Медицинский научно-практический журнал № 12 2019 Симпозиум
Коллоквиум
ГИНЕКОЛОГИЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
• Антибактериальная терапия в практике акушера-гинеколога
• Современные алгоритмы помповой инсулинотерапии
• ЭКО у «трудных» пациенток
• Дефицит витамина D у детей с ожирением
• Окислительный стресс и эндометриоз
• Динамика уровня глюкозы крови после ОКС
Страничка педиатра
Актуальная тема Клинические исследования
• Реабилитация детей с детским церебральным параличом • Питание доношенных детей с задержкой внутриутробного роста • Иммунопрофилактика и лечение гриппа • Оценка эффективности применения витамина D3 (холекальциферола) в коррекции когнитивных расстройств
Подписные индексы:
Скачай мобильную версию
Объединенный каталог «Пресса России» 38300 «Каталог российской прессы» 99479 Каталог ФГУП «Почта России» П1642
От редакции
№12 декабрь 2019
Руководитель пРоекта и главный РедактоР Ирина Брониславовна Ахметова, proektlv@osp.ru выпуСкаЮЩий РедактоР Марина Чиркова научный РедактоР Владимир Новак коРРектоР Наталья Данилова компьЮтеРная веРСтка и гРафика Оксана Шуранова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783 E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru пРоиЗводСтвенный отдел Галина Блохина учРедитель и иЗдатель ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2019 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 17.12.2019 г.
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных вак Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» — 38300 «Каталог российской прессы» — 99479 Каталог ФГУП «Почта России» — П1642 Реклама Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82 маРкетинг Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54
Дорогие читатели и авторы нашего журнала! Коллектив журнала «Лечащий Врач» поздравляет вас с наступающим Новым Годом! Пусть сбудутся все надежды и мечты! Пусть в ваш дом войдут и навечно поселятся мир, доброта, гармония и любовь! С уважением, сотрудники журнала «Лечащий Врач»
Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.
пРеЗидент Михаил Борисов генеРальный диРектоР Галина Герасина коммеРчеСкий диРектоР Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
1
Содержание
Декабрь 2019, № 12
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)
Новости News Симпозиум Symposium
Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Пути повышения переносимости и приверженности антибактериальной терапии воспалительных заболеваний в амбулаторной практике акушера-гинеколога/ А . В . Воронцова, М . А . Звычайный, К . Г . Зверева, Е . Ф . Чаус, Д . В . Высоцкая, Р . А . Габбасова, Г . Т . Каранаева . . . . . . . . . . . . . . . 6 Ways of increase of tolerance of, and adherence to antibacterial therapy/ A . V . Vorontsova, M . A . Zvychainy, K . G . Zvereva, E . F . Chaus, D . V . Vysotskaya, R . A . Gabbasova, G . T . Karanaeva . . . . . . . . . . . . . 6 Возможности улучшения результативности программ ЭКО у «трудных» пациенток/ Е . Б . Рудакова, Т . В . Стрижова, Е . А . Федорова, Л . Ю . Замаховская . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Оssibilities for improving the effectiveness of IVF programs in «difficult» patients/ E . B . Rudakova, T . V . Strizhova, E . A . Fedorova, L . Yu . Zamakhovskaya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Окислительный стресс и эндометриоз: обзор литературы/ Л . В . Адамян, М . М . Сонова, К . Н . Арсланян, О . Н . Логинова, Э . И . Харченко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Oxidative stress and endometriosis: review of the literature/ L . V . Adamyan, M . M . Sonova, K . N . Arslanyan, O . N . Loginova, E . I . Kharchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Коллоквиум Colloquium
Клиническая и экономическая эффективность использования современных алгоритмов помповой инсулинотерапии в педиатрической практике/ О . В . Стотикова, А . В . Малкоч, М . Ф . Логачев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Pump insulin therapy in pediatric practice/ O . V . Stotikova, A . V . Malkoch, M . F . Logachev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Содержание
Дефицит витамина D у детей с ожирением — кто в зоне наивысшего риска?/ И . Л . Никитина, А . М . Тодиева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Vitamin D deficiency in children with obesity — who is at the highest risk?/ I . L . Nikitina, A . M . Todieva . . . . . . . . . . 31 Динамика уровня глюкозы крови у пациентов, проходящих третий этап кардиореабилитации после перенесенного острого коронарного синдрома/ И . В . Друк, О . Ю . Кореннова, М . В . Савченко, С . П . Подольная, М . М . Ибрагимова, К . А . Неумержицкая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Changes in the level of blood glucose in patients at the 3rd stage of cardio-rehabilitation after acute coronary syndrome/ I . V . Druk, O . Yu . Korennova, M . V . Savchenko, S . P . Podolnaya, M . M . Ibragimova, K . A . Neumerzhitskaya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Страничка педиатра Pediatrician’s page
Современные методы реабилитации детей с детским церебральным параличом/ Л . Б . Куранова, Б . И . Херодинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Modern rehabilitation methods of cerebral palsy in children/ L . B . Kuranova, B . I . Kherodinov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Питание доношенных детей с задержкой внутриутробного роста/ А . Ф . Киосов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Nutrition of children with delay of four domestic growth/ A . F . Kiosov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Актуальная тема Topical theme
Иммунопрофилактика и лечение гриппа: успехи и проблемы/ Н . И . Брико, В . В . Никифоров, Т . Г . Суранова, Н . А . Полежаева, Т . С . Салтыкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Vaccination and treatment of influenza: achievements and challenges/ N . I . Briko, V . V . Nikiforov, T . G . Suranova, N . A . Polezhaeva, T . S . Saltykova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Клинические исследования Clinical trials
Оценка эффективности применения витамина D3 (холекальциферола) в коррекции когнитивных расстройств у пациентов с цереброваскулярной болезнью/ Г . И . Шварцман, Е . М . Первова, И . В . Чистова, Е . А . Юркина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Evaluation of the effectiveness of vitamin D3 (cholecalciferol) in the correction of cognitive disorders in patients with cerebrovascular disease/ G . I . Shvartsman, E . M . Pervova, I . V . Chistova, E . A . Yurkina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Alma mater
Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
3
Редакционный совет / Editorial board н. и. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
Состав редакционной коллегии/ Editorial team: м. Б. анциферов/ M. B. Antsiferov (москва) о. и. аполихин/ O. I. Apolikhin (москва) н. г. астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов)
а. л. вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва и. н. денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва м. и. дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва н. в. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург а. в. караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
З. Р. ахмедов/ Z. R. Akhmedov (махачкала) С. в. Бельмер/ S. V. Belmer (москва) е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-петербург) т. а. Бокова/ T. A. Bokova (москва) н. в. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. я. венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (москва) г. в. волгина/ G. V. Volgina (москва) Ю. а. галлямова/ Yu. A. Gallyamova (москва) н. а. геппе/ N. A. Geppe (москва) и. в. друк/ I. V. Druk (омск) т. м. Желтикова/ T. M. Zheltikova (москва) и. в. Зорин/ I. V. Zorin (оренбург) С. н. Зоркин/ S. N. Zorkin (москва) С. Ю. калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (москва) г. н. кареткина/ G. N. Karetkina (москва)
и. я. конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва
е. п. карпова/ E. P. Karpova (москва)
в. н. кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
н. г. колосова/ N. G. Kolosova (москва)
е. н. климова/ E. N. Klimova (москва) п. в. колхир/ OP. V. Kolkhir (москва) е. и. краснова/ E. I. Krasnova (новосибирск)
о. м. лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
м. л. кукушкин/ M. L. Kukushkin (москва) я. и. левин/ Ya. I. Levin (москва) м. а. ливзан/ M. A. Livzan (омск)
и. в. маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва г. а. мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва т. е. морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
е. Ю. майчук/ E. Yu. Maichuk (москва) д. Ш. мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (москва) С. н. мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-петербург) о. н. минушкин/ O. N. Minushkin (москва) Ю. г. мухина/ Yu. G. Mukhina (москва) ч. н. мустафин/ Ch. N. Mustafin (москва) а. м. мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (москва) С. в. недогода/ S. V. Nedogoda (волгоград)
л. С. намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва е. л. насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва г. и. нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск г. а. новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
С. и. овчаренко/ S. I. Ovcharenko (москва) а. Ю. овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (москва) в. а. Ревякина/ V. A. Revyakina (москва) е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (москва) в. м. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (москва) а. и. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (москва) а. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (москва) в. в. Смирнов/ V. V. Smirnov (москва) в. м. Студеникин/ V. M. Studenikin (москва) Ю. л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (москва) т. в. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-петербург) г. д. тарасова/ G. D. Tarasova (москва)
в. н. прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва в. и. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, министр здравоохранения РФ, Москва а. г. чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва н. д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
4
л. г. турбина/ L. G. Turbina (москва) н. в. торопцова/ N. V. Toroptsova (москва) е. г. филатова/ E. G. Filatova (москва) н. в. чичасова/ N. V. Chichasova (москва) м. н. Шаров/ M. N. Sharov (москва) в. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (москва) л. д. Школьник/ L. D. Shkolnik (москва) п. л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (москва) л. а. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (москва) п. а. Щеплев/ P. A. Scheplev (москва)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Новости
К концу 2020 г. в Москве охват прививками против ВПЧ увеличится до 50% В Москве в рамках прошедшего V Городского Съезда педиатров
чей . В столице действуют программы, направленные на предупреждение, раннее выявление и лечение сахарного диабета . Своевременная диагностика предиабета и корректировка образа жизни позволяют избежать или отсрочить развитие диабета 2 типа .
в ходе ряда сессий эксперты обсудили вопрос вакцинации подрост-
Большую роль в помощи пациентам с сахарным диабетом по управ-
ков против папилломавирусной инфекции (или вируса папилломы
лению своим заболеванием играет диабетическое движение . В МДА
человека (ВПЧ)) . Врач-эпидемиолог, заведующая организацион-
больных с диабетом обучают активному образу жизни при данном
но-методическим отделом по иммунопрофилактике ГБУЗ «Центр
заболевании, стремятся повысить уровень оказания медицинской,
медицинской профилактики ДЗМ» Т . Елагина рассказала о планах
психологической и социальной помощи, распространяют информацию
расширения охвата иммунизацией против ВПЧ в Москве на следу-
о заболевании и его осложнениях .
ющий год .
На фестивале эксперты рассказали о том, как управлять диабетом
Вакцинопрофилактика в городе Москве осуществляется в соот-
1 типа и полноценно жить с данным диагнозом, рассмотрели нюан-
ветствии с Региональным календарем профилактических прививок .
сы путешествий с диабетом, а также рассказали в интерактивной
Вакцинация против ВПЧ среди девочек 12–13 лет была включена
викторине о существующих мифах относительно диабета 2 типа,
в календарь в 2009 г . Вакцинация против данного заболевания
который является самым распространенным . Посетители фестиваля
направлена на первичную профилактику ВПЧ-ассоциированных
смогли принять участие в интерактивной викторине с призами «Как
заболеваний: аногенитальных бородавок и ряда онкологических за-
защититься от диабета?» и в кулинарном мастер-классе, на котором
болеваний различной локализации . Всего за 10 лет, с 2009 по 2018 гг .,
шеф-повар и его помощники поделились рецептами блюд полезной
в Москве было привито около 12 тыс . девочек . Наибольшее количе-
кухни . Для участников фестиваля активисты Всероссийского обще-
ство привитых наблюдалось в 2009 г ., в год включения вакцинации
ственного движения «Волонтеры-медики» провели мастер-класс
в календарь, — охват составил около 5% девочек . В последующие
по скандинавской ходьбе, позволяющей сохранить физическую
годы показатель составлял не более 2–3% .
активность даже в самом пожилом возрасте . Гости фестиваля
По словам эксперта, в настоящее время в городе Москве стоит цель увеличить охват прививками против ВПЧ и, соответственно, снизить
смогли получить консультацию по актуальности контроля глюкозы крови, пройти тест на риск развития диабета .
заболеваемость в будущем . На 2019 г . запланировано двукратно вакцинировать 27,5 тыс . девочек 12–13 лет (около 25% от числа девочек, прикрепленных к медицинским организациям) с использованием четырехвалентной вакцины .
Курение увеличивает риск смерти у пациентов с фибрилляцией предсердий
В 2020 г . в Москве планируется увеличить охват против ВПЧ почти
Результаты анализа данных международной наблюдательной
вдвое и привить до 50–55% девочек из целевых групп . Прививки
программы GARFIELD-AF свидетельствуют о том, что курение
можно сделать не только в поликлинике по месту прикрепления,
является независимым фактором повышения риска смерти у па-
но и по месту обучения, в медицинских кабинетах общеобразова-
циентов с фибрилляцией предсердий . Хроническую сердечную
тельных школ . При этом для врачей и родителей организуются и про-
недостаточность и фибрилляцию предсердий (ФП) по праву можно
водятся тематические лекции и семинары, а на сайтах поликлиник
назвать эпидемиями XXI века ввиду высокого уровня заболеваемо-
размещается подробная информация о вакцинации против ВПЧ .
сти, развития осложнений и повышения риска преждевременной смерти пациентов . GARFIELD-AF (The Global Anticoagulant Registry in
Жители Москвы посетили городской фестиваль «Диабет: защити свою семью»
the FIELD ± Atrial Fibrillation) — это международная наблюдательная
В московском парке «Фили» прошел городской фестиваль «Диа-
и, в конечном счете, информирование о стратегиях улучшения
бет: защити свою семью», посвященный Всемирному дню борьбы
результатов лечения пациентов, безопасности и использовании
с диабетом и пропаганде здорового образа жизни . Организаторами
ресурсов здравоохранения . Основной целью анализа GARFIELD-
выступили МООИ Московская диабетическая ассоциация (МДА)
AF была оценка воздействия кардиогенных и не кардиогенных
в партнерстве с компанией «Ново Нордиск», научным партнером
факторов у 28 628 пациентов с ФП на прогноз риска возникновения
выступил Первый МГМУ им . И . М . Сеченова, исследование уровня
инсульта/системной эмболии, большого кровотечения и общей
глюкозы в крови проводилось при содействии компании LifeScan .
смертности в течение двух лет .
программа, направленная на расширение и углубление понимания значения профилактики инсульта и других осложнений при ФП
В Москве в последнее время, в соответствии с общемировой тен-
Курение, как один из основных факторов риска развития сер-
денцией, численность больных сахарным диабетом продолжает
дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе ФП, остается
увеличиваться . По данным Федерального регистра диабета, в сто-
в центре внимания кардиопрофилактики . По результатам программы
лице зарегистрировано более 360 тысяч больных . Однако реальная
GARFIELD-AF сделан вывод о том, что употребление табака является
численность пациентов с сахарным диабетом может быть в два раза
одним из некардиогенных факторов, увеличивающих риск смерти
выше, так как, по мнению экспертов, более чем у половины боль-
пациентов с ФП . Таким образом, устранение этого фактора риска
ных сахарный диабет остается недиагностированным . Это связано
является одним из ведущих мероприятий в профилактике смерт-
со скрытым течением сахарного диабета: заболевание очень долго
ности и улучшении долгосрочного прогноза у пациентов с ФП, что
протекает без ярко выраженных болевых симптомов, вследствие
отражено в рекомендациях Европейского общества кардиологов .
чего больной узнает о сахарном диабете только на поздних стадиях,
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что наиболее эффек-
когда в организме уже произошли необратимые изменения . Рисками
тивным способом помощи курящим людям в борьбе с зависимостью
развития сахарного диабета 2 типа являются как немодифицируемые
является фармакотерапия . В соответствии с новыми рекомендациями
факторы — возраст, генетическая предрасположенность, так и мо-
экспертов Американского кардиологического общества варениклин
дифицируемые факторы — лишний вес, недостаточная физическая
включен в первую линию терапии пациентов с ССЗ . С учетом всех
активность, неправильное питание, стресс .
данных исследований варениклин был признан безопасным для
Для системы московского здравоохранения, которое является одним из передовых в мире, борьба с диабетом является приоритетной задаЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
применения со стабильной ИБС и должен применяться с осторожностью у пациентов с ОКС .
5
Симпозиум
Пути повышения переносимости и приверженности антибактериальной терапии воспалительных заболеваний в амбулаторной практике акушера-гинеколога А. В. Воронцова*, 1, кандидат медицинских наук М. А. Звычайный*, доктор медицинских наук, профессор К. Г. Зверева** Е. Ф. Чаус** Д. В. Высоцкая** Р. А. Габбасова** Г. Т. Каранаева** * ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург ** МАУ ГКБ № 40, Екатеринбург Резюме. Применение некоторых антибактериальных (АБ) препаратов сопровождается развитием антибиотикоассоциированной диареи (ААД) (не только во время приема препаратов, но и в течение 2 месяцев после его завершения), что снижает показатель комплаентности проводимого лечения и повышает частоту нарушения схемы приема АБ-препаратов и может негативно сказаться на эффективности назначенной терапии. Профилактическое применение масляной кислоты и инулина совместно с АБ может снизить относительный риск развития ААД и повысить комплаентность проводимого лечения и, благодаря этим эффектам, возможно, позволит повысить частоту элиминации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов при лечении воспалительно-инфекционных заболеваний и снизить вероятность развития антибиотикорезистентности. Ключевые слова: острый цервицит, антибактериальная терапия, антибиотикоассоциированная диарея, масляная кислота.
Ways of increase of tolerance of, and adherence to antibacterial therapy A. V. Vorontsova, M. A. Zvychainy, K. G. Zvereva, E. F. Chaus, D. V. Vysotskaya, R. A. Gabbasova, G. T. Karanaeva Abstract. The use of certain ABs is accompanied by the development of AAD (not only during the administration of drugs, but also within 2 months after its completion), which reduces the compliance rate of the treatment and increases the frequency of violation of the schedule of AB drugs and can negatively affect the effectiveness of the prescribed therapy. The preventive use of butyric acid and inulin together with AB can reduce the relative risk of developing AAD and increase the compliance of the treatment; and due to these effects, it is possible to increase the frequency of elimination of pathogenic and conditionally pathogenic microorganisms in the treatment of inflammatory infectious diseases and reduce the likelihood of developing antibiotic resistance. Keywords: cervicitis acute, antibacterial therapy, antibiotic-associated diarrhea, butyric acid.
П
рименение антибактериальных (АБ) препаратов в практике акушера-гинеколога уже давно является рутинным методом лечения, без которого трудно представить высокую
1
Контактная информация: a_valerevna@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.39.91.001 6
эффективность терапии воспалительных гинекологических заболеваний. Однако в процессе своей ежедневной работы врач сталкивается сразу с несколькими достаточно неоднозначными проблемами при назначении АБ-препаратов. Во-первых, выбор препарата должен быть четко обоснован с точки зрения верификации патогенных и/или условно-патогенных микроорганизмов, а это, к сожале-
нию, не всегда возможно, приходится использовать эмпирическую терапию и применять комбинированные схемы приема АБ-препаратов. Во-вторых, должны быть абсолютно верно и полностью (в соответствии с инструкцией к препарату) соблюдены режим и дозировка используемого препарата (как со стороны врача, так и со стороны пациента); в противном случае возможны или хронизация воспалительЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология ного процесса и/или развитие антибиотикорезистентности. Вдобавок появление любых побочных эффектов от получаемого лечения приводит к уменьшению приверженности, пропуску приема препарата, снижению его эффективности или полностью к прекращению его применения, развитию антибиотикорезистентности. Существует сложная микроэкологическая система, поддерживающая динамическое взаимовыгодное равновесие между физиологическим статусом макроорганизма (хозяина) и его заселяющими микробными популяциями; применение АБ-препаратов приводит к качественным и количест вен н ы м изменен и я м соот ношений бактериальных представителей к ишечной микрофлоры — к развитию антибиотикозависимых дисбиозов, отличающихся стаби льностью и имеющих серьезные последствия [1]. Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) — три и более эпизода неоформленных каловых масс в течение 2 или более последовательных дней, развившаяся на фоне применения антибактериальных средств, и ее наиболее тяжелая клиническая форма (псевдомембранозный колит) — яркие клинические примеры проявления дисбиоза кишечника, связанного с неадекватной антибиотикотерапией [2]. Ведущим условием развития А А Д и псевдомембранозного колита является подавление АБ-препаратами облигатной микрофлоры толстой кишки и индуцирование роста, размножения, а затем и доминирования условно-патогенных и патогенных бактерий, резистентных к действию используемых АБ-препаратов. Обычно симптомы диареи развиваются на 4–10 день от начала АБ-терапии, но почти у трети пациентов возможно их появление спустя 4 недели после отмены АБ-препаратов (возможно, в связи с тем, что после подавления антибиотиком эубиотной микрофлоры толстой кишки требуется определенное время для роста и размножения условно-патогенной флоры, ответственной за развитие диареи). В последнее время различные негативные последствия АБ-терапии составляют 1/3 всех случаев осложнений фармакотерапии. По разным данным, ААД развивается у 5–39% больных, принимающих антибиотики [2, 3]. Несмотря на то, что заболевание может быть спровоцировано практически любыми АБ-препаратами и антимикробными препаратами, включая ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
мет рони дазол и сульфани лами ды, наиболее опасны АБ-препараты типа клиндамицина, ампициллина (5–10%), амоксициллина (10–25%), цефалоспоринов 3-го поколения (15–20%), фторхинолонов (1–2%); отсутствует риск для цефалоспоринов 1-го поколения и макролидов [4]. Выявлена отчетливая зависимость частоты ААД от принятой дозы АБ-препаратов и продолжительности его приема (меньше 3 дней и больше 7 дней). При приеме АБ-препаратов внутрь риск развития диареи увеличивается [2, 5]. Основной патогенетический механизм диареи — АБ-ассоциированный дисбиоз, характеризующийся снижением бутират-продуцирующей флоры. Масляная кислота является основным регулятором кишечной абсорбции воды и электролитов. Предполагается, что ее сниженный синтез играет важную роль в вызванной антибиотиками диарее. Также в патогенезе диареи имеет значен ие нару шен ие метабол изма углеводов, приводящее к повышению осмотического давления, и гиперсекреция из-за накоп ления желчных кислот. В 10–20% случаев А А Д приводит к развитию Clostridium difficileассоциированной диареи, когда токсины C. difficile обуславливают воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки через активацию цитокинов, повышение экскреции белка, нейтрофилов, моноцитов и развитие диареи преимущественно экссудативного типа. Нормальная микрофлора ЖКТ ингибирует рост C. difficile и выработку токсинов, но у пациентов, получающих АБ-препараты, это свойство нормальной микробиоты снижено [1, 6]. Следует добавить, что, к сожалению, развитие А А Д происходит не только сразу при назначении АБ-препаратов, но и на протяжении определенного промежутка времени, когда происходят максимальное подавление нормальной микрофлоры и нарушения метаболизма кишечных бактерий. Применение АБ-препаратов повышает риск возникновения А АД и в течение 2 месяцев после прекращения антибиотикотерапии, при этом наибольший риск обнаружен на протяжении применения и в первый месяц приема АБ-препаратов [4–6]. Медицина XXI века — это медицина здоровья, цель которой — предупреждать, а не лечить болезни. Медицина 4 «П» (персонализация, предикация, превентивность, партисипативность) — принципиально новая концепция раз-
вития здравоохранения, по сути, новая парадигма медицинского мышления, медицинской помощи и взаимодействия с пациентом, направленная на доклиническое выявление заболеваний, т. е. определение предрасположенности пациента к тем или иным болезням и разработка комплекса мер по их предупреждению. Персонализация подразумевает индивидуальный подход к пациенту на основе предикации (выявлении факторов риска) и превентивности (минимизация факторов риска с целью профилактики возможных заболеваний и осложнений проводимой терапии). Однако есть и вторая сторона медали современной концепции развития здравоохранения — обязательная вовлеченность пациента в лечебно-профилактический процесс, что невозможно при низкой приверженности к проводимой терапии в случае наличия побочных эффектов [7]. В амбулаторной практике наиболее значимыми факторами риска развития ААД являются: пожилой возраст (хроническая ишемия слизистой толстой кишки на фоне атеросклероза, снижение колонизационной резистентности), применение комбинации двух антибиотиков, смена антибиотика (на 2–3 день в случае неэффективности антибиотика первой линии), длительный (более 5 дней) курс терапии, частые (2–3 раза в год) курсы антибиотикотерапии. Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ на фоне приема антибактериальной терапии при наличии двух факторов риска и более составляет 18% [2, 5]. В связи с тем что лечение гинекологических воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях требует в ряде случаев назначения комбинации АБ-препаратов на протяжении длительного времени (10 дней и более), четкого соблюдения схемы и дозы приема АБ-препаратов, то предупреждение риска развития побочных эффектов, приводящих к прекращению или снижению эффективности АБ-терапии, является крайне важной задачей. Цель исследования Целью нашего исследования была оценка эффективности применения масляной кислоты в повышении переносимости и приверженности АБ-терапии воспалительных гинекологических заболеваний. Задачи исследования В задачи исследования входило: определить эффективность масляной кисло7
Симпозиум
ты в уменьшении частоты нежелательных явлений антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (изменение частоты и консистенции стула, вздутие, тошнота); выяснить эффективность масляной кислоты в повышении приверженности АБ-терапии ВЗОМТ; установить возможное влияние масляной кислоты на эффективность собственно АБ-терапии ВЗОМТ. Материал и методы исследования Набор пациентов осу ществл я лся в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Екатеринбурга (на базе кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России — МАУ ГКБ № 40), г. Челябинска (Муниципальное автономное учреждение здравоохранения Ордена Трудового Красного Знамени Городская больница № 1 Женская консультация № 4) и г. Уфы (Общество с ограниченной ответственностью клиника «МедДик»). Основн у ю г ру пп у состави ли 100 пациенток с наличием острого цервицита, получающих комбинацию двух АБ-препаратов, коррекцию биоценоза влагалища и для профилактики развития ААД комбинацию масляной кислоты и инулина (биологически активная добавка Закофальк NMX; далее Закофальк); группа сравнения — 100 пациенток, получающих только комбинацию двух антибактериальных препаратов и коррекцию биоценоза влагалища. Рандомизация в группы проводилась методом «черных конвертов». Всем женщинам во время лечения и до получения повторных результатов микроскопического и молекулярного исследований было рекомендовано использование барьерных методов предохранения (презерватив). У всех пациенток было получено добровольное информированное согласие на проведение наблюдательного исследования. Выбор комбинации масляной кислоты и инулина в качестве пребиотика был обусловлен следующими соображениями. Большинство про- и пребиотиков действуют в проксимальном отделе толстой кишки, тогда как дистальный отдел толстой кишки в наибольшей степени подвержен риску развития заболеваний. И только медленноферментируемые пребиотики (с большей длиной цепи и разветвленные) способны оказывать частичный эффект на дистальные отделы толстой кишки. С другой 8
стороны, дистальных отделов толстой кишки могут достичь средства в специальной лекарственной форме, например, инулин и масляная кислота в составе Закофалька. Комбинированное лекарственное средство Закофальк включает в себя инулин (250 мг в 1 табл.) и бутират кальция (250 мг в 1 табл.). Пребиотик инулин стимулирует рост полезной микрофлоры, повышая уровень продукции эндогенной масляной кислоты. Масляная кислота в составе Закофалька участвует в регуляции и нормализации процессов энергетического снабжения колоноцитов, синтеза липидов мембран, защитного барьера и проницаемости слизистой оболочки толстой кишки, подавления окислительного стресса, воспаления, колоректального канцерогенеза, восстановления водно-электролитного баланса. Совокупное действие обоих компонентов приводит к нормализации кишечной микрофлоры, ее метаболизма и состояния слизистой оболочки толстой кишки. Особенностью Закофалька является его лекарственная форма на основе полимерной мультиматриксной системы (NMX™), обеспечивающей постепенное высвобождение действующего начала на протяжении толстой кишки в течение 24 часов [6]. Критерии отбора пациенток Критерии включения: женский пол; возраст от 18 до 45 лет; наличие цервицита, требующего назначения комбинации двух АБ-препаратов, длительностью применения 10 дней; умение читать, говорить и писать на русском языке; возможность телефонной связи; наличие рабочего холодильника для правильного хранения препарата масляной кислоты; добровольное участие в наблюдении. Критерии исключения: тяжелое течение заболевания (выраженная лихорадка, тошнота, рвота, болевой синдром и др.); наличие показаний для оперативного лечения; гинекологическое и/или экстрагенитальные опухолевые образования; любое хроническое заболевание, в том числе эндокринной этиологии, требующее лечения; аллергия на любое из следующих лекарств: группа пенициллинов, группа макролидов, ципрофлоксацин; аллергия на клубнику и/или молочный белок; непереносимость лактозы; активная диарея на момент осмотра (три или более жидких стула в день в течение двух дней подряд); наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ и/или оперативных вмешательств на ЖКТ; прием любых желудочно-кишечных лекарств,
то есть лекарств от синдрома раздраженного кишечника, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, воспалительных заболеваний кишечника и т.д.; заболевания сердца, включающие вальвулопатии или кардиохирургию, любое имплантируемое устройство или протез; беременность или планирование беременности в ближайшее время; отсутствие предохранения от нежелательной беременности; лактация; одновременный прием про- и пребиотиков. Для минимизации возможных сложностей в интерпретации эффективности антибактериального лечения все пациентки имели одинаковую нозологию (острый цервицит), принимали одинаковую системную АБ-терапию, направленную на элиминацию (в соответствии с нозологией, клиническими рекомендациями и инструкцией к препарату) патогенных и/или условнопатогенных микроорганизмов и одинаковую коррекцию биоценоза влагалища (в соответствии с клиническими рекомендациями Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ)). Системная антибактериальная терапия подбиралась на основании результатов микроскопического исследования цервикального содержимого, результатов молекулярно-биологического исследования Фемофлор 16 и включала амоксициллин/клавулановую кислоту по 1 г каждые 12 часов 10 дней и джозамицин по 500 мг 2 раза в день 10 дней. Коррекция биоценоза проводилась в зависимости от данных микроскопического исследования и результатов проведения Фемофлор 16 (содержимого из влагалища). Масляная кислота (Закофальк) принималась по 2 таблетки однократно утром с первого дня приема антибактериальной терапии на протяжении 14 дней (в соответствии с инструкцией к препарату). Дизайн проспективного рандомизированного наблюдательного исследования состоял из «нулевого визита», во время которого проводилось обследование пациенток и установление диагноза «Воспалительные заболевания шейки матк и — цервицит» (N72, МКБ-10) в соответствии с клиническим протоколом; первого визита — получение согласие на участие в наблюдательном исследовании, рандомизация, выявление факторов риска развития ААД, заполнение регистрационной карты; второго визита (через 14 дней) — оценка состояния пациентки, эффективности и переносимости терапии, побочных эффектов, приверженности лечению; ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология
Таблица 1
Шкала комплаентности Мориски–Грина Параметры
Интерпретация 0 баллов
1 балл
Вы когда-нибудь забывали принять препараты в течение 14 дней?
Да
Нет
Если Вы забывали принять лекарства, в следующий прием принимали ли Вы две дозы?
Да
Нет
Не относились ли Вы иногда невнимательно к часам приема лекарственного средства (ЛС)?
Да
Нет
Не пропускали ли Вы прием препаратов, если чувствовали себя хорошо?
Да
Нет
Если Вы чувствовали себя плохо после приема ЛС, не пропускали ли Вы следующий прием?
Да
Нет
Итого Оценка приверженности лечению: 4 балла — комплаентные (приверженные лечению), 2 балла и менее — не приверженные, 3 балла — недостаточно приверженные
и третьего визита (через 60 дней) — оценка состояния и эффективности терапии, побочных эффектов. Приверженность лечению оценива лась врачом при ли чной вст рече с пациенткой на амбулаторном приеме с помощью шкалы комплаентности Мориски–Грина [8]. Хотя данный тест и не обладает высокой чувствительностью и специфичностью для скрининг-оценки приверженности к приему лекарственных препаратов у пациентов с различными хроническими заболеваниями, однако, учитывая его простоту и краткость, отсутствие авторских ограничений и необходимости использования компьютерных программ, мы его использовали для сравнения приверженности в двух группах пациентов (табл. 1). При подсчете оставшихся таблеток у пациенток, прошедших весь курс терапии (без отмены препаратов по какимлибо причинам) учитывалось общее количество таблеток, которые необходимо было выпить за весь курс терапии, и количество таблеток, оставшихся после контрольного времени (ровно 10 дней от начала приема первой таблетки). Подсчет проводился самостоятельно пациенткой. При появлении возможных побочных эффектов пациентка могла сразу связаться с врачом по телефону для решения дальнейшей тактики ее ведения; должно было быть принято решение об отмене препарата, дополнительных исследованиях или лечебных мероприятиях. Акцент в данном исследовании проводился на появлении и выраженности симптомов А АД — вздутие, урчание, тошнота, диарея, горечь во рту (проводилась оценка степени тяжести ААД и на какие сутки от начала антибактериальной терапии появились данные симптомы). Наличие ААД определялась на основании следующей классификации [2, 3, 6]: ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
1. А н т и био т и ко а с с о ц и и р ов а н н ы й колит — наличие диареи с увеличением частоты стула 3 и более раз в день, болей в животе по типу кишечных колик, лихорадки, симптомов общей интоксикации и лейкоцитозом. 2. Псевдомембранозный колит — вышеперечисленные симптомы более выражены: сильные схваткообразные боли в животе, частота стула достигает 15–30 раз в сутки, нарастают лейкоцитоз (свыше 15 × 109/л) и лихорадка (до 40 °C); гипоальбуминемия, отеки и дегидратация; при микроскопии каловых масс большое количество лейкоцитов; при эндоскопическом исследовании — в толстой кишке желтоватые бляшки диаметром до 15 мм, выступающие в просвет кишки и состоящие из слизи, фибрина и клеточных остатков; возможно развитие осложнений в виде перфорации толстой кишки, токсического мегаколона, инфекционно-токсического шока и гипокалиемии; летальность — 10–35%. 3. Сегментарный геморрагический колит клинически не отличим от антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, но при эндоскопическом исследовании выявляются признаки геморрагического колита. 4. Собственно ААД, основным клиническим проявлением которой является диарейный синдром; боли, интоксикация и дегидратация практически отсутствуют; как правило, все симптомы самостоятельно исчезают в течение нескольких дней после отмены АБ-препаратов. 5. «Mild illness» (умеренное недомогание) — комплекс любых симптомов диареи, которые не укладываются в классическое определение ААД; наиболее легкий и распространенный вариант ее течения.
Кроме того, учитывались случаи преждевременного прекращения (ранее 10 дней) терапии и их причины. Оценка эффективности лечения цервицита проводилась на основании: жалоб пациентки, данных гинекологического осмотра, результатов микроскопического исследования и молекулярно-биологического исследования Фемофлор 16 (из двух локусов: цервикальный канал и влагалище). Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов парамет ри ческого и непарамет ри ческого анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуа лизация полу ченных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Excel 2016. Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Колмогорова– Смирнова (при числе исследуемых более 50), а также показатели асимметрии и эксцесса. В случае описания количественных показателей, имеющих нормальное распределение, полученные данные объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента (М1 и М 2 — сравниваемые средние величины, m1 и m 2 — стандартные ошибки средних величин соответственно). Полученные значения t-критерия Стьюдента оцени9
Симпозиум
ААД, всего
«Mild illness»
Собственно ААД
Антибиотикоассоциированный колит
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Частота встречаемости, % Группа сравнения (n = 100)
Основная группа (n = 100)
Рис. 1. Частота встречаемости ААД в наблюдаемых группах — оценка через 14 дней от начала АБ-терапии
ААД, всего
«Mild illness»
Собственно ААД
Антибиотикоассоциированный колит
0
1
2
3
4
5
6
7
Частота встречаемости, % Группа сравнения (n = 100)
Основная группа (n = 100)
Рис. 2. Частота встречаемости ААД в наблюдаемых группах – оценка через 60 дней от начала приема АБ-терапии вались путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05. В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10 нами рассчитывался критерий χ2 с поправкой Йейтса, позволяющей уменьшить вероятность ошибки первого типа, т. е. обнаружения различий там, где их нет. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 5, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера. Полученное значение точного критерия Фишера p > 0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий; значение p < 0,05 — об их наличии. Принимая во внимании возможность 10
вероятности как большей, так и меньшей частоты явления в основной группе по сравнению с группой сравнения, мы использовали двусторонний критерий Фишера. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов (ОШ), определяемый как отношение вероятности наступления события в группе, подвергнутой воздействию фактора риска, к вероятности наступления события в контрольной группе. С целью проецирования полученных значений ОШ на генеральную совокупность нами рассчитывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). Исходя из полученных данных, значимость взаимосвязи исхода и фактора считалась доказанной в случае нахождения доверительного интервала
за пределами границы отсутствия эффекта, принимаемой за 1. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель относительного риска (ОР), отражающий, во сколько раз риск исхода при наличии фактора риска выше риска исхода при отсутствии фактора риска. С целью проецирования полученных значений ОР на генеральную совокупность нами рассчитывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). Исходя из полученных данных, значимость взаимосвязи исхода и фактора считалась доказанной в случае нахождения доверительного интервала за пределами границы отсутствия эффекта, принимаемой за 1. В качестве показателя тесноты связи между количественными показателями x и y, имеющими нормальное распределение, использовался коэффициент корреляции r xy Пирсона. Оценка статистической значимости корреляционной связи осуществлялась с помощью t-критерия. Полученное значение t r сравнивалось с критическим значением t крит при определенном уровне значимости и числе степеней свободы N-2. Если tr превышал tкрит, то делался вывод о значимости параметра. Значения коэффициента корреляции r xy интерпретировались в соответствии со шкалой Чеддока: < 0,1 — связь отсутствует, 0,1– 0,3 — слабая теснота корреляционной связи, 0,3–0,5 — умеренная теснота корреляционной связи, 0,5–0,7 — заметная теснота корреляционной связи, 0,7–0,9 — высокая теснота корреляционной связи и 0,9–0,99 — весьма высокая теснота корреляционной связи. Результаты исследования и их обсуждение Эффективность масляной кислоты в уменьшении частоты нежелательных явлений антибактериальной терапии цервицита со стороны ЖКТ В основной г ру ппе через 14 дней от начала приема АБ-препаратов легкие проявления, расцененные нами как вариант АДД — «mild illness», были обнаружены у 5 женщин (5%); тогда как в группе сравнения — у 16 пациенток (16%), собственно АДД — у 21 обследованной (21%) и даже антибиотикоассоциированный колит — у 2 женщин (2%) (рис. 1). В итоге относительный риск развития ААД был в 7,4 раза (95% ДИ 3,0–18,1) ниже у женщин, принимавших профилактическую дозу масляной кислоты ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология
Таблица 2 Результаты микроскопического и молекулярно-биологического исследований через 60 дней от начала лечения Основная группа (n = 100), количество женщин
Группа сравнения (n = 100), количество женщин
Значимость различий, критерий χ2 с поправкой Йейтса
Значимость различий, точный критерий Фишера (двусторонний)
< 10 лейкоцитов в цервикальном канале
13
25
0,048
0,28
Отсутствие исходно выявленных патогенов
99
96
Не приемлем
2,56
Отсутствие исходно выявленных условных патогенов
87
82
0,435
0,31
Параметры
Примечание. Данные анализа Фемофлор 16 учитывали только при наличии адекватного взятия бактериального материала (lg ≥ 4).
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Если вы чувствовали себя плохо после приема антибиотика, не пропускали ли вы следующий прием? Не пропускалили вы прием антибактериальных препаратов, если чувствовали себя хорошо? Не относились ли вы иногда невнимательно к часам приема антибиотика? Если вы забывали принять антибактериальные препараты, в следующий прием принимали ли вы две дозы? Вы когда-нибудь забывали принять антибиотики в течение 14 дней?
0 Группа сравнения (n = 100)
10 20 30 Частота встречаемости, %
40
50
Основная группа (n = 100)
Рис. 3. Комплаентность антибактериальной терапии по шкале Мориски–Грина
4,5 4,4 4,3 4,2 Баллы, %
совместно с АБ-препаратами, а относительный шанс того, что на фоне применения данных АБ-препаратов разовьется ААД, оказался 10,86 (95% ДИ 4,04–21,17). Наличие клинических проявлений антибиотикоассоциированного колита (диареи до 4–7 раз в сутки, болей в животе по типу кишечных колик, лихорадки, симптомов общей интоксикации) у двух пациенток группы сравнения (симптомы возникли на 6-й и 9-й дни приема АБ-препаратов) потребовало отмены антибактериальной терапии, назначения дополнительных исследований и лечения у гастроэнтеролога. Следует отметить, что обе пациентки на протяжении последнего года неоднократно принимали различные АБ-препараты по разным показаниям. Учитывая возможность развития симптомов АДД в течение 2 месяцев от начала АБ-терапии, мы оценивали возможность клинических проявлений ААД и через 60 дней после первого приема АБ. В основной группе симптомы ААД отсутствовали у всех женщин, а в группе сравнения проявления собственно ААД и «mild illness» были отмечены у 3 и у 4 пациенток соответственно, причем у двух женщин симптомы постепенно нарастали с начала приема АБ-препаратов (перешли из «mild illness» в собственно АДД), а у остальных 5 появились через 28–42 дня от первого приема АБ-препаратов. Таким образом, женщины, принимавшие профилактическую дозу масляной кислоты и инулина (Закофальк), имели более низкий риск развития ААД как во время приема АБ-препаратов, так и через 2 месяца после окончания терапии. Эффективность масляной кислоты в повышении приверженности антибактериальной терапии цервицита Одним из наиболее часто применяемых методов оценки приверженности терапии является анкетирование пациентов. Самый известный, простой и лаконичный — тест Мориски–Грина, включающий в себя 4 вопроса (4-item Morisky Medication Adherence Scale — MMAS-4), определяющие, пропуска-
4,1 4,0 3,9 3,8 3,7 3,6 3,5 Показатель комплаентности Группа сравнения (n = 100)
Основная группа (n = 100)
Рис. 4. Показатель комплаентности используемых препаратов
ет ли больной прием лекарственных препаратов), валидированный в 1985 г. и опубликованный авторами в 1986 г. АБ-терапию в основной группе забывали принять 27% пациенток (рис. 3). Пропущенную таблетку вместе со следующей принимали 11% женщин, при улучшении состояния прием антибиотика забывали лишь 10%, а пропускали
в случае плохого самочувствия после предыдущего приема антибактериального препарата только 4% опрошенных. Невнимательно относились к часам приема антибактериального препарата 8% пациенток. В итоге средний показатель по шкале комплаентности Мориски–Грина составил 4,44 ± 1,05 балла (Мо 5; Ме 5), то есть данные паци11
Симпозиум
енты были комплаентны к получаемой антибактериальной терапии (рис. 4). В группе контроля процент «забывчивости» приема АБ-препаратов оказался выше — 41% (рис. 3); при этом шанс забыть принять таблетку АБ-препарата оказался равным 1,89 (95% ДИ 1,036–3,406). Пропущенную таблетку вместе со следующей принимали 19% женщин, при улучшении состояния прием антибиотика забывали 9%, а пропускали в случае плохого самочувствия после предыдущего приема АБ-препарата уже 28% опрошенных, то есть относительный шанс не выпить таблетку в этой ситуации оказался 9,33 (95% ДИ 3,134–27,796). Невнимательно относились к часам приема АБ-препарата 15% пациенток. В результате средний показатель по шкале комплаентности Мориски–Грина был ниже (рис. 4), чем в основной группе, и составил 3,83 ± 1,47 балла (Мо 5; Ме 5), что свидетельствовало о недостаточной приверженности к антибактериальной терапии (критическое значение t-критерия Стьюдента = 1,973, при уровне значимости α = 0,05; р = 0,05). При подсчете оставшихся таблеток АБ-препаратов на 11-й день от начала терапии в основной группе их оказалось 9: комбинация амоксициклина и клавулановой кислоты — 4 таблетки и джозамицин — 5 таблеток; тогда как в группе сравнения — 15: комбинация амоксициклина и клавулановой кислоты — 11 таблеток и джозамицин — 4 таблетки. Следует отметить, что среди женщин основной группы забывали принимать масляную кислоту (Закофальк) лишь 16 проанкетированных, причем 15 из опрошенных не соблюдали время приема, а 12 принимали забытую таблетку вместе со следующей. Средний показатель по шкале комплаентности Мориски– Грина составил 4,57 ± 1,01 балла (Мо 5; Ме 5), что свидетельствовало о приверженности к применению масляной кислоты (Закофальк). Причем обнаружена взаимосвязь средней силы (r = 0,47) между нарушением приема антибактериального препарата и масляной кислоты (Закофальк). В результате при подсчете оставшихся таблеток на 11-й день от начала терапии только у одной из пациенток осталось 2 таблетки масляной кислоты. Таким образом, профилактический прием масляной кислоты и инулина (Закофальк) способствует повышению приверженности АБ-терапии. Влияние масляной кислоты на эффективность собственно антибактериальной терапии цервицита При анализе результатов изменения клинической картины, жалоб пациен12
ток, микроскопических и молекулярно-биологических исследований были выявлены следующие различия между пациентками основной группой и группой сравнения (табл. 2). В основной г ру ппе через 60 дней от начала терапии наличие более 10 лейкоцитов в цервикальном содержимом было выявлено у 13 женщин, тогда как в группе сравнения — у 25 (критерий χ2 с поправкой Йейтса 0,048; минимальное значение ожидаемого явления 19,00) пациенток; при этом нормированное значен ие к ри тери я Пирсона бы ло 0,203, что соответствует средней силе связи наличия фактора риска (прием АБ-препаратов без дополнительного применения масляной кислоты) и исходом (сохранение лейкоцитов в цервикальном канале). Отсутствие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, выявленных при первично обследовании, в основной группе также было несколько чаще — соответственно у 99 и 87 женщин основной группы и у 96 (точный двусторонний критерий Фишера 2,56; минимальное значение ожидаемого явления 2,50) и 82 (критерий χ2 с поправкой Йейтса 0,435, минимальное значение ожидаемого явления 15,50; точный двусторонний критерий Фишера 0,31) пациенток группы сравнения. Полу ченные данные (сохранение количества лейкоцитов в цервикальном содерж и мом более 10) сви детельствуют о неполной адекватности проведенной АБ-терапии, возможно, связанной с нарушением приема АБ-препаратов, наличием ААД и отменой А Б-препаратов у 2 пациенток, не завершивших курс лечения в связи с развившимся антибиотикоассоциированным колитом. Таким образом, возможно, профилактическое использование масляной кислоты и инулина (Закофальк) совместно с АБ-терапией, благодаря снижению частоты развития А А Д, облегчению переносимости назначенного лечения и повышению комплаентности назначенной схемы терапии, опосредованно повышает эффективность применения АБ-препаратов.
и повышает частоту нарушения схемы приема АБ-препаратов (41% пациенток), что может негативно сказаться на эффективности назначенной терапии. Профилактическое применение масляной кислоты и инулина совместно с АБ-препаратами снижает относительный риск развития А А Д (в 7,4 раза) и повышает комплаентность проводимого лечения, и, благодаря этим эффектам, возможно, позволит повысить частоту элиминации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов при лечении воспалительно-инфекционных заболеваний и снизить вероятность развития антибиотикорезистентности. ■
Литература 1. Кожевников А. А., Раскина К. В., Мартынова Е. Ю. и соавт. Участие кишечной микробиоты в процессах метаболизма, старения и перспективы применения имеющихся данных в реальной клинической практике // РМЖ. Медицинское обозрение. 2017; 2: 98–105. 2. Буторова Л. И., Токмулина Г. М. Синдром хронической диареи в практике терапевта: тактика обследования, основные принципы лечения: учеб. пособие. М.: Прима Принт, 2014. 112 с. 3. Самсонов А. А., Плотникова Е. Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотик-ассоциированную диарею // Трудный пациент. 2012: 6 (10); 14–22. 4. Hensgens M. P. M., Goorhuis A., Dekkers O. M., Kuijper E. J. Time interval of increased risk for Clostridium difficile infection after exposure to antibiotics // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2011: 67 (3); 742–748. DOI: 10.1093/jac/dkr508. 5. McFarland L. V. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment // Future Microbiology. 2008: 3 (5); 563–578. DOI: 10.2217/17460913.3.5.563. 6. Ардатская М. Д., Бельмер С. В., Добрица В. П. и соавт. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 117 (5):13–50. 7. Пальцев М. А., Белушкина Н. Н., Чабан Е. А.
Выводы Применение некоторых АБ-препаратов сопровождается развитием ААД (не только во время приема препаратов, но и в течение 2 месяцев после его завершения), что снижает показатель комплаентности проводимого лечения (в среднем до 3,83 балла)
4П-медицина как новая модель здравоохранения в Российской Федерации // ОРГЗДРАВ: Новости. Мнения. Обучение. Вестник ВШОУЗ. 2015; № 2 (2): 48–54. 8. Morisky D. E., Green L. W., Levine D. M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence // Med Care. 1986; 24: 67–74. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Симпозиум
Возможности улучшения результативности программ экстракорпорального оплодотворения у «трудных» пациенток Е. Б. Рудакова1, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Стрижова, кандидат медицинских наук Е. А. Федорова Л. Ю. Замаховская ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха Резюме. Наилучшие результаты программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов отмечаются у пациенток моложе 35 лет с трубно-перитонеальным фактором бесплодия при отсутствии мужского фактора. Сложности в плане снижения эффективности программ ЭКО и/или появления осложнений возникают у пациенток групп риска по этим осложнениям, у пациенток поздней стадии репродуктивного периода и при бесплодии, ассоциированном с некоторыми гинекологическими заболеваниями. Для достижения желаемых результатов в этих группах пациенток требуются нестандартные подходы, которые позволяют не только увеличить результативность программ ЭКО, но и улучшить показатель живорождения. Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение, перенос эмбрионов, осложнения, эффективность.
Possibilities for improving the effectiveness of IVF programs in «difficult» patients E. B. Rudakova, T. V. Strizhova, E. A. Fedorova, L. Yu. Zamakhovskaya Abstract. The best results of in vitro fertilization (IVF) and embryo transfer programs are observed in patients younger than 35 years old with tubo-peritoneal infertility factor in the absence of male factor. Difficulties in terms of reducing the effectiveness of IVF programs and / or the occurrence of complications arise in patients at risk for these complications, in patients of the late stage of the reproductive period and in infertility associated with certain gynecological diseases. To achieve the desired results in these groups of patients, non-standard approaches are required, which allow not only to increase the effectiveness of IVF programs, but also improve the rate of live births. Keywords: in vitro fertilization, embryo transfer, complications, effectiveness.
Ш
ирокое внедрение в нашей стране вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в лечении бесплодия в браке¸ включение одного из видов этих высоких технологий (базовой программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ)) в программы обязательного медицинского страхования (ОМС) позволило выявить целые группы пациенток, требующих особого подхода к проведению циклов ЭКО. Это группы так называемых «трудных» пациенток. Наилучшие результаты программ ЭКО и ПЭ отмечаются у пациенток моложе 35 лет с трубно-перитонеальным фактором бесплодия при отсутствии мужского фактора. Сложности в плане снижения эффективности программ ЭКО и/или появления осложнений возникают у пациенток групп риска по этим осложнениям, у пациенток поздней стадии репродуктивного периода (старше 35–40 лет) и при бесплодии, ассоциированном с некоторыми гинекологическими заболеваниями. К группе наиболее часто встречающихся «трудных» можно отнести следующих пациенток:
1
Контактная информация: doctor_rudakova@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.53.74.002 14
• с прогнозом «бедного» или слабого ответа яичников на овариальную стимуляцию: • в поздней стадии репродуктивного периода; • со снижением овариального резерва в раннем и зрелом репродуктивном возрасте; • с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) с поражением яичников, труб, тазовой брюшины, ректовагинальной перегородки; • с миомой матки; • с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ); • группы риска по синдрому гиперстимуляции яичников (СГЯ); • с неадекватной реакцией на стандартные протоколы овариальной стимуляции (ОС): появление функциональных кист яичников, синдрома пустых фолликулов, незрелых яйцеклеток. Согласно критериям Европейского общества по вопросам репродукции человека и эмбриологии (The European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)) [1], «бедный» ответ яичников можно предположить при сочетании 2 из 3 следующих параметров: возраст старше 40 лет (или операции на яичниках, химиолучевая терапия и др.), предыдущий эпизод слабого ответа яичников, антральных фолликулов менее 5 и/или уровень концентрации антимюллерового гормона (АМГ) менее 0,5–1,1 нг/мл. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология
Таблица Группы пациенток с прогнозом «слабого» ответа на контролируемую овариальную гиперстимуляцию Критерии Возраст (лет) Показатели овариального резерва
Группа 1 < 35 КАФ > 5 АМГ > 1,2 нг/мл Подгруппы пациенток 1а 1б Количество полученных ооцитов при стандартной стимуляции До 4 4–9 Примечание. КАФ — количество антральных фолликулов; АМГ — антимюллеров гормон.
Однако группа пациенток с прогнозом «бедного» ответа далеко неоднородна по возрасту, возможным причинам «бедного» ответа и по характеру самого ответа. Поэтому с целью индивидуализации лечебных мероприятий ряд исследователей [2] предложили выделить следующие позиции по характеру ответа яичников, кроме «бедного» ответа (получение 3 и менее фолликулов) [3]: субоптимальный (4–9 ооцитов) и сниженный (получение более 3 ооцитов при высоких дозах гонадотропинов (ГТ) или пролонгированной стимуляции), которые можно объединить в группу «слабый» ответ (Коган И. Ю. и соавт., 2017). Были предложены 4 группы, имеющие прогноз «слабого» ответа яичников на контролируемую овариальную гиперстимуляцию (КОГ) в зависимости от возраста и показателей овариального резерва (табл.), а также индивидуальная тактика в каждой группе. Врачебная тактика у пациенток с прогнозом «слабого» и «бедного» ответа на овариальную стимуляцию в зрелой стадии репродуктивного периода (в возрасте 35 и более лет) У пациенток с ожидаемым субоптимальным и сниженным ответом яичников на ОС (группы 2а, 2б и 4) возможно использование индивидуально подобранных протоколов ОС: применяются как длинные, так и короткие (flare-up) протоколы с применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ), а также их модификации: STOP-протокол в расчете на эффект первой фазы влияния АГ-РГ на гипофиз, короткий микродозовый протокол с назначением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в предыдущем цикле в расчете на ребаунд-эффект. В качестве гонадотропинов (увеличение дозы которых может быть эффективным особенно в группах 2а и 2б) оптимально использовать сочетание рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) и рекомбинантного лютеинизирующего гормона (рЛГ) с первого дня стимуляции, в виде препарата Перговерис, возможно — человеческих менопаузальных гонадотропинов (ЧМГ). Не исключен (особенно в группе 4) вариант программы ЭКО в естественном цикле, модифицированный протокол в естественном цикле («канадский» протокол), «мягкие» протоколы (циклы малой стимуляции), например, «японский» протокол. Все эти протоколы, а также протоколы двойной стимуляции можно использовать для накопления витрифицированных яйцеклеток и эмбрионов (в группах 2а, 2б и в группе 4) с обязательным проведением преимплантационного генетического тестирования (ПГТ). ПЭ проводится в цикле заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Накопительные программы есть смысл проводить до 40 лет, когда еще для получения одной эуплоидной бластоцисты необходимо получить 10 ооцитов, а не 16 (как в 42–43 года) [4]. Кроме того, у пациенток группы 4 при проведении ЭКО, особенно за счет средств ОМС, достаточно результативно можно использовать так называемые комплексные программы. Проведение комплексных программ предусматривает наряду с базовой программой ЭКО за счет средств Территориального фонда (ТФ) ОМС использование ооцитов донора (ОД) (за счет ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Группа 2 ≥ 35 КАФ > 5 АМГ > 1,2 нг/мл 2а 2б До 4 4–9
Группа 3 < 35 КАФ < 5 АМГ < 1,2 нг/мл – –
Группа 4 ≥ 35 КАФ < 5 АМГ < 1,2 нг/мл – –
личных средств пациентки). При этом на этапе ПЭ всегда переносится не менее 2 эмбрионов. Один эмбрион, полученный путем оплодотворения спермой мужа ооцитов пациентки (обычно низкого качества), другой — полученный путем оплодотворения спермой мужа ОД (обычно хорошего качества). При отсутствии эмбрионов, полученных от оплодотворения спермой мужа ооцитов пациентки, осуществляется перенос 2 эмбрионов из ОД (при согласии супружеской пары). Наш опыт показывает, что эффективность таких программ у пациенток до 42 лет, в сравнении с обычными протоколами ОС, составляет соответственно 38,4% и 11,6% на перенос [5]. Врачебная тактика у пациенток с прогнозом «слабого» и «бедного» ответа на овариальную стимуляцию в зрелой стадии репродуктивного периода При выборе протокола ОС, независимо от причины снижения овариального резерва, следует понимать, что в группах 1а, 1б и в группе 3 возможно использовать и длинные протоколы (лучше низкодозовые) и протоколы с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГн-РГ), при этом следует выбирать достаточно высокую стартовую (до 300 МЕ) дозу ГТ. В тех случаях, где явно не выявлена причина прогнозируемого «слабого» и «бедного» ответа, во всех группах прогноза «слабого» (1а, 1б, 3) при назначении ГТ следует сочетать рФСГ и рЛГ с первого дня ОС. В 3-й группе пациенток с прогнозом «слабого» ответа, а также у пациенток с прогнозом «бедного» ответа, в том числе и после оперативного вмешательства на яичниках, лучше проводить накопительные программы с созданием банка криоконсервированных бластоцист и последующим переносом эмбрионов в цикле ЗГТ. Для получения яйцеклеток возможно использование естественных и модифицированных циклов, а также циклов малой стимуляции. В этой группе пациенток возможно и проведение ЭКО в естественном цикле с частотой имплантации до 15,3% [6]. Серьезной причиной неудач программ ЭКО, «слабого» и «бедного» ответа яичников считается НГЭ. Врачебная тактика при ЭКО у пациенток с наружным генитальным эндометриозом К факторам, повышающим эффективность программ ЭКО у пациенток с НГЭ, можно отнести [7, 8]: 1) двухэтапное комбинированное (хирургическое и медикаментозное) лечение заболевания до проведения программы ЭКО при III–IV стадиях заболевания; 2) отказ от выжидательной тактики и проведение ЭКО и ПЭ непосредственно после завершения хирургического лечения женщинам с агрессивным рецидивирующим течением заболевания в возрасте старше 35 лет, со сниженными функциональными резервными возможностями яичников, мужским фактором и при сочетании НГЭ с аденомиозом; 3) использование длинных протоколов с аГн-РГ в схемах стимуляции суперовуляции, преимущественно ежедневных 15
Симпозиум
форм (более синхронное созревание фолликулов, повышение показателей имплантации, более частое наступление беременности при проведении ЭКО и ПЭ); 4) лапароскопическая цистэктомия при размере кист более 3 см с целью уточнения диагноза (онкологическая настороженность), для уменьшения риска инфекции, улучшения доступа к созревающим фолликулам при ЭКО, исключения отрицательного воздействия содержимого кисты на процесс овуляции и оплодотворения. При этом важно учитывать высокую вероятность снижения овариального резерва. Большинство из вышеприведенных рекомендаций не вызывают никаких вопросов, так как охватывают весь спектр ситуаций, связанных с ЭКО и НГЭ, но требуют некоторой детализации. Так, в пункте 1 вышестоящего текста под хирургическим лечением следует понимать иссечение эндометриоидных очагов и инфильтратов, цистоэктомию и диатермоэлектрокоагуляцию малых форм НГЭ. Консервативное лечение предполагает применение аГн-РГ, гестагенов (диеногест), противовоспалительную и рассасывающую терапию. В пункте 3, касающемся протокола ЭКО, следует подчеркнуть, что протокол с аГн-РГ является патогенетически оправданным [9–11]. Что касается ГТ и их стартовой дозы, то выбор должен определяться овариальным резервом, который практически никогда не бывает высоким, и прогнозом ответа на ОС. Можно использовать рФСГ, рФСГ + рЛГ, ЧМГ. При ожидаемом нормальном ответе — со средней стартовой дозой ГТ (225 МЕ). При ожидаемом «слабом» или «бедном» ответе при выборе длинного протокола используют низкодозовый «французский» протокол с высокой стартовой дозой ГТ (300 МЕ) либо другие протоколы в зависимости от группы прогноза «слабого» ответа. Не исключены накопительные программы, программы с ОД, комплексные программы. Особой детализации, на наш взгляд, требует пункт 4, касающийся эндометриоидных кист (эндометриом). Эндометриомы — один из наиболее часто встречающихся вариантов НГЭ, в качестве лечебного мероприятия требует удаления хирургическим путем. Однако ряд специалистов указывают на то, что удаление эндометриом (цистэктомии, резекции яичников) приводят к снижению овариального резерва и эффективности программ ЭКО [11–13]. В связи с этим логичны рекомендации не производить перед ЭКО операцию в некоторых ситуациях: при рецидиве эндометриоидной кисты и при исходно низких показателях овариального резерва и эндометриоидной кисты небольшого размера, даже обнаруженной впервые [14]. Однако необходимо добавить, что с позиций онконастороженности перед проведением программы ЭКО следует подтвердить эндометриоидную природу образования и исключить онкологию, используя ультразвуковое исследование малого таза на аппарате экспертного класса с допплерометрией сосудов этого образования и определение показателя содержания в крови хотя бы одного неспецифического маркера рака яичника (например, СА-125, НЕ4), при необходимости провести консультацию онколога. Этот же алгоритм важно соблюсти, если при необходимости оперативного лечения при больших эндометриомах (чреватого резким снижением овариального резерва) репродуктолог сначала решается провести программу ЭКО с криоконсервацией ооцитов или эмбрионов. Врачебная тактика при ЭКО у пациенток с миомой матки Показания для ЭКО у пациенток с миомой возникают в следующих ситуациях: • при отсутствии беременности при наблюдении в течение 6–12 месяцев после миомэктомии (разрешение на половую 16
жизнь без контрацепции дается через 2–6 месяцев после операции в зависимости от ее вида и объема); • после оперативного лечения через 3–6 месяцев реабилитационного периода в зависимости от вида и объема операции у пациенток поздней стадии репродуктивного периода; • при неоднократных рецидивах миомы матки после миомэктомий; • при сочетании с мужским фактором; • при сочетании с трубно-перитонеальным фактором; • при сочетании со снижением овариального резерва; • в возрасте до 35 лет с проходимыми трубами и фертильной спермой мужа при наблюдении в течение 12–18 месяцев, в т. ч. при неудачах 3–4 циклов ВМИ (внутриматочной инсеминации). Во всех этих ситуациях у пациенток с миомой матки (оперированных или без оперативного вмешательства) при проведении ЭКО предпочтение рекомендуется отдавать длинным протоколам с АГ-РГ (агонисты рилизинг-гормона), что является патогенетически оправданным в плане профилактики рецидивов и роста миоматозных узлов [15–17]. При снижении овариального резерва возможно использовать низкодозовый вариант протокола. В качестве гонадотропинов можно использовать рФСГ, рФСГ + рЛГ, ЧМГ, стартовая доза ГТ зависит от показателей овариального резерва. Если необходимо оперативное вмешательство, рекомендуется сначала перед операцией провести программу ЭКО без ПЭ с их криоконсервацией [14]. В случае прогноза «бедного» ответа яичников пациентку следует ориентировать на программу с ОД или комплексную программу через 6–8 месяцев после оперативного вмешательства с максимальной степенью восстановления матки [5, 14]. Врачебная тактика при ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников Программа ЭКО у пациентов с СПКЯ показана в случае неэффективного консервативного лечения (оперативное лечение в настоящее время при нереализованной репродуктивной функции не рекомендуется) при наблюдении в течение 12 месяцев и при сочетании с факторами, которые сами по себе являются показанием к ЭКО и ЭКО/ИКСИ (от англ. ICSI — IntraCytoplasmic Sperm Injection, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит) — трубно-перитонеальный и мужской факторы. Эти пациенты требуют перед ЭКО (если это не было проведено на предыдущих этапах) специальной подготовки в связи с гиперандрогенией и, нередко, ожирением и инсулинорезистетностью, которые негативно сказываются на результатах программы [18]. Репродуктивный цикл (программа ЭКО) проводится с учетом того, что пациенты с СПКЯ составляют группу высокого риска по СГЯ. По современным представлениям оптимальным в этом случае является протокол с антГн-РГ со стартовой дозы ГТ 100–150 МЕ и часто с заменой триггера финального созревания ооцитов рХГЧ (рекомбинантный хорионический гонадотропин человека) на АГ-РГ [17, 18]. Большинство специалистов в качестве ГТ используют рФСГ. Особенностью роста фолликулов при ОС у пациенток с СПКЯ является асинхронность, с которой связано недостаточно большое количество полученных яйцеклеток хорошего качества при пункции, так как нередко выявляются незрелые клетки и отмечается синдром пустых фолликулов. Для гомогенизации пула фолликулов некоторые авторы рекомендуют в предшествующем цикле назначать КОК, в расчете на их эстрогенный компонент (Коган И. Ю., 2017). С целью профилактики СГЯ в протоколе с антГн-РГ возможна замеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология на триггера рХГЧ (Овитрель 0,25 мг) на аГн-РГ (Диферелин 0,1–0,2 мг) [19]. Это рекомендуют делать при высоком риске СГЯ и нередко сочетают с сегментацией цикла и стратегией «freeze all» (Мартазанова Б. А. и соавт., 2014, 2015). Некоторые авторы поддерживают точку зрения, что при замене триггера снижается число зрелых ооцитов и результативность программы из-за недостаточной трансформации эндометрия [18]. Однако другие специалисты утверждают, что этого не происходит, особенно если проводить модифицированную поддержку лютеиновой фазы введением мХГЧ 1500 МЕ в день пункции и добавлением после ПЭ к вагинальному прогестерону 4 мг эстрадиола (Мартазанова и соавт., 2014). Врачебная тактика при ЭКО у пациенток групп риска по синдрому гиперстимуляции яичников (согласно Федеральным клиническим рекомендациям «Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников» [20]) СГЯ — ятрогенное заболевание, связанное со стимуляцией аналогами гонадотропинов суперовуляции в программах ВРТ или с контролируемой стимуляцией овуляции при естественном оплодотворении, которое в тяжелых случаях может привести к развитию неотложных состояний. Группа риска по развитию СГЯ до начала ОС: молодой возраст в сочетании с низким индексом массы тела, СПКЯ, мультифолликулярные яичники, базальный уровень эстрадиола (Е2) более 400 пмоль/л, высокие дозы гонадотропинов, наличие СГЯ в анамнезе. Факторы риска развития СГЯ в период ОС: развитие более 18–20 фолликулов размером более 12 мм, быстрый рост фолликулов (Е2 более 5000 пмоль/л). Особенности программ ЭКО у пациенток групп риска по СГЯ с целью его профилактики Этап ОС • Выбор протокола: протокол с антГн-РГ (нередко дает асинхронный рост фолликулов при СПКЯ), длинные протоколы с аГн-РГ (возможны при ЛГ > 15 МЕ/л). • Выбор ГТ/дозы: рФСГ или ЧМГ по 112,5–150 МЕ (при недостаточной дозе возможен рост 1–5 фолликулов). Этап назначения триггера: рХГ, замена триггера ХГЧ на АГ-РГ, сочетание двух триггеров: рХГ + АГ-РГ (при осложненном ЭКО в анамнезе (синдромы незрелых яйцеклеток и пустых фолликулов)), Достинекс 0,5 мг 1/2 табл. в день — 8 дней со дня назначения триггера. Этап TVP: пунктировать максимальное число фолликулов (даже мелких) + при сегментации цикла введение однократно антГн-РГ — 0,75 мг или в течение 3 дней по 0,25 мг. Этап ЕТ: в зависимости от факторов риска СГЯ — сегментация цикла и криоконсервация всех эмбрионов (профилактика раннего и позднего СГЯ), стратегия «freeze all», перенос одного эмбриона. Этап поддержки лютеиновой фазы: не использовать препараты ХГЧ, применять вагинальный прогестерон — Утрожестан. Врачебная тактика при функциональных кистах яичников в программах ЭКО Врачебная тактика предусматривает 3 варианта: 1. Прекратить программу ЭКО, назначить терапию, направленную на исчезновение кисты, — КОК в циклическом режиме или гестагены во вторую фазу цикла в течение 1–3 месяцев. Однако при проведении программы ЭКО за счет средств ОМС это проблемный вариант в плане оплаты проведенной части цикла. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
2. Продолжить введение АГ-РГ либо в варианте «дейли» по 0,1 мг в день, либо сделать повторную инъекцию АГ-РГ-пролонг, если после первой инъекции прошло 28 дней, в надежде на подавление этой кисты и снижение уровня Е2. И вновь будет проблема, если программа проводится за счет средств ОМС (превышение курсовой дозы лекарственных препаратов). 3. Провести пункцию кисты и аспирировать ее содержимое с последующим цитологическим исследованием аспирата. Это самый дешевый и быстрый вариант ведения таких пациентов. Опыт показывает, что после пункции в большинстве своем кисты исчезают. Наступает менструальноподобная реакция, а уровень Е2 в крови снижается до постменопаузальных значений, позволяющих назначить ГТ и продолжить программу ЭКО. Наш опыт показывает, что пункция функциональной кисты в программе ЭКО не ухудшает качество ооцитов, эмбрионов и результативность программ, но является экономически оправданной тактикой [21]. Врачебная тактика при повторяющихся неудачах программ ЭКО с получением пустых фолликулов и незрелых ооцитов Перспективным для профилактики получения незрелых ооцитов считается применение инозитола никотината (миоинозитола). Возможно, что участие миоинозитола в передаче сигнала от рецептора инсулина и осуществление эффектов ЛГ, ФСГ может обеспечить более полное вызревание ооцитов [22]. Кроме того, отмечено, что сочетанное применение двойного триггера финального созревания ооцитов (АГ-РГ в дозе 0,1 мг + мХГ в дозе 5000 МЕ или рХГ в дозе 0,25 мг) с успехом применяется в случаях повторяющегося получения пустых фолликулов и незрелых ооцитов (Griffin D. et al., 2014). Беременность после ЭКО у «трудных пациенток» «Трудные» пациентки программ ЭКО, даже получив беременность, нередко теряют ее на сроке до 10–12 недель. Если отсутствует нарушение генетической программы развития эмбриона, то потери беременности после ЭКО связаны с полиэтиологическим симптомокомплексом, в развитии и реализации которого принимают участие важнейшие системы организма женщины. Факторами риска ранних эмбрионических потерь (с 14-го по 21-й день после ПЭ) являются [23]: • низкий овариальный резерв (получение менее 7 ооцитов при пункции фолликулов); • хронический эндомиометрит, подтвержденный гистологически, с нарушением рецепторного статуса эндометрия; • совпадение супругом по 3 и более антигенам II класса системы HLA; • циркуляция антител (АТ) к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) (слабоположительный и положительный результат иммуноферментного анализа), в том случае если пациентка не прошла курс корригирующей терапии. Факторами риска эмбрионических потерь (с момента констатации сердцебиения до 10 недель беременности) являются: • врожденные (в гомозиготном варианте) и приобретенные тромбофилии; • хронический эндомиометрит, подтвержденный гистологически; • 4,9 и более эмбрионов высшего качества на овариальную когорту; • индекс массы тела 28,7 кг/м2 и более; • нарушение кровообращения в малом тазу по данным допплерометрии сосудов матки [24]. 17
Симпозиум
Среди причин потерь беременности после ЭКО у «трудных» пациенток особое значение имеют тромбофилии. На самом начальном аваскулярном этапе имплантации важна полноценность системы гемостаза. В условиях наличия тромбофилий (врожденных или приобретенных) и вызванного ими гипофибринолиза не возникает условий для внедрения бластоцисты в эндометрий на достаточную глубину [25–28]. К тромбофилиям прежде всего относят приобретенные тромбофилии, связанные с носительством АТ к ХГЧ, АФС (антифосфолипидный синдром) или же транзиторным носительством АФА (антифосфолипидных антител), часто в результате действия экзогенных факторов, в т. ч. персистирующей вирусной инфекции [25, 29]. Профилактика потерь беременности при приобретенной тромбофилии (все назначения делаются в соответствии с рекомендациями гематолога, при этом желательна консультация особого гематолога, знающего все нюансы гемостазиологических нарушений, влияющих на реализацию репродуктивной функции): • плазмаферез для удаления волчаночного антикоагулянта (ВА), АФА, АТ к ХГЧ перед программой ЭКО; • коррекция всех звеньев гемостаза; • глюкокортикоиды в фертильном цикле (5 мг преднизолона или 4 мг Метипреда) в сочетании с дезагрегантами (Курантил); • низкомолекулярные гепарины (НМГ) могут назначаться в фертильном цикле, но чаще после ПЭ, а затем, возможно, и в течение всей беременности (под контролем состояния всех звеньев гемостаза). Средние дозы НМГ (например, Фраксипарин (нодрапарина кальция)) 2850 МЕ 1–2 раза в сутки под контролем коагулограммы. Рекомендуемые профилактические и лечебные дозировки надропарина кальция приведены в клинических рекомендациях по профилактике ВТЭО в акушерстве и гинекологии 2014 г. При этом, как показывает наш опыт, первой линией выбора является именно оригинальный препарат Фраксипарин, не имеющий дженериков. Его низкая молекулярная масса (4300 дальтон) и оптимальное соотношение активности в отношении фактора Ха и фактора IIа обеспечивают наиболее взвешенный баланс эффективности и безопасности препарата. Он имеет высокую биодоступность, что обуславливает меньшую суточную дозировку в сравнении с другими НМГ. Кроме того, фраксипарин наиболее безопасен в отношении гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) и активации тромбоцитов в сравнении с другими НМГ, его назначение не требует контроля уровня тромбоцитов. Вследствие этого Фраксипарин демонстрирует лучшую безопасность с точки зрения риска развития кровотечений, в сравнении с другими НМГ [30, 31]. Врожденные тромбофилии также могут иметь отношение к потерям беременности после ЭКО. Наиболее часто встречающиеся мутации генов тромбофилии у пациенток программ ЭКО, имеющие значение для потерь беременности [23, 26]: • мутация Лейдена (мутация гена фактора V свертывания крови); • мутации гена РАI-1; • мутации гена протромбина и др. Профилактика потерь беременности после ЭКО при врожденных тромбофилиях (все назначения согласовываются с гематологом) [26, 32, 33]: • базисная терапия — низкомолекулярные гепарины (Фраксипарин), назначаются обычно после ПЭ под контро18
лем как минимум D-димера, а также коагулограммы. Всем пациенткам рекомендуется эластическая и градуированная компрессия венозного кровотока с помощью компрессионных чулок; • назначаются гепариноиды (сулодексид — Вессел Дуэ Ф) за месяц до программы ВРТ, в репродуктивном цикле, по показаниям во время беременности, если не назначаются НМГ); • фолиевая кислота — от 400 мкг (за 3 месяца до планируемой беременности), в репродуктивном цикле и во время беременности; • полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3) в прегравидарном периоде, в репродуктивном цикле и во время беременности; • ангиопротекторы (по показаниям Флебодиа 600) в репродуктивном цикле и во время беременности. В целом многолетний опыт отделения ВРТ Московского областного перинатального центра показывает, что такой персонифицированный подход при лечении бесплодия методом ЭКО и ПЭ, а также ведении посттрансферного периода у «трудных» пациенток c учетом наличия тромбофилий позволяет не только повысить эффективность программ ЭКО до 38%, но и достичь показателя Take home baby 25–28%. ■
Литература 1. Ferraretti A., La Marca A., Fauser B. C. J. M., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L. & ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria // Human reproduction. 2011. 26 (7), 1616–1624. 2. Poseidon Group, Alviggi C., Andersen C. Y., Buehler K., Conforti A., De Placido G., Esteves S. C., Ubaldi F. M. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept // Fertility and sterility. 2016. 105 (6), 1452–1453. 3. Бурдули А. Г., Алиева К. У. Прогнозирование гипоовариального ответа при проведении ВРТ / Материалы ХХVI Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (7–10 сентября 2016, Москва). С. 118–119. 4. Ata B., Kaplan B., Danzer H., Glassner M., Opsahl M., Tan S. L., Munné S. Array CGH analysis shows that aneuploidy is not related to the number of embryos generated // Reproductive biomedicine online. 2012. 24 (6), 614–620. 5. Рудакова Е. Б., Федорова Е. А., Сергеева И. В. Возможности улучшения результативности ЭКО и ПЭ, выполняемых за счет ТФ ОМС, у пациенток старшего репродуктивного возраста // Лечащий Врач. 2017. № 12. С. 11–16. 6. Томазевич Т., Герсак К., Меден-Вртовек Х. и др. ЭКО в естественных циклах // Проблемы репродукции. 2004. Т. 9. № 4. С. 28–31. 7. Адамян Л. В., Андреева Е. Н., Аполихина И. А., Беженарь Е. Ф., Геворкян Е. А., Гус А. И., Демидов В. Н. и др. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. М., 2013. 79 с. 8. Кулаков В. И. и др. Современные подходы к лечению бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом, и программа ЭКО и ПЭ. В кн.: Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова, Л. Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 432–447. 9. Корсак В. С., Исакова Э. В., Кирсанов А. А. и др. Преодоление бесплодия у больных эндометриозом с помощью ВРТ (супердлинный и длинный протоколы стимуляции) // Проблемы репродукции. 2003. № 4. С. 53–55. 10. Полумисков В. Е. Современные подходы к ведению пациенток с эндометриозом в программах ВРТ / Материалы ХХVI Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (7–10 сентября 2016, Москва). С. 69–70. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология 11. Смольникова В. Ю. Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбри-
22. Калинина Е. А. и др. Современные методы прогнозирования и профилак-
онов в полость матки в лечении бесплодия, обусловленного генитальным
тики получения незрелых ооцитов в программе ЭКО Материалы ХХVI
эндометриозом (клинические и эмбриологические аспекты). Автореф. дис.
Международной конференции Российской ассоциации репродукции чело-
… д. м. н. 2002. 24 с.
века «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (7–10 сентября 2016,
12. Корсак В. С. и др. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв // Пробл. репрод. 1996. Т. 2. № 4. С. 63–67. 13. Geber S., Ferreira D. P., Prates L. F. V. S., Sales L., Sampaio M. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment // Reproductive biomedicine online. 2002. 5 (2), 162–166. 14. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В., Попов А. А. и др. ЭКО при гинекологических и эндокринных заболеваниях / Под ред. Т. А. Назаренко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 176 с. 15. Волков Н. И. и др. Тактика ведения пациенток с миомой матки в программе ЭКО и ПЭ. В кн.: Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова, Л. Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 426–432. 16. Калинина Е. А., Широкова Д. В., Попова Г. Д. и др. Тактика ведения пациенток с миомой матки при экстракорпоральном оплодотворении // Проблемы репродукции. 2005. № 1. С. 30–32. 17. Краснопольская К. В., Назаренко Т. А. Клинические аспекты бесплодия в браке. Диагностика и терапевтические программы с использованием
Москва). С. 113–114. 23. Замаховская Л. Ю., Рудакова Е. Б., Трубникова О. Б. Факторы риска и профилактика ранних потерь беременности после экстракорпорального оплодотворения // Мед. совет «Мать и дитя». 2016. № 12. С. 88–95. 24. Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ ЭКО // Лечащий Врач. 2012. № 6. С. 22–26. 25. Макацария А. Д., Долгушина Н. В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: Триада-Х, 2008. 80 с. 26. Пилипенко М. А. Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. Автореф. дисс. … к. м. н. Омск, 2009. 22 с. 27. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005. 304 с. 28. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. 53 с. 29. Рудакова Е. Б., Лобода О. А., Пилипенко М. А. и др. Патология гемостаза
методов восстановления естественной фертильности и вспомогатель-
и хронический эндомиометрит как причина неудач и эмбрионических
ных репродуктивных технологий: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа,
потерь при экстракорпоральном оплодотворении // Вестник Уральской
2013. 376 с. 18. Назаренко Т. А., Гордеева В. А. ЭКО при синдроме поликистозных яичников и мультифолликулярных яичниках. В кн.: ЭКО при гинекологических и эндокринных заболеваниях / Под ред. Т. А. Назаренко. М.: ГЭОТАРМедиа, 2016. С. 8–36. 19. Griesinger G., Kolibianakis E. M., Papanikolaou E. G., Diedrich K., Van Steirteghem A., Devroey P., Humaidan P. Triggering of final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist or human chorionic gonadotropin.
медицинской академической науки. 2008. № 2 (20). С. 59–60. 30. Albanese C. et al. Comparison of the local tolerability of two subcutaneous low molecular weight heparins: CY216 and enoxaparin // Curr Ther Research. 1992; vol. 51 (3): 469–475. 31. Fareed J., Walenga J. M., Hoppensteadt D., Huan X., Nonn R. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins // Ann N Y Acad Sci. 1989; vol. 556: 333–353. 32. Момот А. П. и др. Влияние нарушений в системе гемостаза и их коррек-
Live birth after frozen-thawed embryo replacement cycles // Fertility and sterility.
ции на исходы экстракорпорального оплодотворения // Материалы ХХV
2007. 88 (3), 616–621.
Международной конференции Российской ассоциации репродукции чело-
20. Корнеева И. Е., Калинина Е. А., Сароян Т. Т., Смольникова В. Ю., Серебренникова К. Г., Пырегов А. В., Сухих Г. Т. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников. Федеральные клинические рекомендации. М.: Российское общество акушеров-гинекологов, 2013. 37 с. 21. Рудакова Е. Б., Стрижова Т. В., Трубникова О. Б. Кисты яичников в про-
века «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (9–12 сентября 2015, Сочи). С. 219. 33. Молчанов И. В., Момот А. П., Томилина О. П. Коррекция системы гемостаза в программах ВРТ — успехи и нерешенные проблемы // Материалы ХХV Международной конференции Российской ассоциации репродукции чело-
граммах ЭКО и ПЭ в протоколах с АГ-РГ // Репродуктивная медицина
века «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (9–12 сентября 2015,
Казахстана. 2014. № 3–4 (20–21). С. 11–14.
Сочи). С. 215–219.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
19
Симпозиум
Окислительный стресс и эндометриоз: обзор литературы Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН М. М. Сонова, доктор медицинских наук К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук О. Н. Логинова1, кандидат медицинских наук Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва Резюме. Активные формы кислорода (АФК) играют важную роль в модулировании многих физиологических функций репродуктивной системы, в том числе образовании эндометриоза, участвуют в патогенезе бесплодия; существует тонкий баланс между АФК и антиоксидантами в женском репродуктивном процессе, который поддерживает окислительно-восстановительный гомеостаз. Окислительный стресс возникает при условиях, когда нарушается баланс между выработкой АФК и антиоксидантной защитой, и это может быть связано либо с недостаточной антиоксидантной защитой, либо с избыточной выработкой АФК. Различные данные подтверждают роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании эндометриоза. Это наблюдение может открыть путь для оценки терапевтических подходов, направленных на коррекцию окислительного дисбаланса: статус окислительного стресса может представлять собой ключ к лечению и, в конечном итоге, к предотвращению эндометриоза. В частности, в будущем клинические испытания помогут лучше прояснить эффективность антиоксидантов в качестве потенциальной терапии эндометриоза. Ключевые слова: окислительный стресс, эндометриоз, бесплодие, гены, фолликулярная жидкость, брюшина.
Oxidative stress and endometriosis: review of the literature L. V. Adamyan, M. M. Sonova, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, E. I. Kharchenko Abstract. Reactive oxygen forms (ROF) play an important role in modulating many physiological functions of the reproductive system, including the formation of endometriosis, are involved in the pathogenesis of infertility; There is a fine balance between ROF and antioxidants in the female reproductive process, which supports redox homeostasis. Oxidative stress occurs under conditions where the balance between ROF production and antioxidant protection is disturbed, and this may be due either to insufficient antioxidant protection or to excessive ROF production. Various data confirm the role of oxidative stress in the development and progression of endometriosis. This observation may open the way to assessment of therapeutic approaches aimed at correcting oxidative imbalance: the status of oxidative stress may be the key to treatment and, ultimately, to the prevention of endometriosis. In particular, in the future, clinical trials will help to better clarify the effectiveness of antioxidants as a potential therapy for endometriosis. Keywords: oxidative stress, endometriosis, infertility, genes, follicular fluid, peritoneum.
Э
ндометриоз — эстрогензависимое воспалительное заболевание, характеризующееся имплантацией и ростом эндометриальной ткани (желез и стромы) вне полости матки [1]. Около 10–15% женщин репродуктивного возраста страдают эндометриозом [2, 3]. Наиболее распространенными симптомами заболевания являются тазовые боли и бесплодие [1]. Распространенность эндометриоза у женщин с тазовыми болями, страдающих бесплодием, колеблется от 30% до 45% [4]. Однако эндометриоз может протекать бессимптомно или сопровождаться такими симптомами, как дисменорея и диспареуния [3, 5, 6]. Этиология эндометриоза до сих пор неясна: теория имплантации Сэмпсона, теория целомической метаплазии Майера и теория индукции — это три классические теории, которые пытаются объяснить окончательный патогенетический механизм эндометриоза, но не могут
1
Контактная информация: poddubnay@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2019.72.92.003 20
окончательно его раскрыть [7, 8]. В настоящее время большое внимание уделяют роли генетической предрасположенности в развитии эндометриоза [9], окислительному стрессу как дисбалансу между активными формами кислорода (АФК) и антиоксидантов, что может вызывать общую воспалительную реакцию в брюшной полости и способствовать развитию эндометриоза [10–12]. Активные формы кислорода являются посредниками, продуцируемыми нормальным кислородным метаболизмом, и являются медиаторами воспаления, которые, как известно, модулируют пролиферацию клеток и оказывают вредное воздействие [13]. В клетках организма существует система антиоксидантной защиты, такой как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза, а также витамин Е и витамин С, для ограничения выработки АФК, инактивации их и восстановления повреждений клеток, однако окислительный стресс может возникать при нарушении баланса между выработкой АФК и антиоксидантной защитой [14]. Макрофаги, эритроциты и апоптотическая ткань эндометрия, которые трансплантируются в брюшную полость посредством ретроградной менструации, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология являются хорошо известными индукторами окислительного стресса; следовательно, перитонеальная продукция АФК может быть вовлечена в эндометриоз. Действительно, активированные макрофаги играют важную роль в деградации эритроцитов, которые высвобождают прооксидантные и провоспалительные факторы, такие как гем и железо, участвующие в формировании вредных АФК [15]. Материал и методы исследования Был проведен обзор литературы с целью выявления наиболее актуальных исследований, представленных на английском языке. Мы провели поиск в электронной базе данных PubMed MEDLINE (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), опубликованной до сентября 2018 г. Использовались следующие ключевые слова: «эндометриоз», «оксидативный стресс», «маркеры оксидативного стресса», «активные формы кислорода», «воспаление» и «железо». Использовались разные комбинации терминов. Более того, ссылки на каждую статью были исследованы для выявления потенциально пропущенных исследований. Результаты и обсуждение Роль железа Недавние исследования привлекли внимание к роли измененного метаболизма железа в развитии эндометриоза [16]. Наличие перегрузки железом в различных компонентах брюшной полости у пациентов с эндометриозом широко изучено [16]. Более высокие уровни железа, ферритина и гемоглобина были обнаружены в брюшной жидкости женщин с эндометриозом, чем в контрольной группе [17]. Также выявлено статистически значимое повышение конгломератов железа в эндометриоидных очагах на брюшине у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Перитонеальная перегрузка железом может быть следствием увеличения притока крови, вызванного деградацией эритроцитов, либо более выраженным менструальным оттоком или кровотечением, либо недостатком в системе метаболизма железа в брюшной полости [14]. Метаболизм железа макрофагами усиливается при эндометриозе. Фактически сидерофаги (макрофаги, запасающие железо) сильно нагружены гемосидерином внутри полости малого таза [17]. Кроме того, макрофаги экспрессируют больше рецепторов трансферрина и более насыщены гаптоглобином [14]. Подавляющее железо может выступать в качестве катализатора в реакции Фентона (Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH– + OH–) для усиления токсичности кислорода и азота путем генерации широкого спектра АФК, вызывая окислительное повреждение клеток [17]. Окислительный стресс отвечает за локальное разрушение мезотелия брюшины, вызывая спайки для эктопических клеток эндометрия. Железосвязывающий белок гемоглобин был идентифицирован как один из менструальных компонентов, потенциально вредных для мезотелия, приводящий к образованию адгезии [14]. Defrere и соавт. показали, что эпителиальные клетки и эндометриотические поражения увеличивают пролиферативную активность после инъекции эритроцитов на мышиной модели, тогда как введение дефероксамина (хелатора железа) ингибирует этот процесс, предполагая, что железо может способствовать росту эндометриоидных очагов [18]. Ядерный фактор каппа-B (NF-κB) является транскрипционным фактором, который играет роль в иммунном и воспалительном ответе. Исследования in vivo и in vitro показали его воспалительную активацию в эндометриоидных очагах. Продукция АФК при перегрузке железом вызывает увеличение NF-κB в перитонеальных макрофагах, что приводит к провоспалительным, ростовым и ангиогенным факторам и развитию эндометриоза у женщин по сравнению с группой контроля [14]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Маркеры окислительного стресса Прогрессирование эндометриоза явно связано с окислительным стрессом. Связь между эндометриозом и выработкой АФК широко признана и глубоко изучена [19]. В эндометриоидных очагах, как и в опухолевых клетках, увеличение продукции АФК связано с увеличением скорости пролиферации [20]. В течение двадцати лет исследователи обращали внимание на маркеры окислительного стресса при эндометриозе. Эти изученные маркеры можно разделить на 5 основных групп: 1. Сыворотка крови. 2. Перитонеальная жидкость. 3. Фолликулярная жидкость. 4. Кора яичника. 5. Ткань эндометрия (эктопическая и эутопическая). Сыворотка крови У женщин, страдающих эндометриозом, выявлен достоверно более высокий уровень маркеров окислительного стресса, по сравнению с контрольной группой. Белки теплового шока (HSP, Heat shock proteins) представляют собой внутриклеточные белки, предназначенные для защиты клеток от различных повреждений во время стрессового состояния, вызванного инфекцией или воспалением. HSP70 является индуцируемым стрессом членом семейства HSP. HSP70 представляет собой белок-шаперон (англ. сhaperones), который предотвращает аномальные взаимодействия во время синтеза белка. Lambrinoudaki и соавт. показали, что женщины с эндометриозом имеют более высокий уровень HSP70 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [21]. Увеличенный уровень данного белка также присутствует в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом [22]. Метаболизм липидов и его связь с факторами воспаления могут также играть роль в возникновении окислительного стресса. Исследование уровня липидов у женщин с эндометриозом показало более высокий уровень триглицеридов, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке пациенток с эндометриозом. С другой стороны, наблюдались более низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у данных пациенток [23]. Увеличение уровня перекисей липидов можно рассматривать как маркер окислительного стресса. Малондиальдегид (MDA) был оценен как индекс липидных пероксидов. Nasiri и соавт. выявили более высокий уровень MDA в сыворотке женщин с эндометриозом по сравнению с группой контроля [24]. Перекисное окисление липидов также приводит к образованию гидропероксидов липидов (LOOH). Эти соединения происходят из ненасыщенных фосфолипидов, гликолипидов и холестерина. У женщин с эндометриозом уровень LOOH выше, чем у контрольной группы [23]. Концентрация витамина Е, который является природным антиоксидантом, выше в сыворотке крови женщин, страдающих эндометриозом, но этот факт не был четко объяснен [25, 26]. Каталаза описывается как внутриклеточный антиоксидантный фермент в патогенезе клеток печени; установлено, что его концентрация выше у женщин с эндометриозом, чем у здоровых женщин [27]. Параоксоназа-1 (PON1) является антиоксидантным ферментом, ассоциированным с ЛПВП, который считается сильным предиктором ишемической болезни сердца (ИБС). PON1 демонстрирует значительное снижение активности в сыворотке женщин при эндометриозе [23, 25]. Хотя его активность снижена, корреляции между PON1 и стадией заболевания нет [28]. Другим ферментом, участвующим в окислительном стрессе, является супероксиддисмутаза (СОД). СОД является важной антиоксидантной системой. Он катализирует превращение супероксида в перекись водорода и кислород. Уровень СОД снижен в плазме у женщин при эндометриозе, что свидетельствует о снижении антиоксидантной способности 21
Симпозиум
у этих женщин [26]. Другим маркером окислительного стресса, который, по-видимому, уменьшается в сыворотке женщин с эндометриозом, является 8F2-изопростан [25]. Тиолы — это молекулы, которые могут реагировать с окисляющими агентами и промежуточными образованиями необратимых дисульфидных связей. Тургут и др. изучали антиоксидантную систему у женщин с эндометриозом и показали, что общий уровень антиоксидантной системы (Total Antioxidant Capacity, ТАС) и нативный уровень тиола в сыворотке женщин с эндометриозом значительно ниже, чем у контрольной группы [27, 29]. Они также описали более высокие уровни меди и церулоплазмина в сыворотке женщин с эндометриозом, хотя Turkyilmaz обнаружил более низкие уровни в отличие от предыдущего исследования [27]. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что низкие уровни антиоксидантов связаны с патогенезом эндометриоза. Andrisani и соавт. изучено возможное участие активации карбоангидразы в ответ на окислительный стресс в эритроцитах женщин с эндометриозом. Они обнаружили повышенную активность фермента вместе с повышением мембраны глутатионилированного белка и цитозольным снижением содержания глутатиона по сравнению с контрольной сывороткой. Индуцированная окислением активация карбоангидразы также положительно коррелирует с содержанием глютатиона в крови у женщин с эндометриозом [30]. Большинство из этих исследований являются либо наблюдательными, либо исследованиями типа «случай-контроль»; кроме того, измерение биомаркеров подвержено межлабораторным изменениям и различиям между наблюдателями. Следует использовать единый метод, чтобы результаты можно было сравнить между исследованиями. Перитонеальная жидкость В настоящее время считается, что окислительный стресс в брюшной полости является основной составляющей эндометриоза, связанного с воспалением. В появлении эндометриоидных очагов на брюшине играют роль ряд факторов, основанных на иммунологической и воспалительной реакции. Перитонеальный окислительный стресс регулирует экспрессию многочисленных генов, кодирующих иммунорегуляторы, цитокины и молекулы клеточной адгезии. Перитонеальная концентрация макрофагов, по-видимому, выше у женщин с эндометриозом, и они могут выделять простагландины, цитокины, факторы роста и другие ферменты. Предполагается, что макрофаги играют важную роль в инициации, поддержании и прогрессировании эндометриотической болезни [14, 31]. Santulli и соавт. исследовали окислительный статус белка брюшной жидкости у женщин с эндометриозом. Они обнаружили более высокий уровень продвинутых продуктов окисления белка (advanced oxidation protein products, AOPP), чем в контроле. Таким же образом концентрация нитратов и нитритов выше у пациентов с эндометриозом, чем у контрольной группы. Более того, уровень AOPP и нитратов/нитритов выше у пациентов с глубоким инфильтрирующим эндометриозом, особенно у пациентов с поражением кишечника [32]. Более высокая концентрация нитратов, вероятно, обусловлена повышенной активностью оксида азота (NO) перитонеальных макрофагов, как уже было описано Осборном, который также наблюдал повышенную активность нитроксидсинтазы 2 (NOS2) [33]. Интересно, что они также наблюдали значительную корреляцию между оценками симптомов боли в области таза и маркерами окислительного стресса белка брюшной полости у женщин с эндометриозом [32]. Окислительные механизмы с участием ЛПНП значительно выше у женщин с эндометриозом. Он заключается в окислении полиненасыщенных жирных кислот, содержащих липиды липопротеина. Мерфи и соавт. показали более высокий уровень окисленных ЛПНП (Oxidized Low Density Lipoprotein, OxLDL), чем 22
в контроле в брюшной жидкости [34]. Полак и соавт. отметили, что концентрации белка-ЛПНП выше у женщин с тяжелым эндометриозом [35]. Уровни перитонеального MDA и LOOH выше у женщин с эндометриозом [36]. В подтверждение этой гипотезы Mier-Cabrera и соавт. наблюдали снижение концентраций MDA и LOOH у женщин с эндометриозом как в сыворотке, так и в брюшной жидкости после приема витаминов С и Е, природных антиоксидантов, уровни которых у женщин с эндометриозом более низкие. Эти данные подтверждают гипотезу о снижении антиоксидантной активности брюшной жидкости у женщин с эндометриозом [36–38]. Другими маркерами окислительного стресса, обнаруживаемыми в более высокой концентрации в брюшной жидкости у женщин с эндометриозом, являются 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, 8-изопростан, 8-изопростагландин F2α и 25-гидроксихолестерин [35, 39]. Фолликулярная жидкость Фолликулярная жидкость (ФЖ) играет важную роль в репродуктивной деятельности ооцитов. Дисбаланс между АФК и антиоксидантными системами в ФЖ может быть причиной аномального развития ооцитов, вызывая повреждение ДНК, цитоскелета и клеточной мембраны, что приведет к снижению качества яйцеклеток и бесплодию, связанному с эндометриозом [24, 26]. У женщин с эндометриозом выявлены высокие уровни перекисного окисления липидов (ПОЛ) и более низкие уровни общей антиоксидантной способности (Total Antioxidant Capacity, ТАС), чем в контрольной группе [24]. Сингх и др. провели исследование показателей окислительного стресса в ФЖ у женщин с эндометриозом. Они обнаружили, что у женщин с эндометриозом повышен уровень АФК, MDA и NO. Высокие концентрации АФК и NO соответствуют незрелым ооцитам и эмбрионам низкого качества. Антиоксидантная система менее активна у женщин с эндометриозом. Обнаружено, что антиоксидантная ферментативная активность, такая как СОД, каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза, выявлены в более низких концентрациях в ФЖ у женщин с эндометриозом. Кроме того, неферментативная активность менее выражена. Концентрация витаминов А и С при эндометриозе значительно снижена по сравнению с контрольной группой [26, 40]. Интересно, однако, что окислительный стресс и антиоксидантная система в ФЖ у пациентов с односторонней эндометриомой сходны с такими же, как и у здоровых женщин [41]. Кора яичника и эндометриальная ткань Окислительный стресс вызывает повреждение яичников. Фактически гранулезные клетки у пациентов с эндометриозом показывают больше признаков окислительного повреждения ДНК, чем в группе контроля. Клетки гранулезы у женщин с эндометриозом имеют более высокую концентрацию апоптотических телец и нитротирозина, чем у контрольной группы [42]. Кора яичников у женщин с эндометриозом также повреждена окислительным стрессом. Мацузаки и соавт. продемонстрировали, что в коре яичников у женщин с эндометриозом уровень 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина выше, чем у женщин с дермоидными и серозными кистами [43]. Активность окислительного стресса и уровень АФК высоки при эндометриозе, и их основное влияние на клетки проявляется в повреждении и пролиферации [44]. Ngo и соавт. оценили уровень окислительного стресса по биопсии эутопического эндометрия и эндометриотических очагов. Они наблюдали более высокую концентрацию супероксидных анионов в обоих образцах, тогда как перекись водорода выше в эндометриоидных очагах, чем в группе контроля и клетках эндометрия. Детоксикация перекиси водорода достигается с помощью двух разных ферментативных систем: глутатионпероксидазы и каталазы. Экспрессия глутатионпероксидазы выше в клетках очагов эндометриоза, чем в группе контроля, тогда как ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология концентрация каталазы в клетках очагов эндометриоза ниже, чем в контрольной. Также активность СОД в эндометриоидных очагах значительно выше, чем в контрольной группе [45]. Эти результаты показывают роль окислительного стресса в контроле пролиферации очагов эндометрия [20]. Окислительный стресс играет свою роль через путь киназы/внеклеточной сигнальной киназы (extracellular regulated kinase, ERK), активируемой митогеном (MAP), для выживания и пролиферации эндометриотических поражений посредством экспрессии и действия генов c-Fos и c-Jun. Сигнальный путь ERK участвует в пролиферативном ответе, индуцированном эндогенной АФК [44, 46]. Активация ERK-пути и его взаимосвязь с глубоким инфильтративным эндометриозом (Deep Infliltrative endometriosis, DIE) определяется с помощью специфического ингибитора фосфорилирования протеинтирозинкиназы ERK [47]. Эндогенная активация путей рапамицина mTOR/Akt у млекопитающих также участвует в развитии DIE [44]. Среди маркеров окислительного стресса уровни 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина и MDA выше в очагах эндометриоза, чем в здоровых тканях [48]. Уровни MDA также положительно коррелируют с концентрациями 17β-эстрадиола (E2) в плазме при эндометриозе [45]. Клетки эндометрия у женщин с эндометриозом, подвергнутые воздействию E2 и перекиси водорода, демонстрируют повышенное фосфорилирование ERK. Результаты показывают связь между устойчивостью к E2 и апоптозом и прогрессированием поражения эндометриозом [46]. Toll-подобные рецепторы (TLR) являются эндогенными лигандами эндометрия. TLR3 и TLR4 преимущественно экспрессируются в здоровом эндометрии и в эндометриоидной ткани, что, по-видимому, способствует росту клеток при эндометриозе [49]. Окислительный стресс и бесплодие, связанное с эндометриозом Связь между эндометриозом и бесплодием хорошо известна в литературе. Частота наступления беременности у женщин, страдающих эндометриозом, составляет от 2% до 10%, тогда как у здоровых женщин этот показатель составляет от 15% до 20% [50]. В литературе хорошо объясняется, как АФК может влиять на различные физиологические функции, такие как созревание ооцитов, стероидогенез в яичниках, овуляция, имплантация, образование бластоцисты, лютеолиз и поддержание лютеиновой системы во время беременности. Окислительный стресс влияет на фертильность у женщин с эндометриозом в естественной или вспомогательной концепции [11]. Дисбаланс между АФК и антиоксидантными механизмами приводит к возникновению окислительного стрессового статуса в перитонеальной среде, фолликулярной жидкости и окружении яичников, что может частично объяснить состояние бесплодия, связанное с эндометриозом. Окислительный стресс и гены Роль молекулярных изменений, таких как геномная нестабильность и выживание клеток, представляет собой спорный аспект патогенеза эндометриоза. Недавние генетические исследования привлекли внимание к нескольким элементам, которые могут быть связаны с окислительным стрессом, такими как датчики контрольной точки клетки, ядерный фактор гепатоцитов (HNF), факторы транскрипции (FOX) и микроРНК [51]. Роль АФК, железа и супероксида может проявляться в эпигенетической модуляции. Супероксид играет важную роль в эпигенетическом процессе: в физиологических и патологических условиях регулирует основные эпигенетические процессы метилирования ДНК, метилирования гистонов и ацетилирования гистонов [52]. Недавние исследования наблюдали аберрантные модификации гистонов в промоторных областях генов киназ контрольной точки клеточного цикла. Таким образом, окислительный стресс стимулирует прогрессирование ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
клеточного цикла и усиливает клеточную трансформацию [51]. Ито и соавт. предположил, что накопление железа, гема и гемоглобина приводит к окислительному стрессу, вызывающему гиперметилирование ДНК и модификацию гистонов. Гиперметилирование ДНК связано с дефектным развитием эндометрия у пациента с эндометриозом [52]. Сверхэкспрессия HFN связана с выживанием эндометриоидных очагов, вероятно, посредством детоксикации и антиапоптотически активированных путей [53]. Активность FOX контролируется с помощью АФК-индуцированных посттрансляционных модификаций. Потеря FOX отключает способность клеток задерживаться на контрольной точке, тем самым облегчая развитие поражения. У женщин с эндометриозом уровни FOX ниже, чем у контрольной группы [51]. МикроРНК представляют собой класс некодирующих малых РНК, которые регулируют экспрессию сотен генов посредством как посттрансляционного ингибирования, так и деградации мРНК. МикроРНК контролируют развитие, дифференцировку, апоптоз, пролиферацию и выживание клеток. МикроРНК были изучены при эндометриозе с повышенными и пониженными уровнями у женщин. Дисфункция микроРНК приводит к иммунным изменениям и воспалительной продукции цитокинов [51]. Кроме того, микроРНК ответственны за направленные на ноцицептивные и воспалительные молекулы у женщин с эндометриозом, поэтому они играют роль в этиологии эндометриотической боли [54]. Hevir и соавт. исследовал экспрессию нескольких генов, вовлеченных в окислительный метаболизм эстрогенов. При эндометриозе была выявлена увеличенная экспрессия генов: CYP1A1, CYP3A7 и COMT. Экспрессия SULT1E1, SULT2B1, UGT2B7, NQO1 и GSTP1 была снижена. Эти находящиеся в организме изменения нарушают баланс фазы I и II метаболизма ферментов при эндометриозе, приводя к избыточному образованию гидроксиэстрогена и измененных АФК и к стимуляции эктопического эндометрия. Окислительный стресс и развитие рака, связанного с эндометриозом Окислительный стресс при эндометриозе может способствовать процессу злокачественной трансформации. Данные из литературы показывают по крайней мере двухэтапное объяснение, которое может привести к раку. Первый шаг заключается в следующем: генерирование вызванного окислительным стрессом повреждения ДНК вызывает усиление клеточного апоптоза и выживаемости в эндометриотических клетках. Второй шаг заключается в следующем: прогрессирование рака может быть связано с постоянной выработкой антиоксидантов, способствующей возникновению опухолевой микроокружающей среды [56]. Функция баланса окислителя и антиоксиданта — это палка о двух концах, способствующая гибели клеток или канцерогенезу. Повышенная регуляция антиоксидантных функций при эндометриозе может привести к восстановлению выживаемости клеток и последующей злокачественной трансформации [57]. Выводы Активные формы кислорода играют важную роль в модулировании многих физиологических функций репродуктивной системы, в том числе в образовании эндометриоза, участвуют в патогенезе бесплодия; существует тонкий баланс между АФК и антиоксидантами в женском репродуктивном процессе, который поддерживает окислительно-восстановительный гомеостаз [58]. Окислительный стресс возникает при условиях, когда нарушается баланс между выработкой АФК и антиоксидантной защитой, и это может быть связано либо с недостаточной антиоксидантной защитой, либо с избыточной выработкой АФК. Различные данные подтверждают роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании эндометриоза [12, 14, 15, 59, 60]. Это наблюдение может открыть путь для оценки терапевтиче23
Симпозиум
ских подходов, направленных на коррекцию окислительного дисбаланса: статус окислительного стресса может представлять собой ключ к лечению и, в конечном итоге, к предотвращению эндометриоза. В частности, в будущем клинические испытания помогут лучше прояснить эффективность антиоксидантов в качестве потенциальной терапии эндометриоза. ■ Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ: конкурс 2018 г. «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами», название проекта «Современные клиникоморфологические и иммунобиологические аспекты генитального эндометриоза», номер проекта 18-15-00165.
19. Carvalho L. F., Samadder A. N., Agarwal A., Fernandes L. F., Abrao M. S Oxidative stress biomarkers in patients with endometriosis: systematic review // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2012, vol. 286, № 4, p. 1033–1040. 20. Ngo C., Chereau C., Nicco C., Weill B., Chapron C., Batteux F. Reactive oxygen species controls endometriosis progression // The American Journal of Pathology. 2009, vol. 175, № 1, p. 225–234. 21. Lambrinoudaki I. V., Augoulea A., Christodoulakos G. E. et al. Measurable serum markers of oxidative stress response in women with endometriosis // Fertility and Sterility. 2009, vol. 91, № 1, p. 46–50. 22. Ota H., Igarashi S., Hatazawa J., Tanaka T. Distribution of heat shock proteins in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis // Fertility and Sterility. 1997, vol. 68, № 1, p. 23–28. 23. Verit F. F., Erel O., Celik N. Serum paraoxonase-1 activity in women with endome-
Литература 1. Kennedy S., Bergqvist A., Chapron C. et al. ESHRE guideline for the diagnosis and
triosis and its relationship with the stage of the disease // Human Reproduction. 2008, vol. 23, № 1, p. 100–104.
treatment of endometriosis // Human Reproduction. 2005, vol. 20, № 10, p. 2698–2704.
24. Nasiri N., Moini A., Eftekhari-Yazdi P., Karimian L., Salman-Yazdi R., Arabipoor A.
2. Augoulea A., Alexandrou A., Creatsa M., Vrachnis N., Lambrinoudaki I. Pathogenesis
Oxidative stress statues in serum and follicular fluid of women with endometrio-
of endometriosis: the role of genetics, inflammation and oxidative stress // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2012, vol. 286, № 1, p. 99–103. 3. Singh N., Lata K., Naha M., Malhotra N., Tiwari A., Vanamail P. Effect of endometriosis on implantation rates when compared to tubal factor in fresh non donor in vitro fertilization cycles // Journal of Human Reproductive Sciences. 2014, vol. 7, № 2, p. 143–147. 4. Houston D. E. Evidence for the risk of pelvic endometriosis by age, race and
sis // Cell Journal. 2017, vol. 18, № 4, p. 582–587. 25. Jackson L. W., Schisterman E. F., Dey-Rao R., Browne R., Armstrong D. Oxidative stress and endometriosis // Human Reproduction. 2005, vol. 20, № 7, p. 2014–2020. 26. Prieto L., Quesada J. F., Cambero O. et al. Analysis of follicular fluid and serum markers of oxidative stress in women with infertility related to endometriosis // Fertility and Sterility. 2012, vol. 98, № 1, p. 126–130. 27. Turkyilmaz E., Yildirim M., Cendek B. D. et al. Evaluation of oxidative stress
socioeconomic status // Epidemiologic Reviews. 1984, vol. 6, p. 167–191.
markers and intra-extracellular antioxidant activities in patients with endometri-
5. Bellelis P., Dias J. A. Jr., Podgaec S., Gonzales M., Baracat E. C., Abrao M. S.
osis // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology.
Epidemiological and clinical aspects of pelvic endometriosis-a case series // Revista da Associacao Medica Brasileira. 2010, vol. 56, № 4, p. 467–471. 6. Signorile P. G., Baldi A. Endometriosis: new concepts in the pathogenesis // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2010, vol. 42, № 6, p. 778–780. 7. Sampson J. A. Metastatic or embolic endometriosis, due to the menstrual
2016, vol. 199, p. 164–168. 28. Bragatto F. B., Barbosa C. P., Christofolini D. M. et al. There is no relationship between paraoxonase serum level activity in women with endometriosis and the stage of the disease: an observational study // Reproductive Health. 2013, vol. 10, p. 32. 29. Turgut A., Ozler A., Goruk N. Y., Tunc S. Y., Evliyaoglu O., Gul T. Copper,
dissemination of endometrial tissue into the venous circulation // The American
ceruloplasmin and oxidative stress in patients with advanced-stage endometrio-
Journal of Pathology. 1927, vol. 3, № 2, p. 93–110.43.
sis // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2013, vol. 17,
8. Vinatier D., Orazi G., Cosson M., Dufour P. Theories of endometriosis // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2001, vol. 96, № 1, p. 21–34. 9. Kennedy S., Mardon H., Barlow D. Familial endometriosis // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 1995, vol. 12, № 1, p. 32–34. 10. Christodoulakos G., Augoulea A., Lambrinoudaki I., Sioulas V., Creatsas G. Pathogenesis of endometriosis: the role of defective ‘immunosurveillance’ // The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care. 2007, vol. 12, № 3, p. 194–202. 11. Augoulea A., Mastorakos G., Lambrinoudaki I., Christodoulakos G., Creatsas G. The role of the oxidative-stress in the endometriosis-related infertility // Gynecological Endocrinology. 2009, vol. 25, № 2, p. 75–81. 12. Agarwal A., Gupta S., Sharma R. K. Role of oxidative stress in female reproduction // Reproductive Biology and Endocrinology. 2005, vol. 3, p. 28. 13. Gupta S., Goldberg J. M., Aziz N., Goldberg E., Krajcir N., Agarwal A. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility // Fertility and Sterility. 2008, vol. 90, № 2, p. 247–257. 14. Lousse J. C., van Langendonckt A., Defrere S., Ramos R. G., Colette S., Donnez J. Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease // Frontiers in Bioscience (Elite Edition). 2012, vol. 4, p. 23–40. 15. Van Langendonckt A., Casanas-Roux F., Donnez J. Oxidative stress and peritoneal endometriosis // Fertility and Sterility. 2002, vol. 77, № 5, p. 861–870. 16. Wolfler M. M., Meinhold-Heerlein I. M., Henkel C. et al. Reduced hemopexin levels in peritoneal fluid of patients with endometriosis // Fertility and Sterility. 2013, vol. 100, № 3, p. 777–781. 17. Defrere S., Lousse J. C., Gonzalez-Ramos R., Colette S., Donnez J., van Langendonckt A. Potential involvement of iron in the pathogenesis of peritoneal endometriosis // Molecular Human Reproduction. 2008, vol. 14, № 7, p. 377–385. 18. Defrere S., van Langendonckt A., Vaesen S. et al. Iron overload enhances epithelial
24
№ 11, p. 1472–1478. 30. Andrisani A., Dona G., Brunati A. M. et al. Increased oxidation-related glutathionylation and carbonic anhydrase activity in endometriosis // Reproductive Biomedicine Online. 2014, vol. 28, № 6, p. 773–779. 31. Donnez J., Binda M. M., Donnez O., Dolmans M. M. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis // Fertility and Sterility. 2016, vol. 106, № 5, p. 1011–1017. 32. Santulli P., Chouzenoux S., Fiorese M. et al. Protein oxidative stress markers in peritoneal fluids of women with deep infiltrating endometriosis are increased // Human Reproduction. 2015, vol. 30, № 1, p. 49–60. 33. Osborn B. H., Haney A. F., Misukonis M. A., Weinberg J. B. Inducible nitric oxide synthase expression by peritoneal macrophages in endometriosis-associated infertility // Fertility and Sterility. 2002, vol. 77, № 1, p. 46–51. 34. Murphy A. A., Santanam N. Parthasarathy S. Endometriosis: a disease of oxidative stress? // Seminars in Reproductive Endocrinology. 1998, vol. 16, № 4, p. 263–273. 35. Polak G., Barczynski B., Kwasniewski W. et al. Low-density lipoproteins oxidation and endometriosis // Mediators of Inflammation. 2013, vol. 2013, Article ID624540, 4 p. 36. Mier-Cabrera J., Jimenez-Zamudio L., Garcia-Latorre E., Cruz-Orozco O., Hernandez-Guerrero C. Quantitative and qualitative peritoneal immune profiles, T-cell apoptosis and oxidative stress-associated characteristics in women with minimal and mild endometriosis // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2011, vol. 118, № 1, p. 6–16. 37. Mier-Cabrera J., Genera-Garcia M., de la Jara-Diaz J., Perichart-Perera O., VadilloOrtega F., Hernandez-Guerrero C. Effect of vitamins C and E supplementation on peripheral oxidative stress markers and pregnancy rate in women with endometriosis // International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2008, vol. 100, № 3, p. 252–256. 38. Vinatier D., Cosson M., Dufour P. Is endometriosis an endometrial disease? //
cell proliferation in endometriotic lesions induced in a murine model // Human
European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2000,
Reproduction. 2006, vol. 21, № 11, p. 2810–2816.
vol. 91, p. 113–125. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Гинекология 39. Sharma I., Dhaliwal L. K., Saha S. C., Sangwan S., Dhawan V. Role of 8-iso-prostaglandin F2alpha and 25-hydroxycholesterol in the pathophysiology of endometriosis // Fertility and Sterility. 2010, vol. 94, № 1, p. 63–70. 40. Singh A. K., Chattopadhyay R., Chakravarty B., Chaudhury K. Markers of oxidative stress in follicular fluid of women with endometriosis and tubal infertility undergoing IVF // Reproductive Toxicology. 2013, vol. 42, p. 116–124. 41. Nakagawa K., Hisano M., Sugiyama R., Yamaguchi K. Measurement of oxidative stress in the follicular fluid of infertility patients with an endometrioma // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2016, vol. 293, № 1, p. 197–202. 42. Goud P. T., Goud A. P., Joshi N., Puscheck E., Diamond M. P., Abu-Soud H. M. Dynamics of nitric oxide, altered follicular microenvironment, and oocyte quality in women with endometriosis // Fertility and Sterility. 2014, vol. 102, № 1, p. 151–159. 43. Matsuzaki S., Schubert B. Oxidative stress status in normal ovarian cortex surrounding ovarian endometriosis // Fertility and Sterility. 2010, vol. 93, № 7, p. 2431–2432.
Endocrinology. 2011, vol. 27, № 2, p. 73–79. 50. Da Broi M. G., Navarro P. A. Oxidative stress and oocyte quality: ethiopathogenic mechanisms of minimal/mild endometriosis-related infertility // Cell and Tissue Research. 2016, vol. 364, № 1, p. 1–7. 51. Shigetomi H., Higashiura Y., Kajihara H., Kobayashi H. A potential link of oxidative stress and cell cycle regulation for development of endometriosis // Gynecological Endocrinology. 2012, vol. 28, № 11, p. 897–902. 52. Ito F., Yamada Y., Shigemitsu A. et al. Role of oxidative stress in epigenetic modification in endometriosis // Reproductive Sciences. 2017, vol. 60. 53. Yamada Y., Shigetomi H., Onogi A. et al. Redox-active iron-induced oxidative stress in the pathogenesis of clear cell carcinoma of the ovary // International Journal of Gynecological Cancer. 2011, vol. 21, № 7, p. 1200–1207. 54. Wright K. R., Mitchell B., Santanam N. Redox regulation of microRNAs in endometriosis-associated pain // Redox Biology. 2017, vol. 12, p. 956–966.
44. Tosti C., Pinzauti S., Santulli P., Chapron C., Petraglia F. Pathogenetic mechanisms of deep
55. Hevir N., Ribic-Pucelj M., Lanisnik R. T. Disturbed balance between phase I and II metab-
inf ltrating endometriosis // Reproductive Sciences. 2015, vol. 22, № 9, p. 1053–1059.
olizing enzymes in ovarian endometriosis: a source of excessive hydroxy-estrogens and
45. Oner-Iyidogan Y., Kocak H., Gurdol F., Korkmaz D., Buyru F. Indices of oxidative stress in eutopic and ectopic endometria of women with endometriosis // Gynecologic and Obstetric Investigation. 2004, vol. 57, № 4, p. 214–217. 46. Andrade S. S., Azevedo Ade C., Monasterio I. C. et al. 17β-estradiol and steady-state concentrations of H2O2: antiapoptotic effect in endometrial cells from patients with endometriosis // Free Radical Biology & Medicine. 2013, vol. 60, p. 63–72. 47. Ngo C., Nicco C., Leconte M. et al. Protein kinase inhibitors can control the progression of endometriosis in vitro and in vivo // The Journal of Pathology. 2010, vol. 222, № 2, p. 148–157. 48. Kao, S. H. Huang H. C., Hsieh R. H., Chen S. C., Tsai M. C., Tzeng C. R. Oxidative damage and mitochondrial DNA mutations with endometriosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2005, vol. 1042, p. 186–194. 49. Kajihara H., Yamada Y., Kanayama S. et al. New insights into the pathophysiology of endometriosis: from chronic inflammation to danger signal // Gynecological
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
ROS?” Molecular and Cellular Endocrinology. 2013, vol. 367, № 1–2, p. 74–84. 56. Kobayashi H. Potential scenarios leading to ovarian cancer arising from endometriosis // Redox Report. 2016, vol. 21, № 3, p. 119–126. 57. Iwabuchi T., Yoshimoto C., Shigetomi H., Kobayashi H. Oxidative stress and antioxidant defense in endometriosis and its malignant transformation // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015, vol. 2015, Article ID848595, 7 p. 58. Agarwal A., Gupta S., Sekhon L., Shah R. Redox considerations in female reproductive function and assisted reproduction: from molecular mechanisms to health implications // Antioxidants & Redox Signaling. 2008, vol. 10, № 8, p. 1375–144. 59. Agarwal A., Aponte-Mellado A., Premkumar B. J., Shaman A., Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review // Reproductive Biology and Endocrinology. 2012, vol. 10, p. 49. 60. Harlev A., Gupta S., Agarwal A. Targeting oxidative stress to treat endometriosis // Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2015, vol. 19, № 11, p. 1447–1464.
25
Коллоквиум
Клиническая и экономическая эффективность использования современных алгоритмов помповой инсулинотерапии в педиатрической практике О. В. Стотикова* А. В. Малкоч**, 1, кандидат медицинских наук, профессор М. Ф. Логачев*, доктор медицинских наук, профессор * ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва ** МИНО ФГБОУ ВО МГУПП, Москва Резюме. В статье приведены результаты применения помповой инсулинотерапии у детей с сахарным диабетом 1 типа. Показано, что метод помповой инсулинотерапии является эффективным инструментом нормализации гликемии, улучшения качества жизни детей всех возрастных групп. Ключевые слова: инсулиновая помпа, помповая инсулинотерапия, болюс-базисная инсулинотерапия, детский возраст.
Pump insulin therapy in pediatric practice O. V. Stotikova, A. V. Malkoch, M. F. Logachev Abstract. This article presents the results of use of pump insulin therapy in type 1 diabetes mellitus in children. The collected data characterize the method of pump insulin therapy as an excellent instrument for achieving glycemic targets and improving the quality of life for children of all age groups. Keywords: pump insulin therapy, basal-bolus therapy, children.
О
дной из важнейших медико-социальных проблем современной медицины является рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) в детском возрасте. Это заболевание меняет весь жизненный уклад семьи, требует пристального внимания, больших физических и эмоциональных усилий со стороны ребенка и его родителей,
1
Контактная информация: malkoch@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.74.64.004
26
экономических затрат со стороны семьи и общества в целом. Арсенал диабетологов почти ежегодно пополняется новыми лекарственными средствами, диагностическими и лечебными системами. Использование высокотехнологичных методик в терапии детей, больных СД, давно стало необходимым условием успешности достижения удовлетворительных метаболических показателей. Введение инсулина является основным компонентом в лечении детей с СД 1 типа. В основе всех методик назначения инсулинотерапии лежит имитация
физиологического ритма выработки инсулина в организме здорового человека. Введение препаратов осуществляется либо с помощью шприц-ручек или инъекторов, используя комбинацию инсулинов короткого и пролонгированного действия, либо с помощью носимых дозаторов — инсулиновых помп, в которых применяются инсулины короткого действия. Системы длительного подкожного введения инсулина (инсулиновые помпы) достаточно ш ироко исполь зу ются во многих странах мира. Эти системы постоянно совершенствуются и актив-
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология но внедряются в практику лечения СД 1 типа, особенно в последнее десятилетие. Вместе с тем возникающие при их использовании проблемы — стоимость, необходимость постоянного тщательного контроля динамики гликемии и его стоимость, еженедельная смена расходных компонентов, сложности при активном образе жизни — ограничивают их применение. В настоящее время в мире около 20% пациентов с СД 1 типа используют помповую инсулинотерапию (ПИТ). В педиатрической практике в России ПИТ в настоящее время используется в основном у детей и подростков школьного возраста. Это период все большей их самостоятельности, больших умственных и физических нагрузок, которые нередко приводят к декомпенсации заболевания. Обычная интенсивная инсулинотерапия иногда в таких ситуациях может оказаться неэффективной, что и является основным показанием для перехода на ПИТ. Насколько эффективно и обосновано такое решение? Ответ на этот вопрос имеет важное практическое значение, так как улучшение уровня компенсации заболевания, уменьшение лабильности гликемии в конечном итоге приводят к улучшению качества жизни детей и снижению риска сосудистых осложнений. Кроме того, опыт использования ПИТ важен и для оптимизации уже используемых режимов введения инсулина, разработки новых алгоритмов его введения. Целью данной работы было обосновать клиническую и экономическую эффективность использования метода ПИТ у детей и подростков с СД 1 типа. Материал и методы исследования Работа проводи лась в отделении эндокринологии № 1 РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова в 2014– 2016 гг. Под наблюдением находилось 60 детей и подростков, 30 мужского пола и 30 женского. Инсулиновые помпы устанавливались пациентам, госпитализированным в отделение и наблюдавшимся в катамнезе не менее 2 раз в год. Основным показанием для назначения ПИТ явились сложности в достижении компенсации СД 1 типа при проведении стандартной интенсивной инсулинотерапии. Использовались инсулиновые помпы, зарегистрированные в Российской Федерации, фирм «Рош» (Аккучек Комбо) и «Медтроник» (ММТ Парадигм 715, 722, 754). На фоне проведения ПИТ детям и подросткам проводи лись контрольное
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
3% 12%
53%
32%
8 мес — 2 года
2 года — 7 лет
7–12 лет
12–17 лет
Рис. 1. Возрастной состав пациентов
120% 100% 80%
110% 100%
100% 100%
100%
80%
60% 40% 20% 0% 85% случаев
10% случаев До установки помпы
5% случаев После установки помпы
Рис. 2. Суточная потребность в инсулине до и на фоне проведения ПИТ
обследование и коррекция установок инсулиновых помп с кратностью 2–3 раза в год. Возрастной состав пациентов (рис. 1) распределился следующим образом: 53% — пациенты 12–17 лет, 32% — дети 7–12 лет, 12% — дети 2–7 лет, 3% — дети от 8 месяцев до 2 лет. Использовались инсулины ультракороткого действия (лизпро, аспарт). Инсулин аспарт имеет более 18 лет [14] клинического использования в России и обладает широкой доказательной базой [15]. Кроме того, инсулин аспарт показывает эффективный контроль гликемии в помпах [16–18], демонстрируя высокую физико-химическую стабильность [19, 20] с низким риском окклюзий [21, 22] и гипергликемий [16]. Время действия инсулинов было установлено в настройках помощника болюсов (3–4 часа). В 80% случаев использовалась функция поддержки сенсора, проводилось
суточное мониторирование гликемии, что позволяло отслеживать показатели гликемии на экране помпы в течение всего времени, пока был установлен сенсор, подключен трансмиттер. Результаты исследования и обсуждение После установки инсулиновой помпы общая суточная потребность в инсулине уменьшилась в среднем на 20% в 85% случаев по сравнению с исходными показателями (рис. 2). В 10% случаев потребность в инсулине не изменилась, в 5% случаев — увеличилась в среднем на 10%. При более подробном анализе отмечено, что случаи, при которых отмечалось повышение потребности в инсулине или она не изменялась, были у детей с исходной потребностью в коррекции дозы инсулина, что было отражено в дневниках самоконтроля.
27
Коллоквиум
100% 80%
60%
25%
20%
2–7 лет
До 2 лет
50%
60% 40% 20% 0%
12–17 лет
7–12 лет Базальная доза
Болюсная доза
Рис. 3. Соотношение базальной и болюсной доз инсулина на фоне проведения ПИТ
120% 100% 80%
110% 100%
100% 100%
100%
8% случаев
2% случаев
80%
60% 40% 20% 0% 90% случаев
До установки помпы
После установки помпы
Рис. 4. Динамика изменений показателей гликированного гемоглобина на фоне проведения ПИТ Также у этого контингента детей средние исходные показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) колебались в пределах от 8,6% до 9,2% во всех возрастных группах. На фоне проведения ПИТ отмечалось разное соотношение базальной к болюсной дозе инсулина в исследуемых группах (рис. 3). У пациентов первой группы (12–17 лет) базальная доза составила 40%, болюсная — 60%; у пациентов второй группы (7–12 лет) 50% пришлось на базальную дозу, 50% — на болюсную. В более младших возрастных группах превалировала базальная доза инсулина: в возрастной группе 2–7 лет она составила в среднем 75%, соответственно, болюсная доза 25%; у детей до 2-летнего возраста базальная доза составила более 80%, болюсная — 15–20%. Применение помповой инсулинотерапии позволило достичь целевых значений гликемии (5,5–8 ммоль/л) в среднем за 7 дней, по сравнению с обычной продолжительностью госпитализации 10–12
28
дней (рис. 4). Критерием эффективности проводимой терапии также послужил показатель HbA 1c, уровень которого отражает степень компенсации сахарного диабета. В среднем в 90% отмечалось снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем в среднем на 20% в катамнезе (через 6–12 месяцев после начала применения помповой инсулинотерапии). В 8% случаев уровень не менялся, в 2% случаев показатель HbA1c увеличился в среднем на 10%. Увеличение уровня HbA1c отмечалось в возрастной группе 7–12 лет, т.е. у детей, находившихся в интенсивном периоде роста, что требовало увеличения количества вводимого инсулина, но не всегда адекватно и своевременно выполнялось родителями. Важными являлись и психологические аспекты помповой терапии: уменьшение иглофобии у пациентов младшего возраста, улучшение самочувствия вследствие нормализации гликемии и возможности управления диабетом у пациентов старшего возраста.
В 1993 г. результаты Исследования контроля сахарного диабета и его осложнений (the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)) показали положительные эффекты интенсивного контроля гликемии при СД 1 типа, помповой инсулинотерапии или режима многократных инъекций инсулина в замедлении прогрессирования микроангиопатических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия и нейропатия [13]. С того времени в многочисленных рандомизированных и нерандомизированных исследованиях была подтверждена эффективность и безопасность ПИТ [1–4]. Однако в педиатрической практике исследований об эффективности ПИТ немного. Проспективное исследование E. MüllerGodeffroy с соавт. (2009), охватившее периоды до и после установки инсулиновой помпы, с участием детей и подростков с СД 1 типа в возрасте 4–16 лет показало, что качество жизни после начала применения устройства статистически значимо улучшалось (р < 0,001), причем размер эффекта был наибольшим в возрастной группе участников 4–7 лет [8]. Кроме того, в литературе имеются сведении и об улучшении качества жизни родителей, дети которых нуждались в постоянной инсулинотерапии. В рандомизированном клиническом исследовании длительностью 6 месяцев качество жизни отцов, чьи дети получали инсулинотерапию с помощью инсулиновой помпы, значительно улучшилось в сравнении с контролем (p = 0,03, рассчитано с помощью t-критерия) [12]. Еще одной конечной точкой клинических исследований, посвященных сравнению помповой и инъекционной инсулинотерапии, является эффективность контроля гликемического профиля. Популяционное исследование с дизайном случай-контроль с участием 710 пациентов с СД 1 типа (средний возраст — 11,5 ± 3,7 года) было проведено в Австралии. Применение инсулиновой помпы уже в первые три месяца от начала вмешательства позволило снизить уровень HbA 1c на 6,6 ммоль/л в с р а внен и и с г ру п пой кон т р о л я (p < 0,001 с использованием парного t-критерия) [6]. Метаанализ, включающий 7 рандомизированных клинических исследований, посвященных сравнению помпового и инъекционного методов доставки инсулина, показал, что нет статистически значимой разницы в значении уровня HbA 1c как среди детей, так и среди подростков (межгрупповые различия –0,17, 95%
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Коллоквиум
ДИ от –0,47 до 0,14). При этом авторы отмечают, что отсутствие различий по HbA 1c может быть обусловлено неоднородностью базально-болюсных схем в статьях, вк люченных в обзор [11]. В нашей группе наблюдения мы отмечали уменьшение уровня HbA 1c в 90% случаев, но у детей 7–12 лет мы отмечали увеличение этого показателя. Еще одним важным свойством помповой и нсул и но т ерап и и я в л яет ся эффективное предотвращение эпизодов гипогликемии. В обсервационном исследовании с участием 255 детей и подростков отмечено снижение частоты развития эпизодов тяжелой гипогликемии в г ру ппе пациентов с инсулиновой помпой в сравнении с контролем (31,8/100 пациенто-лет против 46,1/100 пациенто-лет, p = 0,04 при использовании параметрического t-критерия) [7, 10]. Основным ограничением в применении инсулиновых помп является возмож ность развити я состояний, у г р ож а ющ и х ж изн и в с л у чае т ехнической неисправности аппарата. Нарушение подачи инсулина, возникающее в результате сдвига или окклюзии катетера, разряжения батареи или программного сбоя, может приводить к развитию кетоацидоза. Перекрестное исследование с участием 92 пользователей инсулиновой помпы показало, что у половины опрошенных возникали неполадки устройства. Наиболее частыми проблемами были перегиб (64,1%) и блокировка (54,3%) катетера. Кроме того, каждый четвертый пациент жаловался на развитие липогипертрофии, которая чаще встречалась у лиц с длительностью применения инсулиновой помпы 4,8 года (2,38–9,45) в сравнении с группой со стажем 3,0 (1,50–4,25) года (p = 0,01, рассчитано с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни) [9]. Другим ограничением применения инсулиновых помп можно назвать их стоимость. В Соединенном Королевстве годичная стоимость помпы с последующим 4–6-летним гарантийным обслуживанием обходится на 1400 фунтов стерлингов дороже применения многократных инъекций [5]. К сожалению, в России имеют место аналогичные проблемы со стоимостью помпы и расходных принадлежностей для помпы. Заключение Полученные результаты позволяют охарактеризовать метод ПИТ как хоро-
30
ший инструмент для нормализации гликемии, улучшения качества жизни детей и подростков при возникновении проблем с достижением оптимальной компенсации методом интенсивной инсулинотерапии с многократными инъекциями инсулина. ■
11. Yeh H. C., Brown T. T., Maruthur N. et al. Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis // Ann Intern Med. 2012. Vol. 157 (5). P. 336–347. 12. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2009 // Diabetes Care. 2009. Vol. 32 (Suppl. 1). P. 1–97. 13. The effect of intensive treatment of diabetes on
Литература
the development and progression of long-term
1. Дедов И. И., Ремизов О. В., Петеркова В. А.
complications in insulin-dependent diabetes
Сахарный диабет 1-го типа у детей и под-
mellitus. The Diabetes Control and Complications
ростков // Сахарный диабет. 2001, № 4.
Trial Research Group // N Engl J Med. 1993,
С. 26–31. 2. Дедов И. И., Шестакова М. В., Андреева Е. Н. и др. Сахарный диабет: диагностика, диагностика, лечение, профи лактика. М., 2011. 3. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю.
Sep 30. 329 (14): 977–986. 14. Регистрационное удостоверение НовоРапид® Пенфилл® № П N012703/01–2001. 15. Поиск л и т ерат у ры 2019.08.01 P ubMed search str i ng usi ng: (random i zed control led) OR control led cl i n ical tr ial) OR
и др. Алгоритмы специализированной меди-
random ly) OR (an i mals [m h] NOT humans
цинской помощи больным сахарным диабетом
[m h]) A ND i nsul i n aspar t) NOT (idegasp)
(8-й выпуск) // Сахарный диабет. 2017. 20
OR biphasic aspar t) A ND Cl i n ical Tr ial
(1S): 1–112. 4. Дедов И. И. Сахарный диабет: развитие техно-
[pty p]) 16. Tamborlane W. V. et al. Glycemic Control
логий в диагностике, лечении и профилактике
After 6 Days of Insulin Pump Reservoir Use
(пленарная лекция) // Сахарный диабет. 2010,
in Type 1 Diabetes: Results of Double-Blind
№ 3. С. 6–13.
and Open-Label Cross-Over Trials of Insulin
5. Cummins E., Royle P., Snaith A. et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of continuous subcutaneous insulin infusion
Lispro and Insulin Aspart // J Diabetes. 2015, 7: 270–278. 17. Wittlin S. D. et al. Evaluation of Treatment
for diabetes: systematic review and economic
Satisfaction Associated With the Use of Insulin
evaluation // Health Technol Assess. 2010.
Aspart in Continuous Subcutaneous Insulin
Vol. 14 (11). P. 1–181.
Infusion // Diabetes Technol Ther. 2008, 10:
6. Johnson S. R., Cooper M. N., Jones T. W. et al. Longterm outcome of insulin pump therapy in children
1–10. 18. Weinzimer S. A. et al. A Randomized Trial
with type 1 diabetes assessed in a large population-
Comparing Continuous Subcutaneous Insulin
based case-control study // Diabetologia. 2013.
Infusion of Insulin Aspart Versus Insulin
Vol. 56 (11). P. 2392–400.
Lispro in Children and Adolescents With
7. Katz M. L., Volkening L. K., Anderson B. J. et al. Contemporary Rates of Severe Hypoglycaemia in Youth with Type 1 Diabetes: Variability by Insulin
Type 1 Diabetes // Diabetes Care. 2008, 31: 210–215. 19. Poulsen C. et al. Precipitation of Insulin
Regimen // Diabetic medicine: a journal of the
Aspart and Insulin Glulisine Products
British Diabetic Association. 2012. Vol. 29 (7).
Used for Continuous Subcutaneous Insulin
P. 926–932. 8. Müller-Godeffroy E., Treichel S., Wagner V. M.
Infusion // Diabetes Technol Ther. 2007, 9: 26–35. 20. Poulsen C. et al. Precipitation of Insulin Products
German Working Group for Paediatric Pump
Used for Continuous Subcutaneous Insulin
Therapy. Investigation of quality of life and family
Infusion // Diabetes Technol Ther. 2005, 7: 142–
burden issues during insulin pump therapy in
150.
children with Type 1 diabetes mellitus — a large-
21. Van Bon A. C. et al. Insulin glulisine compared to
scale multicentre pilot study // Diabet Med. 2009.
insulin aspart and insulin lispro administrated
Vol. 26 (5). P. 493–501.
by continuous subcutaneous insulin infusion
9. Pickup J. C., Yemane N., Brackenridge A. et al. Nonmetabolic Complications of Continuous Subcutaneous Insulin Infusion: A Patient Survey // Diabetes Technology & Therapeutics. 2014. Vol. 16 (3). P. 145–149.
in patients with type 1 diabetes: a randomized controlled trial // Diabet Tech Therapeut. 2011, 13 (6): 607–614. 22. Kerr D., Morton J., Whately-Smith C., Everett J. and Begley J. P. Laboratory-based non-clinical
10. Weinzimer S. A., Swan K. L., Sikes K. A., Ahern J. H.
comparison of occlusion rates using three
Emerging evidence for the use of insulin pump
rapid-acting insulin analogs in continuous
therapy in infants, toddlers, and preschool-aged
subcutaneous insulin infusion catheters using
children with type 1 diabetes // Pediatric Diabetes.
low f low rates // Diabetes Sci Technol. 2008,
2006. Vol. 7 (Suppl. 4). P. 15–19.
2: 450–455.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Коллоквиум
Дефицит витамина D у детей с ожирением — кто в зоне наивысшего риска? И. Л. Никитина1, доктор медицинских наук А. М. Тодиева, кандидат медицинских наук ФГБУ НМЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург Резюме. Сниженная обеспеченность витамином D широко распространена как среди детей, так и взрослых с ожирением. Мы обследовали 127 детей и подростков с ожирением и 64 ребенка без ожирения. По результатам исследования был составлен «клинический портрет» ребенка с ожирением и предикцией наибольших метаболических и кардиоваскулярных расстройств: подросток с наступившим пубертатом, с выраженным ожирением с ИМТ > +3 SDS, имеющий дефицит витамина D (25(ОН)D < 20 нг/мл). Ключевые слова: витамин D, 25(ОН)D, ожирение, дети и подростки, холекальциферол, инсулинорезистентность, дислипидемия.
Vitamin D deficiency in children with obesity — who is at the highest risk? I. L. Nikitina, A. M. Todieva Abstract. The basis for this study was the high incidence of vitamin D deficiency among children and adults of the Russian Federation. We examined 127 children and adolescents with obesity and 64 healthy children and adolescents. Normal serum vitamin D was diagnosed in 11% of subjects with obesity and in 8% of healthy subjects. A “clinical portrait” of a child with obesity and a prediction of the greatest metabolic and cardiovascular disorders was compiled: a teenager with advancing puberty, with severe obesity with a BMI > +3 SDS, having a vitamin D deficiency (25(OH)D < 20 ng/ml). Keywords: vitamin D, 25(ОН)D, obesity, children and adolescents, cholecalciferol, insulin resistance, dyslipidemia.
У
ровень здоровья человека определяется большим количеством внутренних и внешних факторов, среди которых серьезную роль играет распространенность в популяции ряда расстройств и патологий, носящих эпидемический или эндемический характер. К числу последних в полной мере относятся избыток веса и ожирение, а также снижение обеспеченности витамином D. Исследования последних лет показали как прогрессирующий рост данной группы патологии, так и значительное и еще до конца не изученное влияние ее на рост метаболических, кардиоваскулярных, иммунных, онкологических и многих других заболеваний, равно как и на негативное редактирование генома, означающее проявление вышеназванных расстройств в последующих поколениях [1–3].
1
Контактная информация: nikitina0901@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2019.60.22.005 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Широкая распространенность сниженной обеспеченности витамином D, обусловленная как географическим расположением Российской Федерации, так и другими факторами, затрагивает, по данным разных авторов, до 90% населения [4–6]. Среди детского населения дефицит витамина D распространен так же широко, как и среди взрослых [6–8]. Наиболее крупным в настоящее время в детской популяции Российской Федерации является многоцентровое исследование, проведенное И. Н. Захаровой и соавт. в 2013–2017 гг., показавшее, что нормальную обеспеченность витамином D имеют лишь 34% детей раннего возраста и 5,2% школьников в возрасте 11–17 лет [9–12]. В последние годы внимание исследователей стал привлекать факт частого сочетания дефицита витамина D и метаболических нарушений как у взрослых, так и детей [13–14], однако географическое место проживания не всегда оказывает существенное влияние на уровень 25(ОН)D в крови [15–21]. Так, результаты ряда исследований показали, что низкий уровень витамина D в сыворотке крови
наиболее часто наблюдается у больных с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2 типа [22–24], дислипидемией [25–26]. Учитывая факт увеличения метаболических нарушений как у взрослых, так и детей, большинство экспертов склоняется к мнению о том, что нормальный уровень обеспеченности витамином D необходим для профилактики развития метаболических нарушений. Дизайн, материал и методы исследования В исследовании приняли участие 127 детей с первичным экзогенно-конституциональным ожирением (основная группа), постоянно проживающие в СанктПетербурге и Ленинградской области, соответствующие критериям включения: возраст 7–17 лет, наличие ожирения, согласно критериям ВОЗ и федеральным рекомендациям РФ (индекс массы тела (ИМТ) ≥ +2 SDS для данного пола и возраста), отсутствие признаков острого заболевания или обострения хронического на момент включения в исследование, отсутствие факта приема препаратов вита31
Коллоквиум
Таблица 1 Анамнез детей с разной выраженностью ожирения Фактор анамнеза Наличие ожирения у одного из родителей, n (%) СД 2 типа или НТУ у одного и обоих родителей, n (%) Отягощенный кардиоваскулярный семейный анамнез, n (%) Наличие ожирение до трех лет, n (%) Вес ребенка при рождении более 4000 г, n (%) Вес ребенка при рождении менее 2500 г, n (%) Примечание. * Достоверность риска.
мина D в течение не менее одного месяца до включения в исследование. Критерии исключения из основной группы: ожирение вследствие других эндокринных заболеваний (гипотиреоз, гиперкортицизм, гипопитуитаризм и другие виды), ожирение вследствие травм гипоталамогипофизарной области, ожирение вследствие генетических синдромов (синдром Прадера–Вилли, Барде–Бидля, Дауна и другие), наличие хронических заболеваний пищеварительного тракта, печени и почек. Группу контроля (n = 64) составили дети и подростки без ожирения (ИМТ < +1 SDS для данного пола и возраста). Основная группа и группа контроля были сопоставимы по возрасту (средний возраст 12,8 года и 13,0 лет соответственно), стадии полового развития (22% и 21% детей в группах не имели старта полового развития, у подростков остальной численности групп — 78% и 79% соответственно — были зафиксированы стадии пубертата Tanner II–IV), гендерному составу (52% и 67% обследованных относились к мужскому полу). Все дети и подростки, включенные в исследование, были обследованы на клинической базе ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава РФ в период 2012–2016 гг. Внутри группы ожирения (основной группы) были выделены 2 подгруппы сравнения в зависимости от значений SDS ИМТ: > +2 < +3 SDS ИМТ считали более легким ожирением (1-я подгруппа, n = 75), ≥ +3 SDS ИМТ — прогрессирующим и более выраженным (2-я подгруппа, n = 52). Для оценки вклада полового созревания дети и подростки основной группы и контрольной группы были разделены по наличию старта полового развития: группы допубертата (Tanner I) и группы со стартом и продвижением пубертата (Tanner II–IV). Антропометрическое обследование включало измерение роста с использованием напольного ростомера Диакомс; измерение массы тела с помощью медицинских напольных электронных весов серии ВЭМ-150 (Масса-К). Расчет 32
1-я подгруппа (n = 75) SDS ИМТ ≥ +2 < +3 29 (39%) 18 (10,5%) 14 (19%) 10 (13%) 4 (5%) 4 (5%)
2-я подгруппа (n = 52) SDS ИМТ ≥ +3 36 (67%) 7 (13,5%) 12 (23%) 19 (36,5%) 4 (8%) 1 (2%)
показателя ИМТ по формуле [вес (кг)/ рост (м2)]. ИМТ оценивался по стандартам ВОЗ и федеральным рекомендациям РФ, с оценкой стандартного отклонения SDS. Оценка полового развития проводилась согласно стадиям Tanner. Измерение окружности талии (ОТ) проводилось устойчивой к растяжению сантиметровой лентой в средней точке между нижним краем последнего прощупываемого ребра и верхней части гребня подвздошной кости, согласно рекомендациям ВОЗ. Измерение окружности бедер (ОБ) проводили устойчивой к растяжению сантиметровой лентой вокруг самой широкой части ягодиц, удерживая ленту параллельно полу, также согласно рекомендациям ВОЗ. Клиническая оценка наличия абдоминального ожирения проведена путем выявления детей с ОТ более 90-го перцентиля для данного поля и возраста. Инструментальное обследование: проведена оценка количества и распределения жировой ткани в организме методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) с использованием аппарата Lunar Prodigy (США) в режиме сканирования всего тела (Total Body Composition, лучевая нагрузка 0,0003 мГр). Исследовано общее количество жира в организме (ОКЖ, кг), процентное содержание андроидного (A%) и гиноидного (G%) жира и их соотношение (A/G), процентное содержание всей жировой ткани в организме (Ж%) и вес тканей и органов без содержания жира (БЖ, г). На основании данных общего количества жира был произведен расчет индекса массы жира (ИМЖ) по формуле: [ОКЖ (кг)/рост (м2)]. Лабораторное обследование включало оценку обеспеченности витамином D, оценку углеводного и липидного обмена, уровня лептина, адипонектина и проведено в ЦКДЛ ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. Забор крови проводили натощак в утренние часы на первичном обследовании, через 3 месяца после лечения холекальциферолом (в 1-й и 2-й подгруппах основной группы) и через 6 месяцев по окончании приема холекальциферола (1-я подгруппа основной
p
OR
< 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05
3.3* 1,3 1,3 3,7* 1,5 0,3
группы). Уровень 25(ОН)D определен хемилюминесцентным методом (анализатор Abbott Architect 8000). Оценка результатов осуществлялась в соответствии с рекомендациями Европейского общества эндокринологов (2011): дефицит витамина D — 25(ОН)D менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л); недостаточность витамина D — 25(ОН)D 21–29 нг/мл (51–75 нмоль/л); нормальное содержание витамина D — 25(ОН)D 30–100 нг/мл (76–250 нмоль/л). Содержание 25(ОН)D более 100 нг/мл (более 250 нмоль/л) расценивалось как избыток витамина D, согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов. Гликированный гемоглобин (HbA1c) определялся в незамороженной цельной крови, на высокоэффективном жидкостном хроматографе Bio-Rad D10. Уровень глюкозы плазмы оценивали глюкозооксидазным методом (анализатор Abbott Architect 8000). Обследуемым был проведен стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ, нагрузка глюкозой 1,75 г/кг, не более 75 г) с определением уровней глюкозы натощак (глюкоза 0’) и через 120 мин после нагрузки глюкозой (глюкоза 120’). Нарушение гликемии натощак (НГН) диагностировали при гликемии натощак > 5,6 ммоль/л; нарушение толерантности к углеводам (НТУ) — при уровне гликемии через 120 мин > 7,8 ммоль/л. Содержание инсулина в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом (анализатор Cobas e411). Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (пмоль/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/155. За нормативный показатель HOMA-IR принимали значения менее 3,2. Содержание общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП) исследовано иммуноферментным методом (анализатор Cobas Integra 400). Содержание адипоцитокинов (лептина и адипонектина) исследовали с помощью ручного планшетного определения иммуноферментным методом набором реактивов HumanAdiponectin ELISA (BioVendor). Полученные данные обрабатывались ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология
Мальчики
Девочки 90
15
15
75
10 75 50 25 10
5
10 ИМЖ
ИМЖ
90
50 25 10
5
0
0 8
10
12
14
16
18
20
8
10
12
Возраст, лет
14
16
18
20
Возраст, лет
Примечание. — данные США; --- данные Великобритании; — значения ИМЖ обследованных нами детей.
Рис. 1. Распределение ИМЖ обследованных детей в сравнительном аспекте с центильными кривыми распределения ИМЖ для детей американской и британской популяций согласно данным E. W. Demerathr еt al., 2013 г. с использованием программной системы Statistica 7.0 for Windows (StatSoft) и в среде пакета Microsoft Office 2016. Результаты исследования Особенности ожирения и композиционный состав тела у детей и подростков Значимыми рисками выраженного ожирения с ИМТ ≥ +3 SDS, по полученным нами данным, были установлены ожирение у родителей и дебют ожирения в раннем возрасте — в первые 3 года жизни (OR соответственно 3,3 и 3,7; р < 0,05) (табл. 1). В структуре исследования было проведено углубленное изучение количества, распределения жира и изменение этих параметров в динамике, при прогрессии ожирения у детей и подростков, с применением оценки композиционного состава тела с помощью метода ДРА. В настоящее время метод ДРА остается золотым стандартом в оценке композиционного состава тела и позволяет получить более точную информацию о жировой массе и ее распределении. В популяции взрослых людей с помощью данного методы уже установлены референсные значения ИМЖ для мужчин и женщин: 4–6 кг/м2 для мужчин и 5,0–8,9 кг/м2 для женщин [27]. В детской популяции такие референсные данные в настоящее время отсутствуют, проводятся локальные исследования, которые свидетельствуют о различных нормативах. Так, согласно данным E. W. Demerathr и соавт., 2013 г. [28], в региональных перцентильных нормативах ИМЖ 90-й перцентиль британской популяции детей соответствовал 75-му перцентилю америЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
+0,63
OT/OБ
А% +0,39
A/G
+0,33 OT
G% +0,29
+0,78 ИМЖ
+0,49
ИМТ
Ж%
+0,88
+0,60 SDS ИМТ
+0,59
ОКЖ, кг
БЖ, г Примечание. Над линиями указаны значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена, уровень статистической значимости р < 0,05.
Рис. 2. Корреляционный анализ между параметрами ДРА и антропометрии у детей и подростков с ожирением канской популяции, что свидетельствовало о значимых различиях референсных значений количества жировой ткани в исследованных популяциях детей (рис. 1). В проведенном исследовании также был использован метод ДРА, охарактеризованы особенности композиционного состава тела обследованных детей г. Санкт-Петербурга. Медиана ИМЖ детей и подростков составила 12,9 кг/м2 [10,8–14,15], что в 1,5–2 раза превышало верхнереференсный диапазон для взрос-
лых, и находилась за пороговыми (90-й перцентиль) значениями ИМЖ для детей как для европейской, так и для американской популяции (рис. 1). Медианы значений ИМЖ среди мальчиков и девочек статистически не различались и составили 12,6 кг/м2 [10,2–14,8] у мальчиков и 14,5 кг/м2 [11,9–18,8] у девочек (р = 0,09). При проведении корреляционного анализа установлена сильная прямая связь ИМТ с ИМЖ, позволяющая утверждать, 33
Коллоквиум
Таблица 2 Метаболические параметры у детей и подростков с разной выраженностью ожирения Показатель,
1-я подгруппа (n = 75) 2-я подгруппа (n = 52) р SD ИМТ ≥ +2 < +3 SD ИМТ ≥ +3 Медиана [25%; 75%] Медиана [25%; 75%] Глюкоза натощак, ммоль/л 4,86 [4,57; 5,23] 4,89 [4,53; 5,25] 4,83 [4,57; 5,15] 0,65 Глюкоза, точка 120, ммоль/л 5,85 [5,01; 6,85] 5,8 [4,89; 6,69] 6,13 [5,13; 7,02] 0,48 Инсулин, пмоль/л 112,3 [84,6; 174,5] 100,35 [82,2; 146,3] 140,6 [90,2; 199,5]* 0,02 HOMA-IR 3,4 [2,54; 5,0] 3,3 [2,5; 4,7] 3,8 [2,89; 5,58] 0,22 5,33 [5,0; 5,6] 5,33 [5,0; 5,64] 5,34 [5,05; 5,58] 0,93 HbA1c, % ХС, ммоль/л 4,57 [3,9; 5,13] 4,65 [3,98; 5,64] 4,51 [3,69; 5,58] 0,24 ЛПВП, ммоль/л 1,08 [0,90; 1,25] 1,11 [0,92; 1,24] 1,06 [0,86; 1,25] 0,42 ЛПНП, ммоль/л 2,68 [2,27; 3,28] 2,68 [2,3; 3,26] 2,68 [2,18; 3,33] 0,79 ТГ, ммоль/л 1,08 [0,87;1,62] 1,06 [0,86; 1,51] 1,23 [0,89; 1,73] 0,2 Примечание. Сравнительный анализ количественных значений проведен с использованием критерия Манна–Уитни; * уровень статистической значимости < 0,05.
ОКЖ, кг
Основная группа (n = 127) Медиана [25%; 75%]
+0,44 Лептин в группе детей с ожирением и ИМТ ≥ +2 – < +3 SDS +0,41
ИМЖ
G% Ж%
+0,52 +0,60 +0,70
Лептин в группе детей с ожирением и ИМТ ≥ +3 SDS
+0,35
ИМТ
+0,69
А% Примечание. Над линиями указаны значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена, уровень статистической значимости р < 0,05.
Рис. 4. Корреляционный анализ параметров ДРА и лептина у детей с ожирением
11%
p 0,52
25%
8% 22%
0,69
25(OH)D ≥ 30 нг/мл 70%
64%
25(OH)D 20–29,9 нг/мл
0,68 Основная группа, n = 127
25(OH)D < 20 нг/мл Группа контроля, n = 64
Рис. 3. Обеспеченность витамином D в группах детей с ожирением и нормальной массой тела что при диагностике ожирения у детей, опирающейся на значения ИМТ, именно жировой компонент вносит наиболее значимый вклад; более того, прогрессирование ИМТ сопровождается однонаправленным ростом ИМЖ, что, в свою очередь, подтверждает нарастание массы тела у детей с ожирением именно за счет 34
жирового компонента. Количество жира андроидной локализации имеет прямую значимую корреляцию с общим количеством жировой ткани и значением ОТ, следовательно, при прогрессии ожирения наиболее значимо растет количество жира метаболически неблагоприятной андроидной локализации, что, в свою очередь,
клинически отражается возрастанием окружности талии, измерение которой может и должно быть использовано в качестве оценки клинических рисков коморбидности при ожирении у детей (рис. 2). Метаболические особенности при ожирении и их взаимосвязь с обеспеченностью витамином D При анализе метаболической коморбидности у детей и подростков с ожирением наиболее значимые расстройства были представлены инсулинорезистентностью более чем у половины обследованных, а также гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией соответственно в 23% по каждой позиции и дислипидемией, представленной снижением ЛПВП, у 41% обследованных. В группе с более выраженным ожирением медиана уровня инсулина натощак была выше в сравнении с детьми с умеренной степенью ожирения, а количество детей с вышеобозначенными расстройствами оказалось сопоставимым в обеих группах, независимо от тяжести ожирения (табл. 2). При оценке обеспеченности витамином D в группе детей школьного возраста с ожирением в сравнительном аспекте с сопоставимыми по возрасту и полу детьми с нормальной массой были получены результаты, свидетельствующие о сопоставимо низком уровне обеспеченности в обеих группах, независимо от массы тела. Так, медианы соответственно составили 16,8 нг/мл и 17,8 нг/мл, различия не являлись статистически значимыми (p > 0,05). Лишь 8% детей в группе с ожирением и 11% в группе контроля имели нормальную обеспеченность витамином D, большинство же в обеих группах по обеспеченности соответствовали дефициту данного витамина (рис. 3). При сравнении обеспеченности витамином D в зависимости от тяжести ожирения и пола также не было получено значимых различий. Однако представлял интерес тот ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология факт, что при углубленном анализе детей, имевших дефицит витамина D, медиана 25(ОН)D в группе с ожирением была статистически значимо ниже по сравнению с таковой в группе без ожирения (14,1 нг/мл против 16,4 нг/мл, р = 0,0005), что свидетельствовало о том, что в формально одной и той же группе, классифицируемой как дефицит витамина D, степень дефицита была более выражена при наличии ожирения. При исследовании обеспеченности витамином D внутри группы с ожирением в зависимости от стадии пубертата получены данные о значимо более низких значениях 25(ОН)D у вступивших в пубертат подростках по сравнению с детьми в допубертате (медианы соответственно 15,8 нг/мл и 21,1 нг/мл, р = 0,006), причем самые низкие значения 25(ОН)D были выявлены именно в группе дефицита витамина D (медианы соответственно 13,1 нг/мл и 16,1 нг/мл, р = 0,02) (табл. 3). В группе детей без ожирения наличие пубертата не оказывало подобного влияния на степень обеспеченности витамином D. Таким образом, установлена низкая обеспеченность витамином D среди детей и подростков школьного возраста, независимо от массы тела, тяжести ожирения и гендерной принадлежности. Однако факт наличия ожирения и пубертата обуславливал более низкий уровень 25(ОН) D внутри группы его дефицита. Как ожирение, так и недостаточная обеспеченность витамином D известны негативным влиянием на углеводный и липидный метаболизм. При изучении нарушений метаболического статуса установлено, что инсулинорезистентность и снижение уровня ЛПВП чаще встречались среди детей с ожирением и дефицитом витамина D. Медианы индекса HOMA-IR (3,95 против 2,65, р = 0,0099), инсулинемии натощак (127,05 пмоль/л против 82,15 пмоль/л, р = 0,0089), гликемии на 120-й минуте глюкозотолерантного теста (6,12 ммоль/л про-
Таблица 3 Обеспеченность витамином D детей и подростков с ожирением с наличием и отсутствием пубертата Tanner I (n = 28) Tanner II–V (n = 99) p 25(ОН)D, нг/мл 21,1 [16,1; 25,1] 15,8 [11,6; 21,8]* 0,006 Медиана [25%; 75%] 25(OH)D < 20 нг/мл 16,1 [14,2; 17,3] 13,1 [10,8; 16,0]* 0,02 Медиана [25%; 75%] 25(OH)D 20–29 нг/мл 22,6 [22,0; 25,4] 22,7 [21,6; 27,7] 0,83 Медиана [25%; 75%] 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл 33,2 [31,8; 36,4] 33,1 [31,8; 36,1] 1,0 Медиана [25%; 75%] Примечание. Сравнительный анализ количественных значений проведен с использованием критерия Манна–Уитни; * уровень статистической значимости < 0,05.
ХС, ммоль/л
Глюкоза натощак, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л
+0,30
Адипонектин в группе детей с ожирением и Tanner I–IV
–0,58 +0,53
Адипонектин в группе детей с ожирением и Tanner I
–0,52 ТГ, ммоль/л Примечание. — прямая связь; ---- обратная связь; над линиями указаны значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена, уровень статистической значимости р < 0,05.
Рис. 5. Корреляционный анализ между уровнем адипонектина и метаболическими параметрами у детей и подростков с ожирением тив 5,15 ммоль/л, р = 0,02), триглицеридов (1,11 ммоль/л против 0,95 ммоль/л, р = 0,045) были выше в этой группе по сравнению с группой детей с ожирением и нормальной обеспеченностью витамином D (табл. 4). При анализе вклада возраста пубертата в исследуемые нарушения был установлен также более высокий пик уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста в группе подростков с ожирением и дефицитом витамина D по сравнению с ожирением и нормальной обеспеченностью (6,12 ммоль/л против 5,37 ммоль/л, р = 0,029), при этом сравнение данного параметра в сопоставимых группах детей с отсутствием старта пубертата различий не установило (р = 0,59).
При исследовании взаимоотношений изменений метаболического статуса с уровнями лептина и адипонектина у детей с ожирением и различной обеспеченностью витамином D было установлено, что при ожирении уровень лептина кратно увеличивался по сравнению с соответствующими данными у детей, не имеющих избытка жировой ткани (соответственно 51,6 нг/л и 4,1 нг/мл, р = 0,001). Более того, внутри группы детей с ожирением уровень лептина статистически значимо возрастал при более тяжелой степени данной патологии (соответственно 46,95 нг/мл и 76,47 нг/мл, р = 0,001). В отношении адипонектина подобных результатов в данных группах получено не было (табл. 5). Таблица 4
Сравнительный анализ метаболических параметров у детей с ожирением в зависимости от уровня 25(ОН)D Показатель
25(OH)D < 20 нг/мл 25(OH)D 20–29 нг/мл 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл р1 р2 Медиана [25%; 75%] Медиана [25%; 75%] Медиана [25%; 75%] Глюкоза 0’, ммоль/л 4,95 [4,58; 5,3] 4,88 [4,54; 5,17] 4,68 [4,55; 5,02] 0,15 0,42 Глюкоза 120’, ммоль/л 6,12 [5,36; 7,09] 5,51 [4,74; 6,54 ] 5,15* [4,62; 6,06] 0,02 0,37 Инсулин, пмоль/л 127,05 [92,28; 173] 91,1 [79,85; 191,95] 82,15* [72,5; 121,45] 0,0089 0,17 Индекс HOMA 3,95 [2,99; 5,12] 2,9 [2,07; 4,86] 2,65* [1,9; 4,0] 0,0099 0,35 ОХ, ммоль/л 4,64 [3,9; 5,34] 4,61 [4,05; 4,81] 4, 16 [3,76; 4,73] 0,15 0,3 ЛПВП, ммоль/л 1,04 [0,89; 1,24] 1,13 [0,91; 1,25] 1,15 [1,11; 1,22] 0,09 0,54 ЛПНП, ммоль/л 2,76 [2,32; 3,35] 2,64 [2,28; 3,0] 2,51 [2,30; 3,01] 0,29 0,86 ТГ, ммоль/л 1,11 [0,91; 1,71] 1,17 [0,88; 1,58] 0,95* [0,79;1,08] 0,042 0,09 Примечание. Сравнительный анализ количественных значений проведен с использованием критерия Манна–Уитни; * уровень статистической значимости < 0,05; р1 — сравнительный анализ метаболических показателей между группами 25(ОН)D < 20 нг/мл и 25(OH)D ≥ 30 нг/мл; р2 — сравнительный анализ метаболических показателей между группами 25(ОН)D = 20–29 нг/мл и 25(OH)D ≥ 30 нг/мл. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
35
Коллоквиум
Таблица 5 Анализ уровня лептина и адипонектина у детей с ожирением и нормальной массой Показатель
Дети с ожирением Дети с нормальной массой p (n = 85) (n = 15) Медиана [25%; 75%] Медиана [25%; 75%] Лептин, нг/мл 51,6 [30,8; 91,6] 4,1* [3,8; 8,9] 0,001 Адипонектин, мкг/мл 5,9 [1,8; 4,9] 6,3 [5,2; 6,1] 0,3 Примечание. Сравнительный анализ количественных значений проведен с использованием критерия Манна–Уитни; * уровень статистической значимости р < 0,05.
Таблица 6 Содержание лептина и адипонектина у детей с ожирением в зависимости от обеспеченности витамином D Показатель
25(OH)D < 30 нг/мл 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл р (n = 80) (n = 5) Медиана [25%; 75%] Медиана [25%; 75%] Лептин, нг/мл 52,84* [39,37; 77,03] 26,3 [26,1; 48,33] 0,048 Адипонектин, мкг/мл 5,80 [4,78; 8,30] 8,18 [5,64; 8,66] 0,35 Примечание. Сравнительный анализ количественных значений проведен с использованием критерия Манна–Уитни; * уровень статистической значимости < 0,05.
Клинико-биохимическая триада
Стадии пубертата Tanner I–IV
Выраженное ожирение
Уровень 25(OH)D < 20 нг/мл
• Повышение уровня триглицеридов • Повышение уровня инсулина натощак • Повышение HOMA-IR • Повышение уровня стимулированной глюкозы
и обратные — с уровнем гликемии натощак и уровнем триглицеридов (рис. 5). Заключение По совокупности полученных в процессе исследования результатов был составлен «клинический портрет» ребенка с ожирением и предикцией наибольших метаболических и кардиоваскулярных расстройств: подросток с наступившим пубертатом, с выраженным ожирением с ИМТ > +3 SDS, имеющий дефицит витамина D (25(ОН)D < 20 нг/мл) (рис. 6). С точки зрения оказания помощи и превенции неблагоприятных событий, оценивая «управляемость» названными факторами, следует признать, что наиболее управляемым является последний, что обосновывает важность своевременной и адекватной коррекции обеспеченности витамином D. Для обеспечения организма ребенка витамином D широко используются препараты холекальциферола (витамин D3), которые представлены на российском фармацевтическом рынке в различных формах выпуска (водный и масляный раствор, капсулы, таблетки) и дозировках. Детримакс® Бэби представляет собой чистый масляный раствор (среднецепочечные триглицериды) и содержит в 1 капле 200 МЕ холекальциферола. Детримакс® Бэби обладает уникальным дозатором-помпой, позволяющим точно и быстро отмерить необходимую дозу витамина D. При дозировании нет необходимости переворачивать флакон с препаратом, что снижает возможность его разлития. Дозатор-помпа делает невозможным случайное увеличение дозы, что является проблемой других препаратов, имеющих стандартную пластиковую капельницу. ■ Литература 1. Каронова Т.Л., Цветкова Е.В., Клюшина А.А., Михеева Е.П., Беляева О.Д., Костарева А.А., Гринева Е.Н. Уровень 25(ОН) витамина D и компоненты метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста при различном генотипе ApaI поли-
Рис. 6. «Клинический портрет» ребенка с ожирением и предикцией наибольших метаболических и кардиоваскулярных расстройств
морфизма гена рецептора витамина D // Артериальная гипертензия. 2013 г., т. 19, № 1: 67–75. 2. Vimaleswaran K. S., Berry D. J., Lu C., Tikkanen E.,
При корреляционном анализе получены значимые прямые связи уровня лептина с ИМТ и ИМЖ, а также с ростом как общего жира, так и дифференцированно жира андроидной и гиноидной локализаций, причем наиболее выраженные зависимости были установлены в группе детей с SDS ИМТ ≥ +3 (рис. 4). Были получены результаты, свидетельствующие о значительно более низком уровне лептина при нормальном уровне 25(ОН)D по сравнению с группой со сниженным его уровнем (соответствен36
но 52,84 нг/мл и 26,3 нг/мл, р = 0,048) (табл. 6). Изучение динамики изменений адипонектина не выявило значимых различий в группах детей с ожирением в целом по сравнению с контролем с нормальной массой, а также в группах в зависимости от тяжести ожирения и степени обеспеченности витамином D. При корреляционном анализе установлено, что уровень адипонектина в группе детей препубертатного возраста имел статистически значимые прямые корреляции с уровнем ЛПВП
Pilz S. et al. Causal relationship between obesity and vitamin D status: bi-directional Mendelian randomization analysis of multiple cohorts // PLoS Med. 2013; 10 (2). 3. Liu E., Meigs J. B., Pittas A. G. et al. Predicted 25-hydroxyvitamin D score and incident type 2 diabetes in the Framingham Offspring Study // The American journal of clinical nutrition. 2010; 91 (6); 1627–1633. 4. Gagnon C., Lu Z. X., Magliano D. J., Dunstan D. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D, calcium intake, and risk of type 2 diabetes after 5 years // Diabetes care. 2011; 34 (5); 1133–1138. DOI: 10.2337/dc10–2167. 5. Pittas A. G., Sun Q., Manson J. E., Dawson-Hughes B.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and risk of incident type 2 diabetes in women // Diabetes care. 2010; 33 (9); 2021–2023. DOI: 10.2337/dc10–0790. 6. George P. S., Pearson E. R., Witham M. D. Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a systematic review and metaanalysis // Diabetic Medicine. 2012; 29 (8); e142–150. Doi: 10.1111/j.1464– 5491.2012.03672.x. 7. Захарова И. Н. и др. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве // Педиатрическая фармакология. 2015. № 12 (5). С. 528–531. 8. Борисенко Е. П. Обеспеченность витамином D детского и взрослого населения Амурской области // Бюллетень патологии и физиологии дыхания. 2016. № 60. С. 57–61. 9. Климов Л. Я., Плудовский П., Захарова И. Н. Современные взгляды на обогащение рациона детского и взрослого населения витамином D: проблемы и перспективы // Consilium Medicum. Педиатрия. 2017. № 3. С. 10–17. 10. Мальцев С. В. Обеспеченность витамином D детей разных возрастных групп в зимний период // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. № 62 (2). С. 99–103. 11. Захарова И. Н. и др. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России: результаты многоцентрового когортного исследования РОДНИЧОК (2013–2014 гг.) // Вопросы современной педиатрии. 2014. № 13 (6). С. 30–34. 12. Захарова И. Н. и др. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве // Педиатрическая фармакология. 2015. № 12 (5). С. 528–531. 13. Rusconi R. E. et al. Vitamin D insufficiency in obese children and relation with lipid profile // International Journal of Food Sciences and Nutrition. 2015. Vol. 66, № 2. P. 132–134. 14. Moschonis G. et al. Vitamin D insufficiency is associated with insulin resistance independently of obesity in primary schoolchildren. The healthy growth study // Pediatric Diabetes. 2018. Vol. 19, № 5. P. 866–873. 15. Holick M. F. et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011. Vol. 96, № 7. P. 1911–1930. 16. Płudowski P. et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe — recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency // Endokrynologia Polska. 2013. Vol. 64, № 4. P. 319–327. 17. Pludowski P. et al. Vitamin D supplementation guidelines // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2018. Vol. 175. P. 125–135. 18. Зазерская И. Е. и др. Витамин D и репродуктивное здоровье женщины. СПб: ООО ‘Эко-Вектор’, 2017. 151 с. 19. Каронова Т. Л. Шмонина И. А., Тотолян Н. А. Рассеяный склероз и уровень обеспеченности витамином D // Артериальная гипертензия. 2015. № 21 (2). С. 121–129. 20. Наумов А. В. Гормон D3 как витамин для коморбидных состояний: кому, когда и как? // Трудный пациент. 2018. № 16 (3). С. 20–27. 21. Holick M. F. The D-Lightful Vitamin D for Child Health // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2012. Vol. 36, № 1. P. 9–19. 22. Kumar J. et al. Prevalence and Associations of 25-Hydroxyvitamin D Deficiency in US Children: NHANES2001–2004 // Pediatrics. 2009. Vol. 124, № 3. P. 362–370. 23. Torun E. et al. The clinical and biochemical presentation of vitamin D deficiency and insufficiency in children and adolescents // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2013. Vol. 26, № 5–6. P. 469–475 24. Пигарова Е. А., Рожинская Л. Я., Белая Ж. Е. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Пробл. эндокр. 2016. Т. 62. № 4. С. 60–84. 25. Karonova T., Andreeva A., Nikitina I., Belyaeva O., Mokhova E., Galkina O., Vasilyeva E., Grineva E. Prevalence of Vitamin D deficiency in the North-West region of Russia: A cross-sectional study // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2016; 164: 230–234. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.03.026. 26. Alamdari A., Mozafari R., Tafakhori A. et al. An inverse association between serum vitamin D levels with the presence and severity of impaired nerve conduction velocity and large fiber peripheral neuropathy in diabetic subjects // Neurological Sciences. 2015; 36 (7): 1121–1126. DOI: 10.1007/s10072–015–2207–0. 27. Никитина И. Л., Каронова Т. Л., Гринева Е. Н. Дефицит витамина D и здоровье // Артериальная гипертензия. 2010. Т. 16., № 3. С. 277–281. 28. Demerath E. W., Johnson W. Pediatric body composition references: what’s missing? // The American journal of clinical nutrition. 2013. Vol. 98, № 1. P. 1–3. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
37
Коллоквиум
Динамика уровня глюкозы крови у пациентов, проходящих третий этап кардиореабилитации после перенесенного острого коронарного синдрома И. В. Друк*, 1, доктор медицинских наук, профессор О. Ю. Кореннова*, доктор медицинских наук, профессор М. В. Савченко** С. П. Подольная** М. М. Ибрагимова* К. А. Неумержицкая* * ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск ** БУЗОО ККД, Омск Резюме. Проведено ретроспективное исследование динамики показателей метаболического статуса (углеводный, липидный обмен, массы тела) у пациентов, проходящих третий этап кардиореабилитации после перенесенного острого коронарного синдрома. Ключевые слова: острый коронарный синдром, реабилитация, углеводный обмен.
Changes in the level of blood glucose in patients at the 3rd stage of cardiorehabilitation after acute coronary syndrome I. V. Druk, O. Yu. Korennova, M. V. Savchenko, S. P. Podolnaya, M. M. Ibragimova, K. A. Neumerzhitskaya Abstract. Retrospective study of changes in metabolic status indicators (carbon and lipid metabolism, body mass) in patients at the 3rd stage of cardio-rehabilitation after acute coronary syndrome was conducted. Keywords: acute coronary syndrome, rehabilitation, carbon metabolism.
В
Российской Федерации (РФ), как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности сахарного диабета (СД). По данным федерального регистра СД в РФ на конец 2016 г. состояло на диспансерном учете 4,35 млн человек (3,0% населения), из них 92% (4 млн) — с СД 2 типа. Эти данные недооценивают реальное количество пациентов, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. Результаты масштабного российского эпидемиологического исследования NATION подтверждают, что диагно-
1
Контактная информация: drukinna@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2019.88.19.006 38
стируется лишь 50% случаев СД 2 типа [1]. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 8–9 млн человек (около 6% населения), что представляет чрезвычайную угрозу для долгосрочной перспективы, поскольку значительная часть пациентов остается недиагностированными, а следовательно, не получает лечения и имеет высокий риск развития сосудистых осложнений [2]. У пациентов с дисгликемией именно сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются основной причиной смертности. Очевидно, что развитию СД 2 типа предшествуют зачастую скрытые от внимания практических врачей нарушения углеводного обмена — повышенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). Однако если значимость СД
2 типа как фактора риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) широко известна и его наличие сразу стратифицирует большинство пациентов в группу высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска, то вклад предиабета в развитие ССЗ пока остается недооцененным как среди терапевтического, так и среди кардиологического сообщества [3]. Кроме того, не следует забывать о возможных особых условиях формирования нарушений углеводного обмена у пациента с ССЗ — стрессовой гипергликемии (в частности, на фоне острого коронарного синдрома) и гипергликемии, индуцированной или усугубляемой приемом препаратов, способных повышать уровень глюкозы крови (диуретики, статины, бета-блокаторы), что требует тщательной оценки в каждом ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология клиническом наблюдении. В связи с этим мы поставили цель — изучить динамику показателей метаболического статуса (углеводный, липидный обмен, массы тела) у пациентов, проходящих третий этап кардиореабилитации после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС). Материал и методы исследования Мы провели ретроспективный анализ результатов третьего этапа кардиореабилитации пациентов после ОКС, проведенного в условиях БУЗОО ККД, г. Омск. В период с 01.07.2018 по 01.02.2019 гг. 1004 пациента, перенесших ОКС и стентирование коронарных артерий, были взяты на диспансерное наблюдение (ДН) врачами-кардиологами в первые 3 дня после выписки из сосудистых отделений стационаров г. Омска. Через 31,3 ± 5,2 дня 773 пациента (77,0%) были проконсультированы врачом-кардиологом — специалистом по медицинской реабилитации для установления реабилитационного потенциала и формирования индивидуальной программы кардиореабилитации. Программа кардиореабилитации на амбулаторном этапе осуществлялась в течение 12 месяцев и включала: адекватную медикаментозную терапию (в том числе пациенты получали аторвастатин в монотерапии или в комбинации с эзетимибом, двойную антиагрегантную терапию, антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), бета-блокаторы), физическую реабилитацию (индивидуально подобранные программы, в зале лечебной физкультуры под контролем инструктора-методиста и/или дома), психологическую реабилитацию, лечебное питание, профилактическое групповое консультирование (школы здоровья). Критерии включения в анализ: наличие показаний к проведению третьего этапа кардиоребилитации после ОКС, завершение программы кардиореабилитации в полном объеме. Критерии исключения из анализа: наличие противопоказаний к проведению программы кардиореабилитации в полном объеме (аневризма левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (ФК); желудочковые экстрасистолы и/или желудочковая тахикардия высоких градаций по Лауну; пароксизмальные тахиаритмии, возникающие при физических нагрузках, синоатриальная и/или атриовентрикулярная блокады 2–3 степеней; выраженный аортальный стеноз; синкопальные состояния в анамнезе; атероЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Таблица 1 Характеристика группы пациентов (исходные данные) Признак
Характеристика
Мужчины, абс. (%)
97 (74,62)
Возраст, лет; Ме (LQ; UQ)
61,72 (56,25; 67,00)
Масса тела, кг; Ме (LQ; UQ)
83 (75; 93)
ИМТ, кг/м2; Ме (LQ; UQ)
28,52 (25,80; 31,56)
Острый ИМ, абс. (%)
106 (81,54)
Нестабильная стенокардия, абс. (%)
24 (18,46)
Стентирование, абс. (%)
130 (100,00)
Аортокоронарное шунтирование (по анамнезу), абс. (%)
5 (3,85)
Артериальная гипертензия, абс. (%)
124 (95,38)
Фибрилляция предсердий, абс. (%)
13 (10,00)
Церебральный атеросклероз, абс. (%) ОНМК/ТИА, резидуальный период (по анамнезу) Атеросклероз брахиоцефальных артерий, гемодинамически незначимый
10 (7,69) 24 (18,46)
Атеросклероз сосудов нижних конечностей, абс. (%)
6 (4,62)
Мультифокальный атеросклероз, абс. (%)
32 (24,62)
ХСН, абс. (%) ФК I, абс. (%) ФК II, абс. (%) ФК III, абс. (%) Низкая ФВ, абс. (%) Промежуточная ФВ, абс. (%) Сохраненная ФВ, абс. (%)
127 (97,69) 33 (25,38) 95 (73,08) 0 8 (6,15) 16 (12,31) 104 (80,00)
СД 2 типа (по анамнезу), абс. (%)
24 (18,46)
Предиабет (по анамнезу), абс. (%)
24 (18,46)
Ожирение/избыточная масса тела, абс. (%)
107 (82,31)
Примечание. ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака.
склероз сосудов нижних конечностей 3-й степени; неконтролируемый сахарный диабет; тромбоэмболия или тромбофлебит в сроки до 3 месяцев; острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в сроки до 3 месяцев; стабильная артериальная гипертензия (АГ) или гипертоническая реакция на физические нагрузки с повышением артериального давления (АД) более 180/100 мм рт. ст., снижение систолического АД на 20 мм рт. ст. и более при физических нагрузках); наличие терминальных стадий хронической болезни почек, печеночная недостаточность, противопоказания и/или непереносимость препаратов, включенных в медикаментозную составляющую программы, низкий комплаенс, прерывание наблюдения или отказ от выполнения программы кардиореабилитации на любом этапе. В соответствии с указанными критериями и календарным планом программы в анализ было включено 130 пациентов. Медиана возраста пациентов составила 62,5 года (56,25; 67,00), 97 мужчин (74,62%). Изучаемыми параметрами были: уровень глюкозы плазмы крови натощак, холестерина
общего, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), масса тела, индекс массы тела (ИМТ) (исходно, через 6 и 12 месяцев), доля пациентов с нормальным уровнем глюкозы крови (до 5,5 ммоль/л), высоконормальным уровнем (5,6–6,0 ммоль/л), предиабетическим уровнем (6,1–6,9 ммоль/л), уровнем ≥ 7 ммоль/л; доля пациентов с верифицированными СД 2 типа и предиабетом. Статистический ана лиз осуществлялся с использованием пакетов Excel, Statistica 10. Проверка нормальности распределения производилась с использованием метода Шапиро–Уилка, данные записывались как медиана и нижний/ верхний к варти ль (распределение, отличное от нормального; Ме (LQ; UQ)). Проводился анализ таблиц сопряженности для двух зависимых групп с применением критерия Мак-Немара с поправкой Эдвардса. Для сравнения количественных данных применялись процедуры непараметрической статистики для зависимых выборок (критерий Вилкоксона). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень р-значения принимался менее 0,05. 39
Коллоквиум
Таблица 2 Медикаментозная терапия Препараты
Исходно, абс. (%)
Через 12 мес, абс. (%)
Антагонисты РААС
120 (92,31)
118 (90,77)
Бета-блокаторы
115 (88,46)
108 (83,08)
Ивабрадин
2 (1,54)
3 (2,31)
Амиодарон
7 (5,38)
0
Диуретики
35 (26,92)
40 (30,77)
Индапамид
10 (7,69)
23 (17,63)
Торасемид
10 (7,69)
3 (2,31)
Хлорталидон
1 (0,77)
3 (2,31)
Гидрохлоротиазид
3 (2,31)
4 (3,08)
12 (9,23)
6 (4,61)
Антагонисты кальция
Спиронолактон
31 (23,85)
42 (32,31)
Гиполипидемические средства
124 (95,38)
130 (100)
Аторвастатин 80 мг/сут
79 (60,77)
51 (39,23)
Аторвастатин 40 мг/сут
45 (34,61)
5 (3,85)
Эзетимиб 10 мг/сут
0
64 (49,23)
Аторвастатин 40 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/сут
0
7 (5,38)
0
56 (43,08)
1 (0,77)
0
Аторвастатин 80 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/сут Розувастатин 20 мг/сут Розувастатин 20 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/сут
0
2 (1,54)
Розувастатин 40 мг/сут
0
4 (3,08)
Розувастатин 40 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/сут
0
3 (2,31)
Фенофибрат
0
1 (0,77)
Аспирин
128 (98,46)
119 (91,54)
Клопидогрел
97 (74,62)
17 (13,08)
Тикагрелор
32 (24,61)
2 (1,54)
Варфарин
6 (4,61)
1(0,77)
Апиксабан
3 (2,31)
4 (3,08)
Ривароксабан
1 (0,77)
5 (3,85)
Дабигатран
1 (0,77)
1 (0,77)
Антиагреганты, антикоагулянты
Новые оральные антикоагулянты (НОАК)
Результаты исследования Клиническая характеристика группы пациентов представлена в табл. 1. Инфаркт миокарда (ИМ) перенесли 106 человек (81,54%), повторный ИМ — 17 (13,08%; 17/106; 16,04%) пациентов, нестабильную стенокардию — 24 пациента. Все 130 человек были стентированы по поводу ОКС. Большинство пациентов имели АГ, 1 из 10 — фибрилляцию предсердий. У части больных были анамнестические указания на наличие внекоронарного атеросклероза, при этом примерно каждый пятый пациент имел признаки мультифокального атеросклероза (n = 32; 24, 62%). Большинство пациентов имели хроническую сердечную недостаточность (ХСН) ФК I–II, преобладали пациенты с ХСН и сохраненной фракцией выброса (ФВ). Абсолютное большинство пациентов имели избыточную массу тела или 40
ожирение, только 17,69% — нормальную массу тела, дефицит массы тела не регистрировался. У 36,92% имелись нарушения углеводного обмена в виде СД 2 типа или предиабета (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе или их сочетание). Исходная медикаментозная терапия определялась в условиях сосудистых отделений, в которых пациенты проходили терапию ОКС, и корректировалась в ходе амбулаторного наблюдения на этапе реабилитации (табл. 2). Следует отметить, что по данным анамнеза меньше половины пациентов до развития ОКС регулярно принимали гиполипидемические и гипотензивные препараты. Основными классами препаратов, которые получали пациенты в большинстве случаев, были антагонисты РААС, бета-блокаторы, антиагреганты
и статины. В ходе наблюдения проводилась коррекция терапии: несколько увеличилась доля назначений антагонистов кальция и диуретиков (табл. 2). Холестеринснижающие препараты получали все пациенты, в виде статиновой монотерапии или в виде комбинации статина с эзетимибом (49,23%). Все пациенты с СД 2 типа получали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), 2 пациента с СД 2 типа комбинированную терапию (инсулинотерапия, ПССП). Пациентам с предиабетом были рекомендованы мероприятия по изменению образа жизни, медикаментозная профилактика СД 2 типа не проводилась. За время наблюдения отмечено значимое снижение уровня общего холестерина через 12 месяцев наблюдения, у 63,8% (83/130) группы общий холестерин снизился значимо (Me: –1,545; LQ: –3,90; UQ: –0,40); так же значимо снизился уровень холестерина ЛПНП (Me: –1,275; LQ: –2,32; UQ: –0,17) в 64,6% случаев (84/130) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у 59,23% пациентов (Me: –0,285; LQ: –1,08; UQ: 0,02). При этом достижение целевых уровней холестерина ЛПНП было отмечено только в трети случаев к концу наблюдения, что, безусловно, превышало исходный показатель, но было недостаточным (табл. 3). Было отмечена значимая положительная динамика по уровням аланинаминотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) у 63,07% пациентов. В общей группе пациентов не было отмечено значимой динамики уровня гликемии натощак (табл. 3). Тем не менее была отмечена негативная тенденция — к концу периода наблюдения было выявлено 11 (8,46%) новых случаев нарушения углеводного обмена: 4 случая СД 2 типа и 7 случаев предиабета de novo. А нализ подгруппы пациентов без исходно верифицированных нарушений углеводного обмена (n = 82) показал статистически значимый прирост уровня глюкозы крови в течение периода наблюдения (табл. 4). В нашем наблюдении увеличение показателя было отмечено в 3/4 случаев (62/82): Me: 0,09; LQ: –1,32; UQ: 0,70. Отмечена тенденция увеличения доли пациентов с глюкозой крови в диагностически значимом диапазоне — более 6,0 ммоль/л. Обследование этих пациентов привело к выявлению новых случаев нарушений углеводного обмена в группе. При этом масса тела и ИМТ у пациентов существенно не менялись, что косвенно указывает на наличие других факторов риска повышения уровня глюкозы крови. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология Таблица 3 Динамика некоторых показателей метаболического статуса у пациентов Показатель Масса тела, кг; Ме (LQ; UQ) ИМТ, кг/м2; Ме (LQ; UQ) Ожирение/избыточная масса тела, абс. (%)
Исходно (n = 130) 83 (75,00; 93,00)
Через 12 мес (n = 130) 83 (76,00; 93,00)
28,52 (25,80; 31,56)
28,75 (26,01; 31,72)
107 (82,31)
102 (78,46)
χ2 Мак-Немара A/D 47,81; р = 0,000; B/C 1,13; р = 0,289 Т 621,5; Z 5,378; р = 0,000 Т 473,5; Z 5,849; р = 0,000
Холестерин общий, ммоль/л; Ме (LQ; UQ)
4,75 (3,93; 5,5)
3,8 (3,41; 4,50)
Холестерин ЛПНП, ммоль/л; Ме (LQ; UQ)
2,99 (2,3; 3,76)
2,25 (1,87; 2,83)
12 (9,23)
44 (33,84)
Достижение целевого уровня холестерина ЛПНП, абс. (%)
Критерий, р Т 689,5; Z 0,885; р = 0,376 Т 1211,0; Z 0,767; р = 0,443
χ2 Мак-Немара A/D 62,46; р = 0,000; B/C 20,89; р = 0,000 Т 20,00; Z 7,522; р = 0,000 Т 1717,00; Z 1,003; р = 0,316 Т 1017,00; Z 3,164; р=0,002 Т 1094,00; Z 2,808; р = 0,005
Холестерин ЛПВП, ммоль/л; Ме (LQ; UQ)
1,12 (0,94; 1,34)
1,02 (0,89; 1,26)
Глюкоза крови, ммоль/л; Ме (LQ; UQ)
5,72 (5,10; 6,60)
5,60 (4,93; 6,27)
АсАТ, Ед/л, Ме (LQ; UQ)
29,00 (21; 42,50)
24 ,00 (19,00; 30,00)
АлАТ, Ед/л, Ме (LQ; UQ)
29,00 (20,00; 41,00)
23,00 (17,00; 33,00)
Креатинин, мкмоль/л, Ме (LQ; UQ)
90,00 (75,75; 100,3)
92 (76,4; 106,00)
Т 1541,5,00; Z 0,188; р = 0,851
24 (18,46)
28 (21,54)
χ2 Мак-Немара
СД 2 типа, абс. (%)
A/D 47,06; р = 0,000; B/C 2,25; р = 0,135 Предиабет, абс. (%)
24 (18,46)
31 (23,85)
χ2 Мак-Немара A/D 44,52; р = 0,000; B/C 5,14; р = 0,023
СД 2 типа и предиабет, абс. (%)
48 (36,92)
59 (45,38)
χ2 Мак-Немара A/D 4,07; р = 0,044; B/C 93,09; р = 0,002
Таблица 4 Динамика некоторых показателей метаболического статуса у пациентов без предшествовавших нарушений углеводного обмена Показатель Масса тела, кг; Ме (LQ; UQ)
Исходно (n = 82) 82 (75,00; 92,00)
Через 12 мес (n = 82) 83,00 (76,00; 93,00)
28,06 (25,35; 30,49)
28,63 (24,98; 30,47)
5,35 (4,9; 5,8)
5,45 (4,9; 5,9)
Глюкоза крови натощак до 5,5 момль/л, абс. (%)
54 (65,85)
51 (62,19)
χ2 Мак-Немара A/D 10,76; р = 0,001; B/C 0,11; р = 0,742
Глюкоза крови натощак 5,6–6,0 ммоль/л, абс. (%)
21 (25,61)
20 (24,39)
χ2 Мак-Немара A/D 46,91; р = 0,000; B/C 0,03; р = 0,859
Глюкоза крови натощак 6,1–6,9 ммоль/л, абс. (%)
5 (6,09)
7 (8,54)
χ2 Мак-Немара A/D 67,01; р = 0,000; B/C 0,08; р = 0,773
Глюкоза крови натощак ≥ 7 ммоль/л, абс. (%)
2 (2,44)
4 (4,88)
χ2 Мак-Немара A/D 74,01; р = 0,000; B/C 0,17; р = 0,683
Обсуждение В ходе нашего исследования мы получили значимый прирост уровня глюкозы крови в течение периода наблюдения, что помогло выявить новые случаи наруше-
ния углеводного обмена (СД 2 типа, предиабет), результаты по уровню ИМТ оказались без динамики — все это косвенно указывает на возможные негативные метаболические эффекты препаратов.
ИМТ, кг/м2; Ме (LQ; UQ) Глюкоза крови, ммоль/л, Ме (LQ; UQ)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Критерий, р Т 272,00; Z 0,704; р = 0,481 Т 304,50; Z 0,709; р = 0,478 Т 634,00; Z 2,401; р = 0,016
Следует отметить, что основу медикаментозной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза, АГ, ХСН составляют антагонисты РААС. В нашем 41
Коллоквиум
Таблица 5 Результаты клинических исследований по вторичной сердечно-сосудистой профилактике среди пациентов с СД 2 типа [15] Исследование
Пациенты с СД 2 типа, n
Общая численность, n
Препарат
Риск ИБС vs плацебо у пациентов с СД 2 типа
4S Reanalysis
202 483
4444
Симвастатин 20–40 мг/сут
–55 (р = 0,002) –42 (р = 0,001)
CARE
586
4159
Правастатин 40 мг/сут
–25 (р = 0,05)
LIPID
1077
9014
Правастатин 40 мг/сут
–19 (NS)
LIPST
202
1677
Флувастатин 80 мг/сут
–47 (р = 0,04) –18 (р = 0,002)
HPS
3051
13 386
Симвастатин 40 мг/сут
4D
3051
1255
Аторвастатин 20 мг/сут
–8 (NS)
VA-HIT
769
2351
Гемфиброзил 1200 мг/сут
–32 (р = 0,004)
DAIS
418
418
Фенофибрат 200 мг/сут
–23 (NS)
Таблица 6 Потенциал липидснижающего эффекта статинов в отношении ЛПНП [18, 19] Интенсивность липидснижающего эффекта Высокая (снижение ЛПНП на ≥ 50%) Аторвастатин 40–80 мг/сут* Розувастатин 20–40 мг/сут*
Умеренная (снижение ЛПНП на 30–49%) Аторвастатин 10–40 мг/сут* Розувастатин 5–10 мг/сут* Симвастатин 20–40 мг/сут* Правастатин 40–80 мг/сут* Ловастатин 40–80 мг/сут* Флувастатин 40 мг 2 раза в сут* Флувастатин XL 80 мг/сут Питавастатин 1–4 мг/сут
Низкая (снижение ЛПНП на < 30%) Симвастатин 10 мг/сут Правастатин 10–20 мг/сут* Ловастатин 20 мг/сут* Флувастатин 20–40 мг/сут
Примечание. * Статины и дозы изучены в рандомизированных клинических исследованиях.
Таблица 7 Факторы риска, повышающие риск статин-ассоциированных нарушений углеводного метаболизма [14, 17] 1. Старший возраст 2. Более высокие дозы или интенсивность липидснижающего действия (например, применение высоких доз статинов в связи с предшествовавшим ОНМК или ТИА) 3. Предиабет 4. Избыточная масса тела
наблюдении абсолютное большинство пациентов (90,77%) получали препараты этой категории. По данным метаанализа (n = 72 128) терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) ассоциирована со значительным снижением числа новых случаев СД 2 типа в сравнении с бета-блокаторами, диуретиками, антагонистами ка льция (блокаторами ка льциевых каналов) и плацебо у пациентов с АГ (OR 0,80; 95% ДИ 0,68–0,93), ИБС или ССЗ (OR 0,83; 95% ДИ 0,68–1,00), наиболее значимо — у пациентов с ХСН (OR 0,22; 95% ДИ 0,10–0,47). Среди пациентов с предиабетом рамиприл способствует у вели чению частоты нормогликемии, но не снижает риск СД 2 типа [4]. Противодиабетический эффект сартанов (блокаторов рецепторов к ангиотензину II, БРА) основан на следующих свойствах препаратов, 42
клинически реализующихся в повышении чувствительности к инсулину и снижении гликемии: активация PPAR-γ-рецепторов; увеличение притока крови к мышцам и регуляция транспортеров глюкозы в мышечной ткани; подавление окислительного стресса; противовоспалительное действие; защита от глюкозотоксичности, ингибирование фиброза за счет ингибирования TGF-β (трансформирующего ростового фактора бета (англ. Transforming growth factor beta)); усиление эффектов инсулина; повышение уровня адипонектина [5, 6]. Метаанализ показал, что в сравнении с плацебо в группе пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и/или АГ лозартан, кандесартан, валсартан, телмисартан демонстрируют клинически значимое снижение риска развития СД 2 типа (на 16–20%). По данным когортных исследований пациентов с АГ, срав-
нимый протективный эффект отмечали у валсартана, ирбесартана, кандесартана, телмисартана. Новый препарат азилсартан также повышает чувствительность к инсулину, демонстрируя протективный потенциал. Единственный БРА — олмесартан повышает риск СД 2 типа, и его назначение следует избегать при СД 2 типа [6] и в группе риска СД 2 типа. Треть наших пациентов полу ча ла препараты группы блокаторов кальциевых каналов. Эти препараты в целом считаются препаратами нейтрального действия в отношении риска СД 2 типа. Многие исследования показали, что антагонисты кальция связаны с большим риском СД 2 типа, чем иАПФ и БРА, но с более низким, чем бета-блокаторы и тиазидные диуретики [7]. Пациенты в нашем наблюдении, как и абсолютное большинство пациентов в сходной клинической ситуации, получали метаболически значимые препараты с негативным эффектом в отношении уровня глюкозы крови — бета-блокаторы, диуретики, статины. Данные систематического обзора свидетельствуют, что некоторые бета-блокаторы могут дозозависимо повышать риск СД 2 типа [8]. Механизмы, лежащие в основе негативных метаболических эффектов бета-блокаторов с возможными клиническими последствиями в виде увеличения массы тела и возникновения нарушений углеводного обмена, включают: ингибирование высвобождения инсулина; инсулинорезистентность; down-регуляцию инсулиновых рецепторов; увеличение массы тела; снижение общих энергетических затрат; снижение энергетических затрат в покое; снижение термогенетического эффекта пищи; снижение термогенеза, не связанного с физической нагрузкой; ингибирование липолиза; снижение активности липопротеинлипазы; эндотелиальную дисфункцию [9]. По некоторым данным, бета-блокаторы повышают риск СД 2 типа на 12% (OR 1,12; 95% ДИ 1,04– 1,21) [7]. Тем не менее отрицательные метаболические эффекты не являются класс-эффектом: наибольшее количество данных касается позитивных эффектов карведилола (повышение чувствительности к инсулину), недостаточно данных для окончательных выводов по лабеталолу и небивололу — также препаратам с потенциально лучшим метаболическим профилем в сравнении, в частности, с метопрололом, атенололом [10]. Диуретики могут дозозависимо повышать риск СД 2 типа на 10–45% вследствие развития инсулинорезистентности ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Эндокринология и нарушения высвобождения инсулина на фоне гипокалиемии [7, 8]. Применение статинов связано с увеличением вероятности новых случаев СД 2 типа в зависимости от дозы и длительности приема препаратов [11–13]. По данным метаанализа, в течение более чем 4-летней терапии статинами риск диабета составляет около 9% [14]. Этой проблеме посвящено множество работ в различных группах больных (от пациентов с инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к глюкозе до СД 2 типа). Во всех исследованиях полученные результаты свидетельствуют о несомненной пользе применения статинов за счет их основного гиполипидемического действия, значимого снижения общего сердечно-сосудистого риска и смертности, но при этом с очевидностью обнаруживается их способность увеличивать инсулинорезистентность и уровень глюкозы. Этот к ласс препаратов, безусловно, один из лидеров в управлении неблагоприятными конечными сердечно-сосудистыми событиями, в том числе и у пациентов с СД 2 типа (табл. 5). В нашем наблюдении большинство пациентов (92,31%) получали аторваста-
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
тин. Как известно, в трех крупных рандомизированных исследованиях (TNT, IDEAL, SPARCL) было показано, что у пациентов, принимавших разные дозы аторвастатина — от 10 до 80 мг/сут, прослеживалась четкая прямая зависимость между дозой препарата и выявлением новых случаев СД 2 типа. Во всех трех исследованиях уровень глюкозы, масса тела, степень АГ и гипертриглицеридемия являлись значимыми предикторами новых случаев СД 2 типа [16]. Учитывая прямые и плейотропные эффекты статинов, на сегодняшний день уже не вызывает сомнений отрицательный ответ на вопрос, есть ли клиническая выгода в отказе от применения статинов с целью снижения риска развития СД 2 типа. Тем не менее обсуждение диабетогенного потенциала статинов не потеряло своего значения, так как у нас есть возможность рационального выбора препарата, его дозы и режима применения (в монотерапии или в комбинации с другими липидснижающими средствами). Возможные механизмы, лежащие в основе негативного влияния статинов на углеводный обмен, следующие: некоторые статины влияют на секрецию инсулина через прямое, опосредованное или ком-
бинированное действие на кальциевые каналы панкреатических β-клеток; снижение транслокации белков-переносчиков глюкозы 4-го типа в ответ на гипергликемию и гиперинсулинемию; снижение внутриклеточной сигнализации вследствие снижения уровня кофермента Q10, фарнезилпирофосфата, геранилгеранил пирофосфата и долихолов; ингибирование процессов фосфорилирования и уменьшение активности малых ГТФаз; ингибирование дифференцировки адипоцитов, приводящее к снижению PPAR-γ и CCAAT-энхансер-связывающего белка; снижение уровня лептина и адипонектина; увеличение массы тела [9]. Точные механизмы диабетогенных эффектов статинов до сих пор не установлены, не исключены генетические факторы, в частности, влияние полиморфного гена фермента 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим-А-редуктазы — основной точки действия статинов как липидснижающего агента [17]. Следует помнить, что представители класса статинов различаются интенсивностью липидснижающего эффекта (табл. 6), которая является одним из факторов, влияющих на побочный гипергликемический эффект (табл. 7).
43
Коллоквиум
Показано, что частота развития СД 2 типа de novo на фоне приема статинов с высокой интенсивностью составляет 0,2% в год, на фоне статинов умеренной интенсивности липидснижающего эффекта — 0,1% в год [17]. Учитывая четко установленную умеренную степень повышения риска СД 2 типа (абсолютный риск 0,2%) на фоне применения статинов и выраженный положительный эффект препаратов в снижении сердечно-сосудистого риска, статины остаются препаратами первого выборы для профилактики ССЗ [11, 20]. Абсолютное снижение сердечно-сосудистого риска высокой степени у пациентов перевешивает возможные неблагоприятные последствия небольшого увеличения заболеваемости СД 2 типа [11]. Тем не менее диабетогенный потенциал статинов следует учитывать при планировании профилактических программ. Все вышеизложенные аргументы указывают на необходимость более тщательной индивидуализации терапии с предпочтительным выбором схем терапии с наименьшим негативным влиянием на углеводный обмен. Метаболический профиль препаратов, применяющихся для терапии ССЗ, и их потенциал повышения/снижения риска развития СД 2 типа следует учитывать при определении тактики наблюдения пациентов. Безусловно, еще большее внимание следует уделять немедикаментозным вмешательствам — модификации образа жизни с отказом от курения, повышением физической активности, снижением массы тела и уменьшением потребления быстрых углеводов. Категорически обязателен мониторинг уровня глюкозы крови, результаты которого должен компетентно оценивать любой специалист, будь то терапевт, врач общей практики, эндокринолог, кардиолог или специалист по медицинской реабилитации. Расширение компетенций врачей-кардиологов, как и врачей любой другой специальности, в области профилактики, диагностики и лечения СД 2 типа — это не просто желательный элемент повышения врачебной квалификации, это не допускающая выбора необходимость реальной повседневной клинической практики. Тем более важна и эффективна работа в команде «пациент — терапевт — кардиолог — эндокринолог — …», когда присутствуют единое понимание проблемы, общая цель и имеются соответствующие навыки. В этой связи врачи всех специальностей должны обладать достаточными знаниями в области профилактики, диагностики, лечения СД 2 типа и его осложнений [9]. 44
Заключение В данном исследовании продемонстрирована тенденция у величения доли пациентов с повышенным уровнем глюкозы крови. К концу периода наблюдения было выявлено 8,46% новых случаев нарушений углеводного обмена (p < 0,05): СД 2 типа и предиабета de novo, что может быть связано с применением метаболически значимых препаратов, негативно влияющих на углеводный обмен. Метаболический профиль препаратов, применяющихся для терапии ССЗ, и их потенциал повышения/снижения риска развития СД 2 типа следует учитывать при определении тактики наблюдения пациентов. Ограничение проводимого исследования — ретроспективный характер, небольшая численность группы наблюдения, малое число значимых событий. Для углубленного изучения повышенного риска развития нарушений углеводного обмена и путей его преодоления в ходе планирования индивидуальных лечебно-реабилитационных программ у пациентов, получающих полифармакотерапию на третьем этапе кардиореабилитации после перенесенного ОКС, требуются дальнейшие проспективные исследования. ■
7. Liou Yi.-S., Chen H.-Yi., Tien L. et al. Antihypertensive Drug Use and New-Onset Diabetes in Female Patients with Coronary Artery Disease. A Population-based Longitudinal Cohort Study // Medicine. 2015. Vol. 94 (36). e1495. 8. Grimm C., Koberlein J., Wiosna W. New-onset diabetes and antihypertensive treatment // GMS Health Technol. Assess. 2010. Vol. 6. DOI: 10.3205/hta000081. 9. Друк И. В., Нечаева Г. И. Сахарный диабет 2-го типа для кардиологов. М.: МИА. 2017. 208 с. 10. Ripley T. L., Saseen J. J. β-Blockers: A Review of Th eir Pharmacological and Physiological Diversity in Hypertension // Ann. Pharmacotherapy. 2014. Vol. 48, № 6. P. 723–733. 11. Catapano A. L., Graham I., Backer G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias Th e Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS and European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 2999–3058. 12. Preiss D., Seshasai S. R., Welsh P. et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a metaanalysis // JAMA. 2011. Vol. 305. P. 2556–2564. 13. Mans I., Frei C. R., Wang C.-P., Mortensen E. M. Statins and New-Onset Diabetes Mellitus and Diabetic Complications: A Retrospective Cohort Study of US Healthy Adults // J. Gen. Intern. Med. Vol. 30 (11). P. 1599–1610. 14. Sattar N., Preiss D., Murray H. M. et al. Statins
Литература
and risk of incident diabetes: a collaborative meta-
1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р.
analysis of randomized statin trials // Lancet.
Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование
2010; 375: 735–742. 15. Bays H., Abate N., Chandalia M. et al.
NATION) // Сахарный диабет. 2016; 19 (2): 104–112.
Adiposopathy: sick fat causes high blood sugar,
2. Корнеева М. Н., Поддубская Е. А., Марданов Б. У.,
high blood pressure and dyslipidemia // Future
Дудинская Е. Н. Ранние нарушения углевод-
Cardiol. 2005; 1: 39–59.
ного обмена в кардиологической практике:
16. Яковенко Е. И., Мамендов М. Н. Влияние
диагностика и лечение: пособие / Под ред.
метаболических эффектов статинов
М. Н. Мамедова. М.: ФГБУ Государственный
на клинические проявления атеросклеро-
научно-исследовательский центр профилак-
за // Российский кардиологический журнал.
тической медицины, 2017. 108 с., илл. 3. Предиабет как междисциплинарная проблема: определение, риски, подходы к диагностике и профилактике сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений.
2012. 2 (94): 85–90. 17. Adhyaru B. B., Jacobson T. A. Safety and efficacy of statin therapy // Nat Rev Cardiol. 2018; 15: 757–769. 18. Grundy S. M., Stone N. J., Bailey A. L. et al. 2018
Совет экспертов // Российский кардиоло-
AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/
гический журнал. 2019; 24 (4): 83–91. dx.doi.
AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on
org/10.15829/1560–4071–2019–4–83–91.
the management of blood cholesterol: a report of
4. Geng D.-F., Jin D.-M., Wu W. et al. Angiotensin
the American College of Cardiology/American
converting enzyme inhibitors for prevention of new-
Heart Association task force on clinical practice
onset type 2 diabetes mellitus: A metaanalysis of
guidelines // J Am Coll Cardiol. 2018; pii: S0735–
72 128 patients // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 167 (6). P. 2605–2610. 5. Song H. F., Wang S., Li H. W. Eff ect of angiotensin receptor blockers in the prevention of type 2
1097(18)39034-X. 19. Lloyd-Jones D. M., Morris P. B., Ballantyne C. M. et al. 2017 focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-
diabetes and cardiovascular events: a meta-analysis
statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the
of randomized trials // Chinese Med. J. 2012. Vol.
management of atherosclerotic cardiovascular disease
125 (10). P. 1804–1810. 6. Dezs C. A. The Diff erent Th erapeutic Choices
risk // J Am Coll Cardiol. 2017; 70: 1785–1822. 20. Brault M., Ray J., Gomez Y.-H. et al. Statin treatment
with ARBs. Which One to Give? When? Why? //
and new-onset diabetes: A review of proposed
Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2016. Vol. 16. P. 255–266.
mechanisms // Metabolism. 2014. Vol. 63 (6). P. 735–745. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Современные методы реабилитации детей с детским церебральным параличом Л. Б. Куранова*, 1, кандидат медицинских наук Б. И. Херодинов**, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург ** ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург Резюме. Обзор возможностей реабилитации детей с детским церебральным параличом. В статье представлен подробный анализ видов, методов лечения и реабилитации, предназначенный для врачей-реабилитологов, врачей общей практики, узких специалистов. Ключевые слова: реабилитация, детский церебральный паралич, педиатрия, мультидисциплинарное лечение, массаж.
Modern rehabilitation methods of cerebral palsy in children L. B. Kuranova, B. I. Kherodinov Abstract. This is a review of rehabilitation options for children with cerebral palsy. The article provides a detailed analysis of the types, methods of treatment and rehabilitation, intended for rehabilitation therapists, general practitioners, and subject-matter specialists. Keywords: rehabilitation, cerebral palsy, cerebral palsy, pediatrics, multidisciplinary treatment, exercise therapy, massage.
А
ктуальность вопроса лечения и реабилитации детей с детским церебральным параличом не вызывает сомнения. Особенно важно на современном этапе, когда оценка терапии должна проводиться с помощью доказательных методов. Детский церебральный паралич (ДЦП) — группа стабильных нарушений развития моторики и поддержания позы, ведущих к двигательным дефектам, обусловленным непрогрессирующим повреждением и/или аномалией развивающегося головного мозга у плода или новорожденного ребенка. Детский церебральный паралич развивается, по разным данным, в 2–3,6 случая на 1000 живых новорожденных и является основной причиной детской неврологической инвалидности в мире. Среди недоношенных детей частота ДЦП составляет 1%. У новорожденных с массой тела менее 1500 г распространенность заболевания увеличивается до 5–15%, а при экстремально низкой массе тела — до 25–30%. Многоплодная беременность повышает риск развития ДЦП: частота при
1
Контактная информация: lbkuranova@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2019.11.39.007 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
одноплодной беременности составляет 0,2%, при двойне — 1,5%, при тройне — 8,0%, при четырехплодной беременности — 43%. В Российской Федерации распространенность зарегистрированных случаев ДЦП составляет 2,2–3,3 случая на 1000 новорожденных [1]. Оптимальное оказание помощи пациенту подразумевает мультидисциплинарный подход команды специалистов медицинского, педагогического и социального профиля, обращающих свое внимание на потребностях не только самого пациента, но и членов его семьи, участвующих в ежедневной реабилитации и социальной адаптации больного. Являясь дисфункциональным состоянием, заболевание требует непрерывной ежедневной реабилитации с первых дней жизни пациента, учитывающей следующие медицинские и социальные аспекты задачи: • передвижение, поддержание позы и двигательная активность ребенка; • коммуникация; • лечение сопутствующих заболеваний; • ежедневная активность; • уход за ребенком; • качество жизни пациента и членов семьи; • мотивационная и эмоциональная поддержка.
У ребенка до 4 месяцев (согласно классификации К. А. Семеновой) диагноз не всегда очевиден. Наличие отягощенного перинатального анамнеза, задержка психомоторного развития ребенка являются показаниями к целенаправленному наблюдению ребенка педиатром, реабилитологом, эрготерапевтом, психологом, дефектологом, механотерапевтом, гидрореабилитологом и неврологом. На первом этапе реабилитации оказание помощи новорожденным, угрожаемым по развитию ДЦП, начинается в роддоме и продолжается на втором этапе — в специализированных отделениях при детских больницах и в дальнейшем переходит на третий этап — амбулаторно при детских поликлиниках под наблюдением педиатра, невролога и врачей-специалистов (ортопеда, офтальмолога и др.). Первичное обследование пациента и дальнейшее лечение могут проводиться в условиях стационара, дневного стационара и амбулаторно в детской поликлинике, что определяется степенью тяжести общего состояния пациента. Дополнительным этапом восстановительного лечения является направление пациентов в учреждения санаторного профиля, а также центры социальной реабилитации. Продолжительность непрерывного пребывани я такого ребенка в лечебном учреждении зави45
Страничка педиатра
сит от тяжести двигательных нарушений и сопутствующей патологии. Важным является не только проведение курсов комплексного восстановительного лечения в условиях медицинского учреждения, но и выполнение рекомендаций относительно уровня и характера физических нагрузок, использования технических средств реабилитации в домашних условиях. Ключевыми принципами оказания помощи при этом заболевании являются ее раннее начало, непрерывность и преемственность всех этапов реабилитации или мультидисциплинарный подход. После консультации поступающего на реабилитацию пациента врачебной мультидисциплинарной бригадой выставляется реабилитационный диагноз (в категориях международной классификации функционирования или МКФ), определяются краткосрочные и долгосрочные цели реабилитации, составляется индивидуальный реабилитационный план. Постоянно происходит увеличение числа и совершенствование существующих традиционных и альтернативных методик лечения пациентов с ДЦП, однако принципиальная цель остается прежней — своевременная компенсация функциональных нарушений, развившихся в результате повреждения головного мозга ребенка, и минимизация вторичных биомеханических деформаций и социальных последствий заболевания. При невозможности патогенетического воздействия на причину ДЦП задачей является оптимальная адаптация ребенка к существующему дефекту, основанная на принципах пластичности нервной системы. На современном этапе хирургическая коррекция является одним из самых эффективных методов реабилитации детей с детским церебральным параличом. Сложность проблемы заключается в том, что принятие решения требует понимания целого ряда факторов, влияющих на прогноз и перспективы пациента. Хирургические методы лечения показаны лишь в случае выраженной спастичности и касаются только резистентных состояний ДЦП, особенно после того, как все консервативные методы оказались несостоятельными. Хирургическое лечение всегда должно проводиться в комплексе с использованием мультидисциплинарного подхода, основываясь на тщательной клинической и нейрофизиологической оценке. Цель этой оценки — определить роль спастичности в формировании патологической позы и двигательного сте46
реотипа и влияние этой спастичности на степень нарушения критериев жизнедеятельности. Необходимо помнить, что в ряде случаев больной может осуществлять свою двигательную активность лишь при наличии определенного уровня спастичности и ее отмена может фактически приводить к ухудшению состояния. Поэтому на этапе выбора тактики лечения очень важно выделить так называемую «функциональную» спастичность, которая помогает сохранить определенный уровень ежедневной активности пациента, и «патологическую», являющуюся собственно инвалидизирующей. Важно также разделить мышечные и суставные контрактуры. При выборе «подходящего кандидата» необходимо очень четко определить цели для конкретного больного, которые должны быть достигнуты в ходе предстоящей операции. Целями предстоящего оперативного вмешательства могут быть повышение качества жизни и независимости, улучшение функции конечностей, уменьшение выраженности ортопедических нарушений. Подходы к оперативному лечению спастичности при детском церебральном пара личе мож но подразделить на несколько г ру пп в зависимости от уровня воздействия, конкретной задачи и способа ее решения [2]: 1. Нейрохирургическое лечение: 1.1. Деструктивные нейрохирургические методики: а) стереотаксическая энцефалотомия; б) продольная (лонгитудинальная) миелотомия; в) заднешейная ризотомия; г) селективная дорсальная ризотомия; д) нейротомия. 1.2. Функциональная нейрохирургия: а) стимуляция мозжечка; б) стимуляция спинного мозга (шейный отдел, поясничный отдел). 2. Ортопедохирургическое лечение: 2.1. По месту воздействия: а) операции на костях и суставах. б) операции на сухожилиях. в) операции на мышцах. 2.2. По способу воздействия: а) компрессионно-дистракционные методики; б) костные внутрисуставные операции; в) костно-пластические операции. Преодоление спастичности и снижение мышечного тонуса по-прежнему остаются центральными задачами большинства реабилитационных методик
при ДЦП. Вместе с тем следует понимать, что высокий мышечный тонус может играть определенную опорную роль при перемещениях пациента с ДЦП, его снижение не всегда ведет к улучшению двигательной функции [3]. Лечебная физкультура (ЛФК) чрезвычайно эффективный метод, обязательно включаемый в реабилитацию детей с ДЦП [4]. Задачами лечения со стороны ЛФК являются: • нормализация мышечного тонуса; • нормализация двигательных навыков; • повышение подвижности суставов; • повышение силы и силовой выносливости основных групп мышц; • оптимизация и профилактика спазмированости мышц. Массаж представляет собой мануальное воздействие на кожу и подлежащие образования пациентов с ДЦП. Процедура массажа является традиционной и наиболее назначаемой в структуре комплексной терапии. Массаж решает те же лечебные задачи, что и ЛФК, во главе этих задач лежит спастичность. Массажные техники оказывают воздействие либо на зоны основного поражения — так называемые триггерные точки, либо на организм в целом — проведение общего расслабляющего массажа, либо на рефлекторно-сегментарные области — рефлекторный, паравертебральный массаж. Отдельного внимания заслуживают дозировки массажа при ДЦП. Они на порядок выше, чем при других неврологических заболеваниях и составляют 5–7 массажных единиц. Методы физической реабилитации традиционно представлены механотерапией, а в ряде медицинских центров и клиник — роботизированной аппаратной терапией с использованием специализированных тренажеров, в том числе основанных на принципе биологической обратной связи (БОС). Наиболее эффективными устройствами сегодня являются аппараты серии «Локомат» (Locomat) — роботизированный ортопедический тренажер для восстановления навыков ходьбы. Предлагаемое устройство применяется в разных комплектациях с учетом особенностей реабилитируемых пациентов. Тренажер «Армео» (Armeo) — это роботизированный комплекс для функциональной терапии верхних и нижних конечностей с биологически обратной связью. Одним из наиболее эффективных механизмов для диагностики, контроля и лечения пациентов с ДЦП является стабилоплатформа, выпускаемая в разных вариантах, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
дающая возможность не только оказывать лечебный эффект, но и определять состояние пациента в данный период времени, то есть определять качество и динамику реабилитационного процесса. В системе комплексного восстановительного лечения детей важным компонентом являются вертикализаторы различных модификаций. Эти тренажеры создают возможность создания и придания правильного постепенного вертикального положения больного в пространстве. Прорывной методикой в лечении пациентов с ДЦП стало появление экзоскелетов различных видов. Эти т рена жеры дают возмож ность пациенту создать и выработать полное ощущение паттерна ходьбы при крайне низких физиологических возможностях. Отдельно рассматривают тренажерную систему «Моушен Мейкер» (Motion Maker), показавшую высокую доказательную эффективность. Отечественной разработкой, нашедшей широкое применение в комплексной реабилитации таких пациентов, явилось использование метода динамической проприоцептивной коррекции, осуществляемой при помощи специализированных костюмов («Адели», «Гравистат», «Атлант»), систем, состоящих из опорных эластичных регулируемых элементов, с помощью которых создаются целенаправленная коррекция позы и дозированная нагрузка на опорно-двигательный аппарат пациентов с целью нормализации проприоцептивной афферентации. Традиционно в России при реабилитации пациентов с ДЦП широко используются физиотерапевтические методы, в том числе основанные на природных факторах воздействия: аппликации грязей, парафина, фангопарафина, озокерита с антиспастической целью. Также активно применяются электрофизиологические методы — различные виды электростимуляции, электрофорез с лекарственными веществами. Хорошие результаты показала методика фотохромотерапии, предлагаемая на различные значимые рефлексогенные зоны. Активно используются с хорошим терапевтическим эффектом методы воздействия на головной мозг (Томатис и биоакустическая коррекция). К физиотерапевтическим методам лечения детей с ДЦП также относится метод гипербарической оксигенации, хорошо зарекомендовавший себя при атаксических формах заболевания. Для оптимизации настроения, повышения эмоционального состояния и профилактики витамин D-дефицитных состояний детям с ДЦП ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
назначают гелиотерапию с использованием аппарата «Искусственное солнце». В случаях, когда речевые и умственные возможности пациента с ДЦП нарушены в той или иной степени, в комплекс реабилитационных мероприятий подключается специалист логопед-дефектолог. В зависимости от направления поражения (речь, умственные, когнитивные нарушения) назначаются те или иные методики. Логопедическая коррекция предусматривает проговаривание определенных звуков, их сочетаний, слогов и слов в определенной последовательности. Также используются различные авторские гимнастики, дающие возможность улучшить состояние челюстнолицевого аппарата. Как дополнительная помощь специалисту предлагается к применению логопедический массаж лица, языка и нижней челюсти, который проводится мануально или с помощью специальных зондов. Дефектолог проводит обучающие программы, которые улучшают умственное и логическое состояние ребенка с ДЦП. Для нормализации психоэмоционального статуса семей, в которых живут дети с ДЦП, в программе комплексной реабилитации специалист — клинический психолог решает следующие задачи: • оценка психологического статуса ребенка с ДЦП и семьи; • углубленная оценка когнитивных функций ребенка (памяти, внимания); • оценка эмоционального состояния, диагностика тревог, депрессий; • проводит консультирование и психологическую помощь и коррекцию семье и ребенку. Оценка проводится по специальным опросникам и шкалам, дающим возможность объективно оценивать данные состояния и проводить соответствующую коррекцию. К методам с высокой доказательностью относят технологии альтернативной коммуникации и различные варианты игровой терапии (сказка-терапия и другие методы). Эрготерапия — новое направление в реабилитации. В современной медицине на уровне мультидисциплинарной бригады всегда присутствует эрготерапевт, особенно тогда, когда двигательные возможности пациентов в структуре бытовых навыков снижены или нарушены в значительной степени. Эти специалисты помогают детям обрести комфорт в бытовой повседневной деятельности. По образованию эрготерапевт — это психолог или специалист по адаптив-
ной физической культуре, прошедший соответствующую подготовку. В задачи лечения, стоящие перед эрготерапевтом, входят: • оценка стресса на бытовую деятельность; • оценка деятельности пациента на бытовом уровне; • оценка тревожности при ограничении деятельности; • восстановление или развитие деятельности, которая была ограничена или нарушена; • оценка возможностей самостоятельной деятельности. Профилактика гиперопеки семьи; • включение пациента в деятельность по самообслуживанию и перемещению; • обследование среды обитания и ее адаптации для дальнейшей деятельности пациента; • восстановление двигательных возможностей в бытовой сфере; • профилактика ограничений бытовых движений. Основное на п ра в лен ие за н я т и й с социальным педагогом — обучение коммуникативным техникам и взаимодействию с окружающей средой. Оно проводится, как правило, в индивидуальном режиме в течение длительного времени. Создается на основании индивидуальной программы социального обслуживания (ИПСО). Проводится в социальных центрах реабилитации инвалидов, городских поликлиниках или отделениях медицинских центров реабилитации и включает в себя: • работу со специалистами; • создание образовательной среды в учреждениях дополнительного образования; • взаимодействие с родителями (просветительская работа); • диагностику профессиональной направленности и подготовку к обучению; • работу с семьей больного ребенка; • исследование проблем семьи; • социально-педагогическое патронирование семьи; • социально-педагогическую подготовку к реабилитационному процессу; • работу непосредственно с ребенком; • педагого-психологическую диагностику; • разработку программ индивидуальной реабилитации; • коррекционно-развивающую работу. Большую роль в качестве жизни детей с ДЦП играют ортопедические устрой47
Страничка педиатра
ства. К ним относятся специально изготовляемые стельки, ортопедическая обувь и так называемые ортезы для поддерживания голени. Все эти устройства способствуют нормализации паттерна ходьбы или возможности создания вертикального положения в зависимости от степени инвалидизации ребенка. Помимо традиционных методов лечения ДЦП предлагаются альтернативные программы реабилитации. К альтернативным методам лечения и реабилитации пациентов относят акупунктуру и иглорефлексотерапию, мануальную терапию, краниосакральные техники, канистерапию, иппотерапию и дельфинотерапию, йогу, тайцзицюань, методы китайской традиционной медицины, однако согласно критериям доказательной медицины эффективность и безопасность данных методик в настоящее время не оценивалась. Также с недостаточной доказательной базой в лечении ДЦП предлагается кинезиотейпирование. Метод, дающий возможность компенсировать нарушения тонуса и оптимизировать двигательные навыки. Ва ж н ы м и пер спек т и вн ы м из о бретением в современных гидрореабилитационных технологиях лечения сопутствующих синдромов ДЦП является метод подводного вытяжения. Конструкция аппарата водного вытяжения представляет собой ванну, наполненну ю водой, с установленным в ней специальным механизмом, в которую погружен пациент. При этом нижние конечности пациента зафиксированы. За плечевой пояс с помощью специального устройства осуществляется тракция, имеющая электронную регулировку вытяжения. Вытяжение осуществляется по специально разработанной методике с учетом заболевания и индивидуальных особенностей пациентов. Больного подвозит к аппарату специальная платформа, которая создает неподвижность в горизонтальном положении. Метод подводного вытяжения оказывает лечебное воздействие на деформации грудной клетки, нарушения осанки различной степени и болевые синдромы, вызванные компрессией, что часто встречается у пациентов с ДЦП. Механизм действия водного вытяжения направлен на снижение компрессии и вытяжения позвоночного столба, а вместе с ним и грудной к летки. Подводное вытяжение оказывает как лечебное, так и профилактическое действие на заболевания позвоночника и на состояние пациента с ДЦП в целом. Метод под48
водного вытяжения предусматривает возможность изолированной тракции заданных отделов позвоночного столба (можно воздействовать на любой отдел позвоночника). Сама процедура не вызывает болезненности и негативных ощущений. Противопоказанием к назначению подводного вытяжения могут быть нестабильность различных отделов позвоночника, подвижность в отделах позвонков, дисплазия соединительной ткани («растянутость» связок). Также не назначается водное вытяжение при наличии общих противопоказаний для реабилитации. Курс лечения методом подводного вытяжения составляет в среднем 15–18 процедур через день в составе комплексной терапии детей с ДЦП. Рекомендовано проводить не менее 3 курсов в течение года. К методическим особенностям проведения процедуры относят силу и длительность вытяжения в килограммах, определяемую индивидуально. Так же ин диви д уа льно необходимо определить темп (скорость) вытяжения. В комплексной реабилитации детей с ДЦП, имеющих двигательные нарушения, отдельным направлением в лечении является использование воды температуры 36–38 °С в бассейне вместе со специальными упражнениями. Эти водные гимнастики, или гидрокинезотерапия, способствуют значительному повышению подвижности суставов и расслаблению мышц, что приводит к нормализации двигательных способностей у пациентов. Упражнения проводятся в воде инструктором, чаще в пассивном режиме вместе со специальными перемещениями и скольжениями по поверхности воды. В занятии могут применяться ныряния и подныривания. Эти движения выполняют с разной скоростью в разных плоскостях и направлениях по строго определенной методике. В начале курса восстановительного лечения необходимо протестировать пациента с ДЦП на толерантность к физической нагрузке и по результатам проб сделать правильные назначения дозировки упражнений. Важным моментом в прогнозе пациентов с ДЦП являются возможность сохранения двигательных навыков в течение всей жизни и собственно продолжительность самой жизни. Уровень смертности среди пациентов с ДЦП находится в прямой зависимости от степени двигательного дефицита и сопутствующих заболеваний. Другим предиктором преждевременного летального исхода служит снижение интеллекта и неспособ-
ность к самообслуживанию. Так, было показано, что в европейских странах пациенты с ДЦП и коэффициентом интеллекта менее 20 в половине случаев не достигали возраста 18 лет, тогда как при коэффициенте интеллекта более 35 — 92% пациентов с ДЦП жили более 20 лет. Что касается прогноза двигательных возможностей, то он не столь оптимистичен. К сожалению, доказано [5], что в подростковом и взрослом возрасте двигательная функция и ходьба у х удшаются и только половина (!) детей с III уровнем моторных функций по шкале GMFCS (Global Motor Function Classification System) продолжают ходить со вспомогательными средствами, уже став взрослыми. Уровень V — лежачие пациенты, и они достигают максимума своего двигательного развития к 3 годам. Детям IV–V уровня реабилитация должна проводиться по «паллиативным» принципам. В целом качество жизни и прогноз социальной адаптации пациентов с детским церебральным параличом в значительной степени зависят от своевременного оказания медицинской, педагогической и социальной помощи ребенку и его семье. Социальная депривация и недоступность комплексной помощи могут оказать негативное воздействие на развитие ребенка с ДЦП, возможно, даже большее по своей значимости, чем исходное структурное повреждение головного мозга. ■
Литература 1. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с детским церебральным параличом. https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/ poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/_ kr_dcp.pdf. 2. Шалькевич Л. В., Зарецкий С. В. Хирургические методы лечения спастичности у детей при детском церебральном параличе: основные положения, показания, эффективность // Медицинская панорама. 2005, № 11. 3. Rosenbaum P. L., Dan B. The continuing evolution of «Cerebral Palsy» // Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 2019, 24. S1877– 0657(19)30152–6. 4. Немкова С. А. Детский церебральный паралич: ранняя диагностика и восстановительное лечение // Лечащий Врач. 2007, № 5. 5. Rosenbaum P. L., Livingston M. H., Palisano R. J., Galuppi B. E., Russell D. J. Quality of life and health-related quality of life of adolescents with cerebral palsy // Developmental Medicine & Child Neurology. 2007, Jul; 49 (7): 516–521. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Питание доношенных детей с задержкой внутриутробного роста А. Ф. Киосов, кандидат медицинских наук ГБУЗ ОКБ № 2, Челябинск Резюме. Одним из важных вопросов в организации выхаживания детей с задержкой внутриутробного роста (ЗВУР) является вопрос организации энтерального вскармливания. Подходы к энтеральному питанию у детей отличаются в зависимости от степени зрелости ребенка. В настоящее время наиболее детально отражены подходы к энтеральному вскармливанию у недоношенных детей со ЗВУР. В питании таких детей, как правило, используются специальные лечебные продукты: обогатители грудного молока и/или смеси для недоношенных и маловесных детей. В современной литературе мало данных об особенностях организации энтерального вскармливания у доношенных детей с ЗВУР. В статье обсуждаются вопросы вскармливания доношенных новорожденных со ЗВУР при недостатке грудного молока, а также возможности использования для докорма у таких детей специализированной смеси для маловесных детей. Ключевые слова: новорожденные дети, задержка внутриутробного роста, задержка внутриутробного развития, энтеральное вскармливание.
Nutrition of children with delay of four domestic growth A. F. Kiosov Abstract. One of the important issues in the organization of nursing of children with intrauterine growth retardation (IUGR) is the issue of organizing enteral feeding. Enteral nutrition approaches in children differ depending on the degree of maturity of the child. Currently, the most detailed approaches to enteral feeding in premature infants with IUGR are reflected. In the diet of such children, as a rule, special therapeutic products are used: breast milk fortifiers and/or mixtures for premature and low-weight babies. In modern literature, there is little data on the characteristics of the organization of enteral feeding in full-term children with IUGR. The article discusses the issues of feeding full-term newborns with IUGR with a lack of breast milk, as well as the possibility of using a specialized mixture for low-weight children for feeding in such children. Keywords: newborn babies, intrauterine growth retardation, intrauterine growth retardation, enteral feeding.
О
дним из актуальных вопросов акушерства, неонатологии и педиатрии является проблема задержки внутриутробного роста и развития (ЗВУР) [1, 2]. В зарубежной литературе для описания ЗВУР используется сразу несколько терминов: Fetal Growth Restriction, Intrauterine Growth Retardation/Restriction (IUGR) [1–3]. ЗВУР является важным перинатальным фактором, который влияет на уровень младенческой смертности [1, 2, 4, 5]. Смертность детей со ЗВУР от 3 до 10 раз превышает смертность детей с нормальным физическим развитием [1, 2, 6]. По данным литературы частота ЗВУР в разных странах мира составляет от 3% до 30% от всех новорожденных детей [1, 2, 4, 6, 7]. В настоящее время существует более 30 различных определений ЗВУР [1, 2, 7]. В современной зарубежной литературе ЗВУР определяется как неспособность плода достичь своего «потенциала роста». Под «потенциалом роста» понимается потенциальный размер, определенный генетикой [2, 8–12].
Контактная информация: kiosow@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.40.96.008 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Для оценки физического развития новорожденного ребенка используются таблицы и графики центильного и/или сигмального типа, которые отражают динамику нарастания веса, роста и окружности головы [1, 2, 13–16]. В настоящее время для интерпретации антропометрических показателей ребенка наиболее широко неонатологами и педиатрами используется международный стандарт Intergrowth-21st (The International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century). Данный стандарт позволяет диагностировать не только наличие ЗВУР, но и оценить нутритивный статус детей с учетом срока гестации. ЗВУР диагностируется при отставании антропометрических показателей ребенка ниже 10-го центиля или ниже 2 сигмальных отклонений (z-score) относительно должных значений [14–16]. За основу диагностики ЗВУР в первую очередь берется оценка массы тела новорожденного ребенка, так как вес считается интегральным показателем, отражающим достаточность или недостаточность питания [1, 2, 7, 8, 10, 14–16]. В зависимости от степени отставания антропометрических показателей от должных значений выделяют степени тяжести ЗВУР [1–3, 7, 10, 14–16]. Подход к разделению на степени тяжести у разных авторов имеет существенные отличия. Общая концепция состоит в том, что чем значительнее отклонение показателей антропометрии 49
Страничка педиатра
Таблица 1 Суточный объем грудного молока в исследуемых группах, М ± m (S) Критерий
Первая группа (грудное вскармливание), n = 60
Вторая группа (смешанное вскармливание), n = 50
Количество грудного молока на третьи сутки после родов, мл
250 ± 1,5 (40)
150 ± 1,6 (30)*
Количество грудного молока на 17-е сутки после родов, мл
710 ± 4,0 (118)
690 ± 4,3 (123)
Примечание. * Различие между первой и второй группой (p < 0,05).
от нормативных значений, тем тяжелее ЗВУР и хуже прогноз [1, 2, 7, 10, 15, 16]. Дети с массой тела ниже 3-го центиля имеют «тяжелую» ЗВУР и самый высокий риск неблагоприятных исходов [1–3, 7, 10, 15, 16]. Проблема ЗВУР у новорожденных детей имеет много нерешенных вопросов. Одним из важных вопросов в организации выхаживания детей со ЗВУР является вопрос организации энтерального вскармливания. Основой организации вскармливания как у доношенных, так и недоношенных детей со ЗВУР является использование в питании грудного молока [1–3, 7, 10, 14–16]. В настоящее время наиболее детально отражены подходы к энтеральному вскармливанию у маловесных недоношенных детей, в питании которых используются специальные лечебные продукты: обогатители грудного молока и/или смеси для недоношенных детей [1, 2, 13, 14]. В современных публикациях мало данных об особенностях организации энтерального вскармливания у доношенных детей со ЗВУР. Большинство исследователей сходится во мнении, что, как и в ситуациях с недоношенными детьми, у доношенных детей со ЗВУР также необходимо добиваться «догоняющего» роста, скорость которого не должна быть излишней [1, 2, 10, 14]. Считается, что в питании доношенных детей со ЗВУР нецелесообразно использовать обогатители грудного молока, поскольку они нарушают соотношение основных пищевых веществ в сторону преобладания нутриентов и это может усилить риск развития метаболического синдрома [1, 2, 13, 14]. Очевидно, что при дефиците грудного молока и недостаточном росте у детей со ЗВУР необходимо использовать в питании специализированные молочные смеси для недоношенных и маловесных детей [1, 13, 14]. Однако в настоящее время общепринятых рекомендаций об использовании у доношенных детей со ЗВУР специализированных смесей для маловесных детей не существует [2, 10, 13, 14]. Представляется актуальным оценить эффективность применения у доношенных новорожденных детей со ЗВУР молочных смесей для маловесных и недоношенных детей. Для оценки эффективности использования нами была выбрана специализированная смесь Nutrilak Premium Пре как отечественный продукт для вскармливания недоношенных и маловесных детей. Целью данного исследования было оценить эффективность использования специализированной лечебной молочной смеси для недоношенных и маловесных детей в питании доношенных новорожденных детей со ЗВУР при недостатке грудного молока. Материал и методы исследования Исследование проводилось в ГБУЗ ОКБ № 2 г. Челябинска, в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей. Под наблюдением находились доношенные новорожденные дети со ЗВУР, которая диагностировалась на основании отставания массы тела при рождении ниже 10-го перцентиля. Для оценки использовался международный стандарт Intergrowth-21st. Измерение массы тела выполнялось на калиброванных электронных весах для детей. Измерение роста 50
и окружности головы проводилось по стандартной методике (www.intergrowth21.tghn.org). Всего в исследование было включено 110 новорожденных детей с диагнозом ЗВУР. Дети были разделены на две группы. Исследуемые группы детей были сопоставимы по сроку гестации, полу, антропометрическим параметрам при рождении, характеру и степени тяжести сопутствующей патологии, а также по анамнестическим данным и клинико-лабораторным показателям. Основное отличие между группами заключалось во вскармливании ребенка в стационаре. В первую группу вошли дети со ЗВУР, которые получали исключительно грудное вскармливание. Первая группа состояла из 60 детей. Во вторую группу вошли дети, находившиеся на смешанном вскармливании из-за недостатка грудного молока у матери. Вторая группа детей состояла из 50 пациентов. Новорожденные во второй группе получали грудное молоко с докормом сухой смесью для недоношенных и маловесных детей Nutrilak Premium Пре. Специализированная молочная смесь использовалась у детей с третьих суток жизни в количестве, составляющем 25–30% от суточного объема питания. Длительность назначения молочной смеси Nutrilak Premium Пре у детей во второй группе составила 14 дней. Клиническая оценка эффективности энтерального вскармливания в первой и второй группе проводилась на 17-е сутки жизни ребенка. У детей в исследуемых группах учитывались проявления дисфункций желудочно-кишечного тракта. Контроль массы тела проводился ежедневно с последующим расчетом темпа весовых прибавок. Измерение роста и окружности головы проводилось 1 раз в неделю. Матери в исследуемых группах получали одинаковое питание для кормящих женщин в стационаре. Измерение объема лактации у женщин проводилось ежедневно. Суточный объем лактации рассчитывали на основании контрольных кормлений, а также на основании объема сцеженного грудного молока. В каждой группе проводилось консультирование матерей по вопросам грудного вскармливания врачом-неонатологом совместно с консультантом из ассоциации консультантов по естественному вскармливанию. Статистическая обработка проводилась с применением программ Microsoft Excel 2016 и Statistica 6.0. Для расчета количественных признаков использовался t-тест Стьюдента для несвязанных и связанных групп, бинарные и качественные признаки оценивались статистическим тестом хи-квадрат (χ2). Уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Параметры (переменные) представлены в виде М ± m (S), где М — среднее значение параметра, m — стандартная ошибка среднего, S — среднеквадратическое отклонение. Результаты и обсуждение Основой питания новорожденных детей со ЗВУР является грудное молоко. В качестве оптимального метода кормления и в первой, и во второй группе с рождения мы старались использовать исключительно материнское молоко. Такое ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
питание наиболее оптимально у доношенных детей со ЗВУР в неонатальном периоде из-за высокого содержания в переходном грудном молоке пищевых веществ и биологически активных компонентов по сравнению со зрелым молоком [1, 13, 14]. У всех кормящих женщин мы проводили консультирование по вопросам грудного вскармливания. Однако у матерей во второй группе на третьи сутки после родов сохранялась недостаточная продукция грудного молока, что потребовало назначения докорма. Для докорма у доношенных детей со ЗВУР во второй группе нами использовалась специализированная смесь Nutrilak Premium Пре. Важно отметить, что, несмотря на введение докорма молочной смесью, с кормящими матерями продолжалось проведение консультирования по вопросам грудного вскармливания. Ежедневная работа по поддержке грудного вскармливания во второй группе позволила добиться улучшения лактации у матерей и последующей отмены докорма молочной смесью через 14 дней (к 17-м суткам жизни). Суточный объем грудного молока у кормящих женщин в первой и второй группе на третьи сутки и 17-е сутки после родов предоставлен в табл. 1. При недостатке грудного молока у матерей для кормления доношенных детей со ЗВУР нами использовалась для докорма лечебная смесь Nutrilak Premium Пре. Преимущество данной формулы в том, что она содержит в меньшем объеме больше нутриентов по сравнению с базовыми смесями для доношенных детей. Смесь Nutrilak Premium Пре содержит в 100 мл готового продукта 2,2 г белка, 4,2 г жира, 8 г углеводов и 78 ккал энергии. Смесь с натуральным молочным жиром и среднецепочечными триглицеридами не содержит пальмового и рапсового масла. Смесь рекомендована для смешанного и искусственного вскармливания маловесных и недоношенных детей с первых дней жизни для активного роста ребенка. При назначении лечебной смеси Nutrilak Premium Пре для докорма доношенным новорожденным со ЗВУР мы в первую очередь преследовали цель добиться адекватной прибавки веса у пациентов с пренатальным дефицитом веса. Немаловажно и то, что для докорма используется меньший объем смеси, так как специализированная смесь имеет гиперкалорийный состав. Использование для докорма малого объема лечебной смеси и проведение консультирования матерей по вопросам вскармливания позволяет не только сохранить имеющуюся лактацию, но и в дальнейшем своевременно отменить докорм и вернуться к исключительно грудному вскармливанию. Введение в питание новорожденного ребенка докорма молочной смесью может вызывать дисфункцию желудочнокишечного тракта и влиять на состояние младенца [1, 2, 10, 13, 14]. По результатам проведенного клинического наблюдения у новорожденных детей не было выявлено достоверных различий между первой и второй группой по характеру и кратности стула, а также по частоте таких функциональных расстройств, как срыгивания и колики. Следует отметить, что во второй группе, где в питании у детей использовалась в качестве докорма смесь Nutrilak Premium Пре, зарегистрирована достоверно меньшая частота проявлений метеоризма (24%; 12 детей из 50) по сравнению с первой группой (43,3%; 26 детей из 60). Уменьшение частоты метеоризма у детей мы связали с тем, что продукт Nutrilak Premium Пре в своем составе содержит сниженное количество лактозы (5 г в 100 мл). Известно, что у детей введение в питание в качестве докорма молочных смесей с низким содержанием лактозы уменьшает проявления метеоризма при транзиторной лактазной ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
51
Страничка педиатра
Таблица 2 Темп прибавок веса у детей со ЗВУР в исследуемых группах Критерий
Первая группа, n = 60
Вторая группа, n = 50
Прибавка веса, г/сутки
36,4 ± 2,2 (13,7)
47,1 ± 2,3 (13,9)*
Прибавка веса, г/кг/сутки
14,6 ± 0,9 (5,5)
18,9 ± 1,0 (5,6)*
Примечание. * Различие между первой и второй группой (p < 0,05).
недостаточности [1, 13, 14]. Таким образом, у доношенных детей со ЗВУР, находящихся на смешанном вскармливании, использование в качестве докорма лечебной смеси Nutrilak Premium Пре не вызывает увеличения частоты дисфункций желудочно-кишечного тракта. Антропометрические данные широко используются для оценки нутритивного статуса ребенка [1, 2, 13, 14]. Для оценки антропометрических показателей при рождении нами использовался международный стандарт оценки физического развития доношенных и недоношенных детей Intergrowth-21st. Данный стандарт позволяет оценить физическое развитие и нутритивный статус ребенка с учетом срока гестации и гендерных различий [14–16]. Масса тела при рождении в центильных значениях по Intergrowth-21st у новорожденных в первой группе составила 6,2 ± 0,2 (1,7), во второй группе 6,1 ± 0,3 (1,6). Рост детей при рождении в первой группе был 28,6 ± 3,2 (15,5), во второй группе 28,5 ± 3,0 (15,0). Окружность головы при рождении в центильных значениях по Intergrowth-21st в первой группе составила 32,8 ± 0,16 (1,0), во второй группе 32,7 ± 0,15 (1,0). Таким образом, антропометрические показатели при рождении у доношенных детей в группах достоверно не отличались. Все доношенные дети, находившиеся под наблюдением, были с легкой степенью тяжести ЗВУР согласно классификации российского национального руководства по неонатологии (отставание массы тела ниже 10-го центиля, но выше 3-го центиля, с незначительным отставанием роста) [1]. Ежедневный контроль массы тела у детей со ЗВУР в исследуемых группах показал, что дети на исключительно грудном вскармливании (первая группа) имеют достоверно меньший темп весовых прибавок по сравнению с детьми на смешанном вскармливании (вторая группа). Достоверные отличия обнаружены как при оценке ежедневных прибавок (в г/сутки), так и при оценке прибавок с учетом массы тела ребенка при рождении (в г/кг/сутки). В табл. 2 представлен темп прибавки веса у доношенных детей в исследуемых группах за 14 дней (с третьих по 17-е сутки жизни). Достоверных отличий по темпу прибавок роста и окружности головы между детьми в первой и второй группе выявлено не было. Таким образом, у доношенных детей со ЗВУР при недостатке грудного молока назначение докорма специализированной смесью Nutrilak Premium Пре с третьих суток жизни в течение 2 недель в количестве 25–30% от суточного объема питания приводит к достоверному увеличению темпа весовых прибавок по сравнению с доношенными детьми со ЗВУР на исключительно грудном вскармливании. Специализированная смесь должна использоваться в качестве докорма у доношенных детей со ЗВУР временно. С кормящими матерями необходимо продолжать консультирование по вопросам грудного вскармливании, что позволяет добиться адекватной лактации и в последующем отменить докорм.
молока у доношенных детей со ЗВУР в первую очередь следует проводить консультирование кормящих женщин по вопросам поддержки грудного вскармливания. При сохраняющейся гипогалактии необходимо рассмотреть возможность использования молочных смесей для докорма. При недостатке грудного молока в питании у доношенных детей со ЗВУР нами использовалась специализированная смесь для маловесных детей Nutrilak Premium Пре. Использование в течение 2 недель смеси Nutrilak Premium Пре приводит к достоверному увеличению темпов прибавки массы тела у доношенных детей со ЗВУР. Применение смеси Nutrilak Premium Пре не вызывает нарастания частоты дисфункции кишечника у младенцев. Консультирование матерей и использование специализированной смеси Nutrilak Premium Пре в количестве 25–30% от суточного объема питания позволяют не только сохранить имеющуюся лактацию, но и в дальнейшем своевременно отменить докорм и вернуться к исключительно грудному вскармливанию. ■
Литература 1. Володин Н. Н. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 896 с. 2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction // Obstet Gynecol. 2013; 121 (5): 1122–1133. 3. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD-10) [cited 2019 Jun 26]. Available from: https://icd.who.int/ browse10/2016/en. 4. Baer R. J., Rogers E. E., Partridge J. C. Population-based risks of mortality and preterm morbidity by gestational age and birth weight // J Perinatol. 2016; 36: 1008. 5. Boghossian N. S., Geraci M., Edwards E. M., Horbar J. D. Morbidity and Mortality in Small for Gestational Age Infants at 22 to 29 Weeks’ Gestation // Pediatrics. 2018; 141. 6. Iliodromiti S., Mackay D. F., Smith G. C. et al. Customised and Noncustomised Birth Weight Centiles and Prediction of Stillbirth and Infant Mortality and Morbidity: A Cohort Study of 979,912 Term Singleton Pregnancies in Scotland // PLoS Med. 2017; 14: e1002228. 7. Institute of Obstetricians & Gynaecologists. Fetal growth restriction — recognition, diagnosis & management. Royal College of Physicians of Ireland and Health Service Executive: Сlinical practice guideline. 2014, May. 26 p. 8. Lausman A., Kingdom J. Intrauterine Growth Restriction: Screening, Diagnosis, and Management // J Obstet Gynaecol Can. 2013; 35 (8): 741–748. 9. Goetzinger K. R., Tuuli M. G., Odibo A. O. et al. Screening for fetal growth disorders by clinical exam in the era of obesity // J Perinatol. 2013; 33: 352. 10. Beune I. M., Bloomfield F. H., Ganzevoort W. et al. Consensus Based Definition of Growth Restriction in the Newborn // J Pediatr. 2018; 196: 71. 11. Conde-Agudelo A., Papageorghiou A. T., Kennedy S. H., Villar J. Novel biomarkers for predicting intrauterine growth restriction: a systematic review and metaanalysis // BJOG. 2013, May; 120 (6): 681–694. 12. Grantz K. L., Kim S., Grobman W. A. et al. Fetal growth velocity: the NICHD fetal growth studies // Am J Obstet Gynecol. 2018; 219: 285. 13. Клинические рекомендации. Энтеральное вскармливание недоношенных детей. М.: Ассоциация неонатологов, 2015. 28 с. 14. Программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Союз педиатров России. М., 2019. 156 с. 15. Villar J., Cheikh Ismail L., Victora C. G. et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project // Lancet. 2014; 384: 857–868.
Заключение Основой питания доношенных новорожденных детей со ЗВУР является грудное молоко. При недостатке грудного 52
16. Villar J., Giuliani F., Fenton T. R., Ohuma E. O., Ismail L. C., Kennedy S. H. et al. INTERGROWTH-21st very preterm size at birth reference charts // Lancet. 2016, 387 (10021): 8, 44–45. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Иммунопрофилактика и лечение гриппа: успехи и проблемы Н. И. Брико*, 1, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН В. В. Никифоров**, доктор медицинских наук, профессор Т. Г. Суранова***, кандидат медицинских наук Н. А. Полежаева**** Т. С. Салтыкова*, кандидат медицинских наук * ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва ** ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва *** ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Москва **** ФГУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва Резюме. Грипп имеет большое социально-экономическое значение в связи с повсеместным распространением и высокой летальностью, особенно среди пациентов из групп риска. Важное значение в снижении заболеваемости и смертности от гриппа имеет иммунопрофилактика. В статье рассмотрены показания к вакцинации, группы риска, особенности современных вакцин. В статье представлены рекомендации по лечению различных форм гриппа. Ключевые слова: грипп, лечение, профилактика, вакцины.
Vaccination and treatment of influenza: achievements and challenges N. I. Briko, V. V. Nikiforov, T. G. Suranova, N. A. Polezhaeva, T. S. Saltykova Abstract. Influenza is of great socio-economic importance due to the widespread prevalence and high mortality, especially among patients at risk. Vaccination is important in reducing the incidence and mortality from influenza. The article describes the indications for vaccination, risk groups, features of modern vaccines. The article presents recommendations for the treatment of various forms of influenza. Keywords: influenza, treatment, prevention, vaccines.
Г
рипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — самые массовые и распространенные болезни человека. Они составляют более 90% всей инфекционной заболеваемости. ОРВИ — группа заболеваний, в которую входят грипп, парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, риновирусная, реовирусная, бока-, метапневмо-, коронавирусные и другие вирусные инфекции (более 200 разновидностей), характеризующиеся коротким инкубационным периодом, непродолжительной лихорадкой, интоксикацией и поражением различных отделов респираторного тракта. По данным ВОЗ, ежегодно в мире ОРВИ заболевает около миллиарда человек. При
1
Контактная информация: nbrico@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.41.60.009 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
этом наряду с легкой и среднетяжелой формами, заканчивающимися выздоровлением, у части больных возникают осложнения, приводящие к развитию тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ), а нередко к летальному исходу. В большинстве случаев причиной развития ТОРИ является вирус гриппа. Особое место гриппа в группе ОРВИ обусловлено способностью вируса к антигенной изменчивости, что определяет высокую восприимчивость населения. Грипп представляет серьезную угрозу для всего человечества и является инфекцией без границ. Ежегодно от гриппа в мире умирает до 650 тысяч человек. Эта цифра говорит о тяжелом бремени гриппа и его серьезных социально-экономических последствиях. Она убеждает в важности профилактики сезонных эпидемий гриппа, а также обеспечения готовности к пандемиям. При возникновении пандемий гриппа количество заболевших, летальных случаев увеличивается в десятки
и сотни раз. В масштабах планеты защита от этого заболевания эффективна лишь в случае готовности системы здравоохранения каждой страны своевременно реагировать на чрезвычайную ситуацию. Пандемии гриппа были в 1918, 1957, 1968 и 2009 гг. Мир должен готовиться к новой пандемии гриппа, она будет, это вопрос времени. Пандемия 2009 г., вызванная вирусом гриппа А(H1N1) pdm/09, показала, что необходимо усиление ответных мер в межпандемические периоды (во время сезонного гриппа) посредством улучшения эпидемиологического надзора, лабораторных возможностей, масштабов иммунизации и коммуникации, которые являются основой для реализации более решительных мер по противодействию пандемии. Целью глобальной стратегии по борьбе с гриппом на 2019–2030 гг. являются контроль сезонного гриппа и передачи болезни от животных людям, а также подготовка к следующей пандемии, в том 53
Актуальная тема
Таблица 1 Охват иммунизацией против гриппа групп риска в Российской Федерации (%) Группы риска Дети 6 мес — 6 лет Дети 7–17 лет Лица старше 60 лет Медработники Работники образования Призывники Беременные
2015–2016 гг. 33,4 59,3 36,2 47,7
Эпидемиологические сезоны 2016–2017 гг. 2017–2018 гг. 41 43,9 63,8 65,7 44,6 63 49,3 89,3
9,3
7,5
8000000
6000
6000000 4000
5000000
3000
4000000 3000000
2000 2000000 1000
Число привитых, абс. ч.
7000000
5000
Заболеваемость, ‱
9,8
2018–2019 гг. 55,4 77,6 69,3 93,4 89,1 99,5 12,30
1000000 0
0 Число привитых (абс.)
Грипп, заболеваемость (показатель на 100 тыс. населения)
Рис. Динамика заболеваемости гриппом и число привитых против гриппа за период 1996–2018 гг. числе разработка новых способов профилактики, контроля и лечения гриппа [1]. Иммунопрофилактика гриппа Из всего спектра возбудителей ОРВИ только в отношении гриппа разработана специфическая профилактика, которая играет главную роль в снижении заболеваемости гриппом. Ежегодная вакцинация населения — лучшая и самая эффективная стратегия снижения заболеваемости и смертности от гриппа. Преимущества вакцинации от гриппа: • защищает от заболевания; • снижает риск осложнений, ассоциированных с гриппозной инфекцией, как у детей, так и у взрослых, включая пожилых; • защищает группы риска с сопутствующей хронической патологией от тяжелого течения болезни. Снижает вероятность госпитализаций по причине развития пневмоний и других осложнений гриппа среди лиц старше 65 лет; • защищает беременных женщин и плод от гриппа и его осложнений. Дети, рожденные от вакцинированных беременных, защищены от гриппа на 6 месяцев после рождения; • существенно снижает смертность от гриппа. Cогласно Приказу Минздрава России от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утверж54
дении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» вакцинации против гриппа подлежат лица, относящиеся к категориям высокого риска заболевания гриппом и неблагоприятных осложнений при заболевании, к которым относятся: • дети с 6 месяцев, учащиеся 1–11 классов; • обучающиеся в профессиональных образовательных организациях и образовательных организациях высшего образования; • взрослые, работающие по отдельным профессиям и должностям (работники медицинских и образовательных организаций, транспорта, коммунальной сферы); • беременные женщины; • взрослые старше 60 лет; • лица, подлежащие призыву на военную службу; • лица с хроническими заболеваниями, в том числе заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением [3]. Вакцинация в группах риска должна составлять не менее 75% вакцинированных для того, чтобы обеспечивать эффективную защиту. Достижение охвата вакцинацией 40% и более позволяет кон-
тролировать течение гриппа и снижает показатель заболеваемости. Анализ заболеваемости гриппом населения Российской Федерации за последние 20 лет показал, что иммунопрофилактика гриппа приводит к существенному снижению заболеваемости и смертности среди населения. В России с 1997 г. показатель заболеваемости гриппом снизился в 200 раз (с 5173,8‱ в 1997 г. до 26,33‱ в 2018 г.), что связано в основном с увеличением охвата вакцинацией различных групп населения [2]. В 2018 г. охват вакцинацией против гриппа населения страны составил 49%, прививку от гриппа сделали 70,8 млн россиян (рис.). В соответствии с отчетом ВОЗ по глобальной иммунизации за 2018 г. уровень охвата при вакцинации для профилактики гриппа в Европе составляет 41,8%, в США — менее 44,9% у взрослых и 45,6% у детей, уровень покрытия при вакцинации для профилактики гриппа в России составляет 49%. Мировые производственные мощности по выпуску вакцин для профилактики гриппа составляют около 500 млн доз в год, а мировые потребности в вакцинах от гриппа в соответствии с резолюцией ВОЗ от 2003 г. составляют порядка 5,7 млрд доз. Вакцинопрофилактика гриппа — это не только предупреждение распространения заболевания, снижение числа тяжелых форм и летальности, но и фактор снижения экономических затрат здравоохранения на противодействие ежегодным эпидемиям гриппа. Среди всех инфекционных заболеваний именно грипп занимает первое место по объемам экономического ущерба — свыше 75–80% от всех потерь, связанных с временной нетрудоспособностью и затратами на лечение заболевших. В зависимости от штамма финансовые потери колеблются в пределах 15–20% от выручки за аналогичный период попавшего под эпидемию хозяйствующего субъекта. В 2018 г., по данным ВОЗ, в мировом масштабе грипп «растратил» более $10 млрд. В России средняя стоимость лечения одного больного гриппом в регионах страны составляет порядка 3 тысяч рублей, в Москве — до 4–5 тысяч рублей. В последние сезоны, по оценкам Роспотребнадзора, Россия теряет от 1,7 до 2,1 млрд рублей [6, 7]. Массовая бесплатная вакцинация от гриппа по программе ОМС началась в России в 2006 г. с включения вакцины от гриппа в Национальный календарь профилактических прививок. В течение многих лет Минздрав России ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Таблица 2 Число привитых против гриппа в эпидемические сезоны 2015–2016, 2016–2017, 2017–2018, 2018–2019 гг. (млн чел.) и доля гриппозных вакцин в реализации НКПП, млн чел./% Эпидемиологические сезоны 2015–2016 гг. 2016–2017 гг. 2017–2018 гг. 2018–2019 гг.
Привиты Всего привито/ % населения РФ
В том числе привито в рамках НКПП
44,9/31,3 55,9/38,9 67,3/46,6 70,8/49
39,46 47,8 58,49 62,3
Гриппол® 8,46 9,6
Из них Гриппол® плюс Ультрикс® 13,57 2,12 8,5 2,51 1,02 0,9
Совигрипп® 15,2 27,2 57,46 61,4
Таблица 3 Заболеваемость гриппом в эпидемические сезоны 2015–2016, 2016–2017, 2017–2018, 2018–2019 гг. (на 100 тыс. населения) Эпидемиологические сезоны 2015–2016 гг. 2016–2017 гг. 2017–2018 гг. 2018–2019 гг.
Заболеваемость гриппом
Заболеваемость гриппом привитых
50,38 34,15 16,67 32,68
2,98 2,6 0,87 2,2
и Роспотребнадзор последовательно проводят политику по расширению охвата населения вакцинацией. C целью совершенствования системы профилактики и контроля заболеваемости и смертности от гриппа, а также оценки эффективности отечественных вакцин против гриппа в рамках проекта Минздрава России c 2015 г. проводится мониторинг иммунизации, заболеваемости и случаев смерти от гриппа согласно Приказу Минздрава России от 27.10.2015 г. № 755н «Об утверждении формы статистического учета № 1-грипп «Сведения об острых респираторных вирусных инфекциях, включая грипп, и порядка ее заполнения». Используются новые технологии передачи данных из информационных центров субъектов Российской Федерации, сбора и обработки данных, усовершенствованы статистические формы. Доработанная программа с 2018 г. входит в информационную систему ЕГИСЗ. По данным мониторинга иммунизации показатели охвата иммунизацией против гриппа групп риска c 2015 г. значительно выросли (табл. 1). Одной из главных задач здравоохранения является повышение доверия населения иммунопрофилактике гриппа. Благодаря проведению провакцинальной кампании значительно повысилась приверженность иммунопрофилактике среди детей и лиц старше 60 лет. Следует отметить очень низкий охват иммунизацией беременных. Беременные относятся к группе высокого риска развития осложнений и летальности от гриппа. Грипп у беременной при заражении в первом триместре приводит к наиболее неблагоприятным исходам. Известно об увеличении частоты самопроизвольных ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
Гриппол® 7,21 4,43
В том числе вакцинами Гриппол® плюс Ультрикс® 7,57 0,49 4,95 0,15 0,02 0,01 0,10 0,06
выкидышей на 25–50%, преждевременных родов на 15–20%, хронической гипоксии и синдрома задержки роста плода на 7–10% и др. Высока вероятность трансплацентарной передачи вируса гриппа. Пороки развития регистрируются в 5 раз выше среди детей, рожденных от женщин, переболевших гриппом в первом триместре, по сравнению с заболевшими во втором и третьем триместре. Решением проблемы является обучение медицинских работников эффективному общению с сомневающимися пациентами, широкое и системное предоставление достоверной информации об эффективности вакцинации. Начиная с 2015 г. ежегодно увеличивалось количество привитого населения, с 44,9 млн человек в 2015 г. до 70,8 млн человек в 2018 г. В том числе росло и количество привитых в рамках выполнения Национального календаря профилактических прививок (НКПП), с 39,46 млн человек в 2015 г. до 62,3 млн человек в 2018 г. Следует отметить, что для сезонной вакцинации от гриппа в рамках НКПП применялись исключительно инактивированные гриппозные вакцины отечественного производства (табл. 2). Максимальные уровни заболеваемости гриппом среди совокупного населения зарегистрированы в сезон 2015–2016 гг. (50,38 на 100 тыс. населения) и самые низкие показатели 16,67 на 100 тыс. населения — в 2017–2018 гг. При этом заболеваемость гриппом среди привитых не превышала 2,98 на 100 тыс. населения, т. е. заболеваемость гриппом среди привитых в течение этих четырех эпидемических сезонов в среднем в 15 раз ниже, чем общий показатель заболеваемости гриппом по стране (табл. 3). В настоящее время не подлежит сомнению, что эффективная борьба с гриппом
Совигрипп® 3,14 16,73 0,33 1,06
возможна только путем массовой иммунопрофилактики. Россия — седьмая страна в мире, располагающая собственным независимым производством таких вакцин. В 2018 г. зарегистрирована инактивированная субъединичная адъювантная вакцина Гриппол® Квадривалент. В 2019 г. в Российской Федерации выпущена вакцина гриппозная четырехвалентная инактивированная расщепленная Ультрикс® Квадри, содержащая по два антигена вируса гриппа типа А (подтипы А(H1N1) и А(H3N2)) и типа B (линии Yamagata и линии Victoria). Ключевой особенностью вакцины является содержание в соответствии с рекомендациями ВОЗ 15 мкг гемагглютинина каждого штамма в одной дозе, всего в одной дозе содержится 60 мкг антигенов. Действующие вещества — антигены вирусов гриппа — получают из очищенных вирусов гриппа типа А и В, выращенных раздельно в развивающихся куриных эмбрионах. Вакцина не содержит консервантов, адъювантов и иммуномодуляторов. Российский препарат с таким составом и содержанием антигенов является первым зарегистрированным в Российской Федерации (РУ № ЛП-005594 от 19 июня 2019 г.). Изучение иммуногенной активности четырехвалентной инактивированной расщепленной вакцины для профилактики гриппа Ультрикс® Квадри показало, что вакцина соответствует критериям иммуногенности для инактивированных гриппозных вакцин, принятых в Евросоюзе и Российской Федерации. Показания к применению вакцины Ультрикс® Квадри — активная ежегодная профилактическая иммунизация против сезонного гриппа людей в возрасте от 18 до 60 лет. Вакцина особенно показана: 55
Актуальная тема
Таблица 4 Противовирусная терапия гриппа (рекомендации ВОЗ) Группа пациентов
Грипп Неосложненное течение Пациенты высокого риска В кратчайшие сроки осельтамивир или занамавир Тяжелое или прогрессирующее течение Все пациенты, включая детей и подростков В кратчайшие сроки осельтамивир. Занамавир при недоступности осельтамивира Пациенты с тяжелой иммуносупрессией В кратчайшие сроки осельтамивир. Возможно применение увеличенных доз препарата и увеличение продолжительности терапии
Таблица 5 Уровень доказательности эффективности препаратов прямого противовирусного действия, используемых в России [4] Нозология Грипп в амбулаторной практике и в стационаре
Противовирусный препарат Осельтамивир (Тамифлю) Занамивир (Реленза) Умифеновир (Арбидол)
Уровень доказательности 1++ (А) 1++ (А) 1+ (А, В)
Таблица 6 Аспекты, которые следует учитывать при применении осельтамивира Дозирование в особых случаях
Для взрослых пациентов с заболеваниями почек с клиренсом креатинина 10–30 мл/мин следует давать первую дозу препарата в полном объеме, но в дальнейшем следует уменьшить ее до 75 мг раз в сутки. Криренс креатинина = пол × (140 – возраст)/(сывороточный креатинин в мг/дл)*(вес/72)
Снижение дозы у пациентов с заболеваниями печени в настоящее время не рекомендуется, так как фактические данные о гепатотоксичности препарата отсутствуют Побочные Побочные эффекты, как правило, слабо выражены и проявляются реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном в виде эффекты тошноты и рвоты, при этом симптомы тошноты можно облегчить, если принимать препарат вместе с пищей); описано редкое развитие психоневрологических нарушений. Возникновение выраженной рвоты, которую невозможно купировать противорвотными препаратами, может потребовать отмены лечения Примечание. * Мужчина = 1,00; женщина = 0,85
1) лицам с высоким риском заболевания и возникновения осложнений в случае заболевания гриппом: — лицам, часто болеющим острыми респираторными вирусными инфекциями; — лицам, страдающим хроническими соматическими заболеваниями; 2) лицам, по роду учебной или профессиональной деятельности имеющим высокий риск заболевания гриппом или заражения им от других лиц: — работникам медицинских и образовательных учреждений, транспорта, коммунальной и социальной сфер, полиции, военнослужащим и т. д. («Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ультрикс® Квадри», Минздрав России ЛП-005534–190610 от 19.06.2019). В 2020 г. запланировано расширение рекомендуемого контингента прививаемых лиц путем внесения изменений 56
в инструкцию по применению вакцины Ультрикс® Квадри по завершению клинических исследований по изучению переносимости, безопасности и иммуногенности у детей и беременных женщин. Предполагается, что эффективность этой вакцинации должна отразиться на заболеваемости гриппом, особенно в отношении вирусов гриппа В, скорость изменчивости которых намного ниже, чем у вирусов гриппа А. Минздрав России и Роспотребнадзор разработали план перехода до 2023 г. от использования трехвалентных гриппозных вакцин в рамках НКПП к использованию четырехвалентных гриппозных вакцин. Анализ эффективности применения вакцин отечественного производства в прививочных компаниях 2015–2019 гг. позволяет сделать выводы. • По данным мониторинга иммунизации против гриппа, заболеваемости и случаев смерти от гриппа, заболе-
ваемость гриппом непривитого населения в 15–20 раз выше, чем в группе привитых против гриппа в рамках НКПП. Это свидетельствует о высокой эффективности вакцин. • Ежегодная иммунизация против гриппа с охватом не менее 40% всех социальных и профессиональных групп населения является эффективным способом снижения числа тяжелых форм заболеваний и летальности. • Вакцинопрофилактика сегодня — это не только предупреждение распространения заболевания, снижение летальности, но и борьба с лекарственной резистентностью, а также фактор снижения экономических затрат и пр. Диагностика и лечение гриппа Диагностика гриппа у взрослых производится путем сбора эпидемиологического и клинического анамнеза, клинического осмотра, лабораторных и специальных методов обследования и направлена на определение клинической формы, тяжести состояния, выявления осложнений и показаний к терапии. В период эпидемических подъемов заболеваемости окончательный диагноз «грипп» может быть установлен как на основании лабораторного подтверждения, так и на основании клинических и эпидемиологических данных. Анамнез должен учитывать контакты с инфекционными больными, своевременность обращения за медицинской помощью, прием стартовой противовирусной терапии [4]. Клинические особенности гриппа: • внезапное начало болезни; • выраженная интоксикация; • высокая температура тела; • сильная головная боль; • выраженные: миалгия, артралгия, боль в области глазниц; • выражена инъекция сосудов склер; • поражение респираторного тракта — преимущественно трахеит; • кашель сухой надсадный; • катаральные проявления не выражены (саднение по ходу трахеи, першение в горле); • яркая гиперемия ротоглотки с цианотичным оттенком мягкого неба. Лабораторные исследования: • клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. При гриппе характерна нормо- или лейкопения, при развитии бактериальных осложнений — лейкоцитоз; • клинический анализ мочи. При неосложненном гриппе возможна умеренная протеинурия, небольшая эритроцитурия. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Инструментальные исследования: • пульсоксиметрия на всех этапах оказания медицинской помощи больным гриппом для ранней диагностики респираторных нарушений при осложненном течении заболевания; • рентгенография органов грудной клетки при подозрении на пневмонию; • ЭКГ при наличии кардиальных симптомов, сопутствующей сердечнососудистой и бронхолегочной патологии. При неосложненной форме гриппа исследования не назначаются. Консультации специалистов: • врача-оториноларинголога (при подозрении на развитие синусита, отита); • врача-инфекциониста (при тяжелом и среднетяжелом течении гриппа, отказе больного от госпитализации, групповых случаях заболевания). При неосложненной форме консультации не проводятся. Целью лечения гриппа является быстрое и полное клиническое выздоровление больного. Основные задачи терапии: • подавление репликации вирусов на ранних сроках болезни; • купирование клинических проявлений вирусной инфекции; • профилактика и лечение осложнений, когда необходимо обоснованное, гра-
Таблица 7 Аспекты, которые следует учитывать при применении ингаляционной формы занамивира Показания
Дозировка Техника вдыхания
Пациенты с неосложненным гриппом из группы повышенного риска. Определенные пациенты с умеренной формой ТОРИ, которые могут правильно вдыхать препарат Дети от 7 лет и взрослые: дозировка — 10 мг (2 вдоха), 2 раза в день в течение 5 дней. Не рекомендуется детям младшего возраста (младше 7 лет) Коммерческие препараты в виде порошка вдыхаются через рот и требуют для этого наличия специального устройства Внимание! Ингаляционный препарат не предназначен для использования с помощью небулайзера или аппарата ИВЛ ввиду риска, что лактозный лекарственный носитель может препятствовать правильному функционированию аппарата ИВЛ Отмечались случаи бронхоспазма во время лечения пациентов с первичной патологией дыхательных путей или без нее
Побочные эффекты Внимание! Не рекомендуется использовать занамивир для ингаляций при лечении пациентов с ТОРИ в связи со сниженным дыхательным объемом легких у таких пациентов
мотное, своевременное применение антибиотиков и препаратов патогенетического действия. Сроки начала лечения больных с предполагаемыми или вероятными случаями гриппа не зависят от отсутствия или задержки получения результата диагностического тестирования на грипп. В амбулаторных условиях проводится лечение легких и неосложненных среднетяжелых форм гриппа. Пациенту, проходящему амбулаторное лечение, необходимо рекомендовать обратиться
за медицинской помощью при ухудшении состояния или сохранении симптомов дольше 3 дней без отсутствия тенденции к улучшению. Госпитализация проводится при тяжелых формах и прогрессирующем или осложненном течении заболевания. Показания к экстренной госпитализации в инфекционное отделение: • грипп с тяжелым и среднетяжелым течением; • подозрение на пневмонию; • признаки острой дыхательной недостаточности; Таблица 8
Лекарственные средства симптоматической терапии ОРВИ Показания к назначению При повышении температуры тела выше 38,5 °С, головной, мышечной боли При затруднении носового дыхания
При сухом кашле (препараты, устраняющие кашель) При влажном кашле с трудноотделяемой мокротой (препараты, повышающие эффективность кашля)
Общеукрепляющее, антиоксидантное действие Клинические проявления гриппа, в том числе у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом
Препараты по международным непатентованным названиям (примерный перечень) Нестероидные противовоспалительные Парацетамол — 500–4000 мг в сутки Ибупрофен — 1200 мг в сутки Диклофенак — 100–150 мг в сутки внутрь или внутримышечно
Сосудосуживающие капли в нос Ксилометазолин — по 2–3 капли раствора (0,10%) 3–4 раза в день Оксиметазолин — по 1–2 капли раствора (0,05%) в каждый носовой ход 2–3 раза в день Нафазолин — по 1–3 капли раствора (0,10%) 3–4 раза в сутки Противокашлевые Декстрометорфан Бутамират (сироп) — по 15 мг 4 раза в сутки Ренгалин — 1–2 табл. (5–10 мл) 3–6 раз в сутки Отхаркивающие Ацетилцистеин — 600–1200 мг в сутки Гвайфенезин — 200–400 мг 3–4 раза в сутки Бромгексин — 8 мг 3–4 раза в сутки Карбоцистеин — 250–750 мг в сутки Амброксол — 30–90 мг в сутки Ренгалин — 1–2 табл. (5–10 мл) 3–6 раз в сутки Аскорбиновая кислота — 500 мг в сутки
Комментарии Не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты и препаратов, ее содержащих, так как они могут приводить к развитию геморрагического синдрома
Не рекомендовано одновременное применение отхаркивающих и противокашлевых препаратов
H1-антигистаминные Клемастин — 2 мг в сутки Хлоропирамин — 75–100 мг в сутки
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
57
Актуальная тема
• отсутствие эффекта от амбулаторного лечения; • по эпидемиологическим показаниям при отсутствии возможности изоляции (проживание в общежитии, гостинице и т. п.); • при обострении или декомпенсации сопутствующих заболеваний сердечнососудистой системы и органов дыхания, нарушениях обмена веществ (сахарный диабет, ожирение II–III степени), заболеваниях желудочно-кишечного тракта, хронической почечной или печеночной недостаточности, выраженном дефиците массы тела. Рекомендуется госпитализировать беременных (на любом сроке и в послеродовый период), лиц старше 65 лет, пациентов со злокачественными новообразованиями. Современные подходы к терапии гриппа подразумевают использование как медикаментозных, так и немедикаментозных методов. Немедикаментозное лечение: • строгий постельный режим на весь лихорадочный период; • проведение гигиенических мероприятий; • обильное теплое питье на весь лихорадочный период; • рациональное питание (легкоусвояемые продукты: молочно-растительная диета; фрукты, овощи); • физические методы снижения температуры, санация верхних дыхательных путей (носовых ходов), полоскание ротоглотки, физиотерапия. Медикаментозное лечение ВОЗ для лечения гриппа рекомендует применение химиопрепаратов, блокирующих репликацию вируса, то есть обладающих прямым противовирусным действием. При этом противовирусная терапия должна назначаться как можно раньше, с момента первых симптомов (в первые 48 часов болезни), и начинаться без ожидания лабораторной верификации диагноза. Эти рекомендации применимы ко всем группам пациентов, включая беременных женщин, детей раннего возраста, пожилых людей и пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья (табл. 4). Преимуществами своевременного назначения противовирусной терапии являются снижение риска развития осложнений, укорочение периода лихорадки и других симптомов, что доказано клинически. Противовирусная терапия показана даже при позднем обращении пациентов за медицинской помощью. В Российской Федерации среди препаратов прямого противовирусного действия 58
представлены ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир), ингибитор гемагглютинина и ингибитор фузии (умифеновир), блокаторы М2-каналов вируса (римантадин, амантадин). Осельтамивир и умифеновир обладают доказанной эффективностью, включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и действующие рекомендации по лечению и профилактике гриппа, утвержденные Минздравом России [4] (табл. 5). Применение ингибиторов нейраминидазы в отдельных случаях имеет особенности (табл. 6, 7). Тактика ведения больных с тяжелым осложненным течением гриппа При тяжелом клиническом состоянии экстренная госпитализация в инфекционный стационар обязательна! • Назначение специфической противовирусной терапии не только в первые 2 дня, но и позже (после 3-го дня болезни и т. д.). • При подозрении на развитие пневмонии немедленно назначают антибиотики широкого спектра действия. • Тщательное клиническое наблюдение в инфекционном отделении. При признаках ухудшения состояния — перевод в интенсивный блок или отделение реанимации. • Динамическое рентгенологическое или компьютерная томография по клиническим показаниям. • Экспресс-контроль газового состава крови в динамике. • Обеспечение постоянной респираторной поддержки кислородом, включая проведение искусственной вентиляции легких. • Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). • Применение кортикостероидов и специфических иммуноглобулинов. Патогенетическая терапия ОРВИ, включая грипп, представлена лекарственными средствами, применение которых возможно в комплексе и при наличии выраженной интоксикации и фебрильной лихорадки [8] (табл. 8). Таким образом, терапия больных гриппом должна быть комплексной. Начинать лечение необходимо как можно раньше. Максимальный клинический эффект может быть получен только при сочетанном использовании препаратов различной патогенетической направленности: • противовирусных (этиотропных); • иммунотропных;
• детоксикационных (для купирования синдрома интоксикации); • симптоматических (жаропонижающих, антигистаминных); • отхаркивающих, противокашлевых; • антибактериальных (при осложнениях бактериального характера). Принцип лечения гриппа — «чем раньше, тем лучше». Стартовая противовирусная терапия в ранние сроки болезни проводится с целью подавления репликации вируса гриппа. Уменьшение вирусной нагрузки является профилактикой осложнений. Комплексная терапия (противовирусная и антибактериальная) осложненного гриппа способствует более благоприятному течению болезни. Заключение В последние годы накоплен большой опыт в иммунопрофилактике, диагностике и лечении гриппа. Представленные данные напоминают нам о серьезности проблемы гриппа, а также о том, что профилактика гриппа должна быть глобальным приоритетом во всех странах. Авторский коллектив выражает надежду, что эти данные будут полезны врачам лечебного профиля в формировании приверженности вакцинопрофилактике гриппа, а также значимости выбора этиотропной терапии и своевременности оказания медицинской помощи больным гриппом. ■
Литература 1. www.who.int. 2. rospotrebnadzor.ru. 3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям». 4. Федеральные клинические рекомендации «Грипп у взрослых», 2017. 5. СП 3.1.2.3117–13 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций». 6. Брико Н. И., Салтыкова Т. С., Герасимов А. Н., Суранова Т. Г., Поздняков А. А., Жигарловский Б. А. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа в 2015–2016 и 2016–2017 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017. № 4. С. 4–13. 7. Жигарловский Б. А. Временная нетрудоспособность при гриппе и ОРВИ в Российской Федерации и Москве // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019. Т. 18. № 3. С. 4–12. 8. Орлова Н. В., Суранова Т. Г. Современные подходы к лечению и профилактике острых респираторных вирусных инфекций // Медицинский алфавит. 2018, № 21, т. 2, с. 35–40. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Клинические исследования
Оценка эффективности применения витамина D3 (холекальциферола) в коррекции когнитивных расстройств у пациентов с цереброваскулярной болезнью Г. И. Шварцман1, доктор медицинских наук, профессор Е. М. Первова И. В. Чистова, кандидат медицинских наук Е. А. Юркина, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург Резюме. Выполнен анализ оценки эффективности применения витамина D3 (холекальциферола) в коррекции когнитивных расстройств, тревоги, депрессии и улучшении качества жизни у больных с цереброваскулярной болезнью. Установлено, что у пациентов, принимавших витамин D3 (холекальциферол) уровень 25(OH)D в периферической крови увеличился, а уровень маркеров воспалительной реакции снизился, а также отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций, снижение уровня тревоги и депрессии и улучшение качества жизни. Ключевые слова: витамин D, когнитивные функции, цереброваскулярная болезнь.
Evaluation of the effectiveness of vitamin D3 (cholecalciferol) in the correction of cognitive disorders in patients with cerebrovascular disease G. I. Shvartsman, E. M. Pervova, I. V. Chistova, E. A. Yurkina Abstract. The analysis of the evaluation of the effectiveness of vitamin D3 (cholecalciferol) in the correction of cognitive disorders, anxiety, depression and improving the quality of life in patients with cerebrovascular disease. It was found that in patients taking vitamin D3 (cholecalciferol), the level of 25(OH) D in the peripheral blood increased, and the level of inflammatory response markers decreased, as well as improved cognitive function, reduced anxiety and depression, and improved quality of life. Keywords: vitamin D, cognitive functions, cerebrovascular disease.
И
сследования витамина D продолжаются с 30-х гг. прошлого
Доказано, что рецепторы активной формы витамина D находятся
столетия, но после обнаружения рецепторов к витамину D
в областях мозга, отвечающих за когнитивные функции (КФ), развитие
(VDR — vitamin D receptor) открыто множество его новых
тревоги и депрессии [1].
функций в организме человека. VDR функционируют по крайней
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о зави-
мере в 38 органах и тканях организма, в том числе в клетках голов-
симости уровня когнитивного функционирования, выраженности
ного мозга. В мозгу человека VDR были обнаружены в глиальных
тревоги и депрессии от концентрации 25(OH)D в периферической
клетках и нейронах базальных ядер Мейнерта, в мозжечке, в боль-
крови [1–5].
шом количестве в гиппокампе и черной субстанции. В настоящее
Необходимо отметить, что витамин D обладает иммуномодулирующей
время метаболиты витамина D рассматривают как «нейростеро-
активностью: он снижает выделение провоспалительных цитокинов
иды», они могут проникать через гематоэнцефалический барьер.
(интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и др.) и повышает
Одной из важнейших, но пока малоизученных функций метаболитов
уровни противовоспалительных цитокинов [6–8].
витамина D является регулирование развития и функционирования нервной системы [1].
Ранее считалось, что медиаторы иммунной системы при нормальных физиологических условиях практически не влияют на активность клеток мозга, однако в последние годы появились экспериментальные доказательства того, что провоспалительные цитокины
1
Контактная информация: shvartsman@inbox .ru
DOI: 10 .26295/OS .2019 .62 .17 .010 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
(интерлейкин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6) участвуют в процессах обучения и памяти [4, 5].
59
Клинические исследования
Таблица 1 Динамика изучаемых показателей обследованных больных Показатель
25(OH)D, нг/мл
hs-CRP, мг/л
ИЛ-1β, пг/мл
ИЛ-6, пг/мл
Визиты
Основная группа (n = 48) (Me [Q25; Q75])
Группа сравнения (n = 48) (Me [Q25; Q75])
1-й визит
15,8 [10,5; 21,4]
16,4 [12,0; 21,5]
2-й визит
28,5 [21,5; 31,9]*
17,6 [4,7; 23,9]*
1-й визит
1,6 [0,2; 5,9]
1,6 [0,4; 4,6]
2-й визит
0,6 [0,1; 2,3]*
2,0 [0,7; 4,3]*
1-й визит
3,0 [2,0; 4,0]
2,95 [2,0; 3,9]
2-й визит
2,0 [1,5; 3,1]
2,4 [1,9; 3,0]
1-й визит
3,7 [1,9; 5,4]
3,15 [2,1; 4,5]
2-й визит
3,5 [1,8; 4,0]
3,0 [2,1; 4,2]
Примечание. * p < 0,05 — достоверность отличий к параметру между основной группой и группой сравнения. Результаты проведенных исследований показали, что даже незна-
Количественное определение 25(OH)D в сыворотке крови выпол-
чительное повышение уровня высокочувствительного С-реактивного
нялось методом иммуноферментного анализа с помощью авто-
белка (high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) увеличивает риск раз-
матического анализатора Liaison, DiaSorin (Италия). Согласно
вития когнитивного снижения [6].
критериям Международного общества эндокринологов, обеспе-
Депрессия сопровождается увеличением содержания ИЛ-6 и ИЛ-1β.
ченность витамином D (рекомендуемый уровень) диагностируется
Теоретически достаточно обоснована «цитокиновая» («макрофа-
при значении 25(ОН)D 30–80 нг/мл, недостаточность — при 20–30
гальная») гипотеза развития депрессии, предложенная R. S. Smith
нг/мл, дефицит — при 10–19 нг/мл, тяжелый дефицит — при значе-
в 1991 г., в свете которой чрезмерная секреция ИЛ-1 и других молекул,
нии менее 10 нг/мл [12].
вырабатываемых макрофагами, способствует развитию депрессии [9].
Уровень hs-CRP в сыворотке крови определялся методом иммуно-
По мнению ряда авторов, наличие когнитивного нарушения (КН)
турбидиметрии на биохимическом анализаторе AU5800 фирмы Beckman
и деменции существенно снижает качество жизни (КЖ) пациента,
Coulter (США). При концентрациях hs-CRP 0,5–1 мг/л риск сосудистых
в результате смертность среди пациентов с деменцией значитель-
осложнений в группах риска минимальный, при 1,1–1,9 мг/л — низкий,
но превышает среднестатистическую смертность среди пожилых
при 2–2,9 мг/л — умеренный, выше 3 мг/л — высокий.
людей [10]. В последние годы проблема сосудистых когнитивных нарушений приобретает все большую значимость в связи с увеличением распространенности цереброваскулярной патологии, особенно среди лиц трудоспособного возраста [11].
ИЛ-1β определяли хемилюминесцентным иммуноанализом, на оборудовании IMMULITE One. Референтные значения 0,0–5,0 пг/мл. ИЛ-6 определяли хемилюминисцентным иммуноанализом, на оборудовании IMMULITE 2000 XPi. Референтные значения 0,0–7,0 пг/мл. Нейропсихологическое обследование включало тестирование
Целью настоящего исследования было оценить эффективность
с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE,
применения холекальциферола в коррекции когнитивных расстройств,
Mini-Mental State Examination), теста «Батарея лобной дисфункции»
тревоги, депрессии и улучшении КЖ у больных с цереброваскулярной
(англ. Frontal Assessment Batter — FAB), Монреальской шкалы оценки
болезнью (ЦВБ).
когнитивных функций (MoCA, от англ. Montreal Cognitive Assessment),
Материал и методы исследования
теста «Рисование часов», таблиц Шульте [10]. Всем пациентам проводилось психометрическое тестирование для
Было обследовано 96 пациентов с ЦВБ на базе неврологического
выявления и оценки выраженности депрессивных нарушений и опре-
отделения № 1 ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова (Санкт-Петербург).
деления уровня ситуационной (реактивной) тревожности (госпиталь-
Средний возраст больных составил 61,2 ± 10,7 года, женщин было 66
ная шкала тревоги и депрессии (HADS, от англ. Hospital Anxiety and
(69%), мужчин — 30 (31%). Все пациенты были разделены на две группы
Depression scale), шкалы тревоги и депрессии Гамильтона) [10].
по 48 человек: основная (получавшие холекальциферол) и сравнения (не получавшие), сопоставимые по возрасту, полу, уровню витамина D и маркеров воспалительной реакции в периферической крови, степени выраженности нейропсихологических и психоэмоциональных нарушений, КЖ. Назначение холекальциферола проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокриноло-
Исследование КЖ больных проводилось с помощью опросника SF-36 (англ. The Short Form-36) [13]. По ишемической шкале Хачинского подтверждался сосудистый характер поражения [13]. Диагноз ЦВБ ставился на основании результатов комплексного клинико-инструментального обследования и в соответствии с общепринятыми критериями [14, 15].
гов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D
Критериями исключения были отказ пациента от любой процедуры
у взрослых [12]. Назначалась биологически активная добавка Детримакс
исследования на любом этапе, возраст менее 41 года и более 81 года.
Витамин Д3 ежедневно по 4 таблетки (4000 МЕ) в сутки в течение трех
Выявление других возможных причин КН, кроме ЦВБ и болезни
месяцев.
Альцгеймера, таких как нейродегенеративные заболевания (деменция
Анализ результатов лечения проводился через 3 месяца по ряду
с тельцами Леви, фронтотемпоральная дегенерация, кортикобазальная
параметров: уровню витамина D и маркеров воспалительной реакции
дегенерация, болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный
в периферической крови, восстановлению КФ, психоэмоциональному
паралич, хорея Гентингтона и другие), дисметаболические энцефа-
состоянию и КЖ пациентов.
лопатии (почечная энцефалопатия, печеночная энцефалопатия,
60
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Клинические исследования
Таблица 2 Динамика показателей состояния обследованных больных по шкалам и тестам (баллы) Шкалы и тесты
Визиты
Основная группа (n = 48)
Нейропсихологические тесты (M ± MMSE
MoCA
FAB
Тест «Рисование часов»
Таблица Шульте (эффективность работы) Таблица Шульте (степень врабатываемости) Таблица Шульте (психическая устойчивость)
Группа сравнения (n = 48)
σ)
1-й визит
26,60 ± 2,07
26,52 ± 2,13
2-й визит
28,00 ± 2,39*
26,44 ± 2,09*
1-й визит
26,56 ± 2,35
26,52 ± 2,02
2-й визит
28,00 ± 1,59*
26,29 ± 2,18*
1-й визит
16,17 ± 1,58
16,04 ± 1,60
2-й визит
17,00 ± 1,25*
16,04 ± 1,49*
1-й визит
8,25 ± 1,87
8,33 ± 2,01
2-й визит
9,00 ± 1,13
8,73 ± 1,51
1-й визит
3,21 ± 1,37
3,16 ± 1,36
2-й визит
4,00 ± 0,89*
3,08 ± 1,38*
1-й визит
1,0 ± 0,16
0,97 ± 0,14
2-й визит
0,97 ± 0,16*
0,98 ± 0,13*
1-й визит
1,0 ± 0,12
1,05 ± 0,15
2-й визит
0,96 ± 0,10*
1,02 ± 0,10*
Психометрические тесты (Me [Q25; Q75]) Шкала депрессии Гамильтона
Шкала тревоги Гамильтона
Госпитальная шкала тревоги (HADS) Госпитальная шкала депрессии (HADS)
1-й визит
9,5 [4; 17,5]
11,5 [4,0; 16,5]
2-й визит
8,5 [3,0; 14,5]
9,5 [3,0; 15,5]
1-й визит
13,0 [6,0; 23,0]
14,5 [5,5; 23,5]
2-й визит
10,5 [5,0; 18,0]
12,5 [5,0; 22,0]
1-й визит
6,0 [3,5; 9,0]
6,0 [2,5; 8,5]
2-й визит
5,0 [2,5; 7,0]
6,0 [3,5; 8,0]
1-й визит
6,0 [2; 9,5]
5,0 [3,0; 7,5]
2-й визит
5,0 [1,0; 6,5]
5,5 [2,5; 8,0]
Шкалы опросника SF-36 (Me [Q25; Q75]) Физическое функционирование
Ролевое (физическое) функционирование) Боль
Общее здоровье
Жизнеспособность
Социальное функционирование
Эмоциональное функционирование Психологическое здоровье
1-й визит
70,0 [42,5; 92,5]
62,5 [35,0; 95,0]
2-й визит
87,5 [65,0; 100,0]*
57,5 [45,0; 80,0]*
1-й визит
25,0 [25,0; 75,0]
25,0 [25,0; 100,0]
2-й визит
50,0 [50,0; 75,0]*
25,0 [25,0; 50,0]*
1-й визит
41,0 [31,0; 62,0]
42,0 [31,0; 73,0]
2-й визит
62,0 [46,0; 100,0]
51,0 [31,0; 62,0]
1-й визит
50,0 [40,0; 62,0]
51,0 [40,0; 60,0]
2-й визит
75,0 [55,0; 75,0]*
50,0 [40,0; 75,0]*
1-й визит
50,0 [40,0; 62,5]
55,0 [35,0; 60,0]
2-й визит
65,0 [50,0; 70,0]
50,0 [37,5; 62,5]
1-й визит
62,5 [37,5; 87,5]
62,5 [50,0; 75,0]
2-й визит
75,0 [50,0; 87,5]
50,0 [50,0; 68,8]
1-й визит
66,7 [33,3; 100,0]
33,3 [33,3; 100,0]
2-й визит
66,7 [66,7; 100,0]*
66,7 [33,3; 66,7]*
1-й визит
56,0 [48,0; 72,0]
52,0 [38,0; 68,0]
2-й визит
68,0 [52,0; 76,0]*
48,0 [48,0; 68,0]*
Примечание. * p < 0,05 — достоверность отличий к параметру между основной группой и группой сравнения.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
61
Клинические исследования
дистиреоидная (гипотиреоз, тиреотоксикоз) и другие), сахарный
0,001), FAB — 5,88% [0,0; 7,14] (p < 0,01), таблицам Шульте: эффектив-
диабет 1 и 2 типа, эпилепсия, демиелинизирующие заболевания,
ность работы — 25,0% [0,0; 50,0] (p < 0,001), а результаты степени
нейроинфекции, опухоли головного мозга (первичные и метастатиче-
врабатываемости и психической устойчивости уменьшились на 5,66%
ские), наследственные заболевания (болезнь Вильсона–Коновалова
[–14,09; 0,0] (p < 0,001) и 5,35% [–13,22; 0,0] (p < 0,001) соответственно.
и другие), нормотензивная гидроцефалия, черепно-мозговая травма
Динамики показателей по этим тестам и шкалам в группе сравнения
(пациенты с перенесенным сотрясением головного мозга в анамнезе
выявлено не было (p = 0,64; p = 0,5; p = 0,5; p = 0,08; p = 0,84 соот-
более 2 лет могут быть включены в исследование), психические
ветственно). Показатель по тесту «Рисование часов» в двух груп-
(эмоциональные, невротические, поведенческие нарушения), способ-
пах увеличился практически одинаково (на 11,11% [0,0; 20,83] (p <
ные имитировать КН, инфаркт миокарда в анамнезе, заболевания
0,001) в основной и 11,11% [0,0; 14,29] (p < 0,01) в группе сравнения).
системы крови (в том числе гемобластозы), системные васкулиты,
Отмечалась положительная динамика по шкале MoCA в основной
анемия, иммунологические нарушения (антифосфолипидный синдром
группе, в виде прироста показателя на 3,77% [3,44; 8,0] (p < 0,001),
и другие). Применение лекарственных препаратов, потенциально
в то время как в группе сравнения данный показатель снизился
негативно влияющих на интеллектуально-мнестические функции
на 1,67% [–4,0; 3,70] (p = 0,44).
(нейролептики, трициклические антидепрессанты, бензодиазепины,
При оценке уровня тревоги и депрессии в основной группе была
центральные холинолитики, барбитураты, противоэпилептические пре-
отмечена положительная динамика, что проявлялось в виде умень-
параты). Промышленные и бытовые интоксикации (солями металлов:
шения показателей по шкале депрессии Гамильтона на 15,38% [–25,0;
алюминий, цинк, марганец). Злоупотребление алкоголем. Наличие
–9,55] (p < 0,001), шкале тревоги Гамильтона — 14,29% [–33,33; –9,09]
на момент обследования острых и/или обострение хронических вос-
(p < 0,001), госпитальной шкале тревоги — 15,48% [–25,0; 0,0] (p <
палительных заболеваний.
0,001), госпитальной шкале депрессии — 25,0% [–50,0; –10,56] (p <
Критериями включения пациентов в исследование были наличие
0,001). В группе сравнения отмечалась положительная динамика
жалоб на нарушение памяти, внимания или других КФ; объектив-
по шкалам Гамильтона, но не столь значимая (уменьшение показателей
ное подтверждение интеллектуально-мнестических расстройств
по шкале депрессии на 11,11% [–25,0; –6,97] (p < 0,001), а тревоги —
по данным клинико-нейропсихологического исследования; нали-
6,90% [–16,67; –5,96] (p < 0,05)), а по госпитальной шкале тревоги
чие признаков цереброваскулярного повреждения головного мозга
и депрессии динамики показателей не наблюдалось (p = 0,86 и p =
по данным клинических, лабораторных и нейровизуализационных
0,64 соответственно).
методов диагностики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом,
Улучшение КЖ, оцененное по шкалам опросника SF-36, в основной группе составило: физическое функционирование (ФФ) 14,29% [0; 46,15]
для всех участников исследования получено письменное информиро-
(p < 0,001); общее здоровье (ОЗ) 24,50% [2,08; 52,50] (p < 0,001); психо-
ванное согласие.
логическое здоровье (ПЗ) 14,36% [06,35; 39,58] (p < 0,05), а по шкалам
Полученные результаты обрабатывали с использованием программной
ролевое (физическое) функционирование (РФ) (p < 0,001); боль (Б)
системы Statistica 10.0 (StatSoft). Изучаемые количественные призна-
(p = 0,33); жизнеспособность (Ж) (p = 0,65); социальное функциони-
ки представлены в виде M ± σ (M – среднее арифметическое значе-
рование (СФ) (p = 0,35) и эмоциональное функционирование (ЭФ) (p <
ние, σ — стандартное отклонение) либо в виде медианы, с указанием
0,05) динамики показателей выявлено не было. В группе сравнения
верхнего и нижнего квартилей (Me [Q25; Q75]), что зависело от вида
по шкале СФ выявлено снижение показателя на 6,25% [–29,17; –25,0]
распределения исследуемых переменных. Для проверки гипотезы
(p = 0,35), по остальным шкалам динамика показателей выявлена
о равенстве средних для двух групп использовались параметриче-
не была (ФФ (p = 0,31); РФ (p = 0,36); Б (p = 0,26); ОЗ (p = 0,12); Ж (p =
ские (t-критерий для независимых выборок) или непараметрические
0,18); ЭФ (p = 0,82); ПЗ (p = 0,36)).
(критерий Манна–Уитни, критерий Вилкоксона). Для оценки достоверности гипотезы нормального распределения данных был использован
Заключение
критерий Шапиро–Уилка.
1. У пациентов, принимавших Детримакс Витамин Д 3 (холекальцифе-
Результаты и их обсуждение При обследовании 96 пациентов с ЦВБ, при первом визите, средняя
рол), уровень 25(OH)D в периферической крови достоверно увеличился на 64,1%, а уровень hs-CRP и провоспалительных цитокинов достоверно снизился (hs-CRP на 45,3%, ИЛ-1β — на 17,1% и ИЛ-6 —
концентрация 25(OH)D в периферической крови составила 16,68 ± 6,92
на 2,7%), что говорит о снижении общих воспалительных реакций.
нг/мл, что, согласно критериям Международного общества эндокрино-
2. На фоне приема Детримакса Витамина Д3 (холекальциферола) отме-
логов, соответствует дефициту витамина D. В табл. 1 и 2 представлена динамика значений изученных показателей в двух группах пациентов.
чалось достоверное улучшение когнитивных функций, что видно из результатов нейропсихологического тестирования в виде увеличения показателей по шкалам: MMSE на 3,64%, MoCA — на 3,77%,
При оценке динамики изучаемых показателей у пациентов, прини-
FAB — на 5,88%, тесту «Рисование часов» — на 11,11%, таблицам
мавших холекальциферол (Детримакс Витамин Д3), уровень 25(OH)D
Шульте (эффективность работы) — на 25,0% (по результатам степе-
в периферической крови увеличился на 64,1% [32,6; 153,1] (p < 0,001),
ни врабатываемости и психической устойчивости также отмечена
а у больных, не принимавших холекальциферол, — на 16,0% [4,7; 22,4]
достоверная положительная динамика в виде их уменьшения на 5,66%
(p < 0,01). В основной группе отмечена положительная динамика в виде
и 5,35% соответственно).
уменьшения уровней hs-CRP на 45,3% [52,7; 0,0] (p < 0,001), ИЛ-1β на 17,1%
3. Было выявлено, что в результате приема Детримакса Витамина Д3
[–34,1; –1,3] (p < 0,001) и ИЛ-6 на 7,9% [–24,0; 0,0] (p < 0,001). В группе
(холекальциферола) у пациентов достоверно снизился уровень
сравнения динамики уровня hs-CRP не выявлено (p = 0,26), уровень
тревоги и депрессии, что прослеживается по результатам психоме-
ИЛ-1β снизился на 13,7% [27,7; –3,45] (p < 0,001), а ИЛ-6 — на 2,7% [–5,4;
трического тестирования в виде уменьшения показателей по шкалам:
1,24] (p < 0,05).
депрессии Гамильтона на 15,38%, тревоги Гамильтона — на 14,29%,
При анализе результатов нейропсихологического тестирования видно, что изменения показателей шкал и тестов существенно раз-
госпитальной шкале тревоги — на 15,48%, госпитальной шкале депрессии — на 25,0%.
личимы в группах. Так, в основной группе отмечалась положительная
4. Достоверное улучшение КЖ, оцениваемое по шкалам опросника
динамика в виде улучшения когнитивных функций, что выражалось
SF- 36, в группе пациентов, принимавших Детримакс Витамин Д3 (холе-
в увеличении показателей по шкале MMSE на 3,64% [0,0; 11,32] (p <
кальциферол), составило: ФФ — 14,29%, ОЗ — 24,50%, ПЗ — 14,36%.
62
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru
Клинические исследования
Все вышеперечисленное позволяет рекомендовать Детримакс Витамин Д3 в комплексной терапии ЦВБ. ■
Литература 1. Витамин D — смена парадигмы / Под ред. Гусева Е. И., Захаровой И. Н. М.: Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2018. 2. Milman S., Schulder-Katz M., Deluty J., Zimmerman M. E., Crandall J. P., Barzilai N., Melamed M. L., Atzmon G. Individuals with exceptional longevity manifest a delayed association between vitamin D insufficiency and cognitive impairment // Journal of American Geriatrics. Soc. 2014; 62 (1): 153–158. https://doi.org/10.1111/jgs.12601. 3. Milaneschi Y., Shardell M., Corsi A. M., Vazzana R., Bandinelli S., Guralnik J. M., Ferrucci L. Serum 25-hydroxyvitamin D and depressive symptoms in older women and men // Endocrine Reviews. 2010; 31 (3): 397–398. https://doi.org/10.1210/edrv.31.3.9980. 4. Nanri A., Mizoue T., Matsushita Y., Poudel-Tandukar K., Sato M., Ohta M., Mishima N. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and depressive symptoms in Japanese: analysis by survey season // European Journal of Clinical Nutrition. 2009; 2: 1444–1447. https://doi.org/10.1038/ ejcn.2009.96. 5. Pettersen J. A., Fontes S., Duke C. L. The effects of Vitamin D Insufficiency and Seasonal Decrease on cognition // Canadian Journal of Neurological Sciences. 2014; 41 (4): 459–465. https://doi.org/10.1017/ S0317167100018497. 6. Снопов С. А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему // Медицинская иммунология. 2014; 16 (6): 499–530. https://doi. org/10.15789/1563–0625–2014–6–499–530. 7. Eyles D. W., Burne T. H., McGrath J. J. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease. Frontiers in Neuroendocrinology // 2013; 34 (1): 47–64. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2012.07.001. 8. Rausch-Fan X., Leutmezer F., Willheim M., Spittler A., Bohle B., Ebner C., Jensen-Jarolim E., Boltz-Nitulescu G. Regulation of Cytokine Production in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells and Allergen-Specific Th Cell Clones by 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 // International Archives of Allergy and Immunology. 2002; 128 (1): 33–41. https://doi.org/10.1159/000058001. 9. Brian E. Leonard. Inflammation, Depression and Dementia: Are they Connected? // Neurochemical Research. 2007; 32 (10): 1749–1756. https://doi.org/10.1007/s11064–007–9385-y. 10. Захаров В. В., Вознесенская Т. Г. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты. М.: Издательство МЕДпресс-информ, 2018. 11. Гусев Е. И., Боголепова А. Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М.: Издательство МЕДпрессинформ, 2013. 12. Пигарова Е. А., Рожинская Л. Я., Белая Ж. Е., Дзеранова Л. К., Каронова Т. Л., Ильин А. В., Мельниченко Г. А., Дедов И. И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2016; 4: 60–84. Ссылка активна на 20.10.2019. https://probl-endojournals.ru/probl/article/ view/7987. 13. Новик А. А., Ионова Т. И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / Под ред. академика РАМН Шевченко Ю. Л. М.: Издательство РАЕН, 2012. 14. Дисциркуляторная энцефалопатия: методические рекомендации / Под редакцией Яхно Н. Н. М.: Издательство РКИ Северо пресс, 2005. 15. Левин О. С., Сагова М. М., Голубева Л. В. Качество жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренными когнитивными расстройствами // Российский медицинский журнал. 2006; 3: 25–28. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www lvrach.ru
63
A L M A
M A T E R
последипломное образование Наименование цикла
Место проведения
Контингент слушателей
Даты проведения цикла 02.12–06.12
Продолжительность обучения, мес 1 нед
Аудиологический скрининг новорожденных Информационнокоммуникационные технологии в создании электронных образовательных ресурсов и электронных информационных ресурсов Психосоматические и депрессивные расстройства: основные подходы к диагностике и терапии
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра оториноларингологии ФДПО, Москва РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра организации непрерывного образования ФДПО, Москва
Оториноларингологи Специалисты здравоохранения
02.12–13.12
1 нед
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра психиатрии ФДПО, Москва
Психиатры
09.12–20.12
1,5 нед
Микробиологическая диагностика дифтерии, коклюша
МГМСУ, кафедра клинической микробиологии и фаготерапии, Москва
Специалисты с высшим образованием по специальностям: «лечебное дело», «педиатрия», «медико-профилактическое дело», «медицинская биохимия», «медицинская биофизика», «медицинская кибернетика»
02.12–07.12
1 нед
Микробиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов
МГМСУ, кафедра клинической микробиологии и фаготерапии, Москва
09.12–14.12
1 нед
Ключевые вопросы диагностики и лечения болезней почек
МГМСУ, кафедра нефрологии ФДПО, Москва
02.12–14.12
2 нед
Краткосрочная психотерапия тревожных расстройств
МГМСУ, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФДПО, Москва МГМСУ, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФДПО, Москва
Специалисты с высшим образованием по специальностям: «лечебное дело», «педиатрия», «медико-профилактическое дело», «медицинская биохимия», «медицинская биофизика», «медицинская кибернетика» Нефрологи, терапевты, педиатры, урологи, врачи лечебного профиля ЛПУ Психиатры, психиатрынаркологи, психотерапевты Психиатры, психиатрынаркологи, психотерапевты
09.12–14.12
1 нед
16.12–21.12
1 нед
МГМСУ, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Москва
Врачи лечебных специальностей
09.12–14.12
1 нед
МГМСУ, кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, Москва МГМСУ, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии, Москва
Врачи лечебных специальностей
04.12–10.12
1 нед
Инфекционисты, терапевты, врачи других специальностей
09.12–14.12
1 нед
МГМСУ, кафедра клинической аллергологии и иммунологии, Москва
Врачи лечебных специальностей
16.12– 21.12
1 нед
РМАНПО, кафедра инфекционных болезней терапевтического факультета, Москва РМАНПО, кафедра медицинской экспертизы терапевтического факультета, Москва
Инфекционисты
27.11–24.12
1 мес
Руководители, заместители руководителей, заведующие структурными подразделениями, члены врачебных комиссий, врачи лечебных специальностей Неврологи
16.12–28.12
0,5 мес
09.12–14.12
1 нед
Актуальные проблемы диагностики и лечения пограничных психических расстройств Кровотечения в акушерскогинекологической практике Неотложные состояния в амбулаторно-поликлинической практике врача-терапевта Диагностика, лечение и профилактика социально значимых инфекционных заболеваний Современные подходы к диагностике и лечению аллергических заболеваний Инфекционные болезни
Экспертиза временной нетрудоспособности
Мануальная терапия неврологических синдромов вертеброгенной этиологии 64
РМАНПО, кафедра неврологии терапевтического факультета, Москва
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2019, № 12, www.lvrach.ru