No. 20
Penicilinas Naturales MVZ. F e rn a n d o Í ñ ig u ez As e s or té cnic o D i vi s i ón B o v in o s d e lec h e Laboratorios Virbac Mé x i co S. A . d e C .V.
Edición de Aniversario
Penicilinas Naturales
Edición de Aniversario
“Algunas veces encuentras lo que no andas buscando”.
Alexander Fleming.
En 1928, Alexander Fleming descubrió que un hongo había contaminado uno de sus cultivos de laboratorio e impedía el desarrollo de varios gérmenes. A partir de ese hongo, se originó la penicilina. El descubrimiento de la penicilina cambió el curso de la historia de la Medicina. Desde el momento en que fue posible su aplicación terapéutica, la mortalidad causada por las enfermedades infecciosas bajó drásticamente y permitió el desarrollo de nuevas especialidades médicas. Por ejemplo, la cirugía es hoy una especialidad exitosa, gracias al apoyo de los antibióticos. Las penicilinas naturales de uso clínico (sódica, potásica, procaínica y benzatínica), son derivados de la Bencil penicilina G, la cual, se obtiene a partir de la fermentación del hongo Penicilium chrysogenum. La Penicilina G sódica y la penicilina G potásica son las de más rápida absorción, alcanzan niveles terapéuticos en 15–30 minutos y su vida media se prolonga hasta 60 minutos después de su aplicación. La penicilina G procaínica, alcanza niveles terapéuticos a las 4 horas y tiene una vida media de 24 horas. La penicilina G benzatínica es una combinación de la bencilpenicilina con benzatina, para que se absorba lentamente desde el punto de inyección. Es una opción cuando se requiere de tratamientos prolongados. Alcanza su máxima absorción a las 24 horas, con niveles séricos que permanecen hasta por 48 horas después de la inyección. Las penicilinas son inestables ante la temperatura y la luz solar, son higroscópicas, se hidrolizan rápidamente, se oxidan fácilmente y son sensibles a las variaciones de pH . Después de la administración parenteral intramuscular o subcutánea, las penicilinas se absorben rápidamente, se distribuyen a casi todo el organismo y alcanzan niveles muy altos en pulmones riñones, útero, ubre e hígado. No atraviesan la barrera placentaria, ni el peritoneo ni la pleura. Tras su aplicación intrauterina, se absorbe al torrente sanguíneo y difunde a la glándula mamaria. Las penicilinas se eliminan sin ser biotransformadas, no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y son excretadas en un 80 % por los riñones y en un 20 % por otras vías que incluyen el hígado y la glándula mamaria. Las penicilinas naturales son antibióticos tiempo dependientes que actúan contra bacterias gram positivas y algunas bacterias gram negativas. No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas. Sin embargo por su analogía con la D-alanil-D-alanina, terminal situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, se cree que su carácter bactericida, deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de la mureína glucopéptida, sustancia estructural indispensable para la formación de la pared bacteriana. De esta manera, la penicilina debilita la pared bacteriana y provoca la lisis osmótica de la bacteria durante su multiplicación. Las penicilinas son más activas en la fase de multiplicación bacteriana y son bactericidas solo durante la síntesis de la pared. La mayor parte de las bacterias se reproducen por fisión binaria, lo que produce una tasa de crecimiento exponencial. Por ejemplo, bajo condiciones óptimas, la bacteria E . coli se puede dividir una vez cada 20 minutos.
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Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica No.20 Realizado por VIRBAC MÉXICO S.A. de C.V.
División Bovinos de leche
El ADN bacteriano tiene tasas de mutación elevadas. Debido a esto, la rápida reproducción bacteriana da amplias oportunidades para que se produzcan nuevas cepas capaces de desarrollar resistencia a antibióticos y les ayuda a proliferar en una gran variedad de ambientes. Hay diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las Gram negativas. Las bacterias gram negativas, tienen una capa externa hidrófoba, que dificulta el paso de moléculas hidrófilas como los betalactámicos. Todos los betalactámicos actúan de manera similar, pero la existencia de receptores específicos colocados en la membrana citoplasmática de la bacteria determina las diferencias de espectro de acción y el desarrollo de resistencia bacteriana. Estos receptores, son también llamados proteínas de adhesión de penicilinas (PAP) y la cantidad presente, así como su estructura, son diferentes según la especie bacteriana. Ciertas bacterias experimentan mutaciones, de manera que las PAP alteradas las hacen insensibles a algunos betalactámicos. La dosis de la penicilina es de 10 000 a 20 000 UI/kg. Con esto se obtiene una concentración del antibiótico en el plasma de 2 mcg/ml. Las penicilinas son activas contra: Treponema pallidum, Actinomyces israellii, Leptospira sp, Manheimia sp,Bacillus antracis, Neiseria meningitidis y algunas cepas de Streptococcus, Staphilococcus, Listeria, Haemophilus, Proteus, Klebsiella, Enterobacter y Escherichia.
Concentraciónes mínimas inhibitorias CMI de la penicilina G ORGANISMOS GRAM POSITIVOS Staphilococcus aureus no penicilinasa Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridians Enterococcus faecalis
ORGANISMOS GRAM NEGATIVOS Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus miriabilis Salmonella typhi Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Bacterioides fragilis
CMI (mcg/ml) 0.05 0.01 0.02 0.04 - 1.6 0.5
CMI (mcg/ml) 5.0 1.25 2.5 0.25 0.05 0.02 - 0.6 0.25 0.06 32.0 - 64.0
Concentraciónes mínimas inhibitorias CMI de Penicilina G en Estreptococos. CMI (mcg /ml) Estreptococos sensibles a penicilina Estreptococos parcialmente sensibles a penicilina
< 0.1 > 0.1-0.25
Estreptococos resistentes a penicilina
> 0.5
Steptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes
0.016
La Estreptomicina La estreptomicina es un antibiótico aminoglucósido que se elabora a partir de la fermentación del hongo Streptomices humidus y la producción industrial se realiza a partir de 1943. Es un antibiótico bacteriostático que en asociación sinérgica con la penicilina es bactericida concentración dependiente. Alcanza un pico plasmático de 50 mcg / ml, que es muy superior a la CMI de la mayoría de las bacterias susceptibles. La estreptomicina altera la síntesis de proteínas de las bacterias. Se fija a la fracción 30 S de los ribosomas, provoca errores de lectura y la incorporación de aminoácidos en secuencias alteradas que producen proteínas extrañas que alteran la estructura de la membrana citoplásmática. Debido a esto la bacteria pierde la capacidad de control de los flujos iónicos y la fuga de sodio y potasio causa su destrucción. Actúa principalmente contra gérmenes gram negativos, especialmente bajo pH alcalino. La estreptomicina, es un antibiótico de acción intracelular y necesita pasar a través de la membrana celular bacteriana por transporte activo y en presencia de oxígeno. Por esta razón no actúa contra gérmenes anaeróbicos. La estreptomicina, presenta una inhibición prolongada del crecimiento bacteriano, aun cuando las concentraciones plasmáticas sean subinhibidoras. Esto se debe a la fijación irreversible de la estreptomicina al ribosoma, lo que permite espaciar los tratamientos a 24 horas y ayuda a evitar la acumulación renal del antibiótico. La resistencia bacteriana a la estreptomicina se puede dar por 3 mecanismos: 1) Inactivación enzimática: Se da por presencia de diferentes enzimas (Adenil phospho transferasa y Acetil transferasas). Es de origen plasmídico. 2) Resistencia ribosómica: Se da por la desaparición de la proteína receptora del ribosoma en cepas mutantes de grandes poblaciones bacterianas. 3) Impermeabilidad de la pared bacteriana: Esto impide el paso del antibiótico al interior de la bacteria y es de origen cromosómico.
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Estreptomicina Asociación sinergica de la penicilina y la estreptomicina: Dos antibióticos tienen un efecto sinérgico, cuando el efecto bactericida de esta asociación, es superior al efecto bactericida de los dos antibióticos por separado. La asociación penicilina-estreptomicina, es una asociación sinérgica, debido a que la penicilina incrementa la permeabilidad de la pared celular, lo que facilita el ingreso de la estreptomicina al interior de la bacteria.
Streptococcus
Listeria
Salmonella
Staphilococcus
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Cuando se usan antiobióticos en asociación sinérgica sucede lo siguiente: * Se incrementa la velocidad del efecto bactericida. * Se reduce la dosis necesaria de ambos antibióticos para lograr la CMI. * Se aumenta la sensibilidad de los gérmenes por la reducción de la CMI. * Se prolonga el tiempo de acción de ambos componentes cuando se usan a dosis normales como resultado de la reducción de la CMI . * Se prolonga su efecto postantibiótico, sobre todo cuando se trata de antibióticos tiempo dependientes como la penicilina. * Se limita el desarrollo de cepas mutantes resistentes durante el tratamiento.
Enfermedades Gabarro
El Fusobacterium necrophorum y Bacteroides melaninogenicus son bacterias frecuentemente aisladas del gabarro o pododermatitis necrótica. Afecta bovinos de todas las edades, pero es más común en adultos. Se puede presentar en cualquier época del año, pero su incidencia aumenta durante la temporada de lluvias. El estiércol húmedo y el lodo reblandecen la piel entre la pezuñas, después el lodo seco duro o congelado, las piedras y los rastrojos pueden dañar la piel que se encuentra en la parte baja del pié entre la pezuñas. La bacteria penetra a través de estas lesiones (no penetra a través de piel intacta). La laminitis aparece rápido y afecta usualmente solo un pie. El animal afectado presenta fiebre moderada, el pie hinchado y con dolor agudo. La típica lesión es una herida en la piel entre las pezuñas. Puede haber pus presente pero no en grandes cantidades. Los filos de la herida aparecen cubiertos con material necrótico y la lesión tiene un olor a podrido característico. Puede darse la recuperación espontánea, pero si el animal no es tratado, la laminitis puede persistir por varias semanas. Se recomienda el tratamiento sistémico con penicilinas, tetraciclinas, o sulfas. El tratamiento oportuno, en cuanto aparecen los primeros signos da excelentes resultados y el animal se recupera en dos o cuatro días. Los animales tratados deben mantenerse sobre una superficie seca hasta su recuperación. La suplementación con zinc es útil para la prevención y durante el tratamiento. La clortetraciclina (1.0 mg/kg /día) en el alimento puede ayudar en la prevención cuando los animales son forzados a permanecer dentro de corrales con lodo o estiércol húmedos por periodos de tiempo prolongados (corrales de engorda y establos lecheros).
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Listeriosis
La listeriosis, es una enfermedad del sistema nervioso central causada por la bacteria Listeria monocitogenes. Esta bacteria puede vivir casi en todo lugar; el suelo, el estiércol, el ensilado, los pastos y en el tracto digestivo de los animales. Necesita condiciones aeróbicas y un pH superior a 5.4, condiciones más ácidas no favorecen su crecimiento. La transmisión se da por la vía fecal - oral. El periodo de incubación es de 10 a 18 días después de la ingestión de la bacteria. La listeriosis es común en vacas, borregos y cabras, pero puede afectar también a cerdos, perros, gatos animales salvajes y humanos. No es usual que la listeria afecte vacas saludables. Generalmente afecta vacas inmunodeprimidas. La encefalitis es la forma más común de esta enfermedad. Los animales afectados pueden mostrar signos de exitación, pérdida de apetito, fiebre y desórdenes nerviosos. Algunas veces el único signo que se observa en las vacas con listeriosis, es que caminan en círculos o se apoyan sobre los postes o muros. Pueden mostrar también incoordinación de movimientos y parálisis progresiva. La muerte sobreviene 2 ó 3 días después de manifestar los primeros signos, pero las vacas pueden sobrevivir por más de 2 semanas. La forma visceral o septicémica se presenta en animales jóvenes. La infección intrauterina del feto provoca aborto en borregas cabras y vacas. El tratamiento oportuno con antibióticos de amplio espectro como penicilina, ceftiofur, eritromicina y sulfa/ trimetoprim cuando aparecen los primeros signos es generalmente exitoso. Se recomienda separar los animales enfermos de los sanos y darles un tratamiento por un periodo de tiempo prolongado con penicilina G 10 000 UI /kg/día vía IM o SC durante 1 a 2 semanas. Los animales que presentan dificultad para comer y beber pueden necesitar terapia de apoyo con electrolitos, vitaminas y aminoácidos vía intravenosa.
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Enfermedades
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Actinomicosis (Tumor de quijada) La actinomicosis es causada por un microorganismo anaerobio gram positivo llamado Actinomices bovis. Produce inflamación y endurecimiento en los maxilares superiores. La bacteria invade el tejido a través de heridas en la mucosa bucal causadas por la masticación de alimentos ásperos. La lesión semejante a un tumor se desarrolla despacio y puede tomar algunos meses antes de ser detectada. Si no se trata puede llegar a ser muy grande y distorsionar la forma natural de la quijada. En casos avanzados se abre y puede descargar pequeñas cantidades de pus viscosa con gránulos amarillos de aspecto arenoso. El primer signo puede ser la dificultad para respirar debido al daño infringido a los huesos nasales. Con el avance de la enfermedad, el dolor y la dificultad para masticar causan pérdida de condición corporal. Pueden verse afectados los tejidos blandos de la cabeza y el tracto digestivo, lo cual puede provocar indigestión vagal y timpanismo crónico. Cuando la enfermedad es detectada a tiempo, el tratamiento con yodo, tetraciclina o la combinación de penicilina estreptomicina con antiinflamatorios es de gran ayuda, pero puede resultar inefectivo en casos avanzados.
Actinobacilosis (lengua de madera) La Lengua de Madera es una infección causada por una bacteria gram negativa, Actinobacillus lignieressi, la cual vive solo en presencia de oxígeno. Es un habitante normal de la cavidad bucal. Infecta los tejidos suaves de la lengua y los nódulos linfáticos de la cabeza a través de heridas o abrasiones causadas durante la masticación de alimentos ásperos. La enfermedad inicia súbitamente. La lengua puede tener nódulos o úlceras, aparece endurecida y protruida entre los labios dejando escapar grandes cantidades de saliva. Debido al intenso dolor las vacas no pueden comer o beber y pierden peso rápidamente. La enfermedad es progresiva y puede ser fatal si no se trata en forma oportuna. El tratamiento temprano es usualmente exitoso, pero en casos avanzados puede no haber respuesta. Los tratamientos más comunes son el yodo, la tetraciclina y combinaciones de penicilina estreptomicina asociados a un antiinflamatorio. Los casos avanzados pueden requerir drenaje quirúrgico e irrigación con una solución de yodo durante varios días. Los animales tratados deben ser observados regularmente, ya que puede haber recaídas.
Antrax. Es una enfermedad altamente contagiosa y fatal tanto en animales como en humanos. Es causada por una bacteria esporulada gram positiva llamada Bacillus antracis. La mayoría de los brotes suceden en lugares donde anteriormente han muerto animales por ántrax, debido a que las esporas permanecen viables por décadas. En vacas, el signo predominante de la enfermedad consiste en un rápido progreso, desde una apariencia normal, hasta la muerte en pocas horas. Muchos animales son encontrados muertos. Una vez que inicia un brote en un hato, los animales pueden ser observados con signos de debilidad, fiebre, excitación seguida de depresión, dificultad para respirar, incoordinación de movimientos y convulsiones. Descargas de sangre por los orificios naturales y edema en diferentes partes del cuerpo. A la necropsia se puede observar incapacidad de la sangre para coagular, esplenomegalia y ausencia de rigidez cadavérica. Después de la muerte el cuerpo de los animales se descompone rápidamente. Algunos animales se pueden salvar si son tratados oportunamente con penicilina o tetraciclina. La vacunación es muy efectiva para prevenir futuros brotes, pero toma 10 a 14 días el desarrollo de la inmunidad. No deben usarse antibióticos al mismo tiempo en que se realiza la vacunación.
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Algunos conceptos útiles para la comprensión del efecto de los antibióticos Efecto Postantibiótico (EPA): Es la persistencia de la inhibición del crecimiento de una población bacteriana, después de estar expuesto a un antibiótico de concentración activa que ya no se muestra. Esto se de debe a dos posibles mecanismos: 1.- La persistencia del antibiótico en sitios profundos de la bacteria. 2.-Por daños irreversibles causados por el antibiotico. El EPA de los antibióticos se ve favorecido; ya sea por el pico plasmático o por la duración de la exposición a dosis activas, además del efecto complementario del sistema inmune. Antibióticos bacteriostáticos y bactericidas: Los antibióticos se clasifican en función de su mecanismo de acción. De acuerdo con esto, son de dos tipos bacteriostáticos y bactericidas. Un antibiótico bacteriostático, es aquel que no mata a la bacteria, pero que inhibe su crecimiento, su efecto generalmente se presenta por una interferencia en la biosíntesis de sistemas enzimáticos y de proteínas. Un antibiótico bactericida es aquel que provoca la muerte de la bacteria (lisis bacteriana), ya sea por una interferencia irreversible en los mecanismos biosintéticos, o por provocar inestabilidad en membrana o pared celular y lisis bacteriana. Actualmente se sabe que todos los antibióticos pueden tener ambos efectos. Es decir que pueden ser tanto bacteriostáticos como bactericidas y la diferencia de ambos, se da en función de la concentración del antibiótico. Las penicilinas son consideradas como antibióticos bactericidas por su efecto de lisis bacteriana. Antibióticos concentración dependientes y tiempo dependientes: Un antibiótico es concentración dependiente, cuando su velocidad de acción bactericida aumenta con la concentración del antibiótico. Un antibiótico es tiempo dependiente, cuando su velocidad de acción bactericida, no se modifica con la concentración pero se incrementa paulatinamente conforme va aumentando el tiempo de exposición de la bacteria al antibiótico. La mayoría de los antibióticos betalactámicos, especialmente la Bencil penicilina son considerados como antibióticos tiempo dependientes. Concentración Mínima Inhibitoria (CMI): Concentración que permite la inhibición de una población bacteriana. Unidad Internacional de penicilina y su equivalencia en miligramos: • • • •
1 mg de penicilina sódica equivale a 1 667 UI. 1 mg de penicilina potásica equivale a 1 595 UI. 1 mg de penicilina G procaínica equivale a 1 000 UI. 1 mg. de penicilina G benzatínica equivale a 1272 UI.
Bibliografía -Kucers et.al. The use of antibiotics . Ed. Butterworth Heinemann, 1977 -Mandell G., Bennett J., Dolln R. Principles and practice of infections diseases. Ed. Churchill, Livingstone. 1995. -Pharamcodynamic Effects of Subinhibitory Concentrations of Beta-Lactam Antibiotics In Vitro. INGA ODENHOLT TORNQVIST, ELISABETH LÖWDIN, and OTTO CARS. Department of Infectious Diseases, Upsala, Sweden. 1991.
VIRBAC MÉXICO, S.A. DE C.V. Lote 30, Manzana I www.virbac.com.mx
Parque Industrial Guadalajara Tel (01 33) 50 00 25 00
El Salto Jalisco C.P. 45690 Fax (01 33) 50 00 25 15
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Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica para Médicos Veterinarios.
Medicamentos
Edición de Aniversario Testimonios Virbac de aniversario
Shotapen L.A.
REG. S.A.G.A.R.P.A. Q-0042-061
Desinflamatorio no esteroide 1 ml. / 45 Kg. c/24 hrs. 3-5 días.
Antibiótico a base de Penicilina y Estreptomicina de larga Acción en Suspensión Acuosa
¿Por qué uso Shotapen L.A.? “Porque para mí es dinero” Porque si lo comparo con otras penicilinas, con una sola aplicación soluciono el problema. Esto hace que sea más eficiente en la producción y en el tratamiento de las infecciones, ya que el costo-beneficio de tratar con Shotapen L.A. es mayor. El retorno de la leche de la vaca tratada al tanque, en relación con otros tratamientos es más rápido. Por ejemplo en el tratamiento con otras penicilinas es necesaria la aplicación de tres días para solucionar el problema, lo cual genera un gasto aproximado de $180.00. El inyectar diario a la vaca por los tres días y dar 3 días de retiro implica 6 días de producción perdidos.
Shotadex
REG. S.A.G.A.R.P.A. Q-0042-003 Antibiótico a base de Penicilina y Estreptomicina con Dexametasona en Suspensión Acuosa
Penijectyl
REG. S.A.G.A.R.P.A. Q-0042-009 Antibiótico a base de Penicilina y Estreptomicina en Suspensión Acuosa
Con Shotapen L.A. el costo por tratamiento es de $70.00 y en cinco días la leche ya está lista para el tanque. Esto quiere decir que con Shotapen L.A. me ahorro $110.00 y un día de retiro por tratamiento. El Shotapen L.A. es la base de los tratamientos en mi establo, ya que además, viene reconstituido y es de fácil aplicación. En pocas palabras; es la solución en una sola aplicación, que dura 3 días y con menos estrés para la vaca. Juan Padilla Herrera. Rancho “EL POCITO” S.P.R. DE R.L Tototlán, Jalisco.