癌症免疫治療-內行人看門道 作者：中山醫學大學副校長、內科學教授，曹昌堯 醫學博士
序列一：癌症細胞免疫治療 第一章
人體的癌症免疫防衛機轉
細胞中，然而在此過程中偶爾會意 外的產生基因突變的異常細胞。血 液與淋巴系統是人體主要的免疫系 統，兩種系統具有各種的免疫細胞 循環全身，負責執行病原體感染或 毒物入侵時的免疫反應。當上述的 異常細胞產生的時候，在血流中巡 產生癌細胞的主要原因 弋 的 自 然 殺 手 細 胞 (nature killer 人體的組織器官受到傷害時會進行 cells) 與吞噬細胞會找到並處死這些 修復，最典型的例子就是B型肝炎， 異常細胞。這是人體針對癌變細胞 當肝炎病毒侵入肝細胞引起肝細胞 的初級免疫反應，稱為先天性免疫 壞死時，肝細胞會進行再生與分裂， （innate immunity ），先天性免疫 然而在每一次細胞的DNA複製與分 不具有某一種癌細胞的特異性，這 裂、新生的過程都有可能產生基因 樣的免疫反應對體內的各種異常細 突變，當基因突變造成細胞分裂新 胞（癌細胞）擁有一定程度的殺傷 生無法控制，就變成所謂的腫瘤細 力，在多數的狀況下，它們可以順 胞；當腫瘤侵犯局部正常的器官或 利完成清除異常細胞的任務，但是 具有遠端轉移的特質時，就是令人 當它們失敗的時候便意謂著腫瘤甚 色變的「癌症」了。 至癌症的產生。
清除腫瘤細胞的免疫巡弋系統 由於人體經常暴露於外界環境中的 各種傷害，例如：空氣中或食物中 的各種有害物質，組織與器官的細 胞在受傷後會進行修復，修復的的 過程中會進行細胞分裂產生新的
癌抗原與適應性免疫細胞的 因果關係 當癌細胞被上述免疫細胞殺死後， 部分被分解的細胞碎片（通常是蛋 白或脂蛋白）就會成為代表該癌的 癌抗原，接著人體就會啟動哺乳類
動 物特 有 的 適應 性 免 疫 （adaptive immunity），由抗原呈遞細胞： 樹 突狀細胞(dendritic cells： DC) 負責 吞噬並處理這些癌抗原，再將它 （們）傳遞給附近的T細胞。攜帶癌 抗原的T細胞回流到附近的淋巴系統， 再由輔助T細胞（helper T cells）分 泌細胞激素，活化、刺激並大量增 生具有該癌抗原特異性的細胞毒性T
細胞 （cytotoxic T cells），接著這 些細胞毒性T細胞便巡弋全身尋找具 有這些抗原的癌細胞，將他們逐一 消滅。適應性免疫具有抗原特異性 （換言之，每一種 特定株細胞毒性 T細胞只對具有該種癌抗原的癌細胞 有殺傷力）是人體對抗腫瘤或癌症 生成的重要武器。
人體免疫機制
先天性免疫
適應性免疫 Prof. TCY Tsao, Modified from Sem Immuno 34 (2017) 3–24
癌症治療的兩次重大革命： 標靶治療與免疫治療 再完美的防禦系統都有失敗的時候， 有一些聰明的癌細胞成功地躲過上 述的兩道免疫防禦系統，形成致命 的癌症。癌症的治療過去都以具有 細胞毒性的化學藥物或放射治療為
之，這種治療方式會同時傷害正常 的細胞，副作用很大而且效果有限， 直到10多年前標靶藥物的發明才真 正地啟動了所謂的「精準醫療」 （關於精準醫療將另有專文說明）。 基本上，標靶藥物藥物能夠有效地 抑制癌細胞的「驅動突變」（driver
mutation）基因，阻止癌細胞的分裂； 臨床上透過對癌細胞的基因檢測，找出 癌驅動突變的基因點，再給予抑制該基 因點的標靶藥物，這樣的治療方法可以 有效的治療多種癌症，例如：肺癌、乳 癌、血癌等，這是癌症治療的第一次重 大革命，第二次革命就是最近幾年方興 未艾的免疫治療（immunotherapy ）。
過去幾十年來，醫界一直相信透過 誘發、改變或強化某些特異的免疫 功能可以治療或至少控制癌症，可 惜大多數的臨床試驗都是失敗收場， 接著我們只針對兩種目前比較確定 療效的免疫治療進行介紹（（1）免 疫 檢 查 點 抑 制 劑 （ immune checkpoint inhibitors）、（2）免疫 細胞治療。
序列一：癌症細胞免疫治療 第二章
免疫細胞治療
包括美國在內的多數的先進國家利 用自體免疫細胞治療癌症仍然處於 臨床研究的階段，醫院為病人進行 這一類的治療時需要先現向衛福部 申請人體試驗許可才能進行，但是 也有極少數國家，例如：日本，已 經開放這類治療在某些條件下使用 於癌症的病患，台灣的衛福部也在 2018年9月有條件下開放針對癌症患 者的治療。利用免疫細胞治療目前 較為成熟的模式有下列幾種：
樹突狀細胞疫苗 (Dendritic Cell Vaccine) 如同前述，當體內出現癌細胞時， 抗原呈遞細胞（樹突狀細胞）會先 處理癌細胞的抗原，然後將其傳遞 給附近淋巴組織的T細胞；接著激活 淋巴系統內的輔助T細胞產生細胞激 素刺激「細胞毒性體細胞」細的大 量繁殖，這些被教育過而且具有癌 抗原特異性的T細胞，進而循環全身 追蹤癌細胞並將其殺死。 醫師科學家先透過血球收集技術收 集患者的周邊血白血球細胞，再利 用細胞培養的技術篩檢出白血球中 的樹突狀細胞與T細胞；接著將處理 過的癌症抗原與這些細胞共同培養， 產生具有該癌抗原特異性的樹突狀 細胞。
樹突狀細胞免疫治療作用原理
最後，將這些具有免疫記憶性的細胞打 入患者淋巴附近的皮下，這些細胞回到 患者的淋巴組織後，將教育訓練並活化 增生淋巴組織內的T細胞，使它們成為抗 原專一性的「細胞毒性T細胞」，循環全 身、尋找此具有抗原性的癌細胞並殺死 它們。
細胞因子誘導的殺傷細胞 （Cytokine-induced Killer Cell,CIK)
進行細胞培養，第二天用anti-CD3 及 IL-2（白血球介素- 2）來轉化T 細胞，使它們從CD3+CD56− T細胞 變成CD3+CD56+T細胞，並持續在 第21-28天添加IL-2來大量增生它們 （ 2% NK 細 胞 , 及 >90% CD3+CD56+ T 細胞）。最後再將 這些經過增生、活化，具有細胞毒 性的T細胞重新打回患者體內，進行 消滅癌細胞的任務。
它們是一組經過細胞培養技術篩檢、繁 殖的T 細胞。醫師先抽取患者的周邊血 液，分離並收集其中的單核白血球，當 日先使用細胞激素IFN-g （干擾素-g ）
細胞誘導的殺傷細胞作用原理
自然殺手細胞，簡稱NK細胞 （Natural Killer Cell) 這類細胞約佔所有周邊血液淋巴球 的5~10%，其特徵是細胞質中具有 大的顆粒，它們具有非專一性的細 胞毒殺作用，所以沒有T細胞與B 細胞所具的接受器，但是它們仍然 接受一些特殊的細胞接受器（例如： 殺手細胞免疫球蛋白樣接受器）的 調控。NK細胞主要在血液中循環， 但也在骨髓，脾臟、淋巴結中出現， 它們可以消滅許多種病原體及腫瘤 細胞。NK細胞沒有癌症抗原特異 性（所以屬於先天性免疫），會直 接和陌生的癌細胞（或細菌）接觸， 利用分泌穿孔素（Perforin）及腫 瘤壞死因子-a（TNF-a）引起細胞 膜破裂來殺死目標細胞。
一般認為在周邊血單核球（PBMC） 中分選到CD56+/CD3-的細胞即為 NK細胞。同樣的，醫師科學家收 集患者的周邊血白血球細胞，再利 用細胞培養的技術來篩檢並且大量
繁殖的NK細胞，再將它們打回患者 體內，進行消滅癌細胞的任務。 如前述，自體免疫細胞治療癌症仍 然處於臨床研究的階段 ，雖然台灣 的衛福部已經有條件下開放針對癌 症患者的進行治療，患者在使用時 仍應與醫師多方考量與討論。
自然殺手細胞免疫治療作用原理
RESUME 現職˙POSITION
中山醫學大學 副校長 台灣網路醫學教育資訊學會 理事長 台灣胸腔暨暨重症加護醫學會 理事 台灣結核病暨肺部疾病醫學會 常務監事 教育部 大學校院校務評鑑委員 衛生福利部醫策會 教學醫院評鑑委員 衛生福利部 疾病管制局諮詢委員 考選部 醫師、牙醫師考試審議委員會委員
學歷˙EDUCATION
長庚大學醫學院 臨床醫學博士 逢甲大學EMBA101高階班 哈佛大學醫學院麻州總醫院 研究員 高雄醫學大學 醫學士
經歷˙EXPERIENCE
林口長庚紀念醫院 教授級主治醫師 林口長庚紀念醫院 胸腔科主任 羅東博愛醫院 醫療副院長 慈濟醫學中心 台北分院副院長 中山醫學大學附設醫院 副院長 中山醫學大學醫學系 主任 中山醫學大學醫學院 院長
電子郵件：tcyt@csmu.edu.tw
曹昌堯 醫學博士 內科學教授
Thomas, Chang Yao Tsao MD, PhD, EMBA
連絡電話：04-24730022-11020