Атеротромбоз: патогенез, диагностика, лечение2012 Вице-президент Российского кардиологического общества Внештатный главный кардиолог МЗ РТ Член-корреспондент АН РТ Зав. кафедрой факультетской терапии и кардиологии КГМУ Профессор А.С. Галявич
ПАТОГЕНЕЗ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
ОКС ↓ST
ОКС ↑ST
Два одновременно протекающих процесса: 1.Активация тромбоцитов →Тромбоцитарная «пробка» 2.Активация каскада свёртывания → образование фибрина
ЗАПУСК ТРОМБОЦИТАРНОГО КАСКАДА
Спонтанный разрыв бляшки - обнажение субэндотелиальных структур (коллаген, v Wf)
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АТЕРОТРОМБОЗА
Ишемический инсульт Инфаркт миокарда
Стенокардия: • стабильная • нестабильная
Атеросклероз периферических артерий нижних конечностей:
перемежающая хромота • боли в покое • гангрена • некроз •
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.
У пациентов после ОКС* смертность в течение 12 месяцев достигает 10%
# ## †
*ОКС – острый коронарный синдром:# ИМ бпST – инфаркт миокарда без подъема сегмента ST ## ИМ с ST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; † НС – нестабильная стенокардия 1. Hasdai D et al. A prospective survey of characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. Eur Heart J 2002; 23: 1190-201. 2. Goldberg Robert J et al. Six months outcomes in a multinational registry of patients hospitalized with an acute coronary syndrome (the global registry of acute coronary syndrome (GRACE). Am J Cardiol 2004; 93: 288-93. 3. Yan AT et al. One year outcome of patients after acute coronary syndromes (from the Canadian Acute Coronary Syndromes registry). Am J Cardiol 2004; 94: 25-9.
Острый атеротромбоз к.а. = ОКС Восстановление коронарного кровотока – реперфузия при окклюзии 1. ЧКВ 2. Тромболизис.
Консервативное ведение при ОКС без подъёма сегмента ST, КАГ.
Задержка при оказании помощи больным с ИМ с подъёмом ST
Симптомы
1-ый мед. контакт
Диагноз
Реперфузия
10 минут Задержка пациента Системная задержка
Время до реперфузии
Проводник в к.а.
Начало тромболизиса
Догоспитальное и госпитальное ведение, реперфузионная стратегия в течение 24 часов от первого медицинского контакта Диагноз ИМ с подъёмом сегмента ST
Центр с ЧКВ
Скорая помощь или центр без ЧКВ
Желательно менее 60 минут
Доставка в ЧКВ-центр
Первичное ЧКВ
ЧКВ возможно в течение 120 минут?
Желательно менее 90 минут
ДА
Спасающее ЧКВ непосредственно
НЕТ Желательно менее 30 минут
НЕТ Успешный фибринолиз? ДА В течение 3-24 часов
Коронарная ангиография
Непосредственный фибринолиз
Динамика коронарных ангиографий и стентирований при ОКС в 2010-2011 г.г. (в абс. цифрах).
Госпитальная летальность при инфаркте миокарда в Республике Татарстан в 2001, 2007-2011 г.г.
2001
2007
2008
2009
2010
2011
Сравнительная 1-годичная выживаемость больных после инфаркта миокарда в 2005 г. и 2011 г. (в %).
Лечение атеротробоза • Воздействие на тромбоз – антиагреганты, антикоагулянты (прямые, непрямые). • Воздействие на атеросклероз – статины.
Антитромбоцитарные препараты при ОКС 1. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) 2. Ингибиторы Р2Y12 рецепторов:
- Тиенопиридины - 1-е поколение – Тиклопидин - 2-е поколение – Клопидогрел - 3-е поколение – Празугрел - Тикагрелор 3. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов:
- Абциксимаб (РеоПро) - Руциромаб (Монофрам) только в РФ - Тирофибан (Аграстат) - Эптифибатид (Интегрилин) М
Точки приложения антитромбиновых средств
Антикоагуляция Антикоагуляция Фондапаринукс
Антиагрегация
Тканевой фактор
Протромбин
Гепарин НМГ
Коллаген АСК АДФ
ТхА2
Фактор Ха
GP IIb/IIIa Тромбин
Бивалирудин
Фибриноген
Фибрин
ТРОМБ
Агрегация тромбоцитов
Клопидогрел Тикагрелор
Роль АСК в ингибиции агрегации тромбоцитов
Фосфолипаза A2
Фосфолипиды
Арахидоновая кислота
Цикло-оксигеназа (Эндотелий сосудов)
Циклические эндопироксиды
Простациклин –антиагрегант
Ингибиция агрегации тромбоцитов: вазодилятация
АСК (Тромбоциты)
Тромбоксан A 2 -индуктор агрегации
Агрегация тромбоцитов: вазоконстрикция
Аспирин - снижение риска смерти и инфаркта миокарда на 48% у пациентов с ОКС#1
Вероятность смерти, ИМ
0,25
Плацебо
0,20
- 48%
0,15
p=0,0001
Аспирин 75 мг
0,10 0,05 0,00 0
3
6
9
12 Месяцы
*ИМ – инфаркт миокарда # ОКС – острый коронарный синдром 1. Wallentin LC et al JACC 1991;18:1587–1593
АСК# снижает смертность на 23% у больных ИМ*1 n= 17 187
Плацебо: 12%
11.8%
9.2%
9.4%
Стрептокиназа:
35
АСК – ацетилсалициловая кислота * ИМ – инфаркт миокарда 1. ISIS- 2 Collab. Group. Lancet 1988;2:349-360.
Стрептокиназа + АСК:
↓ 42%
↓ 23%
7
35 Дни
#
8%
АСК:
↓ 25%
7
13.2%
7
35
Добавление клопидогрела к АСК на 20% снижает относительный риск сердечно-сосудистой смертности и повторных ишемических событий в течение 12 месяцев наблюдения у пациентов с ОКС бпST1 Преимущество в группе клопидогрела наблюдалось с первых часов (1,4 vs 2,1)
Первичная конечная точка* (%)
14
11,4
20% ОР
12 10
9,3
8
p<0,001
6
плацебо Клопидогрел (300 мг, затем 75мг)
4 2 0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
n=12 562, проспективное, клиническое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, сравнительное Все пациенты получали АСК (75–325 мг)
Без увеличения числа жизнеугрожающих кровотечений (2,2 vs 1,8; p=0,13) * Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт 1 Yusuf et al. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 494-502.
Месяцы наблюдения
Кумулятивная частота: ИМ или СС- смерть
Добавление клопидогрела к АСК снижает на 31% кумулятивную частоту ИМ или ССсмерти у пациентов с ОКС бп ST после ЧКВ к 400-му дню наблюдения1
0.15
Плацебо (n=1 345) Медиана времени до ЧКВ
0.10
30 % Р=0,003
↓ p=0.002 31%
Клопидогрел (n=1 313)
0.05
Дни наблюдения
0.00 0 10
100
200
300
400
n = 2 568 (проспективное, сравнительное, клиническое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое) Все пациенты получали АСК (75–325 мг)
Без увеличения риска больших кровотечений (2,5 vs 2,7; р=0,64)
1. Mehta SR et al. Lancet 2001;358:527–533
Первичная конечная точка*(%)
Добавление клопидогрела к АСК на 36% снижает относительный риск повторных ишемических событий в течение 30 дней наблюдения у пациентов с ОКС сп ST1 25
21.7
20
36% ОР#
15.0
15
p <0.001
10 5 клопидогрел 300/75 cут (n=1 752)
плацебо (n=1 739)
30 дней
n=3 491 (проспективное, сравнительное, клиническое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое,) Все пациенты получали АСК (150 – 325 мг в первый день, затем 75–162 мг)
Частота больших кровотечений и в/ч геморрагий была сравнима в основной и контрольной группах (7,5 vs 7,2; p=1,00) * Окклюзия инфаркт-связанной артерии (0/1) на ангиограмме перед выпиской или смерть/ИМ перед ангиографией, смерть или ИМ перед выпиской (максимум 8 дней), если не проводилась ангиография # ОР – относительный риск 1. Sabatine M et al. New Engl J Med 2005; 352: 1179–1189
Первичная конечная точка* (%)
Добавление клопидогрела к АСК на 7% снижает относительный риск смерти от всех причин в течение 28 дней наблюдения у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST1 плацебо (8.1%)
9
7% ОР
8 7
p=0.03
клопидогрел 75 мг (7.5%)
6 5 4 3 2 1 0
0
7
14
21
28
Дни
(n=45 852) (проспективное, клиническое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, сравнительное, с 2Х2 факториальным дизайном) Все пациенты получали АСК 162 мг/сут
Частота больших кровотечений (смертельных, церебральных и требующих гемотрансфузии) была близкой в основной и контрольной группах * Смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт
1.COMMIT Collaborative Group. Lancet 2005; 366: 1607−1621.
Schรถmig A. N Engl J Med 2009;361:1108-1111
Ингибиторы Р2Y12 рецепторов тромбоцитов Клопидогрел
Тикагрелор
Тиенопиридин
Триазолопиримидин
Обратимость действия на тромбоциты
Необратимо
Обратимо
Метаболизм в печени
Пролекарство 2 превращения в печени
Активное лекарство
Начало действия (подавление АТ на 50%)
2-4 часа
30 минут
Длительность эффекта
3-10 дней
3-4 дня
Прекращение действия
медленно
быстрее
Прекращение приёма перед операцией
7 дней
7 дней
Лекарственная форма, кратность приёма
Таблетки, 1 раз в день
Таблетки, 2 раза в день
Класс
Клинический эффект vs клопидогрел
Эффективнее
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585. Инструкция по медицинскому применению препарата Брилинта. Регистрационный номер: ЛП-001058 от 27.10.2011 Инструкция по медицинскому применению препарата Плавикс. Регистрационный номер: П №015542/01 от 12.04.2004
М
Сахарный диабет и тиенопиридины • У пациентов с сахарным диабетом клопидогрел менее эффективен, в связи с чем рекомендуется применение других антиагрегантов (тикагрелора).
September 4, 2012 Andersson C, Lyngbæk S, Nguyen CD, et al. JAMA 2012;308:882-889.
Антикоагулянты Прямые парентеральные антикоагулянты: гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин), Новый парентеральный антикоагулянт – бемипарин (цибор). Новые пероральные - дабигатран, ривароксабан, апиксабан. Непрямой антикоагулянт – варфарин.
Антикоагуляция
Антикоагуляция Фондапаринукс
Тканевой фактор
Протромбин
Гепарин НМГ
Прямые ингибиторы Ха Ривароксабан, апиксабан
Фактор Ха Тромбин
Бивалирудин
Фибриноген
Прямой ингибитор тромбина дабигатран Фибрин
ТРОМБ
ЧКВ – всегда сопровождается разрывом внутренней оболочки коронарной артерии и повреждением эндотелия
АДГЕЗИЯ ТРОМБОЦИТОВ Скопления и адгезия тромбоцитов в месте повреждения
…образование монослоя тромбоцитов
АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ Адгезия приводит к активации тромбоцитов
УСИЛЕНИЕ АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Ускорение активации тромбоцитов… …в результате агрегация и формирова-ние
первичного тромбоцитарного тромба
Антикоагулянты при ОКС без подъёма ST на ЭКГ (инвазивная стратегия-ЧКВ)
1. Не менять антикоагулянт (НФГ↔НМГ) 2. Прекращать введение антикоагулянта после успешного ЧКВ. 3. Выбор антикоагулянта на основе стратификации риска больного и с учётом риска кровотечений
Антикоагулянты при ОКС без подъёма ST на ЭКГ Немедленная КАГ
Очень высокий риск
Рецидивы стенокардии Нестабильность гемодинамики Рефрактерные аритмии
1. НФГ 60 ед/кг+ инфузия или 2. При ВР кровотечений – Бивалирудин (моно) 0.75 мг/кг+1,75 мг/кг/час Двойная антитромбоцитарна я терапия
При показаниях к ЧКВ: Не менять начатый АКГ НФГ (АВС 200-250 сек если одновременно IIb/IIIa, 250-350 сек если без) Эноксапарин ( если инъекция >8 часов то в/в болюс 0,3 мг/кг, если <8 час, то ничего) Бивалирудин (+ болюс 0,5 мг/кг и ↑ скорость до 1,75мг/кг/час) до ЧКВ Фондапаринукс + НФГ 50-100 ед/кг во время ЧКВ
Статины • Симвастатин • Аторвастатин • Розувастатин
Рекомендации по лечению ОКС без подъёма сегмента ST • Назначить статины как можно раньше от момента поступления. Класс 1 Уровень В
Рекомендации при выписке из стационара больных с ИМ без подъёма сегмента ST • • • •
АСК длительно. Ингибиторы P2Y12 не менее 12 месяцев. Ингибиторы АПФ (БРА) при сниженной ФВ ЛЖ. Антагонисты альдостерона при ФВ ЛЖ < 35% или СД или ХСН без нарушения функции почек. • Статины (целевой уровень менее 1,8 ммоль/л). • Изменение образа жизни. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehr236