14.ª Reunión anual del IMWG de la IMF

Los mejores expertos en mieloma abordan en detalle la GMSI, el MMQ, la EMR, el tratamiento de primera línea, la recaída y las inmunoterapias

Por Brian G. M. Dr. Durie Presidente de la Junta de la IMF y director científico Presidente de la Reunión del IMWG

El 6 de junio, más de 130 de los investigadores del mieloma más destacados del mundo se reunieron durante tres días para asistir a un programa intensivo de reuniones con motivo de la Reunión del International Myeloma Working Group (IMWG, Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma) de 2023. El IMWG es una iniciativa de colaboración que se centra en mejorar los resultados terapéuticos de los pacientes con mieloma. Se trata de la organización más prestigiosa dirigida a investigadores de mieloma de todo el mundo. Además, la Reunión del IMWG es una destacada actividad anual para los principales expertos en mieloma, que trabajan juntos para alcanzar los objetivos de la organización, cuya misión gira en torno al paciente.

Los miembros del IMWG colaboran para identificar, respaldar e implementar las investigaciones más prometedoras, con el objetivo de evitar la aparición del mieloma, mejorar el tratamiento y encontrar una cura. Acoger la importante labor del IMWG y de sus miembros es un elemento fundamental del compromiso de la IMF para ampliar la investigación sobre el mieloma y educar a los pacientes con mieloma a nivel mundial.

Cada año desde hace 14 años, la Reunión del IMWG ha brindado una experiencia única y extraordinaria. Es distinta de otras reuniones médicas en general y de otras reuniones sobre el mieloma en particular. Nuestro principal objetivo común es profundizar en el estudio del mieloma en pro del máximo beneficio de los pacientes. Durante la Reunión del IMWG de 2023, nos centramos en los siguientes temas, que constituyeron la mayor parte de la reunión y consistieron en una combinación de presentaciones y sesiones de intercambio de ideas:

Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y

Mieloma Quiescente

El Dr. S. Vincent Rajkumar (Cínica Mayo, Rochester, Minesota, EE. UU.) copresidió conmigo la Reunión del IMWG de 2023, además de presidir la sesión sobre la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y el mieloma múltiple quiescente (MMQ). Estos trastornos asintomáticos se caracterizan por la proliferación de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea y por la ausencia de daño orgánico.

Prevalencia de la GMSI y el MMQ

La Dr.ª Sigrun Thorsteinsdóttir (Universidad de Islandia) resumió los hallazgos que obtuvo en el estudio de cribado poblacional iStopMM («Islandia detecta, trata o previene el mieloma múltiple», por sus siglas en inglés), que forma parte de la Black Swan Research Initiative® (BSRI®) de la IMF. El proyecto iStopMM evaluó a más de 80 000 adultos mayores de 40 años en Islandia para comprender mejor las tasas de GMSI, MMQ y mieloma activo, así como las primeras etapas del mieloma.

Cabe destacar que el 5 % de las personas de más de 50 años padecen GMSI, una enfermedad que presenta un riesgo bajo (1 % por año) de progresión a MMQ o mieloma activo. Un hallazgo sorprendente fue que el riesgo de mieloma de tipo IgA no aumenta con la edad, a diferencia de otros tipos de mieloma (IgG, IgD, IgE o IgM). Comprender esto puede conducirnos a conocimientos que nos permitan evitar que los pacientes desarrollen mieloma activo.

Dado que esta investigación se encuentra en una etapa inicial, no se recomienda cribar a todas las personas para detectar la GMSI. Los nuevos métodos de prueba, como la espectrometría de masas, son muy sensibles y son capaces de detectar incluso niveles extremadamente bajos de proteína del mieloma (proteína M). Además, no está claro si resulta adecuado diagnosticar con GMSI a los pacientes con niveles extremadamente bajos de proteína M.

Clasificación del riesgo y manejo del MMQ

La Dra. María-Victoria Mateos (Universidad de Salamanca, España) abordó dos formas de identificar pacientes con MMQ de alto riesgo (MMQ-AR): el modelo de riesgo de la Clínica Mayo y el modelo de riesgo español. Aunque estos modelos de riesgo se basan en diferentes enfoques, ambos son eficaces para identificar pacientes con alto riesgo de progresión. La Dr.ª Mateos sostuvo que el manejo del MMQ debe adaptarse al riesgo. En pacientes con un riesgo de progresión a mieloma a los 2 años del 50 %, los resultados de los ensayos clínicos actuales respaldan el uso de Revlimid® (lenalidomida) + el tratamiento de inducción con el esteroide dexametasona (Rd), seguido de un tratamiento de mantenimiento con Revlimid para retrasar o prevenir la progresión.

Asimismo, la Dr. Mateos revisó los datos de los ensayos clínicos en curso CESAR y ASCENT, en los que se adoptaron diferentes abordajes respecto al MMQ, ambos con excelentes resultados. En el debate que siguió, los participantes de la Reunión analizaron cómo continúa evolucionando la evaluación del MMQ, lo que sugiere que es más conveniente agrupar el MMQ-AR con el mieloma activo, porque así es como se trata. Sin embargo, los médicos consideraron importante que se mantuviera la designación de MMQ, ya que define a un grupo de pacientes que se benefician de un tratamiento de menor intensidad.

Enfermedad mínima residual

El Dr. Rajkumar y yo copresidimos la sesión sobre la enfermedad mínima residual (EMR), que incluyó las siguientes presentaciones:

Abordajes de la EMR basados en sangre periférica

La Dra. Noemí Puig (Universidad de Salamanca, España) presentó una charla sobre cómo detectar las células del mieloma en sangre. Estas se denominan células tumorales circulantes (CTC). A partir de los métodos actuales, descubrió que no todos los pacientes con células del mieloma detectables en la médula ósea tienen CTC detectables en sangre. Se están realizando investigaciones para encontrar formas más sensibles de detectar las CTC, tal vez con espectrometría de masas.

Las muestras de sangre resultan más accesibles que las de médula ósea y se les puede hacer seguimiento a lo largo del tiempo de una manera que es imposible conseguir con las muestras de médula ósea. La mayoría de los médicos no creen que los análisis de sangre para detectar CTC acaben reemplazando a la médula ósea para el diagnóstico y la estadificación del mieloma, pero sí podrían llegar a ser herramientas de control sensibles y útiles con el tiempo.

Abordajes de la EMR basados en médula ósea

El Dr. Nikhil C. Munshi (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, EE. UU.) repasó los enfoques actuales para medir la EMR en pacientes con mieloma. Expuso que un estado de EMR negativo sostenido es relevante, predictivo y significativo. Los pacientes que logran y mantienen un estado de EMR negativo a través de métodos de prueba sensibles no tienden a sufrir una recaída.

¿Es importante en qué momento se logra este estado de EMR negativo durante el tratamiento? Los médicos carecen de pruebas de que así sea. Con el tiempo, el tratamiento de mantenimiento puede inducir un estado de EMR negativo en pacientes que eran positivos a EMR, por lo que vale la pena continuar con el tratamiento.

¿Se pueden tomar decisiones para iniciar o suspender el tratamiento en función de los resultados de la prueba de EMR? En la mayoría de los casos, los médicos piensan que el estado de EMR no debe determinar la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, la mayoría de los médicos concordaron en que los pacientes con mieloma de alto riesgo y un estado de EMR positivo continuo se sentirían cómodos aumentando el tratamiento para tratar de lograr un estado de EMR negativo. La enfermedad de alto riesgo se define como un mieloma con una o varias mutaciones cromosómicas de alto riesgo.

Tratamiento de primera línea

El Dr. Jesús San Miguel (Universidad de Navarra, España) estuvo a cargo de la sesión sobre el tratamiento de primera línea, la primera terapia que recibe un paciente tras ser diagnosticado con mieloma.

Ciencia y clínica

REUNIÓN DEL IMWG 2023 – CONTINÚA DE LA PÁGINA 3

Mieloma de nuevo diagnóstico y estrategias de tratamiento

La Dr.ª Nisha Joseph (Winship Cancer Institute, Universidad de Emory, Atlanta, EE. UU.) revisó los datos clínicos sobre el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD38 en el tratamiento de inducción, incluido el ensayo clínico GRIFFIN, que examinó la inclusión de Darzalex® (daratumumab) al régimen de inducción de 3 fármacos (“triple”) de Velcade® (bortezomib) + Revlimid + dexametasona (VRd) y el ensayo clínico GMMG-HD7, que estudió el tratamiento “cuádruple” de Sarclisa® (isatuximab) + VRd (Isa-VRd). Asimismo, la Dr.ª Joseph puso en común datos institucionales de Emory.

Todos los estudios demostraron un mayor nivel de respuesta con tasas más elevadas de estado de EMR negativo al añadir anticuerpos anti-CD38 al régimen de inducción. Los médicos estuvieron de acuerdo en que, dado el mayor nivel de respuesta, el uso de un anticuerpo anti-CD38 como parte del régimen de inducción debería ser el estándar de tratamiento para la mayoría de los mielomas de nuevo diagnóstico. Cabe señalar que aproximadamente el 85 % de los pacientes con mieloma presentan enfermedad de riesgo estándar y el 15 % enfermedad de alto riesgo. Los médicos concordaron en que una combinación de un anticuerpo anti-CD38 + VRd resultaba mejor para los pacientes con riesgo estándar. Para los pacientes de alto riesgo, los resultados no fueron concluyentes en comparación con el tratamiento con VRd.

Además, la Dr.ª Joseph revisó la evidencia existente sobre el uso de inhibidores del proteasoma en tratamientos de primera línea, incluidos Velcade y Kyprolis® (carfilzomib). Concluyó que los inhibidores del proteosoma desempeñan un papel en el entorno de primera línea para los pacientes con mieloma de alto riesgo.

Estrategia de trasplante

El Dr. Peter Voorhees (Atrium Health Levine Cancer Institute, Charlotte, EE. UU.) hizo una retrospectiva y analizó el presente y el futuro del trasplante de células madre en el mieloma. Afirmó que el camino hacia la cura del mieloma pasa por la ERM. Los pacientes que logran y mantienen un estado de ERM negativo tienden a permanecer en remisión durante más tiempo. Los datos de numerosos ensayos clínicos muestran que el mejor camino hacia un estado de ERM negativo sostenido es una inducción/consolidación inicial con tratamiento triple o cuádruple, seguida de un trasplante autólogo de células madre (ASCT).

El Dr. Voorhees habló de los ensayos clínicos en curso que ofrecerán información para el futuro tratamiento del mieloma. El estudio MIDAS está explorando el concepto de consolidación y mantenimiento adaptados al riesgo utilizando pruebas de EMR. Por su parte, CARTITUDE-6 está estudiando el ASCT frente a la terapia de células T con CAR con Carvykti® (cilta-cel). Varios estudios de fase II están examinando anticuerpos biespecíficos (también llamados captadores de células T) en pacientes de nuevo diagnóstico. Los médicos se mostraron optimistas de que la mejora de los tratamientos nos acercará a una cura.

Manejo de las recaídas tempranas

El Dr. Philippe Moreau (Hospital Universitario de Nantes, Francia) fue el ponente de la sesión sobre el manejo de las recaídas tempranas.

Abordaje de las recaídas tempranas

El Dr. Meletios A. Dimopoulos (Facultad de Medicina de la Universidad de Atenas, Grecia) analizó las recaídas tempranas, definidas como recaídas que se producen durante las tres primeras líneas de tratamiento. El Dr. Dimopoulos señaló que la enfermedad, el tratamiento y los factores relacionados con el paciente influyen a la hora de decidir el tratamiento en el momento de la primera recaída. Los objetivos del tratamiento incluyen maximizar la respuesta, mantener el control de la enfermedad y equilibrar la eficacia con la tolerabilidad y la calidad de vida. Las consideraciones sobre los fármacos a los que un paciente puede ser resistente o insensible, y la duración de su remisión previa, resultan esenciales para seleccionar el tratamiento posterior.

Muchos pacientes son resistentes o insensibles a Revlimid en el momento de la recaída por haber recibido mantenimiento con Revlimid durante un período prolongado. Aunque los anticuerpos anti-CD38 han sido un componente principal del tratamiento de segunda línea, a medida que se vuelven más comunes en el uso de primera línea, es posible adelantar en el tratamiento otras terapias como la de células T con CAR y los anticuerpos biespecíficos. El 10 %-15 % de los pacientes con mieloma que recaen rápidamente tras el primer tratamiento son difíciles de tratar, ya que esta circunstancia tiende a indicar una forma agresiva de la enfermedad. Los médicos coincidieron en que los ensayos clínicos pueden ser una buena opción para muchos de estos pacientes.

Inmunoterapia

El Dr. Munshi estuvo a cargo de la sesión.

La terapia de células T con CAR y el tratamiento biespecífico: selección de pacientes y manejo de efectos secundarios

El Dr. Ajai Chari (Escuela Icahn de Medicina de Mount Sinai, Nueva York, EE. UU.) revisó la terapia de células T con CAR y los anticuerpos biespecíficos, que han demostrado tasas de respuesta sin precedentes en el mieloma, de aproximadamente entre el 70 % y el 100 %. Sin embargo, estos nuevos abordajes de tratamiento también comportan algunos efectos secundarios significativos que resultan nuevos en el ámbito del mieloma. El síndrome de liberación de citocinas (SLC), un síndrome inflamatorio sistémico agudo caracterizado por fiebre y síntomas similares a los de la gripe, aparece en la mayoría de los pacientes, pero en la mayoría de los casos es leve. Se puede tratar con esteroides y/o tocilizumab. La infección también es común en pacientes tratados con células T con CAR o anticuerpos biespecíficos.

Recientemente, el IMWG publicó recomendaciones para ayudar a abordar la prevención de infecciones, que pueden resultar peligrosas en pacientes con mieloma. También puede haber neurotoxicidad, un efecto secundario raro pero grave. Los médicos deben someter a los pacientes a un estrecho seguimiento en busca de signos de neurotoxicidad para poder intervenir lo antes posible. Ante las numerosas nuevas inmunoterapias disponibles para los pacientes y el cambio de los tratamientos de referencia en el contexto de primera línea, es preciso estar atentos a la secuenciación del tratamiento.

Inmunoterapias nuevas y emergentes:

El Dr. Thomas Martin (UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, EE. UU.) habló de la respuesta sin precedentes a las terapias de células T con CAR y de anticuerpos biespecíficos dirigidos contra el antígeno de maduración de células B (BCMA), una proteína que se encuentra en la superficie de las células del mieloma, además de señalar que en el futuro dispondremos de muchas más dianas nuevas. Existen oportunidades para utilizar las terapias de nuevas formas, en nuevas combinaciones y en momentos distintos (por ejemplo, en líneas terapéuticas anteriores o como mantenimiento). Los datos preliminares sugieren que las terapias de células T con CAR y los anticuerpos biespecíficos pueden arrojar incluso mejores resultados en las primeras líneas de tratamiento, ya que las inmunoterapias se valen del propio sistema inmunitario del paciente para destruir las células del mieloma. Además, los pacientes suelen tener un sistema inmunitario más competentes en las primeras líneas de tratamiento.

En el ensayo clínico RedirecTT-1 se combinó el anticuerpo biespecífico Tecvayli™ (teclistamab) con talquetamab, otro anticuerpo biespecífico que tiene una diana diferente. El estudio demostró una impresionante tasa de respuesta del 96,3 en uno de los grupos de dosificación. También resultó eficaz en pacientes con enfermedad extramedular.

Comités del IMWG

A pesar de todos los avances, sigue habiendo cuestiones por resolver y necesitamos conjuntos de datos de situaciones reales para determinar el tratameinto más indicado para cada paciente y la secuencia de tratamientos. Hacia el final de la Reunión, los miembros de los siguientes comités del IMWG presentaron sus informes: el Comité de MMQ, el Comité de Enfermedades Óseas, el Comité de Inmunoterapia y el Comité de Espectrometría de Masas y EMR.

En todos los aspectos, la 14ª Reunión Anual del IMWG fue dinámica y fructífera. Sin duda, esta ejemplar colaboración investigadora generará nuevos y apasionantes desarrollos que mejorarán la vida de los pacientes con mieloma. MT

Visite videos.myeloma.org para ver la Serie de conferencias del IMWG: Making Sense of Treatment, además de los prácticos vídeos Ask Dr. Durie. Visite blogs.myeloma.org para leer la serie de blogs Week in Review del Dr. Brian G.M. Durie.