Reiev2n1 2001

ISSN 0329-8493

Volumen 2, nĂşmero 1, 2001

Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes

Volumen 1, número 3 Septiembre 1997

Versión Electrónica

ISSN 0329-8493

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Director y Editor Jefe Nestor Oscar Stanchi

Astarloa Laura, Argentina; Benetucci Jorge, Argentina; Bianchini Hebe, Argentina; Caffarena Roberto, Uruguay; Capano Francisco, Uruguay; Carballal Guadalupe, Argentina; de Torres Ramón, Argentina; Farinati Alicia. Argentina; Gimeno Emilio, Argentina; Gómez Carlos, Argentina; Kantor Isabel, Argentina; Leardini Nélida, Argentina; Manzulo Alfredo, Argentina; Margni Ricardo, Argentina; Martino Olindo, Argentina; Montero Gei Fernando, Costa Rica; Moras Eduardo, Argentina; Negroni Ricardo, Argentina; Parma Alberto Ernesto, Argentina; Pennimpede Enrique, Argentina; Ratto Lina, Perú; Sánchez C. María, Chile; Somma-Moreira Raúl E., Uruguay; Zorzópulos Jorge, Argentina.

Editor Pablo Eduardo Martino Director Honorario Roberto A.Cacchione Comité de Redacción N.O.Stanchi P.E.Martino E.F.Pennimpede R.de Torres Secretario de Redacción D.O.Arias Revisión

Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes

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S.G.Corva

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Asociación Argentina de Microbiología Asociación Argentina de Zoonosis Fundación Chiron, para la Difusión y el Progreso de la Ciencia (en formación) Colegio Veterinario de la Provincia de Buenos Aires Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 n.3. Setiembre 1997 (Versión Electrónica)

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La Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes REIE intenta difundir los conocimientos producidos en el campo de las enfermedades infecciosas nuevas y emergentes, creando un foro de discusión para los países de habla hispana. REIE contribuirá mediante traducciones autorizadas de la revista Emerging Infectious Diseases (CDC) y trabajos producidos en latinoamérica a dar una dura lucha contra estas enfermedades.

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Contenidos REVISTA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Versión Electrónica Volumen 1, número 3 Septiembre 1997 Revisiones 4 *Síndrome de Shock Tóxico Streptocócico: Espectro de la Enfermedad, Patogénesis, y Nuevos Conceptos en el Tratamiento, Dennis L. Stevens 14 Bacterias espiraladas en el Estómago Humano: Helicobacter Gástrico, Andre Dubois Actualidad 20 EL Virus del HIV-1 de Pacientes May Harbor de Diferentes Subtipos Filogenéticos: Las implicancias para la Evolución de la Pandemia HIV/ SIDA, Danuta Pieniazek, Luiz M. Janini, Artur Ramos, Amilcar Tanuri, Mauro Schechter, Jose M. Peralta, Anna C. P. Vicente, Norman K. Pieniazek, Gerald Schochetman, y Mark A. Rayfield

23 Infección Simultánea de Ninfas de Ixodes ricinus por dos especies de Borrelia burgdorferi Sensu Lato: posibles implicaciones de las manifestaciones de clínicas, Bruno Pichon, Edmond Godfroid, Bernard Hoyois, Alex Bollen, Francois Rodhain, y Claudine Pérez-Eid 25 Epidemiología y Relaciones Evolutivas entre cepas de HIV Subtipo F Rumano y Brasileño, Claudiu I. Bandea, Artur Ramos, Danuta Pieniazek, Rodica Pascu, Amilcar Tanuri, Gerald Schochetman, y Mark A. Rayfield 28 La Comunicación Electrónica Facilita la Investigación de un Altamente Brote de alta dispersión: Salmonella en la super carretera, Barbara E. Mahon, Dale D. Rohn, Sheila R. Pack, and Robert V. Tauxe Comentarios 31 La reemergencia del Virus del Ebola en Africa, Anthony Sanchez, Thomas G. Ksiazek, Pierre E. Rollin, Clarence J. Peters, Stuart T. Nichol, Ali S. Khan, y Brian W. J. Mahy

33 Posibilidades para el Control de la Fiebre Hemorrágica Boliviana, Paul E. Kilgore, Clarence J. Peters, James N. Mills, Pierre E. Rollin, Lori Armstrong, Ali S. Khan, y Thomas G. Ksiazek Noticias y Notas 36 Recomendaciones para una Estrategia Regional para la Prevención y Control de Enfermedades Infecciosas Emergentes en las Américas, Daniel B. Epstein *Traducciones de Emerging Infectious Diseases vol1 n3, 1995 Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 n.3. Setiembre 1997 (Versión Electrónica)

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EDITORIAL Hemos re-comenzado este camino editorial de editar una revista que consideramos importante. A veces recomenzar es más difícil que una nueva propuesta. Sin embargo estamos convencidos que la imporantancia temática de las enfermedades infecciosas emergentes merece el esfuerzo. Día a día los titulares periodísticos hacen eco de los problemas de salud que afectan a nuestro país y al mundo entero. Sin embargo siempre encontramos los mismos problemas: errores conceptuales. Las ciencias biológicas no son ciencias exactas, por lo tanto puede haber distintos conceptos que diferentes especialistas en el mismo tema puede diferir pero muchos conceptos básicos mal expresado confunden a la sociedad, desinforman y promueven temores ante «bacterias o virus asesinos». Ante este nuevo desafío hemos mantenidos varios aspectos de las anteriores ediciones de REIE, su elevado nivel científico y ciertos aspectos de su diagramación, pero hemos cambiado el estilo de redacción haciéndolo más accesible a los no especialistas, intentado llegar de esta manera al público en general. Además agregamos epígrafes con vocabulario y definiciones que ayuden a aclarar los conceptos. Algunos recuadros de texto refuerzan la lectura y permiten asimilar los conceptos fundamentales de la temática. Esperamos que esta nueva propuesta sepa cumplir con las expectativas del público en general que nos han solicitado estos temas desde hace mucho tiempo.

El director

ACTUALIDAD Síndrome de Shock Tóxico Streptocócico: Espectro de la Enfermedad, Patogénesis, y Nuevos Conceptos en el Tratamiento Dennis L. Stevens Ph.D., M.D.1

Professor of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Chief, Infectious Disease Veterans Affairs Medical Center, Boise, Idaho, USA Desde la década de 1980 hubo un marcado aumento en el reconocimiento e informe de infecciones por Streptococcus grupo A altamente invasivo con o sin fascitis necrotizante asociadas al shock y falla orgánica. Tales casos dramáticos se han definido como Shock tóxico por streptococcus. Las cepas de Streptococcus grupo A aisladas de pacientes con enfermedad invasiva han sido predominantemente M tipos 1 y 3 que producen exotoxinas pirogénicas A, B o ambas. En este informe, se ponen de manifiesto y se comparan los aspectos demográficos y clínicos de la bacteriemia streptocócica, miositis, y fascitis necrotizante con los del síndrome de shock tóxico streptocócico. Se presentan también los conceptos actuales en la patogénesis de la infección por streptococcus invasivo, con énfasis en la interacción entre el grupo A de Streptococcus de los factores de virulencia y los mecanismos de defensa del hospedador. Finalmente, se discuten nuevos conceptos en el tratamiento del síndrome de shock tóxico por streptococcus.

Un patógeno emergente puede ser uno que es totalmente nuevo (p. ej., el virus de la inmunodeficiencia humana), uno que era conocido pero ha sido sólo recientemente identificado (p. ej., Helicobacter pylori), o uno que es antiguo pero que ha aprendido nuevos trucos. El último tipo es, como Dr. Stanley Falkow sostiene, meramente tratando de «sobrevivir» en un ambiente cambiante.

Sin considerar la presión ambiental, muchos patógenos antiguos han llegado a ser los mayores problemas clínicos a causa del aumento de su virulencia o de la resistencia antibiótica (p. ej., neumococo resistente a penicilina, Mycobacterium tuberculosis resistente a multidrogas, Staphylococcus aureus meticilino resistente, y Enterococcus faecium vancomicina resistente).

Problemáticamente, Streptococcus grupo A (GAS) es la quintaesencia de un viejo organismo que se ha tornado más virulento. En este manuscrito, la epidemiología, el espectro clínico, y la patogénesis de la infección por el GAS se discuten en relación al síndrome de shock tóxico por streptococcus (TSS).

Dirección para correspondencia: Infectious Disease Section Veterans Affairs Medical Center, 500 West Fort Street (Bldg 6), Boise, ID 83702, USA, fax: 208-3897965

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Perspectivas históricas y actuales sobre la Preponderancia y Severidad de las infecciones Streptocócicas

Los diarios Británicos han acuñado recientemente el término «la bacteria come hombre» para describir las infecciones ocasionadas invasivas y necrotizantes producidas por el GAS y han sugerido que epidemias de infección por streptococcus son inminentes. Tal sensacionalismo es improcedente, sin embargo ha servido para aumentar la conciencia pública de esta esporádica pero seria enfermedad infecciosa. Estrictamente hablando, una epidemia se define como un aumento en la prevalencia de la enfermedad sobre una tasa endémica básica. En este contexto, estamos, de hecho, experimentando una epidemia de infecciones severas e invasivas del GAS; sin embargo, pocos datos concretos basados en la presunta población apoyan esta noción. La estimación sugiere que la incidencia de estas infecciones es 10 a 20 casos/100.000 habitantes. Así, el estímulo para tal interés público no ha sido la incidencia del síndrome, sino más probablemente, la naturaleza dramática de estas infecciones.

Si estos tipos de infecciones por Streptococcus grupo A declinarán, permanecerán estables o aumentarán no se conoce. La historia está repleta con descripciones de epidemias de infecciones del GAS y sus secuelas no supurativas. En los años 1600, las epidemias de fiebre escarlatina se diseminaron desde Italia y España al norte de Europa (1), y en 1736, ocurrió un brote en las

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colonias Estadounidenses, matando 4.000 personas (2). Importantes epidemias de fiebre reumática ocurrieron en la segunda guerra mundial en militares de EE.UU. (3). Poco tiempo después, la glomérulonefritis estreptocócica golpeó varias regiones de los Estados Unidos (4,5).

Muchas de estas epidemias aumentaron y declinaron antes del advenimiento de los antibióticos, sugiriendo que cambios en las condiciones socio-económicas o variaciones en la expresión de los factores de virulencia por el patógeno fueron los responsables. Este concepto es mejor ejemplificado por el valor extraordinario de la mortalidad por la fiebre escarlatina documentado en la última parte del decenio de 1880 en Nueva York, Chicago, y Noruega; en donde 25% a 30% de los niños con fiebre escarlatina murieron durante ese período (5,6). Por el 1900, la tasa de mortalidad había bajado a menos del 2% en estos tres lugares. Considerando que las condiciones socio-económico probablemente no cambiaron notablemente durante ese tiempo y los antibióticos no estaban aún disponibles, la disminución en la tasa de mortalidad debe haber sido ocasionada por la expresión reducida de un factor de virulencia del estreptococo o por la lenta adquisición de inmunidad grupal a ese factor.

La epidemiología de la infección por GAS es compleja. Existen más de 80 tipos M diferentes de S. pyogenes y cinco toxinas de escarlatina distintas y separadas, exotoxinas estreptocócicas pirogénicas (SPES) (5) también han sido descritas; algunas de ellas pueden transmitirse a diferentes tipos M por bacteriófagos. Los cambios menores en las propiedades antigénicas o de virulencia del GAS podrían explicar los ciclos de 5 a 6 años de la fiebre escarlatina documentados por Kohler (9). Del mismo modo como cambian los antígenos en las pandemias por el virus de la influenza, alteraciones mayores en las propiedades de virulencia del GAS podrían ocasionar cambios importantes en la enfermedad clínica. Los aumentos recientes en las infecciones severas del GAS, siguiendo un extensión de 50 a 60 años de enfermedad clínica relativamente benigna, apoyan esta noción.

tes (11,20-25). Esto contrasta bruscamente con los informes previos de bacteriemia por GAS, en que los pacientes estaban debajo de 10 o por sobre los 60 años de edad, y la mayoría tenían condiciones subyacente tales como cáncer, falla renal, leucemia, o quemaduras severas o recibieron corticosteroides u otras drogas inmunosupresoras (20-22). Las complicaciones de infecciones actuales del GAS son severas; la bacteriemia asociada con la infección agresiva de tejido blando, el shock, el síndrome de angustia respiratoria del adulto y el fallo renal son comunes; 30% a 70% de los pacientes mueren a pesar de los tratamientos agresivos modernos (Tabla 2) (1,8,24-26).

Adquisición del Streptococcus grupo A La puerta de entrada del streptococcus no puede probarse en por lo menos mitad los casos (8) y pueden solamente presumirse en muchos otros. Pacientes con faringitis sintomática rara vez desarrollan TSS streptocócica, aunque tales casos han sido informados, especialmente el año pasado. Procedimientos tales como lipoaspiración, histerectomía, descarga vaginal, y ósteoplasteocentesis han provisto una puerta de entrada en muchos casos (observaciones inéditas de autor). Usualmente, la infección comienza en un sitio de trauma local menor, que frecuentemente no resulta en una lesión en la piel (8). Numerosos casos se han desarrollado dentro de las 24 a 72 horas de un trauma menor no penetrante, resultando en hematoma, lesión profunda en la piel, o aún a la capa muscular. Las infecciones virales, tal como la varicela y la influenza, han

Las infecciones con riesgo agudo por estreptococo grupo A. TSS estreptocócica Recientemente, las infecciones severas e invasivas del GAS asociados con el shock y la falla orgánica han sido informados con frecuencia creciente, predominantemente desde América del Norte y Europa (8-18). Estas infecciones se han llamado síndrome de shock tóxico por streptococcus (TSS; Tabla 1) (19). Personas de todas las edades son afectadas; la mayoría no tienen enfermedades predisponentes subyacen-

Figura 1. Patogénesis de la fiebre escarlatina, bacteriemia y síndrome de shock tóxico. M-1+ SPEA+ = a cepa GAS que contiene proteína M tipo 1 y exotoxina estreptócica pirogénica A (SPEA); + anti-;1= la presencia de anticuerpo anti proteína M tipo 1; -anti-M-1= la ausencia de anticuerpo a la proteína M tipo 1´; anti-SPEA+= anticuerpo a SPEA; y DIC - coagulación intravascular diseminada.

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Tabla 1.Definición de caso del síndrome de shock tóxico por streptococcus (TSS Streptocócico) y fascitis necrotizante * ______________________________________________________________________________________________________ I. TSS Streptocócico A. Aislamiento de Streptococcus Grupo A 1. De un sitio estéril 2. De un sitio del cuerpo no estéril B.Signos de severidad clínica 1. Hipotensión 2. Anormalidades clínicas y de laboratorio (requieren dos o más de lo siguiente): a)Deterioro renal b)Coagulopatía c)Anormalidades hepáticas d)Síndrome de distress respiratorio agudo e)Necrosis de tejido extensa, i.e., fascitis necrotizante f)Rash eritematoso Caso Definitivo = A1 + B(1+2) Caso Probable = A2 + B(1+2) II. Fascitis necrotizante A.Case Definitivo 1. Necrosis del tejido blando que involucra la fascia MAS 2.Seria enfermedad sistémica, incluyendo una o más de lo siguiente: a)Muerte b)Shock (presión sistólica sanguínea <90 mm de Hg). c)Coagulopatía intravascular diseminada d)Falla de órganos sistémicos a.falla respiratoria b.falla hepática c.falla renal 3.Aislamiento de Streptococcus grupo A de partes del cuerpo normalmente estériles B.Caso sospechoso 1.1+2 y confirmación serológica de una infección por Streptococcus grupo A por aumento en 4 veces contra: a)estreptolisina O b)DNAsa B 2.1+2 y confirmación histológica: Cocos Gram-positivos en tejido infectado necrótico blando _______________________________________________________________________________________________________ *El Síndrome de Shock tóxico Streptocócico (TSS streptocócico) es definido como cualquier infección por Streptococcus grupo A asociada con un aumento temprano del shock y falla orgánica. Las definiciones que describen los criterios para shock, falla orgánica, casos definitivos y casos probables se describen más adelante.

Fuente: referencia 61.

________________________________________________________________________________________________________________________ Tabla 2. Complicaciones de la infección del tejido blando por Streptococcus grupo A Complicación Porcentaje Pacientes con Shock 95 Síndrome de angustia respiratoria aguda 55 Deterioro Renal 80 Irreversible 10 Reversible 70 Bacteriemia 60 Muerte 30 __________________________________________________________________________________________________ Fuente: referencia 1.

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brindado una puerta en otros casos. En algunos casos el uso de agentes antiinflamatorios no esteroides pueden haber enmascarado los síntomas iniciales o predispone al paciente a una infección streptocócica más severa y shock (1). En su mayoría, estas infecciones han ocurrido esporádicamente y no han sido asociadas con grupos de casos o epidemias menores, aunque los brotes de infecciones por GAS severas han ocurrido en ambientes cerrados tal como salas de cuidado de enfermos (27,28).

Síntomas Clínicos El dolor, síntoma clínico inicial más común de la TSS, es brusco en el inicio y severo, y comúnmente precede a la afección o a hallazgos físicos. El dolor comúnmente involucra una extremidad, pero puede parecerse también a peritonitis, enfermedad inflamatoria pélvica, neumonía, infarto agudo de miocardio, o pericarditis. El veinte por ciento de pacientes tienen un síndrome semejante a la influenza, caracterizado por fiebre, escalofríos, mialgia, náusea, vómitos, y diarrea (8).

La fiebre es el signo clínico inicial más común, aunque la hipotermia puede estar presente en pacientes con shock. La confusión está presente en el 55% de los pacientes, y en algunos, el coma es manifiesto (8). Ochenta por ciento de los pacientes tienen señales clínicas de infección del tejido blando, tal como edema localizado y eritema, que en un 70% de los pacientes progresa a fascitis necrotizante o miositis y requiere debridamiento quirúrgico, fasciotomía o amputación (8). Una señal ominosa es la progresión de la hinchazón del tejido blando a la formación de vesículas, luego vesículas grandes, que aparecen violáceas o azuladas. En tales pacientes, una exploración quirúrgica emergente debería realizarse para establecer el diagnóstico y distinguir la infección por GAS de otras infecciones necrotizantes del tejido blando. Alrededor del 20% de los pacientes no tienen síntomas en tejido blando, los síntomas clínicos incluyen endoftalmitis, miositis, perihepatitis, peritonitis, miocarditis, y sepsis incontrolable. Un difuso eritema, semejante a la escarlatina, ocurre en sólo el 10% de los pacientes. Aproximadamente el 50% de los pacientes pueden tener la presión sanguínea normal (presión sistólica > 110 mm Hg) al ingreso pero desarrolla hipotensión dentro de las subsiguientes 4 horas (8).

Evaluación de laboratorio de los pacientes En la evaluación de laboratorio de los pacientes al ingreso, el daño renal está indicado por la presencia de hemoglobinuria y por valores de creatinina séricas que están, sobre el promedio, > 2,5 veces del normal. El deterioro renal precede a la hipotensión en el 40% a 50% de los

pacientes (8). La hipoalbuminemia se asocia con hipocalcemia a la admisión y a lo largo del curso de internación. Los niveles de creatinina kinasa sérica es útil para detectar infecciones de tejido blando más profundas; cuando el nivel está elevado o aumenta, hay una buena correlación con fascitis necrotizante o miositis. Aunque los estudios iniciales de laboratorio demuestran sólo una leve leucocitosis, el promedio porcentual de neutrófilos inmaduros (incluyendo las formas en banda, metamielocitos, y mielocitos) son prominentes, alcanzando el 40% a 50%. Los hemocultivos son positivos en el 60% de los casos (8).

Curso clínico El shock es evidente en el momento de admisión o dentro de las 4 a 8 horas, en virtualmente todos los pacientes (Tabla 2). Sólo el 10% de los pacientes la presión sistólica sanguínea fue normal 4 a 8 horas después de la administración de antibióticos, albúmina, y soluciones electrolíticas conteniendo sales o dopamina; en todos los demás pacientes, el shock persiste. Similarmente, la disfunción renal progresa o persiste en todos los demás pacientes por 48 a 72 horas a pesar del tratamiento, y muchos pueden requerir diálisis (8). En pacientes que sobreviven, los valores de creatinina sérica vuelven a ser normales dentro de 4 a 6 semanas. La disfunción renal precede al shock en muchos pacientes y es, aparentemente, anterior en el curso del shock a todos los demás. El síndrome agudo de angustia respiratoria ocurre en el 55% de los pacientes y generalmente se desarrolla después del inicio de la hipotensión (8). El suplemento de oxígeno, la intubación, y la ventilación mecánica, son necesarias en el 90% de los pacientes en que el síndrome se desarrolla. La tasa de mortalidad varía entre el 30% a 70% (1,8,24-26). La morbilidad es también alta; 13 de 20 pacientes en una serie experimentaron procedimientos quirúrgicos importantes, que incluyeron fasciotomía, debridamiento quirúrgico, laparatomía exploratoria, aspiración intraocular, amputación, o histerectomía (8).

Aislamientos clínicos Los tipos M 1, 3, 12, y 28 han sido los más comunes en pacientes con shock y falla multiorgánica (8,29). Recientemente, 80% de las cepas en Suecia de todos los tipos de infección por GAS han sido M tipo 1 (S. Holm, com. pers.).

La exotoxina pirogénica A y/o B fue encontrada en la mayoría de los casos de infección severa.

En los Estados Unidos, la exotoxina pirogénica A es la más frecuentemente asociada con estas infecciones (8,23,29-33), mientras que en Suecia y en el Reino Unido, la exotoxina B ha sido la más común (12,25). Recientemente, un superantígeno de streptococcus (SSA), una nueva exo-

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toxina pirogénica, fue aislada de una cepa M 3, aunque en concentraciones pequeñas (34). Además, el factor mitogénico (MF) se ha demostrado en muchos tipos M, diferentes de GAS (35,36).

Fascitis Necrotizante La fascitis necrotizante, una infección de asentamiento profundo en el tejido subcutáneo, que progresivamente destruye la fascia y grasa pero puede esparcirse a la piel y músculo, puede ser ocasionado por el GAS, Clostridium perfringens, o C. septicum. La fascitis necrotizante, ocasionada por organismos mixtos tales como bacterias anaeróbicas Gram negativas, anaerobios, y streptococcus microaerofílicos, pueden desarrollarse en pacientes diabéticos o con heridas abiertas contaminadas por contenido intestinal.

Aunque Meleney llamó infecciones ocasionadas por el streptococcus hemolítico «gangrena streptocócica» (37), el proceso ha sido renombrado fascitis necrotizante. Las infecciones de sus pacientes comenzaron en un sitio trivial o a partir de un trauma inaparente. Dentro de las 24 horas de la lesión inicial, que frecuentemente fue sólo leve eritema con hinchazón, calor, eritema, y debilidad que desarrolló rápidamente. Durante las próximas 24 a 48 horas, el eritema cambió de rojo a morado y luego a azul, y aparecieron las ampollas y vesículas, que contenían fluido amarillo claro. En los días 4 y 5, las áreas moradas pasaron a ser gangrenosas. Desde el día 7 al 10, la línea de demarcación llegó a estar claramente definida, y la piel muerta comenzó a separarse en los márgenes o se rompía en el centro, revelando una extensa necrosis del tejido subcutáneo. En casos más severos, el proceso avanza rápidamente hasta varias áreas grandes de piel que se tornan gangrenosas, y la intoxicación presenta al paciente insensible, sin respuesta, mentalmente obnubilado, o aún delirante. Meleney fue el primero en promover un agresivo «rasguño de oso» fasciotomía y debridamiento. Con este tratamiento, junto con el riego con solución de Dakains, la tasa de mortalidad bajó al 20% (37).

Estos informes más antiguos de fascitis necrotizante (6) difieren de los corrientes en los casos asociados con TSS streptocócica de fascitis necrotizante (8). Primero, los casos recientes ocurrieron principalmente en personas jóvenes saludables que no tuvieron enfermedad subyacente, pero mantenían un trauma menor en una extremidad. La primer serie describe pacientes más viejos con problemas médicos múltiples (6).

Los casos de Meleney (informados desde China) fueron probablemente entre personas jóvenes y saludables que mantuvieron traumas menores, aunque una diferencia importante entre ellos y los casos actuales, es el bajo valor de la mortalidad (20% vs 20% a 60% en TSS streptocócica) (6,37) antes que los antibióticos estuvieran dis8

ponibles (37). El análisis de los informes de Meleney también sugieren que la mayoría de sus pacientes no tuvieron shock o falla orgánica, ni requirieron amputación. En contraste, los casos actuales de fascitis necrotizante ocasionados por el GAS se asocian invariablemente con manifestaciones severas de enfermedad sistémica y alta morbilidad a pesar de la ausencia de enfermedad subyacente y al uso de antibióticos, diálisis, ventiladores, fluidos intravenosos, y técnicas quirúrgicas mejoradas. En resumen, la alta tasa de mortalidad entre los casos actuales de fascitis necrotizante streptocócica podría ser debido a la emergencia de un streptococcus más virulento (8).

Miositis Streptocócica La miositis streptocócica es una infección del GAS sumamente infrecuente. Adams et al. (38) documentó sólo 21 casos informados desde 1900 a 1985 y Svane (39) encontró sólo cuatro casos en más 20.000 autopsias. El dolor severo puede ser el único síntoma inicial, y el edema y eritema pueden ser los únicos hallazgos físicos al principio, aunque los síndromes de compartimiento de músculo pueden desarrollarse rápidamente (810,38-41). Distinguir la miositis streptocócica de la gangrena espontánea gaseosa ocasionada por el C. perfringens o el C. septicum (42) puede ser difícil, aunque demostrar crepitación o gas en el tejido favorece la infección clostridial (40). Los pacientes con TSS streptocócica pueden tener tanto fascitis necrotizante como miositis (8,38). En la serie publicada, la tasa de caso-fatalidad para fascitis necrotizante es 20% a 50%, considerando que la miositis por GAS tiene un valor de fatalidad de 80% al 100% (6). El debridamiento quirúrgico agresivo es sumamente importante para establecer un diagnóstico y para remover el tejido muerto.

Bacteriemia La bacteriemia Streptocócica ha ocurrido más asiduamente en personas muy jovenes y en mayores (5). Entre niños, los factores predisponentes (a excepción de la fiebre escarlatina) se incluyen quemaduras, varicela, neoplasma malignos, inmunosupresión, y edad menor a 2 años (5). En pacientes con fiebre escarlatina, la faringe es la fuente más común de GAS. Frecuentemente tales pacientes tienen complicaciones, como extensión de la infección en los senos, tejido peritonsilar, o mastoides (fiebre escarlatina séptica o fiebre escarlatina anginosa); y ocurre bacteriemia documentada en sólo 0,3% de los pacientes febriles (43). Entre los niños con varicela estudiados por Bullowa y Wischik (43), la bacteriemia por GAS ocurrió en sólo aproximadamente 0,5% de los pacientes.

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En pacientes adultos la fuente de la infección del GAS es invariablemente la piel y se asocia con celulitis o erisipelas (5). La sepsis por GAS en los mayores (edad promedio, 50 a 60 años) también ha sido asociada con diabetes, enfermedad vascular periférica, malignidad, y uso de corticosteroides. Sin sorpresa, la tasa de mortalidad del 35% al 80% ha sido descritas en esta población de pacientes. En el pasado, la bacteriemia por GAS era rara entre personas de 14 a 40 años de edad; la sepsis puerperal rendía cuentas de la mayoría de las bacteremias en este grupo etario.

Recientemente, el abuso de droga intravenosa ha surgido como un causa predominante de bacteriemia por GAS en esta grupo etario (5). Martin y Hoiby han demostrado comprensivamente que la preponderancia de la bacteriemia por GAS en Noruega en los finales del decenio de 1980 aumentó en todos los grupos de distintas edades, pero el mayor aumento (600% a 800%) estuvo en adolescentes y adultos jóvenes (10). Así, la infección streptocócica invasiva ha cambiado la demografía dramáticamente en los pasados 4 a 6 años.

Hipótesis actuales del mecanismo de shock y de la destrucción de tejido causadas por el streptococcus grupo A La exotoxina pirogénica causa fiebre en humanos y animales y también ayuda a inducir el shock al bajar el umbral a la endotoxina exógena (5). La exotoxina pirogénica de estreptococos A y B induce a las células mononucleares humanas a sintetizar no solamente factor de necrosis tumoral-α (TNFα) (44) sino también interleuquina-ß (IL-1ß) (45) e interleuquina6 (IL-6) (45), sugiriendo que TNFα puede mediar la fiebre, shock, y el daño de tejido observado en pacientes con TSS streptocócico (8). La exotoxina pirogénica C ha sido asociada con casos leves de fiebre escarlatina en los Estados Unidos (observaciones del autor) y en Inglaterra (46). Los roles de dos exotoxinas pirogénicas nuevamente descritas, SSA y MF (ver sección sobre «Aislamientos Clínicos»), en TSS streptocócica no han sido elucidados.

La proteína M contribuye a la invasividad mediante su capacidad para impedir la fagocitosis de los Streptococcus por los leucocitos polimorfonucleares humanos (47). Por el contrario, el anticuerpo tipo-específico contra la proteína M mejora la fagocitosis (47). Después de la infección con un tipo M particular, el anticuerpo específico confiere resistencia para desafiar al GAS viable de ese tipo de M (47). Mientras las cepas M tipos 1 y 3 han rendido cuentas de la mayoría de las cepas aisladas de casos de TSS streptocócica, muchos otros tipos de M, incluyendo algunas

cepas no tipificables, han sido también aisladas de tales casos. Los tipos M 1 y 3 son asimismo usualmente aislados de portadores asintomáticos, pacientes con faringitis, y pacientes con fiebre escarlatina leve (7,29). ¿Puede el TSS streptocócico estar relacionado con la capacidad de la exotoxina pirogénica o proteínas M tipo 1 o 3 para actuar como «super antígeno» (48)? Los datos sugieren que esta exotoxina y un número de toxinas estafilocócicas (síndrome de shock tóxico por toxina-1 [TSST1] y enterotoxinas stafilocócicas A, B, y C) pueden estimular las respuestas de las células T mediante su capacidad para combinarse con la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad, con capacidad de células presentadoras de antígeno y la región Vb del receptor de células T (48).

El efecto neto sería para inducir la estimulación de las células T con la producción de citoquinas capaces de mediar el shock y dañar el tejido. Recientemente, Hackett y Stevens demostraron que las exotoxinas A pirogénica inducen TNFα y TNFß de cultivos mixtos de monocitos y linfocitos (49), apoyando el papel de las linfoquinas (TNFß) en el shock asociadas con cepas que producen esa exotoxina. Kotb et al. (50) han demostrado que un digerido de proteína M tipo 6 puede también estimular la respuestas de las células T por este mecanismo; sin embargo, el papel de los superantígenos específicos en ésta o en cualquier otra enfermedad infecciosa no ha sido probada. La prueba requeriría la demostración de la expansión masiva de subconjuntos de células T que sostienen un repertorio de Vß específico para el superantígeno sustituto. Sin embargo, la cuantificación de tales subconjuntos de T-cell en pacientes con TSS streptocócica aguda demostraron la eliminación más que la expansión, sugiriendo que quizás el trecho de vida del subconjunto expandido fue acortado por un proceso de apoptosis (51). Además, los subconjuntos eliminados no fueron específicos para las exotoxinas streptocócicas pirogénicas A, B, C, o el factor mitogénico, sugiriendo que hasta ahora un superantígeno indefinido puede jugar un papel (51).

La producción de citoquinas por mecanismos exóticos probablemente contribuyen también a la génesis del shock y a la falla orgánica.

El peptidoglucano, el ácido lipoteicoico (52), y los microorganismos muertos (53,54) son capaces de inducir la producción de TNFA por las células mononucleares in vitro (6,54,55). Las exotoxinas tales como la streptolisina O (SLO) son también potentes inductores de TNFα e IL-1ß. La exotoxina pirogénica B, un precursor de proteinasa, tiene la capacidad para clivar la pre-IL-1ß para liberar IL-1ß preformada (56). Finalmente, la SLO y la exotoxina A juntas tienen efectos aditivos en la instalación de la IL-1ß por las células mononucleares humanas (49). Cualquiera de los

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mecanismos con inducción de citoquinas in vivo son la causa probable del shock, y estas dos exotoxinas, los componentes de pared celular y otros semejantes, son potentes inductores de TNF e IL-1.

La mera presencia de factores de virulencia, tal como la proteína M o las exotoxinas pirogénicas, pueden ser menos importantes en el TSS streptocócico que la dinámica de su producción in vivo. Recientemente, Cleary et al. propusieron un regulon en el GAS que controla la expresión de un grupo de genes de virulencia que codifican para los factores de virulencia conocidos como proteína M y peptidasa C5 (57). Cuando fue usado el fingerprinting de DNA, se mostraron las diferencias entre las cepas M1 aisladas de pacientes con enfermedad invasiva y las cepas de pacientes con infecciones no invasivas de GAS (58).

Finalmente, la información genética que codifica para las exotoxinas A o C pueden introducirse en cepas de GAS por ciertos bacteriófagos; después de la conversión lisogénica, la síntesis de exotoxina A ocurre durante el crecimiento del estreptococo (31,59,60). La electroforesis enzimática multifocal demuestra dos modelos que corresponden a los organismos tipos M1 y M3 que producen exotoxina A pirogénica; hallazgo que apoya los estudios epidemiológico implicando a estas cepas en infecciones invasivas de GAS (33).

La interacción entre estos factores de virulencia microbiana y un huésped inmune o no inmune, determinan la epidemiología, síndrome clínico, y resultados. Desde que la transmisión horizontal del GAS en general está bien documentada, la única explicación para la ausencia de un valor alto de ataque de infección invasiva es la importante inmunidad de masa contra uno o más factores de virulencia responsables para la TSS streptocócica. Este modelo hipotético explica por qué las epidemias no se han materializado y por qué una cepa particular de GAS puede ocasionar manifestaciones clínicas diferentes en la misma comunidad (8,61) (Figura 1).

Tratamiento

Terapia antibiótica cura y fallas con Penicilina S. pyogenes continúa siendo exquisitamente susceptible a los antibióticos ß-lactámicos y numerosos estudios han demostrado la eficacia clínica de las preparaciones de penicilina para la faringitis streptocócica. Similarmente, las penicilinas y las cefalosporinas han probado su eficacia en el tratamiento de la erisipela, el impétigo, y la celulitis, todos los cuales son con mayor frecuencia ocasionados por S. pyogenes. Además, Wannamaker et al. (6) demostraron que esa terapia penicilínica previene el desarrollo de la fiebre reumática que sigue a la faringitis streptocócica, si la terapia se inicia dentro de los 10

8 a 10 días de la iniciación de dolor de garganta.

Sin embargo, ocurren algunos fracasos clínicos en el tratamiento con penicilina. El tratamiento con penicilina de S. pyogenes ha fallado en erradicar bacterias de la faringe en el 5% al 20% de pacientes con faringitis streptocócica documentada (62-64). Además, las infecciones de GAS más agresivo (tales como, la fascitis necrotizante, el empiema, las sepsis por herida de quemadura, la gangrena subcutánea y la miositis) responden menos a la penicilina y continúan asociadas con una alta tasa de mortalidad y extensa morbilidad (6,8,9,12,15,38,65). Por ejemplo, en un informe reciente, 25 casos de miositis streptocócicas tuvieron un valor total de mortalidad del 85%, a pesar de la terapia con penicilina (38). Finalmente, varios estudios en infecciones experimentales sugieren que la penicilina falla cuando un gran número de microorganismos están presentes (66,67).

La Eficacia de la Penicilina, Comparada a la Clindamicina, en la infección experimental fulminante por S. pyogenes En un modelo ratón de miositis, ocasionado por S. pyogenes, la penicilina fue ineficaz cuando el tratamiento se demoró hasta 2 horas después de iniciada la infección (67). La sobrevida de ratones tratados con eritromicina fue mayor que en los tratados con penicilina y que los ratones controles sin tratar; pero sólo si el tratamiento comenzó dentro de las 2 horas.

Los ratones que reciben clindamicina, sin embargo, tuvieron tasas de sobrevida de 100%, 100%, 80%, y 70%, aun cuando el tratamiento se demoró 0, 2, 6, y 16.5 horas, respectivamente (67,68).

Eagle sugirió que la penicilina falló en este tipo de infección a causa del «estado fisiológico del organismo» (66). Este fenómeno ha sido recientemente atribuido a efectos de inóculo tanto in vitro y como in vivo (69,70).

El tamaño del inóculo y el «Estado fisiológico del organismo»: Expresión diferencial de la proteínas combinadas de penicilina La penicilina y otros antibióticos âlactámicos son más eficaces contra bacterias de crecimiento rápido. Hemos hipotetizado que grandes inóculos alcanzan la fase estacionaria de crecimiento más rápido que cuando el inóculo es menor, tanto in vitro como in vivo. Eagle et al., apoyan los datos que altas concentraciones de S. pyogenes se acumulan en infecciones profundas (66). Nosotros comparamos los modelos de penicilina-combinada a proteína de las proteínas de membrana de Streptococcus grupo A aisladas de diferentes etapas de crecimiento, p. ej., fase medio-logarítmica y fase estacionaria. La combinación de la penicilina radioactiva a través de

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todas sus proteínas combinantes se vio disminuida en células estacionarias; sin embargo, PBPs 1 y 4 no fueron detectables a las 36 horas (69).

Así, la pérdida de ciertas proteínas combinantes de penicilina durante la fase estacionaria de crecimiento in vitro puede ser responsable del efecto inóculo observado in vivo y puede ser responsable de la falla de la penicilina en el tratamiento de casos humanos y experimentales de infecciones streptocócicas severas.

La eficacia mayor de la Clindamicina en Infecciones de S. pyogenes experimental: Mecanismos de Acción La mayor eficacia de la clindamicina probablemente es multifactorial: primero, su eficacia no es afectada por el tamaño del inóculo o la etapa de crecimiento (69,71); segundo, la clindamicina es un potente supresor de la síntesis de toxina bacteriana (72,73); tercero, facilita la fagocitosis del S. pyogenes por inhibir la síntesis de proteína M (73); cuarto, suprime la síntesis de proteínas ligadas a la penicilina que, además de ser blancos para la penicilinasa, son también enzimas involucradas en la síntesis y degradación de la pared celular (71); quinto, la clindamicina tiene un efecto pos antibiótico más largo que los â-lactámicos, tal como la penicilina; y finalmente, la clindamicina produce supresión de la síntesis de TNF por los monocitos inducida por LPS (74). Así, la eficacia de la clindamicina puede también relacionarse con su capacidad para modular la respuesta inmune.

Otras Medidas de Tratamiento Aunque la selección de antibióticos es críticamente importante, otras medidas, tales como la pronta y agresivas exploración y debridamiento de las sospechas de infecciones profundas por S. pyogenes, son mandatarias. Frecuentemente, el paciente tiene fiebre y dolor agudísimo. Luego, se desarrolla toxicidad sistémica, y aparece la evidencia definitiva de fascitis necrotizante y miositis. El debridamiento quirúrgico puede ser demasiado tarde a esta altura. La exploración quirúrgica puntual mediante una incisión pequeña con la visualización de músculo y la fascia, y la oportuna tinción de Gram del material obtenido quirúrgicamente, puede proveer un diagnóstico etiológico temprano y definitivo. Los colegas cirujanos deberían involucrarse en forma temprana en tales casos, ya que tardíamente en el curso de la intervención quirúrgica puede ser imposible a causa de la toxicidad o porque la infección se ha extendido a áreas vitales imposibles para desbridar (p. ej., cabeza y cuello, tórax, o abdomen).

Los informes anecdóticos sugieren que el oxígeno hiperbárico han sido usado en un puñado de pacientes, aunque ningún estudio contro-

lado está en marcha, ni es claro si este tratamiento es útil.

A causa de la hipotensión intratable y el escape capilar difuso, son frecuentemente necesarias cantidades masivas de fluidos intravenosos (10 a 20 litros/día). Presores tales como dopamina se usan frecuentemente, aunque ningún ensayo controlado se ha desempeñado en TSS estreptocócica. En pacientes con hipotensión intratable, los vasoconstrictores tales como la epinefrina, han sido usados; pero la gangrena simétrica de los dedos parecen resultar frecuentes (observaciones inéditas de autor), por lo común con pérdida de extremidad. En este caso es difícil determinar si la gangrena simétrica se debe a los presores, infección, o a ambos.

La neutralización de toxinas circulantes sería deseable; sin embargo, los anticuerpos apropiados no están comercialmente disponibles en los Estados Unidos o Europa. Dos informes describen el uso exitoso de gamma globulina intravenosa en el tratamiento de dos pacientes con TSS streptocócica (75,76).

En resumen, si una salvaje «cepa comehombre» ha emergido recientemente, una epidemia importante con una alta tasa de ataque sería de esperar normalmente. Claramente, las epidemias por infecciones estreptocócicas, incluyendo el impétigo, la faringitis, la fiebre escarlatina, y la fiebre reumática, han ocurrido en el pasado.

Sin embargo, en el último decenio, subsiguientes a los informes iniciales de TSS streptocócica, hemos observado que la incidencia ha permanecido relativamente baja. Mi hipótesis es que no han ocurrido grandes brotes porque 1) la mayoría de la población probablemente tiene inmunidad a uno o más factores de virulencia estreptocócicas (6,25); 2) las condiciones predisponentes (p. ej., varicela, y el uso de NSAIDs) se requieren en un paciente determinado; y 3) sólo un porcentaje pequeño de la población puede tener una predisposición inherente a una infección streptocócica severa a causa de factores constitucionales, tal como HLA Clase II del tipo de antígeno HLA (77,78), B-cell (79), o regiones Vb específico sobre linfocitos. Esta última hipótesis es además apoyada por la observación que los casos secundarios de TSS estreptocócica, que aunque informados (80), han sido raros.

El Dr. Stevens es Jefe de Infectious Diseases Section, Veterans Affairs Medical Center, Boise, Idaho, y Profesor de medicina, University of Washington School of Medicine, Seattle. Es un miembro del CDC’s Working Group on Streptococcal Infections y consultor del National Institutes of Health y la World Health Organization on Streptococcal Infections. En Julio de 1994, testificó ante el Congreso sobre Infecciones Streptococicas Severas y actualmente es Presidente del American Lancefield Society.

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REVISIONES Bacterias espiraladas en el Estómago Humano: Helicobacter Gástrico Andre Dubois, M.D., Ph.D.2

Digestive Diseases Division, Department of Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda, Maryland, USA Durante la década pasada, el Helicobacter pylori llegó a ser reconocido como uno de los patógenos humanos más comunes, colonizador de la mucosa gástrica de casi todas las personas expuestas a condiciones higiénicas pobres desde la niñez. También se encuentra habitualmente, aunque con una frecuencia menor, en grupos de condición socio-económica alta. H. pylori ocasiona gastritis activa crónica y es un factor importante en la patogénesis de las úlceras duodenales y, en menor alcance, úlceras gástricas. Además, la presencia de esta bacteria se reconoce ahora como un factor de riesgo para el adenocarcinoma gástrico y el linfoma.

No obstante, la mayoría de las infecciones aparecen sin consecuencias clínicas. En esta segunda década de investigación intensiva, es importante comprender por qué el H. pylori es a veces un patógeno peligroso, y para determinar como puede erradicarse en esos el riesgo altísimo de enfermedad severa.

Al final del siglo XIX, varios tipos de spirochaetas y espirilos se observaron por primera vez en el estómago de animales (1,2). Al principio del siglo XX, bacterias espirales similares se encontraron en especímenes de gastrectomías de pacientes con cáncer gástrico y enfermedad de úlcera péptica (3,4). Además, los gastroenterólogos y los cirujanos notaron pero no podían explicar la casi presencia universal de gastritis antral en pacientes con úlceras duodenales y la presencia frecuente de gastritis atrófica en pacientes con cáncer y úlcera gástrica. No obstante, la posibilidad que la enfermedad de úlcera péptica o el cáncer gástrico podría ser ocasionado por un agente infeccioso fue generalmente desatendida. La observación hecha en 1975 en que bacterias Gram negativas estuvieron presentes en el 80% de pacientes con úlcera gástrica (5) fue ignorada principalmente por la comunidad científica que, en ese momento, diligentemente desarrollaron potentes agentes antiulcerosos (6). El escepticismo prevaleció a la reacción abrumadora de los informes de 1983 que describen la asociación frecuente entre la gastritis antral y la presencia de bacterias Campylobacterlike (7), así como también de su cultivo y aislamiento de pacientes con gastritis (8). Una reacción similar siguió a la demostración subsiguiente que estas bacterias Campylobacter-like estaban presentes en casi todos los pacientes con úlceras gástricas y duodenal, y se asociaron generalmente con gastritis antral (9). En la década pasada, sin embargo, Dirección para correspondencia: Andre Dubois, Department of Medicine, Uniformed Services University, 4301 Jones Bridge Road, Bethesda, MD 208144799, USA; fax: 301-295-3676 or -3557; e-mail dubois@usuhsb.usuhs

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un número de estudios ha confirmado y extendido estas observaciones iniciales. Un consenso que observa el importante papel de esta bacteria, ahora llamada Helicobacter pylori, en ocasionar ulceración gastroduodenal se presentó formalmente en 1994 (10). Además, en Junio de 1994, la International Agency for Research on Cancer Working Group afirmó, «H. pylori juega un papel causal en la cadena de sucesos que conducen al cáncer,» refiriendo al adenocarcinoma y al linfoma de estómago así como también a los más benignos tejidos linfoide asociados a la mucosa (MALT) (11-13).

Una consecuencia importante del considerable interés generada por estas observaciones clínicas es que estudios bacteriológicos y moleculares extensivos se han realizado en esta bacteria y organismos similares. El análisis de la secuencia del gen 16S rRNA ha revelado diferencias importantes entre el H. pylori y los géneros estrechamente conexos, Campylobacter, Flexispira, y Wolinella. Estas diferencias han necesitado la creación del género Helicobacter, que, hoy día, incluye ocho especies gástricas, tres intestinales, y dos hepáticas (14). Cada uno de estas especies de Helicobacter colonizan diferentes especies mamíferas o un espectro de éstas.

Esta revisión resume nuestro conocimiento actual de dos especies de Helicobacter que han sido observadas en el estómago humano e informadas extensamente en la literatura: H. pylori, la cepa de tipo, y H. heilmannii, también conocido como Gastrospirillum hominis (15,16).

Características de los Helicobacter

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gástricos observados en humanos

H. pylori, una bacteria Gram negativa con forma curva, espiral, o en forma alargada, mide 2,5 a 3,5 μm de longitud y 0,5 a 1,0 μm de diámetro y tiene una periodicidad de 1 a 2 μm. Tiene superficie lisa, y uno a seis flagelos polares envueltos que emergen de uno de sus extremos redondeados. Desde que es morfológicamente parecido al C. jejuni, se lo llamó inicialmente «Campylobacter pilórico» y subsecuentemente C. pyloridis y C. pylori antes de ser finalmente nombrado H. pylori. Este organismo coloniza sólo la mucosa no secretora de ácido del estómago y no se encuentra en donde las células parietales son numerosas. Así, puede observarse en el antrum gástrico y el cardias, pero también en el corpus, cuando está presente la gastritis atrófica, y pegado a las células epiteliales gástricas encontradas en el duodeno, cuando está presente la metaplasia gástrica.

G. hominis (H. heilmannii) es finamente espiralado, y tiene 3,5 a 7,5 μm en longitud y 0,9 μm de diámetro; tiene una periodicidad de 0,8 a 1 μm y hasta 12 flagelos en cada polo. El rRNA de 16S indica que este organismo pertenece al género Helicobacter, y está más estrechamente relacionado al Helicobacter sp. aislado del estómago de gatos (H. felis) que a H. pylori (17). El nombre H. heilmannii se propuso en honor del patólogo Alemán Heilmann. Sin embargo, el examen subsiguiente del rRNA de diferentes aislamientos clínicos indica que hay heterogeneidad suficiente entre aislamientos tentativamente identificados como H. heilmannii que es prematuro para proponer un nombre oficial (17). Esta bacteria coloniza sólo el área parietal de la célula de la mucosa gástrica y puede encontrarse dentro de las células parietales (18,19).

Diagnóstico

La infección por H. pylori puede ser diagnosticada por obtención de muestras de biopsias gástricas durante la endoscopía, por cultivo y aislamiento de la bacteria bajo condiciones microaeróbicas (90% N2, 5% O2, y 5% CO2), y caracterizando las enzimas (ureasa, catalasa, y oxidasa) que produce. La visualización de la bacteria por microscopía de luz sobre portaobjetos teñidos con hematoxilina y eosina, Gram, Giemsa, Genta, o Warthin-Starry es también de gran beneficio ya que permite el diagnóstico concurrente de la extensión de la gastritis crónica antral activa que causa H. pylori. Sin embargo, debido a que la colonización por H. pylori es focal, los resultados de una biopsia negativa no excluyen la posibilidad de infección en áreas no estudiadas. La infección también puede ser diagnosticada por los niveles de inmunoglobulinas (Ig) G o IgA determinantes en plasma y saliva por medio de ensayos inmuno enzimáticos (20,21). Esta última

técnica específica y sensible es no invasiva, y se considera que refleja la inmunidad de la mucosa y sistémica inducida por la infección del H. pylori.

Otras dos pruebas, que se basan en la producción de ureasa, también pueden usarse para identificar el H. pylori. Uno es la prueba de CLO (del Inglés Campylobacter-like organisms), que se realiza colocando una muestra de biopsia de mucosa en el medio que contiene urea y un colorante sensible al pH que cambia de color ante la presencia de iones OH-. La segunda prueba no invasiva es la del aliento14C o 13C seguido de la administración oral de urea 14C- o 13C-. Ninguna de estas pruebas es específica para H. pylori ya que G. hominis, que genera ureasa, también da una reacción positiva. Hasta que estén ampliamente disponibles métodos específicos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ampliación del rRNA 16S (17), el diagnóstico de la infección por G. hominis debe confiarse en las características morfológicas histológicas; la identificación histológica debe ser confirmada por microscopía electrónica de transmisión ya que otros organismos espirales, p. ej., Flexispira rappini, también pueden estar presente en el estómago de los humanos (22).

Epidemiología

La seroepidemiología del H. pylori ha sido estudiada extensivamente en los Estados Unidos y en otros países (23). La alta frecuencia de seropositividad (de hasta 100% en algunos grupos de edad en Albania) y la adquisición de la infección durante la infancia son características de grupos socio-económicos pobres que viven en condiciones higiénicas hacinados o pobres y parece ser independiente de género y el origen étnico. En adultos de grupos socio-económicos más altos, el valor de seroconversión se estima en 0,5% al año, aunque la frecuencia de seropositividad aumentó con la edad y puede ser tan alta como 40%. Un estudio longitudinal ha indicado que la alta frecuencia de seropositividad en adultos mayores puede ser debido a un valor más alto de infección H. pylori en países Occidentales en los años entre las dos guerras mundiales que durante años recientes (efecto de asociación o grupal) (24). Alternativamente, el aumento en la frecuencia de infección en adultos mayores podría ser debido a años de bajo riesgo pero de efecto acumulativo de infección. Aunque la ruta de transmisión para esta infección no se conoce, la contaminación de agua potable puede jugar un papel en ciertos países en desarrollo (25). En los Estados Unidos y en otras regiones, el contacto directo y/o el consumo de alimento o agua contaminada por saliva (26), contenidos gástricos, o excrementos (27) pueden ser factores importantes. La reciente observación que H. pylori puede aislarse de gatos (28) sugiere que esa trans-

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misión de animales al hombre (o de humanos a animales) es también posible.

La epidemiología y la ruta de transmisión de G. hominis son en gran parte desconocidas.

La frecuencia de esta infección parece extenderse desde menos del 1% de la población en países industrializados (29) al 3% a 8% en países en desarrollo (30). Aunque la detección de espirilos en el estómago de gatos y perros sugiere la posible transmisión desde los animales, existen marcadas diferencias morfológicas entre este espirilo y los organismo encontrados en el estómago de humanos.

Patogenicidad

H. pylori se considera un patógeno porque su presencia se asocia siempre con gastritis activa crónica, y la erradicación de la bacteria es seguida siempre por la resolución de la gastritis.

Además, casi todos los pacientes con enfermedad de úlcera duodenal tiene gastritis por H. pylori, y la recaída de la úlcera es excepcional después de la erradicación del H. pylori. Así, la presencia de H. pylori parece necesaria para la producción de úlcera duodenal, con la excepción de la úlcera atribuida al uso de agentes antiinflamatorios no esteroides o al síndrome de ZollingerEllison (10). La asociación con úlcera gástrica no es tan fuerte, aunque la infección por H. pylori está presente en el 80% de los pacientes con úlceras gástricas que no consumen agentes antiinflamatorios no esteroides (10). Sin embargo, la mayoría de las personas infectadas con H. pylori no presentan ningún síntoma clínico. Esto puede ser debido a que personas son colonizadas por cepas menos virulentas o porque se requiere otro huésped o cofactores bacteriológico para que se manifieste la enfermedad.

Además, tres estudios prospectivos de cohort (grupo) han demostrado que las personas infectadas con H. pylori tienen un riesgo aumentado de desarrollar un adenocarcinoma gástrico tipo intestinal, pero no indiferenciado (10). De hecho, la asociación del H. pylori con la úlcera gástrica o con el cáncer gástrico puede subestimarse en estos estudios: la gastritis atrófica que sigue a la infección a largo plazo hace el nicho gástrico menos hospitalario para la bacteria, que puede tanto eliminar al H. pylori o lo hace difícil de detectar. No obstante, la gastritis atrófica per se se cree debida a una lesión precancerosa que conduce a carcinogénesis sin la presencia del H. pylori.

La patogenicidad de G. hominis es incierta. El organismo ha sido asociado con desorden gastrointestinal superior, y al portarlo se acompaña generalmente de gastritis, aunque la inflamación y la atrofia gástrica son menos observadas con H. pylori (31,32). Además, G. hominis fue observado en pacientes con cáncer gástrico 16

(3) así como también en pacientes con sólo gastritis mínima (29). En este número relativamente pequeño de casos, la infección concurrente frecuente con H. pylori hace difícil interpretar el rol patogénico respectivo de las bacterias. Es probable que G. hominis resultará ser por lo menos algo patogénica, como produce ureasa y productos de la acción de la ureasa que han sido implicados en la inflamación.

Colonización y Factores de Virulencia

H. pylori se multiplica con gran eficiencia en el ambiente hostil del estómago pero sobrevive pobremente en el lumen gástrico; se encuentra principalmente donde los rangos de pH van entre 4 y 7, p. ej., debajo la capa mucosa y en la proximidad cercana, o aún adjunta, a las células epiteliales gástricas superficial. La virulencia y el nicho ecológico de G. hominis son desconocidos, aunque su presencia dentro de células parietales de pacientes con desórdenes gastrointestinales (18,19) sugiere que es aun más resistente al ácido que H. pylori.

La producción de ureasa fue el primer factor putativo de virulencia o colonización estudiado. La producción de esta enzima es compartida por los dos organismos, y puede explicar su extraordinaria capacidad para sobrevivir en un ambiente anteriormente considerado estéril a causa de la presencia de enzimas proteolíticas, así como también por el bajo pH de los contenidos gástricos. Debido a que los nichos ecológicos de estas bacterias son ricos en urea, la ureasa genera iones OH- que neutralizan el ácido gástrico.

Aunque la neutralización de los ácidos gástricos beneficia a las dos bacterias, la producción de iones hidróxidos también es tóxica para las células epiteliales gástricas in vivo, como está indicado por experimentaciones in vitro (33).

Los otros dos factores importantes de virulencia compartidos por H. pylori y G. hominis son su forma espiral y la motilidad de sus flagelos, que los torna resistentes al flujo peristáltico de los contenidos gástricos y les permite persistir en la capa mucosa. Debido a que G. hominis parece infectar a menos personas que H. pylori, un papel más importante podría ser atribuible a las características que son únicas a H. pylori; estas incluyen la producción de otras enzimas (catalasa, oxidasa, proteasa, y fosfolipasa), así como también a la síntesis de proteínas adhesinas específicas que les permiten adherirse a la mucosa y a las células epiteliales, ambos in vivo e in vitro (34-36).

El factor putativo de virulencia de H. pylori que ha comandado la mayor atención durante los pasado últimos años han sido su citotoxina vacuolizante (producto del gen vacA). La administración intragástrica de la toxina a los ratones

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ocasiona algunos (pero no todos) de los daños de tejido vistos en las personas infectadas por H. pylori (37). Además, la producción de citotoxina se correlaciona altamente con la producción de una importante proteína antigénica de peso molecular alto (120 a 128 kilodaltons) que se llama proteína asociada a la citotoxina (cagA) y no es la toxina en sí misma (38).

La diversidad del H. pylori

Los aislamientos de H. pylori pueden diferir con respecto a cada uno de los factores de virulencia descritos arriba; esta diversidad probablemente es para contribuir a la variación en la colonización o la enfermedad. Por ejemplo, las cepas ureasa negativas han sido aisladas, y la citotoxina vacuolizante es producida por sólo un subconjunto de cepas de H. pylori (cepas vacA+ o tox+) (39-41). Esta observación es probable que sea clínicamente relevante porque la mayoría de todas las cepas de pacientes con úlceras duodenales, y muchas cepas de pacientes con cáncer gástricos, producen citotoxinas, mientras que sólo una fracción de las cepas de pacientes con gastritis sola producen citotoxina (42,43). Esta diversidad fenotípica se refleja en la gran diversidad a nivel del DNA. Así, sólo las cepas productoras de citotoxina contienen el gen para esta proteína asociada citotoxina (cagA) (38,42), aunque las pruebas genéticas han mostrado que la proteína cagA no es necesaria para la producción de toxina (44). Las cepas que no producen la proteína de 128-kDa cagA generalmente carece del gen cagA entero y de genes vecinos adicionales. Aunque la función de la región cagA es desconocida, su presencia o ausencia es marcada fácilmente por hibridización o PCR y así sirve como un marcador fácil para la producción probable de citotoxina y posible virulencia de cepas de H. pylori.

Otros factores de virulencia probablemente están presentes. Por ejemplo, otra región recientemente descubierta constituye una del genoma de por lo menos 21 kilobases de H. pylori en experimentos de hibridización, y su presencia se correlaciona altamente con la presencia de cagA: 39 de 40 cepas que carecen de cagA también carece de esta región, y 50 de 52 cepas que contienen cagA poseía esta región. Esta región recientemente descubierta está siendo llamada cagII, y el esfuerzo a secuenciarla está casi completo (D. E. Berg, com. pers.). Las búsquedas preliminares han identificado varios marcos abiertos de lectura con fuerte homología a funciones de virulencia desde otros microbios (45).

Además de estos genes extensamente estudiados, la diversidad genética de varias cepas de H. pylori pueden ser demostradas por el uso de dos métodos sensibles, eficientes y confiables basados en PCR (46,47). Este enfoque es particularmente útil porque permite trazar estudios

epidemiológicos de las cepas.

La infección y la Respuesta Inmune

Uno de los aspectos más confusos de la infección gástrica con H. pylori es su persistencia a pesar de la intensiva respuesta inmune local y sistémica. Estas respuestas inmunes son sumamente complejas y varían entre los humanos infectados. La respuesta sistémica está caracterizada por un aumento marcado en la IgG plasmática, que permanece presente por meses después que la infección se ha curado. La respuesta local incluye la producción de IgA, que se pega a la superficie antigénica de H. pylori in vitro y cubre a la bacteria in vivo. Además, la infección se asocia consistentemente con una respuesta inflamatoria intensa y la infiltración de células de la mucosa gástrica. Aunque las células polimorfonucleares están frecuentemente presentes, la mayoría de las células en tal infiltrado son células mononucleares. Ambas células B y T están presentes, y estudios recientes han indicado que la actividad de los linfocitos natural killer de la sangre periférica pueden estar aumentados por el H. pylori, posiblemente por su estimulación en la producción de interferón y otras citoquinas (48). Así, el portador de largo plazo de la infección puede estar relacionado a la capacidad de la bacteria para influir la respuesta de T-cell. La evidencia fragmentaria también sugiere que esta infección puede ser abortiva y curar espontáneamente sin el uso de antibióticos (A. Dubois y D. E. Berg, inédito).

Por otra parte, la respuesta de la mucosa puede promover la colonización, como lo indica la observación que los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienden a tener un valor inferior de infección que los sujetos ancianos-equiparados quienes son negativos para el virus de la inmunodeficiencia adquirida humana (49,50). El estudio posterior (50) también demostró que esos pacientes con SIDA tuvieron un modelo diferente de gastritis, caracterizado por una mayor respuesta de células mononucleares, menos folículos linfoides, y una preponderancia mayor de metaplasia intestinal. La respuesta inmune puede prevenir también la invasividad del H. pylori, como se sugiere por la observación anecdótica pero confusa de infección invasiva por H. pylori en un paciente con SIDA (51).

Tratamiento

Aunque el H. pylori es sensible a muchas drogas antimicrobianas in vitro, es difícil erradicarlo del estómago. Esto puede ser asociado a la falla del antibiótico por el ácido gástrico, la limpieza por vaciado gástrico, y la difícil penetración de la capa mucosa en que la bacteria está radica-

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da. La resistencia del H. pylori a antibióticos específicos, especialmente metronidazole, es frecuente también. Por lo tanto, se acepta generalmente que una combinación de por lo menos dos, y posiblemente tres, agentes antimicrobianos deberían darse por un mínimo de 1 semana. El régimen hallado como muy efectivo es la administración de amoxicilina (o tetraciclina) más metronidazole y subsalicilato de bismuto 2 a 4 veces por día por 2 a 3 semanas (52). El uso de un antibiótico asociado con un agente antisecretorio, tal como un antagonista del receptor de histamina H2, ha dado resultados desilusionantes. En contraste, la combinación de un inhibidor de bomba de protones (antagonista de H+-K+ ATPasa) con amoxicilina o macrólidos ácido estables (claritromicina o roxitromicina) parece más prometedor; un número de estudios están siendo realizados para determinar la dosis óptima, la duración, terapia concomitante, y costo-eficacia de estos compuestos (53,54). Recientemente, se mostró que por lo menos un curso de 7 días de cualquiera de estos regímenes se requieren para obtener un alto (90%) valor de curación, pero que el tratamiento continuo por más de 10 días no mejora significativamente su eficacia. Finalmente, la terapia local por 1 h fue recientemente realizado con resultados óptimos, aunque en un solo centro en este momento (55). Este tratamiento involucra una administración por 2 días de un agente mucolítico para disolver la capa mucosa y de un inhibidor de bomba de protones. Sobre el tercer día, un balón es introducido en la segunda porción del duodeno debajo del control fluoroscópico, y una solución de pronasa, amoxicilina, metronidazole, y subsalicilato de bismuto se inyecta en el estómago, donde se deja por 1 h. La presencia del balón duodenal parece prevenir el vaciado de los antibióticos y del agente mucolítico, asegurando así la eficacia máxima de la terapia.

Investigación Futura

Los pasados 12 años han visto un progreso amplio en la investigación sobre H. pylori como una causa de gastritis activa crónica, enfermedad de úlcera duodenal, y cáncer gástrico. Esto ha sido principalmente debido a una colaboración inusitada entre gastroenterólogos, patólogos, genetistas moleculares, bacteriólogos, e inmunólogos. Sin embargo, nuestra comprensión de como H. pylori coloniza y ocasiona enfermedades está lejos de ser completa, y se beneficiará de los estudios desempeñados en modelos animales que pueden ser experimentalmente infectados con H. pylori (56-59). Además, ningún tratamiento administrado fácilmente que conduzca a la erradicación de esta bacteria en todos los pacientes está aún disponible, aunque un mejor conocimiento de su fisiología puede conducir al 18

desarrollo de una «bala de plata.» Los estudios en animales que no son infectados naturalmente con H. pylori sugieren las posibilidades para vacunas (56,57), y los ensayos en proceso en primates no humanos exploran la posibilidad de inmunizar huéspedes que pueden infectarse naturalmente con este organismo. Aunque la eliminación de la enfermedad úlcera péptica y de ciertas formas de cáncer gástrico requerirá esfuerzos semejantes y extensos de autoridades de salud pública, esta meta ahora parece estar dentro del alcance de la comunidad médica y científica.

Agradecimientos El autor agradece a los Drs. P. Baker y D.E. Berg por sus útiles sugerencias y comentarios durante la preparación de esta revisión.

El Dr. Dubois es Profesor de medicina y cirugía (investigación), subdirector, Digestive Diseases Division, y jefe, Laboratory of Gastrointestinal and Liver Studies,F. Edward He’bert School of Medicine of the Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, Maryland. Estudia la fisiología y patofisiología de la secreción gástrica y vaciado gástrico así como también el papel de la infección gástrica con el H. pylori en enfermedades gastroduodenales.

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NOTICIAS Y NOTAS

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Recomendaciones para una Estrategia Regional para la Prevención y Control de Enfermedades Infecciosas Emergentes en las Américas En Junio 14-15, 1995, una conferencia sobre «Combatiendo las Enfermedades Infecciosas Emergentes: desafíos para las Américas» tuvo lugar en la Organización Panamericana de Salud (PAHO) con sede en Washington, D.C. La reunión fue diseñada para crear una estrategia regional para prevenir y controlar las enfermedades infecciosas emergentes que pueden causar amenazas serias a los pueblos de las Américas.

Los participantes, convocados por la PAHO, incluidos altos funcionarios y expertos en enfermedades infecciosas de esa organización así como también de la Organización Mundial de la Salud, los Centers for Disease Control and Prevention, el Canadian Laboratory Center for Disease Control, el U.S. Department of Defense, y varios países del Caribe y Latinoamericanos.

Este grupo de expertos internacional notó que un número creciente de enfermedades infecciosas nuevas, emergentes, y reemergentes han sido identificadas en tanto naciones desarrolladas y en desarrollo y que estas enfermedades amenazan aumentar en el futuro próximo.

Ellos incluyen al virus del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida humana, que surgió en los 1980 y ahora afecta unos 16 millones de personas a través del mundo; y el cólera, que volvió al Hemisferio Occidental por primera vez este siglo en 1991 y ha ocasionado más de 1 millón de casos y 9.000 muertes en las Américas. La PAHO estima que tomará más de una década y encima de $200 billones para controlar la pandemia actual de esta enfermedad.

Los expertos concluyeron que se necesitan advertencias iniciales y respuestas rápidas a las amenazas de enfermedad infecciosa. El grupo hizo varias recomendaciones importantes a la PAHO y sus estados miembros para mejorar la vigilancia, investigación, y comunicaciones en países en desarrollo. También emitieron recomendaciones más detalladas en las áreas de resistencia antimicrobiana, control de brote, e información y comunicación. Además, un plan de acción está próximo.

El grupo hizo las siguientes recomendaciones para PAHO y sus países miembros:

Recomendaciones Generales

* Desarrollar y actualizar frecuentemente directivas priorizadas de enfermedades específicas para la prevención y control de enfermedades que emergen o reemergen, tanto en la salud pública como en los niveles individuales. Esto de20

bería incluir medidas de cambio biológico y del comportamiento y requerirán grupos de expertos para cada enfermedad así como expertos de comunicaciones. Las enfermedades de interés incluyen fiebre amarilla, dengue, organismos resistentes a antimicrobianos (malaria, tuberculosis, y enfermedades entéricas), sarampión, polio, cólera y otras enfermedades de origen alimenticio e hídrico, fiebres hemorrágicas virales, plaga, rabia y otras zoonosis, y tripanosomiasis y otras enfermedades mantenidas por vectores. * Identificar puntos de contacto en el campo para recibir y transmitir información en los países. Estos contactos deberían incluir organizaciones e individuos fuera del gobierno. * Desarrollar planes para distribuir información oportuna y precisa al público general. * Desarrollar planes para mejorar y hacer más eficiente la comunicación bidireccional en el informe, control, y modificación de las medidas. Esto puede requerir contratar especialistas de gestión de información para identificar e implementar los medios más eficientes. * Hacer uso eficiente de la prensa, incluyendo la radio, televisión y periódicos, aviadores, y otros métodos para educar el público y la comunidad médica, con vista hacia la movilización social de comunidades para luchar contra las enfermedades emergentes. Esto requerirá de pericia en comunicaciones y apoyo a los países en planes crecientes de diseminación de información. Los países deberían definir las poblaciones en más grande riesgo y enfocar las medidas de control e información en estas poblaciones. * Definir enfoques diferentes para educar al público y a la comunidad médica. * Enfocar los esfuerzos en la acción intersectorial, incluyendo la educación de políticos fuera de la comunidad de salud.

Resistencia Antimicrobiana

El grupo experto recomendó que tanto la PAHO y sus países miembros, donde sea aplicable, hacer lo siguiente: * Buscar maneras de reducir la disponibilidad de agentes antimicrobianos «sobre mostrador», incluyendo aquellos usados en medicina veterinaria; esto requerirá esfuerzos más allá de la comunidad de salud pública e involucra educación y distribución de información a todos los sectores. * Intensificar la asistencia a los países en desarrollar políticas racionales de drogas. * Monitorear la sensibilidad a antibióticos en cada país para permitir el uso óptimo de antibiótico para casos individuales y eliminar los antibióticos con poco valor terapéutico. Emplear mecanismos tal como WHONET y PHLIS para centralizar, analizar, y distribuir datos de sensibilidad antimicrobiana. * Desarrollar y distribuir recomendaciones

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específicas para extender la vida útil de las drogas antimicrobianas. * Frecuentemente revisar la lista de antimicrobianos esenciales con base en datos de sensibilidad. * Iniciar campañas educativas sobre el costo-eficacia de uso racional de droga en hospitales. * La colaboración inicial con la industria farmacéutica sobre el uso racional de droga, normalizado etiquetas y advertencias, y estrategias comerciales éticas.

Control de Brote

El grupo experto endosó el papel de liderazgo de PAHO en directivas para desarrollar y diseminar guías para el control y evaluación del brote y recomendó que PAHO * Hacer recomendaciones oportunas a la respuesta a brotes o amenazas, incluyendo temas relacionadas de consejo de viaje, cuarentena, y comercio. * Desarrollar políticas y normas que operen planes para la respuesta a brotes en las regiones y a nivel de país. Ayudar a países en desarrollar planes para la respuesta a brotes y asistir en el entrenamiento de equipos. * Identificar y enumerar individuos y grupos con las experiencia en enfermedades específicas, laboratorios con capacidades diagnósticas de enfermedades específicas, y productos, incluyendo reactivos de diagnóstico, drogas, y vacunas (ambos licenciadas y productos de investigación). Actualizar frecuentemente estas listas. * Establecer un sistema estándar para la adquisición rápida de vacunas, reactivos, insecticidas y drogas antimicrobianas para la respuesta puntual a brotes. * Establecer la gestión de información y procedimientos de diseminación para el uso durante brotes, incluyendo la distribución frecuente y precisa de la información a la prensa y el público. * Conducir evaluaciones formales de res-

puestas al brote y usar las lecciones aprendidas para mejorar las respuestas a brotes subsiguientes.

Información y Comunicación

Los expertos recomendaron comunicar con altos niveles de funcionarios del estado y enfatizar a aquellos la importancia de una infraestructura básica de salud pública incluyendo mejoramientos en el agua, saneamiento, y condiciones económicas y sociales para prevenir enfermedades. El grupo sugirió diseminar más información sobre implicaciones de desarrollo de salud pública (tal como deforestación, construcción de diques, urbanización, y otras medidas) y buscando interacción efectiva con otros sectores.

Otras Recomendaciones

PAHO debería * Crear fuerzas de trabajo interagencias para las enfermedades emergentes regionales y a nivel país. * Informar a los gobiernos regionales, otras organizaciones, y al público sobre la iniciativa de enfermedades emergentes e intentar para un alto nivel de apoyo político. * Peticionar y destinar recursos específicos para repartir con la iniciativa de enfermedades emergentes, tanto a niveles regionales y de país.

Una porción de estos fondos deberían estar inmediatamente disponible cuando los brotes se reconocen.

Para más información sobre estas recomendaciones, la conferencia, o su plano de acción, contactar a PAHO. Daniel B. Epstein Office of Information & Public Affairs Pan American Health Organization Washington, D.C., USA

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A ctualidad El viaje y la Emergencia de Enfermedades Infecciosas Mary E. Wilson, M.D. Harvard School of Public Health y Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA Miembro del grupo de trabajo de Harvard sobre Enfermedades Infecciosas Nuevas y Emergentes.

El viaje es un importante factor en la emergencia de las enfermedades. La migración del hombre ha sido la vía de diseminación de las enfermedades infecciosas a lo largo de la historia y seguirá siendo el motor de la emergencia, frecuencia, y diseminación de infecciones en áreas geográficas y sus poblaciones. El volumen actual, la velocidad y el alcance de los viajes no tienen precedentes. Las consecuencias del viaje se extienden más allá del viajero a la población visitada y al ecosistema. Cuando el hombre viaja lleva su construcción genética, secuelas inmunológicas de infecciones pasadas, preferencias culturales, costumbres y modos de comportamiento. Los microorganismos, animales y otras formas de vida también los acompañan. El movimiento masivo actual del hombre y sus materiales permite la mezcla de «pooles» genéticos diversos en una tasa y en combinaciones anteriormente desconocidas. Los cambios concomitantes en el ambiente, el clima, la tecnología, el uso de la tierra, el comportamiento humano y la demografía convergen para favorecer la emergencia de las enfermedades infecciosas ocasionadas por una amplia gama de organismos en humanos, así como también en plantas y animales.

Muchos factores contribuyen a la emergencia de las enfermedades infecciosas. Los frecuentemente identificados incluyen el cambio y la adaptación microbiana, demografía y comportamiento humano, cambios ambientales, tecnología y desarrollo económico, fallas en las medidas de vigilancia en salud pública y los viajes internacionales y comerciales (1-4). Este trabajo examinará el rol central de los viajes globalmente y del movimiento de la vida en la emergencia de enfermedades infecciosas. También examinará las vías en las cuales los viajes y el movimiento se asocian intrincadamente en múltiples niveles a otros procesos que influyen en la emergencia de las enfermedades.

El viaje es una potente fuerza en la diseminación y emergencia de la enfermedad (5). El volumen actual, la velocidad y el alcance de los viajes son inauditos. Las consecuencias de la migración se extienden más allá del viajero a la población visitada y al ecosistema (6). El viaje y el comercio iniciaron la etapa de mezcla de «pooles» genéticos diversos en una tasa y en combinaciones anteriormente desconocidas.

El movimiento masivo y otros cambios concomitantes en los factores sociales, políticos, climáticos, ambientales, y tecnológicos convergen para favorecer la emergencia de enfermedades infecciosas.

La emergencia de la enfermedad es compleja.

Frecuentemente varios sucesos deben ocurrir simultánea o secuencialmente para que una enfermedad pueda surgir o reemerger (Tabla 1) (6). El viaje permite a un microorganismo potencialmente patógeno introducirse en un área geográfica nueva; sin embargo, para establecerse y ocasionar enfermedad un microbio debe sobrevivir, proliferar y encontrar una vía para entrar en un hospedador susceptible. Cualquier

análisis de una emergencia debe mirar hacia un proceso dinámico, a una secuencia de eventos, un ambiente o un ecosistema.

El movimiento, el cambio de los patrones de resistencia y vulnerabilidad y la emergencia de las enfermedades infecciosas, también afecta plantas, animales e insectos vectores. El análisis de estas especies puede aportar importantes lecciones sobre la dinámica de la enfermedad humana.

Para evaluar el impacto de los viajes sobre la emergencia de las enfermedades, es necesario considerar la receptividad de un área geográfica y de su población a la introducción microbiana. La mayoría de las introducciones no conducen a enfermedad. Los organismos que sobreviven primariamente o enteramente en el hospedador humano y son diseminados mediante el contacto sexual, gotas vehiculizadas por el aire, y el contacto físico estrecho fácilmente pueden transportarse a cualquier parte del mundo. Por ejemplo el SIDA, la tuberculosis, el sarampión, coqueluche (pertussis), la difteria y la hepatitis B son portados fácilmente por viajeros y pueden esparcirse en un área geográfica nueva; sin embargo, las poblaciones protegidas por vacunas resisten su introducción. Los organismos que tienen hospedadores animales, limitaciones ambientales, artrópodos vectores o ciclos de vida complejos se vuelven sucesivamente más difíciles de «trasplantar» a otra área geográfica o población. Las epidemias de fiebre del dengue y la fiebre amarilla no pueden aparecer en un área geográfica a menos que el mosquito vector competente esté presente. La Schistosomiasis no puede diseminarse en un ambiente a menos que el caracol hospedador intermediario exista en esa región. Los organismos

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TABLA 1 Conceptos básicos en la emergencia de enfermedad * La emergencia de enfermedades infecciosas es compleja.

Las enfermedades infecciosas son dinámicas.

La mayoría de las nuevas infecciones no son ocasionadas por patógenos realmente nuevos.

Los agentes involucrados en nuevas infecciones y reemergentes cruzan las líneas taxonómicas incluyendo virus, bacterias, hongos, protozoarios y helmintos.

El concepto del microorganismo como la causa de enfermedad es inadecuado e incompleto.

Las actividades humanas son los factores más potentes que conducen a la emergencia de la enfermedad.

Los factores sociales, económicos, políticos, climáticos, tecnológicos y ambientales forman los patrones de enfermedad e influencian su emergencia.

La comprensión y respuesta a la emergencia de enfermedades requiere una perspectiva global, conceptual y geográfica.

La situación global actual favorece emergencia de enfermedad. * Adaptado de Wilson ME (6).

que sobreviven bajo condiciones locales cuidadosamente controladas es menos probable que sean exitosamente introducidos. Aun cuando un parásito introducido persiste en un área geográfica nueva, no ocasiona necesariamente una enfermedad humana. En los Estados Unidos, los humanos infectados con Taenia solium, el parásito que ocasiona cisticercosis, transmiten infrecuentemente la infección debido a que la eliminación en forma sanitaria de las heces, la fuente de los huevos no está generalmente disponible. En suma, la probabilidad de transmisión involucra muchas variables biológicas, sociales y ambientales.

Perspectiva Histórica

La migración humana ha sido la fuente principal de epidemias a lo largo de la historia registrada.

William McNeill (7) en su libro «Plagues and Peoples», describe el papel central de la enfermedad infecciosa en la historia de la humanidad. Los modelos de circulación de las enfermedades han influido en el resultado de las guerras y han contribuido a la ubicación, naturaleza, y desarrollo de las sociedades humanas.

Las caravanas de comercio, peregrinaciones religiosas y las maniobras militares facilitaron la diseminación de muchas enfermedades, incluyendo la peste y la viruela. Un mapa en el libro de Donald Hopkins, «Princes and Peasant: Smallpox in History» (8), traza la presunta diseminación de la viruela desde Egipto o India, donde primariamente se pensó que se habría adaptado a los humanos en algún momento, antes del año 1000 a.C. La viruela se disemina fácilmente de persona a persona mediante el contacto estrecho por descargas respiratorias y, menos usualmente, mediante el contacto con lesiones de piel, lienzos, vestimen2

tas y otros materiales en contacto directo con el paciente. Debido a que los pacientes permanecen infectantes por cerca de 3 semanas, había muchas oportunidades para la transmisión. Aún en este siglo, hasta el decenio de 1970 la viruela continuó ocasionando epidemias. Un peregrino que volvió desde la Meca fue la fuente de un gran brote en Yugoslavia a principios del decenio de 1970 que resultó en 174 de casos y 35 muertes (9). El peregrino aparentemente contrajo la infección en Bagdad mientras visitaba un sitio religioso. Debido a que sus síntomas fueron leves, nunca se mantuvo en cama, lo que le permitió continuar su viaje y regresar a su hogar.

En la mayor parte de la historia las poblaciones humanas estaban relativamente aisladas. Sólo en siglos recientes hubo un contacto extenso entre la flora y fauna del Viejo y Nuevo Mundo. Los niños en la escuela escuchan la rima «Colón navegó el océano azul, en 1492,» pero pueden aprender poco acerca del desastre llevado a las poblaciones nativas de las Américas por los exploradores al llegar. Hacia el fin del siglo XV, el sarampión, la influenza, las paperas, la viruela, la tuberculosis y otras infecciones habían llegado a ser comunes en Europa. Los exploradores de los densos centros urbanos de Europa trajeron enfermedades infecciosas al Nuevo Mundo (10), donde las poblaciones aisladas habían evolucionado desde un pool de genes relativamente pequeño y sin experiencia previa con muchas infecciones (11). Las primeras epidemias que siguen a la llegada de los Europeos frecuentemente fueron más severas. Alrededor de 1518 o 1519, la viruela que apareció en Santo Domingo, donde mató de un tercio a la mitad de la población local, se diseminó a otras áreas del Caribe y las Américas (10). Se estima que la población de México central tuvo una baja de un tercio en sólo la década que siguió al contacto con los europeos.

Los viajes a través del Océano Atlántico también transformaron la flora y fauna del Nuevo Mun-

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do. Algunas de las materias transportadas llegaron a ser fuentes importantes de alimento (plantas), vestimenta y transporte (animales). Otros traslados fueron menos bienvenidos: los escarabajos japoneses, enfermedad Holandesa del olmo y el hongo del árbol de castaño. A.W.Crosby, explorando estos cambios entre el Viejo y el Nuevo Mundo, menciona una nota pesimista: «El cambio Colombino nos ha dejado no con un más rico sino un pool genético más empobrecido» (10).

Los exploradores también pagaron un precio en la pérdida de vidas por la enfermedad. Philip Curtin (12) brinda un estudio cuantitativo de «costos de reubicación» enfermedad y muerte entre los soldados Europeos en el siglo XIX cuando vivieron o trabajaron en los trópicos. Hasta los conflictos armados más recientes, las enfermedades infecciosas demandaron más vidas que las lesiones durante las guerras.

La peste retiene un lugar destacado en la historia y se mantiene con nosotros hoy. Una infección bacteriana ocasionada por Yersinia pestis, es primariamente una infección de roedores, diseminándose por sus pulgas. La infección humana es incidental al mantenimiento de Y. pestis en reservorios animales.

La peste periódicamente irrumpió en poblaciones humanas produciendo gran devastación, matando millones y ocasionando la infección que puede diseminarse directamente de persona a persona por vía respiratoria. El movimiento de la población humana ha sido esencial en la diseminación de la peste y la dispersión de roedores y sus pulgas en nuevas áreas. La peste se diseminó por siglos a lo largo de las rutas comerciales.

En este siglo alcanzó a California por los barcos, causando epidemias en San Francisco, se diseminó a la fauna silvestre, persistiendo hoy en un gran foco enzoótico.

El movimiento de personas

El viaje por negocios y placer constituyen una fracción pequeña del movimiento humano total (5,13).

Las personas que emigran individualmente o en grupos, pueden ser inmigrantes, refugiados, misioneros, marinos mercantes, estudiantes, trabajadores temporarios, peregrinos o trabajadores de Cuerpos de Paz. El viaje puede involucrar distancias cortas o travesías que cruzan las fronteras internacionales. Su volumen, sin embargo, es enorme. A principios del decenio de 1990, más de 500 millones de personas cruzaron anualmente las fronteras internacionales en vuelos comerciales (Organización Mundial de Turismo, Madrid, datos inéditos). Se ha estimado en 70 millones de personas, mayormente de países en desarrollo, que trabajan tanto legal como ilegalmente en otros países (14). El movimiento puede ser temporario o es-

tacional, como las poblaciones nómadas y en los trabajadores migratorios que siguen las cosechas. Las maniobras militares a través del mundo, emplean y mueven poblaciones enormes. Las consecuencias de un conflicto armado y así como la inestabilidad política desplazan millones de personas. Al principio del decenio de 1990, se estimaba que había unos 20 millones de refugiados y 30 millones de personas emigradas alrededor del mundo (Organización Internacional para las Migraciones, comunicación personal).

Grubler y Nakicenovic estimaron y trazaron los kilómetros promedio de viaje diario para la población Francesa sobre un período de 200 años (18002000) encontrando que la movilidad ha aumentado más de 1000 veces (15). En los últimos 40 años el tamaño de la población de Australia se ha duplicado y el número de personas que se movilizan en y fuera de ella se ha incrementado aproximadamente 100 veces (16).

Aunque los factores políticos, económicos y sociales empujan a la gente desde un área hacia otra, los recursos ambientales y su impacto sobre el alimento y el abastecimiento de agua están detrás de muchos conflictos que conducen al desplazamiento de las poblaciones. Los desastres agudos, tales como la inundación, movimientos sísmicos, y huracanes frecuentemente fuerzan a las poblaciones para buscar refugio y sustento en tierras nuevas. Los cambios crónicos, tal como las sequías, el agotamiento del suelo, y la desaparición de la pesca de arroyos, lagos y océanos, empuja a la gente a territorios nuevos o, más frecuentemente, a la periferia de los grandes centros urbanos.

Otro tipo de viaje se corresponde con la emergencia de enfermedad es el cambio de poblaciones a áreas urbanas. Se estima que para el año 2010, el 50% de la población mundial vivirá en áreas urbanas. Se proyecta que por el año 2000, el mundo comprenderá 24 «megaciudades» teniendo áreas metropolitanas con poblaciones que excederán los 10 millones de personas (Banco Mundial, PNUD, Organización Mundial de la Salud, datos inéditos). Estas áreas tendrán una densidad de población para soportar la tenacidad de algunas infecciones y contribuir a la emergencia de otras. Muchas de estas áreas se ubican en regiones tropicales o subtropicales, donde el ambiente puede mantener un conjunto diverso de patógenos y vectores.

También se desarrollan enormes barriadas suburbanas, pobladas con personas de muchos orígenes geográficos. La pobre sanidad permite la cría de artrópodos vectores, roedores y otros animales portadores de enfermedades. Las condiciones de alta densidad poblacional favorecen la diseminación de enfermedades de persona a persona, incluyendo infecciones de transmisión sexual. El viaje entre áreas de barrios suburbanos y áreas rurales es común, manteniendo la vía para el traslado de microbios y enfermedad. La transferencia de los genes de resistencia y la recombinación genética también pueden ocurrir y diseminarse desde ambientes de alta densidad de transeúntes.

Los disturbios agudos, tanto climáticos como políticos, permiten arreglos de vida provisionales, ta-

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les como campos de refugiados y refugios temporarios, que brindan condiciones ideales para la emergencia y diseminación de las infecciones. Los cuartos de vivienda temporaria frecuentemente comparten similitudes con las barriadas suburbanas: el hacinamiento, el saneamiento inadecuado, limitado acceso a la atención médica, carencia de alimento y agua limpia, dislocación, composición multiétnica y barreras inadecuadas para vectores y animales. Un ejemplo es el movimiento de 500.000-800.000 refugiados de Ruanda al Zaire en 1994. Casi 50.000 refugiados murieron durante el primer mes por epidemias de cólera y Shigella dysenteriae tipo 1 en estos campos de refugiados (17).

El movimiento en un ambiente rural sugiere diferentes riesgos y frecuentemente pone a nuevas poblaciones rurales en contacto con patógenos que están en el suelo y agua, o son llevadas por animales o artrópodos (18). Algunos de estos patógenos tales como los virus de Guanarito (19) y Sabi (20) en Sudamérica, fueron sólo recientemente reconocidos como capaces de infectar a humanos.

Consecuencias del movimiento

La migración humana favorece la emergencia de las enfermedades infecciosas mediante muchos mecanismos. Cuando la gente emigra, llevan su constitución genética, su experiencia inmunológica acumulada y mucho más (Tabla 2). Pueden llevar patógenos en o sobre sus cuerpos y también transportar vectores de enfermedades, como los piojos. La tecnología (agrícola e industrial), los métodos para tratar la enfermedad, las tradiciones culturales y los modelos de comportamiento pueden influir en el riesgo para la infección en un ambiente nuevo y su capacidad para introducir enfermedades en la nueva región. Su permanencia social y de recursos puede afectar su exposición a infecciones locales al acceso a una alimentación y tratamiento adecuados. La gente también produce cambios en el ambiente en muchas formas cuando viajan o emigran, plantan, limpian la tierra, construyen y consumen. El viaje es relevante en la emergencia de la enfermedad si cambia un ecosistema. Los ejemplos siguientes muestran las muchas formas en que la migración puede influir en la emergencia de la enfermedad en un área nueva.

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TABLA 2 Qué es transportado por los humanos a nuevas regiones?

Patógenos en o sobre el cuerpo Flora microbiana Vectores sobre el cuerpo Secuelas inmunológicas de infecciones pasadas Vulnerabilidad a infecciones Constitución genética Preferencias culturales, hábitos, patrones de comportamiento, tecnología Equipaje y su contenido 1. Los humanos puede llevar un patógeno en una forma que puede transmitirse ahora o posteriormente, directa o indirectamente a otra persona. El patógeno puede ser silencioso (durante el período de incubación característico, de portador crónico, o de infección latente) o clínicamente evidente. Los ejemplos incluyen el virus de la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, Salmonella typhi y otras salmonellas. La enfermedad puede ser especialmente severa cuando un patógeno se introduce en una población que no tiene exposición previa a la infección.

El tiempo en que persisten las consecuencias de la migración varía con la infección específica. Las dos características más críticas son la duración de la supervivencia del patógeno en una forma potencialmente infectante y sus medios de transmisión.

2. El cólera epidémico se diseminó en Africa a lo largo de la costa oeste y cuando la enfermedad se movió dentro del continente, siguió las rutas de comercio y pesca. Los mercados, funerales, campos de refugiados -sucesos que involucran la migración de personas y las grandes reuniones con estrecho contactoayudan a la infección. Con el cólera El Tor, las infecciones asintomáticas y leves pueden exceder el número de enfermedad grave por 100 a 1 (21), permitiendo así a los que se infectaron continuar el movimiento y el trabajo.

3. Los peregrinos llevaron una cepa epidémica del grupo A de Neisseria meningitidis desde el sur de Asia a la Meca en 1987. Otros peregrinos que llegaron a colonizarse con la cepa epidémica la introdujeron en el Africa subsahariana, donde ocasionó una ola de epidemias en 1988 y 1989 (22).

4. Los humanos pueden llevar un patógeno que se transmite sólo si las condiciones son permisivas. Esta permisividad puede pertenecer al comportamiento humano, al ambiente o a la presencia de vectores apropiados u hospedadores intermediarios.

Por ejemplo, la facilidad con que el HIV se disemina en una población depende de prácticas sexuales, uso de condón, el número de participantes en la actividad sexual, y el uso de droga intravenosa, entre otros factores. La malaria requiere de un mosquito vector específico (con el acceso a un humano susceptible) para

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esparcirse a regiones geográficas nuevas. La Schistosomiasis puede introducirse en una nueva región sólo si el caracol hospedador apropiado está presente y si los huevos excretados (en la orina o heces, desde una persona infectada), alcanzan a los caracoles en un ambiente apropiado.

5. El ser humano puede llevar una cepa de un microorganismo que tiene un patrón de genes con una inusual resistencia o virulencia. Una cepa de Klebsiella pneumoniae con resistencia múltiple a las drogas parece haber sido transferida por una mujer asintomática desde un hospital en Bahrain a Oxford, donde ocasionó brotes en dos hospitales Británicos (23). La gente también lleva su flora propia, en el tracto intestinal por ejemplo, que pueden contener plásmidos y genes de resistencia que pueden interactuar recíprocamente con microorganismos en un área nueva. No sólo los clásicos patógenos pueden ser relevantes en la emergencia de una enfermedad nueva, sino el viajero individual puede moverse con todo su «equipaje» microbiológico.

6. Los Visitantes de una región pueden carecer de inmunidad a infecciones localmente endémicas, tales como hepatitis A y fiebre de la mosca de arena. Los visitantes pueden sufrir severas infecciones o manifestaciones diferentes de la enfermedad a una edad en que la población local es inmune a ella.

Los restablecimientos de poblaciones en regiones endémicas de malaria pueden conducir a una alta tasa de muerte por malaria falciparum.

7. El kala-azar ocasionó un brote mortífero en aldeas remotas del sur de Sudán en 1994. Se pensó que el origen fue debido a la exposición de los aldeanos al vector, la mosca de la arena, durante la migración a un centro de distribución alimentaria que había sido establecido por una organización de ayuda (24).

La migración tomó una población mal alimentada de una zona no endémica en la parte sur de la zona endémica de kala-azar. La falta de familiaridad con la enfermedad y la pobre condición nutritiva de la población, probablemente contribuyó a la alta tasa de mortalidad (24).

8. Los patrones de comportamiento en una nueva región pueden colocar a los visitantes en riesgo de infección, mientras la población local, posiblemente a causa de su conocimiento de los riesgos de enfermedad, puede no tener este riesgo. Los patrones de comportamiento pueden involucrar la preparación alimentaria (tal como comer algunos alimentos crudos), vestimenta (o carencia de ella) (por ejemplo, caminar descalzo), organización al dormir (sobre el terreno o puertas afuera en áreas sin protección), y contacto con animales.

9. La susceptibilidad de una población puede variar a causa de diferencias genéticas. Un microorganismo introducido en una región nueva puede tener un impacto menor o mayor, dependiendo de la población hospedadora. Los factores genéticos influyen en la susceptibilidad y en la expresión de varias enfermedades infecciosas. Aunque estas interacciones

no están aún bien definidas para la mayoría de las infecciones, los factores genéticos influyen en las ocasionadas por diferentes clases de organismos, incluyendo el cólera (25,26), la infección por parvovirus (27), malaria y la infección por Helicobacter pylori (28).

Para determinar las consecuencias del viaje deben considerarse tanto al viajero como a la población visitada. La migración puede ser en una sola dirección, aunque el viaje frecuente involucra la vuelta al punto de origen, quizás después que el viajero haya hecho muchas paradas a lo largo del camino. Los cambios en los diversos ecosistemas como una consecuencia de la migración, orientan la emergencia de las enfermedades; cualquier estudio que simplemente se enfoque en el viajero será demasiado estrecho.

La distancia atravesada es menos importante que las diferencias en la vida biológica en áreas diferentes y las diferencias en receptividad y vulnerabilidad. Al pensar en la emergencia de enfermedad, lo que ocurre es la potencialidad de una enfermedad en aparecer en un lugar, una población o la magnitud no informada anteriormente. ¿Cuál es el impacto a largo plazo de la migración y los viajes sobre la enfermedad humana? La portación de patógenos es sólo parte de la influencia sobre la emergencia de enfermedad. La tecnología introducida, los métodos de cultivo, el tratamiento y las drogas, los químicos y los pesticidas pueden tener un impacto mayor y más prolongado sobre los patrones de enfermedad en una región, que la vida de una persona. La deforestación, construcción de diques y la apertura de caminos en áreas anteriormente inaccesibles, han sido totalmente asociados con los movimientos poblacionales y los cambios en la distribución y frecuencia de una variedad de infecciones en humanos (tales como la malaria, schistosomiasis, fiebre del Valle de Rift y enfermedades de transmisión sexual).

Cada vez más los vehículos de transporte son los sitios o aún la fuente de los brotes. Durante el viaje, gente de diversos orígenes son encerrados en gran proximidad por horas o días y luego se los deja para que se movilicen hacia otras muchas partes alejadas.

Estos nuevos hábitats temporales, en jet jumbo o los enormes viajes oceánicos, pueden ser los sitios para la diseminación de microorganismos (como sucede, por ejemplo con las infecciones por Legionella pneumophila (29), infecciones de origen alimenticio y el cólera) o brindan un ambiente para la transmisión persona a persona (influenza, tuberculosis (30,31)).

Embarque y Comercio

La biomasa humana constituye sólo una fracción de la materia que se mueve sobre la tierra. Los humanos llevan y envían un volumen enorme de plan-

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tas, animales y otras materias por toda la superficie del globo. Muchos de estos movimientos resultan del transporte planificado de mercaderías de un lugar a otro, pero algunos son consecuencia del embarque y viajes intencionales. Todos tienen un impacto sobre la yuxtaposición de especies diversas en diferentes ecosistemas. Los «polizontes» incluyen toda forma de vida biológica, tanto microscópica como macroscópica.

Los animales pueden llevar potenciales patógenos humanos y vectores. La globalización de mercados trae vegetales y frutas frescas a las mesas de alimento a miles de millas desde donde crecieron, se fertilizaron y recogieron. Los túneles, puentes y transbordadores son medios que atraviesan las barreras naturales para la diseminación de las especies. Los caminos construidos para transportar gente frecuentemente facilitan el movimiento de enfermedades desde un área a otra. Los procesos masivos y la amplia distribución de las redes permiten la amplificación y diseminación de potenciales microorganismos entre humanos.

Los ejemplos de especies introducidas incluyen insectos de plantas y animales, microorganismos y organismos marinos.

1. Los buques llevan organismos marinos sobre sus cascos y en su agua de lastre. Por ejemplo, 367 especies diferentes se identificaron en el agua de lastre de buques que viajan entre el Japón y la Bahía de Coos, Oregon (32). Las introducciones han tenido efectos devastadores en algunas áreas, como en los mares Negro y de Azov, donde organismos nuevos semejantes a una medusa, llamado ctenophores, fue introducido y arruinó la pesca local (33).

2. El Vibrio cholerae pudo haber sido introducido en Sudamérica por barco (34). Los investigadores aislaron el organismo en muestreos de aguas de lastre, desperdicios y excretas en 3 de un total de 14 buques de carga amarrados en el puerto del Golfo de México. Los buques tuvieron sus últimos puertos en Brasil, Colombia y Chile (35). V. cholerae O1, serotipo Inaba, biotipo El Tor, indistinguible de la cepa epidémica latinoamericana, fue encontrado en ostras y en peces que se alimentan de ostras de lechos cercanos de la Bahía Mobile, Alabama (36). V. cholerae O139 se ha diseminado a lo largo de acueductos en Asia, aunque la gente llevada en los barcos jugó un rol indudable (37,38).

3. Aedes albopictus se introdujo en los Estados Unidos adentro de llantas usadas, embarcadas en Asia (39,40). La introducción del mosquito causa interés ya que es un picador agresivo, sobrevive tanto en el bosque como en hábitats suburbanos y parece ser un vector apto para varios patógenos humanos. Ha sido asociado con la transmisión de la epidemia de la fiebre del dengue en Asia y es un vector competente de laboratorio de La Crosse, fiebre amarilla y otros virus (41). En Florida, 14 cepas del virus de la encefalitis equina oriental han sido aisladas del A. albopictus (42). El mosquito está establecido ahora en por lo menos 21 estados de los Estados Unidos y en Hawaii.

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4. El mosquito anopheles Africano llegó a Brasil en 1929. Este vector puede criarse bajo condiciones en que los mosquitos del Nuevo Mundo no podrían. Aunque el parásito de la malaria fue encontrado ya en Brasil, este nuevo vector expandió el rango de transmisión. Unas 20.000 personas aproximadamente murieron de malaria antes que los mosquitos anopheles introducidos fueran eliminados.

5. Repetidamente se ha demostrado que los mosquitos están presentes y sobreviven en vuelos internacionales. En búsquedas aleatorias de aviones en Londres, los mosquitos se encontraron en 12 de 67 aviones provenientes de países tropicales (43). Los artrópodos pueden sobrevivir en ambientes aun más extremos. En un estudio, mosquitos, moscas domésticas y escarabajos colocados en la cavidad de las ruedas del avión Boeing 747B, sobrevivieron vuelos de 69 horas con temperaturas externas de -42ºC (43). Los aviones han llevado también mosquitos que ocasionaron la infección humana fuera de áreas endémica de malaria (en Europa por ejemplo).

6. Los vehículos pueden transportar vectores sobre la tierra. Glossina palpalis, un vector de la tripanosomiasis Africana (enfermedad del sueño), puede volar hasta 21 km pero puede ser transportada a distancias mucho más largas sobre animales y en vehículos terrestres.

7. Siete personas en Marburg, Alemania, murieron después de manipular sangre y tejidos del mono verde Africano provenientes de Uganda. Los tejidos contenían un microorganismo posteriormente llamado virus de Marburg (44).

8. Los animales exóticos transportados desde sus hábitats usuales se agrupan en zoológicos; otros se usan en los laboratorios de investigación donde han causado ocasionalmente enfermedad severa en humanos. Dos ejemplos son el virus B de los primates (45) y la fiebre hemorrágica con síndrome renal a partir de roedores (46).

9. Está creciendo el comercio mundial y la globalización de órganos, tejidos, sangre y los productos de la sangre. Los investigadores están considerando a los animales como fuente para tejidos y órganos para transplante (47).

10. Las plantas no pueden ocasionar directamente enfermedad humana. Pero pueden alterar un ecosistema y facilitar la cría de un vector para una enfermedad humana. Esto puede desplazar también las cosechas tradicionales que brindan alimentación esencial. La transmisión vertical de patógenos vegetales (y la diseminación de las enfermedades de plantas) puede resultar del movimiento de semillas (48). La movilización de semillas en áreas nuevas puede introducir patógenos vegetales.

11.La migración y los ambientes alterados han aumentado las especies también llamadas malezas.

Estas especies emigran fácilmente y tienen alta tasa de reproducción. Si carecen de predadores locales, pueden desplazar a otras especies y frecuentemente está perturbada la ecología local.

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Introducción de especies en nuevas áreas

Introducir especies en áreas geográficas nuevas no es una novedad, pero la frecuencia y su volumen actual son inauditos. La supervivencia y diseminación de un patógeno en un ambiente nuevo están determinadas por su valor reproductivo básico, que es el número promedio de progenie exitosa que un parásito puede producir (49). Para invadir y establecerse por sí mismo en una población hospedadora, las especies parásitas deben tener un valor reproductivo básico que excede a uno (49). La simplicidad de esta afirmación oculta la complejidad de las circunstancias que influencian la invasión y la persistencia. Estas circunstancias comprenden factores biológicos, sociales y ambientales.

Como ya se ha notado, los factores que pueden influir en la receptividad incluyen el clima y las condiciones ambientales, saneamiento, condiciones socioeconómicas (50), comportamiento, alimentación y genética. El V. cholerae persiste en un reservorio acuático fuera de la Costa del Golfo de los Estados Unidos, pero el cólera epidémico todavía no ha sido un problema en los Estados Unidos. Donde predomina la pobreza y la falta de saneamiento, la presencia del V. cholerae pueden ser una fuente de enfermedad endémica y de epidemias periódicas.

La emergencia de la enfermedad es frecuentemente compleja. Un brote de malaria en San Diego, California, ocurrió cuando trabajadores migratorios parasitémicos fueron empleados en un área donde los mosquitos capaces de transmitir malaria tuvieron acceso a los trabajadores y a la población susceptible (51). Muchas condiciones tuvieron que darse para permitir la transmisión.

La migración puede introducir parásitos en un área donde un hospedador intermediario diferente o un vector podrían cambiar la incidencia de la enfermedad. El ciclo a través de un hospedador diferente puede llevar a diferentes tasas de transmisión, diferente infectividad y aún a diferente expresión clínica.

Un parásito puede ser más exitoso en un sitio nuevo a causa de una población grande más susceptible o por la ausencia de predadores.

La confluencia de Eventos

El viaje global masivo tiene lugar simultáneamente con muchos otros procesos que favorecen la emergencia de enfermedades. Por ejemplo, la pobla-

ción humana es más vulnerable a causa del envejecimiento, inmunosupresión iatrogénica y por enfermedad (tal como SIDA), la presencia de prótesis (p. ej., articulaciones artificiales y válvulas de corazón), exposición a químicos y contaminantes ambientales que pueden actuar sinérgicamente con microorganismos y aumentar el riesgo de enfermedad, el aumento de la pobreza, el hacinamiento, el estrés y la exposición excesiva a la radiación UV. Los cambios tecnológicos, mientras brindan muchos beneficios, pueden promocionar también la diseminación de enfermedades. La resistencia de los microorganismos y los insectos a las drogas antimicrobianas y a los pesticidas interfieren con el control de infecciones y permiten que la transmisión continúe. Los cambios en el uso de la tierra puede alterar la presencia y abundancia de vectores y hospedadores intermediarios.

Los microorganismos son enormemente flexibles y adaptables. Tienen cortos rangos de vida, que permiten un rápido cambio genético. Los humanos, por comparación, son lentos para cambiar genéticamente, pero pueden cambiar su comportamiento. La gente se moviliza y construye barreras para prevenir el contacto con los microparásitos, macroparásitos y los extremos del ambiente. La tecnología fomenta una percepción de invencibilidad humana, pero realmente crea nuevas vulnerabilidades ya que nos permite ir más profundo, más alto, y en ambientes más remotos y hostiles. Los estudios muestran que ningún lugar sobre la tierra está desprovisto de microorganismos.

Su rango y adaptabilidad son verdaderamente fenomenales. Sólo una fracción de los microorganismos existentes ha sido caracterizada. El viaje y la exploración brindan una mayor oportunidad al ser humano para llegar a regiones inexperimentadas con estos microorganismos aún no caracterizados.

Resumen y Conclusiones

Los viajes por el globo y la evolución de microorganismos continúa. Las nuevas infecciones continuarán emergiendo y las conocidas cambiarán en distribución, severidad y frecuencia. Los viajes continuarán siendo un potente factor en la emergencia de enfermedad. Las actuales circunstancias mundiales yuxtaponen gente, parásitos, plantas, animales y químicos de una forma que excluye una adaptación oportuna. La combinación de movimiento en muchos niveles y el cambio profundo en el ambiente físico pueden conducir a que una enfermedad se disemine sin anticipación por múltiples vías. En muchos casos, el uso de contención o la cuarentena no es factible. La investigación y la vigilancia pueden graficar el movimiento global y la evolución de los microorganismos, dirigiendo las intervenciones. Es necesaria la integración del conocimiento y habilidades desde muchas disciplinas las ciencias físicas, biológicas y sociales-. El foco debe-

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ría ser el análisis de sistema y del ecosistema más que de una enfermedad, un microorganismo u hospedador.

La Dra. Wilson es Jefe de Enfermedades Infecciosas en el Hospital de Mount Auburn en Cambridge y Profesor Adjunto de Población y Salud Internacional y Epidemiología en la Escuela de Salud Pública de Harvard. Una activa participante en el Grupo de Trabajo de Harvard sobre Enfermedades Infecciosas Nuevas y Reemergentes desde su inicio en 1991, ella es el editor principal, con Richard Levins y Andrew Spielman, de Disease in evolution: global changes and emergence of infectious diseases (3), un libro basado en el cursillo de Woods Hole sobre infecciones emergentes, 1993.

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A ctualidad Escherichia coli Serotipo O157:H7: Nuevos Vehículos de Infección y Emergencia de variantes fenotípicas Peter Feng, Ph.D. U.S. Food and Drug Administration, Washington, D.C., USA Escherichia coli serotipo O157:H7 fue reconocido como un patógeno humano hace poco más de una década y ha llegado a ser el principal patógeno de origen alimenticio. En los Estados Unidos, la severidad del serotipo O157:H7 en las infecciones en jóvenes y adultos han tenido un impacto tremendo sobre la salud humana, la industria alimentaria y las regulaciones federales que observan la seguridad alimentaria. Su relación con alimentos ácidos, como vehículos de infección, han disipado el concepto que el bajo pH de los alimentos los convierte en seguros. Además, la asociación de brotes de enfermedad por productos no bovinos sugiere que pueden existir otros vehículos de transmisión para este patógeno.

En el diagnóstico de laboratorio, la mayoría de los ensayos microbiológicos se basan en relacionar a un sólo fenotipo patógeno. Sin embargo, la evidencia creciente que existen variaciones fenotípicas entre aislamientos en estos serogrupos indican que pueden ser eventualmente modificaciones necesarias en los procedimientos de ensayo para detectarlos.

Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC) ha surgido en años recientes como la causa predominante de colitis hemorrágica en humanos. Esta enfermedad, con síntomas característicos de diarrea sanguinolenta y calambres abdominales, puede progresar hacia una severa complicación conocida como síndrome urémico hemolítico (HUS), con amenaza para la vida del paciente. La patogenicidad de EHEC parece asociarse con factores de virulencia, incluyendo la producción de varias citotoxinas (1,2). Estas toxinas son referidas en forma conjunta como verotoxinas o toxinas Shigalike (SLT) porque la SLT-I de E. coli se parece estrechamente a la toxina Shiga de Shigella dysenteriae tipo 1 (2). Aunque más de 60 serotipos de E. coli producen SLT (2) y otras más están siendo identificadas como capaces de producir SLT, el serotipo O157:H7 es el patógeno predominante en el grupo EHEC y el más frecuentemente asociado a las infecciones humanas en el mundo.

Los aislamientos del serotipo O157:H7 fueron implicados inicialmente en enfermedades de origen alimenticio en 1982; en los subsiguientes 10 años, se registraron aproximadamente 30 brotes en los Estados Unidos (1). A principios de 1993, sin embargo, el serotipo O157:H7 recibió considerable atención después de un importante brote de enfermedad de origen alimenticio, relacionado con el consumo de hamburguesas contaminadas que fueron servidas con una cocción incompleta en un restaurante de comidas rápidas regional (3). Más de 700 personas se infectaron en cuatro estados; con 51 casos de HUS y cuatro muertes. Desde ese brote, la información sobre la incidencia de infección por el serotipo O157:H7 ha aumentado parcialmente debido a que se han implementado mejores sistemas de vigilancia y ha aumentado la conciencia entre médicos, microbiólogos clínicos y consumidores. Quince brotes más se registraron en 1993 y 20 en la primera mitad de 1994.

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Debido a que el serotipo O157:H7 ha sido sólo recientemente reconocido como un patógeno alimentario, nuestro conocimiento es limitado. Sin embargo, la notoriedad de los recientes brotes y la severidad de las infecciones del serotipo O157:H7 han estimulado la investigación sobre el microorganismo, su ecología, las propiedades de resistencia a los antibióticos y los factores de virulencia. Mucho se ha aprendido ya de las investigaciones epidemiológicas de brotes pasados. Por ejemplo, las infecciones alimentarias del serotipo O157:H7 se han asociado muy frecuentemente con el consumo de productos vacunos; sin embargo, varios brotes recientes han implicado otros vehículos menos probables de infección y mostraron que el microorganismo puede tener algunas características insospechadas. Aunque los estudios genotípicos muestran al serotipo O157:H7 como un clon único, sólo distantemente relacionado a otros serotipos de E. coli (4,5), la diversidad fenotípica dentro del serogrupo (6) puede complicar los procedimientos diagnóstico de laboratorio existentes. La introducción de varias técnicas de diagnóstico molecular pueden facilitar la detección de estos serotipos y sus variantes fenotípicas.

Esta revisión examina los inesperados y aparentemente inverosímiles vehículos implicados en recientes brotes del serotipo O157:H7, el impacto de las variantes fenotípicas emergentes y su efecto sobre ensayos diagnósticos usados para detectar estos patógenos en especímenes clínicos o en el abastecimiento alimentario.

Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 n.2. Julio 1997 (Versión Electrónica)

1986. Am J Trop Med Hyg 1990;42:3-9.

Nuevos Vehículos de Transmisión

Anteriormente, el serotipo O157:H7 ha causado un total de 60 brotes de enfermedad alimentaria en los Estados Unidos. El consumo de productos cárnicos contaminados mal cocidos, han rendido cuenta de la mayoría de los brotes; sin embargo, la leche cruda fue implicada también en varios brotes en los Estados Unidos y el Canadá. La higiene inadecuada, con diseminación secundaria de contacto persona a persona, es otra ruta bien documentada de infección (1,2).

En los últimos años, sin embargo, varios brotes alimentarios del serotipo O157:H7 han implicado vehículos únicos y aparentemente improbables de infección: entre ellos están los alimentos ácidos, frutas, ensalada de vegetales, yogur y agua.

La capacidad del serotipo O157:H7 para tolerar la acidez se comprobó en 1993, cuando otro alimento ácido fue implicado en una serie de brotes en restaurantes, que infectaron por lo menos a 48 personas. Aunque la fuente de los brotes no fue finalmente identificada, las investigaciones epidemiológicas y los otros datos implicaron a la mayonesa o aderezo basado en mayonesa y salsas. Los muestreos de mayonesa tenían un pH de 3,6 a 3,9 y las salsas preparadas a partir de ellas también eran ácidas, con niveles de pH de 3,6 a 4,4 (10). Después de este brote, varios estudios confirmaron que a pesar que los aislamientos del serotipo O157:H7 no se multiplican bajo estas condiciones, pueden persistir en la mayonesa comercial hasta 55 días a 5ºC (10,11). No fue determinado cómo la mayonesa llegó a contaminarse con el serotipo O157:H7; sin embargo, se sospechó la manipulación inadecuada de la mayonesa o la contaminación cruzada con jugos de carne o productos cárnicos.

Agua Alimentos ácidos

En el Retail Food Store Sanitation Code del Food and Drug Administration de EE.UU., los alimentos con un valor de pH menor de 4,6 son generalmente vistos como de bajo riesgo desde el punto de vista de la seguridad alimentaria. Sin embargo, varios brotes recientes de enfermedad, atribuibles al serotipo O157:H7, han mostrado que estos patógenos puede persistir en alimentos con bajo pH. En el otoño de 1991, un brote del serotipo O157:H7 que afectó a 23 personas, fue relacionado con el consumo de sidra de manzana fresca prensada1 (7). La sidra implicada, elaborada con manzanas «caídas» sin lavar en una granja, tenía un pH de 3,7 a 3,9, no fue pasteurizada y no contenía conservadores.

Aunque la sidra de manzana se había implicado en un brote previo de Salmonella typhimurium, no es un vehículo común de infección entérica a causa de su alta acidez. Varios estudios de laboratorio han demostrado que los aislamientos del serotipo O157:H7 pueden tolerar condiciones ácidas. Algunas cepas persisten en medios con valores de pH tan bajos como 2,0 (8) y en sidra de manzana fría (8ºC) pueden hacerlo por 10 a 31 días (7,9). Aunque la fuente del serotipo O157:H7 en la sidra que ocasionó la enfermedad nunca fue totalmente establecida, se sospechó que las manzanas habían estado contaminadas con estiércol de vaca.

(N.del T.: Jugo de manzana)

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Varios incidentes recientes muestran que el agua potable y recreativa pueden servir como vehículos para la transmisión de infecciones por el serotipo O157:H7.

El primer y más grande brote hídrico asociado con este patógeno ocurrió en Missouri en 1989 (12).

De más de 240 personas infectadas, 32 fueron hospitalizadas y cuatro murieron. La fuente del brote no fue identificada, pero un reflujo que tuvo lugar por la rotura de una cañería principal de agua, podría haber sido la fuente de contaminación del abastecimiento de agua potable (12). Como la mayoría de las E. coli, los serotipos O157:H7 aislados son susceptibles a los efectos del cloro. Entonces, ajustes en la clorinación del abastecimiento de agua potable durante las reparaciones realizados en la cañería principal de agua podrían haber prevenido el brote (12).

En un brote ocasionado por el serotipo O157:H7 y S. sonnei en 1991 pudo haber estado involucrada el agua recreacional del lago de la vecindad en Portland, Oregon. De las 59 personas afectadas, 21 (todos niños) fueron infectados por el serotipo O157:H7 (13). Una encuesta epidemiológica mostró que los que se enfermaron habían nadado en el lago durante el período previo de 3 semanas. La transmisión probablemente ocurrió cuando los nadadores tragaron agua del lago que estaba contaminada con materia fecal de otros bañistas. El largo período durante el cual la gente se infectó, sugiere que éstos patógenos pueden permanecer viables en el agua por mucho tiempo, o que el agua fue contaminada repetidamente. La contaminación fecal del agua recreativa por bañistas,

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especialmente por niños pequeños, no es infrecuente; sin embargo, los contaminantes se diluyen rápidamente por el gran volumen de agua de los lagos recreativos, bahías, o ríos. Ya que tragando una pequeña cantidad de agua del lago contaminado puede ocasionar la enfermedad, sugiere que el patógeno tiene una dosis infecciosa baja (13). Este hecho ya está bien establecido para Shigella y parece ser consistente con recientes datos epidemiológicos de brotes alimentarios asociado con el serotipo O157:H7.

Un incidente similar, que implicó agua de piscina donde unos niños estaban jugando, fue informado en Escocia en 1992 (14). Aunque la evidencia epidemiológica no fue concluyente, los datos disponibles sugirieron que un niño con diarrea había jugado en la piscina y contaminado con materia fecal el agua con serotipo O157. Debido a que el agua de la piscina no fue cambiada o desinfectada, llegó a ser el vehículo de infección para otros dos niños del vecindario, los cuales a la vez infectaron a otros por contacto persona a persona.

Otros vehículos de transmisión

Recientemente, otros vehículos han sido implicados en brotes alimentarios asociados con el serotipo O157:H7. Un brote en 1993, en un restaurante de Oregon fue ocasionado aparentemente por el consumo de melón u otros alimentos provenientes de la barra de ensaladas, donde la mayoría fueron probablemente contaminados en forma cruzada con productos cárnicos durante la preparación. Un estudio mostró que el serotipo O157:H7 puede sobrevivir y crecer sobre vegetales de ensalada almacenados a 12ºC y 21ºC por un período de hasta 14 días (15). Un brote en el Reino Unido en 1991 fue relacionado con el consumo de yogur que infectó a 16 personas, 11 de ellos eran niños (16). Aunque el consumo de leche cruda ha ocasionado brotes pasados, el serotipo O157:H7 es susceptible al tratamiento térmico y por lo tanto no sobrevive comúnmente al proceso de pasteurización. Si bien el yogur implicado se preparó con leche pasteurizada, la leche pudo contaminarse con el serotipo O157:H7 después de la pasteurización.

Un incidente confuso se informó en el norte de Italia, donde 15 casos de HUS, ocasionados por el serotipo O157 y otros serotipos de EHEC, se registraron por un período de 5 meses en 1993 (17). Estos casos ocurrieron en pueblos pequeños distribuidos en un área grande con poca conexión evidente el uno con el otro; por lo tanto, la exposición y vehículos alimentarios comunes al ganado fueron eliminados como posible fuente de infección. Sin embargo, los datos de las investigaciones epidemiológicas sugirieron que el contacto con aves de corral vivas o con 12

jaulas de pollos pudieron haber sido la fuente de infección, a pesar que se aislaron cepas de EHEC no productoras de toxinas de los excrementos de las aves de corral. Un estudio reciente mostró que la inoculación de pollitos de 1 día de edad con cepas del serotipo O157:H7 resultó en la rápida colonización del tejido cecal de los mismos. Los pollitos llegaron a eliminar por mucho tiempo (hasta 11 meses) el serotipo O157:H7 y estos microorganismos se recuperaron de las cáscaras de sus huevos (18). Es imaginable, por lo tanto, que las aves de corral vivas fueron la fuente de infección en los brotes informados en el norte de Italia.

En Diciembre de 1994, el salame curado seco fue implicado como la fuente del serotipo O157:H7 en un brote en el estado de Washington (19). Un estudio anterior mostró que aunque los aislamientos del serotipo O157:H7 no crecen en embutidos, pueden tolerar la acidez producida durante la fermentación del embutido y sobrevivir al secado y al almacenaje en frío, asociado con la preparación de embutidos secos (20). Los embutidos fermentados pueden lograr un pH tan bajo como 4,8 (20). La capacidad de los aislamientos del serotipo O157:H7 para persistir bajo estas condiciones es consistente con las propiedades ácido tolerantes que este microorganismo exhibió en los estudios discutidos anteriormente con la sidra de manzana (7) y la mayonesa (10).

Aunque el consumo de productos vacunos todavía rinde cuentas de la mayoría de las infecciones por el serotipo O157:H7, las incidencias arriba descritas mostraron que otros tipos de alimentos pueden servir también como vehículos en la transmisión de infecciones con este serotipo.

Emergencia de Variantes Fenotípicas

La electroforesis enzimática multifocal de cepas de E. coli asociadas con enfermedad entérica, mostró que el serotipo O157:H7 está en un grupo bien definido y sólo distantemente relacionado a otro serotipo productor de SLT (4,5). Recientemente, sin embargo, diversas variantes fenotípicas de este serotipo se aislaron en Europa. Así, además de ocasionar infecciones a través de vehículos alimentarios, los problemas asociados con el serotipo O157:H7 están compuestos por la aparición de variantes fenotípicas, que pueden tener un impacto en las pruebas diagnósticas usadas para detectar este patógeno.

La naturaleza clonal del serotipo O157:H7 ha facilitado su identificación fenotípica. A diferencia de otras E. coli, los aislamientos del serotipo O157:H7 no fermentan el sorbitol en 24 horas (21) y son negativos a la prueba del metil glucurónido (22), que mide

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la actividad de la glucuronidasa (23). De estas características fenotípicas, la ausencia de fermentación del sorbitol, es ampliamente usada para distinguir los aislamientos del serotipo O157:H7 de bacterias relacionadas. El aislamiento del serotipo O157:H7 de alimentos, en medios selectivos, tal como el «hemorrhagic colitis agar» (24) y el «cefixime-tellurite sorbitolMacConkey agar» (25) están basados en el fenotipo del sorbitol. En forma similar, el agar «sorbitolMacConkey» (26) es usado en el laboratorio clínico como el medio «screening» primario para analizar especímenes de pacientes en búsqueda del serotipo O157:H7. El cultivo rápido de heces con sangre en este agar ha sido muy efectivo en el aislamiento del serotipo O157:H7 de especímenes de materia fecal (1).

Aunque sumamente útil, el aislamiento e identificación del patógeno exclusivamente sobre la ausencia de la fermentación del sorbitol tiene algunas limitaciones. Otras bacterias entéricas, tal como E. hermanii y Hafnia spp., comparten fenotipos similares y se parecen al serotipo O157:H7 en el medio que contiene sorbitol. Asimismo, las cepas de O157, del serotipo no-H7 que no son patogénicos y no fermentan sorbitol han sido ocasionalmente aislados de alimentos (27). A causa de la presencia de especies fenotípicamente similares, sorbitol negativas, los aislamientos deben ser serológicamente confirmados con antisuero O157 y H7 (28).

Aunque destinado únicamente para seleccionar el serotipo O157:H7, el medio conteniendo sorbitol puede excluir también el aislamiento de otros serotipos patogénicos de E. coli, muchos de los cuales fermentan el sorbitol. Parece que el serotipo O157:H7 es el serotipo patógeno predominante en el mundo; sin embargo, un gran número de otros serotipos también producen SLT (1,2). Aunque muchos de éstos no se han implicado en la enfermedad o se conoce que ocasionan sólo diarrea sin sangre, algunos informes indican que serotipos seleccionados productores de SLT, no-O157:H7 pueden haber ocasionado casos de colitis hemorrágica y HUS en Europa (29,30). En los Estados Unidos, la enfermedad ocasionada por el serotipo no-O157:H7 es rara; sin embargo, un brote reciente de diarrea sanguinolenta en Montana hizo sospechar la presencia de un serotipo de E. coli O104:H21 productora de SLT-II (31).

Un hallazgo más relevante, y uno que tiene implicancias más fuertes que muestran la confianza sobre el fenotipo de sorbitol para identificar patógenos, proviene de un estudio reciente que mostró que los aislamientos del serotipo O157:H7 en alimentos que contienen sorbitol, pueden mutar desde un fenotipo no fermentador a uno fermentador del sorbitol (32). Además, la frecuencia de aislamiento de cepas O157 fermentadoras del sorbitol en Europa parece aumentar. En Alemania, por ejemplo, cepas del serotipo O157:H que producen SLT-II han sido aisladas de pacientes con HUS (33). A diferencia del serotipo O157:H7, estas cepas fermentaron el sorbitol y fueron positivas a la prueba del metil glucurónido. Inicialmente, estas cepas fueron consideradas atípicas.

Sin embargo, otros estudios confirmaron que cepas patogénicas, fermentadoras de sorbitol, serotipo O157:H fueron bastante frecuentes en pacientes con HUS en Europa central (34). En otro informe, la caracterización serológica y bioquímica de 41 cepas O157 productoras de SLT, (incluyendo serotipos H7 y H-) determinaron que el 25% de los aislamientos fueron sorbitol positivos. Además, existía considerable variación entre aislamientos serotipo O157 patogénicos no solamente con respecto a la fermentación de sorbitol, sino también con respecto a otras características fenotípicas (6). Estas variantes no son detectadas por los medios conteniendo sorbitol y no pueden ser identificadas por las pruebas bioquímicas de rutina usadas para caracterizar al serotipo O157:H7.

La notoriedad de los brotes recientes ha estimulado el desarrollo de muchos ensayos nuevos para detectar al serotipo O157:H7; algunos de ellos pueden también ser útiles para detectar variantes fenotípicas. Muchos de estos ensayos usan técnicas moleculares, algunas están disponibles comercialmente. Varios métodos nuevos de subtipificación molecular también han sido introducidos. Aunque los métodos de tipificación no se discutirán aquí, técnicas tales como ribotipia, gel electroforesis de campo pulsado (35), polimorfismo de longitud del fragmento restricción lambda («lambda restriction fragment length polymorphism») (36), y otros han sido sumamente útiles para estudiar la epidemiología del serotipo O157:H7 en brotes alimenticios.

Las variantes fenotípicas del serotipo O157:H7 retienen el antígeno O157; de aquí que los anticuerpos contra el antígeno O157 pueden usarse para identificar tanto el serotipo O157:H7 como sus variantes. En el laboratorio clínico, el suero anti-O157 se usa efectivamente en las pruebas de aglutinación directa o látex para «screening» rápido o para confirmar serológicamente los aislamientos. Algunos anticuerpos anti-O157 también han sido acoplados a esferas magnéticas y usadas para aislar selectivamente estos patógenos de los alimentos (37) o han sido incorporados en enzimoinmunoensayo directamente para detectar al serotipo O157:H7 en alimentos y especímenes clínicos. La aplicación posterior del suero anti-O157, sin embargo, tiene algunas desventajas. Muchas preparaciones de sueros anti-O157 reaccionan en forma cruzada con otras bacterias, incluyendo Citrobacter freundii (38), E. hermanii y Yersinia enterocolitica O:9 (39). Además, el antígeno O157 está presente en otros serotipos de E. coli no H7 (6,40), muchos de los cuales no son patógenos. Por ejemplo, cuando el suero antiO157 fue usado en un análisis de diversos productos alimenticios, los aislamientos de O157 no fueron patógenos, no producían SLT ni eran del serotipo H7 (27). Por lo tanto, los resultados positivos en muestras de alimentos probados con ensayos que usan el suero anti-O157 deberían ser confirmados por otros métodos. La pre-absorción de los antisueros diagnósticos, para quitar la reacción cruzada de anticuerpos, o el uso de anticuerpos específicos para el otro antígeno de

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superficie no-O157 del serotipo O157:H7, puede reducir la frecuencia de reacciones serológicas cruzadas (41).

Las variantes fenotípicas también parecen retener la patogenicidad del serotipo O157:H7 (6,33); por lo tanto, los ensayos específicos para los factores de virulencia no son afectados por las variaciones fenotípicas descritas arriba.

Por ejemplo, los anticuerpos anti-SLT pueden usarse para realizar el «screening» de toxinas en muestras fecales y las sondas SLT gen específicas de DNA y reacción en cadena de la Polimerasa (PCR) pueden usarse para identificar todos los patógenos que producen SLT sin considerar el fenotipo.

Sin embargo, los ensayos específicos para SLT o genes de SLT no brindan datos suficientes para investigaciones epidemiológicas y estudios retrospectivos. Se han encontrado más de 60 serotipos de E. coli que producen SLT (1,2), y aún cepas de géneros más distantemente relacionados, tal como C. freundii, según se informa producen citotoxinas SLT-II-Like (42).

Muchos de estos serotipos de E. coli productores de SLT no se han implicado en la enfermedad; por lo tanto, la mera detección de potenciales cepas productoras de SLT en alimentos o en especímenes de pacientes por estos ensayos no es evidencia concluyente para señalar que las bacterias ocasionaron la enfermedad.

Algunos ensayos nuevos no tienen estas limitaciones. Una prueba de PCR, diseñada como un ensayo de amplificación de mutación desigual, amplifica preferentemente un alelo en el gen uid A que es característico sólo del serotipo O157:H7, incluyendo sus variantes fenotípicas del serotipo O157:H que son sorbitol y metil glucurónido positivos (43). Acoplado con los «primers» específicos para genes de SLT, este ensayo de PCR múltiple puede identificar simultáneamente aislamientos del serotipo O157:H7 y el tipo de SLT que ellos codifican (44). El análisis de cultivos puros aislados mostraron que este ensayo detectó todos los serotipos productores de SLT y fue capaz de distinguir aislamientos del serotipo O157:H7, incluyendo las variantes fenotípicas.

Las ventajas de estos métodos moleculares nuevos incluyen especificidad, sensibilidad y la capacidad para detectar variantes fenotípicas del serotipo O157:H7. Sin embargo, estos ensayos son mucho más complejos y costosos para el uso en el análisis de rutina de especímenes clínicos o alimentarios. Además, aunque la emergencia de variantes fenotípicas es de interés, sólo se han observado esporádicamente y no son frecuentes globalmente. Sin embargo, la frecuencia de aislamiento o la incidencia de infección ocasionada por estas variantes podrían aumentar o llegar los serotipos de E. coli productores de SLT a estar más firmemente establecidos como agentes causantes de enfermedad; otros medios o pruebas pueden necesitar ser incorporados en diagnósticos existentes. En el ínterin, el uso continuado de un medio conteniendo sorbitol, tal como el agar sorbitol-MacConkey, para hacer el «screening» de especímenes de heces con san14

gre es un procedimiento de laboratorio económico y útil para el diagnóstico temprano de infecciones del serotipo O157:H7.

Conclusiones

Los productos vacunos han sido frecuentemente implicados en infecciones alimenticias con E. coli serotipo O157:H7. Sin embargo, los brotes recientes indican que otros tipos de alimentos pueden servir también como vehículos de transmisión para este patógeno. Notablemente, la mayoría de los alimentos ácidos, que una vez se pensó como de bajo riesgo, no pueden ser hoy considerados seguros a causa de las propiedades ácido tolerantes de esta bacteria. Nuevos medios microbiológicos y ensayos diagnósticos han sido diseñados específicamente para detectar el serotipo O157:H7. Sin embargo, hay diversidad fenotípica dentro del serogrupo. Estas variantes pueden llegar a ser más prevalentes en infecciones; el uso del medio sorbitol sólo, puede llegar a ser inadecuado para detectar la diversidad de cepas en este serotipo patogénico.

Agradecimientos

El autor agradece a G.J. Jackson, FDA, por la revisión crítica de este manuscrito y a L. Tomlinson, FDA, por la asistencia editorial.

El Dr. Feng es un investigador microbiólogo del Food and Drug Administration en Washington, D.C. Fue fellow postdoctoral en biología molecular en la Purdue University y científico principal en IGEN Inc. Sus investigaciones actuales se centran en el desarrollo de métodos diagnósticos rápidos para detectar patógenos alimenticios bacterianos. Es miembro del Microbiology Committee, la Association of Official Analytical Chemists International, y actúa como consejero de ciencia en organizaciones internacionales de salud y gobiernos extranjeros.

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Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 n.2. Julio 1997 (Versi贸n Electr贸nica)

La Emergencia de las Enfermedades Infecciosas (HIV, Hantavirus, Enfermedad de Lyme, Sindrome urémico hemolítico, Dengue, Ebola.)

Las enfermedades infecciosas «Emergentes» pueden definirse como infecciones nuevas que han aparecido en una población o han existido pero rápidamente aumentan en incidencia o distribución geográfica.

Entre los ejemplos recientes están el HIV/SIDA, síndrome pulmonar por hantavirus, Enfermedad de Lyme, y síndrome urémico-hemolítico (una infección alimenticia ocasionada por ciertas cepas de Escherichia coli). Los factores específicos que precipitan a las enfermedades emergentes pueden identificarse en virtualmente todos los casos. Estos incluyen factores demográficos, ambientales, o ecológicos para la gente del lugar con un mayor contacto con un microorganismo no familiarizado anteriormente o con su hospedador natural o que promueve su diseminación. Estos factores aumentan la prevalencia; y este aumento, junto con la evolución de variantes microbianas y virales y la selección de resistencia a drogas, sugiere que las infecciones continuarán apareciendo y probablemente aumentarán, lo que refuerza la urgente necesidad del control para una vigilancia efectiva.

Revista de Enfermedades Infecciosas Emergentes, vol.1 nº1, 1997 (Versión Electrónica)

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Las enfermedades infecciosas emergentes a lo largo de la historia han incluido algunas de las plagas más temidas del pasado. Las infecciones nuevas continúan surgiendo hoy, mientras muchas de las plagas antiguas están todavía con nosotros. Estos son problemas globales (William Foege, anterior director del CDC ahora en «Carter Center»), llamó «amenazas de enfermedad infecciosa global». Como fue demostrado por las epidemias de influenza, bajo circunstancias convenientes, una infección nueva primero aparece en cualquier lugar en el mundo y podría atravesar continentes ente-

ros en días o semanas.

Podemos definir como infecciones «emergentes» a las que han aparecido nuevamente en la población, o que han existido pero rápidamente aumentan la incidencia o distribución geográfica (1,2). Los ejemplos recientes de enfermedades emergentes en partes diversas del mundo incluyen HIV/SIDA; el cólera clásico en Sudamérica y Africa; el cólera debido a Vibrio cholerae O139; la fiebre del Valle de Rift; el síndrome pulmonar por hantavirus; la Enfermedad de Lyme; y el síndrome urémico hemolítico, una infección alimenticia ocasionada por

TABLA 2 Factores en la emergencia de la enfermedad infecciosa* Factor

Ejemplos de Factores específicos

Ejemplos de enfermedades

Cambios ecológicos (incluyendo aquellos debido al desarrollo económico y uso de la tierra)

Agricultura, embalses, cambio en el ecosistema de aguas; deforestación/ reforestación;inundaciones/ sequía;hambrunas;cambios climáticos

Schistosomiasis (embalses); Fiebre de Valle de Rift (embalse, irrigación); Fiebre hemorrágica Argentina (agricultura); Hantaan (fiebre hemorrágica de Korea) (agricultura); síndrome pulmonar por hantavirus, sudoeste de US, 1993 (anomalías climáticas)

Comportamiento demográfico humano

Crecimiento de la población y migración (movimiento desde áreas rurales a ciudades); guerras o conflictos civiles; deterioro urbano; comportamiento sexual; utilización de droga intravenosa; uso de instalaciones de alta-densidad

Introducción del HIV; diseminación del dengue; diseminación del HIV y otras enfermedades sexualmente transmitidas

El comercio y viaje Internacional

El movimiento a través del mundo de mercaderías y gente; transporte aéreo

Malaria de «Aeropuerto»; diseminación de mosquitos vectores; hantavirus de las ratas; introducción del cólera en Sudamérica; diseminación de V. cholerae O139 Tecnología e Industria

La Globalización del suministro de co-

mida; cambios en el procesamiento y empaque de comida; transplante de órganos o tejidos; drogas que ocasionan inmunosupresión; uso generalizado de antibióticos Síndrome Urémico Hemolítico( E.coli

contaminación de carne de hamburguesa), encefalopatía espongiforme bovina; la transfusión-hepatitis asociada (hepatitis B, C), infecciones oportunistas enpacientes inmunosupridos, enfermedad de CreutzfeldtJakob lotes de hormona humana de crecimiento contraminada (tecnología médica) Adaptación microbiana y cambio

Evolución Microbiana, respuesta a la

selección en el ambiente Bacterias antibiótico-resistentes, «flu-

jo antigénico» en virus influenza.

Fallas en medidas de salud pública

Reducción en programas de preven-

ción; inadecuado saneamiento y medidas de control de vector Resurgimiento de tuberculosis en los

Estados Unidos; cólera en capos de refugiados en Africa; el resurgimiento de la difteria en la antigua Unión Soviética. * Categorías de factores (columna 1)

adaptadas de ref 12, los ejemplos de factores específicos (columna 2) adaptadas de el ref.13. Las categorías no son mutuamente privativas; varios factores pueden contribuir a la emergencia de una enfermedad (ver Tabla 1 para información adicional).

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ciertas cepas de Escherichia coli (en los Estados Unidos, el serotipo O157:H7).

Aunque estas circunstancias pueden parecer inexplicables, rara vez estas infecciones emergentes aparecen sin razón. Factores específicos responsables para la aparición de las enfermedades emergentes pueden identificarse en virtualmente todos los casos estudiados (2-4). La tabla 1 resume las causas conocidas para un número de infecciones que han surgido recientemente. He sugerido que las enfermedades infecciosas emergentes pueden ser vistas operacionalmente como un proceso de dos pasos: 1)la introducción del agente en una nueva población hospedadora (ya sea que el patógeno se originara en el ambiente, posiblemente en otras especies, o como una variante de una infección humana existente), seguida por 2) el establecimiento y diseminación mayor dentro de una población hospedadora nueva («adopción») (4). Cualquiera sea su origen, la infección «emerge» cuando alcanza una población nueva. Los factores que promueven uno o ambos de estos pasos, por lo tanto, tenderá a precipitar la enfermedad emergente. Si bien la mayoría de las infecciones emergentes, y las cepas de bacterias patógenas antibiótico resistentes, se han originado en una ubicación geográfica determinada, éstas son diseminadas a nuevas regiones (5).

Observando la introducción, los numerosos ejemplos de infecciones originadas como zoonosis (7,8) sugieren que el «pool zoonótico» debido a introducciones de infecciones a partir de otras especies es importante y una fuente potencialmente rica de enfermedades emergentes; los descubrimientos periódicos de nuevas zoonosis sugieren que el «pool zoonótico» no parece de ninguna manera agotado. Una vez introducida, una infección podría entonces diseminarse mediante otros factores, a pesar que el curso rápido y la mortalidad alta combinada con la baja transmisibilidad frecuentemente son limitantes. Sin embargo, aun cuando un agente zoonótico no es capaz de esparcirse fácilmente de persona a persona y establecerse por sí mismo, los otros factores (p. ej., infecciones hospitalarias) podrían transmitir la infección. Además, si el hospedador reservorio o vector llega a diseminarse más ampliamente, el microorganismo puede aparecer en lugares nuevos. Son ejemplos de infección la peste Bubónica transmitida por pulgas de roedores y el hantavirus murino.

La mayoría de las infecciones emergentes parecen ser ocasionadas por patógenos ya presentes en el ambiente, sacados de la oscuridad o dando una ventaja selectiva por condiciones cambiantes y esperan una oportunidad

de infectar a una nueva población hospedadora (en raras ocasiones, una nueva variante puede evolucionar también y ocasionar una nueva enfermedad) (2,4). El proceso por el cual los agentes infecciosos pueden transferirse de los animales a los humanos o diseminarse de grupos aislados en nuevas poblaciones puede llamarse «tráfico microbiano» (3,4). Ciertas actividades aumentan el «tráfico microbiano» y como resultado producen emergencias y epidemias. En algunos casos, entre las que se incluyen muchas de las infecciones más nuevas, los agentes son zoonóticos, cruzándose desde sus hospedadores naturales a la población humana; a causa de muchas similitudes. Incluyo aquí a las enfermedades transmitidas por vectores. En otros casos, los patógenos ya presentes en poblaciones geográficamente aisladas, tienen una oportunidad de diseminación nueva. Es sorprendentemente frecuente, que las enfermedades emergentes sean ocasionadas por acciones humanas, sin embargo e inadvertidamente; las causas naturales, tales como cambios en el clima, pueden también a veces ser responsables (6). Aunque esta discusión se restringe principalmente a las enfermedades humanas, consideraciones similares se aplican a patógenos emergentes en otras especies.

La tabla 2 resume los factores responsables para la emergencia. Cualquier categorización de los factores es, por supuesto, algo arbitraria pero debería ser representativa de los procesos subyacentes que causan la emergencia. He adoptado esencialmente las categorías desarrolladas en el informe del «Institue of Medicine» sobre infecciones emergentes (12), con definiciones adicionales del plan de infecciones emergentes del CDC (13). Los factores responsables incluyen cambios ecológicos, tal como los debidos al desarrollo económico o agrícola o a anomalías en el clima; cambios demográficos y de comportamiento humano, el viaje y comercio; la tecnología e industria; el cambio y adaptación microbiana; y las fallas de las medidas de salud pública. Cada uno de estos se considerará oportunamente.

Las interacciones ecológicas pueden ser complejas, con varios factores frecuentemente trabajando juntos o en sucesión. Por ejemplo, la población que se mueve desde áreas rurales a las ciudades pueden esparcir una infección localizada. La cepa sobre la infraestructura en las ciudades de densidad de población rápidamente creciente puede desorganizar las lentas medidas de salud pública, o quizás permiten el establecimiento de infecciones nuevas o introducidas. Finalmente, la ciudad puede brindar también una vía adicional para la

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Tabla 1.Ejemplos recientes de infecciones emergentes y factores probables en su emergencia.

Infección o Agente

Factor(es) que contribuyen a la emergencia

Viral Fiebre hemorrágica Argentino, Boliviano Cambios en la agricultura que favorece al roedor Encefalopatía espongiforme Bovina (ganado)

hospedador

Dengue, fiebre hemorrágiaca del dengue T r a n s -

porte, viaje, y migración; urbanización

Ebola, Marburg

Desconocido (en Europa y los EEUU, importación de monos)

Hantavirus

Cambios ecológicos o ambientales que aumentan el contacto con el el roedor hospedador

Hepatitis B, C

Transfusiones, trasplante de órganos, aparatos hipodérmicos contaminados, transmisión sexual, diseminación vertical de la madre infectada al niño.

HIV

Migración a las ciudades y viaje; después de la introducción, transmisión sexual, diseminación vertical desde la madre infectada al niño, aparatos hipodérmicos contaminados (incluyendo durante la utilización de drogas intravenosas), transfusiones, trasplantes de órgano

HTLV

Aparato hipodérmico contaminado, otros

Influenza (pandemia)

Posiblemente cría de porcino-patos, facilitando la reorganización aviaria y mamífero del virus influenza*

Fiebre de Lassa

La urbanización que favorece al roedor hospedado, aumentando el afloramiento (comúnmente en hogares)

Fiebre de Valle de Rift

La construcción de represas, agricultura, irrigación

Fiebre amarilla (en «nuevas» áreas)

Condiciones que favorecen al mosquito vector

Cambios en procesos de calor

Bacterias Fiebre purpúrica brasileña (Haemophilus influenzae, biotipo aegyptius)

Probablemente nueva cepa

Cólera

En la epidemia reciente en Sudamérica, probablemente introducida desde Asia por barco, con la diseminación facilitada por la baja clorinación del agua

Helicobacter pylori

Probablemente largamente generalizado, ahora reconocio (asociado con úlcera gástrica, posiblemente otra enfermedad gastrointestinal)

Síndrome Urémico Hemolítico (Escherichia coli O157:H7)

Tecnología de procesamniento en masa de comida que permite la contaminación de la carne

Legionella (enfermedad de los Legionarios)

Los sistemas de plomería y enfriamiento (el organismo crece en biofilms que forman sobre tanques de almacenamiento de agua y en la plomería estancada)

Borreliosis de Lyme (Borrelia burgdorferi)

La reforestación alrededor hogares y otras condiciones que favorecen a la garrapata vectora y al ciervo (un hospedador reseroviro secundario)

Streptococcus, grupo A (invasivo;necrotizante)

Incierto

Síndrome Shock tóxico (Staphylococcus aureus )

Tampones ultra-absorbentes

Parasitarias Cryptosporidium, otro patógenos hídricoA g u a

freática contaminada, purificación de agua defectuosa

Malaria (en áreas «nueva»)

Viaje o migración

Schistosomiasis

Construcción de represas

* Las reapariciones de influenza son debidas a dos mecanismos distintos: Las epidemias anuales o bienales que involucran variantes nuevas debido a variaciones antigénicas (mutaciones puntuales, primariamente en el gen para la proteína de superficie, hemaglutinina) y cepas pandémicas, proviniendo de cambios antigenicos (recombinación genética, generalmente entre cepas aviares y mamíferas de influenza)

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diseminación de la infección. La mayoría de las infecciones emergentes exitosas, incluyendo el HIV, el cólera, y el dengue, han seguido esta vía.

Considerar al HIV como un ejemplo. Aunque los orígenes precisos del HIV-1 son todavía inciertos, parece que ha tenido un origen zoonótico (9,10). Los factores ecológicos que habrían permitido la exposición humana a un hospedador natural que lleva el virus, precursor del HIV-1, fueron por lo tanto, instrumentales en la introducción del virus en humanos. Esto probablemente ha ocurrido en áreas rurales. Un escenario probable lo sugiere la identificación de un hombre infectado por HIV-2 en un área rural de Liberia cuya cepa viral se asemejó al virus aislado del mono «sooty mangabey» (un animal ampliamente cazado para alimento en áreas rurales y la fuente presunta del HIV-2) lo que facilitó que la cepa circulara en la ciudad (11). Tales hallazgos sugieren que las introducciones zoonóticas de esta manera pueden ocurrir de vez en cuando en poblaciones aisladas pero pueden no ser notificadas hasta que los receptores no se identifiquen. Pero con el movimiento poblacional creciente desde áreas rurales a urbanas, tal aislamiento es cada vez más raro. Después de su primer movimiento probable desde un área rural a una ciudad, el HIV-1 se esparció regionalmente a lo largo de carreteras, luego por rutas de larga distancia, incluyendo el viaje aéreo, a lugares cada vez más distantes. Este último paso fue crítico para el HIV y facilitó la pandemia global actual. Los cambios sociales permitieron al virus alcanzar una población más grande y se transmitió a pesar de su transmisibilidad natural relativamente baja, estos cambios fueron fundamentales en el éxito del virus en su reciente hospedador humano. Para el HIV, la larga duración de la infectividad natural le permitió a un virus normalmente pobre en trasmisión muchas oportunidades de transmitirse y aprovechar de factores tales como el comportamiento humano (transmisión sexual, uso de droga intravenoso) y de tecnología cambiante (diseminación temprana mediante la sangre y transfusiones de productos sanguíneos) (Tabla 1).

Cambios ecológicos y desarrollo agrícola

Los cambios ecológicos, incluyendo los debido al desarrollo económico o agrícola, están entre los factores más frecuentemente identificados en la emergencia. Son especialmente frecuentes en brotes de enfermedades previamente no reconocidas con alta tasa de mortalidad, que frecuentemente resultan ser introducciones zoonóticas. Los factores ecológicos usualmente precipitan la emergencia al poner en contacto a la gente con un reservorio natural o un hospedador o con una infección todavía no conocida pero ya presente (frecuentemente una zoonosis o una enfermedad transmitida por artrópodos), o por la proximidad creciente o, frecuentemente también, por condiciones cambiantes para favorecer un incremento de la población del microorganismo o de su hospedador natural (2,4). La emergencia de la enfermedad de Lyme en los Estados Unidos y en Europa fue probablemente debido principalmente a la reforestación (14), que aumentó la población del ciervo y la garrapata de ciervo, el vector de la enfermedad de Lyme. El movimiento de gente en estas áreas puso una mayor población en proximidad cercana al vector.

El desarrollo agrícola es un factor más, ya que es una de las maneras más comunes en que la gente altera y se interpone en el ambiente (Tabla 2). El virus de Hantaan, agente causal de la fiebre hemorrágica de Korea, ocasiona más de 100.000 casos por año en China y es conocido en Asia desde hace siglos. El virus es una infección natural del ratón de campo (Apodemus agrarius). El roedor vive en los campos de cultivo de arroz; la gente comúnmente contrae la enfermedad durante la cosecha de arroz por el contacto con roedores infectados. El virus de Junín, agente causal de la Fiebre Hemorrágica Argentina, es un virus no relacionado pero con una historia notablemente parecida a la del virus de Hantaan. La conversión de tierras de pastoreo a cultivo de maíz favoreció a un roedor que era el hospedador natural para este virus, y los casos humanos aumentaron en proporción con la expansión de agricultura de maíz (15). Otros ejemplos, además de esos ya conocidos (2,15), probablemente aparecerán en nuevas áreas que se ponen bajo cultivo.

Quizás la mayor sorpresa, aparece en la pandemia de influenza con un origen agrícola, integrado la cría de porcinos y patos en China.

Las cepas que ocasionan las epidemias frecuentes anuales o bienales generalmente resultan de mutación («rumbo antigénico»), pero en la pandemia de influenza los virus no provienen generalmente por este proceso. En vez de ésto, segmentos del gen desde dos cepas de influenza recombinaron para producir un virus nuevo

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que puede infectar a humanos (16).

La evidencia acumulada por Webster, Scholtissek, y otros, indica que las aves acuáticas, tales como los patos, son reservorios importantes de la influenza y que los porcinos pueden servir como «el vaso de mezcla» para las nuevas cepas del virus de influenza en mamíferos(16). La pandemia vírica de influenza ha venido generalmente de China.

Scholtissek y Naylor sugirieron que la integración porcino-pato de agricultura, un sistema de producción alimentaria sumamente eficiente tradicionalmente practicado en ciertas partes de China por varios siglos, pone a estas dos especies en contacto y provee un laboratorio natural para hacer nuevos recombinantes de influenza (17). Webster ha sugerido que con la agricultura de alta intensidad y el movimiento de ganado a través de las fronteras, las condiciones convenientes pueden ahora también encontrase en Europa (16). El agua también está frecuentemente asociada con las enfermedades emergentes. Las infecciones transmitidas por mosquitos y otros artrópodos, que incluyen algunas de las enfermedades más serias y difundidas (18,19), son frecuentemente estimuladas por la expansión de agua estancada, simplemente porque muchos de los mosquitos vectores se crían en el agua. Hay muchos casos de enfermedades transmitidas por vectores acuáticos, la mayoría involucran diques, agua para riego, o almacenamiento de agua potable en las ciudades. (Ver «Cambios en demografía y de comportamiento humano» para una discusión sobre el dengue). La incidencia de la encefalitis Japonesa, otra enfermedad transmitida por mosquitos que rinde cuentas de casi 30.000 casos humanos y aproximadamente 7.000 muertes anualmente en Asia, se asocia estrechamente con inundaciones de campos para el crecimiento de arroz. Los brotes de la fiebre del Valle de Rift en algunas partes de Africa se asocian con la construcción de diques así como también con períodos de abundante precipitación (19). En los brotes de fiebre del Valle de Rift en Mauritania en 1987, los casos humanos ocurrieron en aldeas cercanas a diques sobre el Río Senegal. El mismo efecto se ha documentado con otras infecciones que tienen hospedadores acuáticos, tal como la schistosomiasis.

Debido a que los seres humanos son agentes importantes de cambios ambientales y ecológicos, muchos de estos factores son antropogénicos. Por supuesto, este no es siempre el caso, y los cambios ambientales naturales, tales como anomalías de tiempo o clima, pueden tener el mismo efecto. El brote del síndrome pulmonar por hantavirus en el sudoeste de los

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Estados Unidos en 1993 es un ejemplo. Es probable que el virus haya estado presente por mucho tiempo en poblaciones de ratones pero un invierno y primavera inusualmente suave y húmedo en esa área condujo al roedor a aumentar su población en primavera-verano y por lo tanto aumentaron las oportunidades para la gente de entrar en contacto con roedores infectados (y, de aquí en adelante, con el virus); se ha sugerido que la anomalía climática fue debido a efectos climáticos a gran escala (20).

Las mismas causas pueden haber sido responsables de brotes de enfermedades por hantavirus en Europa en aproximadamente la misma época (21, 22). Con el cólera, se ha sugerido que ciertos organismos en ambientes marinos son los reservorios naturales para el vibrio cólera, y que los efectos a gran escala sobre las corrientes oceánicas pueden ocasionar aumentos locales en el organismo reservorio con el recrudecimiento consiguiente del cólera (23).

Cambios en la demografía y el comportamiento humano Los movimientos de población humana o los traslados ocasionados por la migración o la guerra, son factores frecuentemente importantes en las enfermedades de emergencia. En muchas partes del mundo, las condiciones económicas alientan el movimiento masivo de trabajadores desde áreas rurales a las ciudades. Las Naciones Unidas han estimado que, principalmente como resultado de la migración continua, para el año 2025, el 65% de la población mundial (también espera ser más grandes en números absolutos), incluyendo 61% de la población en regiones crecientes, vivirán en ciudades (24). Como se discutió arriba para el HIV, la urbanización rural permitió a las infecciones que provienen de áreas rurales aisladas, las cuales habían permanecido oscuras y localizadas, que puedan alcanzar poblaciones más grandes. Una vez en una ciudad, la infección ahora introducida tendría la oportunidad de esparcirse en forma local entre la población y podría también diseminarse a lo largo de carreteras y rutas interurbanas de transporte y por avión. El HIV ha sido, y en Asia es, el beneficiario mejor conocido de esta dinámica, pero muchas otras enfermedades, tales como el dengue, esperan para beneficiarse. La frecuencia de la forma más severa de la fiebre

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hemorrágica del dengue, que se piensa que ocurre cuando una persona es infectada secuencialmente por dos tipos de virus del dengue, está aumentando así como los diferentes virus del dengue han extendido su rango y ahora se superponen (25). La fiebre hemorrágica del Dengue es ahora común en algunas ciudades en Asia, donde la alta prevalencia de infección se atribuye a la proliferación de recipientes abiertos que se necesitan para el almacenaje de agua (que también brinda un terreno para la cría del mosquito vector) debido a que el tamaño de la población excede a la infraestructura (19). En ambientes urbanos, las llantas llenas de agua de lluvia o las botellas plásticas frecuentemente brindan los terrenos aptos para el mosquito vector. El auge de poblaciones de mosquitos resultante es complementado por la alta densidad de población humana en tales situaciones, aumentando las oportunidades de ciclos estables de transmisión entre personas infectadas y susceptibles. Aún en países industrializados, p. ej., los Estados Unidos, las infecciones tales como la tuberculosis se pueden esparcir por la alta densidad poblacional (p. ej., centros de atención de la salud y prisiones) (12,26-28).

El comportamiento humano puede tener efectos importantes sobre la diseminación de la enfermedad. El ejemplo mejor conocido son las enfermedades de transmisión sexual, y las maneras en los cuales el comportamiento humano como el sexual o el uso de drogas intravenosas han contribuido al crecimiento del HIV. Otros factores responsables para la emergencia de la enfermedad están influenciadas por una variedad de acciones humanas, por lo tanto la conducta humana en su amplio sentido es también muy importante. Promover un comportamiento individual apropiado y la acción constructiva, tanto localmente como en una escala más grande, sería esencial para controlar las infecciones emergentes. Irónicamente, como los esfuerzos de prevención del SIDA han demostrado, el comportamiento humano permanece como uno de los nexos más débiles en nuestro conocimiento científico.

Comercio y Viaje Internacional La diseminación del HIV mediante los viajes ya se ha mencionado. En el pasado, una

infección introducida en la gente en un área geográficamente aislada podría, de vez en cuando, ser traída al nuevo lugar mediante viajes, el comercio, o la guerra (8). El Comercio entre Asia y Europa, quizás comenzando con la ruta de seda y continuando con las Cruzadas, trajo a la rata y una de sus infecciones, la peste bubónica a Europa. Al principio de los siglos XVI y XVII, los buques que traían esclavos desde el Oeste de Africa al Nuevo Mundo también trajeron la fiebre amarilla y su mosquito vector, Aedes aegypti, a los nuevos territorios. En forma similar, la viruela («smallpox») escapó de sus orígenes del Viejo Mundo para producir estragos en el Nuevo Mundo. En el siglo XIX, el cólera tuvo oportunidades similares de esparcirse desde su origen probable en la sabana del Ganges al Medio Oriente y, de allí, a Europa y al resto del mundo. Cada una de estas infecciones una vez localizadas, habrían tomado ventaja de la oportunidad de ser llevadas a partes del mundo anteriormente no conocidas.

Historias similares se están repitiendo hoy, pero las oportunidades en años recientes han llegado a ser por lejos más ricas y más numerosas, reflejando el volumen creciente, alcance, y la velocidad del tránsito en un mundo cada vez más móvil. Las ratas han llevado los hantavirus virtualmente a través del mundo (29). Aedes albopictus (el mosquito tigre Asiático) se introdujo en los Estados Unidos, Brasil, y partes de Africa en embarques de llantas usadas desde Asia (30). Desde su introducción en 1982, este mosquito se ha establecido en por lo menos 18 estados de los Estados Unidos y ha adquirido virus locales incluyendo el de la Encefalomielitis Equina Oriental (31), una causa seria de enfermedad. Otra enfermedad mantenida por mosquitos, la malaria, es una de las enfermedades más frecuentemente importadas en áreas no endémicas, y se identifican ocasionalmente casos de «malaria de aeropuerto».

Una enfermedad bacteriana clásica, el cólera, recientemente entró en Sudamérica (por primera vez en este siglo) y Africa. Los análisis moleculares de los aislamientos en Sudamérica son los de la cepa pandémica actual (32), apoyando la sugerencia que el organismo se introdujo en el agua contaminada de un fletador Asiático (33). Otra evidencia indica que el cólera fue sólo uno de muchos organismos que viajan en el agua de lastre; docenas, quizás centenares, de especies se han cambiado entre lugares distantes mediante este medio de transporte solo. Las nuevas cepas bacterianas, tal como el recientemente identificado Vibrio cholerae O139, o una cepa epidémica de Neisseria meningitidis (34,35) (también ejemplifica del

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cambio y adaptación microbiana) se han diseminado rápidamente a lo largo de rutas de comercio y de viaje, como bacterias resistentes a antibióticos (5,36).

Tecnología e Industria El rápido movimiento a gran escala caracteriza no solamente a los viajes, sino también a otras industrias en la sociedad moderna. En manufacturas, incluyendo la producción alimentaria, que procesan productos de origen biológico, los modernos métodos de producción aumentaron la eficiencia y se redujeron costos pero ésto puede llevar a aumentar las oportunidades de contaminación accidental y amplificar los efectos de tal contaminación. El problema se suma al compuesto por la globalización, permitiendo la oportunidad de introducir agentes desde muy lejos. Un patógeno presente en alguno de los materiales en bruto puede encontrar su vía en un lote grande de producto final, como sucedió con la contaminación de carne de hamburguesa por E. coli las cepas que ocasionan el síndrome urémico hemolítico (37).

En los Estados Unidos las cepas de E. coli implicadas son serotipo O157:H7; otros serotipos han sido identificados en otros países. La encefalopatía espongiforme bovina (BSE), que surgió en Bretaña en los últimos años, fue probablemente una transferencia interespecie del scrapie de las ovejas al ganado (38) que ocurrió cuando cambios en el rendimiento de los procesos condujeron a la inactivación incompleta del agente del scrapie de ovejas en productos para alimentar al ganado (39).

Existe una concentración de efectos que ocurren con los productos sanguíneos y de tejidos que inadvertidamente diseminan infecciones desconocidas a la fecha, tal como el HIV y la Hepatitis B y C. Las unidades médicas están también en la línea frontal de exposición a enfermedades nuevas, y un número de infecciones, incluyendo muchas infecciones emergentes, tienen su diseminación nosocomial en ambientes de salud pública (Tabla 2). Entre los numerosos ejemplos, en los brotes de Fiebre de Ebola en Africa muchos de los casos secundarios eran adquiridos en el hospital, la mayoría transmitidos a otros pacientes mediante elementos hipodérmicos contaminados, y algunos al personal de salud pública por contacto.

Se ha documentado también la transmisión de la Fiebre de Lassa a los trabajadores de salud 20

pública.

En el lado positivo, los adelantos en la tecnología diagnóstica pueden conducir también al nuevo reconocimiento de agentes que están ya difundidos. Cuando tales agentes se reconocen nuevamente, pueden ser marcados frecuentemente al principio, en algunos casos incorrectamente, como infecciones emergentes. El Herpesvirus Humano tipo 6 (HHV-6) se identificó sólo hace pocos años, pero el virus parece estar sumamente difundido (40) y se ha implicado recientemente como la causa de la roséola (exantema subitum), una enfermedad muy común de la niñez (41). La roséola se ha conocido por lo menos desde 1910; es probable que el HHV-6 haya sido común por décadas y probablemente por mucho más tiempo. Otro ejemplo reciente es la bacteria Helicobacter pylori, una causa probable de úlcera gástrica (42) y algunos cánceres (43,44). Hemos vivido con estas enfermedades desde hace mucho tiempo sin haber sabido su causa. El reconocimiento del agente es frecuentemente ventajoso, ofrece la nueva promesa de controlar una enfermedad anteriormente intratable, tal como la terapia de úlceras gástricas con una terapia específica antimicrobiana.

Cambio y Adaptación Microbiana

Los microorganismos, como todos los seres vivos, constantemente evolucionan. La emergencia de bacterias antibiótico-resistentes como resultado de la ubicuidad de los antimicrobianos en el ambiente es una lección evolutiva sobre la adaptación microbiana, así como también una demostración del poder de selección natural. La selección de las bacterias antibiótico-resistentes (5,36) y de parásitos droga-resistentes ha llegado a ser frecuente, conducidos por el amplio uso y a veces impropio de las drogas antimicrobianas en una variedad de aplicaciones (27, 45,46). Los patógenos pueden adquirir también nuevos genes de resistencia a los antibiótico de otras especies, frecuentemente no patógenas, del ambiente (36), seleccionadas o quizás conducidas igual por la presión de selección de los antibióticos.

Muchos virus muestran una tasa alta de mutación y pueden evolucionar rápidamente para dar variantes nuevas (47). Un ejemplo clásico es el de la influenza (48). Los epidemias anuales y regulares son ocasionadas por «direc-

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ciones antigénicas» en una cepa de influenza circulante previamente. Un cambio en un sitio antigénico de una proteína de superficie, comúnmente la proteína hemaglutinina (H), permite a la nueva variante reinfectar personas anteriormente infectadas porque el antígeno alterado no es reconocido inmediatamente por el sistema inmune.

En raras ocasiones, quizás más frecuentemente con patógenos no virales que con virus (49), la evolución de una variante nueva puede resultar en una expresión nueva de enfermedad. La epidemia de fiebre púrpura Brasileña en 1990, asociada con una nueva variante clonal surgida de Haemophilus influenzae, biogrupo aegyptius, puede caer en esta categoría. Es posible, pero aún no está claro, que algunas de las manifestaciones recientemente descritas de enfermedad por el Streptococcus grupo A, tal como la infección rápidamente invasiva o fascitis necrotizante, puede también caer en esta categoría.

Fallas de las medidas de salud y deficiencias en infraestructura de salud pública

Las clásicas medidas de Salud Pública y sanidad han servido largamente para minimizar la diseminación y exposición humana a muchos patógenos diseminados por vías tradicionales tal como agua o evitables por la inmunización o el control del vector. Restan todavía los patógenos mismos que frecuentemente, aunque en números reducidos, en los hospedadores reservorios o en el ambiente, o en grupos pequeños de infección y, son frecuentemente capaces de aprovechar la oportunidad de reemerger si hay fallas en las medidas preventivas.

Las enfermedades reemergentes son esas, como el cólera, que una vez disminuyeron pero ahora han aumentando rápidamente.

Estas son frecuente y formalmente entendidas como amenazas bien reconocidas para la salud pública para las cuales (en la mayoría de los casos) las medidas de salud pública anteriormente activas habían permitido que pasen; una

situación que desafortunadamente ahora afecta a todos demasiado frecuentemente tanto en países en desarrollo como a las ciudades del mundo industrializado. La aparición de enfermedades reemergentes puede, por lo tanto, ser frecuentemente una señal de la falla en las medidas de salud pública y deberían ser una advertencia contra la complacencia en la lucha contra las enfermedades infecciosas.

El cólera, por ejemplo, recientemente ha crecido en Sudamérica (por primera vez en esta siglo) (50) y Africa. La rápida diseminación del cólera en Sudamérica puede haber sido facilitada por las recientes reducciones en los niveles de cloro usados para tratar el abastecimiento de agua (34). El éxito del cólera y otras enfermedades entéricas es frecuentemente debido a la carencia de un abastecimiento de agua confiable. Estos problemas son más severos en países en desarrollo, pero no están restringidos a estas áreas. El brote en EE.UU. de Cryptosporidium por una infección de origen hídrico en Milwaukee, Wisconsin, en la primavera de 1993, con más de 400.000 casos estimados, fue en parte debido a un no funcionamiento de la planta de filtración de agua (51); deficiencias similares en la purificación del agua se han encontrado en otras ciudades en los Estados Unidos (52).

Para Nuestro Futuro

En el artículo que se acompaña, el Dr. David Satcher discute la historia de las enfermedades infecciosas y las variadas infecciones que, desde el amanecer de la historia al presente, han viajado con las caravanas y seguido a los ejércitos invasores. La historia de las enfermedades infecciosas ha sido una historia de microorganismos en marcha, frecuentemente en nuestra vigilia, y de microorganismos que habían tomado ventaja de las ricas oportunidades que les ofrecieron para medrar, prosperar, y esparcirse. Y aún los procesos históricos que han dado origen a la emergencia de «nuevas» infecciones a lo largo de la historia continuado hoy con fuerza inabatible; de hecho, ellos se

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Referencias

aceleran, porque las condiciones de vida moderna aseguran que los factores responsables para la emergencia de enfermedad son más prevalentes que nunca. La velocidad de viaje y el alcance global se suman sostenidos fuera por el estudios que modela la diseminación de epidemias de influenza (53) y el HIV (54,55).

El hombre no es ineficaz contra esta marcha implacable de los microorganismos. El conocimiento de los factores de la emergencia de la enfermedad puede ayudar a enfocar recursos en áreas y situaciones claves a través del mundo (3,4) y desarrollar estrategias de prevención más efectivas. Si estamos para protegernos contra las enfermedades emergentes, el primer paso esencial es la vigilancia efectiva de enfermedades globales para dar advertencia temprana de infecciones emergentes (3,12,13,56). Esto debe unirse a incentivar, tal como el desarrollo nacional, y eventualmente volver a un sistema para una apropiada respuesta rápida. La capacidad mundial de vigilancia es críticamente deficiente (12,56,57). Los esfuerzos ahora en marcha, tal como el plan del CDC (13), en los Estados Unidos e internacionalmente para remediar esta situación son los pasos iniciales esenciales y merecen un fuerte apoyo. La investigación, tanto básica como aplicada, también será vital.

Esta revista y la Sección «Perspectivas»

La advertencia precoz de las infecciones emergentes y reemergentes depende de la capacidad para identificar lo inusual tan pronto como sea posible. La Información es, por lo tanto, esencial. De aquí en adelante esta revista, se destina como un foro de revisión para la discusión de conceptos y ejemplos pertinentes de las enfermedades infecciosas emergentes y sus causas, y para brindar un canal para observaciones e informes de campo sobre infecciones emergentes. La sección «Perspectivas» proveerá las descripciones generales que se reparten con factores en la emergencia de enfermedad,

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síntesis conceptual de información, enfoques para estudiar o predecir infecciones emergentes, y analizar qué, cómo y por qué surgen las infecciones, y cómo pueden anticiparse y prevenirse. Se invita cálidamente para remitir a esta sección. En números venideros, Perspectivas tratará en gran detalle sobre muchos de los factores discutidos en este artículo de descripción, y de las maneras para analizar los pasos en el proceso de emergencia. La discusión de tecnologías que son ampliamente aplicables a la identificación o el control de enfermedades emergentes se asignan también para esta sección. Los estudios de caso son bienvenidos si ellos se usan para desarrollar lecciones más amplias.

Agradecimientos Agradezco al Dr. John La Montagne, NIAID, por sus útiles discusiones. Apoyado por NIH grant RR 03121 (from CMP), US DHHS. El Dr. Morse, es profesor auxiliar de virología en The Rockefeller University, New York, N.Y. Presidió la Conferencia del NIH sobre Virus Emergentes (Mayo 1989) y fue un miembro del comité sobre Amenazas Emergentes Microbianas a la Salud (y presidió su Task Force sobre Virus), convocado por el Instituto de Medicina, Academia Nacional de Ciencias (ref. 12).

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