Unidad didáctica: Caminando hacia un uso racional de los antibióticos

UNIDAD DIDACTICA: *CAMINANDO HACIA UN USO RACIONAL DE LOS ANTIBIOTICOS* Este documento está diseñado y elaborado con el propósito que el estudiante construya criterios para una elección y uso racional de los antibióticos en base a su perfil farmacológico y la compatibilidad con el problema a tratar. Considerando también, los problemas asociados que pueden surgir de su aplicación

Contenidistas: Hugo García Ovando Juan Baustista Genesy María Laura Martín Fernando Mañas Guionista y diseñador: HGO Facultad Agronomía y Veterinaria, UNRC y Facultad Ciencias Veterinarias y Ambientales, UMaza Argentina, Noviembre 2014

AREA TEMÁTICA: Sustancias destinadas al control y tratamiento de problemas ocasionados por distintos agentes biológicos de interés veterinario

EN ESTA UNIDAD VAMOS A COLOCAR HERRAMIENTAS…….

PARA QUE JUNTOS CONSTRUYAMOS CRITERIOS PARA EL USO RACIONAL DE LOS ANTIBIOTICOS…….QUE CONDUZCAN, EN SU FUTURA PRÁCTICA PROFESIONAL VETERINARIA, A OBTENER EFICACIA CLÍNICA, CON LOS MENORES RIESGOS DE TOXICIDAD Y RESISTENCIA, Y MINIMA PRESENCIA EN ALIMENTOS PROVENIENTES DE ANIMALES TRATADOS Y MINIMO IMPACTO EN EL MEDIO AMBIENTE….Ufff..!!

¡Que hermoso que lo dije!…. qué largo…. el discurso!

LA PROPUESTA ES MUY INTERESANTE, PERO.. .¿NO LE PARECE QUE ES MUY GRANDE?.....

MMM….VEAMOS QUÉ PASA!.... POR AHORA… ES UN DESAFÍO QUE VAMOS A AFRONTAR…. JUNTOS, EN LA ACCIÓN ...

2- INDICE (EN CONSTRUCCIÓN)

3- INTRODUCCIÓN Y ORIENTACIONES Nuestro equipo docente, desde su rol de gestores de aprendizajes,…les da la más cordial

bienvenida

a

este

escenario

educativo!

Deseando que encuentren placentera la estadía en el mismo y que el trabajo compartido, sea motivante y contribuya a su formación en Veterinaria.

Nuestro propósito pedagógico

es que, a

través de las actividades de aprendizaje, vayan adquiriendo los saberes y criterios necesarios para utilizar correctamente los antibióticos,

en su futura y próxima

práctica como profesionales.



¿CUÁL ES NUESTRA PROPUESTA…. POR QUÉ Y PARA QUÉ ? -Comencemos nuestro recorrido………ubicando lo que pretendemos abordar…………

En Veterinaria, los antibióticos se emplean con tres propósitos: Terapéutico: Tratamiento de un cuadro infeccioso bacteriano ya instalado y su curación clínica y bacteriológica.

Profiláctico o Metafiláctico: Prevención del desarrollo e instalación de un cuadro infeccioso bacteriano, con alta probabilidad que ello ocurra.

Promoción del crecimiento y estimulación de la producción láctea en bovinos. Uso limitado a los antibióticos ionóforos, especialmente monensina y que se encuentra aprobado actualmente (2014), por la FDA (USA), pero no por la EMEA (Europa). En Argentina, SENASA y los países del Mercosur, harmonizan al respecto, con las normas de la FDA.

En la Antibioticoterapia se pretende lograr eficacia clínica y bacteriológica, sinónimo de curación. Pero, sin generar o agregar problemas como reacciones adversas en el paciente, resistencia bacteriana, residuos en alimentos y contaminación del medio ambiente.

No cabe duda que los antibióticos constituyen valiosas herramientas en nuestro quehacer profesional. No obstante, estos beneficios aportados al sector de la salud y producción animal, pueden pasar a un segundo plano al presentarse problemáticas accesorias a su uso, debido generalmente a un empleo inadecuado de estos agentes.

Hasta

aquí,

conceptual,

es lo

un que

excelente han lograr

dibujito

presentado!..

Pero,.....¿Es

posible

eficacia,

sin

problemas?

¿Qué saberes y qué criterios

necesito para ello? ¿Mis saberes adquiridos en otras asignaturas de la currícula de mi carrera pueden ser de utilidad?

No se preocupen…vamos a caminar despacito… pero con convicción……….

Una película interesante para reflexionar respecto a los beneficios históricos y problemas que ha acarreado el uso poco racional de estos agentes,

en medicina humana y veterinaria es “La aventura del antibiótico”, versión en inglés, subtitulada en portugués, disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=XtP7WF8XjXU De estas consideraciones surge la interrogante central de: ¿Cómo elegir y cómo utilizar los antibióticos? de manera de aproximarse al ideal del logro de eficacia sin problemas.

ACTIVIDAD 1 Recomendamos que vean la película y suban sus comentarios al foro correspondiente.

Proponemos que ustedes:  Indaguen  Reflexionen  Cuestionen  Argumenten  Construyan y den respuestas a diversos interrogantes, dudas, inquietudes que surgen en torno a la manera de elegir y utilizar los antibióticos racionalmente , de modo que ello contribuya a formar criterios para la futura toma de decisiones profesionales en el uso de estas herramientas.

4- OBJETIVOS Consecuentes y coherentemente con lo presentado anteriormente, les proponemos los siguientes objetivos de aprendizaje….léanlos con detenimiento ya que son lo que esperamos que logren. Es decir que, durante y al finalizar esta Unidad tienen que ser capaces de………..

  

   

Justificar el uso de antibióticos en terapéutica y profilaxis.

Reconocer los agentes de uso más rutinario de las distintas familias y sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas más relevantes vinculadas a su empleo.

Aplicar criterios de selección de fármacos para una antibiótico-terapia y antibióticoprofilaxis, en base a la compatibilidad entre su farmacocinética/ farmacodinamia y el problema.

Efectuar la receta y las indicaciones para la antibiótico-terapia a nivel individual y colectivo.

Prever los problemas asociados al uso de antibióticos.

Explicar el fracaso de una antibiótico-terapia.

Aplicar las recomendaciones para evitar resistencia bacteriana y presencia de residuos en alimentos

5- ESQUEMA DE LA UNIDAD DIDÁCTICA Los invitamos a navegar por el siguiente mapa conceptual. En él se incluyen los distintos aspectos que se abordarán en esta Unidad, remarcando las instancias importantes para el uso racional de los antibióticos.

Este mapa fue confeccionado con el programa CmapTool v 5.06, cuya bajada es libre y gratuita desde http://cmap.ihcm.us

Es complicado?, ¿Muy banal?, ¿Lo has podido incorporar al mapa que traías en tu cabeza? ¿Qué modificación le harías para una mejor comprensión tuya y de tus compañeros?

6- GLOSARIO (PUEDEN CORREGIRLO Y/O AMPLIARLO)

Antibiograma. Prueba microbiológica para determinar la sensibilidad de un aislamiento bacteriano a determinados antibióticos. Se basa en la difusión de los antibióticos desde discos estandarizados que se colocan sobre una superficie de agar de medio de crecimiento estandarizado, que ha sido sembrado con aproximadamente 1x108 UFC/ml de un cultivo puro de la bacteria de prueba y sometido a temperatura de incubación. Cuando la concentración del agente antibacteriano alcanza para inhibir el crecimiento bacteriano, se forma una zona o halo de inhibición alrededor del disco.

Antibiótico. Sustancia de origen natural, producida por hongos o bacterias, que puede ser modificada en el laboratorio para mejorar su eficacia. Por diversos mecanismos puede disminuir el crecimiento o bien destruir una población bacteriana, de hongos e incluso de protozoos y otros organismos como nematelmintos, ácaros y garrapatas (Ej.: ivermectina). En la actualidad el término antibiótico se hace extensivo a sustancias con actividad antimicrobiana producidas por síntesis química o “quimioterápicos antimicrobianos” (Ej.: fluoroquinolonas, sulfas).

Area bajo la curva (ABC) . Corresponde al área bajo la curva de concentración plasmática (ug/mL) en función del tiempo (min, h) que describe la disposición de una droga tras su administración intravenosa o extravascular.

Bactericida. Acción de un antibiótico consistente en la destrucción de una población bacteriana.

Bacteriostático. Acción de un antibiótico consistente en la inhibición del crecimiento de una población bacteriana, lo que no implica su destrucción.

Biodisponibilidad. Corresponde a la cantidad de fármaco absorbido desde una forma farmacéutica colocada extra-vascularmente, presente en circulación sistémica en forma inalterada y la velocidad con que esto se logra. Es un parámetro indicativo del proceso de absorción de una sustancia.

Biofilm. Comunidad bacteriana compleja que produce y se sitúa en una matriz de exopolisacáridos y otras sustancias, con capacidad adherente. Puede explicar

cronicidad de los procesos, cultivos negativos, difícil acceso de los antibióticos hasta las bacterias, facilidad de las bacterias para colonizar distintos tejidos.

Biotransformación. Es la modificación química que puede experimentar un fármaco, principalmente a nivel hepático, que hace que la misma pierda actividad farmacológica.

Bomba de eflujo. Corresponde a una forma de resistencia bacteriana a los antibióticos, consistente en una proteína codificada genéticamente, ubicada en el citoplasma capaz de “reconocer “ unirse y expulsar de la bacteria el antibiótico que ha ingresado a ella, como ocurre para fluoroquinolonas, tetraciclinas y otros antibióticos, en bacterias Gram negativas.

Clearance. Es un índice de la velocidad de eliminación de una droga desde el organismo y corresponde al volumen de sangre o plasma que es depurado de una sustancia por unidad de tiempo. Se expresa como mL de plasma / min o bien mL/min/Kg. Concentración inhibitoria mínima (CIM). Corresponde a la mínima concentración de un determinado antibiótico de una serie de diluciones del mismo confrontados a una cepa bacteriana, capaz de inhibir su desarrollo.

Dosis. Es la cantidad de antibiótico (mg/Kg de peso vivo o mg totales) necesaria para alcanzar concentraciones útiles en el órgano o tejido diana (ug/mL), equivalentes a una o más veces el valor CIM para la bacteria en cuestión.

Eliminación. Proceso de depuración de una droga desde el organismo, incluye a la biotransformación, excreción biliar, excreción mamaria, excreción urinaria, principalmente, de la droga madre y sus metabolitos.

Espectro. Corresponde a los especies y variedades de microorganismos que son afectadas, teóricamente, por un determinado antibiótico. La Penicilina G presenta acción exclusiva sobre bacterias Gram positivas, lo cual significa que posee un espectro estrecho de acción. En tanto, cloranfenicol tiene un espectro amplio de acción. Lo cual no debe confundirse con efectividad, ya que la cepa que se desea eliminar puede presentar resistencia al antibiótico, lo que es entonces independiente de su espectro.

Intervalo de dosificación. Corresponde al intervalo de tiempo entre dos o más administraciones de un fármaco.

Límites Máximos de Residuos (LMR). Son los niveles seguros de un fármaco madre o de sus metabolitos para el consumidor, presentes en alimentos provenientes de animales tratados.

Parámetro farmacocinético. Índice que cuantifica un proceso de absorción, distribución o eliminación de una droga.

Parámetro farmacodinámico. Índice de actividad farmacológica. En el caso de los antibióticos este parámetro corresponde a la concentración inhibitoria mínima (CIM).

Quimioterápico antimicrobiano. Sustancia antimicrobiana obtenida por síntesis química.

Reacción adversa a los medicamentos (RAM). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas». Concepto que lo hacemos extensivo a los animales.

Residuo de medicamento veterinario. Corresponde a todas las sustancias, ya sean principios activos, excipientes o productos de degradación, y sus metabolitos que permanecen en alimentos, provenientes de animales que han sido tratados con un medicamento.

Resistencia

bacteriana.

La resistencia

antibiótica es

la

capacidad

de

un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La resistencia se produce naturalmente por selección natural a través de mutaciones producidas por azar, pero también puede inducirse artificialmente mediante la aplicación de una presión selectiva a una población. Una vez que se genera la información genética, las bacterias pueden transmitirse los nuevos genes a través de transferencia horizontal , por intercambio de plásmidos y otros mecanismos. Existen diversos mecanismos de expresión de la resistencia: enzimas, modificación de las porinas, modificación de los sitios de unión necesarios para la acción antimicrobiana, bombas de expulsión.

Tiempo de resguardo o “espera”. Lapso de tiempo que debe transcurrir desde el último tratamiento para que los niveles residuales en los alimentos provenientes de animales tratados se sitúen en niveles seguros para el consumidor (LMR).

Vida media de eliminación (t1/2). Corresponde al tiempo en que la concentración plasmática, así como la cantidad en el organismo, disminuye en un 50% a través del proceso de eliminación y se expresa en minutos o en horas.

Vigilancia de una antibioticoterapia. Se refiere, principalmente, a la observación de aparición o no de reacciones adversas. El concepto lo extendemos a la observación de los resultados de la antibioticoterapia en cuanto a eficacia o fracaso.

Volumen de distribución. Es un factor de proporcionalidad que relaciona la dosis total suministrada a un animal (D) con la concentración sanguínea o plasmática (Cp), Vd= D/Cp . En general no tiene un significado fisiológico y no es real, y sólo otorga una estimación sobre el grado de distribución. En general sus valores son proporcionales a la lipo o hidrosolubilidad de la droga. Así antibióticos muy liposolubles como la doxiciclina, tienen volúmenes de distribución > 1 L/Kg y difunden muy bien a los espacios intracelulares. En tanto antibióticos hidrosolubles, con Vd < 1 L/Kg, como las penicilinas, en general difunden bien en el intersticio.

7- CONTENIDOS 7..1. RESUMEN Queremos poner en evidencia que los contenidos que ustedes van a abordar en esta Unidad están vinculados al eje cuestionador: ¿Cómo usar los antibióticos eficazmente en actividades de terapéutica y profilaxis, sin generar problemas?

Reflexión y respuestas a diversos interrogantes que se derivan de ese eje y otros que ustedes pueden proponer, podrán generar criterios para un uso racional de estos compuestos, invitando de este modo, en su futura práctica profesional, aproximarse al logro de:

    

eficacia clínica sin toxicosis sin residuos en los alimentos de animales tratados sin incremento de resistencia bacteriana sin impacto en la microbiota intestinal y del medio ambiente

La propuesta es que tempranamente comencemos a trabajar reflexivamente sobre estas cuestiones que hacen a un futuro desempeño profesional idóneo, lo que implica toma correcta de decisiones respecto a dos cuestiones: elección y uso. Concordante con esto proponemos los siguientes temas: 7.2. EXPOSICIÓN DE CONTENIDOS 7.2.1. CRITERIOS Y FUNDAMENTOS PARA ELECCION DE ANTIBIOTICOS: JUSTIFICACIÓN DEL USO DE ANTIBIÓTICOS. EL ESCENARIO DEL PROBLEMA Y SUS PROTAGONISTAS: LA BACTERIA, EL HUÉSPED y EL ANTIBIÓTICO. PERFIL FARMACOLOGICO DE FAMILIAS DE ANTIBIÓTICOS Y COMPATIBILIDAD CON EL PROBLEMA. 7.2.2. JUSTIFICACIÓN DEL USO DE ANTIBIÓTICOS. ¿Qué nos lleva a elegir un antibiótico para tratar un problema infeccioso? Frente a una “sospecha” de una patología bacteriana ¿Dar o no un antibiótico?

El diagnóstico del problema, lo cual involucra caracterizarlo desde una mirada clínica y patológica, precisando su etiología, es el punto de partida, que haría racional nuestra elección. No obstante, en la práctica puede resultar algo complejo justificar el empleo de antibióticos en base a la etiología. Al respecto diversos especialistas expresan que las decisiones en la implementación de la quimioterapia antimicrobiana casi siempre se toman sin la información de los resultados de los cultivos bacterianos y antibiograma. Pruebas que no son de rutina en las primo-infecciones simples. En las infecciones riesgosas para la vida, las decisiones sobre la elección de los antimicrobianos deben tomarse aún sin conocer los resultados del laboratorio microbiológico, ya que la sobrevida puede depender de la selección y aplicación oportuna del o los antibióticos. Sin embargo, como norma prioritaria, las pruebas microbiológicas deben realizarse.

En otras ocasiones se utilizan antibióticos frente a la presunción que patologías virales pueden estar acompañadas por bacterias patógenas “oportunistas”. Como ejemplo se puede citar la enfermedad respiratoria bovina causada por diferentes virus entre los cuales se citan el virus de la rinotraqueitis infecciosa bovina (IBR) y bacterias como Pasteurella multicida, Manheimia hemolytica e Histophilus somni, causantes de severas neumonías.

El discutido empleo de antibióticos como profilácticos o metafilácticos, para evitar la instalación de un cuadro infeccioso bacteriano, se podría justificar cuando existe una alta probabilidad que ello ocurra, como herida contaminada con tierra, fractura expuesta, cirugía en un lugar contaminado, neumonía por aspiración, cirugía de órganos cavitarios, exposición de animales sanos a enfermos infecciosos, etc.

7.2.3. EL ESCENARIO DEL PROBLEMA Y SUS PROTAGONISTAS: LA BACTERIA, EL HUÉSPED y EL ANTIBIÓTICO

Tres “actores” principales se sitúan en el escenario o “foco infeccioso” : a) la bacteria, b) el huésped o paciente, y c) el antibiótico, cuyas inter-relaciones a la hora de seleccionar y aplicar esta terapéutica deben tomarse en cuenta. Por cuanto, son factores determinantes del curso de la enfermedad.

*el huésped , sus defensas y los procesos de eliminación de las drogas * el acceso del antibiótico al sitio de infección en concentraciones útiles, y su permanencia por el tiempo necesario * el tipo y localización de las bacterias patógenas, * la capacidad patógena, susceptibilidad y sensibilidad de los microorganismos involucrados,

acceso

defensas eliminación patogenicidad

Farmacocinética Farmacodinamia

resistencia

Staphylococcus aureus

Gráfico 1: Inter-relaciones entre huésped, bacterias y antibiótico

En ese contexto ilustrativo, analizaremos las bacterias patógenas desde el punto de vista de su localización en el organismo y de su perfil sensibilidad/resistencia, y de las pruebas de laboratorio para determinar el mismo. Seguidamente rescataremos

características relevantes de los

antibióticos y necesarias para su correcta selección como es la actividad antibacteriana, los mecanismos de acción, características bio-físicas relacionadas con la absorción y distribución en el organismo. No dejaremos tampoco de caracterizar el escenario donde debe tener lugar la confrontación antibiótico-bacteria, puesto que ello es determinante

en el curso de la

enfermedad y resultados de la antibioticoterapia.

La BACTERIA ¿Quién es la bacteria y dónde está? Su respuesta es clave para orientar la selección del antibiótico.

El reconocimiento de los agentes infecciosos más comunes (grampositivos, gramnegativos, aerobios o anaerobios) asociados con la infección de los diferentes sistemas orgánicos es fundamental en la selección empírica de los antímicrobianos. Los hallazgos citotológicosy

resultados de la coloración de Gram pueden aprovecharse para identificar microbios y facilitar la selección de los antimicrobianos adecuados.

La mayoría de las infecciones ocurren en los tejidos y los patógenos comunes tienen ubicación extracelular. La mayoría de las bacterias patógenas se ubican en los intersticios, sitios de fácil acceso, tanto para drogas liposolubles como hidrosolubles. Entre estas bacterias se pueden citar las potencialmente piógenas como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes y ciertas bacterias, teóricamente con un débil potencial patógeno como Pseudomonas aeruginosa.

Existen también bacterias de desarrollo intracelular facultativo como estafilococos, Salmonella spp., Brucella spp., Listeria spp. , Shigella spp. y micobacterias, a las que se agregan bacterias intracelulares estrictas como las especies de los géneros Legionella y Chlamydia, encontradas en compartimentos subcelulares como los fagosomas. Lo que plantea el uso de antibióticos de fuerte penetración intracelular como macrólidos, rifampicina y fluoroquinolonas.

Susceptibilidad , sensibilidad y resistencia bacteriana a los antibióticos Susceptibilidad se refiere a la presencia de “blancos” para la actividad antimicrobiana dentro de un género o especie. Si estos blancos no existen significa que es resistente. Sin embargo puede que existan los sitios blancos pero la bacteria se defiende con enzimas inactivantes de los antibióticos en cuestión. La prueba de antibiograma calificará a la bacteria en estudio como sensible, medianamente sensible o resistente. De modo que en la práctica susceptibilidad y sensibilidad pueden utilizarse como sinónimos.

ACTIVIDAD 2 Recuperando tus saberes microbiológicos: En un texto de una página, que deberás subir al Foro correspondiente, describirás los pasos a seguir para efectuar la prueba de ANTIBIOGRAMA, y mediante una imagen ilustrativa donde se observe el resultado de la prueba, informarás su interpretación.

La categoría de cepas susceptibles implica que una infección debida a esa cepa de bacterias puede ser inhibida por niveles séricos o tisulares de la dosis de antimicrobiano recomendada para ese tipo de infección y agente infectante. En tanto las cepas resistentes no son inhibidas por las concentraciones sistémicas usualmente alcanzadas por el agente con los esquemas terapéuticos normales,

El ANTIBIÓTICO

¿Qué necesitamos conocer de los antibióticos para tomar una decisión correcta en cuanto a elección y uso? ¿En qué baso mi elección? ¿Cuál es la naturaleza del problema? ¿Las características del problema que voy a tratar gravitan en esta toma de decisiones?

ACTIVIDAD 3 Clasificando operativamente los antibióticos: Intenta construir una colección de fichas de antibióticos , según familia y agente, en cada una de las cuales indiques datos relevantes sobre características fisico-químicas, espectro, farmacodinamia, farmacocinética (absorción, distribución, eliminación) . Tomando como base el texto: Manuel San Andrés Larrea y Juan Carlos Boggio (2007) Antibióticos y antiparasitarios en Medicina Veterinaria. Editorial Intermédica, Buenos Aires.

EL HUESPED Y SUS DEFENSAS El curso clínico que adopte un proceso infeccioso, ya sea tendiente a la curación o no ¿Depende solo del antibiótico y de su uso? ¿Cuál es la participación del huésped y del ambiente en esto? ¿Es importante considerarlo? ¿Por qué? Esto ¿Tiene implicancias en la elección del antibiótico?

7.2.4. USO TERAPÉUTICO Y PROFILACTICO, PRESCRIPCION E INDICACIONES DE LOS ANTIBIOTICOS. USO PROFILÁCTICO VERSUS USO TERAPEUTICO. USO CON DESCONOCIMIENTO DE LA CAUSA DEL PROBLEMA.

Una vez elegido ¿Cómo uso el antibiótico? ¿Qué fuentes de información puedo utilizar para ello? ¿De dónde surgen las dosis de los antibióticos? ¿Por qué las dosis para un mismo antibiótico son diferentes para las distintas especies animales? ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento con un antibiótico? ¿Con qué intervalo se administra un antibiótico? ¿Cuáles son las formulaciones y formas farmacéuticas disponibles? ¿Cuál es el beneficio de utilizar la combinación de antibióticos? ¿Es recomendable el uso profiláctico de los antibióticos? ¿Cuál es el problema del uso de la via oral en rumiantes adultos?

Una vez seleccionado el antimicrobiano apropiado por sus características para la condición a ser tratada, la dosis, el esquema a implementar, y la vía son determinantes. Supongamos un problema de infección bacteriana pulmonar, en un lote de aves parrilleras, próximas a la faena y comercialización. El Médico Veterinario indica el uso de antibióticos por vía oral, suministrados en el agua de bebida. ¿Cuáles son los requisitos para que el tratamiento tenga el éxito esperado, sin generar residuos importantes en la carne? 1) La bacteria a eliminar debe ser susceptible o sensible al antibiótico seleccionado. 2) A partir de la forma de administración y dosis utilizada se debe lograr en los tejidos “blanco”, en este ejemplo, los pulmones, una concentración apropiada del fármaco en su forma activa. Esto significa el acceso al foco infeccioso y contacto con las bacterias patógenas por el tiempo necesario para efectuar su acción farmacodinámica: bacteriostática y/o bactericida. 3) Después de suspendido el tratamiento y previo al faenamiento, se debe esperar un tiempo prudencial (“tiempo de resguardo”) para que el antibiótico suministrado se elimine y la carne contenga entonces un nivel tolerable para su consumo de modo que no perjudique la salud de los consumidores.

7.2.5. INDICADORES DE EFICACIA “A PRIORI” Y DURANTE EL TRATAMIENTO: VALOR DEL ANTIBIOGRAMA. PREDICTORES DE EFICACIA EN BASE A LA RELACION FARMACOCINÉTICAFARMACODINAMIA ¿Qué indicadores clínicos y microbiológicos me permitirán evaluar el curso del tratamiento? ¿Puedo asegurar “a priori” la eficacia del antibiótico elegido?

La mayoría de los regímenes tradicionales de dosificación están diseñados para alcanzar y mantener niveles séricos superando el valor de CIM, durante el mayor porcentaje de intervalo de dosis (Lees y Aliabadi, 2002; Greko, 2003), lo cual puede ser satisfactorio para algunos antibióticos, pero no para otros.

Históricamente la Concentración Inhibitoria Mínima y la Concentración Bactericida Mínima (CBM) han sido los principales parámetros usados para cuantificar la actividad de una droga antibacteriana contra el patógeno infectante. Si bien estos parámetros son buenos predictores de la potencia de la interacción droga-microorganismo, no proveen ninguna información sobre el curso de la actividad antimicrobiana en el tiempo. Por ejemplo, a partir del valor de CBM no se puede inferir la tasa de actividad bactericida y si ésta puede ser mejorada al aumentar las concentraciones del antimicrobiano. El estudio de las relaciones entre el perfil farmacocinético expresado por la concentración en función del tiempo, el efecto de estas concentraciones sobre la bacteria patógena y la curación bacteriológica y clínica han permitido establecer índices predictores de eficacia y con ello proponer esquemas de dosificación más adecuados.

El concepto actual de la farmacodinamia contempla, además de los mecanismos moleculares de las drogas, la relación existente entre la concentración sérica en función del tiempo y los efectos farmacológicos y toxicológicos de tal concentración. En este contexto, se asume que la farmacocinética sérica de los antibióticos representa la cinética en el sitio de infección, debido a que la mayoría de las bacterias patógenas se ubican en los intersticios, sitios de fácil acceso, tanto para drogas liposolubles como hidrosolubles, por lo que cualquier variación de la concentración en sangre es fiel reflejo de lo que sucede en el mencionado espacio. A partir de estas consideraciones surge el modelo farmacodinámico que integra cinética y actividad del antibacteriano, mediante los denominados parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD). Estos parámetros relacionan en forma proporcional datos de la curva concentración sérica-tiempo con el CIM90 del antibiótico. El CIM se considera un selecto parámetro farmacodinámico y su valor representa la fracción de droga libre que se requiere. Aunque otros parámetros farmacodinámicos podrían utilizarse con igual relevancia, los tres parámetros más comúnmente utilizados son: T>CIM, Cmax / CIM y ABC / CIM (Figura 6), debido a que manifiestan la influencia del perfil cinético del compuesto elegido y su dosificación, lo que permite seleccionar el antibiótico y el esquema de aplicación más conveniente, compatible con la actividad antibacteriana que se pretende lograr.

T>CIM Tiempo durante el cual la concentración de la droga permanece por sobre el CIM. Se define también como el porcentaje del intervalo de dosis (%T>CIM), durante el cual la concentración libre del antibiótico excede la CIM

Figura 1 : Los tres principales parámetros farmacocinéticos- farmacodinámicos: Cmax/CIM , ABC/CIM y T>CIM.

7.5

Cmax

Concentración (ug/mL)

ABC 5.0

2.5

CIM Cmin 0.0 0

100

200

T > CIM Cmáx: concentración máxima

300

400

500

600

700

800

tiempo(min)

ABC: área bajo la curva de concentración, en función del tiempo de 24h CIM: concentración inhibitoria mínima T: tiempo Cmáx / CIM Proporción entre la más alta concentración de droga libre alcanzada en el sitio de infección, estimada por Cmax plasmática y CIM. Corresponde a un índice que se expresa en valores absolutos.

ABC / CIM Proporción entre área bajo la curva, generalmente de 24 h y CIM. Este índice se expresa en términos de tiempo (h).

Los estudios de correlación de estos parámetros con la curación clínica y bacteriológica han permitido situarlos como índices predictores de eficacia y con ello proponer esquemas de dosificación más adecuados. Conjuntamente se ha podido establecer, también, dos patrones de

actividad bactericida, uno dependiente del tiempo y el otro del grado de exposición de la bacteria al antibiótico.

Tiempo de exposición La actividad bactericida de antibióticos β-lactámicos como penicilinas y cefalosporinas, y de la mayoría de los macrólidos, depende principalmente del tiempo de exposición de las bacterias al antibiótico, y en menor grado de la concentración, lo cual está definido por el parámetro T>CIM, el cual constituye el mejor predictor del efecto bactericida "in vivo" y de eficacia clínica para este tipo de antibióticos . ¿Cuál es el valor óptimo de T>CIM para obtener eficacia? Estudios en modelos de infección animal han demostrado que la concentración de β-lactámicos no requiere exceder el CIM durante todo el intervalo de dosis para ejercer un significativo efecto antibacteriano. En general, es menor para los estafilococos que para los bacilos Gram negativos y estreptococos, debido al prolongado efecto post-antibiótico observado "in vivo" sobre esas bacterias . En este contexto CIM representa la concentración libre del antibiótico que requiere ser alcanzada en el sitio de infección y sobrepasada por una cierta cantidad de tiempo. Por lo que T>CIM equivale al tiempo necesario para que se efectúe el efecto antibacteriano. Una optimización de este parámetro es considerar el tiempo mínimo efectivo (TME), que representa el tiempo neto durante el cual la concentración de la droga necesita mantenerse por sobre CIM. Grado de exposición La actividad de antibacterianos como fluoroquinolonas y aminoglucósidos, depende principalmente del grado de exposición de las bacterias a estas sustancias, representado por un cociente entre nivel de concentración a que son sometidas y el valor de CIM respectivo. Este índice está definido por dos parámetros: ABC/CIM y Cmax/CIM. El primero de los cuales constituye el mejor predictor del efecto bactericida "in vivo" y de eficacia clínica para este tipo de antibióticos .

En tanto el segundo es un buen predictor respecto a la selección de mutantes resistentes durante el tratamiento.

La actividad bactericida de estos antibacterianos dependerá, por lo tanto, de que se alcancen rápidas y elevadas concentraciones superiores a la CIM en el sitio de infección, a diferencia del anterior patrón bactericida que depende del tiempo de exposición.

Las fluoroquinolonas, antimicrobianos en estudio en el presente trabajo, ejercen un efecto bactericida que es dosis dependiente y en ese caso tanto el ABC/CIM, como la Cmax/CIM han mostrado ser buenos indicadores de eficacia bactericida (Hyatt et al., 1995). Los modelos "in vitro" sugieren que Cmax /CIM > 8 y área bajo la curva durante las primeras 24h (ABC 24)/CIM > 125 son necesarios para una erradicación bacteriana rápida y la prevención del desarrollo de las poblaciones resistentes de algunas bacterias.

Por lo tanto, los estudios clínicos han sustentado los resultados obtenidos en modelos "in vitro" y en animales, proveyendo una guía razonable de cómo deben ser optimizadas las dosis de fluoroquinolonas. Idealmente debería ser alcanzado un ABC24/CIM de alrededor de 100 y un Cmax/CIM de 10 para optimizar la eficacia clínica y la erradicación bacteriana. Es interesante que estos valores, los cuales están basados en ABC24 obtenidos en plasma, son consistentemente correctos para todas las fluoroquinolonas, aún cuando haya una significativa variación de sus perfiles de distribución. El valor indicado para los antibióticos tiempo- dependientes como betalactámicos y macrólidos, es un tiempo por encima del CIM (t>CIM), de 50 a 80% del intervalo de dosis; mientras que para los antibióticos concentración- dependientes como quinolonas y aminoglucósidos, el área bajo la curva de inhibición o más simplemente ABC/CIM de aproximadamente 125 h es el mejor indicador de actividad.

7.2.6. FACTORES QUE PONEN EN RIESGO LA EFICACIA DE UNA ANTIBIOTICOTERAPIA: RESISTENCIA BACTERIANA CLASICA, BIOFILM, BARRERAS INFLAMATORIAS. IMPLEMENTACIÓN DEL TRATAMIENTO Y VIGILANCIA DEL MISMO. Dado un fracaso con una antibioticoterapia ¿En base a qué puedo explicar este problema y cómo corregirlo? El exudado inflamatorio en el tejido u órgano diana ¿Puede constituir una barrera para la acción del antibiótico? ¿Qué importancia tiene la presencia de Biofilm?

ACTIVIDAD 4 Los invitamos a visitar y comentar en el foro correspondiente, el hipertexto sobre BIOFILM, que se encuentra en: http://www.hypertextbookshop.com/biofilmbook/v004/r003/

7.2.7. PROBLEMAS ASOCIADOS A SU USO: REACCIONES ADVERSAS. RESIDUOS EN ALIMENTOS Y EN EL AMBIENTE ¿Cuáles son los riesgos que pueden derivarse del uso de los antibióticos?

ACTIVIDAD 5 En la siguiente imagen se muestra un perro que recibió un tratamiento con Penicilina-G benzatínica en la dosis convencional por via intramuscular, presentando el cuadro que observas. En un texto breve que debes subir a la plataforma responde: ¿Qué tipo de reacción adversa es y cómo solucionarías este problema?

8- EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACION

ACTIVIDAD 6 Desde la URL que se indicará pueden bajar el ejercicio de Autocomprobación.

Las respuestas deben subirlas de acuerdo al plazo estipulado. La devolución se hará oportunamente.