y menor de 2.1-Kb y un mRNA X de 0.7 Kb.6 (Fig. 9.2) De la transcripción del mRNA del gen-S, surgen las proteínas del antígeno de superficie mayor (LHBsAg), media (MHBsAg) y menor (SHBsAg).7 (Fig. 9.3). De la transcripción del mRNA del gen precorecore, surge la proteína precore-core, la cual sufre modificaciones postranslacionales y da origen a la proteína “antígeno e” del VHB (HBeAg); mientras que del mRNA pregenomico surge la proteína “antígeno core” y “la polimerasa” y esta sirve de templete para la replicación de virus.7 (Fig. 9.4). El antígeno “e” no se requiere para la replicación viral pero se ha demostrado que es necesario para el establecimiento de la infección crónica por que actúa como un tolerógeno. Clínicamente la presencia de HBeAg se correlaciona con niveles altos de viremia.8
3.5 kb RNA
AAA
POL ORF S ORF
P R E C / C
Pre-S2 Cadena +
Cadena -
2.1 kb RNA
AAA
2.4 kb RNA
O R F
DR 2 5’
DR 1
AAA
Pre-S1
5’
X ORF AAA
.7 kb RNA
Figura 9.2. Genoma del VHB.
LHBsAg
MHBsAg
SHBsAg
Pre-S1
Pre-S2
S
Figura 9.3. Sitios de transcripción del VHB y sus proteínas codificadas.
Precore RNA Pregenomic RNA
HBeAg
HBcAg RT/Pol
3.5 kb RNA
Pre-C
Core
Figura 9.4. Sitios de transcripción del VHB y sus proteínas codificadas.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
De la transcripción del mRNA X surge la proteína X, cuya función no es del todo conocida, pero existe evidencia que participa en la replicación viral, transducción, activación transcripcional, reparación del DNA e inhibición de la degradación proteica. Puede contribuir al potencial oncogénico del virus. 9 La polimerasa (pol) es una proteína grande (cerca de 800 aminoácidos) que es codificada por el marco de lectura abierta P, y funcionalmente se divide 3 dominios: el dominio terminal que está involucrado en la encapsidación e iniciación de la síntesis de la cadena negativa; el dominio transcriptasa reversa (RT), que cataliza la síntesis del genoma; y el dominio ribonucleasa H, que degrada el RNA pregenomico y facilita la replicación. 6
Ciclo de replicación viral El primer paso para iniciar la infección implica la fijación de la partícula Dane a un receptor de la membrana del hepatocito (probablemente un receptor preS1 específico del hepatocito). En este proceso de fijación el HBsAg mayor juega un papel muy importante, se han propuesto varios receptores virales, pero solo la carboxipeptidasa D ha mostrado jugar un papel esencial en la entrada del virus. Se han propuesto 2 diferentes vías de entrada: 1. Endocitosis, seguida de la secreción de la nucleocapside de la vesícula endocítica, o 2. Fusión del virus a la membrana del hepatocito. Posteriormente la partícula Dane se introduce al citoplasma y sufre una serie de transformaciones, pierde la bicapa lipídica y la nucleocapside se disuelve. El DNA viral es liberado al núcleo del hepatocito donde las polimerasas del huésped y del virus reparan la doble cadena del DNA para formar el DNA covalente cerrado circular (cccDNA), el cual sirve como templete para la transcripción de todos los mRNAs del virus. El cccDNA utiliza la maquinaria de transcripción de la célula para producir todos los mRNAs necesarios para la producción de proteínas y replicación viral. Factores transcripcionales del huésped como las proteínas CCAAT / C-EBPE y el factor nuclear del hepatocito (HNF) junto con las proteínas virales (core y proteína X) regulan este proceso y modulan la expresión genética viral por interacción con los 4 marcos de lectura abierta del genoma viral. 10
Capítulo 9 Hepatitis B: las bases moleculares de la enfermedad
Los mRNAs son transportados dentro del citoplasma donde ocurre la translación de las proteínas virales, el auto-ensamblaje de las proteínas core dentro de la nucleocapside, y donde ocurre la replicación del genoma. Esta replicación requiere de la encapsidación del RNA genómico por las partículas core. Este proceso es iniciado y coordinado por la polimerasa viral que a través de su mRNA pregenómico se une a una estructura secundaria denominada épsilon, esto es el gatillo para la encapsidación de la proteína core para formar la nucleocapside viral. 10 Después de la unión de la polimerasa del VHB a la épsilon en el mRNA pregenómico, la polimerasa sirve de proteína primaria para iniciar la síntesis de la cadena negativa del DNA. El templete de la polimerasa y el mRNA pregenómico es degradado posteriormente por la ribonucleasa viral (RNAsa).10 La síntesis de la cadena positiva es poco comprendida. Una vez que la síntesis del genoma está completa, la nucleocapside viral inmadura tiene 2 destinos: puede adquirir una membrana lipídica con la proteína HBsAg en el retículo citoplásmico para formar la partícula Dane que es secretada del hepatocito, o puede regresar al núcleo del hepatocito a reponer el pool de cccDNA. 10 (Apéndice, Fig. 9.5).
Inmunopatogénesis Seguido de la infección por el VHB, existe una hepatitis que puede ser sintomática o asintomática. El éxito en el aclaramiento y resolución de la infección depende de la edad y estado inmunológico del individuo, que en la mayoría de los casos de adultos inmunocompetentes se autolimita. La persistencia de la infección es más probable que ocurra cuando la infección se adquiere en la etapa neonatal por transmisión vertical o en adultos inmunocomprometidos.11 El VHB no es un virus citopático directo, el daño al hepatocito está mediado principalmente por la respuesta inmune dirigida contra los antígenos del VHB. El curso de la infección depende de interacciones complejas entre el VHB y el sistema inmune. Para sobrevivir, el virus debe entrar al huésped, llegar al órgano diana (hígado), entrar y apropiarse de sus funciones celulares, replicarse dentro de la célula, infectar otras células mien-
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Hepatitis B
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
tras evita ser reconocido por el sistema inmune del huésped. Por parte del huésped, existen varios mecanismos inmunes que tratan de prevenir, limitar y/o eliminar la infección viral sin tratar de causar daño colateral. Virus como el de la hepatitis B tienen un exitoso mecanismo que evade la respuesta inmune, por lo cual el sistema inmune del huésped es selectivamente evadido a favor de la supervivencia del virus. 12
doras de la actividad citolítica contra los hepatocitos infectados que coincide con la elevación de las transaminasas (ALT). Seguido del aclaramiento del virus y disminución de la ALT, se detectan los anticuerpos anti-core, precore y de superficie. La presencia de estos anticuerpos específicos junto con las células T de memoria específicas-VHB, protegen al individuo infectado de recurrencia o reinfección del VHB.11,14. (Apéndice, Fig. 9.6).
Respuesta inmune innata y VHB
Respuesta inmune adaptativa y VHB
La respuesta inmune innata representa la primera línea de defensa contra la infección y consiste en la activación de una serie de mecanismos inespecíficos que en conjunto contribuyen al control inicial de la infección. Esta respuesta involucra a los neutrófilos, macrófagos, células natural Killer (NK), células natural killer T (NKT), células dendríticas (DC), y factores solubles como los interferones (IFN) y varias citocinas y quimiocinas. 13 Seguido de la infección por el VHB, se cree que los hepatocitos, que tienen una baja expresión de HLA clase I, secretan IFNα e IFNβ. El reconocimiento inicial de la infección por VHB probablemente este mediado por receptores toll-like (TLRs). En modelos animales se observa que la producción de IFNα/β está asociada a una reducción muy importante de la capside viral, mRNAs y la activación de proteincinasas (PKR), que inhiben la síntesis de proteínas del VHB. Estos IFNα/β reclutan y median la actividad de las células presentadoras de antígenos (APCs), en particular las células Kupffer (KC) y células dendríticas (DC). Estas APCs producen IL-18 y quimiocina CCL3, las cuales inducen la activación de las NK y NKT que juegan un papel muy importante en la respuesta inicial contra el VHB, a través de la producción de INF-a. La activación de las NK y NKT es un importante proceso de retroalimentación positiva en la expresión de HLA clase 1 en los hepatocitos, que es de suma importancia en la presentación y reconocimiento de antígenos por las células T. Por lo tanto la respuesta inmune innata controla la replicación del VHB en etapas tempranas de la infección (Hepatitis aguda) antes de la detección de infiltrados inflamatorios dentro del hígado que son los causantes del daño. Clínicamente la hepatitis se hace evidente seguido de la disminución de los niveles de DNA y se asocia con el flujo de células T inflamatorias tanto específicas y no especificas, particularmente células T CD8+ que son las media-
La respuesta inmune adaptativa es específica contra el antígeno o secuencia proteica codificada por el agente infeccioso y es mediada por las células B humorales y células T, las cuales son activadas por las células presentadoras de antígenos (APCs) incluyendo a las células dendríticas. Esta respuesta al VHB es detectada varias semanas después de la inoculación.11 El control de la infección por VHB requiere de la acción combinada de ambas respuestas. Las APCs presentan antígenos a las células T CD4+ y CD8+ y producen citocinas IL-2, FNT-α que inducen IFN-a, producción y proliferación de células T CD8+. La IL-2 induce la diferenciación de las células T a células T-colaboradoras tipo 1 (Th1). Estas células responden contra péptidos c50-69 encontrados en los HBcAg y HBeAg.11 En los chimpancés las células CD8+ tiene actividad citolítica y no citolítica contra VHB. Estas células son productoras de IFN-a que junto con el FNT-a eliminan el VHB por múltiples mecanismos como la desestabilización de la cápside viral vía NF-aB, la degradación de las proteínas virales vía oxido nítrico y por la actividad proteosomica y la degradación del mRNA del VHB.12 La respuesta humoral es también de suma importancia en el aclaramiento del VHB. La activación de las células colaboradoras tipo 2 (Th2) estimula a la célula B por medio de la producción de IL-10 e IL-4 para la producción de anticuerpos contra Ags, Agc y Age. La infección crónica por VHB está asociada a cambios en la respuesta innata, que a diferencia de la infección aguda, estos pacientes con infección crónica muestran un incremento en los niveles séricos de IFNα e IL-8, lo que contribuye a la inflamación hepática y daño a los hepatocitos por un aumento en las células NK y en la expresión de receptores relacionados al FNT inductores de apoptosis (TRAIL).14
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
El mecanismo por el cual el VHB persiste, no está muy bien claro pero probablemente es multifactorial incluyendo supresión de la respuesta inmune VHB-específica, persistencia de formas estables del VHB como el cccDNA y/o infección de un sitio inmunológicamente privilegiado como lo es el hepatocito y linfocitos T. 11 En individuos con infección crónica, la respuesta inmunológica VHB-específica mediada por células T CD4+ y CD8+, está disminuida de manera significativa. Probablemente esto sea consecuencia de un deterioro en la función de las células dendríticas infectadas, lo cual reduce la producción de IFN-a, TNF-α e IL-12. En presencia de HBeAg se reduce la expresión de TLR2 en los monocitos lo que hace ineficiente la activación de la cascada de la inflamación por disminución en la secreción de citocinas. Se produce un desbalance entre las células Th1 CD4+ y las células Th2 CD4+ con un predominio de las Th2 que conduce a la producción de citocinas anti-inflamatorias como IL-4 e IL-10 y promueve la supresión de las células CD8+ específicas contra los Age y Agc. Por lo tanto podemos decir que existe una anergia en las células CD8+ lo que eleva la expresión de PD-1 que se asocia a supresión de la actividad anti-viral de las células T.11,12. También existe un incremento en la actividad de las células T reguladoras o CD25+ que incrementan la producción de IL-10.11 La disminución en la función de las células Th1 CD4+ reduce la producción de citocinas anti-virales.11 (Apéndice, Fig. 9.6) Como podemos observar, es la interacción entre el VHB y los 2 tipos de respuesta del huésped (innata y adaptativa) lo que determina el curso de la infección; la cual es un proceso dinámico que para fines prácticos se puede dividir en 5 fases que no necesariamente son secuenciales. 1 1. Fase de inmunotolerancia. Se caracteriza por estar positivo el HBeAg, altos niveles de replicación viral que se reflejan con altos niveles del DNA del VHB, transaminasas normales y en la biopsia hepática no hay actividad necroinflamatoria. Esta fase es más prolongada en sujetos que adquirieron la infección en la etapa perinatal. 2. Fase inmunoreactiva HBeAg+. Se caracteriza por estar positivo HBeAg, bajos niveles de replicación comparado con la fase de inmunotolerancia que se refleja con niveles de DNA VHB menores, valores de transaminasas fluctuantes, moderada a
Capítulo 9 Hepatitis B: las bases moleculares de la enfermedad
severa actividad necroinflamatoria y más rápida progresión a fibrosis. Esta fase puede aparecer después de varios años de estar en la fase de inmunotolerancia, o se presenta de manera más rápida en sujetos que adquieren la infección en edad adulta. Esta fase termina con la seroconversión a anti-HBe. 3. Fase de portador inactivo. Esta fase inicia con la seroconversión anti-HB-e y se caracteriza por niveles bajos ó indetectables del DNA VHB, transaminasas normales o ligeramente elevadas y mejoría en la fibrosis y actividad inflamatoria. 4. Fase de reactivación de Hepatitis crónica HBeAg-. Puede seguir después de la seroconversión anti-e de la fase inmunoreactiva o puede desarrollarse años o décadas después de la fase de portador inactivo. Se caracteriza por periodos de reactivación con fluctuación de los niveles de DNA VHB, transaminasas y hepatitis activa. Probablemente en esta etapa ocurre mutación pre-core. 5. Fase de pérdida o aclaramiento espontáneo del HBsAg. Esto ocurre en alrededor del 0.5 al 0.8% por año de los pacientes con infección crónica. El DNA no se detecta en suero, y puede detectarse anti-HBc con o sin anti-HBs. La inflamación y fibrosis mejoran con el tiempo. Puede detectarse DNA del virus en el tejido hepático. En estos pacientes persiste el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma. En la figura 9.7 (Apéndice), se muestra la historia natural de la enfermedad por VHB con las distintas etapas de la infección.
Conclusiones Gran parte del conocimiento que se tienen del VHB y su inmunopatogenia deriva de estudios realizados en modelos animales, pero nos da una aproximación de lo que ocurre en la especie humana. El conocer las bases moleculares de la enfermedad nos permite comprender mejor los mecanismos dinámicos por los cuales la infección se puede resolver o progresar a la cronicidad, así mismo este conocimiento permite el desarrollo de blancos terapéuticos contra esta infección.
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Módulo III
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Hepatitis B
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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Hepatitis B: espectro clínico Dra. Margarita Dehesa Violante
Introducción A pesar de que en la actualidad contamos con una vacuna efectiva para la hepatitis B, un gran número de sujetos han estado en contacto con el virus de la hepatitis B (VHB), y se ha calculado que existen mas de 400 millones de individuos que están crónicamente infectados con este virus.1 Aquellos sujetos que tienen una infección crónica obviamente están en riesgo de desarrollar complicaciones tales como cirrosis, descompensación hepática y desarrollar carcinoma hepatocelular. Recordemos que el VHB es un virus oncogénico y no es necesario que se desarrolle cirrosis para que aparezca un carcinoma y en ocasiones, puede ser la primera manifestación de la enfermedad. 2 En el 2009 en los Estados Unidos se reportaron 3,374 casos de infección aguda. El problema, lo cual es más frecuentemente en nuestro país, es que no se informan todos los casos.3 Se sabe que el (VHB), está distribuido globalmente, la prevalencia local, las vías de transmisión y los genotipos varían de acuerdo a la región geográfica. Existen áreas de distribución geográfica alta (>8%) entre las que se incluyen China, el sureste de Asia y el África subsahariana. Las áreas con población intermedia que va del (3%5%), que incluye la región mediterránea India, el Medio oeste y Japón.4 Los informes a nivel mundial ubican a nuestro país con una prevalencia de (<2%), de la población, sin embargo como ya se mencionó no todos los casos se informan, y muy probablemente se informen la minoría de ellos. En sexotrabajadoras se han informado prevalencias del AccHB (Anticuerpo contra el core del Virus de la Hepatitis B) entre 6.3%-
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Hepatitis B
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
8.2%. En otros estudios se ha reportado en enfermos psiquiátricos (12.1%) y recluidos en las cárceles. Barriga-Angulo evaluaron ocho unidades hospitalarias y así como 13 centros en áreas consideradas como de alto riesgo: nefrología, hemodiálisis, hemodinamia, hematología y laboratorio clínico y se encontró un promedio de prevalencia de 10.9%, la prevalencia mayor se observó en el Centro Médico La Raza, fue del 28%.5 Hasta el momento se han descrito 8 diferentes genotipos del VHB que van de la A a la H. Al parecer los más frecuentes en Latinoamérica son los F, G y H. No se ha demostrado en forma definitiva que sea necesario efectuar la determinación de genotipo para decidir el tratamiento. 6
Vías de transmisión de la hepatitis B El VHB se transmite principalmente por sangre y fluidos corporales. La transmisión perinatal, percutánea y por vía sexual representa la mayoría de los casos de infección aguda y crónica a nivel mundial. Los títulos virales son más altos en la sangre y en el suero, intermedios en el semen, líquidos vaginales y saliva y menores en orina heces y leche materna.7 Antes de la introducción de las pruebas de escrutinio en los bancos de sangre el riesgo de transmisión del VHB era la transfusión hasta en un 50%. La introducción de la prueba de escrutinio en los años 1970s así como la determinación del AccHB en 1986, virtualmente ha eliminado la transmisión por esta vía. 8 En nuestro país no se hace la determinación rutinaria del AccHB para eliminar estas sangres contaminadas. Otra de las pruebas que podrían ser útiles son las pruebas moleculares que se hacen en grupos de muestras lo que tampoco se hace en nuestro país.
Transmisión vertical del VHB
Se refiere a la transmisión de madre a hijos, inmediatamente antes o después del nacimiento, esta transmisión vertical es muy común y la manera más importante de transmisión en las áreas de alta endemicidad. Los niños que nacen de una madre con AgeHB+ con niveles altos de ADN del virus >7.3 Log UI/mL al momento del parto, adquirirán la infección en un alto porcentaje que va del 70%-90%. 9 La infección se da en el momento del parto cuando el producto tiene contacto con la sangre materna. La transmisión intrauterina es excepcional. En el momento del
parto el niño debe recibir inmunización pasivaactiva. Desgraciadamente en nuestro país no contamos con gammaglobulina hiperinmune, pero si tenemos vacuna que debería aplicarse inmediatamente después del parto. El efectuar una cesárea no previene la transmisión del virus por lo que no se recomienda a menos que exista una indicación para efectuarla. 10
Transmisión horizontal
Se refiere a la transmisión de persona a persona que generalmente suele suceder en el mismo grupo etario. En algunos grupos es la vía más común de contaminación.11
Transmisión sexual
La transmisión sexual es la ruta mayor de transmisión del VHB en los Estados Unidos y en Europa occidental y en algunas otras áreas de prevalencia baja. La transmisión por vía sexual constituye el 38% de los casos en EUA y el 25% en hombres que tienen sexo con hombres. El riesgo de transmisión sexual está directamente relacionado con el número de parejas sexuales, sexo pagado e historia alguna otra enfermedad de transmisión sexual.12
Transmisión percutánea
Esta transmisión se da entre los usuarios de drogas endovenosas, es posible que la prevalencia en este grupo de riesgo sea del 5-10%. A nivel mundial se piensa que existen 1.2 millones de sujetos con AgsHB+. Se supone que la posibilidad de infectarse aumenta con el número de años de drogadicción la frecuencia de las inyecciones y el compartir agujas o jeringas, por lo que este grupo debe de vacunarse. 13
Transmisión nosocomial
Generalmente ocurre de paciente a paciente, de paciente al personal de salud vía instrumentos contaminados o piquetes accidentales con agujas contaminadas. El riesgo de adquirir la infección depende de la presencia o no del AgeHB, si este es positivo la posibilidad de transmisión es del 22%-31% contra 1%-6% si el AgeHB es negativo. 14
Trasplante de órganos
Se ha informado después del trasplante de un órgano sólido como riñón o hígado por lo que se recomienda la determinación del AgsHB antes de la donación.15
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Historia natural Una vez que un sujeto se expone al VHB, aproximadamente el 60% presentan una infección asintomática y subclínica y un 30% presentan una infección aguda con ictericia y un porcentaje muy bajo puede desarrollar una hepatitis fulminante (<1%). La evolución de la infección dependerá de la edad en la que se adquirió la infección. El 90% al 95% de los individuos que adquieren la infección al nacimiento progresan a una infección crónica comparada con un 25% de los que se infectan en la niñez y un 5% de los que la adquieren en la edad adulta. 6 (Tabla 10.1). La infección aguda se resuelve con mucha mayor frecuencia en aquellos que presentan ictericia y que no están inmunocomprometidos en el momento de la infección comparada con aquellos que presentan una infección subclínica o están inmunocomprometidos. Con ensayos sensibles para la determinación del ADN del virus, se pueden detectar bajos niveles de replicación en un 15 a 20% en enfermos que se recuperan de una HVB aguda. Se piensa que existen bajos niveles de replicación viral a lo largo de la vida del enfermo y probablemente exista reactivación por compromiso del sistema inmune por quimioterapia, trasplante de células madre o médula ósea o infección por VIH. 17
Hepatitis crónica
La evolución de la HCB es muy variable y depende de la interacción entre los niveles de replicación viral y la respuesta inmune del huésped. Aproximadamente la mitad de los individuos se convierten en portadores inactivos, 30% pueden evolucionar a cirrosis y el resto tienen grados variables de enfermedad crónica. 18 Todo paciente con hepatitis crónica puede desarrollar carcinoma hepatocelular aunque el riesgo es mayor en aquellos que ya presentan cirrosis o tienen una replicación viral persistente. 19 Es muy importante conocer la historia natural de la enfermedad para poder decidir quiénes deben recibir tratamiento y quiénes no lo ameritan. La HCB presenta cuatro fases, una fase inmunotolerante, una de inmunodepuración, una fase inactiva y una fase de reactivación. Es indispensable contar con determinaciones moleculares de ADN del VHB, aminotransferasas y determinación del AgeHB. (Fig. 10.1).
Capítulo 10 Hepatitis B: espectro clínico
Antígeno de superficie de hepatitis B (AgsHB) Positivo. Fase Inmunotolerante. En esta fase el AgeHB es positivo las aminotransferasas son normales y el ADN del virus esta alto. La biopsia muestra cambios mínimos. Estos pacientes no deben de recibir tratamiento y estos enfermos son los que han adquirido la enfermedad en edades tempranas de la vida. AgeHB Positivo. Hepatitis crónica activa. En estos casos existe elevación de aminotransferasas, y alta replicación viral. En la biopsia tienen actividad variable e incluso hasta cirrosis. Pueden perder el AgeHB en un 10-20% por año, lo que se puede acompañar de una fase de reactivación. Estado de portador inactivo de AgsHB. En este grupo las aminotransferasas son normales y la carga viral es baja <2000 UI/mL. Aproximadamente del 1-4% pueden depurar el AgsHB, y 4 a un 20% puede volver a tener el AgeHB positivo, por lo tanto estos pacientes deben permanecer en vigilancia. AgeHB Negativo. Estos pacientes continúan con replicación moderada del VHB y daño hepático a pesar de la negatividad del AgeHB, lo cual se debe a las mutaciones de las regiones core y el promotor de la región core del genoma viral. Tienen elevación de aminotransferasas y carga viral alta así como alteraciones en la biopsia hepática por lo que deberán recibir tratamiento. Recientemente se ha descrito una alta frecuencia de Hepatitis B oculta en poblaciones indígenas en México. Esta información confirma estudios previos en donde se han detectado zonas geográficas de alta prevalencia del AccHB pero bajas prevalencias del AgsHB y diferencias en el estado de seropositividad para AgsHB en función de la zona y/o grupo de estudio analizado. 20 En vista de que la población indígena en nuestro país rebasa los 12 millones el impacto epidemiológico del VHB podría ser mayor de lo que se ha considerado hasta la fecha. El estudio de un paciente con HVB es bastante complejo y se requiere experiencia para su manejo, ya que pueden pasar de una fase a otra, se requiere de la realización de marcadores virales así como estudios moleculares lo que eleva el costo de su manejo, la biopsia hepática continua teniendo un papel en su evaluación y deben ser manejados por quien tenga experiencia en hacerlo ya que existen varias alternativas y tendrá que elegirse el mejor tratamiento.
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Hepatitis B
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Tabla 10.1 Inmunotolerancia
Inmunoactivo AgsHB + hepatitis crónica
No replicativa (portador asintomático)
AgeHB – hepatitis crónica B
DNAVHB Típico
>7x107-8
200,000-2 x 109
<2000
2000-2 x 107
AgeHB
Positivo
Positivo
Negativo
Negativo
Alanino aminotransferasas
Normales
Elevadas o fluctuantes
Normal
Elevadas o fluctuantes
Otras observaciones
Bx Hepática normal o cambios mínimos
Bx hepática inflamación activa
AgsHB puede ser indetectable
Bx hepática con inflamación activa.
AgsHB10
4.5
4.0
2.86
3.35
Candidato a Tratamiento
No
Si
No
Si
EVOLUCIÓN DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B
35% 65%
Hepatitis aguda B
Infección asintomática o subclínica
<1%
Hepatitis fulminante
5%
Hepatitis crónica B 50%
20%-30%
Portador inactivo
30% Cirrosis
?
2% por año
CÁNCER DE HIGADO
Figura 10.1. Evolución de la infección por virus de la hepatitis B
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 10 Hepatitis B: espectro clínico
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Therapy of chronic hepatitis B Dra. MarĂa Buti Ferret
Introduction Worldwide, approximately 350 million people are affected by chronic hepatitis B (CHB).1-3 Around one-third of those chronically infected with hepatitis B virus (HBV) do not spontaneously control the infection and require treatment to reduce the risk of development of cirrhosis, fibrosis, and hepatocellular carcinoma (HCC).1-3 The goal of CHB therapy is to achieve sustained suppression of HBV replication and remission of liver disease, with the aim of preventing the development of long-term complications.1,3 Because the life cycle of HBV involves the formation of a stable intrahepatic reservoir of covalently closed circular DNA (cccDNA), complete eradication of the virus is not possible with currently available medications. Therefore, treatment is often required over a prolonged period to suppress HBV replication and minimize liver damage. Because the course of CHB depends strongly on the interplay of virus and host, the infection can lead to a wide spectrum of disease with distinct risks of morbidity and mortality and different treatment needs. For instance, the duration of the immune clearance phase correlates with the risk of cirrhosis and HCC. Thus, in individuals who generally acquire the infection very early in life and therefore have long immune tolerance and immune clearance phases, as is often the case for Asian patients, the risk of disease progression is higher than in individuals who acquire the infection at a later point in life. Even patients who achieve control of the infection, whether spontaneous or treatmentinduced, remain at risk of long-term complications and should be continuously monitored. Current treatment options for patients with CHB are interferons (IFNs) or antiviral therapy with nucleos(t)ide analogues (NAs) that target the viral polymerase. IFNs have the potential for immune-
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
mediated containment of the virus after a finite duration of treatment in patients who are able to tolerate the subcutaneous administration and frequent side effects.1 However, IFNs are contraindicated in patients with decompensated HBVrelated cirrhosis or autoimmune disease.1,3 NAs are generally better tolerated than IFNs, allowing for prolonged use. Early Phase III clinical studies assessing the efficacy of NAs were based on experience with IFN therapy and stipulated that patients stop treatment after a finite time or after achieving a specified endpoint.4,5 Subsequent follow-up studies have shown that the majority of patients who stop antiviral therapy after 1–2 years’ experience a virological relapse .6,7 Current CHB practice guidelines recommend that NAs are administered for 24–48 weeks after undetectable levels of serum HBV DNA are achieved and HBeAg seroconversion occurs in HBeAg(+) patients or HBsAg clearance in HBeAg (-) patients. 1-3 As these endpoints are not always achieved, or are not sustained after treatment withdrawal, a considerable number of CHB patients are likely to need long-term NA therapy, including HBeAg (+) patients who do not achieve HBeAg seroconversion on-treatment or cannot sustain a virological response off-treatment, HBeAg (-) patients, and patients with advanced liver disease. 1,3
Considerations for the long-term treatment of patients with CHB Planning for successful long-term treatment of CHB requires the consideration of a number of factors relating to the virus, the stage of the disease, and the patient
The virus
Serum HBV DNA is a marker of active viral replication in the liver. A high level of serum HBV DNA has been unambiguously established as an important risk factor for disease progression and mortality in adult CHB patients.8 A high viral load at the start of treatment can reduce the probability of achieving a virological response, and increase the time taken to achieve undetectable HBV DNA levels in those who do respond.8,9 High baseline HBV DNA levels may increase the risk of emergence of drugresistant strains during treatment with agents that have a low barrier to resistance, such as lamivudine.10 The risk of drug resistance can be minimized
by treating with an agent that achieves rapid and profound virological suppression, and has a high genetic barrier to antiviral resistance.11,12 Current guidelines therefore recommend the most potent drugs with optimal resistance profiles i.e. entecavir and tenofovir are used as first-line monotherapies in CHB.1-3 Although HBV genotype is known to influence response to IFN therapy (genotypes C and D are less responsive to IFN therapy compared with genotypes A and B), it appears to have no effect on treatment response to NAs. 13,14 However, the influence of genotype on disease progression could have an impact on the long-term clinical outcome of treatment. HBV genotypes C and D are associated with rarer and delayed seroconversion, longer duration of high-level HBV replication, and a higher risk of reactivation compared with genotypes A and B – possibly contributing to the more severe liver disease, and increased risk of cirrhosis and HCC, observed in patients with these genotypes. 15,16
The stage of liver disease
The course of CHB infection is dynamic and highly variable, necessitating a variety of different management requirements for different patients. 1-3 The stage of liver disease, the level of HBV replication, and the future risk of cirrhosis and HCC inform the decision to start or defer treatment. Treatment is indicated in patients with persistent high levels of viral replication and elevated ALT for more than 6 months, as they are at high risk of disease progression. 1-3 Patients with compensated cirrhosis and detectable HBV DNA should be considered for treatment even if ALT levels are normal. In these patients, the use of potent antivirals and close monitoring for virological non-response or breakthrough is important to prevent the selection of resistant variants and subsequent disease exacerbation. Clinical studies in patients with compensated cirrhosis indicate that prolonged suppression of HBV DNA with NAs can stabilize disease and even lead to significant regression of fibrosis. 17,18 Hepatic decompensation is a serious clinical complication of CHB, associated with high mortality and warranting immediate antiviral treatment to achieve some clinical improvement and/or decrease the risk of HBV recurrence if a liver transplant is needed. 1-3 IFNs are contraindicated in decompensated CHB and guidelines recommend treatment of these patients with potent oral antivirals. 1-3 Both ente-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
cavir and tenofovir have demonstrated efficacy and tolerability in CHB patients with decompensated cirrhosis. In a study comparing adefovir and entecavir in CHB patients with a mean baseline Child-Pugh score of 8.59, entecavir demonstrated superior antiviral and biochemical activity compared with adefovir over 48 weeks of treatment, and both agents were well tolerated. 19 In another study comparing tenofovir (± emtricitabine) with entecavir over 48 weeks in CHB patients with a median baseline Child-Turcotte-Pugh score of 7, all the treatments were well tolerated, and resulted in improvements in standard virological and biochemical efficacy parameters. 20 In a recent retrospective study in 372 CHB patients, including 89 with compensated cirrhosis and 9 with decompensated cirrhosis, virologic response to entecavir was not influenced by the severity of liver disease at baseline, indicating that even patients with advanced stages of liver disease can benefit from initiating treatment. 21
The patient: Age, co-morbidities and lifestyle factors
Patient characteristics can have a substantial impact on disease severity, complexity of disease management, and treatment tolerability and adherence. An ageing population means that chronic liver disease is increasingly seen in older individuals. In patients with CHB, increasing age has been shown to correlate with progression of fibrosis and incidence of cirrhosis, HCC, and both liver-related and non-liver-related mortality. 8 Treatment of older patients presents a number of challenges related to physiological changes and accumulating co-morbidities that may influence the progression of the disease and its treatment. For example, diabetes mellitus, a condition often described as co-morbidity in patients with CHB, is well known to increase in incidence with age. 22 Asian individuals have a higher prevalence of both diabetes mellitus and chronic HBV infection compared with Caucasians; a retrospective study in 407 Asian Americans (median age 58 years) and Pacific Islanders (median age 61 years) found a significantly higher prevalence of diabetes mellitus in patients with HBV than in those without (58.9% versus 33.3%; P<0.001).23 The association remained highly significant after adjustment for age, sex, ethnicity, body mass index, smoking, alcohol use, corticosteroid use, and family history of diabetes (odds ratio 3.17, 95% CI 1.58–6.35). Furthermore, renal impairment is more frequent
Capítulo 11 Therapy of chronic hepatitis B
in patients with diabetes, and also becomes more prevalent as patients get older. The proportion of patients with renal impairment among those with CHB has not been prospectively evaluated. An abstract reporting the results of an analysis of 381 CHB patients from the European VIRGIL database, suggested that between 10% and 20% of patients showed signs of impaired renal function. This can affect disease management, since dosage adjustments are required for NAs, which are excreted through the kidneys.24 Renal impairment increases the risk of anaemia and reduced bone mineral density (BMD), which also increase in incidence with increasing age. In patients with chronic liver disease, BMD is significantly lower in patients with cirrhosis and renal dysfunction, to the extent that it also results in an increased fracture rate in these patients.25 Obesity, alcohol and smoking all exacerbate liver disease in CHB patients. 26-28 Obesity is a predictor for HBV-related HCC and a well-documented risk for diabetes and renal impairment.29 Chronic alcohol intake can be an additional factor for the development of HCC in patients with liver cirrhosis caused by HBV.26 Smoking incre-ases the prevalence of cirrhosis in alcoholic, CHB-infected individuals, and in patients with primary biliary cirrhosis.28 A high intake of tobacco also predisposes individuals to insulin resistance, potentially through the inhibition of hepatic adenosine monophosphate kinase. In summary, a myriad of patient factors can impact disease progression and the prognosis and treatment of CHB. Since they are interlinked, effective antiviral treatment must consider and address them all.
Reactivation during cytotoxic or immunosuppressive therapy
HBV reactivation is a frequent complication in CHB patients undergoing cytotoxic or immunosuppressive therapy, and is associated with high mortality rates and reduced graft survival in transplant patients.30,31 In HBV carriers receiving chemotherapy, HBV reactivation is most common in patients with haematological malignancies, and usually occurs a few weeks after the end of chemotherapy. HBV DNA increases, but is not accompanied by clinical or biochemical symptoms. Restoration of the immune system after cessation of chemotherapy results in rapid cytolysis of infected hepatocytes, leading to hepatitis and liver damage. Studies have shown that prophylactic treatment with lamivudine during chemotherapy
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can reduce the rate of HBV reactivation, the severity of associated hepatitis flares, and mortality. 30 In renal transplant patients, pre-emptive lamivudine therapy improves both graft and patient survival rates.31 Guidelines recommend prophylactic NA therapy during immunosuppressive/chemotherapy for all patients who are HBsAg (+).1-3 There is limited data on the use of entecavir or tenofovir in this setting,32-35 however, these agents are preferable to lamivudine because of the reduced risk of resistance development.1-3
Co-infection
Patients with HBV and HCV co-infection, or with HBV and HDV co-infection, have a 2- to 3-fold higher risk of developing cirrhosis compared with patients infected with HBV alone.36 Treatment of CHB in co-infected patients is complicated by the need to balance decisions with the treatment of the co-infection. For example, lamivudine, entecavir and tenofovir all have activity against both HBV and HIV, and should therefore not be used as single agents for treatment of HBV in HBV-/ HIV-infected patients, as this may result in the selection of resistant variants of HIV.1,37 A number of cohort studies suggest that tenofovir is effective for the treatment of CHB in HBV/HIV co-infected patients, however, there have been no controlled studies to compare efficacy and safety in coinfected versus mono-infected patients.38 HCV is currently usually treated with pegylated IFNs and there may be a risk of HBV reactivation if HCV is cleared. Similarly, HIV treatment may lead to hepatitis flares as a result of immune reconstitution.
Antiviral treatment Efficacy
Current practice guidelines stress the importance of a profound and durable suppression of HBV replication in CHB therapy.1-3 Among currently available NAs for CHB treatment, entecavir and tenofovir have proved to be the most potent, and are recommended for first-line monotherapy in most current guidelines.1,3,39 In clinical studies, 1 year of entecavir treatment was associated with a more profound and more rapid reduction in serum HBV DNA than lamivudine or adefovir in HBeAg (+) and HBeAg (-) patients.5,40,41 In HBeAg (+) patients, longer-term treatment for up to 5 years resulted in undetectable serum HBV DNA in 94%
of patients (non-completer = missing).18,42 Similar results have been obtained in real-life studies. Two cohorts of HBeAg (+) and HBeAg (-) patients, followed through up to 4 years of continuous treatment with entecavir, reported undetectable HBV DNA in 96%–97% of patients [43,44]. Longterm studies of entecavir have also demonstrated a beneficial effect of entecavir on liver disease, including regression of fibrosis and cirrhosis, and improved liver status in patients with hepatic decompensation.18,19,45 Tenofovir demonstrated superior antiviral efficacy compared with adefovir over 48 weeks of treatment in HBeAg (+) and HBeAg (-) patients.46 Continued treatment for up to 5 years resulted in 96%–98% of patients achieving undetectable serum HBV DNA (on-treatment analysis including some patients who added emtricitabine after Week 72.47,48 In field practice, 2 years of treatment with tenofovir in a population of treatment-naïve HbeAg (+) and HbeAg (-) patients with or without cirrhosis resulted in a virological response rate of 91%. 49
Resistance barrier
For long-term CHB treatment to be successful, first-line antiviral agents need to achieve rapid, complete, and durable viral suppression, and have a high barrier to resistance. 10 Lamivudine, adefovir, and telbivudine have low to medium barriers to resistance in that the virus requires only one or two mutations in the viral polymerase in order to replicate in the presence of these agents (Appendix, Fig. 11.1). With lamivudine, drug resistance emerges early during treatment, and increases in frequency with prolonged therapy, reaching around 80% after 5 years. 50 Likewise, resistance to telbivudine frequently develops during the first 2 years of therapy, in particular in HBeAg (+) patients. 51,52 Adefovir resistance is slightly less frequent than lamivudine and telbivudine resistance; however, after 5 years of treatment the risk of resistance development is still 29%. 53,54 For this reason, these drugs are not recommended as a first-line therapy for patients with CHB. 1 In contrast, entecavir and tenofovir are both associated with very low rates of resistance, even during long-term therapy (Appendix, Fig. 11.1). Resistance to entecavir requires the accumulation of at least three mutations in the viral polymerase. 12 Through 6 years of entecavir treatment, only 1.2% of patients showed evidence of drug resistance. 12 With tenofovir, no resistance has
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been observed through 4 years oftherapy and no clear pattern of resistance-associated mutations has been identified in clinical trials or reallife studies. 11 Entecavir and tenofovir have both demonstrated activity in patients with failure to previous therapy with NAs. 55,56 However, sequential monotherapy can promote the emergence of viral mutants with resistance to multiple drugs. In the case of entecavir, pre-existing lamivudine resistance-associated mutations provide a foundation for the selection of entecavir resistanceassociated mutations; in patients with lamivudine-resistant HBV, the 5-year resistance rate for entecavir increases to around 50%. 57 In contrast, the resistance profile for adefovir does not overlap with either lamivudine or entecavir. Although the resistance profile for tenofovir has yet to be defined, there is some evidence to suggest that there may be some overlap with adefovir resistance, as patients failing adefovir have a reduced response to tenofovir treatment compared with treatment-naïve patients. 55,58 In addition, the use of tenofovir in lamivudine-refractory patients does not always result in suppression of HBV DNA to undetectable levels. 55,58 In patients with drug-resistant HBV, combination therapy with several NAs may provide better long-term control of viral replication. 59 Rescue therapy with entecavir plus tenofovir has been shown to be effective in patients carrying multidrug-resistant HBV, or showing only partial antiviral responses to previous therapies. 60 Although patients with resistance to prior antiviral therapy can achieve effective HBV suppression with another regimen, HCC is frequently observed; therefore, these patients are in need of regular HCC surveillance, including ultrasound and alpha-fetoprotein screening at 6-month intervals. 61
Safety profile
Antiviral drugs need to be safe and well tolerated for long-term therapy to be feasible. During registrational Phase III trials, all five NAs demonstrated good tolerability, and generally favourable safety profiles. However, some potential barriers to long-term treatment have been identified during post-marketing surveillance. NAs in general are known to be associated with mitochondrial toxicity, the clinical manifestations of which include various haematological disorders, peripheral neuropathy, skeletal and cardiac myopathy, pancreatitis, hepatic failure and lactic acidosis. 62 These adverse events have been infrequent in
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registrational studies of NAs used to treat CHB, which are weaker in vitro inhibitors of mitochondrial DNA polymerase gamma than some antiretroviral NAs such as zidovudine.63 Nevertheless, longer-term surveillance is needed to rule out the possibility of delayed onset. For example, in postmarketing reports telbivudine has been associated with myopathy and neuropathy in CHB patients, especially in combination with IFN-alpha. 64 Rare cases of lactic acidosis have been reported in one study of patients with impaired liver function receiving entecavir.65 However, the association with the treatment was only seen in decompensated cirrhotic patients with a model for end-stage liver disease score of more than 20, and in a follow-up study from the same group, lactic acidosis was observed in tenofovir-treated patients but not in entecavir-treated patients. 66 No cases of lactic acidosis have been reported in long-term clinical studies of entecavir through up to 5 years of treatment.67 Renal impairment may be particularly problematic in CHB therapy, as a considerable number of HBV-infected patients have pre-existing renal dysfunction, which may further exacerbate adverse events associated with antiviral therapy.24 Nephrotoxicity, characterized by increases in serum creatinine and decreases in serum phosphate, has been described as a potential concern with adefovir and tenofovir in HIV-infected patients. In the case of tenofovir, this concern emerged only during the post-marketing era with 164 cases of Fanconi syndrome reported to the FDA during the first 5 years of approval for the treatment of HIV. 38 The effect of adefovir and tenofovir on renal function in HBV mono-infected patients have proved to be mild. 62,68-70 In clinical trials of tenofovir in HBV mono-infected patients, creatinine and creatinine clearance remained stable over 3 years, and <1% of patients had a confirmed 0.5 mg/dL increase in creatinine.71 Cohort studies have generally confirmed these observations. 55,68,72 Clinical studies with tenofovir in HIV/HBV co-infected patients also did not report changes in serum creatinine over 48 weeks,73,74 although grade 2 hypophosphatemia was reported in 3/27 patients in one study,74 and one case of renal tubular dysfunction, occurring in a patient with concomitant non-Hodgkin lymphoma that presented as Fanconi-like syndrome, was reported in a cohort of 54 patients.75 Clearly, there are several potential co-factors related to HIV infection and to the adverse effects of antiretroviral
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combination therapy, which mean that concerns about renal safety cannot be directly extrapolated to tenofovir treatment in HBV mono-infected patients. Nevertheless, close observation and characterisation of co-existing risk factors for renal injury (e.g. older age, diabetes mellitus, atherosclerotic disease, chemotherapy) is warranted when treating CHB with tenofovir. 38 In any case, all NAs used for the treatment of HBV are excreted via the kidney and require dose adjustments in the case of renal impairment. Thus, regular monitoring of creatinine clearance in all patients, and monitoring of phosphate in patients with renal insufficiency, is recommended.76
Can NA therapy be stopped? Although long-term antiviral therapy of CHB results in ongoing clinical benefit, to minimize side effects, drug resistance, non-adherence, and costs it should not be continued for any longer than necessary. For CHB patients with cirrhosis, long-term treatment with NAs is recommended regardless of HBeAg seroconversion.1,3 In patients without cirrhosis, the ideal endpoint for stopping treatment is HBsAg loss, preferably with HBsAg seroconversion (anti-HBs >100 IU/l).1 However, the likelihood of this occurring after 4–5 years of treatment has been shown to be at most 10%.77 A finite duration of treatment with NAs is possible in HBeAg (+) patients who achieve undetectable levels of HBV DNA and HBeAg seroconversion, as this is associated with improved prognosis. 1 In these patients, 6–12 months of consolidation therapy after HBeAg seroconversion is recommended.1,3 In HBeAg (-) patients, suppression of HBV DNA to undetectable levels is rarely sustained offtreatment; thus, long-term treatment is recommended.1,3 However, the identification of safe stopping rules would be helpful to avoid unnecessary life-long therapy. Quantification of HBsAg levels together with HBV DNA levels has been proposed for monitoring treatment response and estimating therapy duration.78 Alternatively, mathematical models based on the kinetics of HBV clearance during antiviral therapy have been suggested as a way to predict the outcome after treatment discontinuation and thus determine when therapy can be stopped.79 Recent reports suggest that, although relapse is common after stopping long-term treatment, the clinical benefits of long-term antiviral treat-
ment continue in some patients. A study of 33 HBeAg (-) patients treated with adefovir for 5 years showed that, although levels of serum HBV DNA and ALT rose in all patients 4 months after treatment cessation, these increases were shortlived and resolved spontaneously, with about 50% of patients remaining in remission over a 5-year follow-up. 80 Likewise, among six HBeAg (-) patients who had maintained HBV suppression without HBsAg loss over 3–7 years of NA therapy, and then experienced virological and biochemical relapse after treatment discontinuation; two went on to lose HBsAg off-treatment, and one developed anti-HBs. All six demonstrated normal or close to normal ALT levels, with HBV DNA ranging from undetectable to 4.5×10 6 log copies/mL, and showed no signs of disease progression. 81 These findings suggest that in some patients, therapy cessation may be a valid option. The immunological characterization of these patients, and further prospective studies, are needed to identify clear prognostic markers to define when long-term treatment can be stopped.
HCC surveillance Although the risk of HCC is significantly reduced by antiviral treatment, it is not completely eliminated, even if viral suppression is maintained. The risk of HCC remains high in treated patients who, at the start of treatment, had cirrhosis, were HBeAg (-), had been infected for a long time, or were infected with HBV genotype B or C. Development of drug resistance during treatment can also predispose to HCC, even if HBV replication is subsequently suppressed by rescue therapy.82 Therefore, HCC surveillance is an important aspect of long-term CHB management, particularly in patients with cirrhosis. HCC surveillance is also especially recommended in Asian CHB patients, who are at risk of HCC even in the absence of cirrhosis and after achieving HBsAg clearance. Risk factors such as older age and co-infection with HCV or HIV also warrant regular HCC surveillance.83
Expert commentary Considerable progress in understanding the natural history of CHB and in developing new therapeutic approaches has improved disease mana-
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gement. The available evidence suggests that many patients will require long-term treatment with NAs in order to achieve complete and sustained viral suppression. Antiviral agents considered for long-term therapy should be potent inhibitors of HBV replication, be associated with minimal resistance, and be well tolerated. Patients with CHB are a heterogeneous population and require different management strategies. Careful consideration of viral, disease, and patient factors before commencing treatment is important to individually optimize therapy. Treatment responses should be assessed regularly to allow early detection of treatment failures such as emergence of drug resistance. If treatment is stopped, close monitoring
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for viral relapse is necessary. In addition, regular HCC surveillance is indicated in high-risk patients.
Five-year view Further clinical studies and continued monitoring of patients on-treatment are needed to confirm the long-term safety and efficacy of available antiviral agents. Despite the availability of agents highly potent in suppressing serum HBV DNA, complete eradication of cccDNA has proven difficult; the development of clear, evidence-based guidance on when therapy can be stopped is an important goal of future research.
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Capítulo 11 Therapy of chronic hepatitis B
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Enfermedad hepática por alcohol Dr. David Kershenobich Stalnikowitz, Dr. Jonathan Manuel Aguirre Valadez
Introducción El alcohol se metaboliza de manera fundamental en el hígado, y en muy pequeñas cantidades en otros tejidos. El hígado es responsable de la eliminación de cerca del 75%-90% 1 del alcohol que una persona ingiere. La capacidad de extracción por el hígado se ha calculado en 0.87 a 2.29 micromolas por minuto (mmol/ min). El metabolismo extra-hepático en el hombre se considera que es alrededor de 0.4 mmol/min. Los productos finales del metabolismo del alcohol en el hígado son el CO 2 y el H 2O. El etanol se convierte primero en acetaldehído y posteriormente en acetato. La mayor parte de este último se libera a la circulación, y sólo una pequeña parte se oxida en el hígado o se convierte en productos intermedios como cuerpos cetónicos y ácidos grasos. La capacidad para metabolizar alcohol es entre 120 a 150 mg/ kg/h, es decir de 200 a 240 g/día para una persona de 70kg. Hay evidencia que la eliminación puede aumentar hasta 75%90% con la ingestión crónica de alcohol, a través de inducción enzimática. Se ha calculado que la capacidad para metabolizar etanol puede llegar a ser hasta 370g/día en individuos alcohólicos crónicos. Los efectos tóxicos del alcohol son causados por el etanol per se y por los productos de su metabolismo, en particular acetaldehído y acetato. Después de la administración oral, el etanol se absorbe en el estómago (metabolismo de primer paso), duodeno e intestino delgado. La tasa de absorción varía con la hora del día, la cantidad ingerida, la concentración de etanol, el tipo de bebida, y fundamentalmente al propio vaciamiento gástrico. Después de la absorción llega al hígado para ser metabolizado. El etanol se
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excreta sin cambios en pequeñas cantidades, a través de la respiración (0.7%), orina (0.3%) y sudor (0.1%). La biotransformación del etanol en el hígado, se realiza fundamentalmente a través tres sistemas enzimáticos: 1. La deshidrogenasa alcohólica (DHA), codificada por 3 genes separados conocidos como DHA*1, DHA*2 y DHA*3; 2. El Sistema Mitocondrial Oxidativo de etanol (MEOS), localizado en el retículo endoplásmico; y 3. La catalasa, sistema enzimático que utiliza el peróxido de hidrógeno como agente oxidante. El principal producto de oxidación del etanol es el acetaldehído, que posteriormente se metaboliza hacia acetato por acción de la deshidrogenasa del acetaldehído (DHAL). Existe actividad de la DHAL en las mitocondrias, citoplasma y microsomas.
Daño hepático por alcohol El daño hepático inducido por alcohol y/o sus metabolitos tiene un origen multifactorial, en el que participan, entre otros, en forma relevante el estrés oxidativo, el acumulo de grasa o de proteínas, anormalidades inmunológicas, mediadores inflamatorios y la activación de células de kupffer y de células estelares, éstas últimas conduciendo al depósito de colágena y progresión de la fibrosis a cirrosis hepática. La transformación del etanol en acetaldehído da lugar a que éste y otros aldehídos producidos como resultado de la generación de radicales libres, formen aductos inmunogénicos que favorecen el desarrollo del daño hepático. 2,3 El acetaldehído tiene además la capacidad de fijarse a factores de transcripción como el factor nuclear kappa-β (NF-κβ) y el factor activador de proteína 1 y a través de ello regular la expresión de citocinas pro-inflamatorias como el TNF-α, IL6, IL-8, y proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1).4
Cuadro clínico
El daño hepático por alcohol puede presentarse en forma aguda (hepatitis alcohólica) o como daño inducido de forma crónica (esteatosis, fibrosis y finalmente cirrosis hepática). 5 La progresión del daño hepático depende de diferentes facto-
res tales como la cantidad de alcohol consumido, el tipo de alcohol (p. ej. mayor daño con alcohol “puro”), el patrón de consumo (p. ej. consumo continuo favorece daño hepático) y otros factores de consumo de alcohol, p. ej. el consumo de alcohol al momento de comer se asocia con menor riesgo de desarrollar daño hepático. 6,7 El consumo de alcohol de al menos 80 g día por más de 10 años provocará alguna hepatopatía a una tasa cercana del 100%. 7 Otro factor a tomar en cuenta es la susceptibilidad individual, como son las condiciones metabólicas del paciente, otras hepatopatías (p. ej. virales) o polimorfismos enzimáticos. 8-10
Esteatosis hepática
Es la forma más temprana de daño hepático causada por el consumo de alcohol .Se debe al acúmulo de lípidos en los hepatocitos, inicialmente en forma micro vesicular dentro del citoplasma, en particular en la zona perivenular. Al aumentar el acúmulo de grasa forma macrovesículas que coalescen y constituyen vacuolas. En alrededor del 70% de los casos en los que se encuentra esteatosis en la biopsia de hígado, se logra detectar hepatomegalia en la exploración física. El ultrasonido hepático se ha convertido en un estudio de imagen útil en la detección de la esteatosis hepática. Es una condición benigna, sin embargo si existe un continuo abuso de alcohol, puede llevar al desarrollo de fibrosis en un 20% de los sujetos.11
Hepatitis alcohólica
La hepatitis alcohólica es un padecimiento inflamatorio agudo, caracterizado a nivel histológico por infiltrado de leucocitos polimorfonucleares alrededor de las venas centrolobulares del acino hepático, degeneración balonoide de los hepatocitos, presencia de megamitocondrias y el depósito de inclusiones citoplasmáticas compuestas de filamentos intermedios del citoesqueleto, conocidas como cuerpos de Mallory. La persistencia de una hepatitis alcohólica se asocia al desarrollo de fibrosis o la progresión a cirrosis en meses o años. La hepatitis alcohólica suele ser grave, la hepatitis alcohólica grave presenta una tasa de mortalidad sin tratamiento del 50%. 12 El pronóstico a largo plazo de los pacientes con hepatitis alcohólica depende de varios factores, entre ellos la gravedad de la lesión inicial, las características de la misma, su evolución hacia
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Capítulo 12 Enfermedad hepática por alcohol
cirrosis y el posterior consumo de alcohol por el paciente. La hepatitis alcohólica puede ser reversible con abstinencia prolongada.
deben a la presencia de cirrosis hepática y sus complicaciones.
Cirrosis hepática
Conclusiones
La cirrosis hepática es la etapa terminal del daño hepático por alcohol. Se caracteriza por la presencia de fibrosis hepática extensa, regeneración micronodular, alteración importante en la función hepática, hipertensión portal y predisposición al desarrollo de carcinoma hepatocelular. La cirrosis hepática puede ser insidiosa con historia de 10 a 30 años de ingesta de alcohol, o manifestarse con rapidez después de un episodio de hepatitis alcohólica. La mayoría de las muertes por enfermedad hepática por alcohol se
El alcohol al no tener un mecanismo de retroalimentación hepático, y tener que ser metabolizado produce alteraciones celulares diversas que tienen varias manifestaciones clínicas, las cuales condicionadas por el tiempo, producen diversos tipos de lesiones que en su etapa final dan lugar a fibrosis y cirrosis hepática. La investigación futura se centrará fundamentalmente en aspectos tales como susceptibilidad y efectos epigenéticos.
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Hepatitis autoinmune Dr. Eduardo R. Marín López, Dra. Nora M. Marín Rentería
Introduccción La hepatitis autoinmune fue originalmente descrita como un padecimiento que afectaba mujeres jóvenes, antes de la aparición de marcadores serológicos virales, la presencia en sangre de anticuerpos antinucleares (AAN) y los anticuerpos anti DNA llevaron al término de hepatitis lupoide.1,2 Los estudios controlados en Copenhague, Londres y Rochester Minnesota marcaron un hito hace más de tres décadas para conocer el papel de los cortico esteroides en la supervivencia de estos pacientes.3-5. La hepatitis autoinmune (HAI) se caracteriza por la presencia de inflamación crónica del hígado de causa desconocida, hepatitis de interfase en la histología, hipergamaglobulinemia y presencia de auto anticuerpos en sangre periférica. 6.7
Epidemiología Se presenta en todas las edades y en ambos géneros, las mujeres predominan en ambos tipos, 4:1 para HAI tipo 1 y 9:1 para HAI tipo 2. Cualquier raza puede desarrollar la enfermedad. Es una enfermedad relativamente rara, existen pocos datos epidemiológicos. La prevalencia de HAI es de 1.0-12 casos por 100,000 caucásicos occidentales europeos y norteamericanos 8-10. En México existe muy poca información tanto en niños como en adultos en forma indexada que permita conocer con exactitud datos epidemiológicos y determinantes biológicos de la enfermedad en niños y adultos. Los mexicanos mestizos tienen un alto nivel de diversidad biológica con mezclas raciales de genes de euro-
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americanos, afro-americanos e indio-americanos y con marcadas diferencias en regiones étnicas y regionales. Se ha sugerido que esto explique las diferencias en evolución y manifestaciones clínicas. 11
Inmunobiología de la enfermedad La hepatitis autoinmune es un desorden genético de causa desconocida en donde los riesgos genéticos que alteran el curso, el fenotipo clínico, el curso grave de la enfermedad y evolución, ahora son más claros. HAI tipo 1. Existen suficientes datos de predisposición genética, especialmente ligada con el locus del antígeno de histocompatibilidad HLA. En europeos y norteamericanos caucásicos con HAI tipo 1 tienen susceptibilidad para alelos en el gen DBR1 y son DRB1*0301 y DRB1*0401 . En pacientes mayores de 60 años de edad predomina el alelo HLA DRB*04, mientras que en hombres es el HLA A1-B8-DR3. Aquellos con falla al tratamiento presentan DRB*3. En mexicanos mestizos, japoneses, y chinos predomina el alelo mencionado anteriormente, DRB1*0404 y DRB*0405. HAI tipo 2 ha sido descrita predominantemente en niños Europeos y asociado a anticuerpos microsomales a hígado/riñón tipo 1 (Anti LKM1 por sus siglas en inglés) y asociado a DRB1*07 en pacientes brasileños, británicos y alemanes y DRB1*03 en pacientes españoles. Todos estos datos y otros grupos raciales y étnicos han sido bien descritos.12-14. El descubrimiento del genoma humano permitirá evaluar la estructura, función y evolución de los genes y seguramente promete aclarar la bases genéticas de la HAI.
Presentación clínica Existen diferentes formas de presentación de la HAI. Es necesario establecer el diagnóstico en etapas tempranas. Los síntomas característicos son fatiga y artralgias, pero puede existir ictericia, prurito, fiebre, coluria, dolor abdominal y síntomas gastrointestinales, todos ellos indistinguibles de cualquier hepatitis aguda. La
hepatitis aguda de curso grave o fulminante se presenta en forma abrupta, como exacerbación de una hepatopatía crónica previa e insospechada. La hepatitis aguda grave requiere de la administración inmediata de cortico esteroides. Entre 25% a 34% de los pacientes pueden estar asintomáticos al momento del diagnóstico. En pacientes con enfermedad moderada o asintomáticos, se identifican con laboratorio y datos histológicos, estos pacientes habitualmente son hombres con elevación de aminotransferasas, incremento de gamaglobulina y hallazgos histológicos de hepatitis de interfase o cirrosis. Es necesario tratar estos casos en estadios tempranos, de lo contrario desarrollaran cirrosis en los primeros 15 años. Pacientes no tratados mejoran muy lentamente y la tasa de sobrevida disminuye de 67% contra 98% de los enfermos en tratamiento. Este manejo tiene relevancia en formas moderadas en niños y pacientes de edad avanzada.7, 15,16 La HAI es diagnosticada por la presencia de anticuerpos anti musculo liso (AML), anticuerpos antinucleares (AAN) o anticuerpos anti LKM tipo 117; tanto AML y AAN se utilizan para diagnosticar HAI tipo 1 y Anti LKM distingue a la HAI tipo 2. Estas distinciones han sido justificadas, porque AML y AAN no ocurren con anti LKM (4% de ocurrencia de todos los anticuerpos). 18 Otros marcadores serológicos como anticuerpos anti neutrófilos y anti citosol pueden ser de utilidad en reclasificar HAI.
Sistema de criterio diagnóstico En ausencia de hallazgos clínicos y bioquímicos específicos un panel internacional estableció los criterios para el diagnóstico de la HAI. Existen dos sistemas de puntaje (el inicial y extenso y el simplificado). Ambos sistemas permiten mejorar la acuciosidad diagnóstica en casos complejos de HAI. El sistema extenso 19 evalúa datos clínicos, bioquímicos e histológicos de HAI incluida la respuesta al tratamiento con corticosteroides. Es útil para evaluar con datos atípicos de la enfermedad. Tiene alta sensibilidad de 97% a 100% y una acuciosidad diagnóstica del 90% El sistema simplificado 20 es fácil de usar en la evolución de solo 4 factores: títulos de auto anticuerpos, concentración de inmunoglobulina G, presencia de hallazgos típicos o compatible en la biopsia y la
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ausencia de marcadores virales. Este sistema tiene 88% de sensibilidad y 97% de especificidad, sin embargo la falta de estandarización en anticuerpos permanece como una limitante a los clínicos. Estos sistemas no incluyen la enfermedad de Wilson. La aplicabilidad en nuestro país ha sido descrita en el noroeste en un grupo de pacientes mexicanos con HAI. Ambos sistemas de puntaje fueron útiles. El sistema Internacional mostró una alta sensibilidad en poder diagnosticar HAI, el sistema simplificado mostró alta especificidad y facilidad de aplicación.21
Escenarios especiales Los hallazgos clínicos e histológicos similares o mixtos representan síndromes de sobreposición. Colangitis esclerosante primaria (CEP), y cirrosis biliar primaria (CBP) pueden tener datos clínicos, bioquímicos, genéticos e histológicos que semejen HAI. Estos hallazgos pueden confundir la calificación y puntaje. Precisamente la ocurrencia de CEP y HAI puede reducirse al usar la clasificación revisada o bien determinar alelos específicos para diferenciar síndromes de sobreposición de HAICBP usando la expresión HLA-DR7, el cual se encontró incrementado en pacientes con síndrome de sobreposición.22. La serología puede también sobreponerse. Los anticuerpos anti mitocondria (AAM) ocurren en 5% de los pacientes con HAI, pueden desaparecer o permanecer por largo tiempo. Otros padecimientos pueden tener hallazgos serológicos similares como es la hepatitis alcohólica, los pacientes con NASH, las hepatitis virales y algunos medicamentos que inducen pseudo HAI7. Los estudios de imagen no son útiles en el diagnóstico de HAI. El US con doppler y elastografía tipo ARFI son los únicos métodos de imagen que pueden establecer grado de fibrosis y comportamiento de la vena porta y permiten seguimiento para vigilancia de várices esofágicas. La biopsia de hígado es mandatoria para establecer el grado inicial de daño y además permite vigilancia y control en algunos casos. En vista de lo heterogéneo de la enfermedad el diagnóstico diferencial debe ser una de las primeras acciones en el abordaje del enfermo con HAI. Debe considerarse hepatitis inducida por medicamentos, hepatitis aguda y crónica B y C, enfermedad autoinmune y sobreposición, enfer-
Capítulo 13 Hepatitis autoinmune
medad celiaca, enfermedad por hígado graso no etílico, hipotiroidismo/hipertiroidismo, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hemocromatosis, infiltración maligna del hígado, isquemia y Budd Chiari. La HAI se asocia a desordenes extrahepáticos como el síndrome de Sjogren, tiroiditis de Hashimoto, vitiligo, colitis ulcerativa, diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, fenómeno de Raynaud, artritis reumatoide, glomerulonefrítis, anemia hemolítica, uveítis, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo y síndrome poliglandular tipo 1. La HAI es una entidad que se presenta en mujeres jóvenes y la presencia de embarazo es una situación que puede darse. Las recomendaciones se basan en observaciones, debido al escaso número de pacientes, y sugieren que el embarazo en HAI es seguro. Las recaídas post parto pueden observarse y debe darse una dosis mayor de esteroides en un tiempo corto después del parto.
Tratamiento El tratamiento convencional con prednisona o prednisolona son efectivos en cualquier forma de HAI, monoterapia a dosis de 1-1.5 mg/kg/día asociado a azatioprina y con disminución semanal de 5 a 10 mg es la terapia útil que mejora rápidamente los síntomas y evidencia mejoría de laboratorio. Los efectos adversos requieren monitoreo inicial y continuo durante el tratamiento 23. Las recaídas y los enfermos especiales refractarios al tratamiento deben evaluarse para nuevos tratamientos. El tratamiento en HAI es muy efectivo, sin embargo un número pequeño de pacientes requiere trasplante de hígado en etapa de cirrosis. El trasplante es efectivo, sin embargo existen recaídas y también pueden estos enfermos re-transplantarse.24,25
Conclusiones La hepatitis autoinmune y sus síndromes de sobreposición requieren de un diagnóstico definitivo. El uso de esteroides y azatioprina continúan siendo la piedra angular del tratamiento para prevenir recaídas, es un tratamiento efectivo para mantener remisión y la expectativa de vida a 20 años es mayor del 80%.
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Colestasis Dra. Linda Elsa Muñoz Espinosa, Dr. Víctor Ávalos
L
os síndromes colestásicos hepáticos pueden verse en la tabla 14.1, en este capítulo nos referiremos a las enfermedades colestasicas autoinmunes.
Cirrosis biliar primaria (CBP) La CBP es una enfermedad autoinmune del hígado que afecta predominantemente a mujeres, aún que no se sabe con certeza cuales son los mecanismos o agentes que llevan al desarrollo de la enfermedad. Se han formulado varias teorías; algunas postulan agentes genéticos, otras ambientales o infecciosos como desencadenantes de la autoinmunidad. Cuando se diagnostica la enfermedad, la mayoría de los pacientes son asintomáticos (60%) (1), en cuyo caso el hallazgo es por exámenes de laboratorio a expensas de la fosfatasa alcalina (FA) elevada. En otras ocasiones, la hipertensión portal puede ser el síntoma inicial. El AMA (Anticuerpos antimitocondriales) está presente en estudios de inmunofluorescencia (IF) en el suero en la mayoría de los pacientes. El anticuerpo específico AMA-2 está dirigido al PDC-E2. La enfermedad generalmente progresa lentamente, pero la supervivencia es menor que en una población pareada por género y edad. El paciente sintomático puede tener fatiga, prurito generalizado, hipertensión portal, osteoporosis, xantomas de la piel, deficiencias de vitaminas liposolubles, e infecciones asintomáticas recurrentes de vías urinarias. Enfermedades autoinmunes no hepáticas se encuentran en asociación con CBP y pueden debutar como la presentación inicial, entre ellas: el síndrome Sicca, enfermedad tiroidea, escleroderma, artritis reumatoide, y lupus eritematoso sistémico (LES) (2). Dentro de la variedad de autoanticuerpos para el diagnóstico de hepatopatía autoinmune (HA), la CBP se caracteriza por niveles elevados de AMA sérico. Estos an-
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Miscelaneos
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
ticuerpos del subtipo M2 son altamente específicos para el diagnóstico de esta enfermedad y se detectan en más del 90% de los individuos afectados.3 Los títulos de AMA no tienen relación con el pronóstico en pacientes con CBP. Los pacientes que tienen AMA negativos a menudo tienen ANA positivos a títulos altos con elevación de IgG sin evidencia histológica de hepatitis.4 Para el pronóstico de los pacientes se han desarrollado varios modelos, entre ellos el más ampliamente validado es el de la Clínica Mayo.5 La mayoría de éstos no han sido validados, especialmente en población AMA negativos, sin embargo, no se han reportado diferencias en el pronóstico entre AMA negativos y AMA positivos. La supervivencia entre pacientes tratados con acido ursodesoxicolico es mayor que aquellos no tratados, evaluados por el modelo de la clínica Mayo.6 Hasta la fecha, no se ha demostrado que la terapia inmunosupresora prolongue la supervivencia en la CBP. La histopatología de CBP se ha caracterizado por inflamación portal con destrucción de los conductos biliares intrahepáticos; la mayoría de los linfocitos son tipo T-citotóxicos (CD4 y CD8 positivos), aunque también pueden encontrarse células plasmáticas y eosinófilos.7-10 Los agregados de células epiteloides y los granulomas no necróticos con células gigantes son característicos de la etapa inicial. También se observan cambios en el parénquima que inicialmente son leves; sin embargo cuando la actividad es mayor puede provocar hepatitis de interfase, simulando una HAI. La progresión de esta enfermedad hacia la cirrosis ha sido dividida por diversos autores11-14 y se puede resumir en 4 estadios. El estadio 1 se caracteriza por inflamación y destrucción no supurativa de los conductos biliares (lesión ductal florida) confinada al tracto portal; en el estadio 2 se visualiza destrucción del parénquima con hepatitis de interfase, proliferación ductular y septos portales fibrosos; la extensión de estos puentes fibrosos de un tracto portal a otro (puenteo) se observa en el estadio 3; la cirrosis bien desarrollada (nódulos fibrosos) es característica del estadio 4.
Colangitis esclerosante primaria (CEP) La CEP es una hepatopatía crónica de causa aún desconocida que se caracteriza por inflamación y fibrosis progresiva de los conductos biliares, lo que resulta en una cirrosis biliar con una alta incidencia de colangiocarcinoma (CC) como consecuencia. La presentación típica de esta enfermedad es en varones jóvenes diagnosticados con una enfermedad
inflamatoria intestinal (EII), siendo colitis ulcerativa la más frecuente. El curso clínico se caracteriza por episodios recurrentes de colangitis e inicialmente puede ser asintomática (21% a 44%) o sintomática con dolor abdominal, ictericia, prurito y fiebre como síntomas principales y hepatoesplenomegalia, várices esofágicas y fatiga como síntomas secundarios.15 Las causas más importantes de mortalidad de esta enfermedad son insuficiencia hepática y CC. No existe un tratamiento efectivo excepto el trasplante de hígado.15 La lesión distintiva en esta entidad es la obliteración fibrosa concéntrica periductal (en tela de cebolla) alrededor de los conductos de gran y mediano calibre con degeneración y atrofia del epitelio y reemplazo eventual de los conductos por cordones fibrosos. Estos hallazgos, acompañados de reducción en el número de los ductos biliares interlobulares, son virtualmente diagnósticos de CEP, sin embargo este tipo de conductos pueden estar presenten en menos del 40% de las biopsias.16 El estudio del parénquima puede revelar cambios sugestivos de un proceso patológico que involucra los conductos mayores; además, existe una variante de CEP en la cual los conductos afectados son específicamente los de pequeño calibre. Esta entidad también se divide en 4 estadios: ÌÌ Estadio 1: pericolangitis mixta (linfocitos, células plasmáticas y neutrófilos) con cambios degenerativos de epitelio y edema portal; ÌÌ Estadio 2: infiltrado portal denso con hepatitis de interfase, colangitis y proliferación ductular; ÌÌ Estadio 3: puenteo; ÌÌ Estadio 4: cirrosis.
Colangitis autoinmune (CA) La CA es una inflamación hepática crónica y los pacientes con esta condición presentan características de inflamación hepática y colestásica; además es característica la ausencia de AMA y la presencia de ANA, con o sin AML.17 Fue reportada por primera vez en 1987 como inmunocolangitis, al describirse tres casos de pacientes femeninas con signos y síntomas de CBP, pero con AMA negativos, ANA positivos y con buena respuesta a terapia inmunosupresora.18 La CA presenta características de una CBP, incluye una mayor incidencia en mujeres, fatiga, prurito, patrón de enfermedad colestásica en enzimas hepáticas, lesión hepática florida de ductos biliares pequeños, dando como resultado cirrosis hepática a largo plazo.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Tabla 14.1. Síndromes colestásicos • Sindrome de Alagille • Fibrosis Quística • Cirrosis Biliar Primaria • Colangitis Esclerosande Primaria • Síndromes de Sobreposición • Colangiopatía por HIV • Síndromes Ductopenicos • Colangitis Autoinmine AMA 2 Neg • Enfermedad Injerto vs Huésped • Daño Biliar por Isquemia/Reperfusión • Colestasis Benigna Recurrente • PF1C1, PF1C2 • Enfermedad de Caroli • Quistes de Colédoco • Parasitosis (Clonorchis Siniensis, Opistorchis viverrini) • Colestasis del Embarazo • Colangiocarcinoma (complicación de CEP) • Hepatotoxicidad (Anticonceptivos, Quimioterapia, terapia HAART, Antibióticos
Diferentes estudios proponen que tanto la CBP y la CA son variantes de una misma entidad patológica, diferenciándose únicamente por la presencia o ausencia de AMA. La colangitis autoinmune se presenta como la CBP; se diferencia de ésta por la negatividad de AMA, con o sin seropositividad para ANA y/o SMA. Los hallazgos histológicos encontrados pueden ser indistinguibles de una CBP (colangitis, granulomas y/o ductopenia) y el diagnóstico es basado en la ausencia de AMA y un colangiograma normal.19,20
Síndromes de sobreposición El término síndrome de sobreposición (SS) es usado para describir las formas variantes de la hepatitis autoinmune (HAI)21 los cuales presentan características de HAI donde el daño principal es la autoreactividad sobre el hepatocito,22,23 además de cirrosis biliar primaria (CBP) o CEP donde el daño es sobre el árbol biliar con colestasis, la expresión bioquímica del daño a los conductos biliares es la característica de laboratorio dominante24,25 u otras enfermedades hepáticas. HAI, CBP y CEP poseen características que describen el arqueotipo de los pacientes dentro de cada desorden. Por otro lado, el desorden clásico, no es homogéneo, y los pacientes se pueden presentar
Capítulo 14 Colestasis
con un rango de hallazgos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológicos dentro de cada diagnóstico (Tabla 14.2).26 Actualmente, no hay un consenso respecto al diagnóstico del síndrome de sobreposición. 27,28 Chazouilleres y colaboradores propusieron un criterio de diagnóstico detallado para el síndrome de sobreposición CBP-HAI (criterios de París) el cual consiste en la presencia de dos o tres criterios de cada desorden. 29 En los criterios para CBP incluyen: la elevación de al menos dos veces los niveles de fosfatasa alcalina o gamaglutamil transpeptidasa (GGT) de acuerdo al límite superior normal (LSN), AMA positivo y que la biopsia hepática muestre un daño florido hacia los conductos biliares, y los criterios de HAI comprende: niveles de alanino aminotransferasa (ALT) en al menos cinco veces elevada de acuerdo al LSN, niveles de IgG de al menos dos veces elevada de acuerdo al LSN o AML positivo y, una biopsia hepática con necrosis linfocítica periportal o periseptal de moderada a severa. 25,29 Estos criterios fueron incorporados en las guías para el manejo de las enfermedades hepáticas colestásica de la Asociación Europea para el estudio del Hígado (EASL), con énfasis en que la presencia de hepatitis de interfase es obligatoria para el diagnóstico de síndrome de sobreposición CBP-HAI. 30 La prevalencia de síndrome de sobreposición va en el rango del 2% al 20% en series de casos publicadas desde 1998.36,38,40 Nosotros reportamos recientemente una prevalencia de 23 casos de SS en una población de 131 pacientes con hepatopatía autoinmune en una población mexicana del noreste de México, el SS visto fue CBP-HAI diagnosticados de acuerdo a los criterios de París. 31 Al aplicar las clasificaciones internacionales de HAI 18/23 pacientes con SS mostraron puntuaciones de probable o definitiva por la clasificación revisada del IAIHG32 y 13/23 por la clasificación simplificada.33 En cuanto al tratamiento, la inmunosupresión es el tratamiento estándar altamente efectivo en HAI, mientras que el ácido ursodesoxicólico (AUDC) es recomendado para reducir la progresión de la CBP. 34 Algunos estudios han demostrado una respuesta positiva a la terapia inmunosupresora en pacientes con síndrome de sobreposición HAI-CBP 29,35 aunque también se ha sugerido que el tratamiento con AUDC solo es suficiente. 36
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Miscelaneos
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Tabla 14.2. Características de HAI, CBP y CEP Característica
HAI
CBP
CEP
Género
Femenino: 60% -75%
Femenino: >90%
Femenino: 30%-35%
Edad
Todos los grupos de edad, media aprox. 45 años
Típicamente 30 – 65 años. No diagnosticado en niños
Todas los grupos de edad, pero típicamente 30 – 50 años
Aminotransferasas
Marcadamente elevado, de 3 a 10 VELSN, pero pueden ser normales o con mínima elevación
Normal a ligeramente elevada
Normal a ligeramente elevada
Fosfatasa alcalina
Niveles elevados
De moderado a marcadamente elevado
De moderado a marcadamente elevado
Bilirrubinas
Incremento variable
Incremento variable, pero normal en la mayoría
Incremento variable, pero normal en la mayoría
Inmunoglobulinas
Hipergamaglobulinemia Especialmente IgG
Incremento de IgM en la mayoría de los pacientes
IgG elevada en más de 61% IgM elevada en más del 45%
Autoanticuerpos ANA
Títulos de >1:40 y/o AML en 79%-80%
AML
ANA en >30%
ANA en 8%– 77%
AML puede estar presente
AML en 0%-83%
Anti AHS puede detectarse
Anti AHS puede detectarse
Anti –LKM
Anti-LKM en 3%– 4%
Anti- AHS
Anti AHS en 10%– 30%
p-ANCA
p-ANCA en 50%-96%
AMA
Ocasionalmente en bajos títulos
Hepatitis de interfase
Hallazgo típico
En una proporción de casos
En un variable número de casos
Inflamación portal
Infiltrado portal de células plasmáticas
Infiltrado portal linfocítico
Infiltrado portal linfocítico
Cambios biliares
En una proporción de casos
Típico
Típico
Granulomas
Atípico
Sugestivo de CB, pero variablemente presente
Atípico, pero puede ser observado
Colangiografía
Normal o con signos de cirrosis hepática
Normal o con signos de cirrosis hepática
Hallazgos característicos, diagnóstico de CEP. Colangiografía normal en CEP de conductos pequeños
Enf. Inf. Intestinal
Raramente asociado. Puede descartarse CEP
Raramente asociado
Presente en más del 80%
p-ANCA en 26%-94% AMA en 90%-95%, AMA2 altamente específico
AMA ocasionalmente positivo
Biopsia hepática
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Capítulo 14
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Hígado y embarazo Dr. Ricardo Sandoval Salas
Introducción La presencia de una enfermedad hepática convierte un embarazo normal en uno de alto riesgo. Las pacientes deben ser vigiladas de forma estrecha para identificar signos y síntomas tempranos de disfunción hepática y diferenciarlos de los cambios propios del embarazo, ya que la presentación clínica de una paciente embarazada con enfermedad hepática puede ser similar a la de una mujer no embarazada. En la mayoría de los casos la instauración de un tratamiento oportuno puede salvar la vida de la madre y él bebe. El manejo de estas pacientes requiere el esfuerzo conjunto de médicos de primer contacto, hepatólogos, gineco-obstetras e incluso del equipo de trasplante hepático. 1
Cambios fisiológicos durante el embarazo y su traducción bioquímica La mayoría de las mujeres que se embarazan son jóvenes y sanas por lo que existen alteraciones mínimas en el perfil bioquímico que no deben ser consideradas como parte de una patología. Durante el embarazo las funciones metabólicas, sintéticas y de excreción hepática se ven afectadas por el incremento sérico de estrógenos y progesterona (Tabla 15.1). Las concentraciones de albúmina disminuyen durante el embarazo por el incremento del volumen plasmático y aumentan al final del mismo. La actividad de la fosfatasa alcalina (FA) esta aumentada durante el tercer trimestre del embarazo por la presencia en sangre de fosfatasa alcalina placentaria y por el recambio óseo materno, por
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Miscelaneos
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
este motivo la elevación de FA durante el tercer trimestre de embarazo no forzosamente está asociada a colestasis. Los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) son normales de forma habitual, solo presentan una ligera elevación durante el trabajo de parto por la liberación del musculo uterino. Los niveles de gamaglutamiltransferasa (GGT) y la 5-nucleotidasa (5NT) son normales. Las concentraciones de bilirrubinas totales son normales o bajas durante el embarazo por la hemodilución y las bajas concentraciones de albúmina. 2 Además de los cambios bioquímicos existen cambios físicos, ya que las embarazadas pueden presentar eritema palmar, arañas vasculares. El crecimiento uterino durante el tercer trimestre puede desplazar el hígado en situación posterosuperior, lo que dificulta su palpación y en caso de identificarse habitualmente corresponde a hepatomegalia.1,2 Los valores de referencia de las pruebas de funcionamiento hepático en mujeres no embarazadas y los cambios a lo largo del embarazo
se muestran en la tabla 15.2. Las alteraciones en estas pruebas ocurren entre el 3-10% de los embarazos, siendo la causa más común la preeclampsia. 4 Tabla 15.1. Cambios fisiológicos durante el embarazo Aumentados Volumen plasmático circulante Incremento en el gasto cardíaco entre 35%-50% Niveles de fosfatasa alcalina hasta tres o cuatro veces por arriba del valor normal Modificaciones en los factores de coagulación que condicionan un estado protrombotico
Disminuidos Contractilidad vesicular Cifras de hemoglobina Niveles de ácido úrico Albúmina, proteínas totales y concentraciones de antitrombina III
Sin cambios Niveles de aminotransferasas (AST,ALT) y GGT Niveles de bilirrubinas Tiempo de protrombina Tomado de: 1. Wakim-Fleming J, Zein N. The liver in pregnancy: disease vs benign changes. Cleveland Clinic Journal Of Medicine 2005;72: 713-721.
Tabla 15.2. Valores de referencia en pruebas de funcionamiento hepático antes y durante el embarazo Prueba de laboratorio
No embarazada
1er trimestre
2do trimestre
3er trimestre
AST (UI/L)
7-40
10-28
10-29
11-30
ALT (UI/L)
0-40
6-32
6-32
6-32
Bilirrubinas (mg/dL)
0-1.7
0.4-1.6
0.3-1.3
0.3-1.4
GGT (UI/L)
11-50
5-37
5-43
3-41
FA (UI/L)
30-130
32-100
43-135
133-418
Tomado de: 3. Jamjute P, Ahmad A, Ghosh T, Banfield P. Liver function test and pregnancy. The Journal Of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2009:22;274-283
Tabla 15.3. Categorías diagnósticas de enfermedades hepáticas durante el embarazo y su trimestre de presentación Enfermedades existentes antes del
Enfermedades hepáticas coincidentes pero no
Enfermedades hepáticas inducidas por el
embarazo
inducidas por el embarazo
embarazo
Hepatitis crónica por virus B y C
Hepatitis virales (1ro-3ro)
Hiperemesis gravídica (1ro)
Hepatitis Autoinmune
Litiasis vesicular (1ro-3ro)
Colestasis intrahepática del embarazo (2do,3ro)
Colangitis esclerosante primaria
Daño por fármacos (1ro-3ro)
Preeclampsia/eclampsia (3ro)
Enfermedad de Wilson
Sepsis (1ro-3ro)
Síndrome de HELLP (3ro)
Cirrosis biliar primaria
Síndrome de Budd-Chiari *
Hígado graso agudo del embarazo (3ro)
Hepatopatía en fase de cirrosis hepática
Ruptura hepática (3ro)
* Cuando está asociado al embarazo usualmente ocurre en el periodo postparto. Tomado de: 6. Eileen J. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008;47:1067-1076 (6).
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 15
85
Hígado y embarazo
Tabla 15.4. Características clínicas, bioquímicas y de presentación de las enfermedades hepáticas inducidas por el embarazo CIE
Preeclampsia/
Síndrome de HELLP
eclampsia
HGAE
Hiperémesis
Ruptura e infarto
gravídica
hepático
Incidencia
0.7%
5%-7%
0.2%-0.6%
0.01
<1%
Raro
Recurrencia Transaminasas (VNS) Bilirrubina total
40%-60%
2%-43%
4%-27%
Raro
Raro
Raro
1-4X VNS
1-100X VNS
1-100X VNS
1-5X VNS
1-2X VNS
2-100X VNS
<5 mg/dL
<5 mg/dL
<5 mg/dL
< 10 mg/dL
<5 mg/dL
Normal o ↑
FA (VNS)
1-2X
1-2X
1-2X
1-2X
1-2X
↑
Ácido úrico
Normal
↑
↑
↑
Normal
Normal
Normal o ↓
Normal
Normal o ↓
Normal o ↑
Normal
Normal o ↑
Normal
Plaquetas
Normal
Normal o ↓
↓
TP/TTP
Normal
Normal o ↑
Normal o ↑
Proteinuria
Normal
↑
Normal o ↑
Normal o ↑
Mortalidad materna
1%-25%
1.8%
2%
10%-21%
Morbilidad materna
Asociación con litiasis vesicular
Hemorragia postparto
Abruptio placentae, falla renal y hepática, edema pulmonar
↓glucosa, falla renal y hepática
Encefalopatia de Wernicke o Korsakoff, mielinolisis pontina, falla hepática
Coagulopatia, absceso hepático, derrame pleural
Mortalidad fetal
10.6/1000
25%
7%-20%
7%
Raro
40%-60%
Morbilidad fetal
Prematurez 7%-25%
Aspiración de meconio 12%
Prematurez 70%
Prematurez 27%-33%
Prematurez
Prematurez
Características clínicas
Prurito, ictericia
HAS, cefalea, astenia, deterioro neurológico
Dolor abdominal, HAS, cefalea, convulsiones
Náusea, vómito, dolor abdominal, ictericia
Náusea, vómito, dolor abdominal
Dolor en hipocondrio derecho, náusea, vómito
Normal 16%-60%
CIE, Colestasis Intrahepática del Embarazo; Síndrome de HELLP, Hemólisis más pruebas de función hepática elevadas y plaquetas bajas; HGAE, Hígado Graso Agudo del Embarazo; HG, Hiperemesis gravídica; VNS, Valor Normal Superior; ↑, Aumentado; ↓, Disminuido; HAS, Hipertensión Arterial Sistémica. Adaptado de: Jamjute P, Ahmad A, Ghosh T, Banfield P. Liver function test and pregnancy. The Journal Of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2009:22;274-283, Eileen J. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008;47:1067-1076 y Guntupalli S, Steingrub J. Hepatic disease and pregnancy: An overview of diagnosis and management. Crit Care Med 2005;33 (Supp):S332-S339.
Diagnósticos posibles, características bioquímicas y clínicas de las enfermedades hepáticas durante el embarazo El diagnóstico diferencial de las enfermedades hepáticas durante el embarazo se divide en 3 grandes grupos mostrados en la tabla 15.3 y a continuación se mencionan algunas características generales: Ì Ì Enfermedades existentes antes del embarazo: Cirrosis hepática, hipertensión portal, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Wilson, hepatitis
crónica por virus B o C. Es importante mencionar que las mujeres en fase de cirrosis hepática presentan un alto riesgo de mortalidad asociado al embarazo (13%-22%), hemorragia variceal (18%-50%) y descompensación hepática (>24%). También se han descrito la presencia de ruptura de aneurisma de arteria esplénica y hemorragia uterina. La evolución de los productos también es diferente, ya que presentan tasas altas de muerte perinatal e intrauterina, restricción del crecimiento y prematurez. También ha sido recomendado la realización de panel viral para hepatitis B, C y VIH al diagnóstico del embarazo para de esta forma conocer el estado serológi-
Módulo IV
86
Miscelaneos
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
co materno pre existente y en el caso de VIH y hepatitis B disminuir el riesgo de transmisión materno fetal. 5 Ì Ì Enfermedades hepáticas coincidentes pero no inducidas por el embarazo: Hepatitis virales, infección por Herpes simplex, citomegalovirus, daño inducido por alcohol, litiasis vesicular, síndrome de Budd-Chiari. Se ha considerado a las hepatitis virales como la causa más común de ictericia durante el embarazo. Ì Ì Enfermedades hepáticas inducidas por el embarazo: hiperémesis gravídica, hígado graso agudo del embarazo, preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP (por sus siglas en ingles Haemolysis, Elevated Liver test and Low Platelets). Este último grupo de enfermedades tienen momentos específicos de presentación a lo largo del embarazo y se muestran sus momentos de presentación, características clínicas y bioquímicas en la tabla 15.4. 1,3 Una condición que por su prevalencia debe tomarse en cuenta es el hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) ya que es una condición que puede ser desencadenada durante el embarazo por la presencia de resistencia a la insulina o ser el embarazo un factor que modifique una enfermedad subclínica que incluso puede presentarse durante el puerperio.7
Tratamiento El manejo de las enfermedades hepáticas asociadas al embarazo será acorde con el diagnóstico específico, la gravedad del caso y la evaluación clínica multidisciplinaria. Las enfermedades hepáticas durante el embarazo son consideradas entidades con un pronóstico benigno por lo que en el caso de presentar falla hepática asociada al embarazo, la cual es de rápida instauración, progresión y alta tasa de mortalidad, puede de forma extraordinaria acceder a la realización de trasplante hepático.9 También han sido estudiados otros métodos de apoyo para estas pacientes como lo es la realización de terapia MARS (por sus siglas en ingles Molecular Absorbent Recirculating System) con mejoría en la función hepática y la sobrevida.10
Cuándo referir a un especialista Se recomienda su referencia en las siguientes condiciones: alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático sin causa aparente en por lo menos dos ocasiones con un mínimo de seis semanas de diferencia entre una toma y otra o evidencia de enfermedad hepática preexistente como dato clínico o evidencia bioquímica de la misma.
Conclusiones Estudios de imagen durante el embarazo La evaluación de una mujer embarazada requiere la realización de estudios de imagen y el estudio de elección es el ultrasonido por su seguridad materno-fetal, en segundo lugar puede ser realizada la resonancia magnética. La tomografía computarizada y la colangiopancreatografía retrograda endoscópica (CPRE) pueden ser realizadas, pero el útero debe ser protegido debido a la radiación empleada.1,3
Las alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático durante el embarazo pueden cursar asintomáticas. La historia clínica, la exploración física asociados a un panel de pruebas de funcionamiento hepático pueden otorgar datos importantes para un adecuado protocolo de estudio, diagnóstico correcto y manejo especifico, ya que el pronóstico es determinado por la magnitud de las alteraciones bioquímicas presentadas, edad gestacional y los datos clínicos. El manejo adecuado puede ser determinante en el desenlace materno-fetal.
Referencias 1. Wakim-Fleming J, Zein N. The liver in pregnancy: disease vs benign changes. Cleveland Clinic Journal Of Medicine 2005;72: 713-721. 2. Benjaminov F, Heathcote J. Liver
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nal-Fetal and Neonatal Medicine 2009:22;274-283 4. Al-Kuran O, Al-Mehainsen L, Beitawi S, et al. Validation of reportable indices of haematology, liver
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
and renal function in pregnancy for the middle eastern population. Journal of Obstetrics and Gynaecology 2012;32:639-642 5. Shaheen A, Myers R. The outcomes of pregnancy in patients with cirrhosis: a population-based study. Liver Int 2010;30: 275-283 6. Eileen J. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008;47:1067-1076 7. Page L, Girling J. A novel cause
Capítulo 15
87
Hígado y embarazo
for abnormal liver function tests in pregnancy and the puerperium: nonalcoholic fatty liver disease. BJOG 2011 ;118:1532–1535. 8. Guntupalli S, Steingrub J. Hepatic disease and pregnancy: An overview of diagnosis and management. Crit Care Med 2005;33 (Supp): S332-S339 9. Westbrook R, Yeohman A, Joshi D, et al. Outcomes of severe pregnan-
cy-related liver disease: refining the role of transplantation. American Journal of Transplantation 2010; 10:2520-2526. 10. De Naeyer S, Ysebaert D, Van Utterbeeck M, et al. Acute fatty liver of pregnancy and molecular absorbent recirculating system (MARS)-therapy: a case report. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2008;21:857-859.
V
HEPATITIS C
16
Hepatitis C: bases moleculares de la enfermedad
Dr. José Fernando Castro Gómez, Dr. Daniel Ruiz Romero Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila
Introducción El virus de hepatitis C (VHC) se clasifica en el género Hepacivirus dentro de la familia Flaviridae. Se descubrió en 1989 como el principal agente causal de la hepatitis no A y no B. Se estima 170 millones de infectados en todo el mundo y representa una importante carga económica para los sistemas de salud pública. La infección crónica se establece en un 70% de los casos, asociándose a esteatosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La inhabilidad de lograr la replicación in vitro y la ausencia de un modelo animal para estudiar al VHC obstaculizo el entendimiento del ciclo biológico y la investigación de blancos terapéuticos. Una década después se logró la transcripción de ácido ribonucleico (ARN) viral in vitro. Se estableció infección en chimpancés pero no se logró su replicación en células cultivadas. En 1999 se alcanza la construcción de un replicón, culminando en un mayor entendimiento de su biología molecular. En el 2005 se desarrolló la replicación viral en células cultivadas y se logró reproducir la infección en modelos animales. Finalmente, casi 20 años después del descubrimiento del virus se logra reproducir todo el ciclo viral del VHC en un laboratorio.
El virión del VHC Los viriones de VHC son partículas esféricas con un diámetro de 5565 nanómetros (nm) con discretas proyecciones de 6 nm. Su genoma de ARN consta de una molécula monocatenaria de RNA con sentido positivo de 9.6 kilobases.(Apéndice, Fig. 16.1). Su marco de lectura está conformado por las terminales 5´y 3´ de la regiones no traducidas (UTR) (Apéndice, Fig. 16.2). El UTR 5´ contiene un sitio interno de entrada ribosomal (IRES) el cual es fundamental para la traducción
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Hepatitis C
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
y dos sitios de unión para microRNA-122 requeridos para la traducción y replicación del genoma. La región UTR 3´ participa en la traducción mediada por IRES. El genoma esta encapsulado por una nucleocapside formada de proteínas nucleares. El genoma codifica una larga poliproteína la cual es escindida por enzimas virales y celulares en 10 proteínas individuales. La nucleocapside está envuelta por una membrana bilipídica, la cual contiene heterodimeros. Las glicoproteínas E1 y E2 conforman los heterodimeros (Apéndice, Fig. 16.1).
El VHC y su relación con lípidos El virus se ha asociado a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y al receptor de LDL (LDLR). Se postula que están relacionadas en la entrada, salida, ensamblaje y evasión del sistema inmune del VHC. Esta relación radica en la heterogeneidad de la densidad boyante de la partícula viral. La variación en la densidad dificulta conocer con precisión la estructura viral. El VHC cuando circula el torrente sanguíneo semeja una VLDL, siendo rica en esteres de colesterol y en apoliproteínas como la ApoE y ApoB. El rol del LDLR como coreceptor aún no es claro, ya que no se une directamente a la glicoproteína E2, pero en conjunto con las otras proteínas de superficie parece facilitar la entrada del virion hacia el citoplasma.
La entrada del VHC La lista de moléculas que participan en la entrada del virus al hepatocito cada día se hace más larga. Los glucoaminoglicanos (GAG) y los LDLR situados sobre la superficie del hepatocito son los primeros factores que participan en adhesión. Las moléculas CD81 y el receptor humano scavenger clase B tipo 1 (SR-B1) se unen a la proteína E2, este enlace es necesario pero no es suficiente para que HCV entre a la célula humana. La proteína de unión estrecha claudina-1 (CLDN-1) se ha identificado como un correceptor para el VHC. Se documentó que la CLDN-1 es esencial para la penetración del virion al hepatocito. A pesar de haber identificado dichas moléculas de entrada algunas líneas celulares permanecen resistentes a la infección, sugiriendo la existencia de factores de entrada
alternos. Se ha encontrado otro cofactor identificado como ocludina (OCLN), el cual en conjunto con CD81, SR-BI y CLDN-1 se ha logrado infectar células de ratón pero no se ha logrado la replicación. La replicación fallida sugiere la presencia de factores exclusivos de los hepatocitos son necesarios para que esta se realice exitosamente. La restricción de la infección del VHC a humanos y chimpancés parece estar relacionada a las características de las moléculas CD81 y OCLN. El virus llega al hígado a través del torrente sanguíneo, atravesando el endotelio y el espacio de Disse. La partícula viral interactúa con GAG, LDLR, SR-B1 y CD81 en la superficie basal del hepatocito. Posteriormente, pasa a las uniones estrechas formadas CLDN-1 y OCLN (Apéndice, Fig. 16.3). Los mecanismo finos de la unión y penetración celular del VHC aún no son bien entendidos. Se cree que la unión del virion se lleva a cabo paso a paso tras unirse con varios receptores seguido de su fijación con CLDN1 y OCLN los cual facilitan su penetración celular. La entrada del virion se da por medio de endocitosis mediada por clatrina. Un descenso en el pH detona la fusión entre el genoma (específicamente las proteínas E1 y E2) y el endosoma facilitando la liberación del genoma hacia el citoplasma (Apéndice, Fig. 16.4). El proceso de entrada es un blanco terapéutico hipotético. La combinación de inhibidores de entrada con otros fármacos podría ser una opción muy atractiva. Esta combinación podría proteger células no infectadas y retrasar la propagación de variantes resistentes. Por último, los inhibidores de entrada pudieran prevenir la reinfección de hígados trasplantados en pacientes infectados con VHC.
Las proteínas del VHC La traducción RNA viral se lleva a cabo mediante su interacción con la subunidad ribosomal 40S y la región IRES dentro del UTR 5´ del genoma (Apéndice, Fig. 16.2). Seguida de la traducción y procesamiento de las proteínas virales, los productos genéticos permanecen unidos a la membrana celular. Esta es una característica poco comprendida de los virus de RNA con sentido positivo. La replicación del VHC está relacionada con un complejo de redes citoplasmáticas (CRC). El CRC está conformado de vesículas inducidas por VHC, partí-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
culas de retículo endoplasmico (RE) e inclusiones lipídicas. El RE en conjunto con el CRC forman el soporte en el cual se llevara a cabo la replicación, compartimentalización y concentración de lípidos para la formación de la capa bilipídica. La traducción del genoma ocurre en el retículo endoplásmico (RE), resultando en la síntesis de una cadena poliproteica de 3,000 aminoácidos. Su escisión por proteasas virales y celulares produce tres proteínas estructurales (nuclear o core, E1 y E2), una pequeña proteína hidrofobica conocida como p7 y seis proteínas no estructurales NS2 NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B (Apéndice, Fig. 16.2). ÌÌ Proteína nuclear (core). Su principal función es ensamblar el VHC, pero ha sido implicada en la regulación del metabolismo lipídico de la célula huésped. Su sobreexpresión induce la formación de inclusiones lipídicas en células no hepáticas y esteatosis hepática en ratones transgénicos. ÌÌ Proteínas E1 y E2. Estas regulan la entrada del virion hacia el citoplasma de la célula huésped. Su involucro con las moléculas de entrada como LDLR, SR-B1 y CD81 es crucial para la penetración viral. ÌÌ Proteína p7. Su papel es funcionar como un canal que permita la entrada y salida de iones los cuales faciliten el ensamblaje y liberación viral. ÌÌ Proteína NS2. Esta proteína no es indispensable para la replicación viral, pero si juega un papel central en disposición y ensamblaje. ÌÌ Proteína NS3/NS4A. La proteína NS3 forma un dímero con la NS4A y tienen actividad proteasa para escindir cuatro sitios NS3-4A, NS4A-4B, NS4B-NS5A y NS5A-5B. La proteasa tiene otro papel fundamental que es escindir la molécula Toll-like receptor 3 adaptor molecule 1 y en la RIG-I adaptor MAVS. Estas moléculas están involucradas en la generación de la respuesta inmune innata contra el VHC. Los blancos más populares para el desarrollo de fármacos antivirales han sido las proteínas NS3/4A y la NS5B. Su reconocimiento radica por su papel vital en la replicación viral y evasión de la respuesta inmune. Las proteínas NS3 y NS4A son el blanco terapéutico del telaprevir y boceprevir. ÌÌ Proteína NS5A. El principal coordinador de la disposición, ensamblaje y replicación del VHC. Entre sus funciones se encuentran: adhesión a las membranas celulares, formación de in-
Capítulo 16 Hepatitis C: bases moleculares de la enfermedad
clusiones lipídicas y transporte de RNA recién sintetizado. La fosforilación de NS5A es determinante en la replicación del RNA del VHC. La hiperfosforilación de esta proteína induce la replicación y traducción del genoma. ÌÌ Proteína NS5B. Su función consiste en unirse y guiar las cadenas de RNA para que se inicie la síntesis de RNA. La ciclofilina B, la cual ha sido implicada en la replicación interactuando con NS5B y la estabilización del RNA. Esta interacción se documentó tras descubrir que la ciclosporina A inhibía la replicación del VHC.
Replicación de RNA viral Las cadenas de RNA del genoma con sentido positivo sirven como molde para la síntesis de cadenas de RNA con sentido negativo. Los componentes CRC se asocian con el extremo UTR 3´ del RNA y con la NS5B a nivel nuclear dando inicio a la síntesis de RNA. Esta cadena de RNA recién formada se mantiene bicaedrica y es copiada en múltiples ocasiones por la polimerasa dependiente de RNA (RdRp). La NS5b y RdRp no tienen forma de verificar y corregir errores de replicación resultando en la generación de genomas diferentes pero íntimamente relacionados. Esto origina la creación de cuasiespecies. Esta diversidad genética le permite al VHC evadir algunos controles del sistema inmune y es un factor importante en la resistencia a diversos fármacos antivirales. Otras cadenas de RNA se unen a las proteínas nucleares y forman dímeros en la nucleocapside. La interacción de las proteínas nucleares con el líquido citoplasmico ha emergido como factor determinante en la disposición de la nucleocápside. Se cree que el núcleo utiliza dicha plataforma para reclutar complejos que favorezcan a la replicación. Se estima que estos procesos de ensamblaje, maduración y secreción de las partículas de virales involucran ruta de formación y secreción de las VLDL.
Ensamblaje y liberación Existe poca información del ensamblaje y liberación del VHC. Se cree que el virus utiliza las vías de producción de las lipoproteínas para ensamblar las partículas virales y movilizar al exterior de la célula infectada. Se ha especulado que el interferir con los componentes de las lipoproteínas o con
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Hepatitis C
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
su vía de producción y secreción podría desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
Conclusiones En los últimos años se ha logrado conocer el mecanismo y requerimientos del VHC para infectar exito-
samente una célula. Entender el complejo proceso de la replicación del VHC, su genoma y la interacción con la célula huésped es crucial para el encontrar nuevo blancos terapéuticos y desarrollo de nuevos fármacos. Existen muchos procesos que no se han logrado comprender y a la par de los avances logrados surgen nuevas incógnitas lo cual nos indica que hay mucho terreno por descubrir.
Referencias 1. Ashfaq UA, Javed T, Rehman S, Nawaz Z, Riaduzzin S: An overview of HCV molecular biology, replication and immune responses. Virology Journal 2011, 8:161. 2. Kim CW, Chang KM: Hepatitis C Virus: Virology and life cycle. Clinical and Molecular Hepatology 2013; 19:17-25. 3. Sabahi A: Hepatitis C Virus entry: the early steps in the viral replica-
tion cycle. Virology 2009; 6-117. doi: 10.1186/1743-422x-6-117. 4. Piñeiro D, Martínez-Salas E: RNA structural elements of Hepatitis C Virus controlling Viral RNA translation and the implications for viral pathogenesis. Viruses 2012; 4: 2233-2250. 5. Rice MR. Perspective – New Insight into HCV Replication: Potential Antiviral Targets. Topics in Antiviral
Medicine. 2011; 19: 117-20. 6. Alanis G, Madan V, Bartenschlager R. Hepatitis C virus and host cell lipids: anintinate conecction. RNA Biol. 2011; 8: 258-269. 7. Beard MR. HCV Replication. En McCaughan, GW, McHutchinson JG, Pawlotsky JM. Ed. Advance Therapy for Hepatitis C. Vol. 1. Primer Edition. Blackwell Publishig Ldt 2012; 3: 11.
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Espectro clínico:
historia natural de la infección por virus C
Dra. María Buti Ferret
Introducción Dado que no existe un marcador de sensibilidad y especificidad alta para establecer un diagnostico de certeza de la infección aguda por virus C la identificación de estos casos no es siempre fácil, y por tanto establecer de forma prospectiva o retrospectiva la evolución plantea a veces dudas razonables. La revisión mas completa publicada1 demuestra, en base a estudios sobre hepatitis postransfusionales y esporádicos de tipo longitudinal, que la proporción de sujetos que normalizan las transaminasas y negativizan a los 6 meses el RNA-VHC después del episodio agudo oscila entre 0% y 80% con una media de 26% y con unos limites de confianza al 95% de la media entre 22% y 29%. De todos los estudios recogidos que comprenden 675 enfermos se demuestra que los factores predictivos de buena evolución son el sexo femenino– casi duplica el numero casos curados –y la existencia de clínica de hepatitis aguda, mientras no son determinantes de una mejor o peor evolución la edad en que se infecta el enfermo, ni el genotipo ni la zona geográfica donde se realiza el estudio. De cualquier forma estas cifras representan posiblemente la estimación mas desfavorable de la posible evolución de la infección aguda ya que, se han descartado los enfermos que son capaces de aclarar rápidamente el virus y no dan lugar a positividades del RNA-VHC y tal vez incluso aparición de anticuerpos para ser diagnosticados por seroconversión. De cualquier forma la influencia de estos casos en determinar un incremento de una evolución más favorable es difícil de establecer.
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Hepatitis C
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Historia natural de la infección crónica por virus C
no infectados aunque determina mayor riesgo de morir por enfermedad hepática (Nivel de evidencia IIA).
El conocimiento actual de la progresión de la hepatitis crónica por virus C esta basado en estudios prospectivos, retrospectivos y transversales cada uno de los cuales esta condicionado por factores que hacen difícil establecer una evidencia absoluta en la historia natural de la enfermedad.
Riesgo de desarrollo de cirrosis hepática en la infección crónica por virus C
Riesgo vital de la infección crónica por virus C
La primera aproximación al problema es establecer si la infección crónica por virus C determina un riesgo vital en comparación con grupos control que no fueron infectados. En este sentido los datos que poseemos en la actualidad proceden de series con carácter prospectivo, pero que difieren en dos factores determinantes, la edad de la infección y el número de mujeres en cada grupo. De cualquier forma los estudios obtenidos sobre serie homogéneas muestran en dos de ellas 2,3 que no existen importantes diferencias en cuanto a mortalidad entre sujetos infectados y no infectados y en el otro estudio las diferencias son mínimas5, si bien en todas las series se demuestra que la infección crónica por virus C conlleva constantemente un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad hepática. La influencia en la mortalidad se hace mucho menos evidente si se consideran series de mujeres jóvenes infectadas 5 6 aunque no existan grupos control de referencia. Así pues se puede concluir que si bien la infección crónica por virus C no conlleva globalmente una mayor mortalidad global, 5% a los 20 años de evolución,7 con respecto a grupos similares
El segundo aspecto de la historia natural es establecer cuantos enfermos con hepatitis crónica desarrollan cirrosis hepática, la forma sintomática de la enfermedad hepática crónica que conlleva una perdida de calidad de vida y un coste sanitario importante independientemente de la mortalidad. De los estudios publicados, se observa que la proporción de enfermos con hepatitis crónica que desarrollan cirrosis hepática es extraordinariamente variable según se consideren estudios obtenidos a través de unidades de hepatología, postransfusionales, donantes de sangre o casos adquiridos en la comunidad8 si bien los diferentes grupos varían en tiempo en que se desarrollo la infección, consumo de alcohol y porcentaje de enfermos con transaminasas elevadas, que son factores como veremos mas adelante que determinan una mayor progresión de la enfermedad (Tabla 17.1). Estas importantes variaciones están condicionadas también por el carácter prospectivo o retrospectivo de los estudios y por no poder cumplir todos los parámetros de un estudio ideal que debería ser prospectivo, completo y con tiempo de estudio muy prolongado al menos superior a 20 años y partir de una fuente de infección perfectamente identificada en el tiempo. De cualquier forma globalmente se admite que la proporción de sujetos que desarrollan cirrosis entre los infectados de forma crónica por virus C ha quedado establecida en un 15% a los 20 años.7 (Nivel de evidencia II-B).
Tabla 17.1. Porcentaje de cirrosis en relación al tipo de estudio realizado (modificado de Freeman)8 Categorías estandarizadas
% casos con cirrosis a los 20 años de infección
Media edad infección 25 años
10% > 30-50 g alcohol/día
60% Elevación ALT
Unidades Hepatología
21.5% (7.5-25.6)
23.7%
24.3%
15.8%
Postransfusión
23.8% (11.0-36.6)
11.8%
Donantes de Sangre
4.1% (0.0-8.3)
7.4%
2.6%
3.7%
Comunitarios
6.4% (3.5-9.4)
5.8%
6.5%
5.2%
Estudio
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Asumida esta proporción global sin embargo se observan diferencias individuales, que son muy importantes para establecer el pronóstico en cada caso concreto y poder considerar opciones terapéuticas con costes y riesgos. Así, actualmente se sabe que existen un 33% de enfermos que desarrollan cirrosis en menos de 20 años –actividad fibrótica rápida– mientras que otro 31% de los enfermos necesitaran 50 años o más años en desarrollar la misma lesión –actividad fibrótica lenta–. Con esta enorme variabilidad, el identificar en un caso concreto o en un grupo, que factores individuales determinan una evolución más o menos rápida hacia la cirrosis es extraordinariamente importante.
Estimación de la historia natural de la infección crónica por virus C
Para establecer la historia natural de una infección crónica por virus C se utilizan una serie de parámetros que tratan de establecer el momento evolutivo de la enfermedad y la progresión de la misma a partir de ese momento.
La lesión histológica como parámetro evolutivo de la infección crónica por virus C Los primeros elementos que nos pueden orientar para establecer el momento evolutivo de la infección crónica por virus C son los hallazgos en la biopsia hepática que nos informa en la muestra histológica del estadio o grado de fibrosis - espacio recorrido por el enfermo desde un hígado normal hasta la cirrosis establecida - y el grado de actividad necrótica inflamatoria - la velocidad a la que esta progresando la lesión. Teóricamente con estos dos parámetros seria muy fácil establecer el tiempo que tardará el enfermo en desarrollar una cirrosis, si no existieran importantes determinantes. El primero de ellos se refiere a la representatividad relativa del grado de fibrosis obtenido en la biopsia en relación a la fibrosis global del hígado. El segundo de los determinantes es que la cuantificación de la fibrosis es una variable discreta y no continua. El último factor es considerar que la fibrosis no progresa de forma lineal en todos los enfermos. Con respecto al primer aspecto es una cuestión sin solución y de momento hasta que se desarrollen parámetros biológicos o de diagnostico de imagen que expresen el grado de fibrosis total hepática la cuestión no estará resuelta. El segundo aspecto se basa en el hecho incuestionable que la medición de la fibrosis con los métodos actuales, no es una variable continua sino discreta y, aun tomando dos biopsias seriadas con un intervalo de tiempo grande, como situación mas
Capítulo 17 Espectro clínico: historia natural de la infección por virus C
favorable para establecer el pronostico - un método directo -, hay que asumir, lo cual habitualmente no es cierto que el estadio observado de fibrosis se acaba de alcanzar en el momento de la realización de la biopsia y no lleva varios años de evolución, con lo que la estimación de la progresión de la fibrosis por unidad de tiempo con este método esta lejos de ser exacta. Esta estimación del grado de progresión de la fibrosis conlleva mucho más errores si establece por un método indirecto en que solo existe una biopsia como referencia y se establece como inicio del proceso la fecha de la transfusión o el comienzo de la drogadicción por vía intravenosa. Así pues cuantificar el tiempo que va a transcurrir hasta desarrollar cirrosis, por métodos directos y más aun por indirectos, conlleva muchas indeterminaciones y solo puede hacerse de forma aproximada ante un caso individual. De cualquier forma a pesar de las incertidumbres anteriores se estima por los estudios realizados con series amplias10 que la progresión de fibrosis global es 0.133 unidades/ año (0.125-0.143) (Nivel de evidencia III-B), si bien, como señala el autor existen importantes diferencias individuales. Por ultimo, es necesario añadir otro factor de incertidumbre en la valoración de la historia natural de la enfermedad en relación al grado de fibrosis por unidad de tiempo y es que la progresión de ésta no es un hecho constante y que varia dependiendo de la población estudiada pero sobre todo del grado fibrosis inicial independientemente de otros factores.11 (Tablas 17.2 y 17.3). El valor de la actividad necrótica inflamatoria para establecer la historia natural de hepatitis crónica por virus C parece escasa ya que los diferentes estudios lo demuestran, 4 10 posiblemente porque es un fenómeno variable en el tiempo y no siempre es progresivo y por tanto, el hallazgo en un momento determinado en la biopsia informa escasamente de la futura progresión de la enfermedad.
Factores que influencian la progresión de la fibrosis hepática en la infección crónica por virus C Establecido que el grado de fibrosis inicial es un factor determinante de la progresión de la enfermedad, se han tratado de identificar una serie de factores que condicionan una mayor velocidad en desarrollo de la fibrosis y por tanto un menor tiempo en desarrollar una cirrosis con la consiguiente perdida de calidad de vida y posibilidad de morir de la enfermedad hepática determinada por el virus C. Dichos factores pueden ser propios del huésped o del propio virus.
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Hepatitis C
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Tabla 17.2. Calculo de progresión de la fibrosis según el grado de fibrosis previo en dos estudios con diferentes factores pronósticos evolutivos (Yi11) Estudio
% casos biopsia final
Progresión
Unidades año
F0: 48.8%
F0-F1
0.042
F1: 34.2%
F1-F2
0.045
F2: 9.9%
F2-F3
0.097
F3: 5.2%
F3-F4
0.070
Kenny-Walsh (6) 376 casos 100% mujeres Edad media 45 años Duración infección 17 a. Etilismo 5% Poynard (10) 2313 enfermos 42% mujeres Edad Media 43 años Duración infección 12 a. Etilismo 10.6%
F4:1.9% F0: 15.6%
F0-F1
0.169
F1: 38.8%
F1-F2
0.118
F2: 19.0%
F2-F3
0.225
F3: 14.1%
F3-F4
0.207
F4: 12.5%
Tabla 17.3. Factores determinantes de la evolución de una hepatitis crónica por virus C Efecto positivo en evolución Fibrosis mínima o nula
Peso
Efecto dudoso en evolución
No efecto en evolución
++++
Sobrecarga hierro
Carga viral
Infectado antes de 40 años
+++
Tabaco
Genotipo
Cannabis
Modo de infección
Mujer
+++
No ingesta alcohol
+++
No cofactores (HIV, fármacos)
++
Transaminasas normales
+
Actividad necrotica-inflamatoria mínima
+
Obesidad /diabetes
+
1. Factores del huésped 1.1. Factores Generales del huésped 1.1.1. Edad en que se adquiere la infección. Desde los primeros trabajos publicados se observo que la edad en que se adquiere la infección es un factor determinante de la evolución de la fibrosis,10 12 demostrándose que a menor edad en la adquisición de la infección mejor evolución de la fibrosis. El porqué de esta influencia obedece a varias razones pero posiblemente son los factores inmunológicos y la pérdida de resistencia con la edad de las células hepáticas los más importantes. Esta gran influencia de la edad en que se adquiere la infección ha sido recientemente minimizada13 por lo que esta influencia debería ser validada con estudios de cohortes (Nivel evidencia III B). 1.1.2. Sexo del enfermo Todas las revisiones9,14 realizadas sobre la
historia natural de la enfermedad demuestran que en los hombres la enfermedad progresa mas rápidamente que las mujeres, invocándose el papel protector de los estrógenos en desarrollo de fibrosis. Dicha influencia del género también ha sido minimizada recientemente junto con la de la edad.13 (Nivel de evidencia III-B). 1.1.3. Alcohol, tabaco y cannabis La influencia del alcohol en la progresión de la enfermedad hepática por virus C es una cuestión totalmente asentada9,14 aunque es cuestionable que cantidad de alcohol diaria constituye un riesgo de progresión de la enfermedad, pero parece que ingestas superiores a 50 g/día ejercen un efecto sinérgico con la lesión producida por el virus C de la hepatitis (Nivel de evidencia III-B). La influencia del tabaco y cannabis en sentido negativo también ha sido postulada y
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aunque su influencia es menor que la del alcohol, se ha sugerido que fumar más de 15 cigarrillos al día y fumar cannabis supone un riesgo de progresión.9 (Nivel de evidencia III-C). 1.2. Factores de inmunosupresión 1.2.1. Coinfección por HIV La infección por HIV, que coincide en muchos casos sobre todo en población drogadicta o transfundida, acelera de forma incuestionable la progresión de la enfermedad,15 duplicando la progresión de la fibrosis e incrementando en 6 veces el riesgo de descompensación de la enfermedad (nivel de evidencia II-B). Este efecto se hace mucho mas evidente en enfermos con menos de 200 linfocitos CD4+ por mm3 y sobre todo si se adquiere con mayor edad la infección y si se consume alcohol. La influencia del tratamiento HAART puede ser negativa, por su posible hepatotoxicidad, aunque recientemente se ha observado que los pacientes que responden al tratamiento antiretroviral tienen una evolución superponible a los enfermos con hepatitis C monoinfectados.16 1.2.2. Inmunosupresión farmacológica La evolución de la infección por virus C en los enfermos sometidos a inmunosupresión, fundamentalmente trasplantados de órganos, muestra una evolución mas agresiva y esto se hace todavía mas evidente en los enfermos transplantados hepáticos, donde también influye la edad del donante del hígado. 1.3. Factores metabólicos 1.3.1. Esteatosis hepática La esteatosis en el hígado se ha relacionado de una forma directa con el virus C en los casos infectados por genotipo 3, pero en los casos no infectados por esta variedad del virus se relaciona con factores determinantes de la esteatohepatitis no alcohólica como son sobrepeso y la resistencia a la insulina fundamentalmente. La influencia de esta esteatosis sobre la evolución de la enfermedad hepática por virus C parece ser negativa9 y de hecho pueden compartir mecanismo fibrogénicos. El grado de influencia de este factor es cuestionada por otros14 ya que faltan estudios de cohortes y que no se ha demostrado un efecto positivo cuando se corrige esta lesión hepática (Nivel de evidencia III-B).
Capítulo 17 Espectro clínico: historia natural de la infección por virus C
1.3.2. Sobrecarga férrica La existencia de estudios aislados sobre la influencia negativa de la sobrecarga férrica adquirida o genética en la lesión producida por el virus C ha permitido establecer la hipótesis de si esta sobrecarga del metal explicaría la diferente progresión de la enfermedad. Sin embargo ni los marcadores genéticos de hemocromatosis, que muestran resultados discordantes, ni el efecto terapéutico de flebotomía han demostrado una evidencia suficiente que explique la diferente evolución de los enfermos con sobrecarga racial de hierro (Nivel evidencia III-C). 1.4. Factores específicos hepáticos 1.4.1 Transaminasas La elevación de transaminasas es un parámetro indicativo de la actividad necrótica inflamatoria del hígado, pero no guarda una relación directa con el grado de la lesión y esta influenciada por otros factores como obesidad, resistencia a la insulina y esteatosis asociada que no se relacionan con la necrosis de las células hepáticas. En relación a las cifras de transaminasas existen dos aspectos a considerar en la historia natural. El primero es si los enfermos con cifras constantemente muy altas de transaminasas tienen una progresión más rápida de la enfermedad. En este aspecto, aunque no existen estudios controlados, existe la impresión que aquellos enfermos con cifras constantemente elevadas y de forma importante tienen una mas rápida progresión de la enfermedad (Nivel de evidencia III-B). La segunda cuestión es si los enfermos con cifras constantemente normales de transaminasas tienen una evolución de la fibrosis estable o mínima. En la actualidad se sabe17 en base a estudios de seguimiento, que entre un 12% a 21% de estos enfermos con RNA-VHC positivo e inicialmente transaminasas normales, tienen elevaciones puntuales posteriormente. Además los diversos estudios de seguimiento muestran resultados variados con respecto a la progresión. Así mientras para algunos la progresión es nula otros encuentran una aumento de la fibrosis en un 20% casos17. Por todo anterior se ha tratado de establecer una posibilidad de progresión en razón del grado de fibrosis encontrado en la biop-
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sia basal, y se piensa que el porcentaje de desarrollo de cirrosis es de un 15% a los 30 años cuando en la biopsia inicial los enfermos no presentan fibrosis frente a 51% a los 20 años cuando la fibrosis inicial es estadio uno.18 (Nivel evidencia III-B). Así pues se puede concluir que el nivel de elevación de las transaminasas es un indicativo indirecto de la progresión de la enfermedad, pero sin poder establecer una relación directa absoluta. 1.4.2 Confección por otros virus de la hepatitis La confección por otro virus de la hepatitis normalmente condiciona una baja replicación viral en uno o en ambos por interferencia lo cual hace excepcional encontrar valores altos de actividad en estos enfermos. Así no es sorprendente que la confección por virus B, virus G o virus TT no haya demostrado una mayor progresión de la enfermedad. Con respecto al virus A aunque inicialmente se había descrito un riesgo de forma fulminante de hepatitis A en enfermos infectados por virus C, subsiguientes estudios no han confirmado el riesgo de esta evolución. 1.5. Factores genéticos 1.5.1. Factores raciales Desde los primeros estudios sobre la historia natural de la infección crónica por virus C se ha demostrado que los enfermos afroamericanos tienen una evolución mas rápida que los caucasianos pero estos no muestran importantes diferencias con los latinos (Nivel de evidencia IV-C). 1.5.2. Polimorfismos genéticos Los diferentes estudios publicados no han conseguido demostrar asociación entre determinados polimorfismos y una progresión mas acusada de la fibrosis.9 (Nivel de evidencia V-C). 1.5.3. HLA A pesar de la relación entre los polimorfismos de HLA y la actividad inmunológica no se ha encontrado un relación directa entre los polimorfismos de HLA y en el ultimo estudio publicado,19 con una serie amplia se ha concluido que los polimorfismos del HLA tienen una influencia mínima en la progresión de la enfermedad (Nivel de evidencia V-C). 1.5.4. Polimorfismos en citocinas Se han estudiado numerosos factores gené-
ticos en la actividad de las citocinas mostrando que su influencia en la progresión de la lesión es mínima y en absoluto determinante y solo se demuestra una tendencia de ciertos polimorfismos con formas mas avanzadas de la enfermedad (Nivel de evidencia V-C). 2. Factores virales Aunque es un hecho establecido que la lesión es mediada fundamentalmente por factores del huésped es evidente que la ausencia de replicación viral es un factor determinante de la progresión ya que ciertas proteínas virales condicionan efecto sobre la apoptosis celular, factores de stress oxidativo y estimulación de la fibrogenesis.9 Analicemos ahora si el grado de replicación y el genotipo determinan diferente evolución. 2.1. Genotipo viral En la actualidad existen numerosos estudios que ponen de manifiesto la nula influencia del genotipo viral en la evolución de la enfermedad salvo en el factor de respuesta al tratamiento (Nivel de evidencia II-B). 2.2. Carga viral En la mayoría de los estudios publicados no se ha demostrado que existe una relación entre la actividad viral –variable a lo largo de la evolución– y el grado de progresión de la enfermedad. En los estudios que han mostrado alguna influencia, parece que el factor más determinante es la inmunosupresión que determina secundariamente una alta carga viral que la actividad viral en si misma (Nivel de evidencia II-B).
Historia natural de la cirrosis hepática por virus C Una vez que el enfermo con infección crónica por virus C desarrolla cirrosis su pronóstico vital se ve disminuido en razón fundamentalmente del grado de insuficiencia hepática y la edad. Así mientras la supervivencia en los enfermos diagnosticados en fase compensada es de aproximadamente un 80% a los 10 años, esta supervivencia disminuye a un 50% a los 5 años cuando el enfermo esta descompensado.20 La incidencia anual de descompensación en los enfermos compensados es entre 4%-5% anual. En cuando al tipo de descompensación inicial mas frecuentes es la ascitis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
seguida de hemorragia digestiva alta secundaria a la hipertensión portal. La supervivencia esta determinada por la edad y el grado de Child-Pugh y existen datos que sugieren que los enfermos en los que se logra una respuesta completa con tratamiento antiviral muestran tanto una clara mejor supervivencia y como una menor morbilidad (Nivel de evidencia II-B).
Procesos tumorales asociados a la infección crónica por virus C
Capítulo 17 Espectro clínico: historia natural de la infección por virus C
un estimulo mantenido del sistema inmunitario que conlleva un cierto riesgo superior respecto a la población no infectada de desarrollo de linfomas no Hodgkinianos en relación a la persistencia del estado replicativo.21 De hecho se han comunicado casos aislados de remisión de linfomas con tratamiento antiviral. (Nivel de evidencia III-B).
Patología extrahepática de la infección crónica por virus C
1. Desarrollo del hepatocarcinoma En la actualidad uno de los riesgos evolutivos de la infección crónica por virus C es el desarrollo de un hepatocarcinoma, que se produce siempre a partir de una lesión cirrótica, ya que a diferencia del virus B, hasta la fecha no se ha demostrado un factor oncológico directo con evidencia. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma en los enfermos con cirrosis hepática por virus C está cuantificado entre 1%-4% anual. Este riesgo parece condicionado a la persistencia de la supresión de la actividad viral ya que su supresión determina una significativa menor incidencia de hepatocarcinoma (Nivel de evidencia III-B). En la actualidad existen datos preliminares que parecen demostrar que el tratamiento antifibrótico con Interferon, aunque puede ser capaz de modificar la historia natural de la cirrosis no determina cambios significativos en la incidencia del hepatocarcinoma. 2. Desarrollo de linfomas La infección crónica por virus C lleva consigo
A lo largo de la evolución y posiblemente secundariamente a una hiperestimulación del sistema inmunológico los enfermos con infección crónica por virus C desarrollan patologías extrahepaticas22, fundamentalmente dos: Crioglobulinemia frecuente como hallazgo serológico pero con manifestaciones clínicas renales y de vasculitis en muy pocos casos y glomerulonefritis membrana proliferativa generalmente con escasa repercusión clínica.
Conclusiones Establecer el pronostico individual de enfermo con hepatitis crónica por virus C es extraordinariamente difícil, ya que aun existiendo información histológica la evolución de un caso concreto esta condicionada por muchas variables que son capaces de modificar la progresión de la enfermedad. De cualquier forma cuánto más información se posee mas ajustada es la predicción sin olvidar que el tratamiento y la modificación de factores de progresión son capaces de mejorar considerablemente el pronóstico de la enfermedad.5
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Hepatitis C
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Terapia actual para la infección crónica por virus de hepatitis C
Dr. José Fernando Castro Gómez, Dr. Ernesto Cantú Llanos, Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila
Introducción Después de casi dos décadas del descubrimiento de virus de hepatitis C (VHC) se puede establecer que existe cura para una gran parte de las personas infectadas en el mundo.1 La reciente aprobación de dos agentes antivirales de acción directa han incrementado drásticamente la tasa de respuesta viral sostenida (RVS). En combinación con interferón alfa pegilado (IFN-PEG) y ribavarina (RBV) se han las tasas de RVS pueden ser mayores al 70%. 1,5,6,7 Se continúan desarrollado nuevos agentes antivirales de acción directa. En el último año se han publicado múltiples ensayos clínicos fase 2 y 3 lo cuales mostraron resultados muy alentadores con tasas de RVS mayores del 90%.2, 3 La aprobación de estos agentes antivirales de última generación cambiar,a la terapia para las personas infectadas, abriendo la puerta para tratamientos más efectivos, de menor duración y escasa toxicidad.
Mecanismos de la terapia para la infección crónica por VHC El interferón alfa es un potente inhibidor de la replicación del VHC. 1 Actúa estimulando los genes del hospedero, facilitado funciones antivirales. Su forma pegilada es parte de la terapia estándar (TE) para la infección de VHC. Debido a su naturaleza y diferentes mecanismos de acción el interferón alfa no se asocia a resistencia viral. Su falla terapéutica está relacionada con la interacción entre el VHC y la expresión de los genes estimulados por interferón. 1 La RBV es el otro componente clave de la terapia estándar, y actúa de manera sinérgica con el interferón alfa. Se estima que tiene
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Hepatitis C
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diversos mecanismos de acción, los cuales no se conocen de manera precisa. 1, 4 El embarazo y la enfermedad renal avanzada son contraindicaciones por el uso de la ribavirina.4 Las enfermedades autoinmunes, enfermedad psiquiátricas incluyendo depresión mayor no tratada, cirrosis hepática descompensada (Child Turcotte Pugh >6), enfermedad pulmonar o hepática descompensada son limitantes para el uso de interferón. 4
Terapia estándar La meta de la terapia para la hepatitis C crónica es erradicación del virus, con la finalidad de limitar complicaciones hepáticas y prevenir el desarrollo de las mismas. El objetivo específico es alcanzar la RVS. Esta se define como niveles séricos del RNAVHC indetectables a las 24 semanas posteriores de haber culminado el tratamiento. El cumplimiento de esta meta correlaciona con la erradicación viral a largo plazo, mejoría sintomática y reducción de la mortalidad.1,4 La combinación de IFN-P y RBV ha sido la TE para paciente con hepatitis C crónica, sin importar el genotipo (1, 2, 3, 4, 5 ó 6). La TE se asocia en una RSV del 70%-80% en pacientes con genotipo 2 y 3 y una RSV de 45-70% en cualquiera de los otros genotipos.1,5-7 Hasta el 2011, la TE era la única opción terapéutica para el manejo de la infección crónica por VHC. La aprobación del uso del boceprevir (BOC) y telaprevir (TVR) generó el esquema de terapia triple. Esta consiste en la combinación de BOC o TVR más INF-P y RBV. El esquema puede incluir INF-PEG alfa-2a o INF-PEG alfa-2b. 1 Estos dos esquemas tienen resultados similares, pero difieren en duración y forma de administración. No se debe de utilizar el BOC y TVR como monoterapia o disminuir sus dosis durante el curso del tratamiento ya que se genera resistencia viral. 1 No se debe de intercambiar el BOC y TVR ya que su posología es diferente y los patrones de resistencia son similares. Solo están aprobados para infecciones crónicas con VHC con genotipo 1. El BOC es el único de los inhibidores de proteasa disponible en México.
Telaprevir
El telaprevir (TVR) es un inhibidor de proteasa (IP) selectivo de NS3/4A el cual se administra vía oral e inhibe directamente la replicación viral. Fue aprobado en mayo del 2011 para el tratamiento
de la infección crónica de VHC en combinación IFN-P y RBV. En pacientes infectados con VHC genotipo 1, vírgenes a terapia previa se obtiene una RVS en 63%-75%. En persona con recaída a la TE, la RVS se alcanza en el 69-88%. Los no respondedores logran un RVS en un 33%.5,6,7 El TVR tiene una presentación en tabletas de 375mg y se administra en dosis de 750mg cada 7-9 horas. Se debe de ingerir con alimentos (>20 gramos de grasa). Su administración siempre en terapia combinada con IFN-PEG y RBV por 12 semanas. En el estudio ADVANCE evaluaron pacientes con genotipo 1 los cuales recibieron TVR junto con IFN-PEG y RBV por 8 semanas (T8PR) o 12 semanas (T12PR) seguido de terapia con IFN-PEG y RBV ajustado según la respuesta virológica. Aquellos que presentaron una respuesta virológica rápida extendida (RVRe); definido como niveles indetectables (<10-15 UI/mL) de VHC RNA a las semanas 4 y 12, recibieron tratamiento hasta la semana 24 y aquellos en los que no se demostró RVRe lo recibieron un total de 48 semanas. La RVS en los pacientes del grupo T8PR y T12PR fue de 69% y 75% respectivamente. La RVS del grupo control (solamente IFN-P y RBV por 48 semanas) fué de 44%. Se demostró una mayor RVS en regímenes que contenían TVR comparado con TE.7 En el ensayo clínico ILLUMINATE se definió la utilidad de la terapia guiada por respuesta virológica (RGT) en pacientes con RVRe. Todos los pacientes recibieron terapia triple por 12 semanas con TVR seguido de tratamiento con IFN-PEG y RBV. Aquellos que lograron una RVRe fueron aleatorizados en la semana 20 para recibir tratamiento adicional por 4 semanas contra 28 semanas. Los pacientes que no lograron una RVRe recibieron 28 semanas adicionales de IFN-P y RBV. La RVS para todos los pacientes fue de 72%. El grupo de la RVRe alcanzó una RVS de 92% (4 semanas) y 88% (28 semanas). En aquellos que no lograron una RVRe la RVS fue de 64%. Estos hallazgos sugieren que una terapia guiada por respuesta viral permite una menor duración de tratamiento sin comprometer la RVS. Es importante señalar que los pacientes con cirrosis y viremia persistente a la semana 4 se evidencio se asoció a una mayor tasa de recaída.5, 7 En el estudio PROVE 1 se confirmaron los hallazgos, demostrándose una mayor RVS en los grupos donde se utilizó TVR en comparación con la TE. Se documentó una mayor cantidad de eventos adversos (EA) en los grupos con TVR. El EA predominante fue el rash, con necesidad de descontinuar el tratamien-
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to en 21% en contra de 11% en el grupo control. En PROVE2 se analizó la respuesta viral en 4 grupos de pacientes: uso de TVR e IFN-P-2a por 12 semanas (T12/P12), TVR e IFN-P y RBV por 12 semanas (T12/PR12), TVR e IFN-P y RBV por 12 semanas y posteriormente IFN-P y RBV por 12 semanas adicionales (T12/PR24) y el grupo estándar con IFN-P y RBV por 48 semanas (PR48) obteniendo una RVS en 69% del grupo T12/PR24 y 60% en el grupo T12/ PR12 contra 46% del grupo PR48 y 36% en el grupo T12/P12. Esta información sugiere que en aquellos que no han recibido tratamiento la combinación de TVR con IFN-P y RBV aumenta significativamente la RVS y pudiera beneficiarse además con una duración menor del tratamiento. En aquellos que no tuvieron respuesta a tratamiento o que sufrieron recaída con tratamiento doble (IFN-P y RBV) el estudio PROVE 3 demostró una RVS de 53% en aquellos con TVR24/ PR24, de 51% en T12/PR24, un 24% en T24/PR24 y 14% en PR48.5-7 (Fig. 18.1). Los criterios de futilidad o las reglas para descontinuar el tratamiento con el uso de TVR son:
Capítulo 18 Terapia actual para la infección crónica por virus de hepatitis C
niveles de VHC RNA ≥1,000 UI/mL a las 4 ó 12 semanas de triple terapia, ausencia de una disminución <2log10 del nivel basal después de 12 semanas de triple terapia o si existe VHC RNA detectable en cualquier punto entre la semana 24 y 44 de tratamiento.5- 7 (Apéndice, Fig. 18.2).
Boceprevir (BOC)
La eficacia del BOC en el tratamiento de pacientes con VHC genotipo 1 se demostró en el estudio fase 2 SPRINT-1. Este incluyo 520 pacientes los cuales se asignaron a 5 grupos: PR48 donde se les administró IFN-P y RBV por 48 semanas, PRB28 y PRB48 donde se les administró IFN-P y RBV con BOC por 28 o 48 semanas, así como el grupo PR4/ PRB24 y PR4/PRB44 los cuales tuvieron un tratamiento de inicio por 4 semanas de IFN-P y RBV y posteriormente terapia triple junto con BOC por 20 ó 44 semanas respectivamente. Se obtuvo una RVS de 38% en el grupo control, 54% en el grupo de PRB28, 67% en PRB48, 56% en PR4/PRB24 y de 75% en PR4/PRB44.5-7 (Apéndice, Fig. 18.3).
Terapia Estandar LIN T12/PR48 T12/PR48
Figura 18.1. Respuesta Virológica Sostenida (RVS) en pacientes con VHC genotipo 1 infección crónica. Tratamiento estándar: IFN-Pegilado (IFN-P) y Ribavirina (RBV) por 48 semanas, LIN T12/PR48: Tratamiento con IFN-P y RBV por 4 semanas seguido de terapia triple con TVR por 12 semanas y terminado con terapia estándar por 32 semanas, T12/PR48: terapia triple con TVR por 12 semanas seguido de terapia estándar por 36 semanas. (LIN = “lead in” o inducción).
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El estudio de fase 3 SPRINT-2, comparó la eficacia de BOC junto con IFN-P y RBV después de 4 semanas de inicio (inducción o “lead in”) con IFN-P y RBV contra una terapia de IFN-P y RBV solas. La terapia triple se basó en RGT. El ensayo clínico solo incluyo pacientes sin tratamiento previo infectados con genotipo 1. Los tres brazos de tratamiento fueron: el grupo de IFN-P/RBV más placebo por 48 semanas (grupo control IFN/RBV/placebo); el grupo con terapia a base de IFN-P y RBV por 4 semanas seguido de BOC por 24 semanas junto con IFN-P y RBV (inducción-BOC/IFN-P/RBV28-48). En este grupo si se detectaba RNA de VHC en algún momento durante la semana 8 a 24 se prolongaba el tratamiento junto con BOC por 48 semanas; y el grupo de terapia de inicio (lead in) por 4 semanas con IFN-P y RBV seguido de BOC junto IFN-P y RBV por 44 semanas (inducción-BOC/IFN-P/RBV48). Se observó una superioridad en la RVS en los grupos que tenía BOC, además en los pacientes con fibrosis de interfase o cirrosis tuvieron una mejor respuesta con el grupo (LI-BOC/IFN-P/RBV48) con una RVS de 42% contra el grupo de 24 semanas de boceprevir 34%. En la raza afroamericana existió además una superioridad en los grupos donde se utilizó triple terapia (42% y 53%) comparadas con el grupo control 23%. En aquellos que respondieron a IFN (disminución ≥ 1.0 log10 en RNA VHC) después de las 4 semanas de inducción con IFN-P y RBV pero que tuvieron RNA VHC detectable en la semana 8, el tratamiento triple consiguió una mayor RVS que en aquellos que se utilizó por 24 semanas.2 La respuesta con inducción es importante para el éxito del tratamiento con BOC y puede predecir una RVS. Aquellos con una disminución ≥ 1.0 log10 en RNA VHC después de 4 semanas de LI tuvieron una RVS en 80% junto con el uso de BOC pero fue de 2838% si tal disminución no se produjo. 5, 6, 7
Los retos de la terapia triple La terapia triple es sin duda más eficaz que la terapia estándar, pero su uso está asociado a más eventos adversos (EA).1 Al agregar fármacos, la posología es más compleja y compromete la adherencia y eficacia. Los EA más frecuentes del BOC son anemia, neutropenia y disgeusia. El TVR se asocia a anemia, rash y dolor ano-rectal. La anemia (hemoglobina < 10 mg/dL) ocurre en un 36-50% de los casos y representa la complicación más difícil de manejar. 1 El primer paso para el manejo de la ane-
mia es la reducir la dosis de la RBV. Esto se puede hacer desde la semana 2, no se recomiendan dosis menores de 600 mg. Se ha utilizado con éxito la eritropoyetina (EPO) para el manejo de anemia, pero su costo y sus propios efectos adversos limitan su uso. El uso rutinario de la EPO no está aprobado.1 El BOC y TVR tienen múltiples interacciones farmacológicas. El BOC se metaboliza por la vía del aldo-ceto-reductasa y Cyp3A4/5, mientras que el TVR se metaboliza por la vía del Cyp3A. Estas enzimas están presentes abundantemente en el hígado, y se involucran en el metabolismo de muchos otros fármacos. Algunas estatinas, antidepresivos, anticonvulsionantes, analgésicos y sedantes están contraindicados. 1 La resistencia virológica a estos agentes se puede presentar desde el cuarto día de uso, si se utilizan como monoterapia. El patrón de resistencia para los inhibidores de proteasa es muy similar, por lo tanto puede desarrollar resistencia cruzada. La resistencia desaparece con el tiempo (2 años) tras la suspensión de los antivirales, esto debido a mala calidad del proceso de replicación viral. La adherencia y la toma de los fármacos con los alimentos son las únicas armas para evitar la resistencia viral. 1 La información sobre el uso BOC y TVR en grupo de riesgo como pacientes coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), postrasplantados hepáticos y cirróticos es muy escasa. En algunos estudios se han incluido pacientes cirróticos pero en un porcentaje menor. Se evidenció una menor tasa de respuesta en este grupo. Los coinfectados con VIH al parecen tener una respuesta similar. La problemática en este último grupo son las interacciones farmacológicas con los antiretrovirales. 1
Indicaciones para triple terapia
Las indicaciones para triple terapia son las mismas que las conocidas para TE. El paciente debe de tener documentada la viremia, no tener contraindicaciones para tratamiento ni comorbilidades graves. En la tabla 18.1 se describen las indicaciones de tratamiento. La introducción al mercado del BOC y TVR, no han esclarecido el dilema de un tratamiento global. Esto es debido a varios factores: 1. Mayor presencia de EA con triple terapia, 2. Menor respuesta en cirróticos compensados, grupo con mayor beneficio de recibir tratamiento, 3. Resistencia viral es alta, lo cual limita las opciones en paciente no respondedores y 4. Tratamiento más seguros y libre de INF-P estarán disponible en un futuro no lejano.1
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Tabla 18.1. Principales características de los candidatos a recibir tratamiento antiviral • Edad mayor o igual a 18 años • Niveles detectable de RNA VHC en suero • Biopsia hepática con hepatitis crónica y fibrosis considerable • Enfermedad hepática compensada • Ausencia de alteraciones hemáticas y bioquímicas considerables • Ausencia de contraindicaciones • Acepten el tratamiento y sus implicaciones
Genotipos 2 y 3 El tratamiento actual para VHC con genotipos 2 y 3 es IFN-P combinado con RBV por 24 semanas. Se logra una RVS de 70%-85% en aquellos que no ha recibido tratamiento previo y un 55%60% en aquellos que ya recibieron tratamiento. Se ha intentado disminuir la duración del tratamiento (16, 14 ó 12 semanas) para pacientes con G2 y G3, pero los esquemas acortados se asociaron con un incremento en el número de recaídas. Aquellos que tienen una carga viral baja y alcanzaron una respuesta virológica rápida (RVR) pueden ser tratados por menos de 24 semanas. Esto no es recomendado en aquellos con fibrosis avanzada, cirrosis, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, esteatosis hepática o aquellos con un índice de masa corporal ≥30 kg/m 2. En estos pacientes el tratamiento debe ser por 48 semanas. 1 Los pacientes con G2 tienen mayor respuesta al tratamiento de IFN-P y RBV que aquellos con genotipo 3. En aquellos que no obtienen una RVR, especialmente G3 y alta carga viral, pueden ser tratados por períodos mayores a 24 semanas. Los pacientes que presentan recaída bajo un régimen de IFN-P y RBV pueden beneficiarse de retratamiento por 48 semanas.
¿Quiénes deben de recibir tratamiento para VHC? El beneficio de lograr una RVS es contundente, pero el tratamiento para la infección crónica por VHC no es nada sencillo. La selección de los pacientes es parte importante del proceso y puede ser crucial para éxito terapéutico. Los factores
Capítulo 18 Terapia actual para la infección crónica por virus de hepatitis C
sociales, económicos, laborales y culturales influyen en los pacientes para decidir someterse a un tratamiento. La participación y el convencimiento es necesaria para lograr un adecuado apego a los fármacos. Los pacientes con cirrosis compensada son los más beneficiados de lograr una RVS, pero hay que tener en cuenta que este grupo ha sido el menos estudiado. La información disponible ha demostrado que tiene una peor respuesta. Por lo contrario, los pacientes asintomáticos, con mínima fibrosis son más susceptibles a lograr una RVS. Se debe de individualizar los casos tomando en cuenta los factores pronóstico de buena respuesta. Una paciente con mínima o nula fibrosis pero con varios factores de mal pronósticos podría esperar unos años a la aprobación de un nuevo fármaco. Un paciente con fibrosis considerable o cirrosis compensada no podría esperar mucho tiempo sin recibir tratamiento. 8 Los factores de pobre respuesta para triple terapia se exponen en la tabla 18.2.
Conclusiones El boceprevir y telaprevir han mejorado drásticamente la tasa de RVS. En el tratamiento de infección por VHC genotipo 1, el uso de BOC o TVR más la terapia estándar aumento la tasa de respuesta viral de un 40% a un 70%. En México, solo tenemos disponible el boceprevir, siendo el costo su principal limitante para un uso más extendido. La triple terapia solo está indicada en infecciones por genotipo 1. La monoterapia con BOC y TVR no es recomendada. La presencia de un mayor número de eventos adversos e interacciones medicamentosas, costo y resistencia virológica son algunas limitantes del uso de los inhibidores de proteasas. La anemia, rash, disgeusia y dolor ano-rectal son los principales eventos adversos de estos agentes. La terapia estándar con PEG IFN + Riba continua siendo apropiada para pacientes infectados con VHC genotipo 2 y 3. Los próximos años estarán aprobados nuevo antivirales de acción directa, con tasas de RVS mayores al 90%. La disponibilidad de tratamientos altamente efectivos nos hará plantear nuevas estrategias de escrutinio, con la finalidad de detectar más casos, prevenir complicaciones y disminuir costos a los sistemas de salud.
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Hepatitis C
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Tabla 18.2. Factores de mal pronóstico para lograr RVS en pacientes con genotipo 1 tratados con triple terapia Factores mayores • • • • •
Alta carga viral (VHC RNA >800,000 IU/mL) Presencia de fibrosis avanzada o cirrosis Genotipo IL-28B adverso (CT/CC) Respondedores nulos a esquema previo PEG/Riba Reducción <1 log10 UI/mL de RNA VHC después de la inducción con TE durante 4 semanas
Factores menores • • • • •
Edad (>40-45 años) Raza negra Genotipo 1a Índice de masa corporal (≥30) Presencia de diabetes mellitus tipo 2
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SITUACIONES ESPECIALES EN HEPATOLOGĂ?A
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Preoperative evaluation
of patients with cirrhosis Dra. Jenny Hatch, Dr. Juan F. Gallegos Orozco
P
atients with cirrhosis are at an increased risk for morbidity and mortality following surgical procedures and hHepatologists and Gastroenterologists are often asked to evaluate patientsâ&#x20AC;&#x2122; ability to tolerate surgical procedures, either due to co-morbid conditions, or as a result of the underlying disease itself. Such procedures include placement of a Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS), liver resection for liver cancer and elective or emergent abdominal, cardiovascular, thoracic, urologic or orthopedic procedures. A cirrhotic patientâ&#x20AC;&#x2122;s perioperative risk is impacted by the severity of their liver disease, as well as the type and emergent nature of the surgical procedure. Patients requiring surgical intervention must undergo careful preoperative medical management of hepatic disease prior to undergoing any surgical procedure to optimize perioperative outcomes. This includes correction of coagulopathy, improvement of portal hypertension, ascites, encephalopathy, and addressing nutritional status. Furthermore, patients must be carefully monitored in the postoperative period in attempts to mitigate complications.
Risk assessment Evaluation of disease severity in the patient with cirrhosis is most often accomplished by the use of Child-Turcotte-Pugh (CTP) score, or the Model for End Stage Liver Disease (MELD). 1,2 Although traditionally patients have been evaluated by the CTP score, 3 4 there is emerging evidence that the MELD, and MELD-based indices may be more effective at predicting surgical risk. 5-9 The CTP score was developed in 1964, and thus has been used historically with results still remaining valid today. The CTP score in-
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Situaciones Especiales en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
corporates albumin, bilirubin, INR, and severity of ascites and encephalopathy. Major criticism of the CTP score arises from the subjective nature of two of the indices; encephalopathy and ascites, as well as the wide variation of metabolic function assigned to each of the grouped laboratory parameters. 2,10 However, results have been consistently reproducible over large spans of time with similar predictive values. Cirrhotic patients in Child class A undergoing surgery have a 10% rate of mortality, 30% mortality for Child B and a 76%-82% mortality for Child C. 11 In addition, a recent study comparing the different scoring systems in patients with cirrhosis undergoing surgery determined that the CTP score was superior in ability to predict 30-day morbidity. 10 The MELD score, which incorporates bilirubin, INR, and serum creatinine, was initially developed to predict surgical risk for patients undergoing a TIPS procedure. 12 The advantages of the MELD score lie mainly in the objective nature of data classification, the use of a continuous scale rather than grouped scale for laboratory parameters, and the incorporation of renal function, which is an important predictor of survival in patients with cirrhosis. Surgical risk in the cirrhotic patient appears to be reasonably accurately predicted by both scores. Perhaps the most clinically useful in assessing surgical risk is the Mayo Post-Operative Surgical Risk Assessment calculator. This assessment includes MELD, etiology of disease, American Society of Anesthesiologist class (ASA class I to V), and age in deriving a score that will predict post-operative mortality. 13 This prognostic tool was derived from a retrospective study of 772 patients with cirrhosis who underwent surgery. The median preoperative MELD was 8. Patients with MELD <8 had a mortality rate of 6%, while a MELD of 8-11 corresponded to a mortality of 10%, and patients with a MELD of 12-15 had a mortality of 25%. 13 From this study, the Mayo Clinic has developed a surgical risk assessment calculator to assess post-operative mortality. This tool predicts 7-day, 30-day, 90-day, 1-year, and 5-year mortality. This calculator can be accessed online at the time of office visits and in the authors’ experience is very useful for preoperative consultation and patient counseling (http://www.mayoclinic.org/meld/mayomodel9. html). Furthermore, this tool is not dependent upon the type of surgical procedure performed. 13
Among hepatologists, it is generally recognized that the CTP, MELD, and Mayo Post-Operative Surgical Risk Assessment scores are not mutually exclusive and should be utilized concomitantly in assessing surgical risk. 1,2,10 Other factors that have been consistently shown to impact risk of morbidity and mortality include the presence of portal hypertension, hypoalbuminemia, hyponatremia, elevated central venous pressure (CVP), anemia, ascites, infection, and renal dysfunction.1,2,14
Impact of underlying disease While severity of liver disease is critical in determining surgical risk, the type of underlying liver disease may also add to the complexity of caring for these patients. There are certain conditions that are considered contraindications in patients with liver disease undergoing elective surgical procedures. Patients with acute liver failure, acute kidney injury, acute viral hepatitis, alcoholic hepatitis, cardiomyopathy, hypoxemia, or persisting coagulopathy, should not undergo elective surgical procedures due to high rates of mortality. 1 In addition, etiology of the liver disease needs to be taken into consideration when assessing surgical risks. Patients on corticosteroids for autoimmune hepatitis may require increased doses of glucocorticoids in the perioperative period due to metabolic stress. 1,14 Patients with hemochromatosis or those with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), often carry an increased surgical risk due to co-existing diabetes and cardiovascular complications. 15 In patients with alcoholic liver disease, abstinence for 6-12 weeks preceding surgery is recommended to decrease risk of withdrawal and of interactions between alcohol and medications. 1 Patients with alpha-1 antitrypsin disease may have increased surgical risk due to concomitant pulmonary disease. 1 Patients with hepatitis C on antiviral therapy should delay elective procedures until termination of therapy, due to drug–drug interactions as well as the development of viral breakthrough and resistance with treatment interruptions. 1,14 And finally, patients with Wilson disease are at an increased risk of aggravation of neurological disease due to surgery, and may benefit from the reduction of D-penicillamine or triamterene in the post-operative period to aid with wound healing. 1,16
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Risk assessment by procedure Patient’s risk varies not only by disease severity, but also by type of surgical procedure required. Patients typically fare worse in emergently required procedures vs. planned procedures. 1-3 In addition, predictive tools are much weaker in assessing outcomes for emergent surgeries. 3 New evaluation tools are critically needed for the emergent surgical procedures in cirrhotic patients to better guide the decision making process however emergent surgery should be avoided if at all possible in a patient with cirrhosis. Procedures that tend to carry the highest risk to the cirrhotic patient include intra-abdominal procedures, particularly hepatic resection for hepatocellular carcinoma (HCC). Two recent studies have demonstrated that patients with MELD ≥9-10 resulted in mortality of 15-29% following hepatic resection.17,18 In addition, MELD can also aid in predicting morbidity, including progression to liver failure in patients with cirrhosis undergoing liver resection.19,20 Due to high morbidity and mortality associated with hepatic resection in cirrhotics, current guidelines indicate that patients with HCC should not be considered for resection if there is evidence of portal hypertension.21 Cardiac surgery is also particularly dangerous for patients with cirrhosis. The number of cirrhotic patients with cardiac conditions is also likely to increase as NAFLD increases due to the obesity epidemic. A retrospective study of 109 cirrhotic patients undergoing cardiopulmonary bypass, demonstrated very poor survival in patients with Child class B or above. As expected, patients with Child A fared the best with 30-day mortality of 19%; while 30-day mortality was 41% in class B and 67% in class C, respectively.9 A recent metaanalysis demonstrated that overall mortality following cardiac surgery in cirrhotic patients was 5% for class A, 35% for class B and 70% for class C.22 Morbidity ranged from 20%-60% in patients with class A, and 50-100% in patients with class B or above.22 The authors concluded that patients with Class B or above, or a MELD score >13 carried a very high risk of mortality, and even for patients surviving the procedure, the long term survival was poor with significant compromise to health.22 Therefore, the overall risk-benefit ratio of cardiac procedures must be thoroughly discussed with patients prior to surgical intervention. As incidence of NAFLD increases worldwide an important emerging area of surgical concern
Capítulo 19 Preoperative evaluation of patients with cirrhosis
is the use of bariatric surgery. Bariatric surgery may serve to maintain patients within transplantable criteria with regards to weight and body mass index, and may also improve liver histology and liver-related outcomes in selected patients, and therefore is of increasing research interest. Bariatric surgery carries a higher rate of mortality in patients with more severe disease. In a retrospective review of patients undergoing bariatric procedures across the US from 1998 to 2007, it was shown that patients with decompensated cirrhosis experienced the highest rate of mortality at 15%, compared to only 1% in well-compensated cirrhotics and 0.3% in non-cirrhotics.23 A small caseseries of 23 patients (all except one were Child A) demonstrated that in a carefully selected patient population, cirrhotic patients could successfully undergo bariatric surgery (both Roux-en-Y gastric bypass or laparoscopic sleeve gastrectomy) without a significant increase in mortality or risk of decompensation.24 The TIPS procedure is often recommended by hepatologists to address complications of portal hypertension that are refractory to medical management. Uncontrollable variceal bleeding, and refractory ascites, are the two most common indications for a TIPS. Although a somewhat less invasive procedure than others described within this section, it is still not without consequences. Patients with MELD ≥18 have a 30-day mortality of 25%. 25 Patients undergoing TIPS to control refractory ascites have higher rates of mortality, than those undergoing TIPS for bleeding varices. 25,26 Patients with a CTP score >11, or MELD >25 should not be offered a TIPS due to unacceptable risk profile. 25 Current guidelines state that patients with MELD of 15-18, are considered high risk candidates, and should only be considered for TIPS in the absence of other options. 27 However, in patients requiring surgery for co-morbid conditions with portal hypertension, TIPS may allow for correction of portal hypertension to a degree that will allow surgery to be undertaken successfully. 28,29 It is important to counsel patients undergoing TIPS of the increased rates of hepatic encephalopathy and other potential complications. Patients with cirrhosis have twice the risk of developing cholecystitis compared to the general population, and carry a higher operative risk than non-cirrhotic patients. Thus, the issue of performing a cholecystectomy is one frequently encountered. There are
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relatively few randomized control trials examining laparoscopic cholecystectomy (LC) vs. open cholecystectomy (OC); however a meta-analysis of those available suggests that there is a lower rate of complications, and shorter hospital stays with LC. 30 However of interest, within the metaanalysis, the rate of post-operative hepatic insufficiency did not appear to differ by procedure. 30 However, surgeons should be prepared to convert to OC particularly in patients with MELD ≥14 or above. 31 As with other types of surgeries, preoperative poor synthetic function and increased need for blood transfusions are markers of worse outcomes. 31 Umbilical hernia repair tends to be among the best tolerated procedures by patients with cirrhosis.32 Patients with cirrhosis undergoing hernia repairs have longer length of stay, and higher rate of complications than non-cirrhotics. Mortality associated with hernia repairs is 2.5% for cirrhotics vs. 0.2% in non-cirrhotics.33 As with other surgeries, non-emergent procedures carry much lower morbidity and mortality.33 In addition, it is critical to control ascites prior to this procedure. Orthopedic surgery tends to be tolerated somewhat better than intra-abdominal surgeries, however still carries a much higher rate of complications in cirrhotics than in other patients. Mortality rates of 5%, 14% and 100% have been recorded for patients with Child A, B, and C, respectively.32 Of note, uncontrolled portal hypertension has been shown to significantly increase complications regardless of surgical procedure.32 In fact, in patients with Child A with portal hypertension, complications are significantly higher, and these patients may more accurately have a risk profile comparable to that of patients in Child B.2 Therefore, if possible, complications of portal hypertension such as ascites or varices should be addressed prior to any surgery. In addition, patients with a low MELD or Child A undergoing elective surgical procedures should be considered for a TIPS if appropriate in attempts to reduce post-operative morbidity and mortality.
patients with cirrhosis, and should be made aware of the severity of liver disease, prior to the procedure.1,2 Patients with cirrhosis should have isoflurane, desflurane, or sevoflurane, as anesthetizing agent due to less effect on hepatic arterial blood flow, and less hepatic metabolism.1 Propofol may also be used, although recovery times will be longer in patients with cirrhosis.1 Atracurium and cisatracurium are preferred muscle relaxants, although larger doses may be required due to increased volume of distribution.1 Opioid analgesics and benzodiazepines should be avoided as much as possible as they are known to precipitate hepatic encephalopathy and can produce potentially dangerous sedating effects. Patients should have ascites corrected prior to procedures. This may be accomplished by use of diuretics, paracentesis, consideration of TIPS, and if required, intraoperative drainage of ascites.1,2 Uncontrolled ascites can contribute to wound dehiscence, hernias, and respiratory compromise. Coagulopathy should also be corrected with the infusion of platelets, fresh frozen plasma and/or administration of vitamin K. Some studies also suggest the use of recombinant factor VIIa, however other authors refute the use of this due to high cost and absence of data demonstrating improved outcomes.1 Encephalopathy should be addressed and optimized medically both pre- and post-surgery.1,2 However; prophylactic therapy for patients without encephalopathy has not demonstrated any benefit.1 In addition, broad spectrum antibiotic prophylactic coverage for gram negative species is important to avoid bacteremia, and possibility of spontaneous bacterial peritonitis in patients with ascites.2 Many patients with cirrhosis have poor nutritional status. This may be due to underlying liver disease and state of protein energy malnutrition, or further impacted by etiology of liver disease in the case of alcoholic cirrhosis. Some authors argue that optimization of nutritional status, including supplemental oral nutrition, or enteral nutrition, can assist in promoting better outcomes;1,2,34 however meta-analysis have failed to demonstrate any benefit.35
Preoperative management
Conclusion
Patients with cirrhosis should undergo medical optimization regardless of disease severity prior to any surgical intervention. It is also recommended that the anesthesiologist be familiar in managing
In summary, cirrhotic patients should undergo careful assessment and evaluation of underlying severity of liver disease by experienced health care providers prior to elective surgeries. Patients that
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are appropriate candidates for liver transplantation should undergo evaluation and listing prior to elective procedures, should complications and decompensation occur. Patients should be evaluated by CTP, MELD, and Mayo Post-Surgical Risk Assessment scores, to estimate the post-operative risk of mortality and liver decompensation. This will allow the clinician to counsel both the patient and the surgical consultant regarding the predicted post-operative outcomes. Care should be taken to address unique needs related to underlying liver disease. Patients must be optimized medically
Capítulo 19 Preoperative evaluation of patients with cirrhosis
prior to any procedure. In general, in patients with Child A or MELD <14 it is safe to proceed to elective surgery with careful preoperative management. Patients with Child B may be surgical candidates depending on type of surgery; considerable counseling regarding risks and benefits, and medial optimization prior to surgery are mandatory. Patients with Child C or MELD >20-25 are poor surgical candidates, and have an exceedingly high rate of morbidity and mortality and should be managed conservatively or in the less invasive manner possible to address their surgical problem.
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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20
Falla hepática aguda sobre crónica Dr. Rafael Trejo Estrada
L
a falla hepática aguda sobre crónica se manifiesta clínicamente como un inicio repentino de ictericia, ascitis o encefalopatía, o un incremento en las bilirrubinas o una prolongación del tiempo de protrombina, en una persona con enfermedad hepática crónica subyacente. La enfermedad hepática crónica preexistente puede o no ser conocida previamente y puede o no haber progresado a cirrosis. 1 Cirrosis es el resultado final de una variedad de causas de daño hepático. El origen del daño incluye infección viral crónica, abuso de alcohol, enfermedad autoinmune, enfermedad hepática asociada a la grasa, condiciones genéticas y otras. Una vez establecida, la progresión natural de la cirrosis de enfermedad compensada a enfermedad descompensada tiene como resultado un aumento significativo en la morbilidad y la mortalidad. Estas complicaciones son una consecuencia directa del deterioro de la función hepática producto de una disminución de la masa funcional de hepatocitos y de la alteración de la arquitectura histológica que afecta la circulación portohepática normal. El resultado final es un aumento en la susceptibilidad a infecciones, aumento en el riesgo de hemorragia y eventualmente disfunción y falla multiorgánica. Recientemente se ha identificado un grupo de pacientes con cirrosis que sufren un insulto agudo y deterioro de la enfermedad hepática, previamente compensada. La identificación de características particulares de este grupo ha comenzado a definir una entidad clínica que puede diferenciarse de los rasgos asociados con la progresión natural de la cirrosis. Este fenómeno se ha denominado falla hepática aguda sobre crónica. La definición propuesta por la AASLD y la EASL es la siguiente: “deterioro agudo de enfermedad hepática crónica preexistente, usualmente relacionado con un evento agudo precipitante y asociado con un aumento en la mortalidad a tres meses debido a falla multiorgánica”.
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Situaciones Especiales en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Debe diferenciarse de la insuficiencia hepática fulminante que se desarrolla en pacientes sin enfermedad hepática preexistente y que se manifiesta en una forma diferente. La distinción es importante pues el tratamiento y el pronóstico de las dos entidades son, en la mayoría de los casos, diferentes. Definir la falla hepática aguda sobre crónica reviste gran importancia pues permitirá identificar tempranamente pacientes con un riesgo elevado de mortalidad asociada a falla orgánica meritorios de apoyos intensivos y tratamientos específicos. En contraste a la progresión natural de la cirrosis que conduce a un estadio terminal irreversible y, frecuentemente, a una condición fatal, un principio clave que define a la falla hepática aguda sobre crónica es el elemento de reversibilidad cuando se identifica tempranamente y los pacientes reciben un apoyo intensivo. Un estudio prospectivo reciente ha sugerido que esto puede ocurrir en cifras cercanas a 50%.2 Un segundo punto básico para definir la falla hepática aguda sobre crónica es la presencia de un evento precipitante identificable. En la mayoría de los casos de cirrosis el daño hepatocelular continuado conduce a una progresión y empeoramiento de la enfermedad. En contraste, la falla hepática aguda sobre crónica resulta de un insulto nuevo que puede o no estar relacionado con la causa original de la hepatopatía crónica. Entre los precipitantes conocidos están las infecciones bacterianas, la hepatitis alcohólica, las hepatitis agudas virales, el daño hepático inducido por drogas, la hemorragia variceal y las cirugías. Si se desea mejorar el pronóstico y la evolución de la cirrosis, la identificación y el manejo temprano de estos eventos es crucial, y prevenir su aparición en primer lugar sería aún más deseable. Es probable que la infección y la respuesta inflamatoria sistémica asociada sean los factores más importantes y posiblemente poco reconocidos. Se sabe que los pacientes con cirrosis son más propensos al desarrollo de infecciones y sepsis que la población general.3 Las razones para esto son múltiples e incluyen depresión del sistema reticuloendotelial, disfunción del sistema inmune celular y defectos en las barreras contra translocación bacteriana. La infección pudiera ser el rasgo central en la falla hepática aguda sobre crónica. De aquí se desprende el concepto de la conveniencia de una vigilancia agresiva y el tratamiento oportuno cuando se sospecha un proceso infeccioso. La vasodilatación esplácnica es el sello
fisiopatológico en el desarrollo del síndrome circulatorio hiperdinámico. La translocación bacteriana intestinal puede agravarlo y la descontaminación intestinal selectiva, a su vez, disminuirla. Las infecciones bacterianas en pacientes con hemorragia variceal son predictores potentes de resangrado y mortalidad; la profilaxis antibiótica con cefalosporinas de tercera generación recomendada por cinco días ha mejorado la sobrevida.4 De igual forma, estos fenómenos pueden actuar como gatillos para el desarrollo de encefalopatía hepática y la descontaminación intestinal con rifaximina ayuda a mantenerla en remisión. No obstante, no contamos con datos de estudios aleatorizados prospectivos sobre prevención o tratamiento de insuficiencia hepática en hepatopatía crónica, con el uso de antibióticos. Las infecciones virales con virus hepatotrópicos sobrepuestas en pacientes con cirrosis pueden tener consecuencias devastadoras a través de daño hepatocelular directo. La falla hepática aguda sobre crónica relacionada a hepatitis virales puede presentarse por causas no virales de daño hepático agudo en pacientes con hepatitis crónicas B, C o D; hepatitis virales sobrepuestas en pacientes con hepatopatía crónica viral o de otro origen; exacerbaciones de hepatitis crónicas B, C o D que ocurren espontáneamente o en asociación a tratamiento inmunosupresor, antiviral o con quimioterapia. La insuficiencia hepática aguda debida a sobreinfección con virus A y B puede prevenirse con vacunación. La insuficiencia hepática por reactivación de hepatitis B en pacientes que reciben inmunosupresores o quimioterapia puede prevenirse por escrutinio y tratamiento antiviral profiláctico. Las exacerbaciones en hepatitis crónica B deberán tratarse con análogos nucleósidos/nucleótidos.5 La insuficiencia hepática debida a exacerbaciones de hepatitis C crónica son raras; en pacientes que reciben Interferón esto puede deberse a hepatitis autoinmune. Un apartado importante lo constituyen los fármacos y las toxinas. Los pacientes con hepatopatía crónica no necesariamente tienen un riesgo mayor de daño hepático por ciertos medicamentos de prescripción, sin embargo la hepatitis por fármacos puede comportarse gravemente en estos pacientes. Los cambios en el metabolismo y el aclaramiento de los fármacos que ocurren en el paciente cirrótico podrían teóricamente afectar el riesgo de desarrollo de DILI (enfermedad hepática inducida por drogas). Como resultado, la reducción de dosis en cirrosis es la regla general.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Estudios en Instituciones individuales han demostrado que las tasas de mortalidad en pacientes con falla hepática aguda sobre crónica son mayores de las que se esperarían en una población de pacientes similares en lista de espera para trasplante hepático. De igual forma, pacientes con falla aguda sobre crónica tienen estadísticamente una tasa de mortalidad más elevada para la misma puntuación de MELD que pacientes sin falla aguda. En general, la falla multiorgánica es la causa primaria de muerte en estos pacientes. La secuencia exacta de eventos no se conoce, pero con toda probabilidad la falla multiorgánica deriva de la respuesta inflamatoria sistémica. La historia natural es variada y refleja la heterogeneidad de pacientes con falla aguda sobre crónica. Es probable que existan subgrupos diferentes que derivan del tipo de insulto agudo y de la masa de células funcionantes del hígado. Si la evidencia clínica identifica subcategorías de falla
Capítulo 20 Falla hepatica aguda sobre crónica
hepática aguda sobre crónica probablemente estará basada en diferencias en el pronóstico, potencial de reversibilidad, requerimiento de dispositivos de apoyo hepático, necesidad de trasplante hepático temprano y evolución a largo plazo. El pronóstico parece depender de varios factores: predisposición, reflejada por la gravedad de la enfermedad hepática preexistente y/o masa funcional de hepatocitos, naturaleza del insulto, disfunción orgánica sistémica. Hasta ahora, ciertos factores parecen tener implicaciones pronosticas claras. Las infecciones se asocian con el peor pronóstico.6 La historia de hospitalizaciones previas, seis meses, acarrea un pronóstico grave, lo que probablemente refleja reducción de una masa crítica funcional por insultos repetidos. Finalmente, la suma de fallas en sistemas orgánicos, según puede medirse por el sistema de puntaje SOFA, y la elevación en los marcadores de respuesta inflamatoria sistémica, se asociaron con un peor pronóstico.7
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21
Trasplante hepático en México: estado actual
Dr. Mario Vilatobá Chapa, Dr. I Aczel Sánchez Cedillo
Introducción El primer trasplante hepático ortotópico (THO) se realizó en 19631 y en 1967 el primer THO exitoso.2 A partir de esta fecha la evolución en este campo ha sido vertiginosa. En 1983 el THO se aceptó como una terapéutica bien establecida en los Estados Unidos de Norteamérica (EUA) y se dejó de considerar como procedimiento experimental.3 Son muchas las razones por las que tuvieron que esperar casi 20 años para que se consolidara el THO como la mejor terapéutica para la enfermedad hepática terminal. Las técnicas quirúrgicas, el cuidado peri-operatorio, el banco de sangre, las soluciones de preservación y una de las más importantes: lograr que el injerto no fuera rechazado. Esto último, se logró con la aparición de la Ciclosporina en 1980.4 El primer THO exitoso en México se realizó en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” en 1988,5 gracias al trabajo tenaz de un grupo multidisciplinario encabezado por el Dr. Héctor Orozco y el Dr. Héctor S Diliz. Posterior a esta fecha fueron escasos los trasplantes que se realizaron, pero poco a poco fueron surgiendo grupos interesados en este procedimiento.
Evolución y estado actual Es a partir de 1991 que se empiezan a registrar cada año el número de THO en México. Desde el año 2003 se realizan alrededor de 80 a 100 trasplantes por año en diferentes Instituciones del país. Si consideramos que la cirrosis hepática es la segunda causa de muerte en la población económicamente activa (16 a 65 años) de nuestro país (www.salud.gob.mx), esta cifra es muy pobre. Al compararnos con países como EUA o países de la Unión Europea, nuestros números son
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Situaciones Especiales en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
infinitamente menores. En EUA se realizan alrededor de 6000 THO por año con una lista de espera de 15000 pacientes (www.unos.com), en la Unión Europea se realizan alrededor de 7000 THO por año con una lista de espera de 17000 pacientes (www.eltr. com). Por otro lado, si observamos lo que ha ocurrido con el THO en los países latinoamericanos, el número de THO por millón de habitantes en México es de los más bajos en la región. En México la relación de THO por millón de habitantes es de 0.9, en cambio Argentina, Chile, Brasil, Colombia tienen números muy superiores.6 La manera como está estructurado nuestro sistema de salud es complicado y no ha permitido un esfuerzo único para incrementar el número de donadores cadavéricos y por lo tanto el número de trasplantes. Cada Institución (IMSS, ISSSTE, SSA, Hospitales privados, Pemex, Servicios de Salud del Estado, Universitarios, SEDENA) realiza su inversión para el programa de trasplantes. Como era de esperarse por muchos años el único trasplante de órganos sólidos que existió en nuestro país fue el trasplante renal (TR), mismo que se pudo mantener porque el 75% de este tipo de trasplantes es de donador vivo. Somos el segundo país en Latinoamérica con más trasplantes renales, pero cuando solo se consideran los trasplantes de donadores cadavéricos tenemos 3.3 trasplantes por millón de habitantes (pmh), lo cual nos coloca muy por debajo de otros países latinoamericanos. Por ejemplo: Puerto Rico tiene 30.8 trasplantes pmh, Uruguay 18.2, Argentina 12.3, Colombia 10.7, Chile 8.1, Brasil 6.2, Costa Rica 4.2, Venezuela 3.7.7 Esta utilización exagerada de donadores vivos en el TR no ha permitido la formación de una adecuada estructura Nacional para el trasplante cadavérico y aunque existen trasplantes hepáticos de donador vivo (THDV), en nuestro país solo representa el 10% y principalmente es entre un adulto y un paciente pediátrico. Además del bajo número de trasplantes, la regulación de estos es deficiente, a continuación se mencionaran algunos factores importantes sobre este punto: El CENATRA ayuda a coordinar, pero no tiene autoridad para exigir ciertas normas básicas para los centros que estén realizando THO y para los hospitales con licencia para realizar este tipo de procedimientos. Hasta el día de hoy los resultados de los diferentes centros de trasplantes en nuestro país no se conocen, ya que no es obligatorio el reporte de resultados. No hay criterios estandarizados para todas las Instituciones sobre quién se debe trasplantar y quien
no. Por ejemplo: ¿A quien se le da prioridad?, ¿se debe de usar el MELD/PELD?, criterios sobre el carcinoma hepatocelular, exclusiones del MELD, etc. A pesar de que son muy pocos THO en nuestro país, existen más de 60 hospitales con licencia para realizarlos, lo cual no permite concentrar en solo algunos hospitales este procedimiento tan complicado para unir recursos tanto humanos como económicos y tener un control más estricto de los donadores y los pacientes que se trasplantan. En los últimos 5 años son muy pocos los hospitales en México que realizan más de 5 THO por año por lo cual no tiene mucho sentido tener 62 centros autorizados para realizar este complejo procedimiento.8 Por último no ha existido un presupuesto por parte del Gobierno asignado exclusivamente para el THO y por lo tanto no se ha podido remunerar el trabajo realizado (detección de donador, mantenimiento del donador, procuración y trasplante) durante horarios complicados de todo el personal de salud involucrado. Desafortunadamente esto no es solo un problema en el número de donadores, es también un problema en la detección de los pacientes con necesidad de un THO, ya que en la lista de espera hay únicamente 409 pacientes registrados, lo cual es extremadamente bajo si consideramos, como ya se menciono, que la cirrosis es un problema de salud pública.9
Resultados La información disponible sobre experiencia en trasplante hepático en México se limita a la comunicación científica aislada de algunos centros en el país que lo realizan, esto debido a que en nuestro país no contamos con una base de datos de reporte de resultados de manera obligatoria. En la tabla 21.1 se puede observar la sobrevida de los pacientes a 1, 3 y 5 años de 6 diferentes grupos en en el país.
Resultados en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” De 1985 al 2012 se realizaron 115 trasplantes en 112 pacientes (tres retrasplantes), las principales etiologías de la enfermedad hepática fueron: 36% asociadas a infección por virus de hepatitis C, 20.7% a cirrosis biliar primaria, 9.48% con carcinoma hepatocelular asociado y solo 9.48% de casos de cirrosis asociada al consumo de alcohol. Dividimos nuestra experiencia en 3 etapas. Etapa 1: de 1985 a 1999, Etapa 2: del 2000 al 2007, Etapa 3: del 2008 al 2012.
Capítulo 21
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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Trasplante hepático en México: estado actual
Tabla 21.1. Reporte de resultados de distintos centros que realizan trasplante hepático en México Centro
Año
N THO
CMN La Raza
96-11
HIM
98-11
HIM
01-11
85
UMAE 25, NL
03-11
HUM San Jose.
Suprevivencia en años (%)
Ref
1
3
5
40
41.5
27.2
13.6
10
76
78
-
70
11
75%
11
36
57.1
-
54.2
12
91-01
96
66.1
-
53.3
13
99-11
55
83
-
76
14
INNSZ
85-12
115
75.4
68.2
64.6
15
INNSZ
08-12
56
94
87.8
87.8
Estimación de supervivencia por el método de Kaplan Meier a 1, 3 y 5 años según la experiencia de algunos centros de trasplante hepático en México. *CMN (Centro Medico Nacional), HIM (Hospital Infantil de México), UMAE (Unidad Medica de Alta Especialidad), HUM (Hospital Universitario de Monterrey), INNSZ (Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición, Salvador Zubirán), THO (Trasplante Hepático Ortotópico)
La mortalidad perioperatoria se redujo de un 50% y 21% en las etapas 1 y 2 a 3.5% para la etapa 3. En cuanto a las complicaciones postquirúrgicas, el porcentaje de complicaciones quirúrgicas aumentó de 36.3 a 48.6% de la etapa 1 a la etapa 2, sin embargo para la etapa 3 se redujo de manera significativa a 21.4%. La sobrevida al año postrasplante evolucionó de 43 a 80 y 94% en las etapas 1, 2 y 3, respectivamente. A su vez, la sobrevida a los 5 años incrementó de 32 a 68 y 88% para las mismas etapas. (Apéndice, Fig. 21.1). Es importante recalcar que en la etapa 3 es cuando se han realizado el mayor número de trasplantes (prácticamente la mitad, 56 trasplantes) y con los mejores resultados.
Conclusiones El THO es una realidad en nuestro país, y aunque los reportes nacionales en la literatura son de bajo volumen (<20 trasplantes por año) los resultados
pueden llegar a ser excelentes. Sin embargo, es necesario realizar varios cambios importantes en la logística, asignación, reporte de resultados y seguimiento de estos pacientes a nivel nacional. Los diferentes tipos de trasplante que requieren de donador cadavérico (pulmón, corazón, páncreas, intestino e hígado) se verán afectados hasta que no se realicen estas modificaciones. Por otro lado, el que existan poco más de 400 pacientes en lista de espera es el reflejo claro de la poca oportunidad que tienen los pacientes cirróticos de acudir a un centro donde se realice el THO. El donador vivo de hígado puede se una buena opción en nuestro país, principalmente entre un donador adulto y un receptor pediátrico. Entre dos adultos solamente el 25% se podrán trasplantar de esta forma y el riesgo de mortalidad operatoria es del 0.5%, nada despreciable, por lo que debe de existir una razón lo suficientemente fuerte para que se justifique someter a este riesgo al donador.
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Situaciones Especiales en Hepatología
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
11. Varela Fascinetto Gustavo, Hernández Plata J. Alejandro, Nieto Zermeño Jaime, et al. Programa de trasplante hepático pediátrico en el Hospital Infantil de México Federico Gómez. Revista de Investigación Clínica, 2011; 63 (supl.1): 57-61. 12. Laura E. Cisneros Garza, Pedro A. López-Hernández, Ma. Del Rosario Muñoz-Ramírez, et al. Trasplante Hepático en la Unidad Médica de Alta Especialidad Núm. 25, IMSS Monterrey. Revista de Investigación Clínica, 2011; 63 (supl.1): 67-72. 13. Edelmiro Pérez-Rodríguez, LE Muñoz-Espinosa, H Zapata-Chavira.
Trasplante Hepático Ortotópico. Experiencia en el Hospital Universitario de Monterrey, N.L. Revista de Investigación Clínica, 2011; 63 (supl.1): 79-84. 14. Carlos Rodríguez-Montalvo, Lucas Tijerina-Gómez, Eduardo Flores-Villalba, et al. Doce años de Trasplante Hepático continuo en el Hospital San Jose Tec de Monterrey. Revista de Investigación Clínica, 2011; 63(supl.1): 73-78. 15. Carlos Chan, Marco A Olivera, Rafael Leal, Miguel Angel Mercado, et al. Rev Gastroenterol Mex, 2003; Vol. 68 (supl.2): 83-86.
22
Common liver diseases in children Dr. Ronen Arnon
Introduction The etiology of liver disease varies significantly between child and adult populations. More children with complex diseases are surviving into adulthood, providing challenges to the primary care provider. Adults with pediatric liver disease differ in management, treatment, complications, andextrahepatic considerations. To provide these patients with an optimal transition into the adult health care system, the provider needs a comprehensive knowledge of the common causes of childhood liver disease and their implications and must understand the differences in caring for these patients. This manuscript addresses some of the most common cholestatic childhood liver diseases, their causes, presentation, evaluation, management, complications, and additional concerns.1 Among congenital cholestatic syndromes such as biliary atresia (BA), Alagille syndrome (AGS), and progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC), severity of liver disease varies considerably, from cirrhosis (almost universal in adults with BA who have not required liver transplantation) to mild and subclinical liver disease (eg, in the previously undiagnosed affected parent of an infant with AGS). Complications associated with portal hypertension and nutritional deficiencies are common, and other associated features of the cholestatic syndrome may require appropriate attention, such as congenital heart disease in AGS. Indications for liver transplantation (LT) include synthetic failure, progressive encephalopathy, intractable pruritus, recurrent biliary sepsis and recurrent complications of portal hypertension.2
Biliary atresia Approximately one in 14,000 live births is affected by BA, which is one of the common causes of neonatal cholestasis. It is characterized by
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Situaciones Especiales en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
fibro-inflammatory obliteration of the lumen of the biliary tree and it is associated with other significant congenital anomalies in 15% of affected children. The cause of BA is unknown. A minority of affected infants exhibit associated abnormalities, such as congenital heart disease, that develop early in gestation and therefore suggest an ‘embryonic’ subtype of BA. Infants without associated anomalies are presumed to have suffered a late gestational or early postnatal insult (the ‘perinatal’ subtype). BA is fatal within one to two years if left untreated. A hepatoportoenterostomy to restore bile flow from the liver to the intestine (Kasai procedure) in the absence of cirrhosis at the time of the surgery, has been associated better outcome when done in early age (younger than 60 days) . Postoperative complications include recurrent cholangitis, which is most common in the early months after surgery, and manifestations of portal hypertension, including variceal hemorrhage.LT is required for children who fail to clear jaundice after surgery. In addition, many children in whom surgery is successful develop progressive liver disease despite adequate postoperative bile flow. Overall, only a minority of children diagnosed with BA survive into adulthood without LT. Indications for liver transplantation include liver synthetic failure, uncontrollable complications of portal hypertension, frequently recurrent cholangitis and a profound failure to thrive. BA is the most common indication for LT in childhood. Lykavieris, et al.,3 described the outcome of 63 children diagnosed with BA who survived 20 years without transplantation. Nearly all patients were cirrhotic, two-thirds showed evidence of portal hypertension and one-third had suffered gastrointestinal bleeding. Cholangitis continued to be a problem in approximately one-third of those patients, even at ages between 17 and 30 years. Pregnant patients are at increased risk of developing portal hypertensionand need close observation and possibly prophylactic endoscopic variceal ligation.4 Kuroda, et al.,5 reviewed their experience in living related LT of 80 pediatric and 20 postKasai BA adult patients. The outcome of the adults and pediatric patient were not different.
sociated with abnormalities of the liver, heart, eye, and skeleton and a characteristic facial appearance. AGS occurs in approximately one in 70 000 live births based on the presence of neonatal cholestasis.6 However this may be an underestimate as molecular testing has demonstrated that many individuals with a disease-causing mutation do not have neonatal liver disease.7 The hepatic manifestations may vary from mild symptomatic disease with pruritus and abnormal serum transaminases to end stage liver disease. Histologic findings on liver biopsy include intrahepatic bile duct paucity and portal fibrosis. Congenital cardiac lesions have been described in up to 90% of patients with AGS ; the most common defect is peripheral pulmonic stenosis and tetralogy of Fallot is the most common complex cardiac malformation. Management of patients with AGS encompasses a broad spectrum from nutritional supplementation to LT . Hepatic dysfunction requiring LT may occur at any age. Factors associated with increased mortality include complex congenital heart disease and intracranial bleeding. It is difficult to establish clear criteria for LT in AGS because of the wide variety of clinical symptoms and the multisystem involvement. LT has been performed in patients with AGS for refractory pruritus, xanthomas, and complications of end-stage cholestatic liver disease.8 We recently compared the outcomes of LT in adult AGS (A-AGS) vs. pediatric (P-AGS) as well as A-AGS vs. adults with biliary atresia (A-BA) by using the UNOS database. Forty-four adults transplanted for AGS were compared with 407 P-AGS and 56 A-BA, respectively. A-AGS patients had a significantly higher rate of encephalopathy, lower serum albumin, and higher serum creatinine in comparison with P-AGS. One- and five-yr patient and graft survival in A-AGS who underwent LT were not significantly different in comparison with either P-AGS or A-BA.9
Alagille syndrome
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC), an autosomal recessive disorder, is caused by defects in hepatocyte canalicular membrane transport mechanisms. Three distinct genotypes with varying phenotypes have been identified:
Alagille syndrome (AGS) is an autosomal dominant disorder caused by a defect in the jagged 1 (JAG1) gene. It involves multiple organ systems and is as-
Progressive familial intrahepatic cholestasis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
1. Tthe familial intrahepatic cholestasis type 1 (FIC1) gene (ATP8B1) is associated with PFIC type 1 (PFIC1); 2. The liver-specific adenosine Triphosphate (ATP)–binding cassette transporter (ABCB11) gene is associated with PFIC type 2 (PFIC2); and 3. The multidrug resistance P-glycoprotein (MDR3) gene (ABCB4) is associated with PFIC type 3 (PFIC3). Patients with PFIC1 may present with intractable pruritus, jaundice, poor nutrition, poor growth may progress to chronic liver failure. Extra hepatic manifestations include chronic diarrhea, pancreatitis, and sensorineural hearing loss. FIC1 genetic mutations are associated with decreased excretion of bile acids and increased serum total bile acid levels. Laboratory values are significant for elevated ALT, AST, and conjugated bilirubin levels, with a normal or low GGT. Liver biopsy findings can show portal tract inflammation and fibrosis of varying degrees. On electron microscopy, paucity of canalicular microvilli and the presence of coarse granular bile within canaliculi are characteristic . PFIC2 patients present with severe pruritus and cholestasis and laboratory findings similar to PFIC1. Inflammation, giant-cell transformation, and lobular and portal fibrosis are seen on liver biopsy. PFIC3 is also associated with pruritus and jaundice. Age of onset may be from 1 to 20 years of age. Cholelithiasis may occur. Laboratory studies are comparable to types 1 and 2 except for the distinguishing
Capítulo 22 Common liver diseases in children
feature of an elevated GGT. Bile duct proliferation and periportal fibrosis are seen on liver biopsy. Treatment options and outcomes vary. Cholestyramine, ursodeoxycholic acid and surgical biliary diversions may improve pruritus and cholestasis. Some patients may progress to end-stage liver disease and may require LT. LT is the only treatment that will completely resolve pruritus, and it can improve growth velocity, nutritional status, and bone mineralization of these patients. Some patients with benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) have phenotypic similarities to PFIC type 1, including diarrhea and recurrent pancreatitis, and also demonstrate mutations in FIC1. Patients with BRIC and BSEP mutations have been described as BRIC type 2, which is associated with an increased incidence of cholelithiasis. Mutations in the MDR3 gene, responsible for PFIC type 3, have been found in up to 15% of cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy, especially those with elevated GGT and/or cholelithiasis.10 MDR3 gene mutations have also been associated with cholelithiasis and cirrhosis presenting in adults.11 In summary, the boundaries between pediatric and adult cholestatic liver diseases have been blurred by the survival into adulthood of children with congenital cholestatic syndromes and the discovery of common genetic bases for PFIC, BRIC, and intrahepatic cholestasis of pregnancy. The adult gastroenterologist and hepatologist of the 21th century needs to evaluate and treat cholestatic liver diseases that they would not have seen in the past or during their training.
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Hereditary liver diseases:
what does the hepatologist need to know?
Dr. Ronen Arnon
Introduction Over the last few decades there has been a tremendous progression in understanding the pathophysiology of liver diseases. Early diagnosis and the use of new medical and surgical treatments, such as liver transplantation (LT) has substantially changed the natural course of many diseases. The adult hepatologist of the 21th century needs to evaluate and treat liver diseases that he would not have seen in the past or during his training. The life expectancy of patients with cystic fibrosis increased markedly secondary to early diagnosis and new effective treatments for the pulmonary manifestations of this disease. Therefore, more patients reach adulthood and the frequency of chronic liver disease in this population has also increased. The natural history of tyrosinemia type 1 has changed dramatically with the early detection by neonatal screening and the use of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3-cyclohexendiome (NTBC). The adult hepatologist may see in the future more adults on medical treatment with NTBC and will need to be familiar with the potential complications of chronic liver failure and HCC of this disease. There are recent developments in the understanding of the pathophysiology and the potential treatments of some metabolic diseases such as alpha 1 antirypsin deficiency. Carbamazepine has been shown to reduce hepatic fibrosis in PiZ mouse model and studies are being done now using this medication in patients with alpha 1 antirypsin deficiency and advance liver diseases. Lastly, the adult hepatologist needs to be aware of different presentation of some diseases in adolescents or young adults. The presentation of Wilson disease in young patients is mainly hepatic and less neurologic. Fulminant liver failure as an indication for LT is more frequent in young patients while the main indication for LT in adults with WD is chronic liver failure.
Módulo VI
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Situaciones Especiales en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
In the following article we will focus on hereditary liver diseases which the adult hepatologist might see more frequently in the future.
Cystic fibrosis Cystic fibrosis (CF) is the most common life-threatening autosomal recessive disease in the United States, occurring in approximately 1 in 3500 newborns.1 Treatment advances over the past several decades have raised the median predicted survival age in the United States from the mid-teens in the 1970s to more than 36 years old in 2005.2 CF is a multisystem disease. Mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene are responsible for the disease. CFTR functions as a chloride channel and may regulate other cellular transport pathways. The Delta F508 mutation is the most common mutation, at least one of which occurs in 70%-80% of subjects of northern European descent, although more than 1000 mutations have been identified.3 The lungs and pancreas are the organs classically affected by CF, but liver disease has been increasingly recognized. The pathophysiological mechanisms that lead to liver disease are yet to be fully elucidated. Proposed mechanisms include altered bile acid metabolism, hepatotoxic drugs, elevated levels of cytokines, biliary obstruction, vitamin deficiencies, essential fatty acid deficiency, and bacterial toxins. Studies have shown that the lack of CFTR alters ductular chloride secretion. This results in viscous biliary secretions with subsequent biliary obstruction that leads to focal biliary fibrosis and ultimately cirrhosis. Between 20%-50% of CF patients develop liver disease, which ranges in severity from asymptomatic derangement of liver function tests to focal biliary fibrosis to cirrhosis with portal hypertension and chronic liver failure. Features of advanced clinical liver disease are most prominent in adolescents and young adults with CF; however, the overall incidence is only 4%-10% of all CF patients. Management focuses on the complications of cholestasis and portal hypertension. Treatment with ursodeoxycholic acid (UCDA) has demonstrated improved bile flow and improved aminotransferases but does not appear to stop the progression of fibrosis. The use of beta-blockers is limited by the potential for bronchoconstriction. Surgical portosystemic shunts have been performed when endoscopic variceal obliteration has been inappropriate or
ineffective, but encephalopathy has been reported. Indications for transplantation are synthetic liver failure and unmanageable portal hypertension with recurrent variceal hemorrhaging or intractable ascites. It has been recommended that LT should be considered before the deterioration of lung function. Optimal timing for transplantation should be influenced by several factors, such as pulmonary status, nutritional status, and cardiac function. We4 suggested an algorithm for the management of CF patients with chronic liver disease. As the survival age of patients with CF increases, we predict that the adult hepatologist will see in the future more CF patients with chronic liver disease.
Tyrosinemia type I (TTI) TTI is an autosomal recessive disorder with an incidence of 1:100,000 to 1:120,000. It is due to a defect in fumaryl acetoacetate hydrolase, the last enzyme in the tyrosine catabolism pathway, which results in accumulation of metabolites such as fumarylacetoacetate and malelylacetoacetate. One of the byproducts of these metabolites is succinyl acetone, the presence of which is a diagnostic marker for tyrosinemia. Fumarylacetoacetate and maleylacetoacetate are alkylating agents that cause damage to DNA, which results in a predisposition to HCC.3 The clinical presentation of tyrosinemia include acute liver failure, chronic liver disease, HCC and renal tubular dysfunction. The medical management of TTI has changed considerably with the introduction of 2-(2-nitro4-trifluoromethylbenzol)-1,3-cyclohexendiome (NTBC) in 1992. NTBC blocks the second step in tyrosine degradation, thus preventing formation of the alkylating metabolites. In a study by Mohan et al.,5 prior to the introduction of NTBC, 35% of patients with TTI received LT. After NTBC treatment was introduced, the number of patients who have required LT has decreased to 12%.6 Recently, we7 reported, based on the UNOS database, that the rate of LT for children with TT1 has decreased and age at transplant increased over the last decade probably reflecting the effect of early diagnosis and treatment with NTBC. Currently, the indication for LT includes treatment failure or development of HCC. Since the introduction of NTBC, a few patients with HCC have been reported despite NTBC treatment.8 Patients with HT-1 on NTBC treatment should be screened for HCC by monitoring AFP levels and by hepatic ultrasound. Nodu-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
les found on ultrasound screening should be investigated further by computerized tomography scan or magnetic resonance imaging with contrast. Despite successful liver transplant, kidney cells accumulate succinyl acetone, which is excreted in the urine and predisposes to renal disease. We predict that more pretransplant patients with TT1 will be followed by the adult hepatologist in the future.
A1ATD A1ATD is well known to adult physicians as a cause of chronic obstructive airway disease due to deficiency of the circulating protease inhibitor Alpha 1 antitrypsin. In pediatric populations, this condition is one of the more common causes of neonatal cholestasis, chronic liver disease and liver failure. It is important for the adult hepatologist to recognize the natural history of this metabolic disease and to be aware of the recent therapeutic strategies for its treatment. A1ATD is an autosomal recessive disorder, with an incidence in the Caucasian population of 1:2000 live births. The most common diseasecausing alleles are PiZ which result in levels of circulating Alpha 1 antitrypsin of 15% of normal. The heterozygous state is not a cause of liver disease but it may act as a modifying factor, exacerbating the risk or progression in other liver diseases.3 According to Swedish studies, 11% of patients with the PiZ phenotype develop evidence of neonatal cholestasis.9 Of these, approximately 25% progress to early liver failure, 25% go onto cirrhosis and chronic liver disease, and the remainder will eventually normalize liver function and avoid the complications of chronic liver disease. An additional 6% present with clinical features of liver disease later in infancy or childhood without a history of neonatal jaundice, and an estimated 10% of adults with PiZ may develop cirrhosis.10,11. AT is a member of the serine protease inhibitor (SERPIN) family and mainly functions as an inhibitor of neutrophil elastase. It is an abundant serum glycoprotein that is predominantly synthesized by he liver. In the classic form of the deficiency, homozygous for the Z allele, a point mutation renders the protein prone to misfolding, polymerization, and aggregation. The abnormal protein accumulates in the endoplasmic reticulum (ER) of liver cells as seen by periodic acid-Schiff positive inclusions that are the histological hallmark of the disease.
Capítulo 23 Hereditary liver diseases: what does the hepatologist need to know?
The most compelling evidence for this gainof-toxic function mechanism comes from the hepatic pathology in the PiZ mouse model of AT deficiency. 12,13 The liver of this mouse model is characterized by many of the features of the human liver disease including hepatocellular ATZ globules, slowly progressing fibrosis with age, low-grade inflammation and regeneration, mild steatosis and carcinomatosis. Because these mice have normal levels of the endogenous ortholog of AT, the hepatic pathology cannot be attributed to a loss-of-function mechanism and therefore must result from a gain-of-toxic function due to transgenic expression of human ATZ. There is no specific therapy for A1ATD, and the initial management of these infants is supportive. Careful monitoring for the onset of complications is essential, so that appropriate management can be initiated and timing for LT can be assessed.LT corrects the liver injury, provides complete replacement of serum Alpha 1 antitrypsin activity and may prevents the lung disease from developing later in life. Although LT is the only effective treatment currently available for liver failure due to A1ATD, a recent series of observations has raised the possibility that a class of drugs which enhance autophagy could be used to ameliorate this liver disease and prevent the need for organ transplantation and chronic immunosuppressive treatment.14 Hidvegi et al found that Carbamazepine (CBZ), a drug which has been used for years safely in humans as an anticonvulsant and mood stabilizer, enhances autophagy and perhaps other intracellular mechanisms for degradation of Alpha 1 antitrypsin Z mutant -ATZ.15 Further, this drug when given orally for 2 weeks to the PiZ mouse model of AT deficiency markedly reduced the hepatic load of ATZ and reduced hepatic fibrosis. This issue is being addressed in a double blinded, randomized and placebo-controlled clinical trial for patients with severe liver disease due to AT deficiency that has just started enrolling patients.16
Wilson disease WD has been described in all ethnic groups and has an overall estimated incidence of 1 in 30,000-50,000 births. The diagnosis is based on the presence of Kayser-Fleischer rings, a low serum ceruloplasmin level, increased urinary excretion of copper, and ele-
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Situaciones Especiales en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
vated liver copper on biopsy. The molecular basis of WD is well understood, with mutations in the gene ATP7B being responsible for the failure of biliary excretion and incorporation of copper into ceruloplasmin. The ATP7B gene encodes for an ATP-dependent copper transporter which is active in the trans-Golgi. Defects in the WD protein lead to accumulation of copper in the liver and subsequently in the brain, cornea, kidney, and other tissues. Pediatric presentations of WD are typically hepatic, including asymptomatic disease detected on routine physical examination, chronic hepatitis, cirrhosis, and fulminant hepatic failure. Neurological presentations are predominantly seen in adults but can occur in adolescents and feature a progressive movement disorder with dysarthria, dysphagia, apraxia, and tremor. Neurological presentations also include psychiatric manifestations in approximately one-third of patients. These manifestations may include diminished performance at work or school, depression and psychosis.
Chelation therapy with d-penicillamine, trientine with or without zinc has been shown to be effective in preventing progression of WD and inmany cases may lead to resolution of symptoms. However, medical treatment cannot be expected to reverse decompensated cirrhosis, fulminant liver failure, or established neurological injury. Liver transplant has proved to be an effective treatment. There are reports that neurological abnormalities improve or recover after transplantation. We (17) evaluated the outcome of LT in pediatric and adult patients with WD based on UNOS database. We found that the majority of the children (below 18 years old) underwent LT for fulminant hepatic failure (FHF) in the second decade of life and most of them were females. Interestingly, two-thirds of the adults with WD that underwent LT in the third decade of life presented with fulminant WD. Patients transplanted for chronic liver disease had higher patient survival rates than patients with FHF.
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Dr. Ronen Arnon
Introduction Over the last few decades there has been a tremendous progression in understanding the pathophysiology of liver diseases. Early diagnosis and the use of new medical and surgical treatments, such as liver transplantation (LT) has substantially changed the natural course of many diseases. The adult hepatologist of the 21th century needs to evaluate and treat liver diseases that he would not have seen in the past or during his training. The life expectancy of patients with cystic fibrosis increased markedly secondary to early diagnosis and new effective treatments for the pulmonary manifestations of this disease. Therefore, more patients reach adulthood and the frequency of chronic liver disease in this population has also increased. The natural history of tyrosinemia type 1 has changed dramatically with the early detection by neonatal screening and the use of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3-cyclohexendiome (NTBC). The adult hepatologist may see in the future more adults on medical treatment with NTBC and will need to be familiar with the potential complications of chronic liver failure and HCC of this disease. There are recent developments in the understanding of the pathophysiology and the potential treatments of some metabolic diseases such as alpha 1 antirypsin deficiency. Carbamazepine has been shown to reduce hepatic fibrosis in PiZ mouse model and studies are being done now using this medication in patients with alpha 1 antirypsin deficiency and advance liver diseases. Lastly, the adult hepatologist needs to be aware of different presentation of some diseases in adolescents or young adults. The presentation of Wilson disease in young patients is mainly hepatic and less neurologic. Fulminant liver failure as an indication for LT is more frequent in young patients while the main indication for LT in adults with WD is chronic liver failure.
VII
CONCEPTOS ACTUALES EN COMPLICACIONES DE LA CIRROSIS
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Impacto de la insuficiencia renal
aguda en el cirrótico
Dr. Francisco Daniel Briseño, Dr. Aldo Torre Delgadillo
Introducción La insuficiencia renal aguda es una complicación común y desafiante de cirrosis, y es uno de los factores pronósticos más importantes en pacientes que se encuentran en una lista de espera para trasplante hepático.1,2 Sin embargo, identificar la causa de la insuficiencia renal aguda puede ser de gran utilidad en el pronóstico y permite dar prioridad a ciertos pacientes candidatos a trasplante hepático. 3
Definición de insuficiencia renal aguda en el cirrótico La insuficiencia renal aguda se define como una reducción en la función renal manifestada como un incremento en la creatinina sérica de por lo menos 0.3 mg/dL o una elevación en el 50% (1.5 veces) de su basal, o un gasto urinario <0.5 mL/kg por hora por > de 6 horas4. Sin embargo, es importante tomar en cuenta que los niveles de creatinina en los pacientes cirróticos regularmente sobreestiman la tasa de filtrado glomerular (TFG) debido a la disminución en la producción hepática de creatinina y a desgaste muscular. Asimismo, un factor adicional responsable de cifras bajas de creatinina es la hipervolemia en la cirrosis descompensada. Por estas razones, usualmente las etapas iniciales de la insuficiencia renal aguda permanecen indetectables en el cirrótico5. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios y consensos han definido la insuficiencia renal aguda en cirrosis como un nivel de creatinina sérica >1.5 mg/dL en dos medidas consecutivas en un periodo de 48 horas.6
Módulo VII
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Fisiopatología de la insuficiencia renal en el cirrótico La insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis es condicionada por alteraciones en la circulación sanguínea, principalmente una reducción en la resistencia vascular sistémica debido a vasodilatación arterial en la circulación esplácnica, desencadenada por la hipertensión portal. 1,7-9 A su vez, la vasodilatación arterial es causada por incremento en la producción o en la actividad de factores vasodilatadores (óxido nítrico, monóxido de carbono y canabinoides endógenos) en la circulación esplácnica.7-11 En las etapas iniciales de la cirrosis aparece la vasodilatación esplácnica, sin embargo permanece enmascarada por un incremento en el gasto cardiaco. En este punto, la TFG se encuentra incrementada además de haber hipertrofia glomerular compensatoria 12,13. A pesar de esto, la vasodilatación esplácnica se incrementa conforme progresa el daño hepático, la hipertensión
portal y la angiogénesis mesentérica. En las etapas avanzadas de la cirrosis hepática, la función cardiaca hiperdinámica caracterizada por taquicardia y un incremento en el gasto cardiaco, ya no es capaz de compensar el importante crecimiento del compartimento vascular arterial. Esta desproporción entre el volumen sanguíneo y la capacidad del árbol vascular arterial, provocan una reducción en el volumen sanguíneo efectivo y en la presión arterial. En este punto, los baroreceptores localizados en la circulación central provocan estimulación del sistema simpático, del eje renina-angiotensina-aldosterona y secreción de vasopresina hipotalámica 14. Estos mecanismos de adaptación ayudan a mantener la presión arterial en un nivel seguro, pero tienen efectos importantes en la función renal, provocando retención renal de sodio y agua, lo cual a su vez provoca ascitis y edema. Sin embargo, provocan un efecto vasoconstrictor sobre las arteriolas renales provocando vasoconstricción intrarrenal e hipoperfusión,7-8 finalmente induciendo la insuficiencia renal (Fig. 24.1).
Cirrosis e hipertensión portal Gasto cardiaco Vasodilatación sistémica / esplánica Insuficiencia cardiaca de gasto cardiaco
Hipovolemia arterial efectiva
Activación de sistemas neurohormonales Gasto cardiaco
Vasoconstricción renal Hipoperfusión renal No respuesta a líquidos IV
SÍNDROME HEPATORRENAL Figura 24.1. Fisopatología de la insuficiencia renal en el cirrótico.
Retención de sodio y agua
Ascitis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Otro factor importante que empeora aún más la función circulatoria en el paciente cirrótico es la translocación bacteriana, la cual consiste en el paso de bacterias del lumen intestinal hacia los nódulos linfáticos mesentéricos. Esta translocación provoca una respuesta inflamatoria, que a su vez induce la producción de citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral α e interleucina-6) y factores vasodilatadores como el óxido nítrico en la circulación esplácnica, incrementando aún más la vasodilatación de la misma. Asimismo, los pacientes cirróticos tienen niveles incrementados de lipopolisacáridos unidos a proteínas (los cuales se consideran marcadores subrogados de translocación bacteriana) que acentúan el incremento en citocinas, provocan mayor reducción en las resistencias vasculares sistémicas e incrementos en el gasto cardiaco.15-16 Los pacientes con cirrosis son propensos a desarrollar insuficiencia renal. Como se mencionó anteriormente, las alteraciones en la circulación sanguínea, el incremento en la actividad de los vasoconstrictores endógenos en la circulación intrarrenal, y el incremento en la respuesta inflamatoria sistémica, favorecen el desarrollo de insuficiencia renal a este grupo de pacientes. La cual puede ocurrir espontáneamente o ser desencadenada por diversos eventos que ocurren frecuentemente en el paciente cirrótico. Como lo son la hipovolemia inducida por sangrado gastrointestinal, diarrea o uso excesivo de diuréticos, así como infecciones y/o la exposición a medicamentos nefrotóxicos.17-18
Tipos de insuficiencia renal en el cirrótico Es de suma importancia diferenciar la causa de insuficiencia renal aguda en el paciente cirrótico, ya que el pronóstico e impacto en la supervivencia varían de forma importante.
Infecciones
Los pacientes cirróticos tienen una predisposición particular a las infecciones bacterianas debido a alteraciones en la reactividad de las células retículoendoteliales y neutrófilos. Las infecciones bacterianas se desarrollan en un 30%-60% de pacientes con cirrosis, siendo responsable de aproximadamente el 25% de la mortalidad en esta enfermedad.19 El sitio más común de infección es el líquido de ascitis, siendo menos frecuente el sistema respiratorio, tracto urinario o tejido subcutáneo. El sangrado gas-
Capítulo 24 Impacto de la insuficiencia renal aguda en el cirrótico
trointestinal, independientemente de su origen, se asocia a incremento en la translocación bacteriana intestinal a través de la mucosa isquémica y a riesgo elevado de peritonitis bacteriana espontánea (PBE).
Hipovolemia
La hipovolemia es usualmente debida a sangrado gastrointestinal, o a pérdida de líquidos ya sea por pérdidas renales atribuidas a uso excesivo de diuréticos o a pérdidas gastrointestinales debido a diarrea.20
Síndrome hepatorrenal
El síndrome hepatorrenal es una forma específica de insuficiencia renal aguda que puede ser diagnosticada sólo en casos de cirrosis descompensada (mayormente en pacientes con ascitis resistente a diuréticos). Para establecerse el diagnóstico debe haber una creatinina > 1.5 mg/dL, sin mejoría en los niveles de creatinina (≤1.5 mg/ dL) después de 2 días de haber suspendido diuréticos y con expansión de volumen con albúmina a dosis de 1 g/kg al día. Asimismo, debe haber ausencia de enfermedad del parénquima renal, presencia de un ultrasonido renal normal, ausencia de choque séptico o hemorrágico, y ausencia de uso actual o reciente de drogas nefrotóxicas o vasodilatadores.6
Insuficiencia renal orgánica agudizada
La enfermedad del parénquima renal debe de sospecharse como causa de insuficiencia renal aguda cuando hay presencia de proteinuria (>500 mg de proteína/día), hematuria (>50 eritrocitos por campo de alto poder), o ambas. Idealmente debe de confirmarse con biopsia renal siempre y cuando no esté contraindicada.20 Dentro de las causas más importantes de insuficiencia renal aguda de causa intrínseca en los pacientes cirróticos con ascitis, es la necrosis tubular aguda la cual es responsable de aproximadamente el 40%.2 En la práctica clínica, el diagnóstico diferencial de necrosis tubular aguda y síndrome hepatorrenal es un reto diagnóstico sin embargo la presencia de cilindros granulosos en el sedimento urinario apoya el diagnóstico de necrosis tubular aguda. 20
Medicamentos
En este tipo de insuficiencia renal, el antecedente de uso reciente o actual de antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos u otros fármacos nefrotóxicos, sugiere el diagnóstico de insuficiencia renal inducida por fármacos.20
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Frecuencia y pronóstico de los diferentes tipos de insuficiencia renal en el cirrótico En la actualidad son pocos los estudios que se han realizado para valorar la frecuencia y el pronóstico de las diferentes causas de insuficiencia renal en el cirrótico. Recientemente, se llevó a cabo un estudio de Martín-Llahí y colaboradores 3, en donde se revisó una cohorte de 463 pacientes hospitalizados con cirrosis e insuficiencia renal, los cuales se clasificaron en 4 grupos: a. Insuficiencia renal asociada a infecciones b. Insuficiencia renal asociada a hipovolemia c. Síndrome hepatorrenal d. Insuficiencia renal orgánica agudizada La causa más frecuente de insuficiencia renal fue la asociada a infecciones (213 pacientes; 46%), seguido de la asociada a hipovolemia (149; 32%), síndrome hepatorrenal (60; 13%) y enfermedad del parénquima renal (41; 9%). Dentro del grupo de pacientes con insuficiencia renal asociada a infecciones, la causa más frecuente fue la peritonitis bacteriana espontánea (32.9%), seguido de infecciones de vía respiratoria (20.7%), bacteriemia espontánea (11%), infección de vías urinarias (10.3%), infecciones cutáneas (8%) y otras infecciones (17.4%). Siendo los microorganismos más frecuentemente aislados las bacterias Grampositivas. De los pacientes con insuficiencia renal asociada a hipovolemia, la causa más frecuente fue sangrado gastrointestinal (42.3%), seguido de diuréticos (30.2%), sangrado de causa no gastrointestinal (8.7%), pérdidas gastrointestinales de líquido (7.4%) y misceláneas (11.4%). La presencia de choque fue frecuente en los pacientes con infecciones e insuficiencia renal por hipovolemia (33.8% y 17.4% respectivamente). En el grupo de pacientes con síndrome hepatorrenal, el tipo 1 fue más frecuente (38; 63.3%) respecto al tipo 2 (22; 36.7%). Respecto al grupo de insuficiencia renal orgánica agudizada, más de la mitad de los pacientes (24; 58.5%) tuvieron confirmación histológica de enfermedad renal. Diez pacientes presentaron nefropatía por inmunoglobulina A, 9 pacientes presentaron nefropatía asociada a hepatitis C y 5 presentaron nefroangioesclerosis. Desde el punto de vista pronóstico, en este estudio se dio un seguimiento a 3 meses, en-
contrándose una sobrevida global del 38%, con una media de sobrevida de solo 41 días. Los pacientes con enfermedad del parénquima renal presentaron la mejor sobrevida a tres meses (73%), continuado de los pacientes con insuficiencia renal asociado a hipovolemia (46%). En este último grupo, la sobrevida fue mejor en aquellos con insuficiencia renal asociada a diuréticos en comparación con sangrado (52% vs. 37% respectivamente). En cuanto a los pacientes con insuficiencia renal asociada a infecciones y a síndrome hepatorrenal, estos presentaron la sobrevida más baja a tres meses con 31% y 15% respectivamente (Apéndice, Fig. 24.2). Al analizar el grupo de los pacientes con infecciones y al comparar aquellos con o sin la presencia de choque séptico, el impacto en la sobrevida continuó siendo bajo, con 24% vs. 35% respectivamente. Finalmente, al ver el tipo de infecciones, aquellos con infecciones de vías respiratorias y sepsis de origen desconocido presentaron peores sobrevidas con 14% y 22%. Otros factores que empeoran aún más el pronóstico cuando se presentan junto con la insuficiencia renal, son un puntaje de MELD elevado, bajas concentraciones de sodio sérico y encefalopatía hepática.
Conclusión La insuficiencia renal es una complicación común y severa en pacientes con cirrosis. Gran parte de la disfunción renal en cirrosis es funcional y es secundaria a vasoconstricción renal en respuesta a vasodilatación arterial sistémica. En pacientes hospitalizados con cirrosis, las infecciones son la principal causa de insuficiencia renal, seguida de la hipovolemia, síndrome hepatorrenal y enfermedad parenquimatosa. La clasificación en estas cuatro categorías confiere a la insuficiencia renal por enfermedad parenquimatosa una mejor sobrevida a 3 meses del diagnóstico. El puntaje de MELD, sodio sérico y la encefalopatía hepática agregan valor pronóstico a esta clasificación. La relevancia de clasificar a los pacientes con base en tipo de insuficiencia renal, radica en la prontitud con la que se debe priorizar a los pacientes para un trasplante hepático, haciendo énfasis especial en las causas infecciosas y el síndrome hepatorrenal.
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Capítulo 24 Impacto de la insuficiencia renal aguda en el cirrótico
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Hipertension portal ¿Manejo combinado?
Dr. Carlos Moctezuma Velázquez, Dr. Eric López Méndez
Introducción En la hipertensión portal la presión en la vena porta se incrementa con respecto a la de la circulación venosa sistémica, con lo cual se establece un gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava inferior. La hipertensión portal resulta de un incremento en el flujo sanguíneo en ese sistema y del incremento de la resistencia vascular del mismo. Lo anterior se puede explicar mediante la ley de Ohm en un sistema hidráulico (P = Q*R), en donde P es el gradiente de presión portal, Q el flujo sanguíneo en el sistema venoso portal y R la resistencia vascular dentro del mismo. 1
Fisiopatología El incremento en la resistencia sinusoidal intrahepática al flujo portal es el principal factor en la hipertensión portal. Por muchos años se consideró que el aumento de la resistencia vascular intrahepática era un fenómeno “mecánico”, consecuencia de las alteraciones histológicas condicionadas por la fibrosis, sin embargo, fueron Bhathal y Grossman2 quienes describieron un componente “dinámico” de la microcirculación hepática, logrando modificar la resistencia al flujo portal mediante el uso de sustancias vasodilatadoras en hígados con cirrosis. De lo anterior se infirió que en el hígado cirrótico existe un incremento de la resistencia vascular intrahepática a nivel sinusoidal en respuesta a una mayor cantidad de substancias vasoconstrictoras circulantes en sangre (norepinefrina, renina-angiotensina y vasopresina), esta alteración esta mediada por células estelares activadas localizadas alrededor de los sinusoides en el espacio de Disse y por abundantes células de músculo liso en las vénulas portales.
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El sistema de endotelinas es muy importante en la fisiopatología, se conocen tres péptidos de 21 aminoácidos cada uno (ET-1, ET-2 y ET-3), que se unen básicamente a dos tipos de receptores, denominados: ET-A vasoconstrictor (localizado en el músculo liso vascular) y ET-B vasodilatador (localizado en células endoteliales). En el caso de la cirrosis existe una sobreproducción de ET-1 por las células estelares hepáticas y un incremento en los receptores de endotelina a nivel intrahepático, con el consecuente incremento del tono vascular intrahepático. En la década de los años 80´s se demostró que en pacientes con cirrosis existían niveles elevados de glucagon que podrían contribuir en la patogénesis de la hipertensión portal al incrementar el flujo sanguíneo portal mediante vasodilatación esplácnica, de hecho se demostró que la administración de glucagon podía aumentar la presión portal y el flujo en la vena ácigos, 3 sin embargo, desde el descubrimiento del óxido nítrico (NO) como factor relajador endotelial en 1987 por Palmer y cols., 4 se ha investigado con gran interés el papel del mismo en la hipertensión portal. El NO se une a su receptor guanil-ciclasa, mismo que cataliza la conversión del trifosfato de guanosina (GTP) a guanosin 3´-5´ monofosfato cíclico (GMPc), el cual a su vez activa la proteína cinasa dependiente de GMPc que fosforila diversas proteínas involucradas en la regulación del calcio intracelular, lo que produce relajación del músculo liso y vasodilatación. La síntesis del NO es regulada por la sintetasa de NO (NOS) a través de unas serie de reacciones de óxido-reducción empleando como sustrato L-arginina y varios cofactores, entre los que se han identificado como el dinucleótido de adenina-flavina, el mononucleótido de flavina, el grupo hem, la tetrahidrobiopterina y calcio/calmodulina. 5 A nivel intrahepático en el hígado cirrótico existe disminución en la actividad de la NOS de origen endotelial (eNOS), a pesar de la presencia concentraciones normales de esta enzima, esto se debe por un lado a una interacción incrementada entre esta enzima y la caveolina 1, y por otro a una disminución en la interacción de la misma con calmodulina, cofactor en la síntesis de NO. 6 El conocimiento de la regulación de la eNOS ha abierto la posibilidad de nuevas terapias en la hipertensión portal dirigidas a incrementar los niveles de NO a nivel intrahepático y se están explorando tratamientos como la reducción
de caveolina 1, y administración de L-arginina, tetrahidrobiopterina y antioxidantes. 5 A la par de la disminución de los niveles de NO, existe un incremento intrahepático de los niveles circulantes de sustancias vasoconstrictoras como norepinefrina, angiotensina II, vasopresina y endotelina, que al actuar sobre la matriz sinusoidal contráctil, incrementan la resistencia al flujo portal, con el consecuente agravamiento del síndrome de hipertensión portal. Así en el hígado normal existe un balance entre vasoconstrictores (ET-1) y vasodilatadores (NO), sin embrago en presencia de cirrosis existe un mal balance entre estos sistemas, con incremento en los niveles de ET-1 y disminución de los de NO, fenómeno denominado como “endoteliopatía”, y que se traduce en un incremento a la resistencia del flujo intrahepático. A nivel de la circulación esplácnica ocurre lo contrario, es decir que hay un aumento en la expresión de eNOS, la vasodilatación resultante condiciona vasodilatación arteriolar y por ende aumento del flujo portal, otro de los condicionantes de la hipertensión portal. (Fig. 25.1). Una vez que se ha desarrollado la hipertensión portal el flujo de la porta debe derivarse a través de colaterales porto sistémicas que llevan la sangre del territorio esplácnico a la circulación mayor y al corazón. Este fenómeno ocurre a partir de la dilatación de vasos preexistentes y de la formación de neovascularización, favorecida por el aumento en el factor de crecimiento vascular endotelial y del factor de crecimiento derivado de plaquetas, en relación a esto, se ha demostrado en modelos animales que la inhibición de estos factores reduce la neovascularización esplácnica y el desarrollo de colaterales portosistémicas. Estas colaterales se hacen prominentes a nivel de la unión gastroesofágica, condicionando la aparición de várices gástricas, esofágicas o gastroesofágicas. La ruptura variceal depende de varios elementos, siendo el más importante la tensión de la pared de la várice (T), la cual depende a su vez de la presión transmural (P), del radio del vaso (r) y del grosor de la pared (g), como lo establece la ley de Laplace (T=P*r/g), de lo cual se deduce que las várices con mayor riesgo para romperse son aquéllas que son más delgadas, más grandes y con mayor presión en su interior. Es habitualmente en la unión gastroesofágica donde se encuentran las várices más delgadas, y por ello son las que sangran más frecuentemente.
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Capítulo 25
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Hipertension portal, ¿manejo combinado?
CIRROSIS Resistencia intrahepática al flujo sanguíneo portal
Resistencia arteriolar
Esplácnica
Presión sinusoidal
Ascitis
Gradiente de presión portal
Colaterales (varices)
Flujo aferente portal
Sistémica
Volumen sanguíneo arterial efectivo
Activación de sistemas neurohormonales
Retención de sodio y agua Figura 25.1. Fisiopatología de la hipertensión portal
Tratamiento de la hipertension portal Profilaxis pre-primaria (Prevencion de la formacion de varices esofágicas)
La prevención para el desarrollo de várices esofágicas en hipertensión portal actualmente continúa siendo tema de debate, y al momento no existe indicación para el empleo de beta-bloqueadores en la prevención de la formación de varices esofágicas. No se ha establecido bien el papel de los beta bloqueadores para retardar la aparición o la progresión de las várices pues la información es controversial, estudios en animales han mostrado disminución en la formación de colaterales; en humanos un estudio con nadolol mostró disminución en la progresión del tamaño de las varices mientras que un estudio con timolol no mostró beneficio en evitar la aparición de varices (profilaxis pre-primaria).7,8 El tratamiento de la enfermedad hepática de base puede modificar la historia natural de la enfermedad, y con esto evitar o reducir la hipertensión portal, y probablemente evitar la formación
de várices, por lo anterior, a todo paciente con cirrosis se le debe hacer una endoscopia al diagnóstico, si no se encuentran várices, ésta se deberá repetir cada 2-3 años en pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A), y de forma anual en pacientes con cirrosis descompensada.
Profilaxis primaria (Prevencion el primer evento de sangrado)
El 70%-80% de los pacientes con cirrosis desarrollará várices esofágicas en algún momento de su evolución. Cuando se diagnostica la cirrosis, el 40% de los pacientes en estadio de Child-Pugh A tienen várices esofágicas, mientras que la prevalencia de las mismas es de 60 y 80% en los pacientes ChildPugh B y Child-Pugh C, respectivamente. Los pacientes que no tienen várices las desarrollan en una proporción de 8% por año; los que las tienen pequeñas desarrollan grandes también 8% por año.9 La incidencia de sangrado en pacientes con várices es de un 25% a los 2 años; el 60% de los pacientes que ya sangraron en una ocasión presentará un episodio de resangrado en los siguientes 1–2 años.
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La mortalidad de cada episodio de sangrado es de un 20%, y se explica en un 40% por la incapacidad para controlar el sangrado, y en el restante 60% por complicaciones derivadas de un deterioro agudo de la función hepática, incluyendo el síndrome hepatorrenal, y de infecciones agregadas.10 Por todo lo anterior se aconseja el uso de profilaxis primaria en pacientes con várices, con la finalidad de evitar el primer evento de sangrado. Beta bloqueador no selectivo En 1981 Lebrec publicó el empleo de propranolol en la prevención del resangrado variceal y en 1987 Pascal lo utilizó en profilaxis primaria, desde entonces se ha reproducido la eficacia de los beta bloqueadores en más de 12 estudios controlados y aleatorizados, los metaanálisis de estos estudios muestran una reducción del 50% del riesgo del primer evento de sangrado variceal en pacientes con várices grandes durante un seguimiento de 24 meses (30% contra 15% de riesgo de sangrado en pacientes sin y con profilaxis primaria a base de beta bloqueadores no selectivos, respectivamente).11,12 La acción del beta bloqueador no selectivo deriva de su efecto sobre los receptores β1, con lo cual disminuye el gasto cardiaco, y β2, con lo cual al no antagonizar a los α1, provoca indirectamente vasoconstricción esplácnica, con la subsecuente disminución de la afluencia de la vena porta.13 De lo anterior se deduce que si el paciente se encuentra tomando algún beta bloqueador selectivo por otra razón, como metoprolol y atenolol, lo recomendable es cambiarlo por un no selectivo, salvo que exista alguna indicación en particular por usar un selectivo. El propranolol se administra por vía oral, en dos dosis al día, generalmente iniciando con 20mg cada 12 horas, incrementando la dosis cada dos días, hasta alcanzar una reducción del 25% de la frecuencia cardíaca basal o conseguir una frecuencia cardíaca de 55 latidos por minuto o una tensión arterial sistólica <90mmHg; si se emplea nadolol se recomienda una sola dosis al día debido a su vida media más prolongada, y se inicia a 40mg. La tasa de efectos adversos, siendo los más comunes cefalea, mareo, fatiga y disnea, es del 17% y 10% con el uso de propranolol y naldolol, respectivamente.14 Recientemente se ha estudiado el papel del carvedilol, un beta bloqueador no selectivo que además tiene actividad anti-α1-adrenérgica, en profilaxis primaria, y se ha demostrado que tiene un efecto superior al propranolol en reducir el gradiente de presión en venas suprahepáticas (GPVH) a dosis relativamente bajas (6.25-12.5 mg/día), por lo que quizás en el futuro próximo pudiera reemplazar al
propranolol como beta bloqueador de primera elección para profilaxis primaria de sangrado variceal, siempre y cuando se excluyan pacientes con hipotensión o con falla renal. Por otro lado, también parece resultar superior con respecto al uso de ligaduras endoscópicas no sólo en cuanto a la profilaxis del sangrado variceal, sino también en mortalidad, pero se requieren más estudios al respecto.15 Desgraciadamente, el parámetro que se mide para ajustar la dosis del beta bloqueo (frecuencia cardiaca y tensión arterial) no se correlaciona con el grado de descenso de la presión portal que se logre, y por ello, llevar la frecuencia cardiaca a la meta arriba descrita (55-60 latidos por minuto/ tensión arterial sistólica <90 mmHg) no garantiza que se logró reducir de forma adecuada la hipertensión portal. La única forma de determinar si la respuesta al beta bloqueo fue adecuada, consiste en medir el GPVH mediante un método invasivo. El procedimiento consiste en avanzar un catéter a las venas suprahepáticas y ahí obtener dos medidas, la de la presión suprahepática enclavada, obtenida al inflar un globo en el extremo del catéter, y la presión venosa suprahepática libre, que se obtiene cuando el globo del catéter está desinflado, la diferencia entre ambos valores constituye el GPVH. En la actualidad el GPVH es el parámetro que se emplea en todas las publicaciones para definir factores pronósticos y como desenlace principal en la evaluación de distintos tratamientos farmacológicos para hipertensión portal (Fig. 25.2). Se considera que hay hipertensión portal clínicamente no significativa cuando el GPVH se encuentra entre 5-10 mmHg. (valores normales 1-5 mmHg), ésta es clínicamente significativa cuando es ≥10 mmHg pues es cuando aparecen várices esofágicas, y finalmente, los valores ≥12 mmHg se asocian a hemorragia variceal o formación de ascitis. Se ha demostrado que la disminución de GPVH por debajo de 12 mmHg reduce prácticamente en su totalidad el riesgo de sangrado,16 y la reducción del GPVH de al menos el 20% del valor basal también se asocia a un menor riesgo de sangrado, estimado entre el 4%-9% a 1 y 2 años, respectivamente.17 Los pacientes que alcanzan estas respuestas hemodinámicas previamente mencionadas tienen una marcada reducción en el riesgo de desarrollar otras complicaciones de la hipertensión portal como ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática, además muestran mejor sobrevida al ser comparados con los no respondedores.18 El 80% de los que alcanzan respuesta hemodinámica la mantienen a un año.19
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Presión libre
Catéter con balón inflado Presión enclavada
Presión enclavada 33 mmHg
Presión libre 10 mmHg
Gradiente 33-10 = 23 mmHg
Figura 25.2. Medición del gradiente de presión en venas surahepáticas mediante cateterismo hepático.
Fuera de ensayos clínicos los análisis de costo no son concluyentes y la realización del cateterismo hepático para evaluar la profilaxis primaria dependerá de la disponibilidad del mismo,20 Baveno V recomienda realizarlo para indicaciones pronósticas y terapéuticas siempre que esté disponible. Desde un punto de vista práctico el 60% los enfermos tratados con beta bloqueadores, que nunca han sangrado, no responden al beta bloqueo, sin embargo, tienen una baja probabilidad de sangrado en los próximos 24 meses, lo que podría hacer innecesaria la medición el GPVH en profilaxis primaria, sin embargo, en la profilaxis secundaria con un riesgo alto de resangrado, resultaría ideal la medición del GPVH en todos los enfermos. La opinión no está unificada a este respecto, y algunos autores consideran que se debería medir el gradiente de rutina tanto para profilaxis primaria como secundaria, no sólo para definir si hay respuesta al beta bloqueo, sino por su valor pronóstico, pues su elevación es un factor de riesgo independiente para descompensación hepática, muerte y hepatocarcinoma. Uno de los problemas de intentar ver la respuesta hemodinámica de cada paciente cuando se le inicia beta bloqueo es que se tienen que hacer 2 cateterismos, uno basal y otro para ver la respuesta, en relación a esto, recientemente se propuso que al hacer un cateterismo para medir GPVH, el descenso del gradiente en un 10% o a un valor <12 mmHg luego de administrar una do-
Capítulo 25 Hipertension portal, ¿manejo combinado?
sis única intravenosa de propranolol discrimina quien será respondedor al beta bloqueo, sin necesidad de hacer un cateterismo subsecuente, sin embargo, esta recomendación no se ha traducido hasta ahora un cambio en la logística de definir si un paciente es respondedor o no al beta bloqueo, y se necesitan más estudios que corroboren este hallazgo. A este respecto Addley y colaboradores recientemente publicaron nuevos algoritmos que incluyen el uso del GPVH de forma rutinaria tanto en profilaxis primaria y sangrado agudo como en profilaxis secundaria con la finalidad de reducir el número de endoscopias de vigilancia necesarias.21,22
Ligadura endoscópica
Con relación al tratamiento endoscópico como la ligadura y la escleroterapia, actúan a nivel local en el sitio de las várices sin modificar la fisiopatología subyacente de la hipertensión portal, estos procedimientos resultan efectivos, pero por poco tiempo, puesto que la presión y el flujo portal permanecen sin cambios y las várices recurren hasta en un 50% a dos años, lo que hace necesario seguimiento endoscópico cada 6-12 meses a partir de la fecha de erradicación.23 La ligadura endoscópica ha demostrado ser superior a la escleroterapia en términos de eficacia y seguridad, y por ello la escleroterapia ha quedado relegada a casos en donde técnicamente no es posible realizar ligadura. El análisis de la ligadura endoscópica resulta difícil pues es un procedimiento intervencionista resultando imposible evitar sesgos de observador y tener estudios ciegos, sin embargo, en los primeros estudios al comparar la frecuencia de resangrado entre ligadura y escleroterapia, la frecuencia para ligadura era de 16%-29%, estudios posteriores al comparar ligadura con TIPS o tratamiento farmacológico, muestran una frecuencia de resangrado en el grupo de ligadura del 38%-56%,24 lo que hace suponer que la ligadura endoscópica no es mejor que el tratamiento con beta bloqueador. Un meta-análisis reciente por Funakoshi et al. que compara el beta bloqueo contra la ligadura endoscópica en profilaxis primaria encontró una reducción significativa de la frecuencia del primer evento de sangrado cuando se usó ligadura endoscópica como método de profilaxis, sin embargo, cuando se analizaron únicamente los estudios con alta calidad se perdió esta significancia de tal suerte que los autores concluyen que con la evidencia actual no se puede recomendar a la ligadura sobre el beta bloqueo como tratamiento de elección para la profilaxis primaria.25 De acuerdo a Baveno V el uso de ligadura endoscópica en profilaxis primaria constituye una
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estrategia igual de efectiva que el empleo del beta bloqueo y se puede utilizar para várices esofágicas mayores a 5mm.26
Beta bloqueador más mononitrato de isosorbide (MNI)
A pesar del efecto benéfico del beta bloqueador no selectivo, es claro que no protege a todos los pacientes del primer evento de hemorragia, pues aún existe un riesgo de sangrado del 15% a dos años en los pacientes bajo tratamiento farmacológico, lo cual significa que no en todos los casos en que se inicia beta bloqueador se obtiene un descenso del GPVH a los valores descritos en la sección anterior (<12 mmHg o descenso <20% con respecto al valor basal). La respuesta que se tenga al inicio del beta bloqueo depende de la edad, peso, polimorfismos genéticos de los adrenoreceptores β y del grado de colaterales portosistémicas, y sólo el 33% de los pacientes serán respondedores al beta bloqueo y lograran las metas descritas, se necesitan tratar 11 enfermos para prevenir un evento de sangrado. Algunos estudios han demostrado que la combinación de betabloqueador más mononitrato de isosorbide permite aumentar la respuesta hemodinámica en un 30% en el grupo de pacientes que no responden a beta bloqueador.27,28 En un estudio que compara beta bloqueo contra beta bloqueo más isosorbide para profilaxis primaria de sangrado variceal, Merkel encontró una reducción significativa del primer evento de sangrado a favor del tratamiento combinado (p= 0.02) a 84 meses de seguimiento, pero sin que esto se tradujera en diferencias en sobrevida.29 En otro estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico en el que se comparó propranolol versus propranolol más mononitrato de isosorbide, no se logró demostrar beneficio del tratamiento combinado en profilaxis primaria, pues el riesgo de sangrado a 2 años fue el mismo en ambos grupos.30 Consideramos por lo tanto que la evidencia actual es insuficiente para el empleo de beta bloqueadores más mononitrato de isosorbide en profilaxis primaria.
Otras estrategias
Fármacos como la espironolactona, el losartán y el ibesartán, tienen efecto sobre la hipertensión portal, pero no están aprobados para profilaxis primaria. Tampoco están aprobados el uso de cortocircuitos (ya sea TIPS o quirúrgicos) ni la escleroterapia en este contexto. Los principales factores de riesgo para presentar un sangrado variceal, además del GPVH, son la presencia de várices grandes, el estadio ChildPugh B/C y la presencia de factores de mal pro-
nóstico en las várices, como el fenómeno de várice sobre várice y las marcas rojas sobre las mismas. Las recomendaciones actuales según Baveno V con respecto a la profilaxis primaria son: • Paciente con várices pequeñas (<5mm): Child-Pugh A con várices sin datos de mal pronóstico: Si se decide no iniciar profilaxis farmacológica primaria (beta bloqueo), se deberá repetir la endoscopia cada 1 – 2 años, o ante un evento de descompensación. Sin embargo, de acuerdo a Baveno V, se pueden usar beta bloqueadores no selectivos para evitar el crecimiento de las várices, aunque se requieren más estudios para corroborar el beneficio de esta maniobra. Child-Pugh B/C o várices con datos de mal pronóstico: Se debe iniciar beta bloqueador no selectivo. • Paciente con várices medianas/grandes (>5 mm): Se debe iniciar profilaxis primaria, ya sea con beta bloqueador no selectivo, o con ligadura endoscópica, se consideran estrategias equivalentes y la elección dependerá de la experiencia que se tenga en cada centro, y de las características propias y la preferencia de cada paciente (efectos colaterales y contraindicaciones). De momento no existe la suficiente evidencia para recomendar el uso combinado de beta bloqueador y mononitrato de isosorbide en profilaxis primaria. ÌÌ En la profilaxis primaria del sangrado por várices esofágicas no está indicado el empleo de escleroterapia o derivación TIPS debido a la alta morbilidad que conllevan. ÌÌ Cuando exista alguna contraindicación para el uso de beta bloqueo se preferirá el uso de ligadura endoscópica.
Profilaxis secundaria (Prevencion del resangrado)
Los pacientes que sobreviven al primer evento de sangrado por várices esofágicas tienen un alto riesgo de resangrado, que resulta cercano al 60% a 2 años. El tratamiento de elección para la profilaxis secundaria lo constituye una estrategia dual de ligadura endoscópica más manejo farmacológico con beta bloqueador no selectivo. Las cirugías de derivación y la colocación de TIPS se consideran estrategias de rescate para pacientes refractarios al manejo combinado (endoscópico y farmacológico). Finalmente, el tratamiento combinado de mononitrato de isosorbide con beta bloqueador no selectivo constituye una alternativa para pacientes
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en quienes es técnicamente imposible realizar un tratamiento endoscópico, y a diferencia de la profilaxis primaria, esta estrategia si está respaldada por Baveno V para profilaxis secundaria.26
Beta bloqueador más ligadura endoscópica
La combinación del uso de beta bloqueadores no selectivos y ligadura endoscópica resulta la estrategia más eficaz de profilaxis secundaria que existe al momento, siendo la frecuencia de resangrado de ligadura con beta bloqueo versus ligadura sola del 23% y 47%, respectivamente (p= .005).31 Esta información ha sido corroborada en un meta-análisis que incluye 17 estudios sobre tratamiento mixto endoscópico (14 con escleroterapia y 3 con ligadura) y farmacológico con betabloqueadores, versus monoterapia endoscópica, demostrando que la combinación reduce el resangrado a 6, 12 y 24 meses, con una razón de momios 2.20 (IC 95% 1.69 – 2.85, p < 0.0001).32
Cirugía de derivación.
La cirugía de derivación se ha empleado por más de 50 años, y consiste en derivar el flujo sanguíneo del sitio de alta presión, es decir, del territorio portal, hacia la circulación sistémica; para que un paciente pueda ser sometido a este tipo de cirugías, debe tener un riesgo quirúrgico bajo y una función hepática preservada (Child-Pugh A), constituyendo la cirrosis descompensada una contraindicación para este tipo de procedimientos.33 Las cirugías de derivación pueden ser no selectivas (derivación porto-cava latero-lateral, o termino-lateral, interposición de injerto mesocava en H), selectivas (como la derivación espleno-renal distal tipo Warren) o parciales (interposición de injerto portocava de pequeño diámetro en H), teniendo las primeras el mayor riesgo de complicarse con encefalopatía hepática y disfunción hepática en el postquirúrgico, por otro lado tenemos a las cirugías de devascularización como el procedimiento de Sugiura.34
Capítulo 25 Hipertension portal, ¿manejo combinado?
mento del 20%-30% de la encefalopatía. A pesar de una reducción significativa en resangrado a favor de TIPS en comparación con tratamiento endoscópico/ farmacológico,35 los costos se incrementan al doble, sin beneficio en sobrevida ni calidad de vida. Un estudio reciente sugiere que el empleo de TIPS recubiertos con politetrafluoroetileno se asocia a mayor permeabilidad de la prótesis sin aumento en encefalopatía. Actualmente tanto la cirugía de derivación como TIPS solo se recomiendan como terapias de rescate en pacientes en los que el tratamiento endoscópico y farmacológico han fallado. (Fig. 25.3).
Falla a la profilaxis secundaria (sangrado significativo bajo profilaxis)
De acuerdo a Baveno V se define como la presencia de melena recurrente y/o hematemesis que condiciona admisión hospitalaria, necesidad de transfusión, descenso de 3g de Hb o muerte en un periodo de 6 semanas luego del evento de sangrado. Las opciones terapéuticas ante este escenario son las siguientes:26 • Colocación de un TIPS cubierto con politetrafluroetileno: Se considera la estrategia de elección cuando está disponible. • Cirugía de derivación: Es una buena opción en pacientes estadios Child-Pugh A y B cuando no hay TIPS disponible. • Se debe considerar ingresar al paciente a protocolo de trasplante hepático.
Derivación transyugular intrahepática portosistémica (TIPS)
La colocación de un TIPS resulta una derivación muy selectiva en relación al diámetro, además no requiere una intervención quirúrgica y por lo tanto la morbi-mortalidad durante el procedimiento es baja, sin embargo los resultados a largo plazo son poco alentadores con disfunción mayor del 50% a un año debido a proliferación de la íntima dentro de la prótesis, lo que hace necesaria la vigilancia angiográfica de la permeabilidad del TIPS, además de un incre-
Figura 25.3. TIPS: Comunicación entre la vena suprahepatica y la vena porta por abordaje transyugular.
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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H
¿ ay algo nuevo en encefalopatía hepática? Dr. Misael Uribe Esquivel, Dr. José de Jesús Román Sandoval
Introducción: ¿nuevas definiciones? La definición clásica de encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuro-psiquiátrico, potencialmente reversible, caracterizado por la pérdida progresiva en la función cognitiva, en el comportamiento y en la personalidad, que ocurre en pacientes con falla hepática aguda o crónica, con o sin derivación porto-sistémica, y que se establece después de la exclusión de otras enfermedades neurológicas o metabólicas.1, 2 La EH es una de las complicaciones mayores (junto con la hemorragia variceal y el desarrollo de ascitis) que presentan los pacientes cirróticos en algún momento de la historia natural de su enfermedad. Este padecimiento resulta en una notable disminución en la calidad de vida y suele conferir peor pronóstico a este grupo de pacientes, ya que su presencia representa un punto clave en la evolución de la cirrosis hepática, así como un importante predictor independiente de mortalidad en pacientes con falla hepática aguda. Las alteraciones presentes en los pacientes con EH y hepatopatía crónica tales como las que afectan las funciones motora, cognitiva y el comportamiento, se relacionan fisiopatológicamente a varios factores como el edema cerebral, el estrés nitro/oxidativo, la inflamación, la modificación de la microbiota intestinal, los neuroesteroides y, recientemente los mecanismos genéticos subyacentes. Clásicamente se ha considerado a la EH como una forma de expresión clínica de alteración neurológica manifiesta secundaria a la falla hepática aguda y/o crónica. Sin embargo, un punto en contra de esta concepción es que sólo considerar a la expresión clínica del síndrome conlleva un retraso en su diagnóstico y tratamiento oportuno en sus formas más leves e incipientes, por lo que se ha propuesto una nueva forma de concebir el espectro de manifestaciones clínicas relacionadas con la enfermedad hepá-
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
tica: SONIC ( Spectrum of Neurocognitive Impairment in Cirrhosis , por sus siglas en inglés). Este concepto propuesto por Bajaj y cols., 3 es un término cuya principal noción es describir el estado de función cerebral en pacientes con cirrosis. Como se puede ver, este concepto ve la enfermedad como un continuo más que como entidades separadas y la evidencia actual sustenta la idea que la evolución de la historia natural de la enfermedad abarca desde un estado neurológico normal, un estado de EH mínima, hasta la EH manifiesta o de fácil detección clínica, y finalmente, en algunos casos la degeneración hepatocerebral. (Apéndice, Fig. 26.1).
Mecanismos de encefalopatía hepática: las recientes propuestas en fisiopatología A la fecha, la naturaleza exacta de los mecanismos generadores de EH aún permanecen poco claros, sin embargo, la información existente en la actualidad apunta al papel central que desempeña el amonio junto con la inflamación, el estrés oxidativo, los neuroesteroides, la microbiota intestinal y recientemente, la teoría genética en la génesis de la EH. (Apéndice, Fig. 26.2).
Disfunción del sistema inmune innato, endotoxemia y microbiota intestinal en EH
Los pacientes con enfermedad hepática ya sea aguda o crónica manifiestan características de inmunosupresión y suelen ser proclives a desarrollar infecciones. El sistema inmune innato representa un sistema de defensa evolutivo ancestralmente y adquirido desde el nacimiento. Este sistema está compuesto por las barreras epiteliales, las células fagocíticas no linfocitarias (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), los monocitos, los macrófagos tisulares, las células dendríticas, el sistema soluble de proteínas del complemento y otras moléculas que ayudan en la primera línea de defensa contra un microorganismo. Los monocitos son los orquestadores del sistema inmune innato y se ha demostrado en varios trabajos que existe cierta forma de “parálisis funcional” y ausencia de expresión de estas células en pacientes que sufren de falla hepática aguda inducida por paracetamol, falla hepática aguda sobre crónica y cirrosis. La disfunción neutrofílica en pacientes con EH, por su parte, ha sido demostrada por varios autores4,5
y se ha visto que la manipulación de estas células ex vivo en cultivos celulares con amonio a diferentes concentraciones (50 y 150 mM), genera disfunción neutrofílica, edema celular, actividad fagocítica reducida e incremento espontáneo en la cascada oxidativa generada por estas células 6. De igual forma, se ha visto que la hiponatremia en estos pacientes predispone al desarrollo de edema de fagocitos, disfunción en la fagocitosis e incremento en la adquisición de infecciones y en la mortalidad. Debido a esto, el tratamiento oportuno de la hiponatremia y la hiperamoniemia en estos pacientes puede disminuir el estrés oxidativo y mejorar la función neutrofílica en cirrosis. Así, los neutrófilos pueden ser vistos como células que tienen una respuesta paradójica en pacientes hepatópatas con EH al contribuir a un estado proinflamatorio excesivo con daño orgánico secundario y disfunción en la fagocitosis, predisponiendo a las infecciones y la falla multiorgánica que pueden llegar a presentar estos pacientes. El papel de la endotoxemia, el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino y las alteraciones en la microbiota intestinal cada vez ha tomado mayor peso en el intento por explicar la génesis de la EH en los hepatópatas. Las bacterias y sus productos (endotoxinas) pueden activar varios tipos celulares del sistema inmune innato a través de los receptores “toll like” , los cuales reconocen estructuralmente a las moléculas derivadas de las bacterias intestinales y las presentan a las células presentadoras de antígeno que se encargan de montar la respuesta inmune a través de los linfocitos. Se ha visto que el incremento en la translocación bacteriana desde el intestino debido a los cambios en la integridad y la función de la barrera mucosa, genera una mayor carga bacteriana vía sistema venoso portal al hígado, que al sufrir de disfunción retículo-endotelial e inflamación aguda (falla hepática aguda) o crónica (cirrosis), conlleva una menor depuración en los productos bacterianos y endotoxinas generadas por estos microorganismos, con la endotoxemia resultante. Así, la endotoxemia y la sobreexpresión de los receptores “toll like” tipo 9 correlacionan con la gravedad de la EH. Los mecanismos a través de los cuales la modificación anormal de la microbiota generan disfunción neurocognitiva en los pacientes hepatópatas aún permanece poco claro, sin embargo, de esto surge el concepto de modificación de la microbiota con antibióticos no absorbibles como tratamiento de la EH. 4
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Estrés oxidativo y la teoría genética en EH
La teoría genética es probablemente la más novedosa en el intento por explicar la génesis de la EH en cirróticos propuesta por Häussinger y cols. Ellos proponen que la expresión de ciertos genes en conjunto con el estrés oxidativo interviene en el desarrollo de la EH en pacientes cirróticos 7. De acuerdo a la información más reciente existente en el campo de la fisiopatología de la EH, esta representa la manifestación clínica del edema cerebral de bajo grado que sufren estos pacientes y que se desarrolla una vez que se pierde la capacidad reguladora de volumen de los astrocitos por la hiperamoniemia u otros factores conocidos desencadenantes de los episodios de EH. Como consecuencia, el edema astrocitario desencadena una respuesta de estrés nitro/oxidativo a través de las vías de la oxidasa de fosfato dinucleotido de nicotinamida adenina (NADPH) y la sintasa de óxido nítrico (NOS), generando una asa cerrada de edema astrocitario-estrés nitro/oxidativo. La evidencia postmortem en tejido cerebral de pacientes cirróticos que murieron con y sin EH, indica que existe evidencia de estrés oxidativo, siendo esta el dato característico en los pacientes con cirrosis y EH. De igual forma, existe activación de la microglia cerebral con incremento en la síntesis de citocinas pro-inflamatorias, pérdida de la integridad de la barrera hemato-cerebral y apoptosis neuronal. Comentado todo esto, la pregunta es: ¿Cuál es el papel de la expresión genética cerebral en los pacientes con EH? La respuesta se investigó en el trabajo recientemente publicado de este autor, al obtener tejido cerebral postmortem de la intersección desde la corteza parietal hasta la occipital de autopsias para realizar un análisis completo de los perfiles de expresión genética de 8 controles cuyas causas de defunción fueron ajenas a hepatopatía y sin enfermedad neurológica de base y 8 cirróticos que padecieron EH grado IV de acuerdo a la clasificación de West Heaven y otro grupo de cirróticos que no presentaron EH, todo previo a su defunción. Se identificó que había expresión alterada en 368 genes en pacientes cirróticos con EH y en 396 genes de pacientes cirróticos sin EH, comparados con los controles. También se identificó que existen 22 genes compartidos entre el grupo de cirróticos con y sin EH. Así, la expresión genética alterada en las muestras de tejido cerebral obtenidas de los pacientes con cirrosis y EH, afectó aquellos genes relacionados con el estrés oxidativo, la activación de la microglia, la señalización de receptores, las vías de la inflama-
Capítulo 26 ¿Hay algo nuevo en encefalopatía hepática?
ción, la proliferación celular y la apoptosis. Esto explica que las alteraciones en los mecanismos mencionados, tienen un fundamento de expresión de genes que antes se desconocía en su totalidad, lo que resalta que la fisiopatología de la EH no solo se debe a hiperamoniemia, también existen otros mecanismos implicados aún por aclarar.
Novedades en el diagnóstico de la encefalopatía hepática Uno de los puntos más debatido en el terreno de la EH es cómo establecer el diagnóstico de este síndrome de forma simple y práctica en sus formas más leves o incipientes, hasta las formas clínicas claramente manifiestas. El hecho de tratar la EH en sus etapas incipientes (EH mínima) implica una mejoría notable en la calidad de vida, en la capacidad para la conducción de vehículos automotores y puede retrasar la progresión a la forma manifiesta y más avanzada de la enfermedad.8-10 El diagnóstico de la EH mínima requiere de dos aspectos importantes: a) el primero se refiere a delimitar entre sujetos normales y sujetos con alteración cognoscitiva; b) el segundo se refiere a delimitar entre sujetos con EH mínima y aquellos con EH clínicamente evidente. La característica fundamental de la EH mínima es el enlentecimiento motor. Se emplean dos pruebas para discriminar entre pacientes cirróticos con o sin EH mínima. La primera de ellas es la denominada PHES (porto hepatic encephalopathy score, por sus siglas en inglés), que recientemente ha sido validada en nuestro país.11 La segunda prueba está basada en la selección a priori de pruebas psicométricas altamente orientadas a rasgos neuropsicológicos de la EH mínima; se proponen tres pruebas para tal objetivo: la prueba de escaneo, la prueba de control inhibitorio y la CDRS (Cognitive Drug Research Score, por sus siglas en inglés). Acerca del beneficio de tratar a los pacientes cirróticos con EH mínima para prevenir los accidentes de vehículos auto-motores (A-VAM), Bajaj y cols., 12 realizaron un análisis costo-efectividad de 5 estrategias o conductas a seguir en estos pacientes: a) tratamiento supuesto de todos los pacientes, b) diagnóstico mediante pruebas neuro-psicológicas con tratamiento, c) diagnóstico mediante pruebas psicométricas estándar con tratamiento, d) diagnóstico mediante el tamizaje de la prueba de control inhibitorio y, e) no tratamiento o diagnóstico de EH mínima. Los tratamientos considerados fueron el uso de rifaximina o lactulosa, con los cuales se
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
asumió reducir los A-VAM al mismo nivel del estado no-cirrótico y la misma edad. Se realizó un modelo de Markov y se estimó el costo promedio de un A-VAM (costo estimado de $42,100 dls). Todas las estrategias fueron costo-efectivas en el análisis con lactulosa, siendo la prueba de control inhibitorio + lactulosa la estrategia más costo-efectiva (costo/AVAM prevenido: $24,425 dls). El tratamiento con rifaximina no fue costo-efectivo debido al costo actual del medicamento, sin embargo, la reducción de su precio podría convertirla una opción atractiva. Así, la detección de la EH mínima, particularmente con la prueba de control inhibitorio, más el tratamiento con lactulosa puede sustancialmente disminuir los costos en la atención de estos pacientes al prevenir los A-VAM. Los métodos disponibles en la actualidad implican la realización de pruebas diagnósticas psicométricas mencionadas (PHES, control inhibitorio, etc.). Las desventajas de estas pruebas a la hora de ponerlas en práctica en el medio hospitalario habitual son: poca practicidad, relativa complejidad y poca disponibilidad de forma generalizada. Con los avances actuales en la tecnología y la mayor disponibilidad de dispositivos de comunicación telefónica móvil, el grupo de Bajaj y cols., recientemente publicaron una novedosa propuesta para facilitar el diagnóstico de EH mínima a través de la instalación de una aplicación llamada “encephalApp” en un teléfono móvil tipo Smartphone o un ipod, para realizar una serie de pruebas ya determinadas por el programa que implican la rapidez con la que se asocian visualmente colores (rojo, azul y verde), letras y símbolos.13 Esta aplicación telefónica implica una prueba de la velocidad psicomotora y la flexibilidad cognitiva dirigida a evaluar el funcionamiento del sistema de atención. En su trabajo, Bajaj y cols., incluyeron un grupo de pacientes controles (51 pacientes) y otro de enfermos con cirrosis hepática (126 pacientes), para someterlos a las pruebas de PHES, de diseño de bloques y la prueba de control inhibitorio, comparado con el uso de esta aplicación en un dispositivo tipo ipod, perteneciente a la plataforma de tecnología de Apple. Los resultados de esta prueba diagnóstica arrojaron que es capaz de detectar disfunción cognitiva, tiene buena validez discriminativa y confiabilidad en los pacientes con cirrosis. Es una prueba fácil de realizar, de explicar a los pacientes y simple de calcular e interpretar, ya que la aplicación arroja los resultados. Como era de esperarse, en este trabajo se encontró que a mayor gravedad de la cirrosis hepática, peor fue el desempeño de los pacientes en la prueba, apoyando
el concepto que la prueba tiene mejor papel discriminatorio en aquellos pacientes con etapas más tempranas de la enfermedad. Se observó igualmente, que los pacientes con peor desempeño en esta prueba fue el de los cirróticos por enfermedad alcohólica hepática, mientras que aquellos con cirrosis por virus de hepatitis C no tuvo un desempeño diferente al de los otros pacientes cirróticos no alcohólicos (otras causas). Cabe mencionar que a pesar de la poca familiaridad de los pacientes con el uso de ipod o smartphones, todos fueron capaces de seguir las instrucciones, realizar y finalizar la prueba “encephalApp”. Vale la pena comentar que esta modalidad de prueba diagnóstica requiere mayor experiencia en otros terrenos tales como pacientes de escasos recursos (en este estudio todos los pacientes pertenecían a un nivel socio-económico alto), el costo de la adquisición de un Smartphone para uso generalizado, habilidad de la explicación acerca de cómo realizar la prueba, y la incapacidad o dificultad de realizar el ejercicio para las personas con incapacidad visual.
Actualidades en el tratamiento de la encefalopatía hepática Manejo nutricional en EH: el consenso ISHEN (International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism)
El manejo de los aspectos nutricionales y el metabolismo del nitrógeno en el paciente cirrótico es un punto fundamental que afecta sobremanera la evolución de estos enfermos. La desnutrición y la EH son dos de las complicaciones más comunes de la cirrosis y ambas tienen efectos deletéreos en los resultados finales de estos pacientes. La valoración del estado nutricional en cirrosis es difícil y su manejo efectivo requiere de un abordaje más especializado. Recientemente un panel de expertos en EH, realizaron un consenso (ISHEN) para aclarar puntos fundamentales en la valoración y manejo nutricional de los pacientes cirróticos con EH 14. En este trabajo se emite una serie de recomendaciones basadas en evidencia acerca de los métodos de valoración nutricional (herramientas y pruebas útiles en la práctica clínica), requerimientos energéticos y de consumo de proteínas, patrones de ingesta, tipos de proteínas recomendadas, uso de prebióticos/probióticos y consumo de micronutrientes (vitaminas y minerales). Para más detalles consultar la referencia completa. (Tablas 26.1 a 26.3).
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 26
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¿Hay algo nuevo en encefalopatía hepática?
Tabla 26.1. Recomendaciones acerca de la valoración nutricional en pacientes con cirrosis. (Adaptado de la referencia 14)
Tabla 26.3. Recomendaciones acerca del consumo de fibra y micronutrientes en pacientes con cirrosis y EH. (Adaptado de la referencia 14)
Valoración nutricional
Prebióticos
Todos los pacientes deben someterse a una valoración nutricional basal como parte de su plan terapéutico; las valoraciones deben ser repetidas a intervalos regulares o cuantas veces sea necesario de acuerdo a la condición clínica
1A
Se han desarrollado herramientas precisas y validadas para el tamizaje y la valoración del estado nutricional, sin embargo, no están disponibles de forma generalizada y son difíciles de realizar
1B
Las herramientas para la valoración del estado nutricional pueden ser utilizadas en la práctica clínica para el tamizaje y el monitoreo de los pacientes
1B
Se debe estimular la ingestión de dietas que contienen 25-45 g de fibra al día
2B
Micronutrientes
Puntos que requieren mayor investigación La identificación/desarrollo de pruebas y herramientas validadas, aceptadas universalmente, género-independientes para la valoración del estado nutricional
Se justifica la administración de un ciclo de 2 semanas de una preparación multivitamínica en pacientes con cirrosis descompensada o aquellos en riesgo de malnutrición. Las deficiencias de vitaminas deben ser tratadas específicamente
2A
Debe corregirse siempre lentamente la hiponatremia
1A
Debe evitarse el tratamiento a largo plazo con manganeso
2B
Puntos que requieren mayor investigación Un análisis costo-efectividad de los suplementos alimenticios en cirrosis, particularmente en comparación al tratamiento estándar
Tabla 26.2. Recomendaciones acerca del aporte de proteínas y energía en pacientes con cirrosis y EH. (Adaptado de la referencia 14)
Los potenciales efectos favorables y adversos del consumo de probióticos en ensayos clínicos aleatorizados con bajo riesgo de errores aleatorios y sistemáticos
Requerimientos de energía y proteínas
La eficacia comparativa de varios probióticos y las dosis óptimas y duración del tratamiento
El consumo óptimo diario de energía debe ser 35-40 kcal/kg peso
1A
El consumo óptimo diario de proteínas debe ser 1.2-1.5 g/kg peso
1A
Pequeñas colaciones distribuidas a lo largo del día y una pequeña colación nocturna de carbohidratos complejos minimizarán el uso de proteínas
1A
Estimular la ingesta diaria de una dieta rica en vegetales y proteínas
2B
La suplementación de aminoácidos de cadena ramificada puede aportar la cantidad de proteínas que se requieren para mantener el consumo de nitrógeno recomendado en aquellos intolerantes a las proteínas de la dieta
2B
Puntos que requieren mayor investigación La valoración de los requerimientos de proteínas y energía en pacientes con cirrosis en relación a peso corporal y estado neuropsiquiátrico El desarrollo de estrategias para mejorar el apego a largo plazo con la manipulación dietética y la provisión de suplementos alimentarios La definición de la composición óptima de las pequeñas colaciones nocturnas para maximizar el uso de sustratos La evaluación de los efectos de las pequeñas colaciones nocturnas en resultados clínicos significativos tales como calidad de vida, el desarrollo de complicaciones, la necesidad de transplante hepático y supervivencia Definir los principios de manejo en los pacientes obesos con cirrosis para asegurar un balance entre la ingesta adecuada de energía y facilitar la pérdida de peso, cuando así se requiera Los efectos de las dietas iso-nitrogenadas, con vegetales isocalóricos y mezcladas, en el estado neuropsiquiátrico de los pacientes con EH El efecto de los suplementos ricos en aminoácidos de cadena ramificada pobres en aminoácidos aromáticos en el desempeño neuropsiquiátrico en pacientes con EH que reciben tratamiento estándar
El papel del zinc en la fisiopatología y los efectos de su suplementación
Probióticos, antibióticos no absorbibles (rifaximina), disacáridos no absorbibles (lactulosa) y L-ornitina L-aspartato (LOLA) en EH
Ya comentado el abordaje nutricional en pacientes con cirrosis y EH, otras opciones terapéuticas que se pueden ofrecer a estos pacientes son los probióticos/prebióticos/simbióticos. Los primeros son microorganismos vivos, que al ingerirse en cantidades adecuadas o suficientes, confieren un beneficio al individuo. Los segundos son ingredientes o partículas alimentarias no digeribles que estimulan selectivamente el crecimiento o actividad de uno o más grupos de bacterias en el colon; por último, los simbióticos son una combinación de ambos componentes. Todos estos componentes disminuyen la producción de amonio en el colon y su absorción debido a que favorecen la disminución del pH del colon. La lactulosa por su parte, ha demostrado ser útil en el tratamiento de los episodios agudos, crónicos, recurrentes y en la profilaxis secundaria de EH. 15-17 Acerca de los antibióticos no absorbibles (concretamente rifaximina), Bass y cols., 18 recientemente publi-
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
caron un trabajo interesante donde evidenciaron que después de un periodo de tratamiento con rifaximina por 6 meses, se mantuvo la remisión de la EH más efectivamente que con placebo; cabe mencionar que esta estrategia terapéutica también redujo el número de hospitalizaciones en relación a EH. En un trabajo recientemente publicado por Gluud y cols., 19 se realizó una revisión sistemática con metaanálisis para evaluar la eficacia de los probióticos y simbióticos comparados con no intervención, placebo o lactulosa en pacientes con EH. Los resultados de probióticos/simbióticos vs placebo o lactulosa demostraron mejoría notable en la EH (RR=1.40, 95% CI=1.05-1.86), y disminución de los niveles de amonio arterial, pero no en los niveles de amonio venoso. Los eventos adversos se reportaron en 4 estudios y no fueron diferentes comparados con el grupo placebo (RR=0.32, 95% CI=0.04-2.57). Se concluye así, que los probióticos pueden ser un tratamiento efectivo de EH, sin embargo, se requieren más estudios controlados para determinar el peso real de estos resultados. Acerca de profilaxis secundaria de EH en pacientes con cirrosis, Agrawal y cols., 20 publicaron recientemente un trabajo acerca del beneficio en profilaxis secundaria de EH en cirrosis con lactulosa, probióticos y no tratamiento, (80, 77 y 78 pacientes, respectivamente). El tratamiento con lactulosa y probióticos fue superior al no tratamiento ( p= 0.001), pero no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de lactulosa y probióticos ( p =0.349). Ellos concluyeron así, que el tratamiento con lactulosa y probióticos son efectivos como profilaxis secundaria en pacientes con EH y cirrosis. Otra modalidad terapéutica en pacientes con EH y cirrosis lo representa el L-ornitina-L-aspartato (LOLA), debido a la conocida relación que guardan fisiopatológicamente los niveles séricos de amonio con la EH en pacientes cirróticos. Así, este ha sido un blanco terapéutico sumamente atractivo. LOLA representa una opción terapéutica al reducir los niveles séricos de amonio al mejorar el flujo alterado de la glutamina sintetasa y el sistema enzimático del ciclo de la urea. Existen diversos ensayos clínicos que han comparado la eficacia de LOLA en EH vs placebo, no intervención u otras modalidades terapéuticas, siendo LOLA en estos estudios superior a placebo o no intervención en la mejoría de EH. El trabajo más reciente
que evaluó este punto fue el publicado por Bai y cols., 21 quienes realizaron un meta-análisis de ensayos controlados para re-evaluar la seguridad y eficacia de LOLA en pacientes con EH. Ellos incluyeron 8 ensayos clínicos con 646 pacientes en total y los resultados que obtuvieron fue que LOLA es superior comparado con placebo/no intervención en EH (RR: 1.33, 95% CI: 1.04-1.69), y de igual forma, LOLA fue superior a las dos intervenciones mencionadas en pacientes con EH mínima (RR: 2.25, 95% CI: 1.33-3.82). Así mismo, se observó que con LOLA se obtuvo una disminución en los niveles de amonio en ayuno y sin eventos adversos. Con esto, ellos concluyeron que LOLA beneficia a los pacientes con EH tanto mínima como clínicamente evidente, comparados con placebo/ no intervención.
Conclusiones LA EH representa uno de los campos más dinámicos en la hepatología que avanza constantemente. Se abren nuevas preguntan acerca de la teoría génica en la fisiopatología de este síndrome y, nuevamente se resalta la importancia del amonio, el estrés oxidativo, la inflamación y la modificación en la microbiota intestinal como potenciales mecanismos generadores de EH. No cabe duda que este síndrome se vuelve cada vez “más multifactorial” y deja de ser un padecimiento de una sola teoría dominante. Existen nuevas modalidades diagnósticas más sencillas, prácticas y útiles en la práctica clínica diaria (encephalApp), que aunque tiene que demostrar en otras poblaciones su precisión, se ha dado un gran paso en facilitar el diagnóstico más oportuno de la EH desde sus formas tempranas. El tratamiento aún sigue siendo dinámico y controversial, sin embargo, cada vez queda más clara la utilidad de los probióticos, los disacáridos y los antibióticos no absorbibles, así como de LOLA. El nuevo consenso de ISHEN dicta pautas importantes a seguir en el manejo nutricional de estos pacientes. El futuro de la investigación en EH apunta hacia la teoría génica, la inflamación y la modificación de la microbiota como áreas de mayor interés. Sin duda la prevención de la sarcopenia y la desnutrición representan otro punto clave en la investigación en este campo tan interesante.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 26 ¿Hay algo nuevo en encefalopatía hepática?
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151
27
Pulmonary complications
in liver cirrhosis
Dr. Mateo Porres Aguilar, Dr. Juan F. Gallegos Orozco
Introduction Liver cirrhosis represents a severe and evolving clinical entity associated with considerable high morbidity and mortality, occupying the fourth place as cause of death in Mexico in 2005.1 A variety of pulmonary complications in liver cirrhosis and/or portal hypertension have been well documented, affecting the lung parenchyma, pleural space, and pulmonary vasculature. The impairment of pulmonary function in cirrhotic patients is manifested clinically by dyspnea and hypoxemia and is complex and multifactorial in nature.2-5 This chapter will focus mainly on three particular disorders: 1) portopulmonary hypertension (POPH), 2) hepatopulmonary syndrome (HPS),2,3 and 3) hepatic hydrothorax (HH).6,7
Portopulmonary hypertension Definition
POPH is defined as pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with portal hypertension (inferred clinically from the presence of splenomegaly, thrombocytopenia, portosystemic shunts, esophageal varices, and/or ascites), whether or not it is associated to liver cirrhosis. 2-4 Current hemodynamic criteria by right heart catheterization (RHC) include: 1) mean pulmonary arterial pressure (mPAP) >25 mmHg at rest, mean pulmonary capillary wedge pressure (mPCWP) <15 mmHg, and pulmonary vascular resistance (PVR) >240 dynes/sec/cm -5 or >3 Wood units. The calculation of the transpulmonary gradient (TPG) has been used successfully to discriminate between POPH and hyperdynamic flow phenomenon.
Módulo VII
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Epidemiology and risk factors
Recent prospective studies from liver transplantation (LT) referral centers have shown a prevalence of up to 8.5%.2,3 POPH is generally identified within 4-7 years after the diagnosis of liver cirrhosis/portal hypertension, appearing during the fifth decade of life. Kawut y cols.,8 found in a case-control study involving 7 LT referral centers that POPH was associated with female sex and underlying liver autoimmune disease, whereas hepatitis C virus infection was negatively associated to POPH. Severity of liver disease, as measured by Child-Pugh and Model of End-stage Liver Disease (MELD) scores, was not associated with the presence of POPH.8
Pathophysiology
Pathobiologically POPH shows features that are indistinct from idiopathic PAH. One popular proposed pathophysiological mechanism for the development of POPH suggests that increased pulmonary blood flow (hyperdynamic cardiac output) in liver cirrhosis causes increased pulmonary vascular shear stress, triggering the dysregulation of various vasoactive, proliferative and angiogenic mediators. Endothelin-1 (ET-1) is thought to play a major role in the pathophysiology of POPH, being a very potent pulmonary vasoconstrictive and vasoproliferative substance, since it gets released after continuous vascular wall shear stress. Upregulation of other vasoactive neurohumoral mediators like thromboxane-B1, interleukin-6, and serotonins have also been implicated in the pathophysiology of POPH.2 Vasodilating mediators like prostacyclin (prostaglandin-I 2) and nitric oxide (NO) may be decreased in POPH, since a significant deficiency or absence of prostacyclin synthase, the enzyme responsible for the synthesis of prostacyclin, has been demonstrated in animal models. Furthermore, the presence of portosystemic shunts may allow the shunting of these vasoactive components from the splanchnic circulation into the pulmonary circulation, causing deleterious effects to the pulmonary vascular endothelium.2,3
Diagnosis
Clinicians must possess a high index of clinical suspicion for POPH, since in early stages of the disease; these patients are asymptomatic or have minimal nonspecific symptoms related to liver cirrhosis. Dyspnea on exertion is the most common complain, however very nonspecific, since, again, could be as-
sociated to other conditions in liver cirrhosis. Other common symptoms include generalized weakness, fatigue, and lightheadedness. In late stages of POPH, symptoms like oppressive chest discomfort, dyspnea at rest, syncope or hemoptysis can occur.2,4 Physical examination can reveal elevated jugular venous distention, an accentuated pulmonic component (P2) of the second heart sound, and/or an holosystolic murmur suggestive of either tricuspid regurgitation or pulmonary insufficiency. A pulsatile liver and bilateral lower extremity edema can be found as well. Transthoracic echocardiography (TTE) is the first and most important tool for the initial screening for POPH and is mandatory as part of the liver transplant candidacy evaluation process. The right ventricular systolic pressure (RVSP) is one of the best echocardiographic parameters to estimate pulmonary arterial systolic pressures. LT centers have used RVSP in order to determine the need for RHC. 2-4 An RVSP cut-off value of 30-50 mmHg has been used across the world to select patients on an individual basis for RHC. 24 As previously discussed, RHC represents the “gold standard” for the diagnosis of POPH. 2-6 (See Table 27.1 for hemodynamic classification and severity in POPH).
Therapy
The general goals of therapy are to provide symptom relief, to improve quality of life and exercise capacity, and to facilitate LT. Therapy can be divided in general measures and PAH-specific novel therapies. Since mild to moderate hypoxemia is almost universal in POPH patients, supplemental oxygen is always required. Diuretics may offer symptomatic relief; however close monitoring is required since diuretics can decrease cardiac output and right ventricular preload, precipitating renal failure and systemic hypoperfusion. The medical management of patients with pulmonary hypertension has improved significantly over the last 2 decades as a direct result of novel therapies for diverse forms of PAH. These PAHspecific therapies have been extrapolated to POPH since this specific subgroup of patients had been excluded from earlier studies. 2,3 Three different classes of medications are currently available: prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase-5 inhibitors. Several case series and retrospective studies have consistently demonstrated improvement in exercise capacity, PVR, and mPAP to values where LT could be considered as definitive therapy.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 27
155
Pulmonary complications in liver cirrhosis
Table 27.1. Diagnostic criteria and staging of severity for portopulmonary hypertension Mean PA pressure (mmHg)
Mean PCWP (mmHg)
PVR (dyn∙s∙cm-5)
Mild
>25 to <35
<15
>240
Moderate
≥35 to <45
<15
>240
Severe
≥45
<15
>240
PA: pulmonary artery; PCWP: pulmonary capillary wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance (1 wood unit = 80 dyn∙s∙cm-5). Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Porres-Aguilar M, et al. Eur Respir Rev September 2012 21:223-233; doi:10.1183/09059180.00007211.2
Table 27.2. Diagnostic criteria and staging of severity for hepatopulmonary syndrome P[A-a]O2 (mmHg)
PaO2 (mmHg) at room air
Mild
≥15
≥80
Moderate
≥15
≥60 to <80
Severe
≥15
≥50 to <60
Very severe
≥15
<50
P[A-a]O2: alveolar-arterial oxygen pressure gradient; PaO2: arterial oxygen pressure. Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Porres-Aguilar M, et al. Eur Respir Rev September 2012 21:223-233; doi:10.1183/09059180.00007211.2
LT represents the definitive treatment for the underlying liver disease, however it confers a high cardiopulmonary mortality from fulminant right ventricular failure among POPH patients treated with LT. Patients with mild POPH (25-34 mmHg) could safely proceed with LT without the need of PAH-specific therapies. Moderate POPH (35-44 mmHg) confers a high risk for post-LT mortality, these patients should be treated with PAH-specific therapies for a goal of mPAP <35 mmHg in order to be reconsidered for LT. Patients with severe POPH (≥45 mmHg) are excluded for LT, due to the extremely high perioperative mortality. 2-5
Hepatopulmonary syndrome Definition
HPS is characterized by abnormalities in arterial oxygenation by a classical triad: 1) widened aged-corrected alveolo-arterial oxygen gradient (P[A-a]O2) at room air; 2) intrapulmonary vascular dilatations (IPVD) and 3) liver disease.2,3
Epidemiology and risk factors
HPS has been reported in 10%-30% of patients referred for LT evaluation, however in the non-LT setting of liver disease only in 1%-3%.
HPS is usually diagnosed during the sixth decade of life; there is no specific association with sex or etiology of liver disease. Studies in patients with liver cirrhosis have not found a clear association between severity of liver disease and the development of HPS.2,3,9
Pathophysiology
The hallmark of HPS is the presence of IPVD, resulting in impaired oxygenation by three main mechanisms: ventilation/perfusion (V/Q) mismatch, intrapulmonary shunting by the formation of pulmonary arterio-venous fistulae, and poor oxygen diffusion capacity.2,9,10 Researchers have documented high levels of nitric oxide (NO) in the lungs, as a result of the hyperdynamic systemic circulation in cirrhotics. Single nucleotide polymorphisms in genes related to angiogenesis were associated with the presence of HPS in patients being evaluated for LT.3,10
Diagnosis
Dyspnea, digital clubbing, cyanosis and spider angiomata are characteristic features in HPS. The presence of abnormal arterial gas exchange is demonstrated by a widened ageadjusted alveolo-arterial oxygen gradient (P[Aa]O 2) >15 mmHg on a room-air arterial blood gas (ABG), while arterial oxygen pressure helps grading the severity of hypoxemia when present (Table 27.2). 9,10 Pulse oximetry monitoring is considered an acceptable method for the initial screening for HPS. Contrast-enhanced TTE with agitated saline has become the best study for demonstrating IPVD. It is considered positive for IPVD when agitated saline bubbles are demonstrated in the left atrium >3 beats after the injection in the absence of intracardiac shunts. Lung perfusion scanning using technetium-labeled macroaggregated albumin particles (MAA) with the uptake of brain and/or kidneys represents another way to demonstrate IPVD. 2,3,9
Módulo VII
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Conceptos Actuales en Complicaciones de la Cirrosis
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Therapy
The main goal of therapy is to improve oxygenation. LT represents the only proven effective therapy for HPS, demonstrating an improvement of the oxygenation parameters in over 85% of patients.9 In the largest single institution series from Mayo Clinic, patients with HPS had a 5-year survival rate of 76% post-LT, with higher mortality in the subgroup of patients with severe hypoxemia (PaO2 <60 mmHg).11
Hepatic hydrothorax Definition
HH is defined as a transudative pleural effusion, usually >500 mL, in patients with liver cirrhosis in the absence of any significant cardiopulmonary disorder.6,7 Four large series including more than 1155 cirrhotic patients demonstrated a prevalence of 5 to 10%.6,7,12
Pathophysiology
Ascites formation involves the combination of portal hypertension and splanchnic arterial vasodilatation, increasing the capillary pressure and permeability. When intraabdominal pressure increases, gaps within the diaphragm can lead to small herniations, called pleuroperitoneal blebs, facilitating the passage of fluid from the abdomen to the chest. The negative intrathoracic pressure favors the oneway valve mechanism passage of fluid through these defects into the pleural space.6,7 Interestingly, up to 20% of patients with HH don’t have clinically significant ascites.12,13
Diagnosis
Patients can be asymptomatic, but when symptoms are present, they usually include dyspnea, dry cough, hypoxemia, pleuritic pain and/or chest discomfort and occasionally respiratory failure. Most pleural effusions from HH are right-sided and they tend to be small to moderate in size, with only 6% of patients suffering from an effusion that occupies >50% of the hemithorax. The can be diagnosed at the time of the physical exam and generally are readily seen on chest X-ray. Thoracentesis should be performed in order to exclude alternative etiologies of pleural effusion.12,13 Diagnostic tests in the pleural fluid include: cell count, Gram stain, serum and fluid protein, albumin, lactate dehydrogenase (LDH) and pH. The fluid composition in HH is transudative, having a serum to pleural fluid albumin gradient >1.1, low total protein and low
LDH, as well as a polymorphonuclear cellular count <500 cells/mm3. Spontaneous bacterial empyema (SBEM), defined as an infection of a preexisting HH in which pneumonia has been excluded, has been found in up to 13% of patients with HH.12,14
Therapy
Since HH is essentially “thoracic ascites”, the treatment is similar to that of the patient with ascites; namely attaining negative sodium balance by limiting sodium intake to <2 g/day and natriuresis through the use of diuretics (spironolactone and furosemide). Unfortunately, some HH patients don’t tolerate higher doses of diuretics without increasing their serum creatinine or developing hyponatremia.12,13 In patients that remain symptomatic, recurrent therapeutic thoracentesis as needed is the next step in management. The amount of pleural fluid removed at a single time should be limited to <2 L, in order to avoid post-expansion pulmonary edema and hypotension. Surgical interventions like pleurodesis, chest tube placement and peritoneal venous shunts, are generally contraindicated due to their lack of efficacy and associated infectious and non-infectious complications. In any case, they should be reserved only for palliative intervention on those patients with refractory HH who are poor candidates for LT.15,16 Another alternative in the management of patients with medically refractory HH is TIPS, which has been recently endorsed by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) guidelines as a second-line therapy for HH.17-18 LT remains the only definitive therapy and patients with HH should be referred to a LT center once this complication occurs, as is done in patients with cirrhotic ascites.
Conclusion In summary, patients with portal hypertension and/ or cirrhosis can have respiratory symptoms such as dyspnea, chest discomfort, pleural effusion, hypoxemia and respiratory failure stemming from unique pulmonary complications: POPH, HPS and HH. Each of these clinical entities is generally associated with poor quality of life and increased morbidity and mortality in patients with liver disease. They can be severe enough to preclude liver transplantation. Their management generally requires a multidisciplinary approach and relies heavily on medical therapy and appropriate referral to a transplant center, as in selected patients they can be adequately addressed by liver transplantation.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 27 Pulmonary complications in liver cirrhosis
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157
VIII
SIMPOSIUM IRWING ARIAS. MODELOS EXPERIMENTALES EN HEPALOLOGÍA
28
La hepatotoxicidad de los lípidos
no esterificados y el proceso de daño reparación
Dra. María Concepción Gutiérrez Ruiz, Dra. Mayrel Palestino Domínguez, Dra. Mayra Domínguez Pérez, Dra. Natalia Nuño Lambarri, Dra. Verónica Souza, Dra. Leticia Bucio, Dra. Linda E. Muñoz, Dr. Luis E. Gómez Quiroz
Introducción La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) representa la principal afección hepática en la población en general presentándose en un 30%, y en un 70-80% en personas con diabetes u obesidad.1 La enfermedad presenta características histológicas muy bien caracterizadas que van desde una simple esteatosis, hasta la presencia de infiltrado necroinflamatorio o esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), siendo esta última la que incrementa 1.8 veces la tasa de mortalidad entre quienes padecen una afección hepática preexistente. Adicionalmente el NASH incrementa el riesgo de padecer diabetes tipo 2 o enfermedades cardiovasculares. En los últimos años se ha incrementado la investigación básica y clínica que ha tendido a esclarecer los mecanismos de regulación de la enfermedad. Se ha encontrado que existen disrupciones en el equilibrio redox, en los procesos de daño-reparación y en la homeostasis metabólica celular, particularmente entre el procesamiento de intermediarios en la síntesis de lípidos. 1 En la actualidad, se reconoce que es el tipo de lípido y no la cantidad lo que marca la progresión de una simple esteatosis a una esteatohepatitis. Se ha identificado, que incluso son los lípidos libres como los ácidos grasos (FFA) o el colesterol no esterificado (FC) lo que marca la susceptibilidad del hígado al daño. 2-4
Módulo VIII
160
Simposium Irwing Arias. Modelos Experimentales en Hepalología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
la proliferación de los diferentes tipos celulares del órgano, realizamos una serie de experimentos para determinar si los FFA como al ácido palmítico y el ácido oleico en una relación 1:2 afectaban la proliferación de dos líneas celulares humanas, como la HepG2 y la Huh7, ambas derivadas de tumores hepáticos, pero con diferente capacidad de sobrevivencia o resistencia al daño. Se conoce que Huh7 posee mayor sobrevivencia, a diferencia de la línea HepG2 que suele ser más susceptible ante estímulos citotóxicos. La figura 28.1 (Apéndice) muestra un ensayo de proliferación celular. Se puede observar una respuesta tóxica dosis dependiente en las células HepG2. Con concentraciones de 0.25 y 0.5 mM se presenta un arresto en el ciclo celular, comparado con las células no tratadas (NT), mientras que concentraciones de 1 y 2 mM generan un decremento notable en la proliferación sugiriendo muerte celular. Por el contrario, en la línea Huh7 no se observó efecto tóxico alguno con las mismas concentraciones de FFA usadas, a pesar de que las HepG2 mostraron mayor acumulación de TG que las Huh7 (Apéndice, Fig. 28.2), revelando que la capacidad protectora atribuida a la síntesis de TG se ve superada, mientras que la Huh7 presentó menor cantidad de lípidos neutros pero mayor capacidad de sobrevivencia, por lo que la respuesta celular de sobrevivencia juega un papel clave en la citotoxicidad inducida por FFA.
Citotoxicidad de los lípidos no-esterificados En términos generales se sabe que los lípidos neutros como los triglicéridos (TG) o el colesterol esterificado presentan muy baja o nula toxicidad en el hígado. De hecho, se ha reportado que los TG pueden desplegar un papel protector al contrarrestar la presencia de intermediarios tóxicos como son FFA, los fosfolípidos, el FC, entre otros. Datos de nuestro grupo de investigación han corroborado lo anterior, sin embargo también hemos observado que la maquinaria de sobrevivencia y antioxidante de la célula juega un papel central en la lipotoxicidad de FFA, ya que el principal mecanismo de toxicidad generada por ellos es la activación de la apoptosis intrínseca por la promoción de la translocación de la proteína proapoptótica Bax a la mitocondria.4 Las líneas celulares hepáticas representan una buena herramienta para hacer estudios donde se tenga como objetivo la defensa natural celular, ya que poseen, en distinto nivel, una sobreexpresión de factores de transcripción, como NF-kB o Nrf2, que dirigen la síntesis de proteínas antioxidantes, antiapoptóticas y de proliferación que derivan en resistencia y sobrevivencia. 5-7 Dado que el proceso de reparación hepática, tras un daño, está basado, de manera central, en
A
50
B
50
NT
40
L0.25
40
L0.5
Células (x1000)
Células (x1000)
L1
30
20
10
30
L2
20
10
0
0 0
12
24
36
48
60
72
0
12
24
36
48
60
72
Figura 28.1. Efecto de ácidos grasos libres sobre la proliferación celular A) células Huh7, B) células HepG2. Las células fueron tratadas por los tiempos indicados con 0, 0.25, 0.5, 1 y 2 mM de una mezcla de ácido palmítico y ácido oleico en relación 1:2 (L). La proliferación se determinó usando el estuche comercial CCK8. Los valores representan el promedio ± ES de al menos 3 experimentos independientes llevados al cabo por triplicado.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
En el contexto anterior los efectos desplegados por factores de transcripción juegan un papel fundamental en la respuesta reparadora del hígado en el NASH. Particular relevancia toma, en este tenor, los factores NF-kB y Nrf2, ya que ellos, como se ha mencionado, dirigen la transcripción de proteínas de protección, particularmente contrarrestando la generación de estrés oxidante. 6,8
El papel protector del HGF ante la hepatotoxicidad del colesterol libre En gran medida la activación de estos factores de transcripción de sobrevivencia está mediada por cascadas de señalización iniciada por factores de crecimiento. En el hígado el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) juega un papel central en dicho proceso, por consecuencia, induce la expresión de proteínas antioxidantes y de sobrevivencia. 9-11 La actividad de HGF en la reparación hepática ha sido caracterizada en gran medida gracias a la creación del ratón con silenciamiento condicionado en hepatocitos de c-Met, el receptor del HGF, en el cual se observó que el proceso de reparación se ve seriamente afectado cuando es retado con estímulos hepatotóxicos. 12 Dicho efecto se debe a un desbalance en el control del estado redox celular. 5 Estos ratones KO cuando son alimentados por 30 días con una dieta hipercolesterolémica (HC, colesterol al 2% y colato de sodio al 0.5%), la cual permite la acumulación de FC en los hepatocitos, cuando son analizados con filipina (Apéndice, Fig. 28.3a), igualmente encontramos un desacoplamiento mitocondrial, juzgado por MitoRed (Apéndice, Fig. 28.3b), que puede generar que la activación de NF-kB y Nrf2 se vea seriamente afectada (Apéndice, Fig. 28.3c) lo que se relacionó con mayor daño hepático en estos animales en comparación con ratones WT (Apéndice, Fig. 28.3d). Los resultados sugieren que la progresión del daño causado por el FC está marcado por defectos en la activación de los factores de transcripción o en el receptor de HGF, lo que posiciona a la defensa molecular natural de la célula como una reguladora de la lipotoxicidad iniciada por los FFA o por el FC. Una correlación con lo anterior se presenta en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, en la cual,
Capítulo 28 La hepatotoxicidad de los lípidos no esterificados y el proceso de daño reparación
por defectos en la proteína NPC1, se acumula colesterol y otros lípidos en la ruta endocítica tardía afectando diversos sistemas, incluyendo al hígado. Se ha propuesto que el principal mecanismo es el incremento de especies reactivas de oxígeno y un decremento en la actividad de varias enzimas antioxidantes, las cuales son dirigidas por Nrf2 y NF-kB.13
El colesterol libre aumenta el daño colestásico y predispone a la falla hepática El grupo de los doctores García-Ruiz y Fernández-Checa en Barcelona ha mostrado de manera contundente que la sobrecarga de FC en el hepatocito sensibiliza a una segunda agresión, lo cual es consistente con la teoría, ya clásica, de los dos “hits” o agresiones. El mecanismo caracterizado condujo a desórdenes en el contenido de glutatión (GSH) mitocondrial lo que favorece el estrés oxidante. 2 Adicionalmente sabemos que una dieta HC es colestásica, debido al exceso de colesterol que sobrepasa la capacidad del hígado para procesarlo de manera eficiente. Actualmente nuestro grupo está conduciendo una serie de experimentos tendientes a evaluar cómo es que la sobrecarga de FC afecta el curso natural de una enfermedad colestásica obstructiva. Sometimos animales de experimentación a una dieta HC o a la dieta control Chow por dos días, posteriormente se realizó una ligadura de ducto biliar (BDL). Los resultados mostraron que los animales alimentados con la dieta HC murieron dentro de los 3 primeros días posterior a la BDL, mientras que los ratones sometidos al proceso quirúrgico pero alimentados con la dieta control Chow sobrevivieron por más de siete días. Los ratones HC mostraron un incremento gradual en el AST sérico, así como disfunción hepática determinada por bilirrubinas (Apéndice, Fig. 28.4). Este procedimiento mostró que la sobrecarga de FC afecta el proceso de protección y reparación hepática, sugiriendo un deficiente control del estrés oxidante.
Puntos de intervención Por lo anterior es necesario evitar que ácidos grasos y colesterol libre se acumulen en el hígado. Existen
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diversas opciones terapéuticas, no selectivas del lípido, en el mercado que han mostrado tener efectos aceptables en la dislipidemia, la hipercolesterolemia y el NAFLD. Las estatinas, particularmente la atorvastatina ha mostrado tener buenos efectos en la disminución de los niveles de colesterol mostrando mejoras en los marcadores de daño hepático en pacientes con NAFLD, por otro lado, esta estatina presenta menos efectos adversos y es bien tolerada, en comparación con otras estatinas. 14,15 Por otro lado Ezetimibe, es otro agente farmacológico que presenta efectos locales en NAFLD, mejorando la histología y disminuyendo los niveles de colesterol. Ezetimibe es un inhibidor de la absorción de colesterol en el enterocito teniendo como principal blanco a la proteína Niemann-Pick C1. Sin embargo se requieren de más estudios clínicos aleatorizados para conocer de manera certera los posibles efectos adversos que pueda tener la droga en el hígado, ya que existe controversia aún sobre posibles efectos tóxicos. 16,17 En términos ideales se requiere de medidas terapéuticas que permitan selectivamente controlar los niveles hepáticos de FFA y FC, ya sea favoreciendo su esterificación o control a través de la homeostasis de lipoproteínas o evitando la sobrecarga de ellas en los hepatocitos. Adicionalmente es necesario elevar las defensas naturales antioxidantes, antiapoptóticas y de reparación. El tratamiento con antioxidantes exógenos no ha mostrados ayudar mucho en la NAFLD, 18 por el contrario parecería tener mejor efecto las medidas horméticas. 19
Conclusión En la actualidad ya se reconoce que el efecto tóxico de la sobrecarga lipídica en el hígado se debe a un incremento en lípidos no esterificados, particularmente de colesterol, que genera desórdenes en dos niveles: el primero es en la sobrecarga en membranas, como en la mitocondria donde induce la sensibilización hacia estímulos proapoptóticos y estrés oxidante. El segundo nivel se da en una inducción en la represión de factores transcripcionales como NF-kB y Nrf2 que favorecen los desórdenes del primer nivel. El mantenimiento de la homeostasis en estos puntos es fundamental para contrarrestar los efectos tóxicos en la NAFLD. Las terapias farmacológicas han presentado resultados contradictorios y no han sido aún aceptadas como terapias estándar para el control del problema. Finalmente el control del peso corporal sigue siendo la mejor opción para revertir la NAFLD, así como el ejercicio físico, y los cambios en los regímenes dietéticos definitivamente funcionan mucho mejor que las opciones farmacológicas.
Agradecimientos El trabajo fue apoyado parcialmente por CONACYT números 131707, 166042 y 153902, por la Universidad Autónoma Metropolitana y por SEP-PROMEP redes temáticas convenio 912011 número 14611762. Agradecemos al laboratorio de microscopía confocal de la DCBS-UAM-I y a Roberto Lazzarini por la adquisición y análisis de las imágenes.
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TGF-b y su relevancia
en las enfermedades hepáticas Dra. Marina Macías Silva, Dr. Genaro Vázquez Victorio, Dr. Cassandre Caligaris
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l Factor de Crecimiento Transformante-beta (TGF-b) es el miembro prototipo de una superfamilia de factores polipeptídicos constituida por más de 40 miembros que se han identificado tanto en vertebrados como en invertebrados. Esta superfamilia incluye principalmente a las familias del TGF-b, de las activinas/inhibinas, de los factores de crecimiento y diferenciación (GDFs) y de las proteínas morfogénicas de hueso (BMPs). Estos factores regulan una importante serie de procesos celulares, tanto en el desarrollo embrionario como en organismos adultos, tales como la proliferación, la diferenciación, la determinación del linaje celular, la motilidad, la adhesión y la muerte celular.1 El TGF-b transduce sus señales utilizando dos receptores transmembranales con actividad de cinasas de proteínas, que fosforilan residuos de serina y treonina. El TGF-b activo une primero al receptor tipo II (TbRII), lo cual promueve la formación y estabilización de un complejo con el receptor tipo I (TbRI o ALK5). El receptor TbRII es una cinasa activa constitutivamente que transfosforila al receptor tipo I.2 El receptor TbRI o ALK5 activo propaga la señal fosforilando a las proteínas Smad, que son factores transcripcionales y mediadores intracelulares de las señales del TGF-b. Las proteínas Smad2 y Smad3 se asocian con el receptor TbRI activo, el cual las fosforila en el motivo conservado de serinas SXS, ubicado en el extremo carboxilo terminal.3 Las Smad2/3 activadas son capaces de formar un complejo con la proteína Smad4, el cual es translocado al núcleo y ahí puede asociarse a otros factores reguladores de la transcripción, para luego unirse al DNA y regular la transcripción de genes específicos.1 (Apéndice, Fig. 29.1). El TGF-b es una citocina multifuncional que regula diversos procesos celulares que mantienen la homeostasis, por lo cual cualquier alteración en su sistema de transducción puede contribuir al desarrollo de algunas enfermedades, entre las que destacan la fibrosis y el cáncer. Esto ha hecho que sea relevante estudiar los mecanismos que regulan a esta importante vía de señalización.
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El papel del TGF-b en carcinogénesis es complejo y paradójico, ya que muestra un papel bifásico al actuar como un supresor de tumores en etapas iniciales del cáncer, mientras que en etapas tardías actúa como un potenciador tumoral.4,5 La relevancia del TGF-b en la fibrosis de órganos se basa en su participación en eventos de reparación tisular, controlando la síntesis y degradación de proteínas de matriz extracelular. La desregulación de esta función específica del TGF-b da lugar a un aumento en la producción y acumulación de matriz extracelular, ocasionando procesos fibróticos que dañan la función del tejido. El desarrollo de la fibrosis inducida por el TGF-b puede ocurrir en las patologías de diversos órganos como el pulmón, el riñón, la piel y el hígado.6 Nuestro grupo tiene gran interés en las evidencias que señalan que el TGF-b tiene una función importante en el desarrollo de la fibrosis y del cáncer hepatocelular (Apéndice, Fig. 29.2).
Fibrosis hepática Cualquier daño crónico al hígado, independientemente de la etiología, lleva a un proceso inflamatorio que conduce al desarrollo de una fibrosis, la cual puede culminar en cirrosis y posteriomente en el desarrollo de cáncer hepatocelular.7 Algunos reportes muestran un aumento en la expresión del TGFb1 en el hígado de pacientes con hepatitis crónica y cirrosis, lo que correlaciona generalmente con un aumento en la actividad fibrogénica; resultados similares se han obtenido usando modelos animales.7 El papel relevante del TGF-b en la fibrosis esta apoyado también por diversos estudios que reportan una disminución en la progresión de la fibrosis al inhibir la vía de señalización del TGF-b, como por ejemplo vía una infección con vectores adenovirales que expresan al receptor tipo II truncado o a la proteína inhibidora Smad7. Además, se han empleado antagonistas solubles del TGF-b como la porción extracelular del receptor tipo II y anticuerpos neutralizantes contra el TGF-b.8,9 En el hígado, diversos estudios han llevado a identificar a las células estrelladas hepáticas (HSC) como las principales responsables de la síntesis excesiva de matriz extracelular (ECM) durante el desarrollo de la fibrosis; esto es porque tras el daño hepático, las células estrelladas experimentan un proceso de activación o transdiferenciación.6,8 Esta activación se ve acompañada de cambios morfológicos y fenotípicos que hacen de la célula estrellada
una célula con fenotipo de miofibroblasto (MFB), caracterizado por la disminución de la vitamina A almacenada en vesículas y un aumento en la expresión de la a-actina de músculo liso (a-sma). Además, se observa un aumento en su proliferación, y cambios en el patrón de expresión génica como lo es un marcado incremento en la expresión de colágenas (tipo I, tipo III y tipo IV), de algunos inhibidores de metaloproteasas (TIMP-1 y TIMP-2), y del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1).6,8 Los mecanismos reguladores de la señalización del TGF-b en las células estrelladas activadas durante el daño hepático crónico no están del todo claros. Sin embargo, no hay duda de que el TGF-b tiene un papel determinante en la iniciación de la fibrogénesis en el hígado, donde su acción sobre las células estrelladas hepáticas (HSC) (que es la célula fibrogénica clave) conduce a un aumento en la expresión y secreción de diversas proteínas de la matriz extracelular, así como a un cambio en la composición de ésta, lo cual acarrea de forma crónica una disfunción hepática a consecuencia de la fibrosis. Además, la vía del TGF-b/Smads está aparentemente activa de manera constitutiva en los MFB.10 Las proteínas Smad2/3 tienen 3 dominios principales, dos de ellos altamente conservados: el dominio MH1 (N-terminal) y el dominio MH2 (C-terminal). Estos dominios están conectados por una región más divergente conocida como “linker” o puente. El TGF-b induce la fosforilación en el motivo SXS del dominio MH2,3 mientras que una serie de cinasas activadas por diversas citocinas fosforilan diferentes residuos de serina y treonina en la región “linker”; entre estas cinasas están ERK1/2, p38 y JNK1/2, las cinasas dependientes de ciclinas CDK2/4, y las cinasas GSK3 y GRK2, entre otras. Estas fosforilaciones solas o combinadas con la fosforilacion en el C-terminal controlan de manera diferencial la función de las proteínas Smads en diversos procesos fisiológicos o patológicos10 (Apéndice, Fig. 29.1). En las HSC activadas (MFB) se ha reportado una fosforilacion constitutiva de las proteínas Smad2/3 en el motivo SXS del C-terminal, así como la presencia de diversas fosfo-isoformas de las proteínas Smad2/3 con fosforilaciones en las regiones C-terminal (C) y “linker” (L): p-Smad2/3L, p-Smad2/3C, y p-Smad2/3L/C. Actualmente se está investigando la función de cada fosfoisoforma, y se cree que estas podrían explicar las acciones diferenciales que ejerce el TGF-b en las HSC y en los MFB, así como en las algunas células cancerosas.10 Nuestros datos no publicados, apoyan la presencia de una regulación diferencial de algunos de los genes blanco del TGF-b (específicamente
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snoN y smad7) en células estrelladas quiescentes (HSC) en comparación con las activadas (MFB).
Hepatocarcinoma El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los tipos de cáncer más comunes en el mundo y puede desarrollarse después de una enfermedad hepática crónica. La patofisiología molecular del cáncer hepático está poco entendida, sin embargo, una de las principales vías de señalización implicadas es la vía del TGF-b. Se han encontrado niveles elevados del TGF-b en plasma de pacientes con HCC, además su sobre-expresión en el HCC correlaciona con carcinogénesis, progresión y mal pronóstico.9 Debido al papel que juega la vía de señalización del TGF-b en el desarrollo del HCC, se han desarrollado líneas de investigación enfocadas en conocer los mecanismos celulares que regulan negativamente a esta vía de señalización. Uno de ellos involucra un aumento en la expresión de la proteína inhibidora Smad7, la cual a través de su unión a los receptores del TGF-b puede evitar la activación de las proteínas R-Smad, bloqueando así las señales del TGF-b. Otro mecanismo implica la interacción de las proteínas Smad con algunos correpresores transcripcionales tales como las proteínas Ski y SnoN, los cuales actúan reclutando desacetilasas de histonas y reprimiendo la transcripción, y como resultado inhiben la respuesta celular al TGF-b (Apéndice, Fig. 29.1). La sobre-expresión de estos inhibidores de la vía podría ser una estrategia útil para contrarrestar los efectos antifibróticos y protumorigénicos que tiene el TGF-b. En el caso particular de Ski y SnoN, se conoce que son proteínas generalmente nucleares, son miembros de la familia de oncoproteínas Ski que fueron identificadas con base en su homología con el oncogen v-Ski (que codifica para la proteína transformante del virus “Sloan-Kettering”), y más tarde fueron reconocidas por unir secuencias específicas en el DNA (GTCTAGAC) que correspondían a las secuencias consenso de unión de las proteínas Smad3 y Smad4, llamadas SBE (Smad Binding Elements).1 Es importante señalar que algunas células de diversos tipos de cáncer humano expresan niveles elevados de alguna o de ambas proteínas, y podrían contribuir a la resistencia a los efectos antiproliferativos del TGF-b (Apéndice, Fig. 29.1). Por otro lado, las células utilizan diversos mecanismos para regular los niveles de los correpresores Ski y SnoN, uno de ellos implica su de-
Capítulo 29 TGF-b y su relevancia en las enfermedades hepáticas
gradación vía el proteosoma. Así, la célula puede controlar los niveles de estas proteínas de manera que cuando estos niveles son altos inhiben la vía del TGF-b y cuando son bajos permiten que la señal continúe. El TGF-b regula los niveles de expresión de estas proteínas a través de diferentes ligasas E3 de ubiqitina, como las proteínas Arkadia, Smurf2 y APC, las cuales promueven la degradación de las proteínas Ski y SnoN vía el proteosoma, y su función depende de la activación de las proteínas Smads por el TGF-b, las Smads sirven como adaptadores que reclutan las ligasas E3 a sus sustratos, Ski y SnoN. Nosotros reportamos que durante la proliferación de los hepatocitos en la regeneración hepática, tras una hepatectomía parcial, los correpresores Ski y SnoN aumentan su expresión y forman complejos con las proteínas Smad2/3/4 activadas, probablemente para permitir la proliferación celular al inhibir las señales del TGF-b.11 Este mecanismo explicaría en parte porque los hepatocitos de hígados en regeneración son resistentes a las acciones antiproliferativas del TGF-b.12 Consideramos que sería importante investigar como se regula la expresión de Ski y SnoN en hepatocitos en diferentes etapas del ciclo celular, ya que cambios en sus niveles modularían las acciones del TGF-b durante el ciclo. Datos preliminares de nuestro grupo muestran un aumento de los niveles de las proteínas Ski y SnoN en el cáncer hepatocelular, los cuales podrían influir en las acciones supresoras de tumores del TGF-b. En conclusión, los miembros de la superfamilia del TGF-b tienen una función importante en mantener la homeostasis fisiológica del hígado, controlando procesos como la proliferación, la apoptosis y la transformación, es decir funciona principalmente como una vía supresora de tumores. Sin embargo, después de un daño crónico en el hígado, esta vía cambia sus acciones progresivamente y entonces promueve el desarrollo de fibrosis y el crecimiento de tumores. Los mecanismos moleculares implicados están bajo estudio, pero se considera que los componentes de la vía del TGF-b pueden ser importantes blancos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades hepáticas como la fibrosis y el cáncer.
Agradecimientos Este trabajo ha sido apoyado por donativos de PAPIIT/DGAPA/UNAM (IN206012) y CONACyT (101826).
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Variables genéticas y
epigenéticas en el desarrollo del hígado graso
Dr. David Kershenobich Stalnikowitz, Dr. Leonardo Alberto Martínez Rodríguez
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l hígado graso no alcohólico (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) , es una entidad que se asocia comúnmente a obesidad, inflamación, diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico. Incluso, se le considera al NAFLD como la manifestación hepática de este síndrome 1 siendo la resistencia a la insulina el punto clave en la fisiopatología. La esteatohepatitis no alcohólica (non alcoholic steatohepatitis, NASH) se considera la forma progresiva del NAFLD, y se caracteriza por cambios necroinflamatorios, degeneración balonizante, y/o fibrosis. La resistencia a la insulina en el tejido adiposo resulta en un aumento del aporte de ácidos grasos al hígado, el cual induce lipotoxicidad, estrés oxidativo y apoptosis, llevando al hígado hacia NASH. 2 La resistencia a la insulina por sí sola se puede ver involucrada en el inicio del daño hepático y la presencia de síndrome metabólico predice la gravedad de la enfermedad. 3,4 Los factores que predisponen al riesgo de progresión y los mecanismos que conducen la progresión de la enfermedad en aquellos pacientes que desarrollan cirrosis, no se conocen del todo. Existen grandes variaciones interindividuales en cuanto al contenido de grasa en el hígado, que van desde 1% hasta más del 50% del peso del órgano en la población general. 5 La propensión a desarrollar esteatosis hepática difiere entre distintos grupos, encontrándose la mayor frecuencia en hispanos (45%) y la menor en población afroamericana (24%). 5 Los hispanos tienen una mayor prevalencia de esteatohepatitis y cirrosis, mientras los afroamericanos son menos proclives a desarrollar falla hepática. 5-8 Recientemente, en población general, estudios de asociación amplia del genoma (GWAS) han mostrado que un alelo (rs738409) en el gen de la adiponutrina ( patatin-like phospholipase domain-containing 3 , PNPLA3) se asocia con un aumento
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del contenido de grasa en el hígado. Se sabe que el gen de PNPLA3 codifica para una proteína integral de membrana de 481 aminoácidos con 4 dominios transmembranales que se expresa en diversos tejidos como el adiposo, hepático, adrenal y otros. 9 Es similar a PNPLA2, de la cual se sabe, es la mayor hidrolasa de triglicéridos del tejido adiposo. La función del gen PNPLA3 no se conoce completamente pero se ha reportado en estudios in vitro , que posee actividad similar a lipasa y promueve la hidrólisis de triglicéridos en el hígado. 10-12 Romeo y cols., 13 identificaron un polimorfismo de nucleótido simple (1148M, rs738409) en el gen PNPLA3 que se asocia de manera muy significativa con NAFLD, independientemente de la obesidad. Este polimorfismo codifica para una sustitución de isoleucina a metionina en el residuo 148 (I148M) que genera el alelo menor (G) del PNPLA3. 13 Este polimorfismo genético podría explicar algunas de las diferencias étnicas evidentes en cuanto a la acumulación de grasa hepática. Esta sustitución de un aminoácido (I148M; C/G; rs 738409) en el gen de PNPLA3 se relacionó con 0.2 veces más contenido de grasa en adultos, con un mayor efecto observado en hispanos, en quien la frecuencia de la variante fue mucho mayor (49%) que en blancos (23%) o afroamericanos (17%). En hispanos, la fracción de grasa hepática en sujetos con el genotipo GG fue 1.68 y 2.36 veces mayor que en aquellos con el genotipo GC o CC, respectivamente y este efecto fue observado incluso en niños más jóvenes (8 a 10 años de edad). 14-16 Recientemente, Valenti y cols., 17 evaluaron la gravedad de la fibrosis en pacientes con NAFLD. El genotipo GG de rs738409 fue más prevalente en pacientes que en controles (14% vs 3%) y un estudio familiar, encontró que el alelo G se sobre-transmitía a los niños afectados. En pacientes italianos y británicos, se encontró que el genotipo GG de PNPLA3 se asociaba los niveles de ALT, la gravedad de la enfermedad y con la expresión de genes involucrados en el daño hepático relacionado con la esteatosis, incluyendo la molécula pro-apoptótica Fas ligando. En todas las series combinadas, el genotipo de la adiponutrina se asoció con esteatosis grado >1, NASH y fibrosis estadio >1, independientemente de la edad, el IMC y la presencia de DM. 17
Para conocer si el genotipo GG de PNPLA3 se relacionaba con la gravedad histopatológica, Rotman y cols., 18 realizaron un estudio en una cohorte de 1117 pacientes con NAFLD histológicamente comprobada en los cuales observaron que el alelo menor de rs738409 se asociaba con esteatosis, inflamación portal, inflamación lobular, cuerpos de Mallory, grado de actividad de NAFLD y fibrosis, lo cual confirma la asociación del alelo G con la gravedad histopatológica. En pacientes pediátricos, el alelo G rs738409 de alto riesgo se asoció con una presentación más temprana de la enfermedad. El mismo estudio también describió una asociación entre los SNPs en el locus del cromosoma 10 y la gravedad de la fibrosis por NASH. 18 Speliotes y cols., 19 evaluaron la asociación histológica de NAFLD con SNPs en el locus 7 en 592 casos de ascendencia europea en el NASH (Clinical Research Network) y 1405 controles pareados. El alelo G del rs738409 se asoció con un aumento en el NAFLD histológicamente. En un análisis de un solo caso del alelo G de rs738409 PNPLA3 fue asociado con un riesgo menor de esteatosis en la zona 3 central. No se observó asociación de esta variante con el IMC, nivel de triglicéridos, HDL, LDL o diabetes. Ninguna de las variantes en los otros 6 locus se asoció con NAFLD. 19 En población japonesa, individuos con el alelo G de rs738409 fueron susceptibles a NAFLD. De igual forma, rs738409 se relacionó con niveles de ALT, AST y ferritina y el estadio de fibrosis. 20
Conclusiones Si bien la fisiopatología del hígado graso no está aun completamente elucidada, es evidente que existen variaciones genéticas y epigenéticas que impactan en el riesgo de los individuos a desarrollar hígado graso no alcohólico. La identificación de alguna de estas variables permitirá además identificar nuevas vías metabólicas que en el futuro permitirá identificar nuevos blancos terapéuticos Los hallazgos descritos confirman que, la variación genética en el PNPLA3 confiere un riesgo significativamente mayor de encontrar características histológicas de hígado graso no alcohólico cada vez más graves, sin un fuerte efecto en los componentes del síndrome metabólico.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Capítulo 30 Variables genéticas y epigenéticas en el desarrollo del hígado graso
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IX
SIMPOSIUM ASOCIACIÓN MEXICANA DE GASTROENTEROLOGÍA / ASOCIACIÓN MEXICANA DE HEPATOLOGÍA
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Escrutinio de
enfermedades hepática
Dr René Malé Velázquez
Introducción Escrutinio se define como la realización de un estudio en sujetos sin síntomas, para investigar la presencia o ausencia de una enfermedad. Los estudios de escrutinio se realizan en sujetos que no tienen síntomas, pero a los cuáles, se les considera tener un riesgo para desarrollar una patología en especial. La sensibilidad y la efectividad (costo-beneficio) de una prueba, incrementa, cuando el escrutinio se realiza en una población con alto riesgo para padecer un padecimiento (e.g. escrutinio de anticuerpos de hepatitis C en pacientes transfundidos antes de 1993 en México). Se ha demostrado que el tratamiento oportuno puede curar una enfermedad, y/o retardar o disminuir el avance de la misma. La mayoría de los programas de escrutinio, están basados en dicho supuesto. Por lo tanto, si el escrutinio detecta una patología en fases tempranas, muy probablemente será más efectivo. El buscar una enfermedad adicional, en un individuo con problemas médicos reconocidos, se conoce como: búsqueda de casos. A diferencia de escrutinio, que se limita a individuos que aparentemente se encuentran sanos. Muchos programas de escrutinio, son en realidad programas de vigilancia (búsqueda de CHC en pacientes con cirrosis). Es importante diferenciar escrutinio, de búsqueda de casos y vigilancia. 1
Escrutinio para enfermedades hepáticas específicas o vigilancia de complicaciones de enfermedades hepáticas Escrutinio para hepatitis virales Hepatitis C
El escrutinio para hepatitis C es recomendado para grupos de alto riesgo de haber sido infectados (Tabla 31.1). Antes de 1990,
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174 Simposium Asociación Mexicana de Gastroenterología / Asociación Mexicana de Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
la historia de transfusiones, uso de drogas intravenosas, y procedimientos percutáneos (inyecciones, tatuajes, perforaciones) inseguros, eran los factores de riesgo más claramente relacionados con dicha infección. Actualmente, existen otros grupos de riesgo: sujetos que utilizan drogas de aplicación nasal, sujetos sometidos a procedimientos médicos o quirúrgicos inseguros, pacientes en diálisis, familiares de pacientes infectados etc. (Tabla 31.1). En los Estados Unidos el CDC (Center for Disease Control, por sus siglas en inglés), ha recomendado determinar anticuerpos en contra de hepatitis C en todos los adultos nacidos entre 1945 y 1965. El razonamiento para dicha recomendación, es que los adultos nacidos entre 1945 y 1965, tienen una prevalencia de hepatitis C del 3.25%, la cual es significativamente mayor (>0.80%), que la observada entre los adultos mayores de 20 años, o adultos más viejos a la población sujeta a escrutinio.2-5
Hepatitis B
El Escrutinio de hepatitis B está dirigido a un grupo específico de la población con posibilidad de adquirir dicha infección (Tabla 31.2). Debido a la utilización de la vacuna contra hepatitis B de manera universal, la prevalencia de hepatitis B ha disminuido considerablemente. La prueba serológica primaria para identificar sujetos con infección por virus de hepatitis B es el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg).6
Vigilancia de carcinoma hepatocelular (CHC)
Los pacientes con riesgo a desarrollar carcinoma hepatocelular incluyen a todos aquellos con cirrosis, hepatitis viral crónica, y ciertos trastornos metabólicos: como hemocromatosis y deficiencia de alfa 1 anti-tripsina. Se recomienda la vigilancia periódica con ultrasonido hepático en pacientes con hepatopatía crónica, ya que el CHC avanzado tiene un mal pronóstico. Hepatocarcinomas de pequeño tamaño pueden ser curables mediante trasplante hepático, resección, o ablación local. El diagnóstico temprano es posible mediante técnicas de imagen como ultrasonido, tomografía computada o resonancia magnética nuclear. La utilización de alfa-fetoproteína ha caído en desuso, por la alta incidencia de falsos positivos sobre todo en hepatitis virales. En la actualización más reciente de las guías del AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, por sus siglas en inglés) para
el manejo de CHC, se considera que la vigilancia es efectiva, si el riesgo de CHC excede el 1.5% por año en pacientes con hepatitis C, y 0.2% en pacientes con hepatitis B. Análisis recientes demuestran que la determinación de alfa-fetoproteína, no tiene la suficiente sensibilidad y especificidad para lograr una vigilancia efectiva, o un diagnóstico acertado. Por lo tanto, se considera que la vigilancia con ultrasonido hepático cada 6 meses, mediante operadores expertos, es la herramienta más adecuada para el diagnóstico oportuno de CHC. 1,7 Tabla 31.1. Población con riesgo de infección por hepatitis C Personas sometidas a transfusiones sanguíneas y/o a otros derivados sanguíneos antes de 1993 Personas que utilizaron o utilizan drogas intravenosas Sujetos con elevación persistente de transaminasas Personas trasplantadas antes de 1992 Trabajadores de la salud Niños nacidos de madres positivas para hepatitis C Familiares de pacientes con hepatitis C Personas con condiciones médicas o sociales que pueden incrementar la exposición al virus de hepatitis C
Tabla 31.2. Población con riesgo de infección por hepatitis B Mujeres Embarazadas Trabajadores de Salud Adolescentes con actividades de riesgo (promiscuidad sexual, uso de drogas recreativas, etc.) Personas Institucionalizadas (cárceles, instituciones mentales) Pacientes en hemodiálisis Personas que han recibido productos sanguíneos Personas provenientes de áreas de alta prevalencia (Asia, Alaska) Familiares, y parejas sexuales de sujetos portadores de Virus B Sujetos que utilizan drogas intravenosas Mujeres y hombres heterosexuales sexualmente activos Hombres homosexuales y bisexuales sexualmente activos Sujetos con pruebas anormales de función hepática de causa desconocida Personas infectadas con otros virus (Hepatitis C y/o HIV) Personas sujetas a inmunosupresión o quimioterapia
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Escrutinio para hemocromatosis
La Hemocromatosis es un trastorno hereditario del metabolismo del hierro, que puede llevar a cirrosis hepática, insuficiencia hepática y CCH. La Hemocromatosis es frecuente, cuando se diagnóstica a tiempo, y se trata de manera adecuada, se logra revertir o evitar daño al hígado y a otros órganos. Muchos estudios han valorado el papel del escrutinio en la población general, para la detección temprana de hemocromatosis. Las pruebas que se utilizan para escrutinio de hemocromatosis incluyen: saturacion de trasferrina sérica, ferritina, y pruebas genéticas para determinar la mutación de C282Y, y H63D del gen de la hemocromatosis. La suceptibilidad genética en caucásicos (homocigoto C282Y) para hemocromatosis es de un caso en 250 caucásicos, sin embargo la enfermedad totalmente expresada con manifestaciones en diferentes organos, se observa en menos del 10% de estos individuos.1,8 Si bien en México no existen estudios a gran escala, en la población general se ha documentado que la prevalencia de la mutación genética C282Y y H63D, en mestizos Mexicanos donadores de sangre, es similar que en otras poblaciones. En un estudio realizado en sujetos de diferentes razas en Norteamérica, se demostró que el 8% de los caucásicos y 3% de los hispanos eran heterocigotos para C282Y. Ningún hispano fue homocigoto para C282Y, comparado con el 1% de los caucásicos. Sin embargo, 4% de los caucásicos y 1% de los hispanos fueron Homocigotos para H63D.9-10 Se desconoce la causa de la expresión fenotípica de la hemocromatosis, en sujetos genéticamente predispuestos. Se recomienda según las guías del AASLD que los pacientes con evidencia de enfermedad hepática y familiares de primera línea de pacientes con hemocromatosis, sean evaluados para descartar el diagnóstico de hemocromatosis mediante la determinación de saturación de transferrina, ferritina y en caso necesario las pruebas genéticas (determinación del codón C282Y y H63D). Se recomienda realizar biopsia solo en aquellos pacientes con ferritina >1000 para documentar la presencia de cirrosis hepática. 8
Escrutinio para hepatoxicidad por drogas
El escrutinio mediante pruebas de función hepática (Bilirrubina, AST, ALT, GGT, Fosfatasa alcalina), en pacientes sometidos a un tratamiento con medicamentos, es una forma de
Capítulo 31 Escrutinio de enfermedades hepática
prevención secundaria. Dicho escrutinio intenta el reconocimiento temprano de anormalidad en las pruebas de función hepática, antes de que se desarrolle un daño hepático grave. El tiempo entre el desarrollo de anormalidades en las enzimas hepáticas y el daño hepático, debería de tratarse de un intervalo de tiempo adecuado, ni demasiado temprano, ni demasiado tarde. La incidencia de toxicidad hepática, debe justificar el costo de la evaluación de pruebas de función hepática. La anormalidad de las pruebas debería de predecir el desarrollo de daño hepático. Desafortunadamente, la estrategia de medición de pruebas de función hepática, para investigar daño al hígado por medicamentos, es útil solo en un limitado número de drogas. El daño idiosincrático por isoniazida puede suceder en cualquier momento durante el primer año de tratamiento, pero el 50% de los casos sucede en los primeros 2 meses por lo que las pruebas de función hepática se determinan cada mes. La fármaco-genómica es el futuro para el escrutinio del daño hepático inducido por medicamentos, ya que podrá predecir la predisposición genética para desarrollar hepatotoxicidad por una droga en particular. 1,11
Vigilancia para el desarrollo de cirrosis
Es importante determinar el grado de fibrosis en diferentes enfermedades hepáticas (Hepatitis C, esteatohepatitis, hemocromatosis, y otras enfermedades). Por lo tanto, la vigilancia del grado de avance de la fibrosis, conforme evoluciona una enfermedad hepática crónica, es determinante para la toma de decisiones, tanto en el tratamiento, como en el pronóstico. La biopsia hepática, es el estándar de oro para determinar la severidad de la fibrosis hepática, sin embargo, existen otras estrategias tanto bioquímicas, como de imagen (fibroscan, ARFI, fibrotest, APRI, etc.), que han demostrado utilidad. Si bien dichas modalidades son aceptadas y avaladas por la Sociedades Europeas, no lo son en los Estados Unidos debido a la variabilidad de resultados.12-17
Vigilancia en el desarrollo de hipertensión portal en pacientes con enfermedades hepáticas
La exploración física es una prueba poco confiable para el diagnóstico de hipertensión portal. Los estudios de imagen sugieren hipertensión portal. El ultrasonido abdominal es útil para dicho diagnóstico, cuando se demuestra esplenomegalia, diámetro de la vena porta mayor de 13 mm, y la presencia de ascitis o de venas colaterales. Estos hallazgos no co-
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
rrelacionan cuantitativamente con la presión portal, o con el tamaño de varices. La Endoscopía de tubo digestivo alto, es la prueba de vigilancia recomendada para el diagnóstico de hipertensión portal. La presencia de várices esofágicas estable el diagnóstico de hipertensión portal. Se ha documentado la presencia de várices esofágicas en 50% de los pacientes con cirrosis, 40% de los pacientes Child-Pugh A y el 85% de los pacientes Child-Pugh C. Los pacientes con cirrosis biliar primaria pueden desarrollar várices aún en la ausencia de cirrosis. El 16% de los pacientes con hepatitis C y fibrosis en puente, tienen várices esofágicas. Los pacientes cirróticos sin várices esofágicas, las desarrollarán a una frecuencia de 8% por año. Los pacientes con várices pequeñas desarrollarán várices grandes a una frecuencia también de 8% por año. Debido a que los pacientes con várices esofágicas pueden ser tratados profilacticamente para disminuir el riesgo de sangrado de tubo digestivo alto, se recomienda realizar endoscopia de escrutinio al momento del diagnóstico, y en caso de que no esten presentes repetirla cada uno a dos años. En el caso de presen-
tar várices pequeñas o cirrosis descompensada se recomienda realizar endoscopía cada año.18-19
Conclusiones • El escrutinio de hepatitis B y C se recomienda en poblaciones de alto riesgo. • El escrutinio de hemocromatosis, debe ser llevado a cabo en sujetos con historia familiar de dicha enfermedad, y en pacientes con alteración en las pruebas de función hepática, aún en ausencia de otros síntomas. • El escrutinio de daño hepático inducido por medicamentos mediante medición de pruebas de función hepática, se sugiere en casos especiales, como cuando se utilizan drogas anti-tuberculosas, metotrexate y otras. • La vigilancia para el desarrollo de complicaciones de enfermedades hepáticas, como el diagnóstico temprano de CHC y de várices esofágicas, son parte del estándar de manejo de dichos pacientes.
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Obesidad e hígado Dr. Raúl Bernal Reyes
Introducción La obesidad ha cobrado ya dimensión de epidemia en casi todo el mundo y se le considera la primera causa de muerte a nivel mundial debido a la multipatología asociada a ella; prácticamente todos los órganos sufren sus estragos y el aparato digestivo y en particular el hígado son de los más afectados. Desde hace mucho tiempo se ha observado que las hepatitis crónicas y la cirrosis tienen un pronóstico más grave en los sujetos obesos y más recientemente se ha reconocido que el Hígado Graso No Alcohólico (HGNA) es una patología que se asocia a la obesidad; los casos se multiplican tanto en adultos como en niños; y es tal la magnitud del problema que actualmente se le considera la enfermedad hepática más frecuente, y se pronostica que en pocos años llegará a ser ésta la primera causa de trasplante hepático en los Estados Unidos.
Epidemiología de la obesidad De acuerdo a cifras de la Organización Mundial de la Salud, en 2008 había 1400 millones de personas con sobrepeso en el mundo y de estos aproximadamente 500 millones eran obesos, esto es casi un 10% de la población mundial y en 2010 la obesidad afectaba ya a 40 millones de niños.1 En México la prevalencia del sobrepeso y la obesidad ha aumentado notablemente en los últimos 30 años, de acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012 las cifras son alarmantes: en niños de 5 a 11 años el sobrepeso afecta al 19.8% y la obesidad al 14.6%, en total el 34.4% de niños afectados y en adultos mayores de 20 años el sobrepeso se encuentra en el 39.1% y la obesidad en el 32.1%, en total 71.2% de los mayores de 20 años de edad están afectados (Fig. 32.1).2
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178 Simposium Asociación Mexicana de Gastroenterología / Asociación Mexicana de Hepatología
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Figura 32.1. Sobrepeso y obesidad en población mexicana 2012. ENSANUT 2012, INSP (www.ensanut.insp.)
71.2%
32.1 34.4%
Odesidad Sobre peso
14.6
39.1
19.8
Obesidad y aparato digestivo Son varios los síntomas del Aparato Digestivo que se relacionan con el sobrepeso y la obesidad; en una encuesta reciente realizada en poco más de 1000 voluntarios en la ciudad de Pachuca, se encontró que los síntomas de Reflujo Gastroesofágico, Dispepsia y retención de gas intestinal se presentaron significativamente con mayor frecuencia e intensidad en los sujetos obesos;3 esto se debe a que las enfermedades del Aparato Digestivo son más frecuentes en los sujetos obesos y en la mayoría de los casos tienen peor pronóstico; como ejemplos de esto podemos citar a la colelitiasis y la colecistitis aguda; la pancreatitis aguda grave, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la enfermedad diverticular del colon y específicamente en el hígado el HGNA; y aún más, el cáncer de esófago, páncreas, vesícula, colon e hígado es más frecuente en obesos que en personas con peso normal.4
Hígado graso no alcohólico (HGNA) En el paciente obeso el metabolismo de los lípidos está notablemente alterado; en ellos es frecuente la Diabetes Mellitus (DM) y la dislipidemia, componentes del Síndrome Metabólico que es una condición preexistente en muchos pacientes con HGNA; en gran medida la Resistencia a la Insulina (RI) favorece este metabolismo alterado y el daño
inicial es un aumento en los depósitos hepáticos de grasa, particularmente de triglicéridos que se traduce en esteatosis; éste es el paso inicial del HGNA y la mayoría de los pacientes pueden permanecer en este estadio o incluso algunos pueden revertir el daño con cuidados oportunos; sin embargo un porcentaje variable que puede llegar hasta el 30% puede desarrollar una fase más agresiva de la enfermedad en donde se agrega la inflamación y fibrosis incipiente a la que se conoce como Esteato Hepatitis No Alcohólica (EHNA), la que tiene el inconveniente de que puede evolucionar a cirrosis y en un porcentaje menor puede llegar a desarrollar Hepatocarcinoma. Se considera que existe esteatosis cuando los depósitos de grasa, principalmente a expensas de triglicéridos, afectan cuando menos al 5% de los hepatocitos y se reconoce como Esteatohepatitis cuando además de lo anterior se encuentra inflamación de predominio lobulillar y degeneración globoide, que puede estar acompañada de cuerpos de Mallory, megamitocondrias y grados variables de fibrosis.
Fisiopatología
La fisiopatología del HGNA es bastante compleja y aún hay mucho por descubrir; sin embargo en los casos más característicos, cuando la enfermedad es el componente hepático del Síndrome Metabólico, predomina la obesidad central con grandes depósitos de grasa a nivel abdominal (visceral); lo cual tiene una gran importancia desde el punto de vista fisiopatológico en virtud
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
de que el tejido adiposo visceral tiene una gran capacidad lipolítica, muy superior a la del tejido adiposo periférico En estos sujetos hay una lipólisis muy activa en el tejido adiposo visceral lo que provoca un aumento en el flujo de ácidos grasos (AG) al hígado, y se sabe que en algunos de ellos hay una sobreexpresión del TNFα que favorece la RI. 5 Por otra parte a la llegada de los AG al hígado ocurre una sobreexpresión del citocromo P450 2E1 que participa en la oxidación beta de las cadenas de AG, esto produce metabolitos reactivos de oxigeno; lo cual se suma a la beta oxidación peroxisomal de los propios AG que produce peróxido de hidrógeno que a su vez genera radicales hidroxilo, los cuales en presencia de He generan más metabolitos reactivos de oxígeno. Este aumento de metabolitos reactivos de oxígeno depleta al hígado de antioxidantes naturales como el glutatión y la vitamina E, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo y la peroxidación de los lípidos; todo ello detona la cascada inflamatoria que se inicia con la liberación de múltiples citosinas, entre las que destacan además del TNFα, la IL-8, TGFβ y IL-6. Además en estos pacientes se encuentra aumentada la síntesis de triglicéridos por el propio hígado, lo que aumenta aún más la esteatosis, que puede agravarse por el estado inflamatorio permanente, la apoptosis y la acción de células estelares que inducen la fibrosis. La intensidad de estos procesos determinará si el sujeto se mantiene con esteatosis simple o evoluciona a la EHNA, cirrosis y aún el hepatocarcinoma.
Capítulo 32 Obesidad e hígado
en obesos y para la EHNA se calcula una prevalencia en población general del 3% al 5%; 7 en México son pocos los trabajos al respecto y se han estudian poblaciones diferentes; por ello las cifras son muy variables; en un grupo de ejecutivos sometidos a un chequeo médico se encontró una prevalencia para HGNA cercana al 14% 8 y en población abierta se encontró una prevalencia del 10.3% para EHNA. 9
Historia natural
Se reconoce que el HGNA es un padecimiento con diferentes etapas clínicas que van de la esteatosis, a la EHNA, a la cirrosis y finalmente al hepatocarcinoma; sin embargo la mayoría de los pacientes que se diagnostican con biopsia y que tienen esteatosis permanecerán en esa condición por largo tiempo y se considera que su evolución es muy lenta; sin embargo en el caso de aquellos que ya tienen EHNA en la biopsia, pueden tener un curso mucho más rápido y grave y son los que pueden desarrollar hepatocarcinoma.7 El principal factor de riesgo para el HGNA es el síndrome metabólico, de manera independiente la obesidad se asocia del 25%-93% de los casos, la DM2 del 30%-50% y la hipertrigliceridemia hasta el 93% de ellos.10 La evolución de la EHNA es peor en aquellos que tienen los estados más avanzados de la enfermedad y se han reconocido algunos factores independientes que se asocian claramente con mayor mortalidad como son DM2, edad avanzada y la cirrosis.
Epidemiología
Se ha mencionado ya que el HGNA es en la actualidad la hepatopatía más frecuente en el mundo occidental, puede afectar tanto a hombres como a mujeres y su riesgo aumenta con la edad, sin embargo los casos en niños son cada vez más frecuentes; afecta predominantemente a los obesos con DM2, dislipidemia e Hipertensión Arterial, esto es a portadores del Síndrome Metabólico. La prevalencia de la enfermedad es muy variable y mucho depende del grupo étnico en que se estudie; en Norteamérica varios trabajos han demostrado que si bien la obesidad es mayor y más frecuentes en afro-americanos, por su parte la susceptibilidad al HGNA es mayor entre hispanos de origen mexicano; 6 a nivel global se estima una prevalencia promedio del 20% en población general y hasta en el 90%
Obesidad y hepatitis C Varios factores pueden alterar la respuesta al tratamiento convencional para Hepatitis C e inducir una mayor progresión de la fibrosis; uno de ellos es la obesidad, en la cual hay una sobreexpresión de conocidos agentes proinflamatorios como TNF-α e IL-6 que promueven tanto la inflamación como la fibrosis; hechos que explican la importancia que tienen las citosinas en el daño hepático progresivo de los pacientes obesos con Hepatitis Crónica por virus C.11 Hoy en día se sabe que la obesidad, la esteatosis y la RI son determinantes para la progresión de la fibrosis y la mala respuesta al tratamiento antiviral de la Hepatitis Crónica por virus C. 12
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180 Simposium Asociación Mexicana de Gastroenterología / Asociación Mexicana de Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Obesidad y hepatocarcinoma
Conclusiones
La obesidad se ha relacionado con una mayor incidencia de cáncer en diferentes órganos y se estima que entre un 15%– 20% de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos, están relacionadas con la obesidad.13 Respecto al hepatocarcinoma es clara su asociación con la obesidad, sin embargo existen algunas diferencias respecto a la etiología, como lo demostró Nair y su grupo, quienes en un estudio retrospectivo en cirróticos encontraron una gran correlación del cáncer hepático con mayor IMC, particularmente en la cirrosis de etiología alcohólica y criptogénica, con la observación de que muchos de los casos criptogénicos en realidad correspondían a HGNA.14 Por otra parte también hay reportes que sugieren que la obesidad y el alcoholismo pueden actuar de manera sinérgica en el desarrollo de hepatocarcinoma, en pacientes con virus C e incluso en hombres con virus B.15,16
La obesidad es una epidemia mundial que amenaza gravemente la salud de la población; el aparato digestivo y en particular el hígado se afectan con mucha frecuencia. La principal manifestación de la obesidad a nivel hepático es el HGNA, en el cual está notablemente alterado el metabolismo de los lípidos, lo que ocasiona por un lado un aumento importante de los depósitos de grasa en el hepatocito y por otro la activación de la cascada inflamatoria que puede llevar a los pacientes a la EHNA, la cirrosis y aun al hepatocarcinoma. La obesidad también provoca mala respuesta al tratamiento y un curso clínico más grave en pacientes con hepatitis crónica, particularmente por virus C; y en cuanto al cáncer, se ha observado un número mayor de casos de hepatocarcinoma en pacientes obesos con cirrosis por HGNA y por alcohol.
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33
Medicina complemetaria
y alternativa: silimarina Dra. Ruby Ann Chirino Sprung
E
l término medicina complementaria y alternativa (CAM por sus siglas en inglés) es el término que en la actualidad ha unificado a todos aquellos tratamientos alternativos como es la medicina naturista, medicina homeopática, tradicional, herbolaria, técnicas de relajación, acupuntura, etcétera. El uso de CAM ha aumentado de forma exponencial en los últimos años calculando un gasto anual de 33.9 billones de dólares. En EUA la Encuesta Nacional de Salud mostró que hasta 73% de las personas han usado CAM en el último año.1 En pacientes con enfermedades hepáticas el uso de CAM se reporta hasta en un 39%. Esta cifra probablemente es aún más elevada, ya que hasta 40% de los pacientes no informan a su médico del uso de la misma. El panorama de la medicina complementaria en México en un estudio realizado en 20 ciudades entre 2005-2007 muestra 45% del uso de medicina alternativa, cifra que probablemente es mayor ya que no fueron tomadas en cuenta las comunidades rurales en donde frecuentemente se recurre a ella. Este estudio exploratorio mostró la frecuencia del uso de CAM por cuidad, que va desde un 78% en la ciudad de Durango a un 18% en Mérida.2 Dentro de las explicación del aumento del uso de CAM están las limitantes de la medicina convencional, la inaccesibilidad de los servicios médicos, estas suelen tener un menor costo, además de que la CAM abarca aspectos tanto de prevención y tratamiento de enfermedades, además de abarcar el nuevo término de “bienestar“. La medicina alternativa es validada por la población por la antigüedad de su uso y la percepción de su seguridad por ser origen natural. Dentro de la medicina alternativa es la silimarina uno de los agentes que con mayor frecuencia se utiliza en pacientes con enfermedades hepáticas. Se ha reportado que hasta 33% de los pacientes con hepatitis crónica por virus C y cirrosis usan o han utilizado silimarina.
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La silimarina es un flavinoide polifenoléico que proviene del extracto de la fruta y semillas del cardo mariano, siendo la silibina el componente activo primario. La silimarina se absorbe entre un 20-50% por vía oral en humanos, el 80% se excreta por la bilis y un 10% entra a la circulación enterohepática. La silibina tiene una biodisponibilidad baja, la cual depende de algunos factores como son las sustancias que la acompañan, el material de la cápsula y las concentraciones de la preparación. La biodisponibilidad aumenta con la unión de fosfatidilcolina, por lo anterior los estudios de farmacocinética se han realizado con el complejo silibina-fosfatidilcolina (IdB1016). Lo anterior es un factor que debe tomarse en cuenta en los estudios comparativos ante las múltiples variantes en las presentaciones comerciales.4 La concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanza a las 2hr después de la administración del una dosis estandarizada de 100 a 360 mg con una vida media de 6h. Las concentraciones de silibina en bilis en 100 veces mayor que la concentración sérica. Se han estudiado y descrito múltiples mecanismo de acción de la silibina, dentro de los cuales se han descrito un efecto antiinflamatorio, inmunomodulador y un efecto antifibrótico (Tabla 33.1) (Fig. 33.1).4 En la actualidad se cuenta cada vez más con evidencia en estudios formales acerca de los efectos, mecanismos de acción en modelos animales logrando tener información cada vez mayor sobre la farmacodinámica y farmacocinética de la silimarina. En humanos ya existe evidencia de sus efectos y hay un gran interés en tener más información ante la evidencia de sus efectos in vitro. Tabla 33.1. Efectos celulares de la silibina ÌÌ Inhibición de peroxidación de lípidos ÌÌ Supresión de traslocación y unión del NF-κB ÌÌ Supresión de TNFα, TNF receptor 1 y TNF receptor 1 asociado a la ligandina de apoptosis hepática y aumento de actividad enzimática del hígado. ÌÌ Inhibición de la vía 5-lipooxigenasa y formación de leucotrienos en células de Kupffer ÌÌ Inhibe la expresión de la sintetasa de óxido nítrico ÌÌ Disminución de IL-1β y prostaglandina E2 ÌÌ Inhibe la expresión molecular de adhesión de selectina necesaria para la migración leucocitaria. ÌÌ Disminuye la síntesis de ADN celular de células estelares, su proliferación y migración ÌÌ Disminuye la producción de tejido fibroso: disminuye colágena, procolágena III, procolágena α1 y expresión profibrótica de ARNm
Ischemia
Kupffer cell
Drugs
TLR4
TLR4
Bacteria
PAMPs
HMGB1 HNE DNA Frg Complement Activation
LPS
TLR9 Bile acids TNF-a, IL-1
DAMPs
C5a Neutrophil CXC
C5aR
TNF-a, IL-1
Extravasation
Nox-2
ROS
CXC
ROS H2O2
NF-kB
ICAM 1
Hepatocytes
HOCI CT Adducts
HMGB1 HNE DNA Frg
Figura 33.1. Mecanismos de inflamación hepática.5 A continuación mencionare la evidencia de los usos clínicos de la silimarina
Silimarina y enfermedad hepática por alcohol Existen estudios aleatorizados, ciegos y placebo controlados, sin embargo los resultados pueden ser inconsistentes ante los grupos heterogéneos en el grado del daño por alcohol y el uso o abstinencia del uso del mismo. Uno de ellos doble ciego de 106 pacientes con enfermedad moderada y sub aguda, fueron asignados de forma aleatoria a 2 grupos, uno con silimarina y el otro a placebo por 4 semanas con abstinencia a alcohol. Se documentó un descenso de transaminasas en el grupo de silimarina, no se observaron cambios en bilirrubinas.6 Otro estudio mostró 36 pacientes con enfermedad hepática por alcohol tratados con silimarina 420mg/día o placebo por 6 meses en donde se observó normalización de bilirrubinas, transaminasas y GGT con mejoría en la histología hepática y con disminución de péptidos de procolágena III.7
Silimarina en hepatitis crónica por VHC Se ha reportado recientemente que silimarina es un inhibidor directo de la polimerasa Ns5b, además de
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
que existe evidencia que sugieren que bloquea la entrada y transmisión viral probablemente por la célula huésped.8,9 Entre mayo del 2008 a marzo del 2011 se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado en 4 centros de EUA, donde se incluyeron a 154 pacientes con hepatitis crónica por VHC, elevación de ALT y no respondedores a tratamiento previo con interferón pegilado. Los pacientes fueron asignados a 3 grupos de tratamiento: 420 mg silimarina, 700 mg silimarina o placebo por 24 semanas. El objetivo primario era el descenso de ALT y los objetivos secundarios cambios en PCR VHC y medición de calidad de vida. Los resultados mostraron que no hubo un descenso significativo de transaminasas en ninguno de los 3 grupos, al igual que la carga viral, no se modificó. Sin embargo la silimarina fue bien tolerada y sin efectos secundarios.10
Silimarina como terapia antifibrótica La conversión de células estelares hepáticas (CEH) a miofibroblastos es considerado el evento central en la fibrogénesis. La silimarina inhibe a NFκB y retarda la activación de CEH, inhibe además, proteinquinasas y otras quinasas involucradas en la señal de transducción e interacción con vías intracelulares. Los estudios que apoyan su efecto antifibrótico son resultado de estudios en modelos animales en donde se soporta el efecto de la silimarina en la supresión de la expresión profibrogé-
Capítulo 33 Medicina complemetaria y alternativa: silimarina
nica, procolágenaα1 vía la inhibición del ARNm de TGF1 (factor de crecimiento tisular 1, por sus siglas en inglés). La silimarina en un estudio realizado en mandriles, fue administrada por 3 años y retardó la fibrosis hepática inducida por alcohol.11 Por lo anterior la silimarina se encuentra dentro de las posibles terapias antifibróticas, en espera de ensayos controlados bien estandarizados.11
Conclusión Actualmente, la medicina alternativa y complementaria es una realidad. Los pacientes la utilizan y coexiste con la medicina alópata. Ante lo anterior es recomendable, conocer más acerca de ella. La silimarina es un ejemplo de cómo el uso ancestral de ésta planta basado en conocimiento empírico en enfermedades hepáticas, hoy, tras estudios biológicos, farmacológicos y ahora en el área clínica nos ha ido demostrando que existe un fundamento científico que empieza a avalar su uso y se encuentra en búsqueda de aplicaciones en la práctica médica. Aunque los estudios hasta ahora no respaldan su uso en la infección de la hepatitis crónica por VHC, aunado al surgimiento de nuevos fármacos muy prometedores en la erradicación de ésta infección, se abren nuevas áreas de investigación para el uso de la silimarina como es la terapia antifibrótica y su efecto antiinflamatorio.
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Falla hepática fulminante Dra. Rosalba Moreno Alcántar
S
e describe a la falla hepática aguda grave como “Hepatitis Fulminante” debido a su condición de rápido deterioro multiorgánico. Es un síndrome poco frecuente y se caracteriza por una falla grave en la función hepática en ausencia de enfermedad pre existente. Las manifestaciones principales son la ictericia, la presencia de encefalopatía hepática y alteración de la coagulación, debidos principalmente a necrosis hepática importante. La encefalopatía hepática, constituye el criterio diagnóstico de esta entidad, es clínicamente similar a la que se presenta en la hepatopatía crónica, su progresión puede ser rápida o tener un curso insidioso. La historia natural de la falla hepática fulminante es relativamente corta (días a meses); habitualmente los enfermos que sobreviven no presentan secuelas. La incidencia de la patología es difícil de establecer y en muchos países no existen datos epidemiológicos relacionados con esta entidad; pero puede estimarse, a partir de los registros de trasplante de hígado y a partir de los programas de vigilancia de enfermedad hepática aguda. De esta forma se calcula una frecuencia de 2000 a 3000 casos por año en los Estados Unidos. La entidad es responsable de 6% de las muertes por enfermedades del hígado y de casi 6% de los trasplantes hepáticos en adultos. 1 El síndrome tiene diversas etiologías que se manifiestan en una amplia distribución geográfica. En América del Norte y Europa Occidental, el paracetamol y la hepatotoxicidad idiosincrásica de drogas son las causas predominantes. Por el contrario, la hepatitis viral B y E son las principales causas en Asia.2 La clasificación de O’Grady, divide los casos de falla hepática fulminante en: ÌÌ Hiperaguda: intervalo entre los síntomas y presentación de la encefalopatía la encefalopatía < 7 días. ÌÌ Aguda: intervalo entre los síntomas y la encefalopatía de 8 a 28 días. ÌÌ Subaguda: intervalo entre los síntomas y la encefalopatía de 29 a 72 días.
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Manifestaciones clínicas En la falla hepática fulminante es típico que pacientes previamente sanos comiencen a desarrollar síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos y malestar general acompañados de ictericia y encefalopatía hepática. La ictericia es un signo precoz y rápidamente progresivo, siendo la hiperbilirrubinemia de predominio conjugado la característica y excepcionalmente puede aparecer después de la encefalopatía hepática. La encefalopatía hepática se desarrolla rápidamente en los pacientes con insuficiencia hiperaguda. El diagnóstico exige descartar enfermedad hepática previa y por otro lado, confirmar la presencia de signos clínicos y bioquímicos de insuficiencia hepatocelular grave. El diagnóstico precoz es crucial, aunque la ictericia y la encefalopatía hepática son las manifestaciones cardinales, muchos pacientes se presentan con síntomas inespecíficos de malestar generalizado, náuseas y dolor abdominal previamente.
Coagulopatía
El hígado juega un papel central en la hemostasia, ya que sintetiza casi todos los factores de la coagulación, produce muchos de los inhibidores de la coagulación y las proteínas implicadas en la fibrinólisis, además se incluye la disfunción plaquetaria, posiblemente también la de la vitamina K. Existen niveles reducidos de proteínas fibrinolíticas excepto el inhibidor-1 del activador del plasminógeno, que se incrementa en gran medida, lo que resulta en la supresión de la fibrinólisis, así como una tendencia a desarrollar acontecimientos trombóticos tales como coagulación intravascular diseminada. Los factores anticoagulantes tales como la antitrombina III y las proteínas C y S también están reducidos. La coagulopatía por tanto, se considera como una característica clave de falla hepática fulminante, (medida como tiempo de protrombina prolongada y tiempo parcial de tromboplastina [International Normalized Ratio (INR) 1,5]). En un paciente con falla hepática fulminante, no se requiere para fines profilácticos la corrección del INR a un nivel que se considera normal, además es probable no lograrlo. Cualquier mejora del INR con plasma fresco congelado es transitoria y la corrección también enmascara el tiempo de protrombina, como marcador pronóstico. Se recomienda mejorar los parámetros de coagulación en situaciones clínicamente
significativas como la presencia de sangrado, antes de realizar un procedimiento invasivo con un riesgo elevado de hemorragia o antes de inserción de un catéter para monitoreo de la presión intracraneana. No hay suficientes datos disponibles para apoyar un recuento plaquetario específico o INR, aunque las pautas generales incluyen un INR de menos de 1,5 y recuento de plaquetas de más de 50,000 / mL. Se recomienda agregar crioprecipitados en pacientes que tienen hipofibrinogenemia significativa (<100 mg/dL). Por otro lado, administrar vitamina K oral puede ser útil y se debe considerar en todos los pacientes con falla hepática fulminante. Sin embargo, debido al potencial de mala absorción de vitamina K oral, especialmente en aquellos con edema de la pared intestinal o ictericia colestática, se recomienda agregar vitamina K intravenosa. Para los pacientes que no pueden recibir transfusión de plasma fresco congelado debido a la sobrecarga de volumen o el riesgo de reacciones adversas, agregar rFVIIa puede ser una estrategia. El efecto del rFVIIa persiste aproximadamente de 2 a 6 horas, pero aumenta el riesgo de trombosis y debe evitarse en pacientes con infarto de miocardio previo, ictus isquémico o embolia pulmonar, así como en aquellos con embarazo, trombosis aguda de la vena porta o en el síndrome de Budd-Chiari. Entre las manifestaciones derivadas en el curso de la falla fulminante se encuentran: ÌÌ Edema cerebral: se asocia en 80% de casos que evolucionan al grado IV, es la causa más común de fallecimiento, clínicamente se manifiesta por: hipertensión sistémica, bradicardia, (reflejo de Cushing), rigidez de descerebración, movimientos oculares discordantes y ausencia de reflejos pupilares, debe ser monitorizada a través del control de la medición intra craneana. ÌÌ Diátesis hemorrágica: se manifiesta fundamentalmente por sangrado digestivo, disminución de los factores: II, V, VII, IX y X, el fibrinógeno, la antitrombina III, proteína C y proteína S (inhibidores de la coagulación). Como consecuencia aumenta la fibrinólisis y se produce coagulación intravascular diseminada. ÌÌ Insuficiencia renal: 40%-50% de los casos que puede llegar a presentar esta condición (hasta el 70% en la intoxicación por paracetamol). Se presenta oligoanuria que se asocia a incrementos en las cifras de creatinina sérica aunque puede estar falsamente normal. La insuficiencia renal aguda
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
es de origen funcional, el deterioro de la funcional renal cursa de forma paralela a la de la función hepática, pero también puede asociarse a necrosis tubular aguda, toxicidad renal por antibióticos y medios de contraste. La mortalidad en los pacientes con falla hepática fulminante complicada por el aumento de la creatinina sérica se encuentra muy próxima a 100% de los casos. La diálisis renal continua es el tratamiento de elección. ÌÌ Alteraciones metabólicas: la hipoglucemia constituye una constante por necrosis hepática extensa, debe monitorizarse de forma frecuente y puede reflejar un signo de sepsis bacteriana. La hiperamoniemia es frecuente pero carece de valor pronóstico, la urea en sangre suele estar baja pero aumenta con la insuficiencia renal. ÌÌ Alteraciones circulatorias: se acompaña de trastornos circulatorios graves como vasodilatación sistémica, resistencia vascular sistémica baja, hipotensión y aumento compensatorio del volumen minuto. El transporte de oxígeno también se afecta y hay hipoxia tisular y acidosis láctica. La hipotensión sigue siendo una de las alteraciones más difíciles de corregir en pacientes con falla hepática fulminante. Las arritmias son complicaciones habituales. ÌÌ Alteraciones respiratorias: son de presentación frecuente en estos casos, hasta el 37% en algunas series han reportado edema pulmonar. Se puede presentar a forma de distres respiratorio del adulto, con alta mortalidad asociada. Puede ser necesario la ventilación mecánica en pacientes en coma grado II o más. La neumonía por aspiración, la hemorragia intra pulmonar y las atelectasias basales son otras complicaciones posibles. Los pacientes con falla hepática fulminante son altamente susceptibles a las infecciones. Las infecciones bacterianas se han documentado en el 80% de los casos, más comúnmente neumonía (50%), infecciones del tracto urinario (22%), bacteriemia inducida por catéter intravenoso (12%), y bacteriemia espontánea (16%). Los bacilos entéricos gram-negativos y cocos gram-positivos son los que más frecuentemente se aíslan. Las infecciones por hongos se producen en aproximadamente un tercio, en gran medida con la cándida
Capítulo 34 Falla hepática fulminante
especies. Además de su propensión a las infecciones, los pacientes tienen una respuesta acentuada de citoquinas asociadas con SIRS y al choque séptico. Los pacientes que desarrollan SIRS son más propensos a empeorar la encefalopatía hepática y, por tanto presentar una pobre evolución. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la vigilancia rutinaria microbiológica para la detección temprana y el tratamiento de las infecciones. A pesar de la evidencia que apoya el uso rutinario de antibióticos profilácticos, esta evidencia se limita a pequeños estudios que no mostraron ningún efecto sobre la supervivencia, pero esta estrategia puede ser benéfica en los pacientes que presentan empeoramiento de la encefalopatía y progresión a SIRS. También se recomienda el empleo de antibióticos empíricos para los pacientes que figuran en lista de espera de trasplante, ya que el desarrollo de la infección y la sepsis puede inducir su exclusión.
Diagnóstico El diagnóstico exige descartar enfermedad hepática previa y por otro lado, confirmar la presencia de signos clínicos y bioquímicos de insuficiencia hepatocelular grave como son la encefalopatía hepática y una actividad de protombina inferior al 40%. El proceso diagnóstico ante un posible cuadro debe incluir: historia clínica detallada, preguntar exposición a tóxicos, ingesta de fármacos o antecedentes de exposición potencial a virus, exploración física cuidadosa, exploraciones complementarias de laboratorio y estudios de imágenes para ayudar a excluir cirrosis y poder establecer la etiología de la enfermedad. El papel de la biopsia hepática es limitado ya que a menudo es problemático en vista de la inestabilidad hemodinámica y la coagulopatía asociada. Debido a su importancia, merece especial atención diagnóstica el edema cerebral, así como agregar algunas palabras sobre el flujo sanguíneo y otros estudios para evaluar las complicaciones cerebrales de esta entidad.
Edema cerebral El edema cerebral y la hipertensión intracraneal se encuentran entre las más graves complicaciones. A medida que avanza el edema cerebral, una her-
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nia uncal fatal puede sobrevenir, se debe sospechar edema cerebral en pacientes con encefalopatía hepática progresiva. Aunque es rara entre aquellos con grados I o II, su incidencia es de 25% a 35% con grado III y tan alto como 65% a 75% con encefalopatía hepática grado IV. Se necesita un alto índice de sospecha ya que los pacientes pueden no presentar características clásicas incluyendo dolor de cabeza, vómitos, bradicardia, hipertensión arterial, visión borrosa, edema de papila, reflejos enérgicos y la rigidez de descerebración. La presión se mide a menudo para tener un parámetro objetivo para ayudar en el manejo y determinar el pronóstico. Aunque los principales centros de trasplante en los Estados Unidos tienden a emplear la medición de la presión intracraneal, no hay estudios aleatorios o directrices de consenso para apoyar esta práctica. 3 Sin embargo, los valores no están bien definidos y la colocación del monitor se asocia con el riesgo de hemorragia intra cerebral que puede ocurrir en 8% a 10% de los casos, aunque con menos frecuencia con un catéter epidural. Algunos centros utilizan este monitoreo en forma rutinaria, mientras que otros lo emplean en pacientes que están en mayor riesgo de edema cerebral, incluyendo aquellos con grados III IV de encefalopatía hepática, los que recibieron vasopresores y con los pacientes en lista para trasplante de hígado. Sin embargo cabe destacar que la práctica de la medición de la presión cerebral en sitios donde no se cuenta con la tecnología o la experiencia suficientes para tal procedimiento, podría complicar la evolución del paciente, al agregar hemorragia cerebral.
Medición del flujo sanguíneo cerebral
La falla hepática aguda fulminante se asocia a la pérdida de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. La medición del flujo sanguíneo cerebral, además de la monitorización de la presión intracraneal, podría ayudar a manejar a los pacientes. Sin embargo, las mediciones son difíciles de implementar debido a que las demandas metabólicas del cerebro varían dependiendo del nivel basal del paciente, de la inflamación o la sedación, y no hay evidencia de que la medición constante del flujo sanguíneo cerebral influya en el resultado. Varias herramientas están disponibles para la medición indirecta del flujo sanguíneo cerebral incluyendo el catéter en el bulbo de la vena yugular, el doppler transcraneal, y la tomografía computarizada de xenón. Por otra parte la electroencefalografía, podría detectar la actividad
convulsiva subclínica, y los pacientes lograrían ser tratados con agentes antiepilépticos, sin embargo, los estudios que examinan los efectos de los anticonvulsivos profilácticos han dado datos inconclusos. En el reciente congreso internacional de la Asociación Europea para el estudio del hígado celebrado en Amsterdam en abril del 2013, se presentó un trabajo sobre la medición del lactato arterial como marcador pronóstico en la falla hepática aguda fulminante en 1000 pacientes, encontrando que se encontraba en promedio más elevado, alrededor de 3.5-5.9 mMol/L, en aquellos pacientes que posteriormente fallecieron en comparación con los que sobrevivieron. Por lo que se consideró como un buen marcador para discriminar un pobre pronóstico con una alta facultad de predicción de muerte.4
Tratamiento Los pacientes con diagnóstico de falla hepática fulminante deben ser atendidos en una unidad que cuente con todos los recursos necesarios para su atención, incluyendo un programa de trasplante hepático. En este tiempo se realizará tratamiento específico en aquellos casos donde pueda precisarse la etiología. El éxito del trasplante hepático en el tratamiento esta patología ha hecho necesario que la predicción de la supervivencia sea particularmente importante para distinguir aquellos enfermos que van a precisar trasplante hepático de aquellos pacientes que no lo requieren. El trasplante de hígado es necesario para todos los pacientes que tengan daño hepático irreversible, las contraindicaciones para el trasplante incluyen sepsis severa, insuficiencia cardiorrespiratoria, neoplasia extra hepática. Los resultados del trasplante son buenos, con una tasa de supervivencia a 1 año en torno al 85%.
Dispositivos de detoxificación
Con la conciencia de que la mayoría de las toxinas del hígado son pequeñas moléculas hidrofóbicas, que se unen a la albúmina, se han introducido métodos de diálisis con albúmina. Uno de estos sistemas es el sistema de recirculación adsorbente molecular (MARS), en donde las toxinas circulantes como el amonio y los aminoácidos aromáticos, se transfieren desde la sangre al dializado de albúmina a través de la membrana. La falla hepática fulminante es una de las principales indicaciones de MARS, en particular entre
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
los pacientes con inestabilidad hemodinámica, el sistema MARS provoca un aumento de la resistencia vascular sistémica que podría resultar en una mejor perfusión tisular. Con este sistema se podría agrandar la ventana para el trasplante de hígado y en algunos casos incluso puede ayudar a evitar el procedimiento. En el congreso internacional de la Asociación Europea para el estudio del hígado celebrado en Amsterdam en abril del 2013, se presentó un trabajo sobre pacientes que son tratados con MARS, en los que al mostrar niveles bajos de lactato, IL6, TNFa y un cambio del esta-
Capítulo 34 Falla hepática fulminante
do hipercinético a una condición normal después de 35 hrs. del primer tratamiento, podrían presentar sobrevida sin trasplante.5
Conclusión La falla hepática fulminante es un síndrome complejo con deterioro orgánico grave. El reconocimiento temprano del síndrome es determinante para proporcionar el tratamiento multidisciplinario más agresivo posible incluyendo un trasplante hepático.
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SIMPOSIUM. CIRUGÍA EN HEPATOLOGÍA
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Indicaciones de resección
hepática en hepatocarcinoma Dr. Carlos Chan, Dra. Alejandra Villar, Dr. Daniel Torres
E
l cáncer de hígado es la quinta neoplasia más frecuente1 y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial.1-5 Más del 90% de los casos de cáncer hepático resultan carcinoma hepatocelular (HCC). En los últimos años, esta neoplasia ha adquirido mayor importancia, debido a que se ha observado un incremento en su prevalencia en Estados Unidos y Europa.4,6 El pico de edad de presentación del HCC es de 70 años con una mayor incidencia en hombres.4,5,7 El 85% de los casos de HCC a nivel mundial se encuentran en el este de Asia, África Sub-sahariana y la región de Nueva Guinea.4,5 Entre los factores de riesgo que se han identificado para desarrollar HCC se encuentran: En primer lugar la infección con Virus de Hepatitis B (presente en alrededor del 54% de los casos de HCC), en segundo lugar la infección con Virus de Hepatitis C (alrededor del 20%), el consumo elevado de alcohol, la esteatosis hepática no alcohólica, la exposición a aflatoxinas, la hepatitis autoinmune, entre otras. 4,5,7,8 Existen diversos sistemas para clasificar esta neoplasia con el objetivo de facilitar la conducta terapéutica. Hay criterios establecidos que indican cuándo un paciente con HCC es candidato a tratamiento quirúrgico, cuando para un trasplante hepático, y cuando para tratamiento paliativo. Sin embargo, en los últimos años ha surgido controversia sobre si estos criterios excluyen a pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento quirúrgico. Los criterios de Milán sirven para determinar si un paciente es candidato o no al trasplante hepático en HCC. Éstos son: ÌÌ Tumor único igual o menor a 5 cm ÌÌ Tres o más nódulos igual o menores a 3 cm ÌÌ Sin invasión macrovascular.9
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Simposium. Cirugía en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
La escala MELD (Model for End-Stage Liver Disease, por sus siglas en inglés), es una escala que originalmente fue desarrollado para evaluar el pronóstico de pacientes cirróticos sometidos a derivaciones porto-sistémicas. En 2002 se adoptó para estimar la supervivencia a corto plazo de los candidatos a trasplante hepático. La principal ventaja que tiene sobre la escala Child-Pugh es que incorpora valores más objetivos, como creatinina e INR. Se calcula de la siguiente manera: 9.57 Ln (Creatinina) + 3.78 Ln (Bilirrubina) + 11.2 Ln (INR) + 6.43 Para la valoración de un paciente se recomienda utilizar ambas clasificaciones.10-12 La resección hepática es considerada el tratamiento de elección en pacientes con HCC con función hepática preservada.3,13 El sistema de estadificación de la Clínica de Cáncer Hepático de Barcelona (BCLC) es de los más utilizados en la actualidad, ya que toma en cuenta el estado de salud del paciente, la función hepática, el número y el tamaño de los tumores. Este sistema recomienda la resección hepática para pacientes con HCC único, con función hepática preservada, bilirrubinas séricas normales y gradiente de presión de la vena hepática menor a 10 mmHg.4.8.13 La clasificación de la BCLC es la siguiente: ÌÌ Estadio 0 (HCC muy temprano). Tumor único menor a 2 cm sin invasión vascular ni satélites, en pacientes con buen estado de salud (ECOG-0), y función hepática preservada (Child-Pugh A) ÌÌ Estadio A (HCC temprano). Tumor único mayor a 2 cm ó 3 nódulos menores a 3 cm de diámetro, buen estado de salud (ECOG-0) y Child-Pugh A o B. ÌÌ Estadio B (HCC intermedio). Tumores asintomáticos multinodulares sin patrón invasivo. ÌÌ Estadio C (HCC avanzado). Tumores sintomáticos (ECOG-1 ó 2), invasión macrovascular, linfática o metástasis. ÌÌ Estadio D (HCC terminal). Tumores que llevan al paciente a un muy mal estado de salud (ECOG-3 ó 4) En los estadios 0 y A, estas guías recomiendan resección hepática como primera opción de tratamiento. Los estadios B, C y D son considerados irresecables.4 La razón por la cual se contraindica la resección hepática cuando existe hepatocarcinoma con múltiples tumores, es por la alta tasa de recurrencia
postoperatoria que es mayor al 70%, la mayoría de estas debido a diseminación del tumor primario.4,7,13,14 En diversos estudios se ha demostrado que la recurrencia de HCC es mayor cuando se realiza resección hepática en pacientes con múltiples tumores, que cuando hay un tumor único.13 Las guías de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés) y de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases, por sus siglás en inglés), basadas en la BCLC, consideran la hipertensión portal como una contraindicación para la resección hepática en HCC. Sin embargo, existen múltiples estudios en los que se ha demostrado que una función hepática deficiente (Child-Pugh B o C) presenta más complicaciones perioperatorias, independientemente si existe hipertensión portal o no.14 Existe un estudio multicéntrico retrospectivo donde se analizaron pacientes con HCC sometidos a resección hepática en 10 centros de referencia de tercer nivel. En este estudio, se encontró que el 50% con una clasificación que las guías EASL y AASLD consideraban no candidatos para resección tuvieron una supervivencia total de 62% a los 3 años y 50% a los 5 años al ser resecados.1 En otro estudio realizado en Japón, en que se comparaba la eficacia de tratamiento con resección hepática versus ablación con radiofrecuencia, se demostró que, cuando la función hepática se encuentra preservada, el tratamiento quirúrgico de HCC con 2 a 3 lesiones de 3 cm o menos, tiene una mayor supervivencia que la ablación y que la mortalidad en este caso no difiere significativamente de los pacientes tratados por HCC con tumor único.15 Las guías de la EASL y AASLD recomiendan que la resección hepática en hepatocarcinoma se realice únicamente en pacientes con tumor único y con función hepática conservada, sin hipertensión portal. También contraindican el tratamiento quirúrgico, y recomiendan tratamientos paliativos cuando existe trombosis de la vena porta, lo cual se ha reportado en un 5% a 15%.16 Respecto a este punto, se han realizado numerosos estudios en los que se realiza hepatectomía en pacientes con HCC y trombosis de la vena porta o hepática, y se han demostrado mortalidades desde 5.6% hasta 7.7% y supervivencia a 5 años hasta del 23.9%.14 En Tokio se realizó un estudio en el que se pretendía determinar si la existencia de hipertensión portal era realmente una contraindicación para la resección hepática, como recomiendan las guías de Barcelona. En este estudio, la indicación de
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
resección hepática fue determinada con base en la presencia o ausencia de ascitis resistente a tratamiento, niveles séricos de bilirrubina, y el estudio de retención de verde de indocianina, independiente a si existía hipertensión portal o no.13 Se observó una supervivencia a 5 años del 60% en pacientes con HCC con múltiples tumores, o con hipertensión portal e incluso con ambas comorbilidades, siempre que la función hepática permaneciera en un Child-Pugh A.13 Este estudio sugiere que los pacientes con HCC múltiple, con función hepática en estadio Child-Pugh B no son buenos candidatos para resección hepática, pues se observó una supervivencia a 5 años en estos pacientes del 20%. También se observó que los pacientes con hipertensión portal pueden ser candidatos para resección hepática; sin embargo, los riesgos en estos pacientes son ruptura de várices esofágicas, y desórdenes hematológicos como trombocitopenia. Las recomendaciones para prevenir estos eventos consisten en tratar las várices esofágicas mediante procedimientos endoscópicos y la trombocitopenia mediante esplenectomía. Las conclusiones de este estudio indican que existen 2 limitantes importantes en las guías de Barcelona: En primer lugar estas guías no recomiendan el tratamiento quirúrgico en pacientes con hipertensión portal, sin embargo, se ha observado una disminu-
Capítulo 35 Indicaciones de resección hepática en hepatocarcinoma
ción en la mortalidad debido a los avances recientes en el manejo pre y postoperatorio. En segundo lugar, las guías tampoco recomiendan la resección hepática y dejan como única alternativa el trasplante hepático para pacientes con tumores múltiples, pero se han demostrado resultados favorables con resección en este tipo de pacientes.13
Conclusión Muchos trabajos han surgido desde la publicación de las guías de Barcelona, buscando ampliar las indicaciones para resección hepática en HCC. Estos estudios, más el avance en el manejo perioperatorio de las comorbilidades asociadas a esta neoplasia han hecho posible ofrecer opciones terapéuticas a pacientes que antes se consideraban intratables como son pacientes con tumores grandes, tumores múltiples, trombosis venosas o varices esofágicas obteniéndose resultados de mortalidad perioperatorias y supervivencia a 5 años similares a los pacientes con estadio 0 y A de Barcelona. Estos avances abren más posibilidades en un futuro para mejorar la supervivencia de los pacientes que son afectados por esta neoplasia.
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Simposium. Cirugía en Hepatología
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quirúrgicas de vías biliares
Dr. Miguel Ángel Mercado Díaz
Definición Es la perdida de continuidad de las vías biliares secundaria a una colecistectomía abierta o laparoscópica, que comprende desde una pequeña fuga de bilis por un conducto reducido en el lecho vesicular hasta la total ablación de la vía biliar extrahepática, así como lesiones de aparición tardía que se manifiestan como estenosis de la vía biliar extrahepática (p. ej., lesiones isquémicas) sin que haya ocurrido solución de continuidad de la vía biliar. Para fines prácticos, todas las consecuencias sobre los conductos biliares intra o extra hepáticos que resultan de la extirpación de la vesícula biliar y comprenden fístulas biliares, estenosis (totales o parciales) de los conductos, así como la pérdida de sustancia (total o parcial) de los conductos biliares.1 Las fístulas, estenosis, pérdida de solución o ambas asociadas a la exploración quirúrgica o endoscópica de las vías biliares deben también incluirse en esta definición. La colocación incorrecta de sondas en T (disección excesiva del conducto o desvascularización y daño isquémico, cierre inadecuado de la coledocotomía) y endoprótesis (materiales inadecuados, permanencia prolongada) que con el tiempo producen estenosis (inflamatoria, isquémica o ambas) debe considerarse como lesión iatrogénica. Con lo anterior, muchos autores no consideran a la fístula biliar aislada y pequeña sin daño a los conductos hepáticos principales como una lesión iatrogénica dado que tienden a autolimitarse y en general no tienen consecuencias a largo plazo.
Etiología y mecanismo de la lesión Resulta de extraordinaria complejidad determinar la causa por la cual se lesiona la vía biliar; las fugas de conductos pequeños a nivel del
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Simposium. Cirugía en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
lecho vesicular son casi imposibles de prevenir. Si se logra identificar el conducto, la ligadura previene el escape biliar. En colecistectomía abierta el cierre rutinario del lecho vesicular puede ayudar a prevenir las fugas. Si el conducto se encuentra comunicado con las vías biliares, el cierre espontáneo es la regla, no así cuando el conducto es aislado. Las lesiones de las vías biliares principales se producen, de acuerdo con Mossa y cols., por las siguientes razones:2 ÌÌ Oclusión o transección de conducto erróneamente identificado. ÌÌ Oclusión de la luz del conducto hepatocolédoco al ocluir el conducto cístico. ÌÌ Compromiso de la circulación del conducto por disección excesiva. ÌÌ Lesión interna del conducto por exploración y manipulación forzada. ÌÌ Lesión por aplicación de energía térmica. Las lesiones vasculares producen alteración del parénquima hepático de manera concomitante, que se manifiesta por necrosis y/o abscesos, que en su mayoría requieren resección y drenaje o ambos. La lesión de la arteria hepática plantea un proceso complejo, dado que la falta de circulación de las vías biliares puede producir estenosis tardía, dehiscencia de anastomosis y en algunos casos estenosis isquémicas de conductos de segundo o tercero.
Clasificación de las lesiones
Se han desarrollado múltiples clasificaciones antes y después de la era laparoscópica antes de la laparoscopia, la clasificación de BismuthCorlette fue y probablemente continúe siendo la más utilizada. Descrita en 1981 después de un extenso análisis con encuesta nacional contempla únicamente la sección completa del conducto y la longitud del muñón de la vía biliar proximal, lo cual evidentemente tiene repercusión en el diseño de la reparación, y define de manera intrínseca la naturaleza, tipo e incluso pronóstico de la reparación. Se clasifica en cinco grupos:3 ÌÌ Vía biliar común mayor de 2 cm de longitud. ÌÌ Vía biliar común menor de 2 cm de longitud. ÌÌ Ausencia de vía biliar común, confluencia preservada. ÌÌ Confluencia ausente, conductos separados. ÌÌ Confluencia ausente, conductos separados asociados a vía biliar aberrante.
La clasificación de Bismuth tiene el inconveniente de que sólo clasifica las lesiones que se
presentan en exclusiva como lesión completa del conducto y no contempla las parciales. Se han diseñado otras clasificaciones después de la introducción de la laparoscopia dado que, como se discute con anterioridad, los mecanismos de lesión son distintos, aunque el resultado de la lesión sea el mismo que en el procedimiento abierto. De esta forma se han descrito la clasificación de Strasberg, Stewart-Way, y otras más, todos ellos prominentes cirujanos hepatobiliares interesados en este problema. A juicio de los autores, la más completa para describir las lesiones laparoscópicas es la de Strasberg. Es una clasificación simple de comprender (una vez que se estudia), cuya única desventaja es que comprende lesiones que son prácticamente producto aleatorio y no son por necesidad lesiones iatrogénicas, como las fugas biliares en el lecho vesicular. En realidad, además de las lesiones, describe todas las vicisitudes que se pueden producir en la colecistectomía laparoscópica. Utiliza cinco grupos clasificados por letras en orden alfabético, en donde en el quinto grupo (E) se encuentran comprendidas las lesiones referidas en la clasificación de Bismuth. De las lesiones que el grupo de autores estudió, solamente una, la lesión aislada del hepático izquierdo, no se pudo incluir dentro de esta completa clasificación. Las otras clasificaciones son intermedias entre la clasificación de Bismuth y Strasberg en donde, de alguna forma, pueden incluirse también todas las lesiones. La clasificación de lesiones A de Strasberg y otras menores no se contemplan en este tipo de clasificaciones.
Tratamiento Prácticamente en todos los casos, la mejor operación la constituye una derivación biliodigestiva, de las cuales, la mejor opción es la anastomosis hepatoyeyunal. En los casos en los cuales el cirujano no se sienta competente para realizar una reparación de esta naturaleza (o su estado psicológico no se lo permita) puede colocarse una sonda en la vía biliar proximal y drenajes subhepáticos con el objeto de crear una fístula externa para poder enviar al paciente a la mayor brevedad a un centro con cirujanos experimentados en este tipo de reparaciones. La colocación de catéteres percutáneos en la vía biliar ayuda a corregir la fuga biliar y a delinear la anatomía de dicha vía.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Lesiones transoperatorias
Las lesiones identificadas en el transoperatorio son susceptibles a reparación inmediata, dado que se identifica la vía biliar lesionada y es posible realizar una anastomosis por arriba de la lesión. En general, se puede visualizar el escape de bilis y si se encuentra ocluido es posible retirar las grapas una vez que se realiza la conversión para identificar el conducto. Es importante señalar que para todos los casos la conversión en procedimiento abierto es indispensable. Se requiere exposición completa del hilio, con retractores adecuados. Hay informes francamente anecdóticos de reparación laparoscópica de lesiones de vías biliares. Es importante señalar que el cirujano a cargo debe decidir de manera objetiva (petición a veces imposible) si está en condiciones físicas y mentales para realizar la reparación. Aún más debe cuestionarse honestamente si se siente capacitado para realizar la reparación. Se calcula que en EUA solo 15% de los cirujanos que lesionan una vía biliar están capacitados para realizar la reparación.4 Si por cualquiera de estas condiciones no es posible realizar la reparación, llamar a un cirujano interesado (que además debe estar descansado) es la mejor opción. Si no se encuentra disponible, lo mejor es colocar drenajes de calibre adecuado (de preferencia de Silastic para producir la menor reacción a cuerpo extraño), para posteriormente cerrar la pared y referir al enfermo a un sitio con toda la infraestructura técnica y humana en donde pueda realizarse la reparación. La anastomosis debe realizarse alta, es decir, prácticamente a nivel de la confluencia, dado que en este punto se garantiza el buen estado circulatorio de los conductos. En un estudio comparativo realizado en forma retrospectiva5 por el grupo de los autores, se compararon los resultados de las anastomosis realizadas a nivel de la confluencia con las realizadas por debajo de ella en situación aguda (minutos a horas de producida la lesión). Se realizó en todos los casos una anastomosis hepatoyeyunal en Y de Roux. El grupo con anastomosis baja mostró una mayor frecuencia de estenosis, dehiscencia posoperatoria o ambas (en la última manifestada con fístula), y con mayor necesidad de instrumentación radiológica postoperatoria, y ante el fracaso de la dilatación radiológica la necesidad de una reoperación para realizar una anastomosis más alta. Esta falla anastomótica se atribuye a la isquemia de productos, no apreciable en los primeros minutos u horas posoperatorios. Si el conducto es viable y se logra una anastomosis
Capítulo 36 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quirúrgicas de vías biliares
amplia la operación es exitosa. Esto se logra con mayor certeza si de inicio se realiza la anastomosis a la altura de la confluencia en donde se garantiza la adecuada circulación de los conductos, además de que la reacción inflamatoria producida por la intervención en la cual se produjo la lesión no obstaculiza la construcción de una anastomosis bilio-digestiva de bajo riesgo y de alta calidad.
Lesiones detectadas en los primeros días
La mayor parte de las colecistectomías y casi todas las electivas tienen una evolución postoperatoria sin complicaciones, prácticamente sin dolor ni otros signos. Cualquier anomalía clínica que se presente en el posoperatorio inmediato debe alertar al cirujano. Las primeras manifestaciones de la mayor parte de las lesiones son dolor, íleo posoperatorio o ambos, producidos el primero por obstrucción aguda del conducto con aumento súbito de presión ductal y el segundo por la presencia de bilioperitoneo. La fiebre posoperatoria (producida más comúnmente por atelectasia), puede acompañar a la sintomatología descrita. La función hepática se altera en forma notable aun en las primeras horas; en el paciente con oclusión ductal, ocurre hiperbilirrubinemia con predominio de la fracción directa, elevación de transaminasas y disminución súbita de los valores de albúmina. En el inicio no se altera la coagulación. En el caso con menor incremento de fosfatasa y gammaglutamiltranspeptidasa, y de acuerdo con el factor obstructivo asociado puede cursar con hipoalbuminemia. La colangiografía transendoscópica es un estudio de gran utilidad en esta situación, aunada a la potencial ventaja terapéutica que puede mostrar en una lesión tipo A de Strasberg, (la más común, aproximadamente 65% de ellas), en donde se visualiza integra la vía biliar con escape por el cístico o por un conducto comunicado con la vía biliar. En esta situación, la esfinterotomía con o sin colocación de endoprótesis (esta última indicada por la magnitud de la fuga) resuelve la fístula ya que disminuye la presión ductal, representa menor resistencia al paso de la bilis al duodeno y por consecuencia disminuye el gasto de la fístula.6 Se puede realizar drenaje percutáneo del líquido peritoneal, pero en ocasiones es necesario realizar drenaje quirúrgico de las colecciones con lavado exhaustivo de la cavidad sin necesidad de trabajar en el hilio hepático, en donde se coloca un drenaje con el objeto de que la fístula cierre de forma espontánea una vez que se reduzca la presión ductal con la maniobra endoscópica.
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Simposium. Cirugía en Hepatología
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Lesiones identificadas en el posoperatorio tardío
Las condiciones de los pacientes son sumamente variables en el posoperatorio tardío; la ictericia obstructiva es la principal manifestación. Pueden encontrarse también casos en los cuales las fístulas biliares externas son la principal manifestación, con gastos variables. Tan pronto las condiciones generales del paciente lo permitan, debe realizarse una anastomosis hepatoyeyunal en Y de Roux. En estos casos, la realización de estudios radiológicos con medio de contraste (fistulografía) a través de la fístula biliar externa controlada delinea cavidades, comunicación con las vías biliares y en ocasiones con el intestino, en lo que el grupo de autores califica como el segundo componente de las lesiones. En efecto, los drenajes colocados por largo tiempo (caucho o hule vulcanizado) producen, aunadas a la reacción inflamatoria, fístulas en distintos puntos. En la casuística de los autores7 se identificaron fístulas hasta el 15% de los casos; la más común fue el comunicarse al duodeno (50%) y con menor frecuencia al estómago, intestino delgado y colon. En su experiencia, fue posible realizar en el mismo tiempo quirúrgico la derivación biliodigestiva y la resolución de la fístula intestinal (cierres primarios con o sin parches epiploicos o serosos), hasta resecciones segmentarias (de delgado y colon, inclusive hemicolectomía derecha) sin morbilidad significativa asociada, excepto por prolongación de su estancia hospitalaria, en comparación con los pacientes en los que exclusivamente se realiza la derivación; además, muchos de estos enfermos tienen defectos de la pared abdominal y se realiza el cierre primario de los mismos. No es aconsejable colocar mallas para el cierre de la pared dado que se trata de operaciones contaminadas, pero en algunos de los casos es necesario utilizarlas aun con los potenciales riesgos de infección por cuerpo extraño.
Lesiones de aparición tardía
En estos casos casi siempre se trata de un proceso estenótico de la vía biliar o bien de un intento de reparación fallido (hepatoduodenoanastomosis terminoterminal, anastomosis hepatoduodenal y anastomosis hepatoyeyunal con asas no desfuncionalizadas y en algunas ocasiones anastomosis hepatoyeyunal con asas desfuncionalizadas y que se estenosan probablemente debido a factores técnicos, isquémicos o ambos). Estos casos suelen tener daño hepático por obstrucción crónica, por lo general en muchas situa-
ciones es necesario evaluar las dimensiones del bazo por ultrasonografía o tomografía y la presencia de hipertensión portal, manifestada por circulación colateral (visible por tomografía o resonancia) y en ocasiones por estudio endoscópico, la trombocitopenia puede hacer sospechar la presencia de hipertensión portal secundaria a hiperesplenismo. El ultrasonido demuestra presencia de dilatación de vías intrahepáticas y a veces extrahepáticas y la colangiorresonancia tiene una elevada especificidad y sensibilidad para evaluar el estado de las vías biliares. Una vez más, el procedimiento de elección es una anastomosis hepatoyeyunal en Y de Roux con asa desfuncionalizada. De manera excepcional puede considerarse la realización de colangiografía percutánea con instrumentación subsecuente para dilatación de la zona estenosada a nivel de la vía biliar o de la anastomosis. Es los casos con anastomosis terminoterminal de conducto hepatocolédoco, puede considerarse la manipulación endoscópica de la estenosis con dilatación, colocación de endoprótesis o ambas. En muchas ocasiones se requieren múltiples sesiones de cambio de las endoprótesis; sin embargo, ante la falta de respuesta a corto plazo se hace necesaria una intervención quirúrgica para derivarla. En un estudio comparativo se demostró utilidad del procedimiento endoscópico cuando se le comparó con el quirúrgico, reportando menor morbilidad. Desde el punto de vista de los autores, ambos tratamientos se complementan y no compiten. Se debe considerar cada caso de manera multidisciplinaria y definir juntos, el endoscopista y el cirujano cual de las opciones terapéuticas es la mejor para un caso determinado. Es claro que en un paciente joven con necesidad de intervención repetida por obstrucción, colangitis o ambas y con vía biliar adecuada, una derivación quirúrgica es una excelente opción. Se puede considerar un paciente con problemas cardiopulmonares (riesgo quirúrgico elevado) y con baja frecuencia de datos obstructivos para tratamiento endoscópico.
Conclusiones Las lesiones de vías biliares se presentan con frecuencia de uno a tres por cada 1,000 casos.8 Su asiduidad ha aumentado porque la indicación de colecistectomía se expande y la frecuencia de lesiones de mantiene constante. Cada lesión es
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individual, así como el escenario en el cual el cirujano la encuentra. La colangiografía puede disminuir la frecuencia de lesiones aunque no las suprime.9 La conversión a un procedimiento abierto con disección convincente del hilio es probablemente la mejor maniobra para evitar las lesiones. Existen múltiples clasificaciones de éstas, pero la de Strasberg es la que mejor las identifica. No se deben intervenir quirúrgicamente los pacientes en condición general crítica; en estos casos la reconstrucción juega un papel secundario y únicamente está indicado el drenaje de las vías biliares (percutáneo o quirúrgico). La anastomosis
Capítulo 36 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quirúrgicas de vías biliares
hepatoyeyunal en Y de Roux es el procedimiento de elección de todos los casos, aunque puede utilizarse otro tipo de derivaciones en casos muy seleccionados. El empleo de endoprótesis transhepáticas y/o transanastomóticas debe hacerse selectivamente y limitar sus usos para los casos con vías biliares pequeñas, cicatrizadas, inflamadas o ambas cosas. La anastomosis debe practicarse en conductos viables, lo cual se garantiza con una anastomosis alta de inicio. Nueve de cada 10 casos se rehabilitan en forma adecuada y se logran buenos resultados y buena calidad a largo plazo.
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Colangiocarcinoma Dr. Mauricio de la Fuente Lira.
E
l colangiocarcinoma (CCA) es un tumor del conducto biliar (BTC) que se origina en el epitelio del árbol biliar, ya sea intra o extra hepático. Su prevalencia es desconocida pero representa aproximadamente el 3% de los tumores gastrointestinales y el 10%-15% de todas las neoplasias malignas hepatobiliares. El CCA puede desarrollarse en el conducto biliar intra o extra hepático. Un tipo específico de CCA extra-hepático conocido como tumor de Klatskin se produce en la unión donde los conductos hepáticos izquierdo y derecho se unen al conducto biliar común (CBD). Hay una prevalencia algo mayor en hombres que en mujeres (1,3:1,0) y normalmente se presenta entre la quinta y la séptima década de vida. Los signos clínicos suelen aparecer en una etapa avanzada de la enfermedad. El CCA extrahepático se manifiesta con signos de colestasis, malestar general, pérdida de peso y/o debilidad progresiva. El CCA intra-hepático puede presentarse como una masa abdominal o con síntomas inespecíficos como anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal y malestar general. Su etiología es desconocida y la mayoría de los casos de CCA se producen esporádicamente. Los factores de riesgo incluyen: colangitis esclerosante primaria, colangitis esclerosante secundaria, fiebre tifoidea crónica, infecciones parasitarias, exposición al thorotrast y quistes del colédoco, que causan inflamación biliar crónica. El diagnóstico se sospecha en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio. El antígeno carbohidrato (CA) 19-9 en suero es una glicoproteína utilizada como marcador tumoral para el diagnóstico. Se ha descubierto que está elevado en el 85% de los pacientes. También se han observado niveles elevados de CEA. Los tumores extrahepáticos causan un incremento de los niveles de fosfatasa alcalina, bilirrubina conjugada y gamma-glutamil transpeptidasa mientras que los intrahepáticos tiene niveles solo ligeramente elevados de fosfatasa alcalina. Para el diagnóstico son necesarias pruebas de
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Simposium. Cirugía en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
imagen abdominal, visualización del árbol biliar y biopsias de la lesión. La colangiopancreatografía por RM (CPRM) informa sobre las metástasis intrahepáticas, la anatomía biliar y la extensión del tumor y es usada en la estadificación del CCA. Esta prueba se ha propuesto para sustituir a la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), un método más invasivo. La visualización del árbol biliar y la obtención de muestras a través del cepillado citológico o biopsias del conducto biliar se obtienen con CPRE. La ecografía y la tomografía computarizada (TC) helicoidal con contraste sirven para valorar la extensión de la enfermedad. El CCA intrahepático se confunde a menudo con los adenocarcinomas metastásicos. Deben descartarse el carcinoma de vesícula biliar, la estenosis benigna y el síndrome de Mirizzi. La resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo para el CCA pero las recurrencias tras la cirugía son frecuentes. Desgraciadamente
el CCA es diagnosticado a menudo como no resecable debido a la extensión local y/o la afectación metastásica. El CCA distal derivado del CBD es tratado a menudo mediante una duodenopancreatectomía. La mayoría de los CCA proximales requieren una resección hepática. El manejo paliativo implica el drenaje biliar mediante la inserción de stents metálicos en el árbol biliar para resolver la obstrucción. Están indicadas la quimioterapia adyuvante tras la cirugía o la quimioterapia paliativa para el CCA no resecable. La terapia combinada de gemcitabina con cisplatino es el tratamiento estándar para los tumores del tracto biliar no resecables, incluyendo el CCA. Dado que los tumores de Klatskin se diagnostican en una etapa avanzada, el pronóstico es desfavorable con medias de supervivencia a cinco años tras la cirugía que varían desde el 25%-30% y casi el 0% en tumores no resecables. La muerte se produce a menudo por sepsis biliar, caquexia, malnutrición e insuficiencia hepática.
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Seguimiento a largo plazo
del paciente postrasplantado hepático Dr. Yahvé Iván López Méndez, Dra. Graciela Elia Castro Narro
Introducción El primer trasplante hepático ortotópico (THO) fue realizado por el Dr. Thomas Starzl en 1963. Después de muchos años con el desarrollo de una mejor inmunosupresión (INM), la mejora de las técnicas quirúrgicas y los cuidados perioperatorios en la década de 1980, el THO ha sido ampliamente reconocido como el tratamiento de elección para aquellos pacientes que cursan con cirrosis descompensada, falla hepática aguda o carcinoma hepatocelular dentro de criterios de Milán con tasas de supervivencia al año del 80%-85%. No obstante, la supervivencia del injerto y de los pacientes a largo plazo disminuye progresivamente de tal manera que a los 10 años es del 50%-60%. Entre las causas que explican este descenso destacan las complicaciones metabólicas, complicaciones cardiovasculares, insuficiencia renal crónica y la aparición de los tumores de novo. Los pacientes post-THO presentan una mayor probabilidad de muerte por causas cardiovasculares y/o por accidentes isquémicos que la población general. Por lo que el seguimiento y prevención en estos pacientes es muy importante para aumentar la supervivencia del injerto y del paciente.1
Síndrome metabólico El síndrome metabólico (SM) es definido por el NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III, por sus siglas en inglés), como la presencia de 3 o más de los siguientes criterios: 1. Obesidad abdominal (circunferencia de cintura >102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres),
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Simposium. Cirugía en Hepatología
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
2. Hipertrigliceridemia (>150 mg/dL), 3. Concentraciones bajas de colesterol HDL (HDL <40 mg/dL en hombres y <50 mg/dL en mujeres), 4. Presión arterial elevada (>130/ 85 mmHg), 5. Glucosa en ayuno (>110 mg/dL). En el año 2005 la Federación Internacional de Diabetes (IDF), menciona que el Índice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2 puede ser empleado como criterio diagnóstico para SM, asumiendo que existe obesidad central, sin necesidad de medir la circunferencia de cintura.2 Los pacientes con cirrosis hepática tienen baja incidencia de enfermedades cardiovasculares y esta incidencia aumenta en los pacientes después del THO lo que sugiere que esté relacionado con factores de riesgo similares a los de la población en general como hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus, hiperlipidemia y obesidad además de un factor muy importante que no tiene que ver con la población general que es el uso de inmunosupresores como los esteroides e inhibidores de calcineurina (ICN) entre otros.3 El manejo inicial del síndrome metabólico (SM) y cada uno de sus componentes consiste en cambios en el estilo de vida, dieta y ejercicio.
Hipertensión arterial
La hipertensión arterial sistémica (HAS) es una de las complicaciones más frecuentes después del THO va del 30%-85%. Uno de los factores que más influye es la administración de los ICN básicamente por su potente efecto vasoconstrictor. La incidencia de HAS es menor con el tacrolimus que con la ciclosporina ya que el efecto vasoconstrictor y la retención renal de sodio son menores. La HAS se puede asociar además a complicaciones como enfermedad vascular cerebral, arterioesclerosis, microangiopatía y cardiomiopatía hipertensiva. El manejo de la presión sanguínea no está totalmente definido, niveles menores a 130/80 mmHg se sugieren como meta de tratamiento en aquellos pacientes con HAS, DM, insuficiencia renal crónica o enfermedad cardiovascular conocida. Los fármacos de primera línea incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores directos de renina en pacientes con DM, enfermedad renal crónica y proteinuria. Los de segunda línea incluyen los beta-bloqueadores y diuréticos de asa. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina así como los
bloqueadores de los receptores de angiotensina pueden incrementar los niveles de inhibidores de calcineurina induciendo hiperkalemia. El nifedipino es un inhibidor del citocromo intestinal P450, pudiendo incrementar los niveles de inhibidores de calcineurina con su potencial incremento de toxicidad.
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) de novo pos-THO se presenta entre el 10%-33%. Los factores de riesgo que más se asocian a DM son el antecedente de DM pre-trasplante, la obesidad, los INM como esteroides e ICN y la infección crónica por VHC. En este último la prevalencia de DM-VHC es del 40%-64%, mayor que en trasplantados por otras etiologías. Los mecanismos patogénicos implicados en esta asociación se deben a la resistencia a la insulina por la inflamación crónica mediada por el factor de necrosis tumoral alfa y la acción citopática directa sobre las células B pancreáticas y fenómenos de autoinmunidad. Las complicaciones de la DM a largo plazo se comportan como en la población general (retinopatía, neuropatía, nefropatía) por lo deberán de ser llevados a cabo, examen anual de retina, cuidado de los pies y examen general de orina para detectar proteinuria. 4 El manejo de la DM tiene como objetivo una hemoglobina glucosilada menor al 6.5%, podemos usar metformina o sulfonilureas cuando la función renal este conservada, si existe deterioro de la misma, glipizida o glimepirida serán los fármacos de elección, para aquellos pacientes con pobre control glucémico la conversión de tacrolimus a ciclosporina esta indicada. En pacientes con elevadas dosis de esteroides sobre todo en el post-trasplante inmediato, la terapia con insulina puede ser útil, o bien los hipoglucemiantes orales sin olvidar los efectos colaterales, como los de las tiazolidinedionas, asociadas a hepatotoxicidad y cardiotoxicidad.
Dislipidemia
Después del THO las cifras de colesterol, triglicéridos o ambas aumentan a lo largo del tiempo. Se presenta en un 30% después de un año de trasplante. La patogenia se debe a diferentes causas como son los INM, la alimentación, la obesidad y DM. En cuanto a los INM se refiere, los esteroides pueden incrementar colesterol, triglicéridos o ambos ya que aumentan el apetito contribuyendo a la obesidad, aumentan la secreción hepática de VLDL y su conversión a LDL, favorecen el
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desarrollo de DM. La ventaja de los esteroides es que se van disminuyendo y se retiran a través del tiempo. Los ICN principalmente la ciclosporina se asocia a dislipidemia explicada por la inhibición de la enzima 26-hidroxilasa disminuyendo la síntesis de ácidos biliares que provienen del colesterol. La ciclosporina también se une a los receptores LDL por lo que aumenta los niveles de colesterol LDL. La hipertrigliceridemia también es favorecida por disminución de la lipoprotein-lipasa. Los mTOR son INM que se asocian a hiperlipidemia en un 40% aproximadamente. El seguimiento de la dislipidemia, se deberá llevar a cabo con perfil de lípidos. Un colesterol LDL >100 mg/dL con o sin hipertrigliceridemia es indicación para terapia, las estatinas continúan siendo los fármacos de primera línea, una discreta reducción en los niveles de ciclosporina durante la terapia con estatinas puede contribuir a un mejor control. Efectos similares han sido observados en pacientes con tacrolimus. Todo esto asociado a control dietético. La hipertrigliceridemia aislada puede responder a derivados los fibratos (gemfibrozil, clofibrato y fenofibrato).5 Siempre tener presentes los efectos secundarios e interacciones medicamentosas de estatinas y fibratos.
Insuficiencia renal en el THO La principal etiología implicada en el desarrollo de insuficiencia renal crónica (IRC) es la nefrotoxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina. Se estima en algunas series que más del 80% de los pacientes con THO cursa con cierto grado de insuficiencia renal a mediano y largo plazo y que el 20% cursa con insuficiencia renal crónica a los 5-10 años de trasplante.6 Para la vigilancia, y manejo de la función renal una elevación de creatinina sérica es un marcador tardío e insensible de daño renal crónico, una medida mas exacta de esta consiste llevar a cabo una determinación de la depuración de creatinina mediante ecuación directa, con la formula MDRD variable 4. Dada la irreversibilidad de las lesiones que producen a largo plazo los inhibidores de la calcineurina, existen tratamientos poco eficaces. La estrategia más empleada ha sido suspender el fármaco etiológico (ciclosporina o tacrolimus), bajar la dosis o combinar con inmunosupresores que producen menos o no producen nefrotoxicidad mTOR o micofenolato. Los primeros estudios
Capítulo 38 Seguimiento a largo plazo del paciente postrasplantado hepático
realizados, tanto en trasplantes renales como hepáticos han conseguido una reducción de hasta el 15% en las cifras de creatinina. El cambio de inmunosupresor debe hacerse no obstante, de forma precoz, antes de que las cifras de creatinina se eleven por encima de los 3.5 mg/dL, ya que estos valores suelen indicar lesiones estructurales irreversibles.7
Neoplasias La incidencia de neoplasias de novo es mayor entre los pacientes con THO comparada con población no trasplantada de la misma edad. Las neoplasias de novo son las que aparecen después del THO ya que otras neoplasias pueden ser consecuencia de la recurrencia de un cáncer conocido previo al trasplante. La incidencia acumulada de cáncer de novo después el THO va de 3% a 5% durante el primer y tercer año y de 11% a 20% a los 10 años.8 La principal causa implicada son los fármacos inmunosupresores por efecto directo oncogénico o indirecto por activación de virus oncogénicos y disminución de inmunovigilancia tumoral. El cáncer de piel no melanoma y la enfermedad linfoproliferativa asociada al trasplante (ELPT) son las neoplasias más comunes en receptores de THO. Se recomienda se lleve a cabo una revisión anual por el dermatólogo para la búsqueda de lesiones cutáneas durante los primeros 5 años o mas, así como evitar exposición continua al sol y uso de protector solar. La ELPT se desarrolla durante el primer año después del THO, sus manifestaciones pueden ser inespecíficas, fiebre, linfadenopatía, pérdida de peso, síntomas neurológicos o diarrea, el diagnóstico se establece en base a los hallazgos histopatológicos de los ganglios linfáticos y órganos involucrados. El tratamiento consiste en suspender los inhibidores de calcineurina e incluso en reportes de casos y estudios in vitro, el empleo de fármacos inhibidores de mTOR ha mostrado tener regresión del linfoma.9 Se recomienda hacer tamizaje de tumores con una incidencia superior en ciertos grupos como tumores de cabeza y cuello en los pacientes con historia de tabaquismo o alcoholismo; cáncer de colon en trasplantados de colangitis esclerosante y CUCI. El carcinoma cervicouterino en mujeres post-THO, se llevará a cabo a intervalos más cortos que la población general que es cada 3-5 años.
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Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Complicaciones óseas La incidencia de fracturas oscila entre el 22% y 65%.10 La disminución de la densidad mineral ósea (DMO) se lleva a cabo en dos etapas, durante los primeros 4 meses post-THO se lleva a cabo una perdida de la DMO de forma acelerada, esto probablemente en relación a el uso de esteroides e inhibidores de calcineurina, posterior a estos 4 meses, la DMO muestra una tendencia hacia el aumento. El riesgo de fracturas se observa durante la primera etapa y se mantiene durante el primer año del THO. Actualmente se recomienda se lleve a cabo una densitometría mineral ósea cada año durante los primeros 5 años para pacientes osteopénicos y cada 2-3 años para pacientes con DMO normal. Los suplementos de calcio están recomendados para todos los pacientes post-THO, deberán recibir 1000-1200 mg de calcio elemental, los niveles de vitamina D deberán de mantenerse por lo menos en 30 ng/mL, en aquellos pacientes que requieran suplementación la dosis recomendada es de 400-1000 UI/día, estos niveles deben de ser reevaluados anualmente. La indicaciones para la terapia a base de bifosfonatos aún está por definirse con exactitud, la duración de la terapia, la dosis óptima, la vía de administración ya sea oral o intravenosa y la población de pacientes postTHO con mayor beneficio. El uso de bifosfonatos se recomienda si hay osteoporosis, fracturas atraumáticas recientes, o un puntaje T de -1.52.5 y factores de riesgo, el bifosfonato recomendado es alendronato a dosis de 70 mg semanalmente o bien ácido zolendrónico intravenoso si la vía oral no es tolerada, la duración optima aun se desconoce pero se sugiere una duración de por lo menos 10 años, todo esto asociado a la suspensión del habito tabáquico y realizar ejercicio de baja resistencia.11
Rechazo crónico, inmunosupresión, inmunotolerancia En años recientes ha habido una disminución en la incidencia del rechazo crónico (RC) siendo de un 5%. Esto se debe a que una mejor INM ha disminuido la frecuencia de rechazos agudos (RA) y el tratamiento de estos RA es más eficaz. La patogenia en el RC se debe a la combinación de una reacción inmunológica contra las células del injerto y de una lesión isquémica por endarteritis obliterante
dando como resultado la ductopenia que es característica del RC. Clínicamente el RC puede ser asintomático o bien manifestarse con fiebre, astenia y adinamia; bioquímicamente puede presentarse con colestasis progresiva con elevación de bilirrubina, GGT y fosfatasa alcalina, las aminotransferasas se elevan mínima o moderadamente. De tal manera que con estas manifestaciones más la biopsia hepática se hace el diagnóstico de RC. El RC tiene una respuesta con el tratamiento inmunosupresor de un 20%-30% de los casos. A veces es necesario modificar la INM haciendo la conversión de ciclosporina a tacrolimus y adicionando micofenolato. La INM debe individualizarse dependiendo de la recurrencia del virus de hepatitis C, recurrencia de carcinoma hepatocelular o hepatopatía autoinmune, se deberán tomar en cuenta otros aspectos como comorbilidades, deseos de embarazo, historia de rechazo y gravedad del mismo, historia de neoplasias e infecciones. La elección de los inmunosupresores y la dosis serán determinadas mediante la clínica, los exámenes de laboratorio y la respuesta histológica, la dosis de los inhibidores de calcineurina son determinados mediante niveles medidos en el laboratorio dependiendo el tiempo del trasplante. El 80% de estos pacientes requieren INM de por vida. El 20% puede ser inmunotolerante, por lo que se puede intentar inducir la tolerancia específica dentro de estudios protocolizados y en centros con experiencia. La tolerancia específica se define como la supervivencia a largo plazo de un aloinjerto sin INM conservado la respuesta inmune contra otros antígenos. La tolerancia en el THO tiene varias características típicas como la supervivencia del injerto prolongado en ausencia de INM con histología y función normal. El retiro de la INM no es lo que se recomienda en este momento aunque aproximadamente el 20% pueda ser inmunotolerante por lo que la mayoría de los pacientes llevan INM de por vida. La tolerancia esporádica se observa en los casos excepcionales en los que no hay cumplimiento de los regímenes inmunosupresores o en el que se excluye deliberadamente debido a un protocolo de investigación o problemas clínicos graves (por ejemplo, trastorno linfoproliferativo o infecciones que amenazan la vida). El THO tiene ventajas únicas en los estudios de tolerancia inmune debido a que el hígado se considera un órgano inmunotolerante. Los posibles mecanismos inmunotolerantes del hígado incluyen la liberación de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, leucocitos pasajeros migratorios y la activación de los linfoci-
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
tos receptores seguido de la apoptosis (muerte celular inducida por la activación), microquimerismo, inmadurez de células dendríticas hepáticas, y la estimulación de células T reguladoras. Tolerancia operativa espontánea se refiere a los receptores de trasplante a quienes les es retirada la INM debido a causas médicas, toxicas o pobre apego a tratamiento, pero no desarrollan el rechazo después de un largo plazo de seguimiento. La mayoría de estos pacientes desarrollan rechazo agudo o crónico que puede ocasionar la pérdida del injerto, sin embargo, algunos pacientes han sobrevivido sin necesidad de reanudar la INM. 12 Un estudio realizado en la universidad de Kyoto incluyo a 63 pacientes, a 26 de ellos se les retiro la INM de manera intencional y a 37 por indicación medica, el tiempo promedio de seguimiento del injerto fue de 1.1 años, todos los pacientes sobrevivieron con una buena función del injerto y sin algún episodio de rechazo en el ultimo año, en el 38.1% de los pacientes se suspendió por completo el tacrolimus, 36.5% se mantuvo con dosis bajas de INM y 25.4% reinicio la INM o fueron necesarios bolos de esteroide.13 Otros estudios realizados en población pediátrica reportan una tasa de tolerancia de 60% con una media de 35.7 meses, sin encontrar cambios histológicos en las biopsias basales y finales. De los estudios publicados a la fecha aproximadamente un 23%-40% pueden desarrollar tolerancia operacional. La identificación de factores predictores de tolerancia operacional puede identificar candidatos a retiro de INM. El estudio mas trascendente mostró un conjunto mínimo de 13 genes relacionados con las células NK, se expresaron significativamente en ambos grupos tolerantes pediátricos y de adultos, con independencia de los diferentes factores de confusión clínicos y demográficos. El rendimiento de este conjunto de genes de microarreglos mostró una sensibilidad del 100% y una especificidad del 83%, con un área bajo la curva de 0.98 para sólo tres genes.14 Estos resultados apuntan a un
Capítulo 38 Seguimiento a largo plazo del paciente postrasplantado hepático
papel previamente no identificado de NK y células γδT en la tolerancia del THO. Además de la identificación de detectores de tolerancia, los biomarcadores de rechazo agudo pueden alertar al clínico a detener el proceso de retiro de INM antes de que ocurra daño del injerto. No hay ninguna prueba disponible hasta la fecha para predecir con fiabilidad el futuro desarrollo de la tolerancia, los biomarcadores y ensayos recientemente descritos permiten la identificación de los pacientes más adecuados para el retiro de INM o en riesgo de rechazo. Los principales limitantes de los estudios publicados hasta ahora cuentan con un número insuficiente de pacientes, datos clínicos irregulares y diferentes métodos de prueba. Por lo tanto, se requieren estudios con buen diseño metodológico, ensayos prospectivos multicéntricos para validar los biomarcadores identificados en diferentes laboratorios.
Conclusiones Las complicaciones metabólicas, cardiovasculares, insuficiencia renal crónica y la aparición de los tumores de novo, pueden disminuir la supervivencia a largo plazo después del trasplante hepático. Por lo que el seguimiento y prevención en estos pacientes es muy importante para aumentar la supervivencia del injerto y del paciente. El seguimiento y control de las complicaciones óseas forma parte integral del seguimiento en estos pacientes ya que implican la calidad de vida del paciente. Los inmunosupresores son factores que influyen en las complicaciones a largo plazo pero son la piedra angular para evitar el rechazo por lo que el adecuado manejo de los mismos en un equilibrio para evitar el rechazo y complicaciones contribuirá a mejores resultados. En el futuro la inducción de inmunotolerancia y detección de genes nos permitirán detectar pacientes en quienes se pueda llevar menor inmunosupresión o incluso retirarla.
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Apéndice
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
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HCC Stage 0 PS 0. Child-Pugh A
Very early stage (0) Single <2 cm
Stage A -C PS 0-2. Child-Pugh A-B
Early stage (A) Single or 3 nodules <3 cm, PS 0
Stage D PS >2. Child-Pugh C
Intermediate stage (B) Multinodular PS 0
Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2
Terminal stage (D)
3 nodules ≤3 cm
Single Portal pressure / bilirubin Increased No
Normal
Resection
Associated diseases Yes
Liver trasplantation
RFA
Figure 4.1. The Barcelona staging classification.
Ácidos biliares
Alteraciones en el metabolismo de ácidos biliares
Estrés miocondrial
Genes
Apoptosis
Hígado graso no alcohólico
Esteatohepatitis no alcohólica Lipotoxicidad
Obesidad / adipocinas Alteraciones en en la microbiota
Células Kupffer y dendríticas
Figura 6.1. Mecanismos involucrados en la progresión del HGNA hacia EHNA. Diversos eventos fisiopatológicos a nivel molecular y celular participan en la progresión de esteatosis simple hasta el desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica, que se caracteriza por un estado inflamatorio del hígado y eventos de apoptosis que pueden desencadenar fibrosis.
Apéndice
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
212
Figura 8.1. Estructura del virión del VHB.
ESTRUCTURA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B
CICLO DE REPLICACIÓN VIRAL DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B Fijación de la particula Dane y su unión a receptores de los hepatocitos
Fusión
Secreción
Endocitosis
H E P A T O C I T O
Secreción de la nucleocapside
Vesícula endocítica
Retículo citoplásmico
Transporte al núcleo
Formación de la nucleocapside
Secreción del genoma
Formación del cccDNA
Reparación del DNA
Transcripción reversa
Exportación del RNA
Transcripción Núcleo
Figura 8.5. Ciclo de replicación viral del VHB.
Translación Ensamblaje de la nucleocapside
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Respuesta inmune innata
Apéndice
213
Respuesta inmune adaptiva Cél. B
No detección en suero de HBeAb. Sólo después de la fase activa
Acs: HBc, HBs,HBe TLR2 HBeAg+ reproducción de la expresión TLR2 Hepatocito
IL-10 IL-4
Monocito
IFN-a/b
Cél. T CD4+ Th2
Cél. T Naive CD4+
Las Cél. dendríticas, reducen la expresión de Cél. T y la función y producción de IL-12, IFN-g y FNT-a
Cél. T CD4+ CD25+ Desbalance de las Cél. T CD4+ con predominio de las Th2 IL-12
MHC clase II
Regulación a la baja de CD4+ Th1 y CD8+ y de la producción de citocinas vía secreción de IL-10
IL-2, IFN-g, FNT-a
IFN-a/b
MHC clase I
VHB
IFN-a/b
Cél. Dendrítica
IFN-g
Reproducción de las Cél. T CD8+ y del MHC I
Cél. T CD4+ Th1 Cél. T CD8+
Reproducción de las Cél. T CD4+ y producción de citocinas IL-2, IFN-g, FNT-a
Reproducción de las Cél. T CD8+ y producción de citocinas
Cél. Kupffer
Cél. NK
IL-18 CCL 3
Incremento de la infiltración de Cél. T CD8+
PD-1
Cél. NKT
Cél. T CD8+ específica VHB Incremento en la expresión de PD-1
IFN-g, CXCL9, CXCL10
Cél. T CD8+ no específicas
Figura 8.6. Respuesta inmune contra el Virus de la Hepatitis B. En el texto de los cuadros se explica el mecanismo por el cual la infección se hace crónica.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VHB INFECCIÓN AGUDA POR VHB 10%
PERINATAL
90%
20%-50%
NIÑEZ TEMPRANA
Infección crónica
Infección resuelta
95%
50%-80%
Infección resuelta
ADULTO
Infección crónica
85%
15%
10%-20% / año
Mutación precore
4%-20% / año
8%-9% / año
0.5%-2% años
Descompensación
2%-6% / año
Cirrosis 5% / año
Carcinoma hepatocelular 2.5%-5% / año
Figura 9.7. Historia natural de la infección por el Virus de la Hepatitis B.
5%
Apéndice
214
80 774
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
76
70
70
Year 1 Year 2
61
60
Year 3 Year 4
PERCENT
50
Year 5 40
40
Year 6 29
30
25
20
18
16 11
10 3
0
0
5 ≤1.2
0
Figure 11.1. Cumulative annual incidence of resistance of nucleos(t)ide analogues.11,12,50-54
Figura 16.1. Virión del Virus de la Hepatitis C. El genoma de RNA esta encapsulado por una nucleocapside isocaédrica formada de proteínas nucleares. La nucleocápside está envuelta por una bicapa lipídica esférica enriquecida con heterodímeros de glicoproteínas E1 y E2. La bicapa lipídica tiene su origen de la célula huésped. (Adaptado de Beard MR: HCV Replication. In Advance Therapy for Hepatitis C. 1 edition 2012, Chapter 1,3-11).
E1
Core
E2
RNA (+)
Apéndice
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
215
GENOMA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C 5’NTR
3’NTR Marco abierto de lectura Procesamiento de la poliproteína de VHC
Proteínas estructurales (núcleo y membranas) Núcleo
E1
Proteínas no estructurales E2
Péptido señal peptidasa
p7
Señal peptidasa
NS3
NS2 NS2/3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
NS3/4A
Figura 16. 2. En la parte superior se muestra una representación esquemática de la cadena monocatenaria de RNA viral con sentido positivo. Se muestran las regiones no traducidas (UTR) 5´y 3´. La traducción del genoma en sitio interno de entrada ribosomal (IRES) localizado en el UTR 5´, genera un precursor poliproteico (ejemplificado en la porción inferior del gráfico). (Adaptado de Rice MR. Topics in Antiviral Medicine 2011;19:117-20).
Endotelio
Virus de hepatitis C
Espacio sinusoidal
Espacio de Disse
SR-BI GAG
Hepatocito
CD81
LDLR
CLDN-1
Canalículos biliares
OCLN
Unión estrecha Figura 16. 3. La figura muestra como el VHC logra penetrar al hepatocito y su interacción con las diferentes moléculas de entrada. (Adaptado de Rice MR. Topics in Antiviral Medicine 2011;19:117-20).
Apéndice
216
Figura 16.4. Ciclo replicativo del Virus de la Hepatitis C. (1) La adhesión del VHC al hepatocito. Las glicoproteínas E1 y E2, se unen a las moléculas de entrada en la superficie celular. (2) La endocitosis mediada por clatrina facilita la entrada viral al citoplasma celular. Una caída en el pH precipita la fusión del endosoma y la membrana viral, liberando el genoma viral hacia el citoplasma. (3) La traducción del genoma viral ocurre en el retículo endoplasmico dando lugar a un único precursor de poliproteico el cual será escindido por las proteasas virales y celulares. (4) La replicación del RNA viral ocurre en un complejo de redes citoplasmáticas. Se postula que el ensamblaje viral ocurre en dicha zona. (5) Se ha planteado que la salida del HCV está relacionada a la vía de secreción de las VLDL. (Adaptado de Alvisi G et al. RNA Biology 2011;8:258-269).
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
1
Golgi?
5
MW
2 Endosoma 3
4
RE Gotas de lípidos Núcleo
RNA VHC Semana 8
Sin historia de tratamiento o recaídas
RNA indetectable a las semanas 4 y 12
RNA detectable a las semanas 4, 12 o ambas, pero indetectable a las 24 semanas
Respondedores parciales o nulos
Semana 4 RNA >1000 UI/mL Detener
Semana 12 RNA >1000 UI/mL Detener
Semana 24 RNA detectable Detener
Figura 18.2. El esquema terapia triple a base de telaprevir difiere según la historia de tratamiento previo. La terapia se ajusta según la carga viral de semana 8. Toda la terapia se debe de suspender si la carga viral es >1000 UI/mL en la semana 4 y 12, y si hay RNA detectable a las 24 semanas. Adaptado de Liang TJ, Ghany MG. N ENGL J MED 2013; 368:1907-1917.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Apéndice
217
RNA VHC Semana 8
RNA indetectable a las semanas 8 y 24
Sin historia de tratamiento RNA
RNA detectable a la semana 8, pero indetectable a la semana 24
VHC
Semana 8
Historia de recaída o respondedores
RNA indetectable a las semanas 8 y 24
RNA detectable a la semana 8, pero indetectable a la semana 24 Respondedores nulos y pacientes cirróticos
Semana 12 RNA ≥100 UI/mL detener terapia
Semana 24 RNA detectable detener terapia
1.00
Figura 18.3. El esquema de triple terapia a base de boceprevir difiere según la historia previa de tratamiento antiviral y en pacientes cirróticos. La terapia se ajusta según la carga viral a las 8 semanas. Toda la terapia se debe de detener si la carga de RNA HVC es mayor ≥ de 100 UI/mL a las 12 semanas y/o si hay RNA detectable a las 24 semanas. Adaptado de Liang TJ, Ghany MG. N ENGL J MED 2013; 368:1907-1917.
94.41%
0.75
87.8%
87.8%
77.6% 71.92%
0.50
66.17%
0.00
0.25
47.6% 29.41%
0
1
2
3
29.41%
4
TIEMPO DE ANÁLISIS (AÑOS) Era 1 (1985-1999)
Era 2 (2000-2007)
Era 3 (2008-2013)
5
Figura 21.1. Estimación de supervivencia con el método de Kaplan Meier de pacientes trasplantados de hígado del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, por intervalos de tiempo.
Apéndice
218
Figura 24.2 Supervivencia a tres meses de acuerdo al tipo de insuficiencia renal en el paciente cirrótico.
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
1.0
PORCENTAJE
0.8
Parenquimatosa
73%
Hipovolemia
46%
Infección
31%
SRH
15%
0.6
0.4
0.2
0
30
60
90
Días
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA Normal
EH leve
ÌÌ EH mínima +EH estadio I
EH moderado
ÌÌ EH estadio II
EH grave
SONIC (Spectrun of neurocognitive impairment in cirrhosis)
ÌÌ EH estadio III
EH estado comatoso
ÌÌ EH estadio IV
Degeneración hepatocerebral
Figura 26.1. Concepto de SONIC (Spectrum of Neurocognitive Impairment in Cirrhosis) [Adaptado de la referencia 3]
Apéndice
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
219
Figura 26.2 Mecanismos propuestos actualmente para explicar la encefalopatía hepática
Neuroesteroides
Inflamación y microbiota intestinal
Teoría genética
Encefalopatía hepática Estrés nitro/oxidativo
Amonio
Genética
A
50
B
50
NT
40
L0.25
40
L0.5
Células (x1000)
Células (x1000)
L1
30
20
10
30
L2
20
10
0
0 0
12
24
36
48
60
72
0
12
24
36
48
60
72
Figura 28.1. Efecto de ácidos grasos libres sobre la proliferación celular A) Células Huh7, B) células HepG2. Las células fueron tratadas por los tiempos indicados con 0, 0.25, 0.5, 1 y 2 mM de una mezcla de ácido palmítico y ácido oleico en relación 1:2 (L). La proliferación se determinó usando el estuche comercial CCK8. Los valores representan el promedio ± ES de al menos 3 experimentos independientes llevados al cabo por triplicado.
Apéndice
220
Hep G2
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
Huh7
Figura 28.2. Determinación de lípidos neutros por aceite rojo O. Las células fueron tratadas con 1mM de la mezcla de ácido palmítico y ácido oleico en relación 1:2 (L) por 24h y posteriormente fueron procesadas con la técnica estándar de aceite rojo O. Imágenes representativas de al menos 3 experimentos independientes llevados a cabo por triplicado. Aumento original 200X.
A
B
Chow
HC
Chow
HC WT
C
D Chow WT KO
800
HC WT KO
* &
KO
600
400
NF-kB 200
0
Nrf2
Figura 28.3. La eliminación condicional en el receptor c-Met (KO) aumenta el daño causado por la sobrecarga de colesterol libre en el hígado. A) Determinación de colesterol libre por filipina y microscopía confocal. B) Determinación de cambios en el desacoplamiento mitocondrial con MitoRed y microscopía confocal. Barra de referencia 10 μm. C) Ensayo de retardo o EMSA de NF-kB y Nrf2, imagen representativa de al menos 3 experimentos independientes. D) determinación de los niveles séricos de AST. Las columnas representan el promedio ± ES. * p< 0.5 vs WT Chow; & p<0.5 vs WT HC.
Apéndice
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
A
221
800
Figura 28.4. La sobrecarga de colesterol libre agrava al daño colestásico provocado por la ligadura del ducto biliar (BDL). Ratones C57Bl/6 fueron sometidos a una dieta hipercolesterolémica (HC) o dieta estándar control para roedores (Chow) por 2 días, posteriormente se ligó el ducto biliar. A) Niveles de AST sérico en los animales de experimentación. B) Niveles séricos de bilirrubina total y directa. Las gráficas muestran el promedio ± ES de al menos tres experimentos independientes. * p< 0.5, ** p< 0.1, *** p< 0.01 vs el Sham HC.
Chow
**
HC
*
600
400
200
0 Sham
1
2
3
B 15
**
15
*
***
*
10
10
5
5
0
0 1
2
3
TNF-a Estrés RTKs
Alk5
TbRII
TbRII
Alk5
TbRII
-b
TGF-b
Sham
TGF
Sham
P
CDK4
GSK3
JNK
1
p38
/3
S2
S2/3
P
P
ERK
S2/3
S4 pSmad2/3C
2
pSmad2/3L Proliferación Fibrogénesis EMT
Inhibición del creciminto Apoptosis
Núcleo
HD
FT
AC
Ski/SnoN
S2/3 S4
S4 SBE
SBE
Ski/SnoN
UPS
P
1
2
3
Figura 29.1. La vía de señalización canónica del Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF-β). El TGF-β a través de sus receptores (TβRII y ALK5) activa por fosforilación a las proteínas Smad2/3 (S2/3) en el C-terminal, para controlar la inhibición del crecimiento y la apoptosis (1). Sin embargo, se ha demostrado que diferentes señales pueden regular la actividad de las proteínas S2/3 a través de su fosforilación en la región linker (2). Estas modificaciones, principalmente a través de las cinasas JNK y CDK4, juegan un papel muy importante en las acciones de las Smad sobre los procesos de regeneración, reparación de tejido y cáncer. S4, Smad4; FT, factor transcripcional; RTKs, receptores con actividad de tirosina cinasa; EMT, transición epitelio-mesénquima.
Apéndice
222
HSC
Hepatología: de la ciencia básica a la aplicación clínica
HEPATOCITO
HÍGADO SANO Daño Inflamación
+
Mantenimiento del fenotipo epitelial Arresto de la proligeración celular
+
REGENERACIÓN
Transactivación a MFB Proliferación celular Estimulación atócrina Síntesis de MEC
Terminación de la regeneración
+
FIBROSIS
MFB
Inhibición de la proliferación celular Apoptosis + Tensición epitelial-mesénquima
+ Síntesis de MEC (PSmad3L/C) Degradación de MEC
CIRROSIS +
Síntesis de MEC (PSmad3L/C)
HEPATOCARCINOMA (HCC) Angiogénesis
METÁSTASIS Tensición epitelial-mesénquima
TGF-b promueve +
+
FALLA HEPÁTICA
Figura 29.2. Procesos promovidos por TGF-β en hepatocitos y células estrelladas durante el curso natural de la fibrosis y el cáncer hepáticos. En un hígado sano el TGF-β regula la homeostasis al ser un factor antiproliferativo para los hepatocitos. Ante cualquier daño hepático agudo ocurre una respuesta inflamatoria y comienza un proceso de reparación del daño o regeneración, en el cual TGF-β ejerce importantes funciones promoviendo (+) respuestas celulares específicas tales como la síntesis de componentes de matriz extracelular (ECM) en HSC y la terminación de la regeneración en hepatocitos. Durante la fibrosis el TGF-β induce la transdiferenciación de las HSC a MFB, secretores de componentes de MEC. Durante el desarrollo del hepatocarcinoma (HCC), el TGF-β tiene funciones que favorecen el crecimiento y la invasión del tumor, tales como inducir la angiogénesis y la transición epitelio mesénquima.
Este libro se terminó de imprimir el 8 de junio de 2013 en los talleres de ZARPRA Ediciones Dr. Jiménez Nº 248, Col. Doctores Tel.: 2291-2079 México, D.F. EL TIRAJE CONSTA DE 1,000 EJEMPLARES