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Amoxicilina en alimento medicado:
ESTABILIDAD
Cuando un medicamento es distribuido a través del alimento, para realizar un tratamiento metafiláctico, el médico debe poner especial atención en su estabilidad. Este tema ha sido particularmente estudiado, debido a que la amoxicilina, en su estado natural, es altamente frágil. En este artículo, vamos a mostrar por qué la estabilidad es esencial y cómo algunas tecnologías pueden mejorar este parámetro.
La estabilidad:
un parámetro crucial
La producción de alimento medicado provoca que el ingrediente activo tenga bastantes limitaciones en su eficacia, ya que puede ser altamente agresiva, debido a: -La presencia de algunos elementos alimenticios, tales como acidificantes o enzimas. Su presencia en diferentes cantidades pueden explicar la observación de la degradación del activo en el alimento, incluso cuando no haya un proceso de peletización (1) -El proceso de manufactura puede combinar presión,
temperatura y humedad. -El tiempo de almacenaje: Generalmente, los lechones son alimentados con alimento de alta tecnología, producido en plantas especializadas. Frecuentemente, el alimento no se consume hasta después de varias semanas, e incluso meses, de haberse elaborado. -Condiciones de almacenamiento: El transporte vehículos o su almacenamiento en silos, en donde la temperatura puede variar hasta por 30°C en un mismo día, representa un alto riesgo de degradación del activo.
“Si un antibiótico no es estable, este se deteriora y provocará malas consecuencias, tanto en la granja como en la planta de alimento”
AMOXICILINA EN ALIMENTO MEDICADO: ESTABILIDAD
A NIVEL
DE LA GRANJA:
Eficacia del tratamiento La posología clásica de la amoxicilina oscila entre los 10 y 20 mg / kg. Cuando un antibiótico no se protege, se puede observar que la tasa de degradación puede alcanzar hasta el 50 ó 60%: En este caso, los animales podrían recibir una dosis de 4 - 8 mg / kg. Dependiendo de la sensibilidad de los gérmenes presentes en las granjas, esta dosis pudiera llegar a ser insuficiente para obtener una buena tasa curativa bacteriologica. En muchos casos, los nuevos brotes de enfermedades pueden ocurrir cuando los animales envejecen, mostrando que el objetivo del tratamiento metafiláctico todavía no ha sido alcanzado.
Desarrollo de resistencias: Generalmente, este tema se percibe como un riesgo teórico. De hecho, los tratamientos veterinarios en el desarrollo de resistencias no deben de sobreestimarse (se ha evaluado que el riesgo de resistencia bacteriana en el humano causada por productos de origen animal es del 4%) y es necesario minimizar el riesgo. Se han hecho estudios en cerdos sobre el riesgo de desarrollo de resistencias asociadas a la subdosificación de antibióticos, utilizando un modelo in vitro de pasajes seriados (3). En este estudio, se aislaron 5 cepas de Streptococcus suis de cerdos que presentaron signos clínicos y lesiones macroscópicas de septicemia, y se sometieron a 10 pasajes consecutivos a concentraciones subinhibitorias tanto de amoxicilina como de una combinación de sulfadiazina / trimetoprim. Este modelo de pasaje serial corresponde a un modelo de presión selectiva continua. Para los dos antibióticos, los pasajes provocaron un incremento de las CMI´s (multiplicados por 2.3 para la amoxicicilina y por 6.1 para la sulfadiazina / trimetoprim, respectivamente). Para evitar este riesgo, el cual puede provocar la aparición de cepas resistentes, deben de respetarse las Buenas Prácticas en el Uso de Antibióticos, especialmente, aquellas que tienen relación con la posología.
x = CMI inicial
7 Amoxicilina Trimetoprim/sulfadiazina
6 5 4 3 2 1 0
1
2
3
4
5
6
Número de pasajes
7
8
9
10
A nivel de la Planta Procesadora de Alimentos: Cuando la planta procesadora libera el alimento medicado, y no contiene la cantidad esperada de activo, una parte de éste desaparece durante el proceso de manufactura, debido a que tiene una estabilidad pobre, la consecuencia inmediata es el riesgo comercial, si el cliente no está satisfecho con los resultados. Además, puede traer consecuencias legales, si se comprueba que la cantidad del activo en el alimento es significativamente menor que la estipulada en la etiqueta. Por todas estas razones descritas, la selección de ingredientes activos altamente estables debe ser un objetivo en todos los niveles, desde la planta procesadora del alimento hasta el encargado del rancho o granja.
Cómo incrementar la estabilidad de un activo: Por ejemplo la amoxicilina La fuerte actividad bactericida que tiene la amoxicilina se debe a su anillo beta-lactámico. Sin embargo, esta parte de la molécula es frágil y se puede romper con facilidad bajo ciertas condiciones. Cuando un anillo betalactámico se abre, su degradación comienza y poco a poco se incrementa, provocando una reacción en cadena.
CMI: Concentración Mínima Inhibitoria
El Departamento de Investigación y Desarrollo de Virbac ha desarrollado el proceso Stavibac, el cual se presenta en Suramox®, que es un producto a base de amoxicilina en premezcla, elaborada con una tecnología patentada que protege a dicho activo. Con este mecanismo, se demuestra la superioridad de Suramox versus la sal pura y otros productos que utilizan otras tecnologías de estabilización (como la unión parcial de la amoxicilina a determinados acarreadores, coberturas lipídicas, etc).
Las más recientes pruebas fueron realizadas en Jun - Jul de 2009 en España (4,5). En ellas, se produjeron diversos lotes de 3 toneladas de alimento para cerdos, medicados con 400 ppm de amoxicilina (condiciones de peletización: Vapor: 4 atm, temperatura de 71 – 74 °C). La concentración de amoxicilina se midió mediante pruebas de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), tanto para la harina como para los pellets. Todas las muestras se almacenaron durante 2 semanas en condiciones estándares de temperatura y humedad relativa (HR): -Muestras de harina conservadas a 30°C / 65% HR, y 40°C / 75% HR. -Muestras de pellets conservadas a 25°C / 60% HR.
Concentraciones promedio de amoxicilina en alimento en harina después del mezclado y almacenaje de 2 semanas (expresado en % de la concentración teórica) 30°C - 65% RH 40°C - 75% RH
100 94
80
86
60 69
40
61
60 55
51
56
20 00
Suramox® Zoobiotic
43
40
Vetrimoxin
Rhemox
Hipramix
20 40 60
Concentración promedio de amoxicilina 80 en alimento, después del proceso de 100 peletización y almacenaje de 2 semanas (expresado en % de la concentración teórica) D0 D14 - 25°C - 60% RH
100 90 91
80
88
60
82 76 64
40
61 56
20 00 20 40
Suramox® Zoobiotic
Vetrimoxin
Rhemox
56
47
Hipramix
De estos estudios, podemos aprender lo siguiente: -La degradación de la amoxicilina ocurre no solamente en la producción de los pellets, sino también en alimento en forma de harina, sin que se sometan a la peletización, debido a que pueden contener elementos que fácilmente comienzan la degradación del anillo ß-lactámico. En estudios previos (1) se ha mostrado que la composición de las harinas influye en la tasa de degradación, las harinas de cereales llegan a ser “menos agresivas” que la harina para alimentar lechones, las cuales generalmente están enriquecidas con ácidos, enzimas y elementos traza. -Incluso con un período corto de almacenaje (2 semanas), la degradación de la amoxicilina puede ser alta en algunos productos, por lo que solamente ¡la mitad de la dosis puede llegar a medirse!. Tampoco existe un interés de incrementar la dosis indicada para compensar esta degradación: Debido a la fuerte variación en la tasa de degradación, la cual no puede ser predicha, el no incrementar la dosis inicial conlleva a que la dosis final no cumpla con las recomiendaciones. -A pesar de que en estos estudios se observa que todos los productos benefician al activo con alguna tecnología de estabilización, los resultados finales son completamente diferentes. En un siguiente artículo, explicaremos a fondo los diferentes tipos de tecnologías y estudiaremos las consecuencias sobre 0 otros10 parámetros, los cuales son importantes y relevantes, para conservar la calidad del alimento medicado. 80 (1) DERRIEU G. et al. Intérêt de l’utilisation d’une amoxicilline stabilisée pour la fabrication d’aliments médicamenteux. Revue Méd. Vet., 2000, 151, 2, 109-117. (2) TOUTAIN 60 P.L. Cours de thérapeutique. Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, 2010. (3) GICQUEL M. et al. Susceptibility evolution of S. suis to amoxicillin and trimethoprim/sulfadiazine combination. Proceedings of the 17th IPVS Congress, Ames, 40 Iowa, USA 2002. Vol. 2. (4) BOUSQUET E. et al. Stability of different amoxicillin medicated premixes in fl our feed. Proceedings 20 of the 21st IPVS Congress, Vancouver, Canada - July 18-21, 2010 (5) BOUSQUET E. et al. Stability of different amoxicillin medicated premixes in pelleted feed. Proceedings of the 21st IPVS Congress, Vancouver, Canada - July 18-21, 2010
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