#WHEREISDRJOE Forschung zu Diskrepanzen beim Myelom Die wichtigsten auf der ASH 2022

präsentierten Abstracts zur Myelomforschung

Von Dr. Joseph R. Mikhael IMF Chief Medical Officer

Die Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie, ASH) ist eine wichtige Plattform für die Präsentation bahnbrechender Forschung im Bereich des Myeloms. Die vorliegende Übersicht über die im Dezember 2022 stattgefundene Tagung befasst sich speziell mit gesundheitlichen Diskrepanzen. Für eine umfassendere Zusammenfassung der auf der ASH 2022 präsentierten Myelomforschung lesen Sie bitte Dr. Duries Artikel auf Seite 5 dieser Ausgabe von Myeloma Today

Inzidenz des Myeloms

Das Myelom gilt als eine seltene Erkrankung, jedoch sind die Vorläuferstadien des Myeloms mitunter sehr häufig zu finden. Das Myelom macht rund 2 % aller Krebsformen aus, tritt jedoch bei Afroamerikanern doppelt so häufig auf. In der Tat sind 20 % aller Myelompatienten in den USA afrikanischer Abstammung. Da ich selbst ebenfalls afrikanischer Abstammung bin, liegt mir dieses Thema privat und beruflich besonders am Herzen.

Zu den gesundheitlichen Diskrepanzen gehört die unterschiedliche Inzidenz einer Erkrankung – letztendlich geht es jedoch darum, wie jemand mit der Erkrankung umgeht und überlebt. Zwar tritt das Myelom bei Afroamerikanern doppelt so häufig auf, ihr Überleben beträgt jedoch gerade mal etwa die Hälfte der von weißen Amerikanern. Die Mortalität afroamerikanischer Myelompatienten ist beinahe zweimal so hoch wie die weißer Amerikaner. Ein solch großer Unterschied beim Überleben ist nicht akzeptabel.

Darüber hinaus ist das Überleben auch bei Myelompatienten in der hispanischen Population kürzer. Auch sind hispanische Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose durchschnittliche jünger. Das Alter zum Zeitpunkt der Myelomdiagnose liegt insgesamt ca. bei 69–70 Jahren, bei 65–66 Jahren bei Afroamerikanern und bei 64–65 Jahren bei Amerikanern hispanischer Herkunft.

Diskrepanzen beim Überleben

Bei Afroamerikanern und Amerikanern hispanischer Herkunft ist eine frühzeitige und korrekte Diagnose des Myeloms weniger wahrscheinlich. Des Weiteren liegt eine Diskrepanz bei der Verfügbarkeit von Behandlungen vor, die ich die „Vier großen Ts“ nenne: Triplet (3 Arzneimittel)Kombinationstherapie, autologe StammzellenTransplantation (ASCT), klinische Studien (Englisch „clinical trials“) und CAR-T-Zellen-Therapie (eine der neuesten verfügbaren Therapien). Es ist nicht akzeptabel, dass vielen in unserer Gemeinschaft die besten Therapien nicht zur Verfügung stehen.

Auf der ASH 2022 präsentierte Forschung

Auf der ASH 2022 wurden über 1.000 myelomrelevante Abstracts präsentiert. Die ASH-Sitzungen befassen sich mit allen Bluterkrankungen, und dass das Myelom in diesem Jahr so zum Tragen kam, ist in der Tat sehr erfreulich.

Etwa 25 Abstracts befassten sich mit Diskrepanzen im Gesundheitswesen in den sieben nachstehend aufgeführten Kategorien und drei Abstracts wurden aufgrund der hervorragenden mündlichen Präsentation ausgewählt.

1. Soziale Gesundheitsfaktoren

Gesundheit ist mehr als die Interaktion mit einer medizinischen Fachkraft. Auch die Wohnsituation, der Bildungsstand, die Ernährung und der Einfluss, den diese auf unser Leben haben, gehören dazu. Einige ASH-Abstracts befassten sich damit, wie die Ergebnisse von Rassismus und anderen Vertrauensproblemen im Gesundheitssystem beeinflusst werden. Was die sozialen Gesundheitsfaktoren betrifft, so sehen wir einen erheblichen Einfluss nicht nur auf die allgemeine Gesundheit, sondern speziell auf das Myelom. Abstract Nr. 4907 befasste sich mit dem Einfluss des sozialen Verwundbarkeitsindexes (Social Vulnerability Index, SVI) auf das Überleben nach einer ASCT zur Behandlung des Myeloms. Bereiche mit einem deutlichen SVI sollten einen wichtigen Teil unserer Arbeit in der Myelomforschung ausmachen. Abstract Nr. 2266 befasste sich damit, wie Patienten mit niedrigerem sozioökonomischem Status mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit eine ASCT erhielten. Abstract Nr. 4522 zeigte, dass der sozioökonomische Status weder mit der Behandlungsadhärenz noch mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) noch mit dem Gesamtüberleben (OS) assoziiert war. Wir wissen, dass eine gute Adhärenz zu besseren Ergebnissen führt.

2. Versicherungsdeckung

Abstract Nr. 2309 befasste sich mit ethnischen Unterschieden bei der Aufnahme in das US-amerikanische Versicherungsprogramm „Medicare Part D“ und Überleben bei älteren Myelompatienten. Während Patienten im Programm „Part D“ besseren Zugang zu bestimmten Myelomtherapien haben, stellen ethnische Herkunft und ethnische Zugehörigkeit in dieser Hinsicht ein Problem dar. Eine Studie mit mehr als 56.000 Personen in der National Cancer Database hat gezeigt, dass afroamerikanische Patienten seltener privat versichert waren und wahrscheinlicher bei Medicaid oder gar nicht versichert waren, was sich negativ auf das Überleben

Dr. Sigurður Kristinsson (University of Iceland, Reykjavík). iStopMM analysiert die Bevölkerung von Island; jede Person ab 40 Jahre wurde eingeladen, an der Studie teilzunehmen, und über die Hälfte dieser Population meldete sich freiwillig. Die vielen verschiedenen Ergebnisse des iStopMM-Projekts kommen nicht nur Island zugute, sondern der weltweiten Myelomgemeinschaft insgesamt. Insgesamt 10 Abstracts wurden für die Präsentation auf der ASH 2022 eingeladen.

Vier mündliche Abstracts zu iStopMM

Abstract Nr. 103 zeigt, dass die Prävalenz von IgA MGUS trotz einer hohen Prävalenz von MGUS in der iStopMM-Studie mit dem Alter nicht ansteigt, wie dies bei anderen ImmunglobulinSubtypen der Fall ist. Abstract Nr. 105 zeigte, dass eine Impfung gegen SARS-Cov-2 nicht zu einer Progression von MGUS führt – eine Videopräsentation von Dr. Róbert Pálmason findet sich auf der Website der IMF.

Abstract Nr. 967 befasst sich mit der Epidemiologie, den Ursachen und den Auswirkungen von Massenspektrometrie bei der Erkennung und Identifikation von M-Proteinen. Die Vorstellung, dass die Entwicklung eines neuen M-Proteins vorübergehend oder von kurzer Dauer sein kann, wurde als mit mittels Massenspektrometrie nachgewiesenen Proteinen geringer Konzentration assoziiert eingestuft. Diese Videopräsentation von Dr. Róbert Pálmason ist auf der Website der IMF verfügbar.

Abstract Nr. 107 befasst sich mit der Entwicklung eines multivariablen Modells zur Prognose des Risikos für ≥ 10 % Knochenmark-Plasmazellen, wodurch sich die Diagnose von MGUS zu SMM ändert. Dies wiederum birgt ein höheres Risiko für eine Progression zum Myelom. Dies wurde von den Teilnehmern und Teilnehmerinnen der ASH mit besonderem Interesse aufgenommen. Die Notwendigkeit einer Knochenmarkprobe bei Personen mit MGUS basierte auf vier prognostischen Faktoren: MGUS-Isotyp (IgG, IgA, biklonal), M-Protein-Konzentration, Verhältnis freier Leichtketten und Gesamtkonzentration von IgG, IgA und IgM. Anhand dieses Risikomodells ließ sich eine Knochenmarkprobe bei 36,1 % der Patienten vermeiden.

Bei einer gescreenten Kohorte von 75.422 Personen im Alter von ≥ 40 Jahren (51 % der isländischen Population) wurde MGUS in 3.358 Fällen nachgewiesen – davon wurden 2.542 in die aktive Nachbeobachtung randomisiert. Es wurde eine RechnerApp entwickelt, die unteristopmm.com/riskmodel aufgerufen werden kann. Dort können die Laborergebnisse von Patienten eingegeben werden, um den prognostizierten prozentualen Anteil der Plasmazellen im Knochenmark zu berechnen. Patienten und Ärzte können diese Ergebnisse nutzen, um bei jedem einzelnen Patienten den besten Ansatz abzuwägen und zugleich Faktoren wie Alter, Kosten und Präferenz berücksichtigen.

Sechs iStopMM-Abstracts als Poster

In Abstract Nr. 3188 geht es um die Bestimmung der Blutverdünnung in diagnostischen Knochenmarkproben beim Myelom und die Vorstufen gemäß Durchflusszytometrie der nächsten Generation (NGF). Abstract Nr. 4455 befasst sich mit zirkulierenden Tumorplasmazellen in der gescreenten Kohorte mit Smoldering Multiplem Myelom (SMM) der iStopMM mit dem Ziel, denjenigen eine klinische Versorgung und Behandlung anbieten zu können, die am meisten davon profitieren, und Interventionen bei den Patienten zu vermeiden, bei denen diese nicht nötig sind. Abstract Nr. 4504 befasst sich mit MGUS mit mehreren Paraproteinen.

Abstract Nr. 4507 zeigt, dass bei gescreenten Personen, bei denen vor den Untersuchungen keine Erkrankung bekannt sind, kein Zusammenhang zwischen einer AutoimmunGrunderkrankung und MGUS besteht. Dies stellt einen bisher angenommenen Zusammenhang mit M-Proteinen als mögliche Ursache von Autoimmunproblemen in Frage. Laut Abstract

Nr. 4537 ist Hyperkalzämie, insbesondere isolierte Hyperkalzämie, kein starker Indikator für eine Progression der MGUS. Und zuletzt findet sich in Abstract Nr. 4541 kein Zusammenhang zwischen MGUS und chronischem Nierenleiden.

Die isländischen Screening-Datensätze

Ich empfehle Ihnen, sich sämtliche Abstracts der iStopMMStudie durchzulesen. Zusammengenommen weisen diese Abstracts auf viele neue Paradigmen in der Evaluierung und dem Management von M-Protein-Erkrankungen hin, und es sind noch etliche neue Beobachtungen zu erwarten.

Wir stehen am Beginn eines neuen Zeitalters der Analyse früher Krankheitsbilder, die Vorläufer eines Myeloms oder anderer lymphoproliferativer Erkrankungen sein könnten.

Mehr über die iStopMM-Studie finden Sie auf myeloma.org/ black-swan-research-initiative/istopmm.

Potenzielle kurative Ansätze

Die IMF Black Swan Research Initiative® (BSRI®) stellt Finanzmittel für klinische Studien in den USA und anderen Ländern bereit. Die Studien ASCENT und CESAR setzen auf eine kurative Strategie, mit der das Myelom frühzeitig und aggressiv bekämpft wird. Der kurative Ansatz steht im Mittelpunkt der BSRI-Forschung nach einem Heilmittel für das Myelom.

Wirksame neue Therapien für das multiple Myelom sorgen für längere Remissionen, und der Begriff „Heilmittel“ wird aus drei verschiedenen Perspektiven beleuchtet:

 Ein funktionelles Heilmittel sorgt für eine lange Remission beim Patienten; in Tests wird jedoch womöglich nach wie vor ein geringgradiges Myelom nachgewiesen.

 Ein normales relatives Überleben liegt dann vor, wenn ein Patient eine längere Remission und einen Punkt erreicht hat, an dem sein Überleben gleich oder länger ist als das einer anderen Person des gleichen Geschlechts und im gleichen Alter.

 Die wahre Heilung ist das Ziel der CURE-Studien. Eine solche lässt sich auch mit hochsensiblen Tests am schwersten nachweisen.

Auf der ASH 2022 präsentierte CURE-Studien

Abstract Nr. 757 enthielt Daten der klinischen Studie ASCENT zu einer aggressiven Induktionstherapie mit vorgegebener Dauer für Hochrisiko-SMM mit der Kombination aus Darzalex + Kyprolis® (Carfilzomib) + Revlimid + Dexamethason (D-KRd) über zwei Jahre. In die Studie wurden 87 Patienten aufgenommen – 31 % werden derzeit noch aktiv behandelt. Derzeit liegt die beste ORR bei 97 %; eine Progression trat bei nur 3 Patienten auf. Eine MRD-Negativität im Knochenmark wurde bei 84 % der Patienten erreicht. Die mediane Zeit bis zur MRD-Negativität betrug 6,6 Monate, wobei 53 Fälle am Ende der Induktion, 16 am Ende der Konsolidierung und 4 am Ende der Erhaltung auftraten. Dies bedeutet, dass mehr Patienten bis zum Ende der geplanten Therapie eine MRD-Negativität erreichen werden. Die Therapie wurde gut vertragen; unerwartete Toxizitätsanzeichen tragen nicht auf. Dies sorgt für großen Optimismus bezüglich des Potenzials für (Fortsetzung auf der nächsten Seite)

1. Cesar Rodriguez, MD

2. Alfred Garfall, MD

3. Bruno Paiva, PhD

4. Joseph Mikhael, MD

5. Suzanne Lentzsch, MD, PhD

6. Philippe Moreau, MD

7. Sonja Zweegman, MD, PhD

8. Paul Richardson, MD

9. Meletios Dimopoulos, MD

10. Noopur Raje, MD

11. Thomas Martin, MD

12. Sundar Jagannath, MD

13. Sigurður Kristinsson, MD, PhD

14. Ruben Niesvizky, MD

15. Elena Zamagni, MD, PhD

16. Ajai Chari, MD

17. Jesús San Miguel, MD, PhD

18. María-Victoria Mateos, MD, PhD

19. Doktoren Shaji Kumar, Kenneth Anderson und S. Vincent Rajkumar, mit Lisa Paik (IMF)

20. Sikander Ailawadhi, MD

21. Solomon Manier, MD, PhD

22. Noemí Puig, MD, PhD

23. Sæmundur Rögnvaldsson, MD, PhD

24. Dan Vogl, MD

25. Kwee Yong, PhD

26. Dan Navid (IMF) eröffnet eine Nebensitzung des Asian Myeloma Network (AMN) auf der ASH eine langfristige MRD-Negativität und bei manchen Patienten sogar für eine „Heilung“.

Abstract Nr. 118 umfasste die Post-hoc-Analyse einer anhaltenden, nicht nachweisbaren MRD in der klinischen Studie GEM-CESAR zu Hochrisiko-SMM –der längeren Nachbeobachtung der Begleitstudie zu Kyprolis + Revlimid + Dexamethason (KRd) mit autologer Stammzellentransplantation (ASCT) anstelle von Darzalex. Die Ergebnisse ähnelten denen der ASCENT-Studie – 63 % der Patienten erreichten nach der Erhaltungstherapie die MRDNegativität. Bei einer Nachbeobachtung nach 70,1 Monaten sind 94 % der Patienten noch immer in Remission; bei 6 Patienten kam es zur Krankheitsprogression. Bislang sind 7 Patienten verstorben – die 6-Jahres-Überlebensrate liegt demnach im 90%-Bereich. Eine Videopräsentation von Dr. María-Victoria Mateos ist auf der Website der IMF verfügbar. Sowohl bei der ASCENT- als auch der CESAR-Studie steht noch eine längere Nachbeobachtung an, wir können jedoch berechtigterweise von einem hervorragenden langfristigen Nutzen ausgehen.

MRD-Testansätze

In Abstract Nr. 865 wird eine ultrasensible Beurteilung der MRD im peripheren Blut vorgestellt, mit der die Sensitivität der NGF-Methode durch die „BloodFlow“-Methode auf ein Niveau von 10-7 oder 10-8 gebracht wird. Mit ihr könnte die Notwendigkeit einer Knochenmarkprobe gemindert werden. Eine Videopräsentation von Dr. Laura Notarfranchi ist auf der Website der IMF verfügbar.

Abstract Nr. 866 befasst sich mit den klinischen Auswirkungen von NGF am Knochenmark gegenüber einer Massenspektrometrie im peripheren Blut zur Beurteilung der MRD. Eine NGF am Knochenmark und eine Massenspektrometrie am Blut lieferten ähnliche prognostische Informationen. Es scheint, dass neuere Blutuntersuchungsmethoden die Notwendigkeit einer Knochenmarkprobe erheblich reduzieren. Dies ist sowohl für Patienten als auch für die Effizienz klinischer Studien äußerst vielversprechend. Nach beiden Studien steht noch eine längere Nachbeobachtung an; wir können jedoch berechtigterweise von einem hervorragenden langfristigen Nutzen ausgehen. Eine Videopräsentation von Dr. Noemí Puig ist auf der Website der IMF verfügbar.

Dexamethason-sparender Ansatz

Abstract Nr. 569 enthielt eine Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse der klinischen Phase-III-Studie IFM2017-03. Diese weckte beträchtliches Interesse aufgrund des nichtaggressiven Ansatzes bei schwachen oder älteren Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom. Ein Behandlungsschema mit Revlimid + Dexamethason (Rd) wurde mit einem Dexamethason-sparenden Schema mit Darzalex + Revlimid (DR) verglichen. Obwohl mit dem Rd-Schema mehr tiefgreifende Reaktionen auftraten, erzielte das DR-Schema hervorragende Ergebnisse ohne Langzeit-Dexamethason und war gut verträglich; somit ist es eine Option für schwache oder ältere Patienten.

Abschließende Bemerkungen

Derzeit laufen weitere wichtige Studien in der Myelomforschung. Die auf der ASH 2022 präsentierten Berichte waren vielversprechend, mit zahlreichen neuen Erkenntnissen und Anlass zur Hoffnung für die unmittelbare Zukunft. Für ausführlichere Diskussionen laden ich Sie ein, sich die vielen IMF-Videoaufzeichnungen der Abstract-Präsentationen der ASH 2022 unter videos.myeloma.org anzusehen und die beiden archivierten IMF-Webinare „Top Myeloma Research Presented at ASH 2022“ und „Making Sense of Treatment“ noch einmal durchzugehen. MT auswirkte. In mehreren Abstracts wurde vorgeschlagen, dass Kliniken geschulte „Navigatoren“ einsetzen sollten, die den Patienten bei der Anmeldung bei Versicherungen und anderen nützlichen Programmen helfen.

3. Zugang zur Behandlung

Welches ist das größte gesundheitliche Missverhältnis beim Myelom? Zugang zur Behandlung. Abstract

Nr. 172 bot Perspektiven auf myelombezogene Barrieren im Gesundheitswesen. Um all die pragmatischen Herausforderungen zu bewältigen, die der Weg eines Patienten in die Klinik mit sich bringt, ist eine mehrstufige Intervention erforderlich, die das Engagement der Gemeinschaft mit Unterstützung bei Transport, finanzieller Navigation und Terminplanung erfordert. Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass Öffentlichkeitsarbeit für die Aufklärung von Patienten und Laien im Gesundheitswesen am wichtigsten ist. Es ist erfreulich, dass sich ein prominenter ASH-Abstract auf die Bedeutung des Engagements in der

Gemeinschaft und der Aufklärung in der Primärversorgung für den Abbau von Diskrepanzen im Gesundheitswesen konzentriert.

4. Unterschiede in der Biologie

Frühere Studien zeigten, dass bei Afroamerikanern Unterschiede in der Biologie des Myeloms vorliegen – hier ist eine höhere Inzidenz von zytogenetischen Anomalien mit Standard-Risiko „t(11;14)“ und eine geringere Inzidenz von zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko „deletion 17p“ festzustellen. Afroamerikaner sprechen mit höherer Wahrscheinlichkeit auf Myelomtherapien an, da sie biologisch bedingt eine Erkrankung mit geringerem Risiko haben. Bei gleicher Therapieverfügbarkeit verschwindet die Diskrepanz der Mortalität zwischen weißen und afroamerikanischen Patienten.

Abstract Nr. 3582 wies auf den Einfluss der hispanischen Ethnizität auf die Myelommerkmale hin. Bei Patienten