Virbac Al Día Animales de compañía num. 21

No. 21

Easotic: Nuevo enfoque en el tratamiento de la otitis

MVZ. Luis Carlos Lorenzana Castro Asesor técnico División Animales de Compañía Laboratorios Virbac México S.A. de C.V.

Edición de Aniversario

Fotografía: Cortesía MVZ. Carlos Lorenzana® Virbac.

NUEVO ENFOQUE EN EL TRATAMIENTO Introducción La otitis externa es uno de los motivos más frecuente de consulta (afecta entre un 10 a un 20% de la población canina). Consiste en la inflamación del epitelio que recubre el conducto auditivo externo. El correcto diagnóstico de la otitis externa requiere de un adecuado conocimiento de la anatomía del oído y de todos los factores que pueden contribuir a la presentación de la patología. Para que el tratamiento tenga éxito no solo se debe hacer una selección adecuada de los fármacos además es imperativo que los dueños de las mascotas colaboren siguiendo adecuadamente las instrucciones de aplicación y es en este punto en donde existe una alta tasa de fallas en el manejo de la otitis externa, de ahí que resulte indispensable dotar tanto al médico veterinario como al dueño de la mascota de herramientas que faciliten el cumplimiento del tratamiento.

Virbac® consciente de esta necesidad lanza al mercado una moderna solución que facilita el cumplimiento del tratamiento por parte del propietario de la mascota y le permite al Médico Veterinario realizar un seguimiento más puntual de su paciente.

Otitis externa ETIOLOGÍA. La otitis externa es una patología compleja con una etología multifactorial.

Los factores etiológicos se clasifican en causas predisponentes, primarias y perpetuantes.

Los factores predisponentes (predisposición racial, conformación anatómica de la oreja, defectos anatómicos, irritaciones mecánica o químicas, condiciones ambientales, etc.) no causan la otitis por si solos, pero incrementan el riesgo de presentación del problema. Estos colaboran con las causas primarias y los factores perpetuantes para desencadenar la enfermedad clínica.

Los factores primarios (presencia de parásitos, cuerpos extraños, atopía, endocrinopatías entre otros) desencadenan directamente la inflamación en el conducto auditivo. Provocan un aumento en la producción de las glándulas ceruminosas y modifican el microambiente cutáneo, lo que favorece el sobre-crecimiento microbiano (bacterias y levaduras).

Por último los factores perpetuantes no pueden desencadenar la otitis por sí mismos, pero impiden que esta se cure. Se trata de la infección por bacterias y hongos. Entre las especies bacterianas más importantes se encuentran Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus intermedius y la levadura Malassezia pachydermatis. Por lo tanto, en el tratamiento de esta entidad se deben corregir primordialmente los componentes infeccioso e inflamatorio.

DIFICULTADES EN EL TRATAMIENTO. Una vez establecido el diagnóstico y seleccionado un tratamiento, es fundamental para alcanzar la resolución del problema el cumplimiento puntual de las indicaciones de dicho tratamiento.

En la actualidad se dispone de varios productos con diversas formulaciones (en México suman más de 10 las alternativas para escoger) que tienen en común, una duración del tratamiento recomendada de 7 a 14 días y la mayoría cuenta con un sistema de aplicación en gotas y unos cuantos son ungüentos. Una vez que el propietario acerca el producto al oído de la mascota, le resulta prácticamente imposible contar el número de gotas que tiene que aplicar (las formulaciones existentes piden que se apliquen de 2 hasta 10 gotas por oído afectado). Por lo tanto, siempre se le sugiere al dueño que presione el envase para asegurar que aplica una cantidad suficiente de producto. Estos sistemas de administración resultan muy imprecisos y erráticos, por lo que las dosis aplicadas en la vida real no necesariamente son un reflejo de las dosis evaluadas en los estudios de eficacia y seguridad realizados en condiciones controladas.

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Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica No.21 Realizado por VIRBAC MÉXICO S.A. de C.V.

División Animales de Compañía

DE LA OTITIS EXTERNA Otro aspecto a considerar son los días de aplicación, en general los productos indican que se debe aplicar un mínimo de 7 días, los cuales se pueden extender hasta los 14, si a esto agregamos que en muchos de los productos se recomienda que se aplique 2 veces al día y por último se le pide al dueño continuar hasta que el Médico Veterinario determine la conclusión del mismo.

Otro elemento muy importante a tomar en cuenta es el dolor que afecta la aplicación adecuada del producto. La dificultad y la extensión en la administración generan la incapacidad del propietario para completar el tratamiento.

Un alto porcentaje de las otitis recidivan, sobre todo aquellas en los que la causa primaria es incurable (atopia, endocrinopatías) o bien en las que no se haya realizado un diagnóstico correcto (parásitos óticos, neoplasias). Sin embargo, un buen porcentaje de estas recidivas, se deben a una selección incorrecta de los productos para el tratamiento (limpiadores auriculares muy agresivos) o al incumplimiento de las instrucciones del tratamiento instaurado en primera instancia.

En un estudio conducido en España, Francia y Alemania se encontró que los dueños no completan los tratamientos por tres razones principales:

• El tratamiento es difícil de aplicar.

• Se utiliza demasiado producto y se termina el envase antes

del tiempo señalado.

• Detiene el tratamiento en cuanto el perro deja de rascarse.

Para mejorar el éxito terapéutico es fundamental optimizar el cumplimiento del propietario con el tratamiento y la capacidad del veterinario para seguir este cumplimiento. Esto puede conseguirse de varias maneras:

• Control preciso de la dosis administrada.

• Aplicación de la dosis terapéutica con una única pulsación.

• Reducción de la frecuencia y duración del tratamiento.

• Control de la duración del tratamiento.

• Sistema de aplicación no irritante e higiénico.

Todos estos puntos convergen para facilitar el manejo del animal y por lo tanto, simplificar el tratamiento de la otitis externa.

EasOtic®: nuevo enfoque en el tratamiento de la Otitis Externa EasOtic® es una novedosa combinación que responde a los retos planteados en el tratamiento de la otitis externa.

Contiene hidrocortisona aceponato, gentamicina y miconazol en una suspensión de parafina líquida.

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El excipiente líquido se extiende fácilmente sobre la superficie cutánea, lo que resulta especialmente interesante en el revestimiento irregular del conducto auditivo, mientras que la naturaleza aceitosa del mismo limita la salida del producto, manteniendo así los principios activos en contacto con los organismos objetivo y con las superficies inflamadas. Los tres principios activos reducen en forma rápida y duradera los componentes: inflamatorio, bacteriano y fúngico de la otitis externa.

EasOtic® un envase innovador

Imagen 1

Cánula flexible atrumática Bomba de 1 ml.

Envase airless de 10 ml

UNA PRESENTACIÓN Y UN SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN INNOVADORES. El dispensador libera exactamente 1 ml de Easotic a través de una cánula flexible atraumática.

Como ya se describió líneas arriba, es importante aplicar la cantidad de medicamento conveniente para que entre en contacto con el epitelio a lo largo del conducto auditivo, actualmente los volúmenes aplicados con los productos existentes suelen variar entre 0.1 y 0.4 ml.

En estudios que describen la medición timpanográfica del conducto auditivo externo en 50 perros de diferentes razas, se encontró que el volumen del conducto auditivo solo aumenta proporcionalmente con el peso en los perros menores de 10 kg (0.5 a 0.75 cm3) pero en los perros mayores de 10 kg no necesariamente tienen conductos auditivos con mayor volumen.

(Ver imagen 2) En otro estudio realizado con tomografía axial computarizada confirma la ausencia de una relación lineal entre el tamaño del perro y el volumen del conducto auditivo externo, que suele encontrarse en el intervalo de 0.5 a 2.5 cm3 en casi todos los individuos.

Se realizaron estudios en donde se marcó con tinte fluorescente los productos utilizados dentro del estudio siendo uno de ellos el EasOtic®, de este estudio se desprende que son necesarios entre 0.5 y 1 ml de medicación para cubrir el canal y llegar hasta el tímpano en perros sin importar la talla. Por lo tanto 1 ml resulta adecuado para cubrir con suficiente confiabilidad el área objetivo en perros de cualquier tamaño. (Imagen 3)

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NUEVO ENFOQUE EN EL TRATAMIENTO Imagen 2: Medición del conducto auditivo externo en perros. Cortesía: Dr. H. Koch

Imagen 4: Sistema de aplicación EasOtic

®

Tratamiento con EasOtic® (el producto se ve de color rosa)

Lado no tratado.

Imagen 3: EasOtic marcado dentro del canal auditivo.

Sistema de aplicación con bomba de precisión. presionando en la parte superior del dispensador se libera exactamente 1 ml. de EasOtic® a través de la cánula flexible. La forma ergonómica del envase facilita la aplicación.

®

Cortesía: Dr. H. Koch

TRATAMIENTO DE 5 DÍAS. Los estudios de determinación de dosis demuestran que 5 días de medicación con EasOtic® ofrecen la misma eficacia clínica y microbiológica que 7 días con cualquier otro producto.

Estos estudios muestran además que la mejora continúa hasta dos días después de haber finalizado el tratamiento. De acuerdo a esta información se recomienda la realización de una visita de control a los 7 días de iniciado el uso de Easotic. En caso de que se requiera se puede usar otro frasco por 5 días, sin embargo, en los estudios practicados no se encontró la necesidad de emplear más dosis del producto.

La cantidad de producto contenida en cada envase (10 ml) permite el tratamiento de ambos oídos durante 5 días (la duración indicada del tratamiento). De ahí que el producto no pueda ser usado por el propietario durante más tiempo que el prescrito y se favorezcan las visitas de revisión a la clínica veterinaria.

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Una sola dosis diaria por oido, sea cual sea el tamaño del perro. Una sola presentación del producto.

El envase exclusivo airless permite administrar el producto sea cual sea la posición en que se encuentre el perro.

UNA FÓRMULA ADAPTADA PARA UN INICIO RÁPIDO DE LA ACCIÓN Y UN TRATAMIENTO DE CORTA DURACIÓN.

Hidrocortisona Aceponato (Hca) El proceso inflamatorio del epitelio del conducto auditivo es el punto clave en la patogénesis y la perpetuación de la otitis. La capacidad para combatir rápida y eficazmente la inflamación cutánea es fundamental para conseguir la resolución clínica. Los glucocorticoides óticos reducen la secreción de las glándulas ceruminosas además de luchar contra la infiltración celular y la respuesta proliferativa de la pared del conducto auditivo.

El HCA es un glucocorticoide diéster de eficacia ampliamente probada en Dermatología Humana pediátrica y en adultos para el tratamiento de trastornos tales como la Dermatitis Atópica, Psoriasis y Picaduras de Insectos. El HCA se registró en la Unión Europea para su uso en perros en 2007 en forma de solución con el nombre Cortavance (ver Virbac al Día #19).

DE LA OTITIS EXTERNA

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CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA HCA. Los corticosteroides tópicos pueden clasificarse en función de su potencia relativa. La actividad de los ésteres dobles no halogenados de hidrocortisona o prednisolona fue estudiada en humanos para comparación con los glucocorticoides tópicos convencionales (hidrocortisona y 17 valerato betametasona).

Estos gérmenes son factores de complicación, ya sean oportunistas (Staphylococcus) o patógenos (Pseudomonas, Proteus), que tienden a proliferar bajo condiciones ambientales favorables como las que representa la pared del oído inflamado (ambiente cálido, aumento de secreciones, humedad, cambios en la flora normal…).

La potencia de los compuestos se comparó usando dos procedimientos: la prueba de decoloración de la piel y la prueba del eritema por rayos ultravioletas. En ambas pruebas el HCA se mostró equipotente respecto al valerato de betametasona y mucho más activo que la hidrocortisona.

AMPLIO ESPECTRO ANTIBACTERIANO. La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido con un amplio espectro de acción que incluye bacilos gramnegativos (Escherichia coli, Salmonella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp.) además de cocos grampositivos (Staphylococcus spp., y algunas especies de Streptococcus). Igual que el resto de aminoglucósidos, carece de actividad frente a microorganismos anaeróbicos y especies de Mycoplasma.

El efecto antiinflamatorio de la aplicación tópica de la HCA se evaluó en un modelo animal clásico de inflamación: la prueba del edema auricular inducido por agentes químicos en ratones. Se detectó una reducción significativa de la inflamación a partir de la concentración 0.0125% (es decir 1.25 μg de HCA por oído).

En esta prueba, el efecto antiinflamatorio de HCA fue similar al de la dexametasona y mucho mayor que el de hidrocortisona.

METABOLISMO ESPECÍFICO DE LA HCA EN LA PIEL. La doble esterificación de la molécula de la HCA aumenta enormemente su lipofilia, con lo que se potencia la capacidad del compuesto para penetrar a través del estrato córneo.

Una vez en la epidermis la HCA sufre una hidrólisis rápida por las enzimas cutáneas (estearasas) y se transforma en monoéster de hidrocortisona 17 propionato altamente antiinflamatorio (efecto equiparable con la betametasona), la actividad de las estearasas aumenta en la piel inflamada. Al pasar hacia capas más profundas de la piel se realiza una transformación (acilmigración) modificándose la molécula a hidrocortisona 21 propionato, siendo menos activa, esto seguido de la liberación enzimática del metabolito no esterificado hidrocortisona (similar al cortisol endógeno) en un 0.2 % de la dosis aplicada. Estos metabolitos liberados se conjugan con el ácido glucorónico para su inactivación del mismo modo que el cortisol endógeno.

Esta biotransformación a nivel de la piel reduce los posibles efectos secundarios a nivel sistémico y lo diferencia del resto de glucocorticoides tradicionales utilizados a nivel tópico. A diferencia de estos, el HCA se caracteriza por una disociación clara entre la elevada eficacia local y los reducidos efectos secundarios sistémicos.

Gentamicina Según la literatura, las bacterias aisladas con mayor frecuencia en otitis externa en perros incluyen a las siguientes:

• Cocos grampositivos: Staphylococcus spp.

• Bacilos gramnegativos: Pseudomonas spp., Proteus mirabilis, Escherichia coli.

El uso de gentamicina como antibiótico tópico para el tratamiento de la otitis externa está bien consolidado. Se le considera un agente antimicrobiano de primera elección cuando se combina con un glucocorticoide y un agente antifúngico en medicaciones de amplio espectro para tratar infecciones mixtas por bacterias y levaduras.

Varios estudios describen una buena susceptibilidad a gentamicina de las cepas de Staphylococcus coagulasa positivas (incluyendo S. intermedius, S. aureus, S. haemolyticus y S. hyicus) aisladas del conducto auditivo externo de perros, con tasas de susceptibilidad in vitro que van del 84,1% al 96%.

La Gentamicina también es muy efectiva in vitro frente a aislados clínicos de Pseudomonas spp. (incluyendo Pseudomonas aeruginosa). Se han reportado tasas de susceptibilidad del 81% al 95% en diversos estudios a lo largo de varios años. La gentamicina es bactericida contra Pseudomonas aeruginosa a concentraciones por encima de la concentración inhibitoria mínima del patógeno (CMIx8 a CMIx16).

Por el contrario, la aparición de resistencias de Pseudomonas a las fluoroquinolonas, usadas en primera intención en productos óticos así como en tratamientos sistémicos de infecciones cutáneas, ha sido una de las preocupaciones de los últimos años. En un estudio que abarca los años 1993 a 2000, el 26,2% de 183 aislados clínicos caninos de Pseudomonas aeruginosa fueron resistentes in vitro a enrofloxacina. De 106 cepas de Pseudomonas aeruginosa aisladas de perros con otitis y pioderma entre 2003 y 2006 en los Estados Unidos, las tasas de resistencia a fluoroquinolonas (orbifloxacino: 52%, enrofloxacina: 31%, marbofloxacino: 27%) fueron superiores a las de gentamicina (7%). De ahí que varios dermatólogos recomienden seleccionar cuidadosamente los antibióticos apropiados para el tratamiento inicial de la otitis y restringir el uso de fluoroquinolonas a los casos en los que se encuentren bacilos gramnegativos en extensiones teñidas del exudado.

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NUEVO ENFOQUE EN EL TRATAMIENTO La gentamicina fue el antibiótico más activo contra cepas no entéricas de Escherichia coli aisladas de distintas áreas corporales en perros (piel, oídos, orina).

CONCENTRACIONES EFECTIVAS EN EL CONDUCTO AUDITIVO. La CMI actualizada de gentamicina contra cepas de campo en las pruebas de EasOtic® . La tabla siguiente resume las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de gentamicina frente a 273 cepas bacterianas aisladas de 298 perros con otitis externa que fueron incluidos en 2 estudios clínicos de campo de EasOtic® en Francia, Alemania y España (años 2004-2007).

Los valores de CMI90 actualizados frente los 3 principales microorganismos diana del conducto auditivo fueron bajos y similares a los descritos en la literatura.

La aplicación de 1 ml de EasOtic® en el conducto auditivo corresponde a la administración de 2600 μg sulfato de gentamicina en el lugar de la infección, es decir, de 650 a 5.200 veces por encima de la CMI90 de los principales patógenos. Aunque puede esperarse una dilución inicial del producto (exudado, secreciones) y que los organismos diana se encuentren en parte en tejidos profundos, la cantidad de gentamicina proporcionada por el tratamiento con EasOtic® es suficiente para alcanzar los microorganismos implicados en la perpetuación de la otitis.

Valores CMI de gentamicina (µg/ml) CMI gentamicina (µg/ml) Bacteria

Orígen

N

Min

Max

CMI50 *

CMI 90 **

Staphylococcus spp.

Oído

120

0,03

16

0,125

0,5

Streptococcus spp.

Oído

22

0,03

8

2

8

Pseudomonas spp.

Oído

28

0,03

4

0,25

4

Proteus spp.

Oído

16

0,06

16

0,5

1-16

Escherichia coli

Oído

8

0,03

2

0,125

2

* Concentración más baja que inhibe completamente el crecimiento visible de 50% de los aislados. ** Concentración más baja que inhibe completamente el crecimiento visible de 90% de los aislados.

N = Número de cepas.

PERSISTENCIA DE GENTAMICINA EN EL CONDUCTO AUDITIVO DE LOS PERROS TRATADOS CON EASOTIC®.

Se irrigaron los oídos de 3 perros con 2,5 ml de una solución de extracción (agua salada y metanol) 10, 17, 24, 31 y 38 días después de un tratamiento de 5 días con EasOtic®.

Se analizó el contenido en gentamicina de las soluciones de lavado usando un método HPLC validado (límite de la cuantificación: ≥0,1 μg/ml).

Las concentraciones de gentamicina seguían siendo significativas en las muestras óticas 10 días después del tratamiento con EasOtic®. En ese momento, las concentraciones recuperadas (1,3, 3,8 y 7,6 μg de gentamicina/ml respectivamente para cada uno de los 3 perros) aún estaban por encima de la CMI90 de Staphylococcus spp. determinada en los estudios de campo (0,5 μg/ml), lo que sugiere un prolongado efecto antimicrobiano más allá de la administración del tratamiento.

BAJO NIVEL DE RESISTENCIAS ANTES Y DESPUÉS DEL TRATAMIENTO. La resistencia a gentamicina implica 3 posibles mecanismos en las bacterias: la modificación enzimática del fármaco, el bloqueo de la penetración del fármaco en la célula, y la alteración de la diana del aminoglucósido a nivel ribosómico (Rice & al, 2005).

Tasa de resistencia de los patógenos a gentamicina antes de tratar con EasOtic® cuando se aplicaron los puntos de parada consensuados por el CLSI a los resultados de determinación de la

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DE LA OTITIS EXTERNA

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CMI mencionada antes con cepas de campo aisladas de otitis canina, se hallaron las siguientes tasas de resistencia. Se detectó un bajo nivel de resistencia a gentamicina en los aislamientos de campo antes del tratamiento.

Resistencia de los principales patógenos de perros aislados con otitis externa al inicio del ensayo Bacteria

N

% de resistencia

Staphylococcus spp.

120

3,0

Streptococcus spp.

22

0,0

Pseudomonas spp.

28

0,0

Proteus spp.

16

13,0

Escherichia coli

8

0,0

RESISTENCIA DE LOS PATÓGENOS A GENTAMICINA TRAS EL TRATAMIENTO CON EASOTIC® En el ensayo central de eficacia en campo, del grupo de perros tratados durante 5 días con EasOtic® (Día 0 a Día 4) seguidos de 45 días de interrupción de tratamiento, el 29,5% aún presentaba cultivos bacterianos positivos en Día 49.

Las bacterias aisladas fueron probadas de nuevo frente a gentamicina mediante el método de difusión en disco. Sólo hubo dos cepas resistentes a gentamicina:

• Un aislado de Enterobacter spp., que no se aisló el Día 0, por lo que puede considerarse oportunista.

• Un aislado de Pseudomonas aeruginosa, aunque se encontró un aislado de la misma especie el Día 0 susceptible a gentamicina en el mismo perro.

Se siguieron probando estas mismas cepas con el método de microdilución según las directrices del CLSI. Todas las cepas aisladas en Día 49 seguían siendo susceptibles a gentamicina, excepto el aislamiento de Enterobacter. Esta última especie presenta una resistencia intrínseca a gentamicina, por lo que no se documentó la aparición de resistencias tras el tratamiento.

SEGURIDAD DE LA GENTAMICINA POR VÍA TÓPICA. Ausencia de penetración de la gentamicina a través de la piel canina. La gentamicina tópica no se absorbe de forma sistémica, es conocida por su casi ausencia de biodisponibilidad oral (uso parenteral) y limitada absorción cutánea (compuesto hidrosoluble).

En un modelo de difusión celular in vitro, EasOtic® se aplicó sobre muestras cutáneas caninas de la parte interna del oído bajo las que se colocó un líquido receptor. Este líquido se analizó para conocer su contenido en gentamicina mediante HPLC y un método microbiológico. Se detectó muy poca gentamicina (2,2% de la dosis aplicada) en el líquido receptor, incluso tras 48 horas después de la exposición, con cualquiera de los métodos de análisis.

En consecuencia, el paso transcutáneo de sulfato de gentamicina formulado en EasOtic® es extremadamente bajo en perros.

SE HA DEMOSTRADO QUE GENTAMICINA NO ES OTOTÓXICA EN PERROS. Es conocido por muchos que la gentamicina es potencialmente ototóxica, tras una administración sistémica de dosis elevadas y de larga duración. En perros, es necesario administrar 40 mg/kg (10 veces la dosis terapéutica parenteral) a diario durante 2 semanas para causar ototoxicidad.

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NUEVO ENFOQUE EN EL TRATAMIENTO Las lesiones vestibulares se manifiestan inicialmente en forma de ataxia, mientras que las lesiones acústicas se traducen en pérdida de oído. La gentamicina necesita acumularse a concentraciones relativamente elevadas en la endolinfa y perilinfa del oído interno para causar toxicidad.

En cambio, la ototoxicidad de la gentamicina tras administraciones tópicas óticas no estaba demasiado documentada. Las primeras investigaciones estudiaron los efectos de la infusión experimental directa de soluciones muy concentradas de gentamicina (3 al 10%) en el oído medio de gatos. Las dosis probadas y el modo de administración fueron muy distintos a los de las condiciones clínicas. En un ensayo más reciente (Strain et al., 1995), se administró una solución de sulfato de gentamicina al 0,3% dos veces al día durante 3 semanas en los conductos auditivos de perros con tímpanos intactos o perforados quirúrgicamente.

La gentamicina tópica no indujo ninguna alteración en la función vestibular, según pudo evaluarse mediante examen neurológico, ni de la función coclear, evaluada mediante potenciales evocados del tronco del encéfalo.

En este estudio, las concentraciones séricas de gentamicina consecutivas a las aplicaciones tópicas repetidas en el conducto auditivo fueron insignificantes el Día 21.

AUSENCIA DE IMPACTO SOBRE LA FUNCIÓN VESTIBULAR TRAS LA SOBREDOSIFICACIÓN DE EASOTIC® EN PERROS. En un estudio de tolerancia (data on file) se administró 1 ml de EasOtic® (gentamicina 0,26%) en ambos oídos de perros Beagle jóvenes (2 meses de edad) durante 5 días consecutivos, 3 y 5 veces por día, o durante 10 días consecutivos una vez al día.

Ninguno de los perros exhibió anomalías en la exploración neurológica (comportamiento y postura normales, movimientos oculares normales en respuesta al movimiento de la cabeza, sin ladeo de la cabeza ni nistagmo). Por lo tanto, el uso prolongado de EasOtic® el doble de tiempo del indicado en la etiqueta, o la sobredosis significativa de producto no causan signos detectables de ototoxicidad en perros.

Miconazol La Malassezia pachydermatis es una levadura en forma de cacahuate que forma parte de la flora normal del conducto auditivo en perros. Aunque es un comensal, puede convertirse en patógena, con lo que contribuye a la perpetuación de la otitis externa si el microclima ótico es favorable.

M. pachydermatis es el microorganismo hallado con mayor frecuencia en otitis externas, ya sea solo o junto con bacterias (sobre todo Staphylococcus intermedius).

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UN MODO DE ACCIÓN DUAL DE RECIENTE IDENTIFICACIÓN Miconazol es un agente antifúngico imidazólico de amplio espectro creado para el tratamiento tópico de infecciones fúngicas. Su espectro de acción incluye Candida, Trychophyton, Aspergillus y Malassezia.

La acción antifúngica reside en 2 mecanismos complementarios: • Acción fungistática: la interrupción de la biosíntesis de ergosterol resulte en la formación de una membrana plasmática alterada en la célula fúngica.

• Acción antifúngica: el miconazol induce la producción de moléculas inestables en la célula fúngica que provocan estrés oxidativo, daños estructurales y muerte celular. A pesar de haberse usado durante años en medicina humana y veterinaria, este mecanismo de acción sólo se esclareció recientemente y es una peculiaridad de miconazol dentro de la familia de los imidazoles.

El miconazol también posee una probada actividad contra bacterias grampositivas al alterar la organización lipídica en las membranas celulares, lo que daña la función de la pared celular.

ELEVADA EFICACIA FRENTE A MALASSEZIA PACHYDERMATIS. En la literatura se describe una buena susceptibilidad de las especies de Malassezia a miconazol.

La CMI90 de miconazol contra Malassezia furfur, responsable de las enfermedades humanas, va de 5,2 a 16 μg/ml. Se ha demostrado que Malassezia furfur es la menos susceptible de 5 especies distintas de Malassezia a los compuestos imidazólicos.

Pruebas in vitro con 10 cepas caninas de Malassezia pachydermatis confirmaron que esta levadura es muy susceptible a miconazol (CMI90 en el intervalo de 0,75-1,3 μg/ml tras 2 a 5 días de incubación) (data on file).

PERSISTENCIA DE MICONAZOL EN EL CONDUCTO AUDITIVO EN PERROS TRATADOS CON EASOTIC® Se irrigaron los oídos de 3 perros con 2,5 ml de una solución de extracción (agua salada, propilenglicol y metanol) 10, 17, 24, 31 y 38 días después de un tratamiento de 5 días con EasOtic®.

Se analizó el contenido en miconazol de las soluciones de lavado usando un método HPLC validado (límite de la cuantificación: ≥0,2 μg de miconazol/ml).

Las concentraciones de miconazol seguían siendo significativas en las muestras óticas 10 días después del tratamiento con EasOtic®.

En ese momento, las concentraciones recuperadas (1,5, 1,9 y 2,7 μg de miconazol/ml respectivamente para cada uno de los 3 perros) aún estaban por encima de la CMI90 de M. pachydermatis determinada en los estudios in vitro (0,8-1,3 μg/ml), lo que sugiere un prolongado efecto antifúngico más allá de la administración del tratamiento.

No pudo recuperarse miconazol en los siguientes puntos temporales del análisis.

DE LA OTITIS EXTERNA

Edición de Aniversario

BAJO NIVEL DE RESISTENCIA ANTES Y DESPUÉS DEL TRATAMIENTO. A pesar de la amplia disponibilidad y uso de miconazol, la resistencia fúngica a este fármaco sigue siendo relativamente baja.

RESISTENCIA DE MALASSEZIA A MICONAZOL ANTES DEL TRATAMIENTO CON EASOTIC® Se probó la susceptibilidad in vitro a miconazol y clotrimazol de los aislados de Malassezia de los ensayos clínicos de campo mediante el método de difusión con disco. Las cepas se clasificaron en susceptibles, intermedias y resistentes en función de los puntos de ruptura proporcionados por el fabricante de los discos.

Los resultados obtenidos con ambos antifúngicos fueron parecidos: 8/82 cepas (9,8%) fueron resistentes a miconazol y 7/82 cepas (8,5%) lo fueron al clotrimazol.

Por lo tanto, casi toda la Malassezia aislada en el campo fue susceptible a miconazol.

RESISTENCIA DE MALASSEZIA A MICONAZOL DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON EASOTIC® En el ensayo central de eficacia en campo, del grupo de perros tratados durante 5 días con EasOtic® (Día 0 a Día 4) seguidos de 45 días de interrupción de tratamiento, el 19,7% aún presentaba cultivos fúngicos positivos en el Día 49.

Todos los hongos aislados fueron clasificados como Malassezia pachydermatis. Se probó la susceptibilidad de las cepas aisladas a miconazol in vitro mediante el método de difusión con disco y, según los puntos de ruptura del fabricante, no se halló ninguna cepa resistente.

SEGURIDAD DE MICONAZOL TÓPICO. La absorción de miconazol aplicado tópicamente es, según la literatura, extremadamente baja.

En un modelo de difusión celular in vitro, se aplicó EasOtic® sobre muestras de piel canina de la parte interna del conducto auditivo y se analizó el líquido receptor de debajo de la muestra respecto a su contenido en miconazol mediante HPLC y un método microbiológico. Se detectó muy poco miconazol (0,006% de la dosis aplicada) en el líquido receptor, incluso tras 48 horas de exposición, e independientemente del análisis empleado. En consecuencia el paso transcutáneo del nitrato de miconazol formulado en EasOtic® es casi nulo en perros.

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ENSAYO CLÍNICO DE CAMPO EUROPEO Un ensayo clínico de campo multicéntrico realizado en 3 países europeos confirmó que EasOtic® administrado una vez al día durante 5 días fue tan efectivo como el producto de referencia, una combinación de antibiótico (gentamicina), antifúngico (clotrimazol) y un agente glucocorticoide (valerato de betametasona), administrado dos veces al día durante 7 días en el tratamiento de otitis externa bacteriana y/o fúngica en perros.

MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyó a ciento setenta y seis perros en el estudio provenientes de 32 clínicas veterinarias de Francia, Alemania y España. El criterio de inclusión fue la presencia de otitis externa bacteriana y/o fúngica confirmada mediante examen clínico y citológico del conducto auditivo. Los criterios de no inclusión comprendieron la otitis parasitaria, otitis por cuerpo extraño y el estado avanzado de otitis proliferativa u oclusiva, tímpano perforado, administración de antibióticos, antifúngicos o glucocorticoides tópicos o sistémicos en los 15 días anteriores al estudio y el lavado auricular el primer día del estudio. No se incluyeron perras gestantes o lactantes en el estudio.

Se adjudicó aleatoriamente el tratamiento con EasOtic® (n=88) o el producto de referncia (n=88) a los perros. Se eligió este tratamiento control porque se trata de un producto registrado en la mayoría de los países europeos para el tratamiento de otitis externa en perros y también por contener una combinación de antibiótico (gentamicina), antifúngico (clotrimazol) y un agente glucocorticoide (valerato de betametasona). Se usaron ambos productos siguiendo las recomendaciones del fabricante.

Los animales se sometieron a 5 exámenes clínicos a lo largo de los 49 días del estudio. Se puntuaron ocho parámetros clínicos en función de su intensidad y se sumaron todos para calcular una puntuación clínica total (de 0 a 22). Se mandaron extensiones óticas al laboratorio central de referencia tras cada examen para el recuento de Malassezia, cocos y bacilos en campos microscópicos de 10 aumentos tras la tinción de las mismas. Se calcularon puntuaciones para las poblaciones bacterianas usando una escala semicuantitativa preestablecida. Los días 0, 14 y 49, también se mandaron muestras óticas al laboratorio de referencia para realizar cultivos bacterianos y antibiogramas.

DISTRIBUCIÓN ALEATORIA • Tratamiento con EasOtic®: 1ml por oído, una vez al día, durante 5 días consecutivos.

• Tratamiento con el producto de referencia: - Perros <15 kg: 4 gotas por oído, dos veces al día durante 7 días consecutivos.

- Perros >15 kg: 8 gotas por oído, dos veces al día durante 7 días consecutivos.

EXAMEN CLÍNICO (PUNTUACIÓN CLÍNICA)

SEGUIMIENTO (49 DÍAS) Día 0 – Primer día de tratamiento – Exámen clínico + citológico + análisis microbiológico Día 5 – Día después última administración de EasOtic® – Exámen clínico + citológico Día 7 – Día después última administración del Producto de Referncia – Exámen clínico + citológico Día 14 – 8 a 10 días tras interrupción tratamiento – Exámen clínico + citológico + análisis microbiológico Día 49 – 43 a 45 días tras interrupción tratamiento. – Exámen clínico + citológico + análisis microbiológico CULTIVO MICROBIANO Y PRUEBAS DE SUSCEPTIBILIDAD Realizados en un laboratorio central de referencia

• Aislamiento e identificación de bacterias.

• Prueba de susceptibilidad in vitro a gentamicina.

• Aislamiento e identificación de hongos.

• Pruebas de susceptibilidad in vitro a miconazol y clotrimazol (método de difusión con disco).

• Sacudida de la cabeza • Prurito • Excoriación-costras • Dolor • Cantidad de exudado • Eritema • Estenosis • Supuración

0–1 0–3 0–3 0–3 0–3 0–3 0–3 0–3

Exámen citológico Escala semicuantitativa para recuentos microbianos Malassezia

Cocos

Recuento por campomicroscópico a gran aumento

0 0-2 2-8 >8

0

Puntuación clínica

0

0

1

2

3

Bacilos

2-8 8-40 >40 0-2 2-8 8-40 >40 1

2

3

0

1

2

3

RESULTADOS Características de los animales.

En el estudio se incluyó a perros de 5 meses a 13 años, de razas y tamaños distintos (de 2,5 a 60 kg). El Día 0 no se hallaron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a características demográficas (edad, peso, sexo, tipo de orejas: pendulares o erectas, distribución de otitis: oído derecho o izquierdo o ambos, hábitos: de interior o exterior, presencia de otros animales en la misma casa).

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Edición de Aniversario

SIGNOS CLÍNICOS Ambos tipos de otitis se diagnosticaron en Día 0 (% de casos): • Eritemato-ceruminosa: 72,4% • Supurativa: 24,3% • Patrón mixto: 3,3% Casi todos los perros mostraban un aumento de exudados (99,3%) y eritema (97,4%) en el conducto auditivo, asociado a prurito (96,7%). La otitis era dolorosa en el 88,8% de los casos. Se registró inflamación del conducto auditivo en el 76,3% de los perros, mientras que la excoriación y las costras se observaron en un 68,4% de los casos. Las sacudidas de cabeza no fueron un hallazgo demasiado percibido (17,8% de los perros).

No se hallaron diferencias significativas (P=0,2536) entre los perros asignados al grupo EasOtic® (10,99 ± 3,85) y los asignados al grupo Otomax® (10,34 ± 3,87) en cuanto a la puntuación clínica total en el Día 0.

BACTERIAS AISLADAS Staphylococcus intermedius fue la especie aislada con mayor frecuencia el Día 0.

Especie bacteriana

HONGOS AISLADOS La única especie fúngica aislada el Día 0 fue Malassezia pachydermatis (50 cepas). Puntuaciones bacteriológicas y fúngicas.

Puntuaciones por Malassezia, cocos y bacilos el día 0

% de aislamientos

Staphilococcus intermedius

46,6%

Bacillus spp

10,3%

Pseudomonas aureginosa

8,6%

Streptococcus grupo D

6,9%

Escherichia coli

5,2%

Proteus mirabilis

5,2%

EasOtic® m ± std

Otomax® m ± std

valor de p

Malassezia

1,56 ± 1,23

1,33 ± 1,23

1,2350*

Cocos

0,63 ± 0,99

0,34 ± 0,81

0,1237*

Bacilos

0,56 ± 1,03

0,42 ± 0,86

0,5196*

La elevada proporción de infecciones mixtas bacterianas y fúngicas en la otitis canina justifica el uso de terapias combinadas como EasOtic®.

RETIRADOS TRAS LA INCLUSIÓN De los 176 perros incluidos en el estudio, 152 pudieron ser sometidos al análisis de eficacia del tratamiento. Los motivos de la retirada de 24 perros del estudio fueron los siguientes: Número de perros (N=24) EasOtic® (9/88)

Otomax® (15/88)

Incumplimiento (Dosificación incorrecta o se saltan dosis)

1

10

El propietario no volvió el día 14 (+ 1 día)

3

3

Cuerpo extraño hallado en el conducto auditivo

1

0

Inicio de una enfermedad concomitante que requirió un tratamiento no autorizado (alergia subyacente)

1

1

Falta de seguimiento tras la primera visita

2

1

Suceso adverso

1

0

Motivo de la exclusión

Se excluyó del ensayo a un número elevado de perros por la falta de cumplimiento del tratamiento por parte del propietario en el grupo del producto de referencia (10/88) en comparación con el grupo EasOtic® (1/88) (P=0,0094).

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Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica para Médicos Veterinarios.

EasOtic® 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Día 7

Edición de Aniversario

Día 11 83,2

80,9 80,2

µ=0,03

86,2 72,2

64,6

CLAVES DEL ESTUDIO. % de reducción de la puntuación clínica desde el inicio.

Día 19

69,9

70,7

58,3 50,0

CURACIÓN CLÍNICA • > 75% de reducción de la puntuación clínica.

• No se alarga el tratamiento.

• No se realiza tratamiento adicional.

Ningún perro recayó después del tratamiento EasOtic® Otomax®

% de reducción de la puntuación clínica respecto al día 0

Tasa de curación clínica

% de reducción de la puntuación clínica respecto al día 0

NS entre grupos: p= 0,9864

NS entre grupos: p= 0,4323

NS entre grupos: p= 0,3319

Tasa de curación clínica

Tasa de mejoría citológica

NS entre grupos: Un elevado no. de perros p= 0,7559 mostró mejoría de la puntuación microbiológica en la citología con ambos productos (p=0,0295)

MEJORÍA CITOLÓGICA • Puntuación media de cocos y bacilos por campo a gran aumento ≤ 1.

• Puntuación media de Malassezia por campo a gran aumento ≤ 1.

• Sin neutrófilos.

CURACIÓN BACTERIOLÓGICA Parámetro adicional obtenido a partir de los hallazgos de los cultivos bacteriológicos, cuando una especie aislada el Día 0 no pudo ser aislada de nuevo el día 49. Las tasas de curación bacteriológica fueron elevadas en ambos grupos de tratamiento: 71,4% con EasOtic® y 75,7% con el producto de referencia®, sin diferencias significativas entre grupos (p=0,6595).

SEGURIDAD Excepto por los 3 perros a los que no se pudo seguir tras la primera visita, se incluyó a 173 en el estudio de seguridad: 86 en el grupo EasOtic® y 87 en el grupo del producto de referencia®.

Cuatro perros del grupo EasOtic® (4,7%) y 7 del grupo del producto de referencia (8,0%) estuvieron bajo sospecha de reacciones adversas durante el seguimiento (enrojecimiento del conducto auditivo con o sin prurito o pápulas). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos (p=0,3602) en cuanto a frecuencia de efectos adversos. Se trató de efectos adversos benignos que duraron pocos días, con recuperación completa en todos los casos.

CONCLUSIONES En este estudio clínico de campo realizado con un número elevado de perros (176) en 3 países europeos, EasOtic®administrado a la dosis recomendada durante 5 días fue un tratamiento seguro y efectivo de la otitis externa. En el estudio se incluyeron tanto casos de otitis eritemato-ceruminosa como de otitis purulenta, con una variedad de bacterias (en concreto Staphylococcus intermedius, Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis y Escherichia coli) y organismos fúngicos (Malassezia pachydermatis) implicados.

Cinco días de tratamiento con EasOtic® se pudieron comparar con siete días de tratamiento con el producto de referencia® en cuanto a todos los criterios de eficacia clínica y microbiológica, excepto que con EasOtic® pudo conseguirse un cumplimiento más estricto del tratamiento.

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