CSA6 by ConScience & Art

VOLUMEN 2• NÚMERO3 •MAYOAGOSTO 2015

Farmacología

New HIV infection therapeutic approaches. Are we a step closer to the cure?

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Sociología de la Ciencia Oncohematología Medicina Interna Instituto Politécnico Nacional

Lo Bueno, Lo Malo Y Lo Feo. La Ciencia Y Los Científicos En El Cine.

“La Técnica al Servicio de la Patria”

Directorio Instituto Politécnico Nacional Enríque Fernández Fassnatch Director General Julio G. Mendoza Álvarez Secretario General Miguel Angel Álvarez Gómez Secretario Académico José Guadalupe Trujillo Ferrara Secretaria de Investigación y Posgrado Jorge Edgar Puga Álvarez Coordinadora Comunicación Social Mario Alberto Rodríguez Casas Director de la ENCB Manuel Piñón López Subdirector Académico Griselda Ma Chávez Camarillo Jefa Interina de la SEPI

“La Técnica al Servicio de la Patria” www.ipn.mx

Editor Responsable Editor Dr. Luis Antonio Jiménez Zamudio Cuerpo Editorial Editorial Board Dr. Alejandro Francisco-Cruz M en C. Félix Matadamas Martínez Dra. Georgina Filio Rodriguez Dra. Jacqueline Liszeth Oliva Ramírez Dr. Moisés Talavera Paulin M en C. Núriban Valero Pacheco M en C. Violeta Álvarez Jiménez M en C. Violeta Castro Leyva M.C. José Pablo Romero López M.C. Martha Carnalla Cortés M.C. Nayar Alejandro Durán Hernández M.C. Bibiana Ruiz Sánchez Traducción Roger Milton Rubio Sánchez Consejo Editorial Editorial Advisers Dra. Isabel Wong Baeza ENCB-IPN, México Dra. Iris Estrada García ENCB-IPN, México Dra. Jeanet Serafín López ENCB-IPN, México Dr. Javier Sánchez García ENCB-IPN, México Dr. Rommel Chacón Salinas ENCB-IPN, México Dr. Rubén López Santiago ENCB-IPN, México Dra. Julieta Luna Herrera ENCB-IPN, México Dr. Jorge Barrios Payán INCMNSZ-SSA, México Dra. Dulce Adriana Mata Espinosa INCMNSZ-SSA, México Dr. Citlaltepetl Salinas Lara INNN-SSA, México Dra. Lourdes Arriaga Pizano CMN Siglo XXI, México Comité de Arbitraje Arbitration Commitee Dra. Esther Orozco Cinvestav-IPN, México Dr. Sergio Estrada Parra ENCB-IPN, México Dr. Germán Chamorro Cevallos ENCB-IPN, México Dr. Arturo Reyes-Sandoval Jenner Institute, University of Oxford, Reino Unido

Art Fortino Vázquez Arellano Dirección de Arte y Diseño Art and design director Nancy J. Tiol Colaboraciones Diseño Lizeth Arellano Aaron de la Vega Lara CINTILLO LEGAL: ConScience &Art, beyond the method. Volumen 2, Número 3, mayo-agosto de 2015 es una publicación cuatrimestral editada por el Instituto Politécnico Nacional a través de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas: Prolongación de Carpio y Plan de Ayala SN, Colonia Santo Tomás, CP: 11340, Delegación Miguel Hidalgo, Distrito Federal, Tel: 57296000, Ext. 62367, http://conscienceandart.com, correo electrónico:conscienceandart@gmail.com. Editor responsable: Dr. Luis Antonio Jiménez Zamudio. Reservas de Derechos al Uso Exclusivo del número: 04-2014-071612423300203, ISSN: en trámite, ambos otorgados por el Instituto Nacional e Derechos de Autor. Responsable de la última actualización de este número: M.C. José Pablo Romero López, Departamento de Inmunología, ENCB-IPN, fecha de última actualización, aun pendiente Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación. Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización del Instituto Politécnico Nacional. ConScience & Art Para mayor información y permisos conscienceandart@gmail.com Página de la revista: http://conscienceandart.wordpress.com/ http://conscienceandart.com

Índice 93

New HIV infection therapeutic. Are we a step closer to the cure?

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Famous Clinic history: Stephen Hawking.

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Enfermedad de Alzheimer: Estigmas sociales e intervenciones artísticas

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Lo bueno, lo malo y lo feo: La ciencia y los científicos en el cine

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Revista cuatrimestral, sin fines de lucro. Todos los derechos reservados 2015 ConScience & Art. Para mayor información y permisos conscienceandart@gmail.com. Acceso a la revista e instrucciones para autores y contribuciones http://conscienceandart.wordpress.com/ http://conscienceandart.com/

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Reseña de la maestríia en biociencias

Poema al melanoma

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Reseña de la portada

121 Congress itinerary

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Editorial Una de las primeras capacidades que adquieren los científicos jóvenes es la de formular preguntas correctas. A veces, al final, quizá no sean las preguntas correctas ni las importantes las primeras en ser resueltas, la experiencia y el paso de los años son fundamentales para llegar a ese punto. Un patrón que se repite y que se ve representada de lo general a lo particular así como lo refiere Victor Carbajo en la portada de este número, la fractalidad de cualquier objeto, sea una estrella o la célula ¿podría ser representada de una misma forma? Para la presentación de este número incluyo preguntas que parten de una serie de artículos dirigidos esperanzadamente a muchos lectores, pero que terminarán resonando en la mente de unos cuantos. Tiko Kerr, pintor Canadiense que se caracteriza por su trabajo alternativo, muestra intensamente tanto la textura como su compromiso por motivos sociales, tales como el VIH/Sida. Así armoniza el tema inicial de este número. ¿Hemos llegado a un punto de suficiente control? ¿tenemos frente a nosotros una sociedad suficientemente tolerante? ¿estamos suficientemente informados? Preguntas que dejo sin respuesta esperando que pronto tengan la definitiva, aquella que ofrezca más que beneficios, congruencia. Pasaremos por enfermedades raras y frecuentes que dan esperanza y temor, respectivamente. Enfermedades que actualmente se conocen tanto por quienes la padecen como por su incidencia, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer, son enfermedades neurodegenerativas progresivas que lleva eventualmente a la muerte después de consumir poco a poco la voluntad de quien la padece, pero es indudable que también pueden determinar un ejemplo impresionante de tenacidad y esperanza que progresa cada vez más a un cuestionamiento final sobre el sentido de la vida. ¿Es importante para el científico pensar en esto? ¿está siendo el estudiante de posgrado preparado para enfrentar estas preguntas? ¿hay una verdadera y sincera intersección entre la ciencia y el arte? Algún día, sea de forma individual o social, lo sabremos.

Alejandro Francisco-Cruz

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PHARMACOLOGY

New HIV infection therapeutic approaches.

Are we a step closer to the cure?

Durán-Hernández NA, Carnalla M, Romero-López JP* *Laboratory of Immunochemistry I, Department of Immunology, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, IPN. Correspondence: pablorolo30@gmail.com

Abstract

We have come a long way since the description of the virus more than thirty years ago. It started out as a description of a series of unusual infectious diagnosis limited to immunosuppressed patients in a very narrow group: homosexual men. Until in 1982 that this new disease got its name: Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). In 2013 the Joint United Nations Program on HIV and AIDS (UNAIDS) reported an estimate of 2.1 million cases and 1.5 million AIDS related deaths. The initial evaluation of the HIV suspected patients includes; testing for HIV antibodies, CD-4+ cell count, viral load, routine blood tests, chemistry profile and viral hepatitis serologic tests. The main therapeutic tool is the so called Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART), which is a personalized drug therapy that controls the evolution of the viral infection. Nowadays, we have large amount of clinical trials of vaccines and new promising gene therapy that could be used in a large scale in few years, however, the eradication of the virus is not possible yet.

Tiko Kerr – “A Knife called defiance”. Auto-portrait painted on medicine bottles. CONS ART * VOLUMEN 2 * NÚMERO 3 * ,MAYO-AGOSTO 2015 93

PHARMACOLOGY

Tiko Kerr is a well-known artist from Vancou-

Introduction.

The global situation.

We are far from the end of the HIV era, but we have experienced a profound change in the evolution of the HIV infection. The 2014 report of the Joint United Nations Program on HIV and AIDS (UNAIDS)6, made evident the decline of incidence of HIV in most parts of the world, with an estimate of 2.1 million cases in 2013 that represents a 38% decrease from 2001. One of the major advances in the prevention of HIV infection is the introduction of new Antiretroviral Treatments (ART) during pregnancy. The treatment of this group of patients has decreased the vertical transmission of the virus by 58% in 2013, compared to 2002. The perception of the disease has also radically changed from an inevitably mortal disease to a chronic infectious one. In 2013 were reported 1.5 million AIDS related deaths, revealing a decrease of 35% from 2005, the year with the highest deaths recorded. This reduction in mortality has 94

ver, diagnosed with HIV in 1985. In 2006 he had a severe relapse and developed ART resistance. This painting shows a room at St. Paul’s Hospital in Vancouver which he became familiar after a long wait to receive a new experimental treatment.

been observed in almost every region of the world. However in the same period, occurred a significant increase in mortality related to AIDS (66%) in Middle East and North Africa and a less severe increase (5%) in Eastern Europe and central Asia. Remarkable advances in HIV infection awareness has been achieved: almost 50% of the HIV positive patients know their status. This change has permitted the early start of antiretroviral therapy and in most of the cases, viral suppression. The aim of the epidemic control strategies is to achieve early diagnosis and to start therapy as soon as possible, depending on the availability of the ART. This focus increases the survival of the patients and makes possible the prevention through medication, making the transmission of the virus between treated patients and their partners less likely7.

Diagnosis.

Nowadays the initial evaluation of the HIV suspected patients includes; testing for HIV antibodies, CD-4+ cell count, viral load (Plasmatic HIV RNA), routine blood tests, chemistry profile and viral hepatitis serologic tests. It is recommended to screen the genotypic resistance, regardless of whether the ART will be initiated at the time of the diagnosis or will be delayed. The initial viral load and CD4+ count are adequate markers of the pre-treatment state of the patient’s immunologic system and magnitude of viral infection.. Due to the reduction of the ART toxicity and the growing evidence of its importance in the overall health state of the patients, the prevention of opportunistic and HIV related diseases the lymphocytes TCD4+ count represents no longer a marker for treatment onset8. Postdiagnosis initiation of ART is now use for all HIV patients in the United States (regardless the CD4+ T cell count) and it is expected that the recommendations about the initiation of ART in the new versions of the guidelines of the World Health Organization (WHO) and the European AIDS Clinical Society (EACS) change.

Treatment.

In the last decade, there have been several advances in the therapeutic and prevention of HIV. Nowadays, we have large amount of clinical trials of vaccines and new promising gene therapy that could be used in a large scale in few years, however, the eradication of the virus is not possible, yet. Thus, the aim of the drug therapy is the prevention of the immune system deterio-

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Almost three and a half decades have passed since the description of a series of unusual infectious diagnosis limited to immunosuppressed patients in a very narrow group: previously healthy man who had had sex with other man1. Later, the reports of atypical pneumonia, Kaposi’s sarcoma and rather unusual infectious diseases related to homosexual men, hemophilic, users of intravenous drugs and blood transfusion recipients increased rapidly in number. Several strategies were develop to allow the identification of the etiology of these rare diseases, showing several lifestyle factors that made patients susceptible: use of several drugs, a great number of sexual partners and history of sexually transmitted diseases and viral hepatitis2. Same observations among groups potentially exposed to infected blood (hemophilic and recipients of blood transfusion) started gave arise to the theory of an infective blood-transmitted pathogen. Then, the observation of cellular response abnormalities such as decrease of T-helper cells and the increased susceptibility to several microorganisms, made clear that an immunologic impairment might be the underlying cause of this phenomena. It was until 1982 that this new disease got its name: Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). In 1983 Froncoise Barré - Sinoussi and Luc Montagnier isolated a T lymphotrophic retrovirus that could be the cause of AIDS3,4. This event started a new approach of investigation, directing the efforts to create a diagnostic test and treatment. Later, in 1985 the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved the first diagnostic test: ELISA, which detects antibodies against HIV, preventing contagion from blood donors. 1986 was the year when the virus received its actual name from the International Committee on the Taxonomy of Viruses. One year later the FDA approved the first antiretroviral (ART) drug: zidovudine (AZT). In the same year the World Health Organization launched the Global program on AIDS, focusing on the creation of a large worldwide platform to stop the HIV epidemic. This global effort has been given a huge step in the investigation of HIV and has been an extraordinary model of response to any epidemic5.

PHARMACOLOGY

ration, avoiding opportunistic infections and prevention of the viral transmission. The main tool to achieve this goal is the so called Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART), which is a personalized drug therapy that controls the evolution of the viral infection. This approach was established in 1996 and has evolved markedly offering an effective way to control the evolution of HIV infection. The different ART schemes reduce the viral load within 12 to 24 weeks after therapy. A successful ART can reduce viremia and the sexual transmission of HIV in 96% of the patients9. Other aspect of relevance in the time of ART onset is the CD4 count, a close to normal count of these cells is associated with better clinical results. Several large randomized controlled trials had evidenced better results when the ART is started when CD4+ count is above 200cells/mm3 (CIPRAHT0010). This studies had demonstrated a higher mortality rate and higher incidence of tuberculosis in patients which treatment was delayed under this benchmark. On the other hand, starting the treatment between 350 and 500 cells/mm3 counts has not showed any clear difference in the mortality rate, still, starting it at lower CD4 counts has been associated with a greater risk of AIDS-defining diseases and transmission to sexual partners (SMART trial11, ART-CC12, HIV-CAUSAL13). Evidences supporting treatment onset above 500 cells/mm3 are not so clear. One randomized clinical trial (NA-ACCORD14) showed higher mortality when delaying the treatment, but 2

Tiko Kerr - “Meditations on Compassion” other large studies (ART-CC12 and CASCADE Collaboratorion15) did not found this association. Nevertheless, the recommendation to start immediately ART is based on the evidence that untreated HIV infection causes deterioration of the immunological response and represents a risk of sexual transmission despite off T CD4+ cell counts and high viral load. Nowadays, we have at disposition more than 20 different FDAapproved drugs that can be used against HIV infection. There are 6 mayor groups of ARTs, divided by their mechanism of action.

NRTI- Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors.

Zidovudine, part of this group was the first available HIV treatment, although less potent than other groups they remain part of the current therapeutic schemes. They are effective against HIV-1 and HIV-2 by competitively inhibiting the HIV reverse transcriptase (enzyme that transcribes HIV’s RNA into a singlestrand, then double strand viral DNA), interrupting HIV replication. This drugs are similar to DNA nucleoside bases and are incorporated as native into the viral DNA chain restricting its transcription. NRTIs could become ineffective due to structural changes in the viral transcriptase impairing the addition of nu-

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PHARMACOLOGY

NNRTIs- Non-Nucleoside scriptase Inhibitors.

Reverse

Tran-

They became available in 1996. They are mainly effective against HIV-1. The mechanism of action is the same as NTRIs: they inhibit HIV reverse transcriptase, yet they show a more specific noncompetitive binding to the p66 subunit of the enzyme. Several viral mutations produce resistance to these groups of drugs when they result in a conformational change in the binding site17.This group is in general less toxic than NRTIs as they show no affinity to mitochondrial DNA polymerase. Yet, they can show Rash or some degree of hepatotoxicity. Efavirenz shows a particular series of central nervous system toxicity with effects such as dizziness, hallucinations, insomnia and vivid dreaming.

PI - Protease Inhibitors.

They were approved for clinical use in 1995. These drugs inhibit HIV protease (retropepsin) which is responsible of the postransductional cleavage of proteins to create the final protein components of the HIV virus. The resistance to this drugs needs major mutations which result conformational changes in the binding site of the protease. They show a wide range of adverse effects, including gastrointestinal (diarrhea, nausea and vomiting), cardiologic conduction abnormalities and metabolic alterations (lipodistrophy, insulin resistance with subsequent hyperglycemia and dyslipidemia). Thus, the therapy using this group of drugs has to be assessed with the previous clinical conditions of each patient18.

II- Integrase Inhibitors.

Integrase is an enzyme exclusively found on HIV that transports and attaches proviral DNA to host-cell chromosomes, allowing the transcription of viral proteins. Several mutations have been identified in integrase genes (most common Q148H/ G140S). As integrases show no homolog in humans it was expected from the identification of the enzyme that its inhibitors should have a relatively low toxicity, however they commonly show gastrointestinal effects, headache and less frequently alteration of lipid metabolism, elevation of cholesterol and triglycerides19.

FI- Fusion inhibitors.

They were approved in 2003 and were the first group of drugs that target extracellular HIV cycle. They inhibit the binding to the HR1 region of glycoprotein 41 (gp41) impeding the proper folding of HR1 and HR2. Mutations in HR1 domain of gp41 96

have been associated with resistance to this group of drugs. They show the inconvenience of subcutaneous injection administration that lead to dermal reactions in the injection site, including pain, ecchymosis, pruritus and erythema20.

Chemokine Receptor Antagonists.

They are the most recent group of drugs employed in HIV treatment, as the fusion inhibitors this drugs attack the virus in its extracellular cycle preventing the entrance of the HIV within the host cells. It acts in CD4 cells, interrupting the multi-step viral mechanism of entrance in which gp120 and gp41 are involved. This group blocks the V3 loop of the gp120 HIV protein and prevents its interaction with the CCR5 receptor of chemokines in the host cells. Because of this mechanism, this drugs show no activity against HIV virus that binds CXCR4. Mutations involving amino acid substitutions in the V3 loop are responsible of the resistance. Before starting treatment with CCR5 antagonist is important to perform genotypic assays to predict viral CCR5/CXCR4 tropism. As a new drug, experience in adverse events is limited. Still, preclinical and clinical reports show cough, respiratory tract infections, rash and abdominal pain as the main adverse reactions21. It is necessary to conduct a depth assessment of comorbidities, initial state of health, antecedent of AIDS-related diseases and perform a direct interrogation to found risk behavior and asses the expected adherence before stablishing any ARTs. These therapies always combine three or more drugs of different groups in order to achieve quick viral remission and to avoid viral resistance through the multiple mechanisms of action. The capability to perform every test suggested above is often related to the economic situation of each institution and, in some regions it limits the pharmacologic options or the supervision of the patientâ&#x20AC;&#x2122;s response to therapy.

Gene therapy.

Gene therapy is new approach of HIV treatment with a great potential, since long-term antiretroviral therapy may result in the development of multidrug resistance, intolerable side effects or drug interactions22,23. Zinc-finger nucleases (ZFNs)24, transcription activator-like effector nucleases (TALENs) and clustered regularly interspaced palindromic repeats (CRISPR)25 have been used in the development of gene therapy. These molecular engineered nucleases recognize and cleave specific nucleotide sequences resulting in mutations induced by host DNA repair machinery. The main objective of gene therapy is to produce resistant immune cells to HIV infection and/or replication. The most frequently cells used are CD4+ T cells and CD34+ stem cells.

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cleoside analogs on the DNA chain or by direct removal from the DNA. The virus permits to remove these nucleoside analogs from its DNA chain through a conformational change in reverse transcriptase that allows it to add ATP or pyrophosphate at the end of the DNA strand causing it the break immediately when it joins NRTIs16. Its toxicity is associated with the binding to mitochondrial DNA polymerase-g causing alteration of the cellular respiration.

PHARMACOLOGY

CCR5

CCR5 is a main cc-chemokine co-receptor for HIV cell entry. In 2009, a patient with acute myeloid leukemia and HIV-1 infection was clinically cured by transplantation of allogenic homozygous for CCR5D32 stem cells26,31. However, another author had reported the presence of acute retroviral syndrome 12-34 weeks after allogenic hematopoietic stem cell transplantation27. t has been reported that treatment with CCR5-modified receptor by ZFN in autologous CD4+ T cells increases the levels of this cells in patients infected with HIV28. Another study proposes the use of a mutation CCR5 m303/m303 in autologous hematopoietic stem cells29.

CXCR4

CXCR4 is an alpha-chemokine receptor specific for stromalderived-factor-1 which contributes to the HIV disease progression. The inhibition of CXCR4 expression on MT4 cell lines by recombinant adenoviruses containing anti-sense RNA shows resistance to HIV-1 infection in vitro30. A novel approach is the modification of both CCR5 and CXCR4, it has been reported resistance to HIV-1 infection in primary human CD-4 T cells as well as in humanized mouse model of HIV-1 infection32.

Proviral-DNA

The incurability of HIV relays on the integration of the HIV proviral DNA into the human genome. Eliminating the proviral DNA seems like an approach to eliminate the latent reservoir. The CRISPR/Cas9 system was able to suppress HIV-1 expression by inhibiting LTR-driven expression under the control of Tat in human cell lines33. There are not currently clinical trials targeting proviral DNA.

Immunotherapy:

Nowadays, the main treatment for HIV infection is based on ART; nevertheless, it is not curative and leaves some blank spaces on the pathogenesis of infection. ART blocks the infection of healthy cells, and therefore limits the disease progression, but it does not affect the reservoir of virus on memory T cells and other immune cells. The use of therapeutic monoclonal antibodies in autoimmune and infectious diseases, led us to the point that monoclonal therapy directed against viral antigens could neutralize the virus and stop the spread of the infection, but this is complicated and ineffective. The viral evasion mechanisms prevent the attack of antibodies and the generation of an operative antiviral immunity34. Immune activation has been thought as a possible therapeutic opportunity, but also as a mechanism by which the viral load get expanded. Recently, several efforts have been conducted to prevent the expansion of infected T cells and to limit the wide-

spread of the virus, some of these include immune modulating drugs which acts against host molecules that are related to these processes35. The presence of chronic and acute inflammation is related to different stages of HIV infection pathogenesis; while acute inflammation can led T cell activation and expansion of the cell population, chronic inflammation induces regulatory mechanisms such as regulatory T cells (Tregs) and the expression of inhibitor proteins. The expression of PD-1, a suppressive molecular signal on the surface of immune cells, has been associated with the presence of viral nucleotides on the infected cells36, therefore the use of this molecule as a target of treatment through monoclonal antibodies is being explored34. Specific inhibitors of the activation pathways like the mTOR inhibitor Rapamycin (Sirolimus) have been employed to diminish the number of in vitro HIV-infected T cells and the expression of CCR537. The intervention on blocking this chemokine receptor (CCR5) has attracted the attention in the last years; this may be due to the experience on the “Berlin patient”34. This is a worldwide known case of an adult HIV patient who lived in Berlin and developed acute myeloid leukemia whose neoplasia was treated with allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from a donor carrying the homozygous CCR5D32 deletion which confers resistance to the infection of viruses that use CCR5 as ligand (R5-tropic strains). This patient suspended ART and had not detectable levels of the virus over 5 years38. Nevertheless this event has not been successfully reproduced and patients who had received similar treatments have dead due to the emergency of CXCR4-tropic viruses (R4-tropic strains), the re-emergency of the viral reservoir on non-affected cells by the anti-neoplastic treatment or the relapse of the oncological disease. The use of ART has been reported to protect the transplanted cells until the whole system of the host is replaced with CCR5-deleted cells. Interesting results were obtained in the two “Boston patients”. These patients received HSCT treatment of lymphoma and were protected by using ART until the full replacement of CCR5-expressing cells was achieved, then the antiretroviral therapy was suspended. Unfortunately the viral load raised on the 12 and 32 weeks after treatment interruption27,39. The use of allogenic HSCT in the treatment of HIV infection still needs to overcome some challenges like the difficulty to get CCR5D32 donors, the improvement of the neoplasia’s treatment after transplantation and avoiding the emergency of viruses with different tropism. This might be the hardest problem, given thought it has been demonstrated a shift from R5-tropic to R4-tropic viruses following HSCT from a donor that was homozygous for the CCR5D32 deletion40.

How close are we of an HIV effective vaccine?

The original question comes from the need to find different pathways to attack infection. Is ART the best treatment? Does gene therapy successfully eradicate infection in a long-term manner? Does immunotherapy serve as a holistic approach?

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PHARMACOLOGY Table 1. Main nucleases used in gene therapyª Nuclease

Vector

Advantages

Disadvantages

ZFN

AV, AAV, LV

Each ZFN (30 amino acids) recognizes 3 sequence-specific nucleotides.

Need to design the sequence array.

Targets almost any DNA sequence. TALEN

Off-target effects.

Each DNA-binding repeat domain (33-35 aminoacid) recognizes one pair of bases.

It is needed to design the sequence array.

Greater design flexibility.

The binding site has to start with a T base. Off-target effects.

CRISPR/Cas

Plasmid

Induces targeted genetic alterations.

The target recognition needs a conserved dinucleotide containing PAM.

AV, Adenovirus; AAV, Adeno-associated virus; CRISPR/Cas9, clustered regularly interspaced palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9; LV, Lentivirus; TALEN, transcription activator-like effector nuclease; ZFN, zinc-finger nuclease

All the therapeutic alternatives mentioned above have demonstrated effectiveness on the surveillance, increase the life quality and prevent complications. Nevertheless none of them has been fully curative. The whole world expects the discovery of a definitive cure, which has been just a dream until now: new technologies have allowed us to be closer than ever to a definitive treatment. The way towards an effective HIV vaccine could be described as a hard one full of difficulties and deceptions, still all the failures helped to define new ways and innovative approaches to treat the infection. It is well known that the immune response of a previously healthy individual can elicit antibody responses against the gp120/gp160 envelope proteins of the virus41,42,43,also it is evident that this response is not enough. The discovery of the immune response targets led us to the first big wave of vaccine enthusiasm around the 1980s and 1990s. First trials included the use of poxvirus as vectors and recombinant proteins to inhibit the binding of CD4 to envelope proteins, resulting in poor and few understood in vivo responses that produced some controversy about its effect and led to a period of time where a very small number of clinical trials were performed44. Although this vaccines worked as neutralizing antibodies (Nabs), they were only effective under some conditions and selected strains. Nowadays, we know that some HIV-1 infected individuals can elicit very strong antibody responses that can effectively attack a wide variety of viral strains44, these antibodies are known as bNAbs (Broadly neutralizing antibodies) and their study has brought vaccination to a new period where clinical trials show very promising results45. 98

The evidence of one of the first bNAbs was published by Clerase et al46, who demonstrated that the effectiveness of the bNAb 2G12 lies on morphologic changes on the antibody structure that allowed the binding of a cluster of carbohydrates residues to the hidden face of gp120, this change consisted in a dimerization on the VH domains that forms complexes with the oligosaccharides Mana1-2Man and Man9GlcNAc2. This conformational change provided new binding sites to the structure with the glycan cover of gp120. These studies show that antibody affinity is a main determinant of the immune response efficacy against the virus. This information confirms the increasing evidence that indicates the affinity of the binding between immune components and their ligans as the main determinants of the efficacy of the immune response On the other hand, it opened the way to new research work on HIV vaccines, directed to find the correct structural change on bNAbs that allows an effective and long term viral neutralization46. Some recent advances on the discovery of bNAbs deserve special review because of its importance. First, the group of Michael Farzan47-49 has work on a double-mimetic peptide that binds to CD4 and CCR5. They improved a CD4-mimetic peptide derived from a scorpion toxin and joined it with different CCR5 mimetic sulfopeptides termed CCR5mim, the fusion of those proteins expressed as a immunoadhesin could neutralize HIV-1 binding to Env protein with higher affinity than the previously existing CD4Ig antibody molecule or its equivalents47. The next step was to prove the expressed eCD4-Ig in an adenoassociated virus (AAV) “in vivo” and tested it against a diverse panel of neutralization-resistant HIV-1, HIV-2 and simian immunodeficiency virus (SHIV), showing that it neutralized 100%

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Off-target effects.

PHARMACOLOGY of them with very low inhibitory concentrations (<0.05mg/mL) in infected rhesus macaques for more than 40 weeks49. We all hope that the next step on this fascinating research is to test this highly promising vaccine in a clinical trial. The second but not less important research work is the recently published paper by Caskey et al50. This is the first phase 1 clinical trial with effective results. They used the 3BNC117 bNAb which is an anti-CD4 binding antibody cloned from a viremic controller. This antibody neutralizes up to 195 HIV-1 strains. 3BNC117 was injected in 12 uninfected and 17 HIV-1 infected individuals; probe to be well tolerated and showed a reduction on the viral load that remained non-detectable as long as 28 days with a single dose of 30mg/kg. The most recent advances on the road to a HIV vaccine are very promising; nevertheless, there remains the necessity of more clinical trials to determine whether the marvelous in vitro and animal responses can be reflected in human complexity. We have come a long way since the description of the virus more than thirty years ago. HIV infection has changed our perspectives about the epidemiologic transition to chronic and degenerative diseases and brought interest in a wide spectrum of infectious, immunological and oncological diseases. The incredible amount of investigation on the virus has given a deep understanding of the pathogen itself and very valuable

information about our immune system, making possible the creation of an outstanding amount of new treatments. We have not yet the long-awaited cure but the unification of criteria in antiretroviral treatment, the new tools on early diagnosis and a worldwide prevention campaign have transformed the epidemic to a manageable one. Although the idea of eradicating the latent reservoir is promising, we need more studies in vivo to establish the safety of the treatment and hopefully start the application in humans. The lack of long term results is the downside of gene therapy. To evaluate the long-term safety of gene therapy prospective and larger are urgently needed. It is a novel approach to HIV treatment and a wide field for investigation. New advances in therapeutic research has given encouraging results, the fascinating products of bioengineer that allows interfere the affected DNA or create new bNabs seems to make more realistic the idea of a cure. The cure might be a step ahead, promising advances have been achieved in several paths of investigation but, until that moment finally comes, we need to stop the discrimination of HIV positive patients and create through education an inclusive well-aware social environment that allows early diagnosis, treatment and prevention of new infections.

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PHARMACOLOGY

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SOM

Famous Clinic History:

Stephen Hawking

Stephen William Hawking, British theoretical physicist, was born in 1942 in the United Kingdom. He studied Math and Physics in the University College of Oxford where he graduated in 1962. In 1966 he obtained his PhD in the Trinity Hall of Cambridge. In the beginning of the sixties decade, Stephen Hawking had the first symptoms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a neuromuscular degenerative disease known as Lou Gehrig’s disease. His scientific interest was focused on the general relativity field particularly on the physics behind black holes. In 1971 he suggested the formation, after the Big Bang, of several objects known as mini black holes that would contain about thousands of millions of metric tons of mass, but that would occupy the space of a single proton, circumstance that would originate enormous gravity fields ruled by the laws of relativity. In 1974 he proposed, according to the predictions of quantum physics, that the black holes emit subatomic particles until they deplete their energy to finally blow up. That same year he was elected member of the Royal Society; three years later he was named professor of Gravity Physics in Cambridge where two years later he obtained the Lucasian chair of mathematics, the very same Isaac 102

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Frida Cano Navarro, Diego Cano Navarro Universidad Tecnológica de México, Campus Atizapán, Estado de México

SOM Newton used. He wrote A brief history of time: from the Big Bang to the black holes (1988). In the year of 1989 he was awarded in Spain with the Prince of Asturias Award for Concord. He was awarded with Copley Medal in 2006 and with Liberty Medal in 2009.

Clinical case

Amyotrophic lateral sclerosis (Motor neuron disease) The amyotrophic lateral sclerosis is a degenerative disease of neuromuscular type. It is originated when the nervous system’s cells called motor neurons gradually diminish their functionality and die producing a progressive muscular paralysis with lethal prognosis; in its early stages patients suffer a complete paralysis accompanied by an exaltation of the tendon reflexes (result of the loss of inhibitory muscular controls) . The disease affects, specially, people with age ranging between 40 and 70 years frequently in males between 60 and 69 years old. Each year 2 new cases per 100 000 population are produced. The exact cause of this disease remains unknown. The name of the disease, described first in 1869 by the French medic Jean Martin Charcot (18251893), specifies its primary characteristics: -Lateral sclerosis: indicates the loss of nervous fibers accompanied by sclerosis, the hardening or glia scar on the lateral zone of the bone marrow which is a region occupied by nervous fibers or axons who are the ultimate responsible of the voluntary movement control. - Amyotrophic: it refers to muscular atrophy which is produced by chronic lack of muscular activity when the muscles stop receiving nervous signals. In amyotrophic lateral sclerosis the brain functions non-related to the motor activity, meaning sensitivity, cognitive skills, reproduction, amongst others, remain non altered. On the other side, the Moto neurons that control the extrinsic eye muscle are barely affected which is why the patients are able to conserve eye movement until the end. Similarly, amyotrophic lateral sclerosis does not damage the Onuf ’s nucleus, and given that, the sphincter muscles which control urination and defecation are not

affected either. The motor neurons go from the brain to the bone marrow and from the bone marrow to the muscles in the entire body allowing to keep an adequate cycle between the afferent and efferent routes. Over time, the progressive degeneration of the motor neurons produced by ALS causes the death of the Moto neurons. When these die, the brain loses the ability to begin and control the muscle movement because of the progressive effect on the action of voluntary muscles; as motor neurons degenerate, they stop sending impulses to the muscle fibers that normally result in muscle movement. The first symptoms of ALS include a major muscle weakness, specially arms and legs, even in breathing processes. When the muscles stop receiving the messages from motor neurons they require to function, causing the lost of movement, they begin to stunt. The limbs begin to thin as the muscle tissue stunts. The patients in final stages of the disease may end up completely paralyzed. From its diagnosis, these patients have little life expectancy; often from 2 to 3 years, and they lose movement as the disease progresses. They begin slowing their movements, losing control over them, including speech, and they may even have difficulty to swallow food until they reach a point where they don’t have any kind of movement in their body. On the other hand, the lack of sensibility in the body is also present. The peculiarity of this pathology is that is does not affect at all their reasoning skills because their brain is intact. This is why Stephen Hawking’s intellect was not affected at all despite being completely paralyzed; he still has big achievements that position him as the genius he is nowadays. A peculiarity of his case is that, even though he was given a life expectancy of maximum 2 years, he has endured 49 years alive after being diagnosed.

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SOM

Enfermedad de Alzheimer, Estigmas sociales e intervenciones artísticas. Luis Adrián González-Mercado a,c, Nayar Alejandro Durán-Hernándezb, Citlaltépetl SalinasLaraa,c.

Introducción

1901; Auguste D. Fallece 5 años después de ser diagnosticado debido a complicaciones derivadas de un problema infeccioso. Citando el reporte del médico alemán encontramos lo La enfermedad de Alzheimer fue descrita por primera vez hace siguiente: más de 100 años y es el tipo de demencia más frecuente a nivel “[...] Hablando de manera espontánea emplea algunas exmundial. El vasto espectro de síntomas e implicaciones en aspresiones parafásicas y palifrasias. Al escribir omite letras y pectos cognitivos como la memoria y percepción, así como los sílabas. Es evidente que no comprende algunas preguntas efectos devastadores de la enfermedad de Alzheimer en estadios que se le formulan, a otras avanzados representan una limitación para quien lo padece y responde con frases que lleva a un estado de dependencia permanente. La enfermedad muestran que sí ha comde Alzheimer presenta un amplio panorama clínico, sin emprendido el sentido. Parece bargo comienza típicamente con la disminución gradual para sufrir alucinaciones. A recordar información recientemente adquirida. El tratamiento veces, como en un delirio puede modular el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, ocupacional, lleva sábanas sin embargo no existe cura y es inevitablemente progresiva en de un lado a otro y quiere todos los pacientes llegando a ser incapacitante para aspectos ordenarlo todo. [...]” básicos como comer y completar tareas sencillas. “En el último año permanece acurrucada en la Se espera que para el año 2050 sean 115 millones de personas cama, lo rechaza todo, habla quienes desarrollen demencia secundaria a enfermedad de de manera absolutamente Alzheimer. Es urgente entender la naturaleza de la enfermedad incomprensible. Muere tras y encaminar nuevas rutas terapéuticas que permitan mantener 4 (sic) años de enfermedad a estos pacientes integrados a una vida productiva y de mejor en el hospital por complicalidad. caciones de la úlcera de decúbito”. El ex presidente de los Estados Unidos de América Ronald Reagan, el ex guitarrista del grupo ACDC Malcolm Young, el El informe de la necropsia escultor español Eduardo Chillida y el ex boxeador campeón remitido por Sioli incluye del mundo Sugar Ray Robinson son algunos ejemplos de perun resumen más amplio de sonajes de diversas ramas que han sido afectados por este tipo la evolución y el diagnóstico de demencia . El primer paciente reportado por el propio Alois Alzheimer en 104

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Figura 1. Auguste D. Primera paciente diagnosticada con Demencia por Alois Alzheimer.

a) Departamento de Patología, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velazco Suárez” b) Estudiante Maestría en Ciencias Químico Biológicas. Escuela Nacional de Ciencias Biológicas IPN c) Programa Interdisciplinario de Investigación en Medicina (PROINMED) FES Iztacala, UNAM

SOM anatomopatológico a falta del estudio histológico del cerebro: “Causa de la muerte: septicemia por decúbito. Sepsis por úlcera de decúbito. Diagnóstico anatómico: leve hidrocefalia externa e interna, hidropesía en los ventrículos cerebrales externos e internos. Se encuentra atrofia cerebral. Neumonía de los dos lóbulos pulmonares inferiores”.

Es probable que la negligencia y falta de entendimiento de esta enfermedad fueran las razones que llevaron a la muerte de la paciente. Sería lógico pensar que hoy, en pleno siglo XXI contamos con estrategias y un sistema de soporte médico y social que cambie el panorama para estos pacientes. En la actualidad contamos con estrategias que permiten el manejo paliativo de los síntomas de la demencia así como el mantenimiento de las habilidades cognitivas del paciente y la preservación de su funcionalidad. El punto más importante del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es su correcto diagnóstico, pues evitamos diagnósticos poco precisos que impidan la correcta prescripción farmacológica. El primer grupo de fármacos específicos para la enfermedad de Alzheimer es el de los inhibidores de la enzima colinesterasa. Los pacientes con este tipo de demencia tienen una actividad reducida de la enzima transferasa de acetilcolina, encargada de la unión de acetil-CoA a la colina, produciendo la acetilcolina. La acetilcolina es un neurotransmisor ubicuo en el sistema nervioso central y periférico con múltiples funciones fisiológicas. La acetilcolina tiene un papel esencial en las redes neuronales dedicadas a la memoria y los circuitos de recompensa o satisfacción a nivel cerebral. Los inhibidores de acetilcolinesterasa detienen la degradación de este neurotransmisor en la sinapsis neuronal, compensando su falta de producción. La memantina es el segundo tratamiento específico. Es un antagonista del receptor del N-Metil-D aspartato (NMDA) con función neuroprotectora. Este receptor recibe señales del neurotransmisor glutamato y su estimulación excesiva puede generar daño neuronal por toxicidad por sobre-excitación. La memantina bloquea la activación de los receptores NMDA, previniendo el daño neuronal. El fenómeno de sobre-exitación es característico de situaciones de isquemia por lo que permite neuroprotección en pacientes con evidencia de demencia asociada a enfermedad vascular cerebral. Algunos otros tratamientos como la terapia antioxidante con vitamina E, el reemplazo estrogénico en mujeres postmenopáusicas, medicamentos antiinflamatorios y productos naturales como el Ginkgo Biloba han sido empleados con resultados contradictorios. Finalmente, el cuidado de las condiciones generales del paciente así como su alimentación adecuada y el tratamiento de las complicaciones de la enfermedad constituye la base de la atención médica. Las alteraciones del comportamiento son consecuencia de la degeneración cortical progresiva y afectan

Ilustración 2. Microscopía con focal de una paciente con enfermedad de Alzheimer. Se muestra la imagen histológica típica en la enfermedad de Alzheimer. En rojo se muestran las marañas neurofibrilares y placas amiloides, evidencia de degeneración neuronal. profundamente al enfermo y a los cuidadores del mismo. Una nutrición inadecuada es una causa común de enfermedades e incremento en la mortalidad de pacientes con Alzheimer por lo que es sumamente importante la supervisión de la alimentación así como garantizar que la dieta cumpla las necesidades energéticas del paciente. La rehabilitación cognitiva se enfoca en mantener la memoria y funciones cognitivas superiores de los pacientes. Las estrategias empleadas para este fin son sumamente variadas y en general, han mostrado utilidad en la preservación de las funciones cognitivas y la integración social de los enfermos. Es aquí donde la ciencia y el arte convergen. El arte ha sido utilizado como un medio de expresión universal, de búsqueda de la libertad y evocación de estados oníricos mediante la expresión de lo más profundo de los sentimientos. La obra artística puede ser contemplada desde múltiples puntos de vista y su percepción es alterada por el contexto del espectador. El arte puede despertar emociones y cambios perceptivos en el espectador. Ejemplos a lo largo de la historia como el de Stendhal quien en 1817 al visitar la basílica de la Santa Cruz en Florencia, Italia experimentó un estado de éxtasis en donde refierió palpitaciones y sentirse fuera de si despues de observar las Sibilas de Volterrano. Es también sabido que Fiódor Dostoyevski experimentaba una terrible agitación al observar “El cristo muerto” de Hans Holbein. El potencial terapéutico del arte fue estudiado en 1998 por Silverman en diferentes poblaciones de enfermos, incluidas

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aquellas con demencia. Encontró que tenía beneficios sobre el autoestima, comportamiento e interacción social además de estimular las funciones cognitivas. Un programa implementado en el Museo de Arte Moderno de Nueva York, llamado “Meet Me at MoMa” se enfocó en pacientes con Alzheimer en etapas iniciales. Se realizaron reuniones mensuales con la intención de hacer un espacio de convivencia y aprendizaje. En estas reuniones se daba información acerca de las obras de pintores como Monet, Paul Gaugin, Edouard Vuillard y Pierre Bonnard y se reservaba un tiempo adicional para su discusión. Este estudio reportó un incremento en la estimulación intelectual, interacción social e interacción con el entorno en los pacientes. Estudios realizados recientemente muestran la percepción estética como una terapia prometedora. Halpern y colaboradores (2008) mostraron que en estadios tempranos de la enfermedad, los pacientes con esta Alzheimer tienen la misma capacidad en el juicio estético de pinturas y su recuerdo en un lapso de 2 semanas en comparación con controles de la misma edad. Esto coincide con los resultados obtenidos con diferentes diseños metodológicos realizados por otros grupos de investigadores (Wald 2003, Rosenberg 2010). Día a día se suman esfuerzos para integrar experiencias artísticas y estéticas en instituciones de cuidado a largo plazo, como el centro Hearthstone en Estados Unidos. Kim y colaboradores (2015) realizaron un estudio en el que evaluaron la eficacia de un programa de estimulación multidominio que contemplaba arte, música y horticultura en 53 pacientes con enfermedad de Alzheimer durante 6 meses. Para la evaluación de la efectividad de este programa se utilizaron diferentes escalas tales como el test mini-mental, escalas clínicas de demencia y la versión coreana de evaluación de calidad de vida para pacientes con Alzheimer. Después de 6 meses los pacientes incluidos en el proyecto mostraron una mejoría cognitiva en las diferentes pruebas realizadas con respecto a 106

los controles; evidenciando que este tipo de intervenciones en pacientes con demencia pueden resultar útiles en el mantenimiento de las funciones cognitivas además de promover la socialización y reducir los niveles de depresión. La neuropsicología de la experiencia estética, es decir, el impacto del daño cerebral en la apreciación de las obras de arte, es un campo poco explorado. Silveri y colaboradores (2015) estudiaron a 16 pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadios moderados. Ellos expresaron su preferencia entre 16 obras de arte durante visitas programadas a una galería. Tras una semana, los pacientes fueron expuestos nuevamente a las pinturas y se encontró consistencia en la selección de las mismas obras. Sin embargo, los pacientes no fueron capaces de reconocer de manera tácita qué pinturas habían seleccionado previamente sugiriendo así que el estímulo emocional desencadenado por la obra no tiene efecto sobre la memoria explícita. Esto pone en evidencia que la estabilidad en la preferencia estética se encuentra conservada y que es independiente de las habilidades cognitivas. Diveros estudios sugieren sugieren que la apreciación y ejecución artística tienen un efecto positivo sobre la capacidad de atención, proveen satisfacción y promueven la mejoría en los síntomas neuropsiquiatricos, el comportamiento social y autoestima en los pacientes con demencias (Camic, 2014, Chacellor y colaboradores, 2014). Si bien las conclusiones sobre la intervención artística y multi-dominio en pacientes con Alzheimer no son definitivas, son sin duda un aspecto controversial del tratamiento. Vale la pena ahondar en estas propuestas y generar investigación científica sólida que permita lograr mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

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Ilustración 3. El cristo muerto. Hans Holbein

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Referencias: Camic PM, Tischler V, Pearman CH (2014). Viewing and making art together: a multi-session art-gallery-based intervention for people with dementia and their carers. Aging Ment Health. Mar;18(2):161-8. DOI: 10.1080/13607863.2013.818101. Epub 2013 Jul 22. Chancellor B, Duncan A, Chatterjee A (2014). Art therapy for Alzheimer’s disease and other dementias.J Alzheimers Dis;39(1):1-11. DOI: 10.3233/JAD-131295. Graham D, Stockinger S, Leder Helmut (2013). An Island of Stability: Art Images and Natural Scenes – but Not Natural Faces – Show Consistent Esthetic Response in Alzheimer’s-Related Dementia. Front Psychol; 4: 107. DOI: 10.3389/fpsyg.2013.00107

Kim HJ, Yang Y, Oh JG, Oh S, Choi H, Kim KH, Kim SH (2015). Effectiveness of a community-based multidomain cognitive intervention program in patients with Alzheimer’s disease. Geriatr Gerontol Int. Feb 5. DOI: 10.1111/ggi.12453. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ, Memantine Study Group (2009). Memantine in moderate-tosevere Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2003;348(14):1333. DOI: 10.1056/NEJMoa013128. Ruiz Ezquerro JJ (2007). 100 años de enfermedad de Alzheimer. Alois Alzheimer: su vida y su obra Alzheimer. Real Invest Demenc; 35:12-22. Silveri MC, Ferrante I, Brita AC, Rossi P, Liperoti R, Mammarella F, De Luca M, et al. (2015). “The Memory of Beauty” Survives Alzheimer’s Disease (but Cannot Help Memory). J Alzheimers Dis. Jan 1;45(2):483-94. DOI: 10.3233/JAD-141434. Trinh NH, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K (2003). Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA. 2003; 289(2):210. DOI:10.1001/jama.289.2.210.

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LOBUENO LOMALO Y LOFEO

LA CIENCIA Y LOS

CIENTÍFICOS

EN EL CINE Por Núriban Valero-Pacheco

uando el equipo editorial de ConScience & Art me pidió que iniciara con la sección de reseñas de películas sobre ciencia-arte, lo primero que se me vino a la mente fueron películas del género de cienciaficción, el cual, siendo muy críticos, pocas veces tiene bases científicas sólidas para explicar ciertos fenómenos que ocurren dentro de la historia porque, si la cinta se volviera científicamente estricta, estupendos filmes como 2001: A Space Odyssey (1968) de Stanley Kubrick, Blade Runner (1982) de Ridley Scott o Jurassic Park (1993) de Steven Spielberg, perderían su principal razón de ser; y en el cine, como en cualquier otro arte, la libertad creativa es esencial; mientras que la Ciencia, por definición debe de ser rigurosa, metódica y verosímil, lo que dejaría muy poco espacio a guionistas y directores para maniobrar y desafiarla, cuando se trata de contar una historia atractiva para la pantalla grande. Además, no debemos olvidar que, al final del día, la industria cinematográfica es bastante lucrativa.

Fue así que, me di a la tarea de buscar algunos artículos al respecto de la

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Ciencia en el cine, y fue cuando me topé con una interesante nota editorial publicada en Nature Physics en octubre de 2009, la cual me ayudó a darme cuenta de que en realidad, a la fecha existe una ínfima cantidad de películas dentro del llamado “cine comercial”, que tengan como tema principal a la Ciencia formal y/o a los científicos; y que además, también nos cuenten una historia que pueda caer dentro de lo científicamente posible. Asimismo, no hay que olvidar que, aunado a todo lo anterior, dicha producción cinematográfica debe ser capaz de atraer e interesar a las grandes audiencias.

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Creo que es evidente que, dentro del cine, existe una línea muy delgada separando a la ciencia-ficción de la pseudo-ciencia, y aún más difícil de ver, es la que separa a éstas de la Ciencia formal. Además, tenemos que tomar en cuenta que todo depende del cristal con que se mire, y es cierto que el cristal por el que miramos los científicos, es uno muy afilado. En la red existen varios artículos que hacen criticas hacia la buena, mala y/o fea forma de retratar a la Ciencia dentro de los filmes; entre las cosas que se les cuestionan a estas películas es, por ejemplo, qué tan científicamente veraz es lo que se

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le está mostrando al público que ve el filme; a lo que alguien fácilmente podría argüir que, la gente va al cine con el fin de entretenerse y no para aprender sobre astrofísica o relatividad. Además, la mayor parte de la gente que ve dichas películas no son científicos y, aún si el caso fuera éste, no todos los científicos nos dedicamos a la astrofísica. Es interesante, mas no sorprendente que, cuando uno piensa en películas de ciencia o ciencia-ficción, lo primero que viene a la mente son filmes que versan sobre temas relacionado al Universo. Tal vez sea porque las estrellas y demás cuerpos celestes han fascinado al hombre desde tiempos inmemoriales, y el cine no se ha quedado atrás. Desde sus mismos inicios hace más de un siglo, el cine ha mostrado un grande interés en la exploración humana del espacio exterior, desde Georges Méliès con su Le Voyage dans la Lune en 1902, hasta Christopher Nolan con Interstellar en 2014, pasando por Kubrick con 2001: A Space Odyssey de 1968. De acuerdo al equipo editorial de Nature Physics, al menos dos películas podrían caer dentro de la categoría de películas científicamente creíbles o al menos más fidedignas.

Curiosamente, ambas fueron estrenadas en el año 1997; la primera, Contact de Robert Zemeckis y nominada al Óscar en la categoría de mejor sonido, contó con un guión escrito por el célebre astrofísico y divulgador de la ciencia, Carl Sagan. El filme fue protagonizado por Jodie Foster, quien personificaba a una radioastrónoma dedicada a la búsqueda de inteligencia extraterrestre. La segunda, Gattaca, o mejor dicho, GATTACA, de Andrew Niccol y también nominada al Óscar (mejor dirección de arte), fue protagonizada por Ethan Hawke y Uma Thurman, y nos muestra un

“De acuerdo al equipo editorial de Nature Physics, al menos dos películas podrían caer dentro de la categoría de películas científicamente creíbles o al menos más fidedignas”.

mundo cuasi-eugenésico, en donde la información genética de un individuo prescribe cuál será su destino y su papel dentro de la sociedad. Desafortunadamente, no pude pensar en algún otro ejemplo más reciente o de características similares a los que ellos mencionan, pero me gustaría

pensar que no son, ni serán los únicos filmes de este tipo. Dentro del artículo, también se menciona que existen otro tipo de filmes relacionados con la Ciencia, o más bien, con los científicos. Éstas, son las cintas de tipo biográfico o biopic, que con frecuencia, nos cuentan una historia cargada con una buena dosis de drama, la cual, debe ser necesaria para llamar y mantener la atención del público que, bajo otras circunstancias, jamás se enterarían de la vida y obra de esos científicos. Aún cuando en estas cintas, los protagonistas siguen siendo las y los científicos, los desafíos personales a los que se deben enfrentar como seres humanos, son los que ocupan el punto central del filme. Por ejemplo, nos mencionan el caso de la cinta galardonada con cuatro premios Óscar (mejor película, director, actriz y guión) A Beautiful Mind (2001) de Ron Howard, la cual nos muestra un retrato de la borrascosa vida del matemático estadounidense y ganador del Premio Nobel, John Nash, encarnado por Russell Crowe. Dos cintas estrenadas en el 2014 y premiadas en la pasada edición de los Óscar (mejor guión y mejor actor, respectivamente), exploran una parte de la vida

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Durante la primera mitad del siglo XX se realizaron algunos filmes que retrataban la vida y obra de científicos famosos; éstos incluyen a Madame Curie (1943) de Mervyn LeRoy, la cual estuvo nominada a siete premios Óscar (incluyendo mejor película, actor y actriz), y que trata sobre la relación de Pierre Curie (Walter Pidgeon) con su esposa Marie (Greer Garson), la única mujer dos veces ganadora del Premio Nobel. The Great Moment (1944) de Preston Sturges, nos retrata la vida y obra del dentista W.T.G. Morton (Joel McCrea), quien descubrió el uso del éter como anestésico durante la segunda mitad del s.XIX. En la cinta Dr. Ehrlich’s Magic Bullet (1940) de William Dieterle, que fue nominada al Óscar por el guión de John Huston, se muestra la tenaz búsqueda de una cura para la sífilis que realizó otro ganador del Premio Nobel, Paul Ehrlich (Edward G. Robinson). El que, aparentemente, fue el primer filme sonoro que retrató la vida de un científico, fue otra cinta dirigida por Dieterle, The Story of Louis Pasteur (1936), la cual ganó tres Óscares, incluyendo mejor guión y mejor actor. Esta pelí110

y de los conflictos personales de dos científicos británicos; The Imitation Game de Morten Tyldum y The Theory of Everything de James Marsh. El primer filme nos muestra un retrato de otro matemático, Alan Turing (interpretado por Benedict Cumberbatch), quien fue una figura clave para descifrar el código Enigma de los nazis durante la Segunda Guerra Mundial. El segundo filme nos muestra la relación del físico y divulgador de la ciencia Stephen Hawking (personificado por Eddie Redmayne) con su primera esposa, así como las dificultades a las que se enfrentaron cuando él fue diagnosticado con esclerosis lateral amiotrófica.

cula retrata episodios de la vida del célebre microbiólogo francés (interpretado por Paul Muni), y en específico, sus trabajos en el desarrollo de las vacunas contra el ántrax y la rabia. Finalmente, es pertinente mencionar un filme que, aunque no está basado en la vida de un científico en específico, está basado en la novela Arrowsmith (1926) de Sinclair Lewis, quien la escribió con la asistencia científica de Paul de Kruif (Cazadores de Microbios). La cinta homónima, estrenada en 1931, dirigida por John Ford y nominada a cuatro premios Óscar (incluyendo

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mejor película y guión adaptado), nos retrata los desafíos a los que se tiene que enfrentar un joven médico para salvar la vida de la población durante una plaga de peste bubónica en el Caribe.

En conclusión, aún cuando muchos filmes sobre los científicos, la ciencia, la pseudo-ciencia o la ciencia-ficción hagan uso (malo o bueno) de las diversas ramas del conocimiento científico para contar una historia, bien valdría la pena analizarlas primeramente desde el pun-

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to de vista artístico, visual, estético y hasta histórico, y no enfrascarse en la discusión sobre qué tan científicamente veraz, o no, lo es. Al final del día, el cine, como cualquier otra forma de expresión artística, es una actividad humana que recrea aspectos de la realidad o de los sentimientos, valiéndose de la imagen y el sonido.

REFERENCIAS “Science on film”. Nat Phys 5, 703–703 (2009), doi:10.1038/ nphys1409. James Erwin, “Back Off, Scientists, Don’t be so nitpicky about the technical details of sci-fi movies like Interstellar”, Slate, 18 Nov, 2014. http://www. slate.com/articles/technology/

future_tense/2014/11/interstellar_neil_degrasse_tyson_scientists_are_too_picky_about_sci_ fi_accuracy.html Katherine Mack, “Cinema Peer Review: Astrophysicist Katie Mack Reviews ‘Interstellar’”. World Science Festival , 11 Nov, 204. http://www.worldsciencefestival. com/2014/11/cinema-peer-review-astrophysicist-katie-mack-

reviews-interstellar Erik Sofge, “The 10 Most (And Least) Accurate Sci-Fi Movies” in Popular Mechanics, 17 Jan 2012, http://www.popularmechanics. com/culture/movies/g753/the10-most-and-least-accurate-scifi-movies

Believeable”, 17 Jan 2012, http:// www.popularmechanics.com/ culture/movies/a11747/scientific-advisors-to-the-stars

David Kushner, “Meet the Scientists Who Make Science Fiction

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Maestría en Biociencias Una reseña es un escrito breve que intenta dar una visión panorámica y a la vez crítica sobre algún tema; esta reseña responde a la amable invitación que nos hizo el Dr. Luis Jiménez para colaborar en la nueva revista ConScience & Art (Beyond the method) que publica el IPN y en este caso lo que vamos a reseñar es a la Maestría en Biociencias. Para comenzar daremos un repaso histórico de este programa. La Maestría en Biociencias surge a raíz de la cancelación de dos programas de Posgrados el de Biología y el de Ecología. Estos programas fueron de los mas antiguos en el IPN ya que el Doctorado en Biología comenzó sus actividades en 1961 y el de Ecología en 1970. Así que la nueva propuesta de programa buscó reunir algunas de la características de estos antiguos posgrados. Por ejemplo, tener una visión hacia la investigación científico-práctica en función de que, el país requiere una planta de investigadores calificados y capaces de generar conocimiento original dirigido a la solución de problemas que enfrenta México; así como rescatar el ámbito multidisciplinario dentro del posgrado. Adicionalmente, sabemos que en la actualidad los retos que enfrenta la biología son muchos y la demanda de profesionistas que atiendan diversos problemas se ve en muchas áreas como puede ser: el conocimiento sobre la estructura y función de las poblaciones, las comunidades y los ecosistemas. También, es necesario indagar en los procesos biológicos que diferencian a las especies y les dan continuidad. Se abren retos nuevos para determinar los patrones de los grandes grupos de seres vivos y en comprender su organización. Con esto en mente, se comenzó la Maestría en Biociencias como un posgrado que debería tener como objetivo central la formación de profesionales de alto nivel académico que conozcan: “La organización y función de las poblaciones, las comunidades y los ecosistemas, así como los patrones que guardan los grupos de seres vivos, su clasificación y los procesos evolutivos que las afectan. Por otro lado, debe de conocer las políticas que existen para la protección y el manejo de la diversidad. “ Este objetivo se ha ido cumpliendo a través de las tres grandes líneas de generación del conocimiento que tiene el programa: una línea de taxonomía y evolución, otra de ecología y finalmente, una de biología aplicada. Desde su apertura, en enero de 2009, hasta este periodo escolar se han recibido 12 generaciones de alumnos; de estos el 112

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43% no estudiaron la licenciatura en la ENCB; de hecho hemos recibido alumnos de muchos lugares de la república no solo del DF e incluso el 6.25% de los alumnos del programa provenían del extranjeros. Esto nos habla de como los posgrados del IPN son rápidamente aceptados por la comunidad académica fuera del mismo instituto y se ven a estos comuna una oferta de calidad. Cuando inició el programa en el 2009 se tenía una plantilla de 13 profesores, de estos 9 tenían el doctorado y 4 la maestría. En este año se tiene, también, una núcleo académico de 13 profesores, pero ahora ya 12 cuentan con el doctorado y pronto será 100% . Uno de los puntos que mejor ha cumplido el posgrado de Biociencias a lo largo de estos seis años, es en el número de profesores adscritos al Sistema Nacional de Investigadores (S.N.I) donde hemos duplicado el ingreso a este sistema de evaluación y también hemos incrementado el nivel dentro del mismo (S.N.I). Por otro lado, vemos que el 54% de los profesores que iniciaron el programa se mantienen activos y el 46% restante son profesores que se han incorporado a lo largo de estos años; con esto se tiene una plantilla de profesores mas jóvenes y con nuevas líneas de investigación.

Por Carlos Fabián Vargas Mendoza

Laboratorio de Variación Biológica y Evolución, ENCB-IPN

Desde su aprobación el programa de Biociencias ha pasado por dos procesos de evaluación en el CONACYT-PNPC, el primero en 2010 obteniendo una evaluación favorable como Programa de Reciente Creación; el segundo proceso fue en 2013 y se obtuvo la calificación de Programa en Desarrollo; esto nos ha permitido contar con becas para todos nuestros alumnos ingresados y muestra el potencial que existe en el posgrado para ir calificándotese con posgrados similares a nivel nacional. Como mencionamos antes, en cada reseña debe de haber un comentario crítico del tema que se aborda, en este caso las fortalezas y las debilidades del programa. Las fortalezas del programa son varias (plantilla de profeses jóvenes con líneas nuevas y vigentes) como ya se ha ido comentando. En cuanto a las debilidades podemos mencionar que, como todos los programas en el IPN, el presupuesto con el que se opera es muy bajo. A lo largo de seis años el posgrado de Biociencias ha recibido apoyo por $ 238,581.83 pesos del presupuesto federal, a partir de la cuota de inscripción de los alumnos. Esto nos indica que cada alumno de la Maestría ha recibió $ 2,721.59 pesos/año para realizar el trabajo de su tesis. Es evidente que es un presupuesto muy bajo y con muchas limitaciones para hacer una

tesis a este nivel; mas si consideramos los gatos que implica hacer este tipo de estudios (salir a colectar, comprar reactivos, reparar equipo, entre otras cosas); es claro que el programa ha buscado y conseguido financiamiento externo en diferentes agencias (CONABIO, CONACYT, IMTA, QV Gestión Ambiental S.C., por mencionar algunas) para poder hacer frente al compromiso de los trabajos de tesis de nuestros alumnos. En el contexto que se ha reseñado aquí, podemos considerar que la Maestría en Biociencias va por buen camino y esto lo prueba el hecho de que en el año 2013 la tesis de la alumna Yatzil León Romero (de nuestra primera generación de egresado) obtuvo el reconocimiento a la mejor tesis de Maestría en el IPN. Somos un programa que enfrentamos muchos retos e inquietudes que está dispuesto a seguir trabajando para mantener a la Maestría en Biociencias al nivel de la historia de los posgrados de la ENCB. Información sobre el programa: posgradobiocienciasencb@gmail.com

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Comentario del programa por la alumna María de Jesús Salazar Sotelo, egresada de la 4ª generación de la Maestría en Biociencias:

así como líneas de investigación. La forma y manera de la entrevista para ingresar al programa, me parece correcto y objetivo al seleccionar a sus alumnos, sin favoritismo por si son o no egresados de la Institución. Las instalaciones de ENCB me parece que están en perfectas condiciones, me agradó que se me permitió realizar mis actividades en un lugar digno para realizar mi investigación. Las estancias en el extranjero (Universidad Católica de Lovaina, Bélgica) me permitieron conocer y tener posibles ofertas en el extranjero en el ámbito académico, por lo tanto deben de seguir promoviéndose con los alumnos del programa. Respecto a los profesores que participan en el programa, me parece que aportan muy buenos puntos de vista tanto en las correcciones de tesis como en los seminarios.”

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“Respecto a mi punto de vista del programa, me parece que tiene excelentes profesores

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Poema: Melanoma Ahí con tu Breslow impones realidad a aquellos que sólo una mancha detectaron impredecible aún con p’s, con BRafs o con cKit’s queda claro que el número en milímetros dictamina la conducta a cirujanos

Que sí por herencia o mutaciones adquiridas al azar serán las mitosis por milímetro cuadrado un valor independiente si más de seis las encontráis Y que no a aparezca una úlcera central modificando Breslow’s y respuestas y a el mal pronóstico se debe agregar la búsqueda del centinela o linfáticos en grupos con todo respeto a aquellos que lo han padecido, pero del Melanoma debemos hablar para detectarlo más temprano.

MarcelaSaebLima Dermatología y dermatopatología INCMNSZ ÁNGELES LOMAS CENTRO MÉDICO ABC

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RESEÑA DE LA PORTADA

Cover

Review

“Cells alive” (“Células vivas”) es uno de los fractales ganadores del “Concurso de Arte Fractal Benoît Mandelbrot” en su edición de 2009, última en vida del gran matemático polaco. En 1988 mi visión del mundo cambió gracias a Mandelbrot y su libro “Los objetos fractales”, ya que entendí que la estructura interna de la Naturaleza es fractal: la Naturaleza “construye” con fórmulas sencillas iteradas sobre sí mismas muchas veces. Desde entonces los fractales forman parte de mi vida como forma parte la música; soy compositor.

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Me encantan las limitaciones. Llegar a la belleza por medios sencillos me fascina. “Células vivas” está definido por la fórmula “Burning ship” (“Barco ardiendo”), que es una pequeña variante del famoso conjunto de Mandelbrot, la primera y más simple de todas las fórmulas fractales. Creo fervientemente que con los fractales se puede recrear toda la Naturaleza, tanto la microscópica como la interestelar, y encuentro en ellos una nueva forma de expresión artística que cada día me absorbe más.

Cells Alive Victor

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Entrevista al artista

Dónde nació y dónde vive actualmente? ¿Cuál es su profesión? Víctor Carbajo: Nací y vivo en Madrid. Soy compositor y pianista. Trabajo como compositor, pianista de cantantes y profesor. Mi producción musical (partituras y grabaciones) está disponible en www.carbajo.net. ¿Cómo fue que empezó a trabajar con fractales, de dónde surge el interés? V. C.: El interés surge cuando en 1988 leí “Los objetos fractales” de Benoît Mandelbrot. Al instante sentí una necesidad infinita de crear yo mismo esos objetos. ¿Cuáles son las técnicas que en particular usted sigue para realizar un fractal? V. C.: Crear fractales es como viajar. Son lugares dentro de lugares, mundos dentro de mundos. Dalí decía que hay otros mundos, pero están en éste. El ordenador es la herramienta necesaria, ya que un fractal, grosso modo, es el resultado de iterar unas fórmulas, generalmente sencillas, muchas veces sobre sí mismas. Las posibilidades son tan descomunales que podríamos pasar toda la vida como turistas accidentales en un “lugar fractal” y perdernos infinitud de veces en el mismo lugar. ¿Cuáles considera que son los elementos principales para realizar un fractal? V. C.: Al ser objetos gráficos, mi necesidad principal es estética. Es primordial tener gusto y paciencia. A veces hay que pasar mucho tiempo deambulando por un “sitio fractal” para encontrar en entorno paisajístico bello. ¿Cómo selecciona el tema para empezar un nuevo fractal? V. C.: Con el tiempo he visitado muchos “destinos fractales”. De algunos guardo gratos recuerdos que me gusta revivir y volver a explorar. Es maravilloso retrotraerse y descubrir nuevos paisajes. ¿En la actualidad cuáles considera que son sus influencias directas de arte fractal? V. C.: Mis influencias son técnicas y expresivas. Con las técnicas me refiero a probar y experimentar con todo software que cae en mis manos: lo compro, lo instalo, aprendo y viajo con todas las aplicaciones para la|| creación de fractales que exis-

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ten para los ordenadores actuales. Con las influencias expresivas me refiero a degustar los fractales creados por otros autores: empaparme de su estética y conocer las posibilidades a las que ellos han llegado. En definitiva, aspiro a tener una visión global o total del mundo fractal. En el medio natural ha observado algún fractal. ¿Cuál es su perspectiva? V. C.: Mandelbrot ya demostró matemáticamente que la Naturaleza tiene una estructura fractal. Los podemos encontrar en casi cualquier área natural. Saber que la Naturaleza utiliza unos procesos tan sencillos para construir la realidad que conocemos me hace sentir feliz. Nosotros consideramos su trabajo como una obra de arte. En la comunidad en la que se desenvuelve ¿qué tan cierto es esto? V. C.: Al igual que los pintores crean obras de arte con pinceles y pigmentos, nosotros, los artistas fractales, creamos obras de arte con fórmulas y ordenadores. ¿Cómo considera la relación que existe entre las ciencias físicas o matemáticas que envuelven los fractales y el arte? V. C.: La geometría euclidiana, la tradicional, suele ser fría y extraña para nosotros, seres naturales, ya que se aleja de la Naturaleza con sus algoritmos perfectos, líneas rectas y curvas simétricas. La Naturaleza es rugosa, irregular, como nosotros. La geometría fractal, aunque tenga una base matemática, entronca directamente con la singularidad, aparentemente caótica, de la Naturaleza. Por consiguiente, el arte fractal lo sentimos como nuestro. Humano, natural. ¿Tiene o ha intentado tener estudiantes para seguir con su corriente? V. C.: No. ¿Qué mensaje brindaría a alguien que se dedica a la ciencia y quiere incursionar en el arte con ideas como las suyas? V. C.: La formación científica no es necesaria para conseguir objetos estéticos interesantes. Los mejores artistas fractales del mundo no son científicos.

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Artist interview

Where were you born and where do you currently live? What is your profession? Victor Carbajo: I was born and live in Madrid. I’m composer and piano player. I work as a composer, playing piano for singers and as professor. My musical production (both scores and recordings) are available at www.carbajo.net. How did you start to work with fractals, where did the your interest for it come from? V. C.: My interest appears when, in 1988, I read “The fractal objects” by Benoît Mandelbrot. I felt instantly an infinite need of creating myself those objects. Which are the techniques that, in particular, you follow in order to create a fractal? V. C.: Creating fractals is like travelling. They’re places within places, worlds within worlds. Dalí used to say there are other worlds, but they are in this one. The computer is the necessary tool given that a fractal, broadly speaking, is the result of the iteration of some formulas, often simple, and most of the times on themselves. The possibilities are so huge that we could spend our entire life as accidental tourists in a “fractal place” and lose ourselves an infinite number of times in the same place. Which elements do you consider as primary in order to create a fractal? V. C.: Being graphical objects, mi primary need is aesthetic. It is crucial to have taste and patience. Sometimes we have to spend a lot of time wandering in a “fractal site” in order to find a beautiful landscape surrounding. How do you select the topic to start a new fractal? V. C.: Over time I have visited many “fractal destination”. I treasure good memories of some of them that I like to relive and explore again. It is wonderful to retreat yourself and discover new landscapes. Currently which do you consider your direct influences of the fractal art? V. C.: My influences are technical and expressive. By techniques I refer to try and experiment with all the software I can lay my hands on: I buy, install, learn, and travel with all the applications for fractal creation that exist for current computers. By expressive influences I refer to taste the create fractals by other authors: immerse myself in their

aesthetic and get to know the possibilities they have reached. Definitely, I aspire to have a global or entire vision of the fractal world. In the natural environment have you observed any fractal? Which is your perspective? V. C.: Mandelbrot has already proven mathematically that the Nature has a fractal structure. We can find them in almost any natural area. Knowing that the Nature uses processes so simple in order to build the reality we know makes me feel very happy. We consider your work a work of art. In the community you develop yourself, is this true? V. C.: Just as painters create works of art with paintbrushes and pigments, we, the fractal artists, create works of art with formulas and computers. How do you consider this narrow relationship between physical or mathematical sciences that wrap both fractals and art? V. C.: The Euclidean geometry, the traditional one, is usually cold and strange to us, natural beings, given that it averts from the Nature with its perfect algorithms, straight lines and symmetrical curves. The Nature is rough, irregular like us. The fractal geometry, even though it has mathematical bases, ties up directly with the singularity, apparently chaotic, of the Nature. Given that, we feel the fractal art as ours, human, natural. Do you have or have you tried to have student to follow your school of thought? V. C.: No. What message would you give to someone who dedicates to science and wants to venture into art with ideas similar to yours? V. C.: Scientific training is not necessary to achieve interesting aesthetical objects. The best fractal artists of the world are not scientists.

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CONGRESS

itinerary

XIV Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Neuropsicología – SLAN del 10 al 13 de agosto de 2015 | Medellín (Colombia)

Single Cell Analysis USA Congress del 27 al 28 de octubre de 2015 | Boston (Estados Unidos) III Congreso Latinoamericano de Células Madre -SOLCEMA 2015del 30 al 31 de octubre de 2015 I SAN SALVADOR,(El Salvador)

EUROPEAN PHARMA 2015, European Pharma Congress del 25 al 27 de agosto de 2015 I Valencia, (España) 4th European Congress of Immunology del 06 al 09 de septiembre de 2015 | Viena (Austria)

INMUNOCOLOMBIA2015 XI Congreso de la Asociación Latinoamericana de Inmunología - ALAI - y X Congreso Colombiano de Alergias, Asma e Inmunología - ACAAIInmunología del 13 al 16 de octubre de 2015 | Medellín (Colombia)

XVII Congreso Nacional de Profesionales del Laboratorio Clinico Rol y Desafió del Profesional del Laboratorio Clínico en el Contexto Mundial de Salud; Bioseguridad, Innovación Tecnológica y Vigilancia Epidemiológica. del 26 al 29 de noviembre de 2015 | Bávaro Punta Cana (República Dominicana) III Congreso Internacional de Técnicas Avanzadas en Medicina Regenerativa celulas madre mesenquimales, pluripotenciales, citoterapia, biologia molecular, ingenieria de tejidos, oxigenacion hiperbarica, necrosis tisular del 05 al 06 de diciembre de 2015 | Puerto Vallarta, Jalisco (México)

CONS ART * VOLUMEN 2 * NÚMERO 3 * MAYO-AGOSTO 2015 121

Instituto Politécnico Nacional

“La Técnica al Servicio de la Patria”

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