Guidelines for the Management of Non-Transfusion Dependent Thalassaemias (2017) - Azerbaijani

2

FƏSİL 1 | GİRİŞ İrsi hemoqlobin xəstəlikləri iki əsas qrupa bölünür. Birinci qrupa yetkin hemoqlobin Anın α- və ya β-qlobin zəncirlərinin qüsurlu sintezi nəticəsində meydana gələn α- və βtalassemiyalar daxildir. İkinci qrupa isə hemoqlobin S, C və E kimi struktur hemoqlobin variantları daxildir. Hər valideyndən fərqli talassemiya mutasiyalarının irsi ötürülməsi və ya talassemiyanın struktur hemoqlobin variantları ilə yanaşı ötürülməsi nəticəsində müxtəlif talassemiya fenotipləri üzə çıxa bilir [1, 2]. Transfuziyadan asılılıq müxtəlif talassemiya fenotiplərini və onların ağırlıq dərəcəsini bir-birindən fərqləndirən əsas amildir. Məsələn, β-talassemiya diaqnozu qoyulması üçün pasiyentin yaşaması həyat boyu rutin transfuziya tələb etməlidir və bu formanı izah etmək üçün şərti olaraq transfuziyadan asılı talassemiya (TAT) termini istifadə olunur [3]. Transfuziyadan asılı olmayan talassemiya (TAOT) isə yaşamaq üçün belə həyat boyu rutin transfuziya tələb etmir, lakin, belə pasiyentlərdə sporadik olaraq, ehtiyac yaranarsa, və ya bəzi hallarda hətta periodik transfuziya tələb oluna bilər (Şəkil 1-1) [4].

Buna baxmayaraq, qeyd etmək lazımdır ki, TAT və TAOT klinik parametrlərə əsaslanan dəyişkən kateqoriyalardır və xəstəliyin gedişatındakı variasiyalar, irəliləyişlər və digər modifikatorlar xəstənin həyatı boyu bir qrupdan digərinə keçməsinə səbəb ola bilər.

Buna görə də, xəstənin bu iki kateqoriyadan birinə təyinatı ilk növbədə onun hazırki klinik vəziyyəti əsasında aparılmalı və birindən digərinə keçmə ehtimalı nəzərdə tutulmalıdır.

TAOT klinik cəhətdən fərqli üç formanı əhatə edir: aralıq β-talassemiya, hemoqlobin E/βtalassemiya (yüngül və orta formalar) və aralıq α-talassemiya (hemoqlobin H xəstəliyi) [5]. Hemoqlobin S/β-talassemiya və hemoqlobin C/β-talassemiya xəstələrində TAOT xəstələrinə bənzər transfuziya ehtiyacı müşahidə edilsə də, fərqli spesifik xarakteristikasına və müalicə xüsusiyyətlərinə malik olduqlarına görə, bu formalar bu rəhbərlikdə əhatə olunmayacaqdır [6, 7]. Şəkil 1-1. Müxtəlif talassemiya formalarında transfuziya ehtiyacı. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [4].

3

TAOT-un Epidemiologiyası İrsi hemoqlobin xəstəlikləri, ilk növbədə Cənubi Afrikadan, Aralıq dənizi bölgəsi və Orta Şərqdən Cənubi və Cənub-Şərqi Asiyaya qədər uzanan tropik regionun aşağı və ya orta gəlirli ölkələrində rast gəlinir [8]. Bu, ilk növbədə bu bölgələrdəki qohum nikahlarının yüksək tezliyi, həmçinin, malyariyanın geniş yayıldığı ərazilərdə talassemiya daşıyıcılarının bu parazitə qarşı rezistentliyinin olması faktı ilə əlaqələndirilir [8, 9]. Bu bölgələrdə ictimai səhiyyə standartlarının yaxşılaşdırılması belə xəstələrin həyat müddətinin artırılmasına kömək etmişdir. Buna baxmayaraq, son dönəmdəki davamlı miqrasiya bu xəstəliklərin Avropa və Şimali Amerikadakı böyük, multietnik şəhərlərə də yayılmasını xeyli artırmışdır [8].

Talassemiyaların, xüsusən də TAOT-un qlobal epidemiologiyasına dair məlumatlar azdır [5]. Hər il dünyada təxminən 68.000 uşaq müxtəlif talassemiya sindromu ilə doğulur [8, 10, 11]. Dünya əhalisinin 80-90 milyonunun β-talassemiya daşıyıcısı olduğu bildirilir (qlobal populyasiyanın 1,5%-i). Bu daşıyıcıların təxminən yarısı Cənub-Şərqi Asiyadandırlar [12]. Hər il dünyada təxminən 23.000 uşaq transfuziyadan asılı böyük βtalassemiya ilə, və bununla yanaşı, bu rəqəmdən xeyli az, dəqiq təyin olunmamış sayda TAOT formalı aralıq β-talassemiya ilə dünyaya gəlir [1, 8, 11]. TAOT forma β-talassemiya daşıyıcılığının geniş yayıldığı populyasiyalarda nisbətən az müşahidə olunsa da, xüsusilə Şərqi Aralıq dənizi və Afrikanın yüngül fenotipli β-talassemiya allellərinin üstünlük təşkil etdiyi bölgələrdə daha çox yayılmışdır [1].

Hemoqlobinin struktur variantı olan hemoqlobin E-nin ən geniş yayıldığı ərazilər əsasən Hindistan, Banqladeş, Tayland, Laos və Kamboca olub, bu bölgələrdə daşıyıcılığın tezliyi 80%-ə qədər çata bilir [13, 14]; bununla yanaşı, həmçinin, Çin, Malayziya, İndoneziya və Şri-Lankada da müşahidə olunur [8, 15]. Hal-hazırda dünyada 1.000.000 E/βtalassemiyalı xəstə olduğu məlumdur [16]. Beləki o, Şimali Amerikada aparılan yeni doğulmuşların skrininq proqramında β-talassemiyanın ən çox aşkar edilən forması olmuşdur [17]. Kaliforniyada doğulan hər 4 Kamboca mənşəli uşaqdan 1-i və hər 9 Tay/Laos mənşəli uşaqdan 1-inin hemoqlobin E daşıyıcısı olması müəyyən edilmişdir [18]. Qlobal olaraq hər il 19.000-dən çox uşaq hemoqlobin E/β-talassemiya ilə doğulur ki, bunların yarısı ağır transfuziyadan asılı forma olduğu halda (bütün ağır β-talassemiya formalarının təxminən 30-50%-ni təşkil edir [14]), qalan yarısı TAOT (yüngül və orta formalar) kateqoriyasına düşür [8, 11]. α-Talassemiya ən çox yayılmış irsi hemoqlobin xəstəliyi olub, dünya əhalisinin təxminən 5%-i onun daşıyıcısıdır və hal-hazırda dünyada müxtəlif α-talassemiya sindromlarından əziyyət çəkən təqribən 1.000.000 xəstə olduğu məlumdur [19, 20]. O xüsusilə Afrikanın sub-Sahara bölgəsindən Aralıq dənizi və Orta Şərqə, Hindistan yarımadası və Şərqi və Cənub-Şərqi Asiyaya qədər olan populyasiyada müşahidə olunur [1]. Son dönəmdə artan qlobal miqrasiya əvvəllər α-talassemiyanın müşahidə olunmadığı Şimali Avropa və Şimali Amerika kimi dünyanın digər bölgələrində də tədricən artmasına səbəb olmuşdur [21].

Kaliforniyada 1998-ci ilin yanvar ayı ilə 2006-cı ilin iyun ayı arasında hemoqlobinopatiyalara görə skrininq olunmuş 530.000 yenidoğulmuş körpədə ən çox rast gəlinən oraqvari hüceyrə xəstəliyi (6600 yenidoğulmuşdan 1-i), ikinci isə hər 100.000 körpədən 11.1-də rast gəlinməklə α-talassemiya olmuşdur (və ya təxminən hər 9000 yenidoğulmuşdan 1-i) [22]. α-Talassemiya sindromları artıq tədricən Kaliforniya xaricində də aşkar edilsə də, ABŞ-ın digər ştatları bu xəstəlikləri erkən mərhələdə

4

skrininq etmədiyinə görə, belə xəstələrin aşkar edilməsi ancaq klinik ağırlaşmalar müşahidə olunduqdan sonra mümkün olur.

Qlobal olaraq hər il 5.000-dən çox uşaq α-talassemiyanın major və ya hemoqlobin Bart’s hidrops fetalis forması ilə dünyaya gəlir; lakin belə uşaqlar əksər hallarda ölü doğulur, çox nadir hallarda sağ qaldıqda isə, həyat boyu ciddi transfuzion rejim tələb edirlər. Hər il dünyada α-talassemiyanın TAOT forması, aralıq α-talassemiya və ya hemoqlobin H xəstəliyi ilə doğulan körpə sayı təqribən 10.000-dir [8, 11]. Lakin, nəzərə almaq lazımdır ki, dünyanın bir çox yerində, xüsusən də Uzaq Şərqdə α-talassemiya sindromlarına dair məhdud sayda genetik epidemioloji tədqiqatlar olduğundan bu statistikanın real rəqəmlərdən xeyli az olması ehtimal edilir.

TAOT-un fenotip xüsusiyyətləri və genotip-fenotip assosiasiyası Həm α-, həm də β-talassemiya sindromlarında genotip-fenotip assosiasiyaları geniş məlum olsa da, talassemiyanın müxtəlif fenotiplərinin fərqləndirilməsi əsasən klinik parametrlər əsasında aparılır [23].

Aralıq β-Talassemiya Aralıq β-talassemiya fenotipinin əsas modifikatoru homoziqot və ya kompoundheteroziqot vəziyyətdə ötürülən zaman β-qlobin geninin ekspressiyasına təsir edən geniş müxtəlifliyə malik mutasiyalardır (>200 xəstəliyə səbəb olan mutasiyalar, yenilənmiş siyahı http://globin.cse.psu.edu) [24]. Bu mutasiyalar β-qlobin zəncirinin sintezində cüzi azalmaya səbəb olan yüngül promotor mutasiyalardan β-qlobin zənciri sintezinin tamamilə dayanmasına, yəni β°-talassemiyaya gətirib çıxaran geniş diapazonu əhətə edir. β-Qlobin geninin delesiyasına nadir hallarda rast gəlinir. Mutasiyaların müxtəlifliyi nəticəsində meydana gələn α/β-qlobin zəncir balansının müxtəlif dərəcədə pozulması və qeyri-effektiv eritropoez böyük β-talassemiyadan fərqli olaraq, aralıq βtalassemiya zamanı müşahidə olunan orta dərəcəli anemiya və müvafiq fenotipin əsas müəyyənedici faktorlarıdır. İkincili modifikatorlar α/β-qlobin zəncir balansının pozulmasının hansı dərəcədə baş verməsinə birbaşa təsir edən faktorlar olub, bura αtalassemiyanın müxtəlif molekulyar formalarının yanaşı ötürülməsi [25], α-hemoqlobin stabilləşdirici proteinin ekspressiyasının artması və böyüklərdə γ-zəncirin effektiv sintezinin təmini kimi amillər aiddir [26, 27]. Bugünədək γ-zəncir sintezinə təsir edən və fenotipi yüngülləşdirən bir neçə gen aşkar edilmişdir ki, bunlardan bəziləri β-qlobin gen klasterində (δβ0-talassemiya və ya A-γ və ya G-γ promotorlarında yerləşən nöqtəvi mutasiyalar), digərləri isə fərqli xromosomlarda yerləşirlər (BCL11A, KLF1, HBS1L-MYB) [24]. Üçüncülü modifikatorlara isə qlobin zənciri sintezinə birbaşa təsir etməyən, lakin dəmirin sorulması, bilirubin mübadiləsi, sümük metabolizmi, ürək-damar xəstəlikləri və infeksiyaya həssaslıq kimi xəstəliyin spesifik ağırlaşmaları üzərində yüngülləşdirici təsiri olan polimorfizmlər aid edilir [28, 29]. Aralıq β-talassemiya fenotipi, həmçinin heteroziqot β-talassemiya ilə yanaşı ötürülən α-qlobin geninin triplikasiya və ya kvadriplikasiyasının səbəb olduğu α-qlobin zənciri sintezinin artması nəticəsində də meydana gələ bilər [30-35]. Nadir hallarda isə, yalnız bir β-qlobin lokusunda mutasiya aşkar edildiyi halda digəri tamamilə normal olur ki, belə hallara dominant β-talassemik mutasiyalar səbəb olur [36, 37]. Cədvəl 1-1 aralıq β-talassemiya fenotipinə səbəb olan genotipləri təsvir edir [4].

5

Cədvəl 1-1. β-Talassemiyanın genotip-fenotip assosiasiyaları. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [4].

Fenotip

Genotip

Klinik gedişat

Səssiz daşıyıcı

• səssiz β/β

Daşıyıcı/minor

• β0/β, β+/β, və ya yüngül β+/β

İntermedia

• β0/yüngül β+, β+/yüngül β+, və ya yüngül β+/yüngül β+ • β0/səssiz β, β+/səssiz β, yüngül β+/səssiz β, və ya səssiz β/səssiz β • β0/β0, β+/ β+, və ya β0/ β+ və delesional vəya nondelesional α-talassemiya • β0/β0, β+/ β+, və ya β0/ β+ və γ-zəncir sintezinin artması • δβ-talassemiyanın delesional formaları və FHİP • β0/β və ya β+/β və ααα və ya αααα duplikasiyaları • Dominant β-talassemiya (daxili cisimciklər)

Major

• β0/β0, β+/ β+, və ya β0/ β+

• • • • • • • •

Asimptomatik Hematoloji pozğunluq yoxdur Asimptomatik anemiya Mikrositoz və hipoxromiya Gecikmiş təzahür Yüngül-orta anemiya Transfuziyadan asılı deyil Klinik ağırlığı dəyişkən olub minorla major arasında variasiya edir

• Erkən təzahür • Dərin anemiya • Transfuziya asılılığı

FHİP, fetal hemoqlobinin irsi persistensiyası.

Hemoqlobin E/β-talassemiya Hemoqlobin E, hemoqlobinin anomal struktur variantı olub, 26-cı kodonda yerləşən G>A mutasiyasının nəticəsində meydana gələn anomal splaysinq edən qeyri-funksional mRNT-dən sintez olunur. Hemoqlobin E azalmış dərəcədə sintez olunur və özünü yüngül β+-talassemiya kimi aparır. Hemoqlobin E/β-talassemiyalı xəstələrə bir valideyndən βtalassemiya alleli, digərindən isə struktur variant olan hemoqlobin E irsən ötürülür [25, 38]. Hemoqlobin E/β-talassemiyanın ağır (hemoqlobin səviyyəsi 4-5 q/dl-ə qədər, transfuziyadan asılı, böyük β-talassemiyaya bənzər klinik simptomlar), orta (6 ilə 7 g/dl arası hemoqlobin, transfuziyadan asılı olmayan, aralıq β-talassemiyaya bənzər klinik simptomlar) və yüngül (9 ilə 12 g/dl arası hemoqlobin, transfuziyadan asılı olmayan, adətən klinik əhəmiyyətli problemlər yaratmır) klinik formaları olur və bunlardan son iki forma TAOT olaraq təsnif olunur [39]. Xəstələri yüngül, orta və ağır dərəcələrə ayırmağa kömək edən şkala təklif edilmişdir (Cədvəl 1-2) [40].

Aralıq β-talassemiyada olduğu kimi, hemoqlobin E/β-talassemiyanın da modifikatorları β-talassemik mutasiyanın növü, α-talassemiyanın yanaşı ötürülməsi və fetal hemoqlobin sintezini artıran faktorlar (BCL11A və HBS1L-MYB), və bunlarla yanaşı, daha ağır xroniki hiperbilirubinemiya və öd daşlarının əmələ gəlmə ehtimalını artıran UDPglukuronoziltransferaza-1 geninin irsi disfunksionallığı kimi üçüncülü modifikatorlardır [15, 16, 25, 41-46]. Qeyd etmək lazımdır ki, hemoqlobin E/β-talassemiya xəstələri xəstəliyin gedişatı boyu müxtəlif ağırlılıq dərəcəsində təzahür edə bilər. Yaşlanmanın anemiyaya cavab olaraq eritropoetin sintezi üzərində birbaşa və dolayı təsiri olduğu məlumdur [47-49]. Hemoqlobin E/β-talassemiyalı xəstələrdə fenotipə təsir edən digər önəmli kənar faktor malyariya, xüsusən də Plazmodium vivax ilə yoluxmadır [50].

6

Cədvəl 1-2. Hemoqlobin E/β-talassemiyanın ağırlıq dərəcəsinə görə təsnifləndirmək üçün Mahidol şkalası.

Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [40].

Kriteriya Sabit vəziyyətdə hemoqlobin, q/dl İlkin diaqnoz yaşı 1-ci transfuziya yaşı Transfuziya ehtiyacı Dalağın ölçüsü, sm Fiziki inkişafın ləngiməsi

Göstərici

Bal

Göstərici

Bal

Göstərici

Bal

>7

0

6-7

1

<6

2

>10 >10 Yox/Nadir <4 -

0 0 0 0 0

2-10 4-10 Bəzən 4-10 +/-

0.5 1 1 1 0.5

<2 <4 Müntəzəm >10 +, s/p

1 2 2 2 1

Hər bir kriteriya üçün müvafiq göstərici əsasında bal verilir. Bütün balların ümumi cəmi daha sonra belə interpretasiya olunur: yüngül hemoqlobin E/β-talassemiya (bal <4); orta dərəcəli hemoqlobin E/βtalassemiya (bal 4-7); və ağır hemoqlobin E/β-talassemiya (bal >7).

Aralıq α-talassemiya (hemoqlobin H xəstəliyi) β-Talassemiyadan fərqli olaraq, α-talassemiya zamanı α-qlobin zəncirlərinin sintezinin defisiti 16-cı xromosomdakı α-qlobin gen klasterindəki delesiyalar nəticəsində meydana gəlir. Təxminən 128 müxtəlif molekulyar defektin α-talassemiyaya səbəb olduğu məlumdur [21, 51]. α-Qlobin genlərinin müxtəlif ölçülü delesiyaları məlumdur. CənubŞərqi Asiya delesiyası (-SEA) ən geniş yayılmış delesiya olub hər iki α-genini əhatə etsə də, embrional qlobin genlərini əhatə etmir. (-THAI) kimi daha böyük delesiyalar embrional genləri də əhatə etdiyinə görə daha ağır fenotiplə assosiasiya olunur [52, 53]. αTalassemiyanın müxtəlif fenotipləri ilk növbədə delesiyanın iki lokusdan hər birində bir (α+-talassemiya) və ya hər iki (α0-talassemiya) α-qlobin geninin silinməsindən asılı olaraq meydana çıxır (Cədvəl 1-3) [4].

Hemoqlobin Barts hidrops fetalis (α-talassemiya major) dörd α-qlobin geninin hamısının delesiyası nəticəsində meydana gəlir və həyatla bir araya sığmayan vəziyyətdir. Üç αqlobin geninin silinməsi isə hemoqlobin H xəstəliyinə (aralıq α-talassemiya) səbəb olur [21, 51]. Delesional formalarla yanaşı, təqribən 70-ə yaxın non-delesional hemoqlobin H xəstəliyi (aralıq α-talassemiya) formaları da məlumdur ki, bunlar daha ağır fenotip və arabir və ya tez-tez transfuziya ehtiyacı ilə xarakterizə olunur (Cədvəl 1-4) [54]. Ən çox təsvir olunan non-delesional hemoqlobin H xəstəliyi formaları hemoqlobin H Constant Spring və həmçinin hemoqlobin H Paksé, Quong Sze və Suan Dokdur [20, 25, 5557]. Bu delesional və nondelesional hemoqlobin H xəstəlikləri (aralıq α-talassemiya) TAOT formaları olub, onların diaqnozu və müalicəsi bu rəhbərlikdə əhatə olunmuşdur.

Qeyd etmək lazımdır ki, nondelesional hemoqlobin H xəstəliyinin ən ağır formaları tamamilə transfuziyadan (hemoqlobin H hidrops) asılı ola bilər ki, bu halda onlara βtalassemiya major xəstələrinə olduğu kimi yanaşmaq lazımdır.

7

Cədvəl 1-3. α-Talassemiyanın genotip-fenotip assosiasiyaları. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [4].

Fenotip

Genotip

Klinik gedişat

Səssiz daşıyıcı

• -α/αα

Daşıyıcı/minor Delesional hemoqlobin H xəstəliyi

• -α/-α • --/αα • --/-α

Non-delesional hemoqlobin H xəstəliyi

• --/αTα

• •

Major (hemoqlobin Barts hidrops fetalis)

• --/--

•

• • • • • • •

•

Asimptomatik Hematoloji pozğunluq yoxdur Asimptomatik anemiya Mikrositoz və hipoxromiya Yüngül-orta anemiya Transfuziyadan asılı deyil Klinik ağırlığı dəyişkən olub minorla major arasında variasiya edir Orta-ağır anemiya Arabir və ya tez-tez transfuziya ehtiyacı Əksəriyyətində hidrops fetalis sindromu inkişaf edir və hamiləlik dövründə və ya doğuşdan qısa müddət sonra tələf olur Sağ qalanlar transfuziyadan asılı olur

Bu nadir formalar α0-talassemiya ilə αCd 59Gly-Asp, α∆Cd 30, αCd 66 Leu-Pro, αCd 35Ser-Pro, və hemoqlobin H Pak Num Po kimi nadir nondelesional mutasiyaların yanaşı ötürülməsi nəticəsində meydana gəlir. α-Talassemiyada xəstəliyin gedişatında modifikatorların roluna dair işlər məhduddur. Genetik modifikasiya əsasən β-qlobin mutasiyalarının yanaşı ötürülməsi nəticəsində meydana gələ bilər və belə hallar hemoqlobin H/βtalassemiya adlandırılır [20]. Nondelesional hemoqlobin H xəstəliyində α-hemoqlobin stabilləşdirici proteininin xəstəliyin fenotipini yüngülləşdirməsi ehtimal edilsə də, bu hipotezin hal-hazırda daha ətraflı tədqiq olunmasına ehtiyac var [25].

Cədvəl 1-4. Delesional və nondelesional hemoqlobin H xəstəliyinin klinik və hematoloji təzahürü.

Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [54].

Klinik əlamətlər

Delesional (Hemoqlobin H xəstəliyi)

Hemoqlobin, q/dl Orta korpuskulyar həcm (MCV), fl Orta korpuskulyar hemoqlobin (MCH), pg Anemiya Retikulositoz Hipoxromiya Birinci transfuziya zamanı yaşı Transfuziya tarixi, % Splenomeqaliya Öd daşı Fiziki inkişafın ləngiməsi Sümük sıxlığının azalması

8.5 (6.9–10.7) 54.0 (46.0–76.0) 16.6 (14.3–24.7) Mikrositar + ++ 11 ± 5.5 3-29 + + Bəzən Bəzən

8

Non-delesional (Hemoqlobin H Constant Spring) 7.2 (3.8–8.7) 65.2 (48.7–80.7) 18.6 (14.8–24.8) Normositar ++ + 1.5 ± 2.1 24-80 +++ ++ Tez-tez Tez-tez

TAOT-un skrininqi və laborator diaqnostikası TAOT-un skrininqinə yanaşma müvafiq populyasiyaya xarakterik mutasiya spektri, mövcud resurslar, sosial və dini məsələlər və hədəf qrupun yaşından asılı olaraq müəyyən edilir. Əhalinin məlumatlandırılması və maarifləndirilməsi, ictimai nəzarət və populyasion skrininq, ilk doğulan uşağın geniş ailə skrininqi, evlilik öncəsi skrininq və genetik konsultasiya, prenatal diaqnoz və ailə planlaması profilaktika proqramlarında geniş tətbiq olunan strategiyalardır. Bütün bunlar risk altında olan əhalinin talassemiya xəstəlikləri ilə bağlı maarifləndirilməsi və skrininqi, həmçinin talassemiya xəstələrinin həyat keyfiyyətinin və müalicəsinin yaxşılaşdırılması məqsədilə aparılan ümumiləşdirilmiş bir proqramın tərkib hissəsi olmalıdır [8]. Miqrasiya daha zəngin, daha inkişaf etmiş ölkələr istiqamətində baş versə də, skrininq və profilaktika strategiyalarının xəstəliyin yayıldığı əsas ölkələrdə həyata keçirilməsi vacibdir. Talassemiyanın geniş yayıldığı bölgələrdə yenidoğulmuşların həm α- həm də β-talassemiya xəstəliklərinə görə universal skrininq edilməsi tövsiyə olunur [22, 58]. Şəkil 1-2. TAOT ehtimalının klinik araşdırılması. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [63].

Kapilyar elektroforezdə və molekulyar testlərdə son dönəmdə əldə edilmiş nailiyyətlər neonatal period xaricində də diaqnostikanın mümkünlüyünü və spesifikliyini əlçatan edir [22, 58]. Laborator metodların maddi dəyərinin son zamanlarda azalmasına baxmayaraq, bu gün hələ də bəzi bölgələrdə onlar əlçatan deyil. Eritrosit indeksləri, hemoqlobin göstəricisi və retikulosit sayından istifadə edən diaqnostik alqoritmlərdəki irəliləyişlər onların həm α- həm də β-talassemiya mutasiyaları üçün yüksək həssaslığa və spesifikliyə malik olmasına səbəb olmuşdur [59]. Bu formulalar mükəmməl diaqnostik effektivliyə malikdir və maddi cəhətdən sərfəlidirlər. Bu gün üçün ən yaxşı ilkin skrininq yanaşması

9

eritrositlərin analizi ilə (əsasən eritrositlərin həcminin kiçilməsi və hemoqlobin tərkibinin azalmasını aşkar etmək üçün) hemoqlobinin A2 fraksiyasının miqdarının ölçülməsidir ki, sonuncu demək olar ki, -talassemiya daşıyıcılarında həmişə yüksək olur [5]. Lakin, -talassemiyanın iki növünün olması diaqnostikada problemləri artırır. Hər iki -genin delesiya olduğu 0-talassemiya tipik talassemik eritrosit indeksləri ilə xarakterizə olunur, bu genlərdən yalnız birinin silindiyi +-talassemiya isə eritrosit indekslərində minimal dəyişikliklər göstərir. Buna görə də, -talassemiyanın skrininqinə ən etibarlı yanaşma DNT analizi hesab olunur [60]. Şəkil 1-3. TAOT diaqnozunu aparmaq üçün laboratoriya proseduru. *α-talassemiya daşıyıcılığı və bənzər xəstəliklərə delesional və nondelesional α-talassemiya mutasiyaları nəticəsində əmələ gələn α0 və α+talassemiya daxildir. †HbH xəstəliyinin iki əsas növü vardır: 1) delesiya nəticəsində meydana gələn delesional HbH (--/-α) və; 2) α0-talassemiya və nondelesional mutasiyalar nəticəsində meydana gələn nondelesional HbH xəstəliyi (--/αTα). ‡Hb variantlarının səbəb olduğu xəstəliklərdən ən geniş yayılanlar homoziqot HbE; HbE/β-talassemiya və HbE-nin digər variantlarla yanaşı ötürülməsi, məs. HbE/HbS, HbE/HbC, HbE/HbD; HbS (Oraq); HbS/β-talassemiya; homoziqot HbC və HbC/β-talassemia. Bu diaqnozlar müvafiq qlobin genin genotip müayinəsi vasitəsilə ilə təsdiqlənə bilər. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [63].

Hemoqlobin H xəstəliyinin diaqnozu üçün ən uyğun vaxt neonatal perioddur. Belə xəstələrdə hemoqlobin elektroforezində hemoqlobin Barts aşkar edilsə də, doğuşdan sonra o sürətlə itir [22]. Beləki, yenidoğulmuşlarda Barts hemoqlobin səviyyəsinin 25% olması hemoqlobin H xəstəliyini, 1-4% və 4-10% olması isə müvafiq olaraq, α+- və α0talassemiya daşıyıcılığını göstərir. Yekun diaqnoz üçün isə molekulyar genetik test tələb 10

olunur [53, 61]. Həmçinin qeyd etmək lazımdır ki, bir çox xəstədə α- və β-talassemiya mutasiyaları yanaşı ötürülür. Bu səbəbdən α-talassemiya mutasiyasının aşkarlanması zamanı, β-talassemiya mutasiyasının yanaşı ötürülmə ehtimalı istisna edilməməlidir.

Bütün bunlar həm klinik proqnoz, həm də genetik konsultasiya üçün vacib faktorlar hesab olunur.

Struktur variantları (hemoqlobin E, S və C) müxtəlif hemoqlobin analiz metodları ilə asanlıqla aşkar edilə bilir [5] Elektroforez ilə hemoqlobin E-nin identifikasiyası çətin ola bilər, çünki o bir çox digər β-qlobin variantları ilə eyni zolaqda miqrasiya edir.

Hemoqlobin E əsasən izoelektrik fokuslama və yüksək performans maye xromatoqrafiya (YPMX) metodları ilə daha yaxşı ayrılsa da, ən optimal diaqnozu DNT analizi hesab olunur [62]. TAOT ehtimalının klinik araşdırılması (Şəkil 1-2) və laborator diaqnozunu (Şəkil 1-3) istiqamətləndirmək üçün alqoritmlər bu yaxınlarda dərc edilmişdir [63].

Bu rəhbərlikdə əhatə olunanlar Bu yenilənmiş rəhbərlikdə TAOT xəstələrində tez-tez rast gəlinən ən önəmli patofizioloji mexanizmləri və klinik mənzərələri təsvir etməyə davam edirik və bu xəstəliklərin müalicəsi üçün praktik tövsiyələr veririk. Tövsiyələrimiz, dərc olunmuş obzervasional və ya klinik tədqiqatlar nəticəsində əldə olunan ən son dəlillərə istinad edərək tərtib olunmuşdur. Kifayət qədər dəlil olmayan mövzularda redaktorlar konsensus yolu ilə TAOT xəstələrinin müalicəsində öz fərdi təcrübələrindən istifadə edərək tövsiyələr təqdim etmişlər. Nəhayət, qeyd etmək istərdik ki, TAOT-un müalicəsi ilə bağlı qərarlara istiqamət verə biləcək yeni qiymətləndirmə sistemi hazırlanmışdır ki, onun geniş istifadəsini tövsiyə etmədən öncə effektivliyinin təcrübi yolla təsdiqlənməsinə ehtiyac vardır [64]. Həmçinin, son dönəmdə TAOT xəstələrinin yaşama müddətinin artması nəticəsində onlarda bədxassəli xəstəliklər və ürək-damar xəstəlikləri kimi yaşlı əhaliyə xarakterik halların rast gəlmə ehtimalı artdığına görə, onların müalicəsi üçün nontalassemik pasiyentlərin protokollarına istinad etmək tövsiyə olunur [65]. İstinadlar 1.

Weatherall DJ, Clegg JB. The thalassaemia syndromes. 4th ed. Oxford: Blackwell Science, 2001.

2.

Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Weatherall DJ. Disorders of hemoglobin : genetics, pathophysiology, and clinical management. 2nd ed. New York: Cambridge University Press, 2009.

3.

Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood 2011;118(13):3479-3488.

4.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

5.

Weatherall DJ. The definition and epidemiology of non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S3-6.

6.

Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet 2010;376(9757):2018-2031.

7.

Schwab JG, Abelson HT. Hemoglobin C disease. N Engl J Med 2004;351(15):1577; author reply 1577.

8.

Weatherall DJ. The inherited diseases of hemoglobin are an emerging global health burden. Blood 2010;115(22):4331-4336.

9.

Weatherall DJ. Genetic variation and susceptibility to infection: the red cell and malaria. Br J Haematol 2008;141(3):276-286.

10.

Christianson A, Howson CP, Modell B. March of dimes global report on birth defects. New York: March of Dimes Brith Defects Foundation, 2006.

11

11.

Modell B, Darlison M. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008;86(6):480-487.

12.

Colah R, Gorakshakar A, Nadkarni A. Global burden, distribution and prevention of betathalassemias and hemoglobin E disorders. Expert Rev Hematol 2010;3(1):103-117.

13.

Weatherall DJ. Keynote address: The challenge of thalassemia for the developing countries. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:11-17.

14.

Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem. Bull World Health Organ 2001;79(8):704-712.

15.

Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. HbE/beta-thalassemia: basis of marked clinical diversity.

Hematol Oncol Clin North Am 2010;24(6):1055-1070.

16.

Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. Hb E/beta-thalassaemia: a common & clinically diverse disorder. Indian J Med Res 2011;134:522-531.

17.

Lorey F, Cunningham G, Vichinsky EP, Lubin BH, Witkowska HE, Matsunaga A, Azimi M, Sherwin J, Eastman J, Farina F, Waye JS, Chui DH. Universal newborn screening for Hb H disease in California. Genet Test 2001;5(2):93-100.

18.

Lorey F. Asian immigration and public health in California: thalassemia in newborns in California.

J Pediatr Hematol Oncol 2000;22(6):564-566.

19.

Cohen AR, Galanello R, Pennell DJ, Cunningham MJ, Vichinsky E. Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004:14-34.

20.

Vichinsky E. Complexity of alpha thalassemia: growing health problem with new approaches to screening, diagnosis, and therapy. Ann N Y Acad Sci 2010;1202:180-187.

21.

Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis 2010;5:13.

22.

Michlitsch J, Azimi M, Hoppe C, Walters MC, Lubin B, Lorey F, Vichinsky E. Newborn screening for hemoglobinopathies in California. Pediatr Blood Cancer 2009;52(4):486-490.

23.

Vichinsky E. Non-transfusion-dependent thalassemia and thalassemia intermedia: epidemiology, complications, and management. Curr Med Res Opin 2016;32(1):191-204.

24.

Danjou F, Anni F, Galanello R. Beta-thalassemia: from genotype to phenotype. Haematologica 2011;96(11):1573-1575.

25.

Galanello R. Recent advances in the molecular understanding of non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S7-S11.

26.

Gell D, Kong Y, Eaton SA, Weiss MJ, Mackay JP. Biophysical characterization of the alpha-globin binding protein alpha-hemoglobin stabilizing protein. J Biol Chem 2002;277(43):40602-40609.

27.

Kihm AJ, Kong Y, Hong W, Russell JE, Rouda S, Adachi K, Simon MC, Blobel GA, Weiss MJ. An abundant erythroid protein that stabilizes free alpha-haemoglobin. Nature 2002;417(6890):758-763.

28.

Weatherall D. 2003 William Allan Award address. The Thalassemias: the role of molecular genetics in an evolving global health problem. Am J Hum Genet 2004;74(3):385-392.

29.

Galanello R, Piras S, Barella S, Leoni GB, Cipollina MD, Perseu L, Cao A. Cholelithiasis and Gilbert's syndrome in homozygous beta-thalassaemia. Br J Haematol 2001;115(4):926-928.

30.

Camaschella C, Kattamis AC, Petroni D, Roetto A, Sivera P, Sbaiz L, Cohen A, Ohene-Frempong K, Trifillis P, Surrey S, Fortina P. Different hematological phenotypes caused by the interaction of triplicated alpha-globin genes and heterozygous beta-thalassemia. Am J Hematol 1997;55(2):83-88.

31.

Sampietro M, Cazzola M, Cappellini MD, Fiorelli G. The triplicated alpha-gene locus and heterozygous beta thalassaemia: a case of thalassaemia intermedia. Br J Haematol 1983;55(4):709-710.

32.

Harteveld CL, Refaldi C, Cassinerio E, Cappellini MD, Giordano PC. Segmental duplications involving the alpha-globin gene cluster are causing beta-thalassemia intermedia phenotypes in beta-thalassemia heterozygous patients. Blood Cells Mol Dis 2008;40(3):312-316.

33.

Sollaino MC, Paglietti ME, Perseu L, Giagu N, Loi D, Galanello R. Association of alpha globin gene quadruplication and heterozygous beta thalassemia in patients with thalassemia intermedia.

Haematologica 2009;94(10):1445-1448.

34.

Premawardhena A, Fisher CA, Olivieri NF, de Silva S, Sloane-Stanley J, Wood WG, Weatherall DJ. A novel molecular basis for beta thalassemia intermedia poses new questions about its pathophysiology.

Blood 2005;106(9):3251-3255.

35.

Graziadei G, Refaldi C, Barcellini W, Cesaretti C, Cassinero E, Musallam KM, Cappellini MD. Does absolute excess of alpha chains compromise the benefit of splenectomy in patients with thalassemia intermedia? Haematologica 2012;97(1):151-153.

36.

Efremov GD, Simjanovska L, Plaseska-Karanfilska D, Stanojevic E, Petkov GH. Hb Jambol: a new hyperunstable hemoglobin causing severe hemolytic anemia. Acta Haematol 2007;117(1):1-7.

12

37.

Kanathezhath B, Hazard FK, Guo H, Kidd J, Azimi M, Kuypers FA, Vichinsky EP, Lal A. Hemoglobin Hakkari: an autosomal dominant form of beta thalassemia with inclusion bodies arising from de novo mutation in exon 2 of beta globin gene. Pediatr Blood Cancer 2010;54(2):332-335.

38.

Fucharoen S, Weatherall DJ. The hemoglobin e thalassemias. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(8).

39.

Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis 2010;5:11.

40.

Sripichai O, Makarasara W, Munkongdee T, Kumkhaek C, Nuchprayoon I, Chuansumrit A, Chuncharunee S, Chantrakoon N, Boonmongkol P, Winichagoon P, Fucharoen S. A scoring system for the classification of beta-thalassemia/Hb E disease severity. Am J Hematol 2008;83(6):482-484.

41.

Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E beta-thalassaemia. Br J Haematol 2008;141(3):388-397.

42.

Winichagoon P, Thonglairoam V, Fucharoen S, Wilairat P, Fukumaki Y, Wasi P. Severity differences in beta-thalassaemia/haemoglobin E syndromes: implication of genetic factors. Br J Haematol 1993;83(4):633-639.

43.

Premawardhena A, Fisher CA, Fathiu F, de Silva S, Perera W, Peto TE, Olivieri NF, Weatherall DJ. Genetic determinants of jaundice and gallstones in haemoglobin E beta thalassaemia. Lancet 2001;357(9272):1945-1946.

44.

Sharma V, Saxena R. Effect of alpha-gene numbers on phenotype of HbE/beta thalassemia patients.

Ann Hematol 2009;88(10):1035-1036.

45.

Nuinoon M, Makarasara W, Mushiroda T, Setianingsih I, Wahidiyat PA, Sripichai O, Kumasaka N, Takahashi A, Svasti S, Munkongdee T, Mahasirimongkol S, Peerapittayamongkol C, Viprakasit V, Kamatani N, Winichagoon P, Kubo M, Nakamura Y, Fucharoen S. A genome-wide association identified the common genetic variants influence disease severity in beta0-thalassemia/hemoglobin E. Hum Genet 2010;127(3):303-314.

46.

Ma Q, Abel K, Sripichai O, Whitacre J, Angkachatchai V, Makarasara W, Winichagoon P, Fucharoen S, Braun A, Farrer LA. Beta-globin gene cluster polymorphisms are strongly associated with severity of HbE/beta(0)-thalassemia. Clin Genet 2007;72(6):497-505.

47.

O'Donnell A, Premawardhena A, Arambepola M, Allen SJ, Peto TE, Fisher CA, Rees DC, Olivieri NF, Weatherall DJ. Age-related changes in adaptation to severe anemia in childhood in developing countries.

Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(22):9440-9444.

48.

Allen A, Fisher C, Premawardhena A, Peto T, Allen S, Arambepola M, Thayalsutha V, Olivieri N, Weatherall D. Adaptation to anemia in hemoglobin E-ss thalassemia. Blood 2010;116(24):5368-5370.

49.

Premawardhena A, Fisher CA, Olivieri NF, de Silva S, Arambepola M, Perera W, O'Donnell A, Peto TE, Viprakasit V, Merson L, Muraca G, Weatherall DJ. Haemoglobin E beta thalassaemia in Sri Lanka. Lancet 2005;366(9495):1467-1470.

50.

O'Donnell A, Premawardhena A, Arambepola M, Samaranayake R, Allen SJ, Peto TE, Fisher CA, Cook J, Corran PH, Olivieri NF, Weatherall DJ. Interaction of malaria with a common form of severe thalassemia in an Asian population. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(44):18716-18721.

51.

Higgs DR, Weatherall DJ. The alpha thalassaemias. Cell Mol Life Sci 2009;66(7):1154-1162.

52.

Chui DH, Waye JS. Hydrops fetalis caused by alpha-thalassemia: an emerging health care problem.

Blood 1998;91(7):2213-2222.

53.

Hoppe CC. Newborn screening for non-sickling hemoglobinopathies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:19-25.

54.

Vichinsky E. Advances in the treatment of alpha-thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S31-34.

55.

Viprakasit V, Tanphaichitr VS, Pung-Amritt P, Petrarat S, Suwantol L, Fisher C, Higgs DR. Clinical phenotypes and molecular characterization of Hb H-Pakse disease. Haematologica 2002;87(2):117-125.

56.

Hardison RC, Chui DH, Giardine B, Riemer C, Patrinos GP, Anagnou N, Miller W, Wajcman H. HbVar: A relational database of human hemoglobin variants and thalassemia mutations at the globin gene server.

Hum Mutat 2002;19(3):225-233.

57.

Singer ST, Kim HY, Olivieri NF, Kwiatkowski JL, Coates TD, Carson S, Neufeld E, Cunningham MJ, Giardina PJ, Mueller BU, Quinn CT, Fung E, Vichinsky E. Hemoglobin H-constant spring in North America: an alpha thalassemia with frequent complications. Am J Hematol 2009;84(11):759-761.

58.

Hoppe CC. Newborn screening for hemoglobin disorders. Hemoglobin 2011;35(5-6):556-564.

59.

Schoorl M, Linssen J, Villanueva MM, NoGuera JA, Martinez PH, Bartels PC. Efficacy of advanced discriminating algorithms for screening on iron-deficiency anemia and beta-thalassemia trait: a multicenter evaluation. Am J Clin Pathol 2012;138(2):300-304.

60.

O'Riordan S, Hien TT, Miles K, Allen A, Quyen NN, Hung NQ, Anh do Q, Tuyen LN, Khoa DB, Thai CQ, Triet DM, Phu NH, Dunstan S, Peto T, Clegg J, Farrar J, Weatherall D. Large scale screening for haemoglobin

13

disorders in southern Vietnam: implications for avoidance and management. Br J Haematol 2010;150(3):359-364.

61.

Kidd JL, Azimi M, Lubin B, Vichinsky E, Hoppe C. Application of an expanded multiplex genotyping assay for the simultaneous detection of Hemoglobin Constant Spring and common deletional alphathalassemia mutations. Int J Lab Hematol 2010;32(4):373-380.

62.

Vichinsky E. Hemoglobin e syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:79-83.

63.

Viprakasit V, Tyan P, Rodmai S, Taher AT. Identification and key management of non-transfusiondependent thalassaemia patients: not a rare but potentially under-recognised condition. Orphanet J Rare Dis 2014;9:131.

64.

Cappellini MD, Porter JB, Musallam KM, Kattamis A, Viprakasit V, Galanello R, Taher AT. Development of a new disease severity scoring system for patients with non-transfusion-dependent thalassemia. Eur J Intern Med 2016;28:91-96.

65.

Halawi R, Beydoun H, Cappellini MD, Ferla V, Taher A. Hematologic malignancies in thalassemia: Adding new cases to the repertoire. Am J Hematol 2017;92(5):E68-E70.

14

FƏSİL 2 | QAN KÖÇÜRÜLMƏSİ Təsviri hal Dörd yaşlı bir qız ailə həkimi tərəfindən kontrol tibbi müayinədən keçirilir. Valideynləri uşağın süst olduğunu və bir qədər inkişafdan geri qaldığını müşahidə etmişlər. Qızın boyu boy artımı cədvəlinin 5-ci prosentil xəttindən çox da aşağıda qalmasa da, yenə də yaşına görə qısadır. Fiziki müayinə zamanı gözlərdə zəif sarılıq, müntəzəm ritmli taxikardiya, sinənin sol qurtaracağının yuxarı hissəsində ürəkdə II/VI tip küy axını və hepatosplenomeqaliya aşkarlanmışdır. Laborator testlərin nəticələri aşağıdakı kimi olmuşdur: qanda serum ferritin səviyyəsi 327 nq/ml, dəmir 155 mkq/dl, ümumi hemoqlobin səviyyəsi 7,1 q/dl, bəzi biokimyəvi testlər normal səviyyədə, ümumi bilirubin səviyyəsi isə 5,2 mq/dl. Eritrositlərin brilliant krezil mavisi ilə supravital boyanması üsulundan istifadə edilməklə çox sayda qolf topuna bənzər hüceyrədaxili cisimciklər (hemoqlobin H cisimciyi) aşkar edilmişdir. Elektroforez müayinədə hemoqlobin H (β4) və hemoqlobin Bartsın (4) 15% təşkil etməsi və hemoqlobin A-nın total hemoqlobinin əksər hissəsini təşkil etməsi bu nəticəni təsdiq etmişdir. Bundan əlavə, yavaş hərəkət edən az sayda (~ 2%) hemoqlobin növü də aşkar edilmişdir ki, bu da hemoqlobin H Constant Spring və ya hemoqlobin H Paksenin mövcud olduğunu göstərir. Bu diaqnoz DNT testindən istifadə edilməklə də təsdiqlənmiş, pasiyentdə SEA tipli alfa talassemiya delesiyası və terminal kodonda tək nukleotid əvəzlənməsi nəticəsində meydana gələn qeyri-delesional alfa talassemiya mutasiyası, hemoqlobin H Constant Spring kompound-heteroziqot (--SEA/αCSα) formada aşkar edilmişdir.

Hematoloqlar boy artımının ləngiməsinin qarşısını almaq üçün qan köçürülməsini tövsiyə edir.

Kontekst və dəlillər TAOT xəstəliyində qanköçürmənin faydaları TAOT xəstəliyində α- və β-qlobin zəncirlərinin yaranmasında tarazlıq olmadığı üçün eritropoez qeyri-effektivdir. Qeyri-stabil qlobin zənciri tetramerləri çökür və bunun nəticəsində methemoqlobin və hemixroma oksidləşərək nəticədə hem və qlobinin birbirindən ayrılması ilə yekunlaşır. Talassemiya eritroid hüceyrələrində hemin ayrılması nəticəsində meydana gələn sərbəst dəmir reaktiv oksigen radikallarının əmələ gəlməsinə səbəb olur ki o da membran zülallarının oksidləşməsinə, membranın strukturunda qüsurlar yaranmasına və eritrosit yaşlanma antigeni fosfatidilserinin aşkara çıxması ilə sümük iliyi (qeyri-effektiv eritropoez) və ya periferik qan dövranında (hemoliz) hüceyrələrin erkən ölümünə səbəb olur [1-5]. TAOT pasiyentlərindəki qeyri-effektiv eritropoez və periferik hemoliz xəstəliyin bütün gedişatı boyunca sonradan bir çox patofizioloji və klinik ağırlaşmalara səbəb olur (Şəkil 2-1) [6-8]. Bunları növbəti fəsillərdə göstərəcəyik. Düzgün müalicə olmadan yaş artdıqca bu ağırlaşmalar çoxalır [9, 10]. Yaxın dövrlərdə aparılmış bir tədqiqatda TAOT xəstəliyində anemiya ilə ağırlaşmalar arasında birbaşa əlaqənin olduğu müəyyən edilmişdir. Belə ki, hemoqlobinin 1 q/dl dəyişməsinin ciddi şəkildə ağırlaşma riski yaratması aşkar edilmişdir. Total hemoqlobin göstəricisi <7 q/dl olan pasiyentlərdə xəstəliyin gedişatı ərzində ağırlaşmaların mütləq olduğu müşahidə edildiyi halda, bu göstəricinin >10 q/dl olduğu pasiyentlər hər hansı ağırlaşmanın inkişafından bir qayda olaraq qorunmuşlar [11].

15

Şəkil 2-1. TAOT xəstəliyində patofizioloji mexanizmlər və klinik ağırlaşmalar. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [6].

Transfuziya normal eritrositlərin təmin olunmasında və qeyri-effektiv eritropoezin aradan qaldırılmasında effektivdir [12, 13]. Qanköçürmədən sonra eritroid aktivliyi qanköçürmədən əvvəlki hemoqlobin səviyyəsi 10-11 q/dl olduqda 1-2 dəfə, 9-10 q/dl olduqda 1-4 dəfə, 8,6-9 q/dl olduqda isə normadan 2-6 dəfə azalır. [14]. Buna görə də, TAOT pasiyentlərində qanköçürmədən asılılıq olmamasına baxmayaraq, qanköçürmə anemiya, hemoliz və qeyri-effektiv eritropoezin səbəb olduğu bir çox patofizioloji mexanizm və ağırlaşmaları nəzəri olaraq yaxşılaşı bilir və bu qrupdakı pasiyentlərdə ağırlaşmanın qarşısının alınması və ya aradan qaldırılması üçün qanköçürmə variantını nəzərdən keçirmək ağlabatandır. Yeni TAOT diaqnozu qoyulmuş azyaşlı pasiyentlərdə diaqnoz qoyulduqdan sonra ilk bir neçə ay ərzində pasiyenti diqqətlə qiymətləndirmək və hər hansı bir müalicə üsuluna, xüsusilə də qanköçürməyə müraciət etməyə çox da tələsməmək olduqca vacibdir. Müntəzəm qanköçürmə ehtiyacı olmayan bir çox TAOT pasiyentlərində xüsusən də interkurrent infeksiya dövründə hemoqlobinin səviyyəsinin olduqca aşağı düşməsi zamanı belə bir lazımsız müalicəyə başlayırlar. Hətta kritik vəziyyətlərdə bir neçə dəfə qanköçürmə həyata keçirilsə belə, dərhal qanköçürmə proqramına başlamaq tövsiyə edilmir və hemoqlobinin səviyyəsi qanköçürmə ehtiyacını müəyyən etmək üçün yeganə təyinedici faktor olmamalıdır. Əslində, bəzi TAOT-lu uşaqların (xüsusilə, hemoqlobin E/β-talassemiyalı) aşağı hemoqlobin göstəricilərinə uyğunlaşmaq üçün böyük imkanı var [15, 16]. Bunun yerinə, pasiyentin rifah vəziyyəti (xüsusilə aktivlik, böyümə, inkişaf baxımından) və skeletdə dəyişikliklərin erkən ortaya çıxması kimi amilləri nəzərə almaq lazımdır [17, 18]. Qanköçürmənin TAOT 16

pasiyentlərinin böyümə parametrlərində faydalı rola malik olduğu obyektiv olaraq müəyyənləşdirilmişdir (Vip Viprakasit, Dərc olunmamış data). Həmçinin, qeyd etmək lazımdır ki, hemoqlobin H xəstəliyi olan pasiyentlərdə qanköçürməyə ehtiyac bir çox hallarda xəstəliyin qeyri-delesional variantlarında rast gəlinir (məsələn, hemoqlobin H Constant Spring), delesional formalarda isə bir çox hallarda qanköçürməyə ehtiyac olmur [19].

TAOT pasiyentlərində qanköçürmənin rolunu qiymətləndirən klinik sınaqların az olmasına baxmayaraq, müşahidə xarakterli tədqiqatlar qanköçürmənin yetkinlik yaşına çatmış pasiyentlərdə tez-tez rast gəlinən aşağıdakı klinik ağırlaşmaların qarşısının alınması və müalicəsində rolunun olduğunu göstərir: ayaq xoraları, tromboz halları, ağciyər hipertenziyası, səssiz beyin infarktları və ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorlar [17, 20-25]. Bu müşahidələr həmçinin müntəzəm olaraq qan köçürülən böyük β-talassemiyalı pasiyentlərlə müqayisədə TAOT-un bəzi formalarında bu ağırlaşmaların daha geniş yayılmasının qismən izahıdır [6, 26, 27].

Böyük β-talassemiyalı pasiyentlərə tətbiq olunan və ömür boyu davam edən müntəzəm qanköçürmə rejimlərini tətbiq etməkdənsə, TAOT pasiyentlərində qanköçürməyə başlanıldığı halda qanköçürməni daha yaxından müşahidə etmək və transfuziyaları pasiyentlərin fərdi ehtiyaclarına uyğunlaşdırmaq lazımdır. Baxmayaraq ki, bəzi pasiyentlərə tez-tez qan köçürülməsi tələb olunur, bu qanköçürmələr adətən müvəqqətidir və arzuolunan nəticələr əldə edildiyi zaman ehtiyaclara uyğunlaşdırıla və ya dayandırıla bilər. Uzun müddət müntəzəm qan köçürülməsinə məruz qalmış TAOT pasiyentlərinə müalicə transfuziyadan asılı olan böyük β-talassemiyalı pasiyentlərə dair təlimatlara uyğun şəkildə aparılmalıdır.

Qanköçürmənin mənfi nəticələri TAOT pasiyentlərində qanköçürmə ilə bağlı problem dəmir yükü (Fəsil 5-ə baxın) və alloimmunizasiya riskidir. Alloimmunizasiya riski ən çox minimum səviyyədə qan köçürülən və qanköçürməyə yeni başlamış pasiyentlərdə, splenektomiyalı pasiyentlərdə və hamiləlik zamanı mövcud olur (Fəsil 10-a baxın). Bir vahid eritrosit kütləsi köçürüldükdən sonra alloimmunizasiya riski 1%-dən 1,6%-ə qalxır [29-31].

Alloimmunizasiya riskini genotip və anticisim müayinəsini genişləndirməklə və tam fenotipləşdirilmiş və çarpaz uyğunlaşdırılmış qanköçürmədən istifadə etməklə minimallaşdırmaq olar. Bəzi mənbələrə görə, alloimmunizasiyaya qarşı profilaktik tədbir olaraq 3-5 gün ərzində paralel olaraq steroidlər verilsə də, bu müdaxilənin effektivliyi mübahisəlidir [30].

TAOT-da qeyri-effektiv eritropoezi və hemoqlobin səviyyəsini yaxşılaşdıran yeni müalicə formaları Gen terapiyasının əsasında bu fikir dayanır ki, əgər β-talassemiyada β-qlobin sintezində çatışmazlıq varsa, bu pozğunluğu β-tipli qlobinlərin ekzogen istehsalı düzəldə bilər. Belə yanaşmalar üçün hematopoetik sistem münasibdir, belə ki β-talassemiyalı bir fərddən hematopoetik kök hüceyrələr götürülərək β-tipli qlobin transgeni kimi ekzogen gen materialının viruslar vasitəsilə hüceyrəyə transduksiya yolu ilə ötürülməsi mümkündür ki, bu nəticədə ekzogen gen expressiyasına imkan verir. Talassemiyalı bir neçə pasiyentdə müvəffəqiyyətlə tətbiq olunandan sonra [32-34], klinik sınaqlara başlanmışdır (NCT01745120, NCT02151526, NCT02140554). Lakin bu əsasən qanköçürmədən asılı olan pasiyentlərdə olmuşdur. Gen terapiyasının pasiyentlərə geniş

17

fayda verəcəyi nöqtəyə çatanadək bir neçə illər keçməli idi və bu terapiyanın əhatə dairəsi əsasən zəngin resurslu ölkələr və qanköçürmədən asılı pasiyentlərlə məhdudlaşırdı. β-Talassemiyanın müalicəsi sahəsində belə yanaşmaların başqa bir çatışmazlığı viral vektorla yeridilən ekzogen genetik materialdan istifadə etməklə βqlobin ekspressiyasının ciddi çatışmazlığını tam şəkildə aradan qaldırmağın çətin olmasıdır. β-Qlobin ekspressiyasını artıran təkmilləşdirilmiş viral vektorlar və digər texnoloji yeniliklər belə yanaşmalarda ümid vəd edir [35]. Ötən bir neçə ildə eritropoezi ciddi şəkildə stimullaşdıran və β-talassemiyada qeyrieffektiv eritropoezi yaxşılaşdıran bir qrup liqand tələsi hazırlanmışdır [33]. Sotatersept və luspatersept adlandırılan bu liqand tələləri 11 saylı böyümə-diferensiasiya faktorunun (GDF11) da daxil olduğu TGF-β superfamiliyasının üzvlərinə birləşərək eritropoezin son mərhələlərini təşviq edir [36, 37]. Luspaterseptin hal-hazırda davam edən və dozası üç həftədən bir tədricən artırılmaqla dərialtı yolla verilən II faza açıq tədqiqatında yetkinlik yaşına çatmış TAOT pasiyentlərində (aralıq β-talassemiya və ya hemoqlobin E/βtalassemiya) hemoqlobin səviyyəsində yaxşılaşma müşahidə edilmişdir ki, bu da onların ümumi vəziyyətlərinin yaxşılaşması, qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasında yaxşılaşma və ayaq xoraları kimi bəzi ağırlaşmaların aradan qalxmasına səbəb olmuşdur. Heç bir ciddi mənfi hal müşahidə edilməmişdir (NCT01749540); bu data klinik tədqiqatlara daha geniş şərait yaradır.

Praktik tövsiyələr ❖ Həddindən artıq kəskin anemiyalı pasiyentlər (hemoqlobin səviyyəsi <5 q/dl olan) istisna olmaqla, digər pasiyentlərdə hemoqlobin səviyyəsi qanköçürməyə başlamaq üçün göstərici olmamalıdır ❖ Aşağıdakı hallarda TAOT pasiyentlərində stress, hemoqlobinin azalması və ya qanitirmə ilə müşahidə edilən hallar olarsa, müəyyən zaman aralığı ilə qanköçürmə nəzərdə tutula bilər: ▪ Hamiləlik ▪ Cərrahiyyə əməliyyatı ▪ İnfeksiyalar ❖ Aşağıdakı hallarda daha tez-tez qanköçürmə düşünülməli və dayanıqlı bir klinik fayda əldə edildikdə qanköçürmənin azaldılması və ya dayandırılmasının yenidən qiymətləndirilməsinə baxılmalıdır: ▪ Dalağın ciddi böyüməsi ilə yanaşı, hemoqlobin səviyyəsinin azalması (maksimum böyümə və inkişaf dövrlərində ildə 3 sm-dən çox) ▪ Böyümənin ləngiməsi (boy artımı çəkidən daha indikativ göstəricidir) ▪ Təhsildə zəif göstəricilər ▪ Fiziki yüklənmə zamanı dözümlülüyün azalması ▪ Sümük yaşına paralel olaraq cinsi inkişafın ləngiməsi ▪ Sümüklərdə dəyişiklik əlamətləri ▪ Tez-tez baş verən hemolitik böhran (hemoqlobin H xəstəliyi) ▪ Pis həyat keyfiyyəti

18

❖ Qanköçürmə ilkin profilaktika (yüksək risk daşıyan əhali arasında), müalicə və ya aşağıdakı ağırlaşmaların ikincili profilaktikası məqsədilə nəzərdən keçirilə bilər: ▪ Trombotik və ya serebrovaskulyar xəstəlik (Fəsil 6-ya baxın) ▪ Əlavə ürək çatışmazlığı ilə və ya bunsuz müşahidə olunan ağciyər hipertenziyası (Fəsil 7-yə baxın) ▪ Ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorlar (Fəsil 11-ə baxın).

▪ Ayaq xoraları (Fəsil 12-yə baxın) ❖ Qanköçürmə planlanan zaman, dəmir yükünün potensial risklərinə diqqətli yanaşmaq lazımdır (Fəsil 5-ə baxın) ❖ Pasiyentlərin aşağıdakı alt-qruplarında alloimmunizasiya riski nəzərdən keçirilməlidir: ▪ Hamilə qadınlar (Fəsil 10-a baxın) ▪ Splenektomiyalı pasiyentlər ▪ Əvvəllər heç vaxt qan köçürülməmiş və ya çox az sayda qan köçürülmüş pasiyentlər ❖ Qan tədarükünün və köçürülməsinin qaydaları bir qayda olaraq, qanköçürmədən asılı olan böyük β-talassemiyalı pasiyentlərə tətbiq edilən protokol qaydalarına oxşar olmalıdır: ▪ Qanın 2 həftədən az müddətdə saxlanması, eritrositlərin post-transfuzion 24 saatlıq orta yaşama müddətinin ≥75% olmasını təmin etmək üçün düzgün hazırlanması ▪ Hemoqlobin tərkibi ≥40 q olan leykofiltrasiya olunmuş eritrositlər (≤1x106 leykosit/vahid) (depolanmadan əvvəl filtrasiya etməyə üstünlük verilir) ▪ ABO və Rh(D)-yə uyğun qan ▪ Rh (C, c, E, e) və Kell antigenləri üzrə uyğunluq çox tövsiyə edilir ▪ Müvafiq infeksiyalar və virus peyvəndləri, donor və resipiyentin skrininqi

İstinadlar 1. Gardenghi S, Grady RW, Rivella S. Anemia, ineffective erythropoiesis, and hepcidin: interacting factors in abnormal iron metabolism leading to iron overload in beta-thalassemia. Hematol Oncol Clin North Am 2010;24(6):1089-1107.

2. Melchiori L, Gardenghi S, Rivella S. beta-Thalassemia: HiJAKing Ineffective Erythropoiesis and Iron Overload. Adv Hematol 2010;2010:938640.

3. Rivella S. The role of ineffective erythropoiesis in non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S12-15.

4. Rivella S. Ineffective erythropoiesis and thalassemias. Curr Opin Hematol 2009;16(3):187-194.

5. Ginzburg Y, Rivella S. beta-thalassemia: a model for elucidating the dynamic regulation of ineffective erythropoiesis and iron metabolism. Blood 2011;118(16):4321-4330.

6. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

7. Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with beta thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011;47(4):232-234.

8. Saliba AN, Taher AT. Morbidities in non-transfusion-dependent thalassemia. Ann N Y Acad Sci 2016;1368(1):82-94.

19

9. Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

10. Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Taher AT. Serum ferritin levels and morbidity in β-thalassemia intermedia: a 10-year cohort study [abstract]. Blood 2012;120(21):1021.

11. Taher AT, Musallam KM, Saliba AN, Graziadei G, Cappellini MD. Hemoglobin level and morbidity in nontransfusion-dependent thalassemia. Blood Cells Mol Dis 2015;55(2):108-109.

12. Cazzola M, Finch CA. Evaluation of erythroid marrow function in anemic patients. Haematologica 1987;72(3):195-200.

13. Cazzola M, Pootrakul P, Huebers HA, Eng M, Eschbach J, Finch CA. Erythroid marrow function in anemic patients. Blood 1987;69(1):296-301.

14. Cazzola M, De Stefano P, Ponchio L, Locatelli F, Beguin Y, Dessi C, Barella S, Cao A, Galanello R. Relationship between transfusion regimen and suppression of erythropoiesis in beta-thalassaemia major.

Br J Haematol 1995;89(3):473-478.

15. O'Donnell A, Premawardhena A, Arambepola M, Allen SJ, Peto TE, Fisher CA, Rees DC, Olivieri NF, Weatherall DJ. Age-related changes in adaptation to severe anemia in childhood in developing countries.

Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(22):9440-9444.

16. Allen A, Fisher C, Premawardhena A, Peto T, Allen S, Arambepola M, Thayalsutha V, Olivieri N, Weatherall D. Adaptation to anemia in hemoglobin E-ss thalassemia. Blood 2010;116(24):5368-5370.

17. Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2011;152(5):512-523.

18. Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E beta-thalassaemia. Br J Haematol 2008;141(3):388-397.

19. Vichinsky E. Advances in the treatment of alpha-thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S31-34.

20. Karimi M, Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, El-Beshlawy A, Belhoul K, Saned MS, Temraz S, Koussa S, Taher AT. Risk factors for pulmonary hypertension in patients with beta thalassemia intermedia. Eur J Intern Med 2011;22(6):607-610.

21. Taher A, Isma'eel H, Mehio G, Bignamini D, Kattamis A, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost 2006;96(4):488-491.

22. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):18861892.

23. Taher AT, Musallam KM, Nasreddine W, Hourani R, Inati A, Beydoun A. Asymptomatic brain magnetic resonance imaging abnormalities in splenectomized adults with thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010;8(1):54-59.

24. Haidar R, Mhaidli H, Taher AT. Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients with thalassemia intermedia. Eur Spine J 2010;19(6):871-878.

25. Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in beta-thalassemia intermedia: breaking the silence. Thromb Res 2012;130(5):695-702.

26. Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis 2006;37(1):12-20.

27. Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. beta-Thalassemia Intermedia: A Clinical Perspective. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(7):a013482.

28. Taher AT, Radwan A, Viprakasit V. When to consider transfusion therapy for patients with nontransfusion-dependent thalassaemia. Vox Sang 2015;108(1):1-10.

29. Kosaryan M, Mahdavi MR, Roshan P, Hojjati MT. Prevalence of alloimmunisation in patients with beta thalassaemia major. Blood Transfus 2012;10(3):396-397.

30. Chou ST, Liem RI, Thompson AA. Challenges of alloimmunization in patients with haemoglobinopathies.

Br J Haematol 2012;159(4):394-404.

31. Spanos T, Karageorga M, Ladis V, Peristeri J, Hatziliami A, Kattamis C. Red cell alloantibodies in patients with thalassemia. Vox Sang 1990;58(1):50-55.

32. Cavazzana-Calvo M, Payen E, Negre O, Wang G, Hehir K, Fusil F, Down J, Denaro M, Brady T, Westerman K, Cavallesco R, Gillet-Legrand B, Caccavelli L, Sgarra R, Maouche-Chretien L, Bernaudin F, Girot R, Dorazio R, Mulder GJ, Polack A, Bank A, Soulier J, Larghero J, Kabbara N, Dalle B, Gourmel B, Socie G, Chretien S, Cartier N, Aubourg P, Fischer A, Cornetta K, Galacteros F, Beuzard Y, Gluckman E, Bushman F, Hacein-BeyAbina S, Leboulch P. Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human betathalassaemia. Nature 2010;467(7313):318-322.

20

33. Sankaran VG, Weiss MJ. Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med 2015;21(3):221-230.

34. Negre O, Bartholomae C, Beuzard Y, Cavazzana M, Christiansen L, Courne C, Deichmann A, Denaro M, Dreuzy E, Finer M, Fronza R, Gillet-Legrand B, Joubert C, Kutner R, Leboulch P, Maouche L, Paulard A, Pierciey FJ, Rothe M, Ryu B, Schmidt M, Kalle C, Payen E, Veres G. Preclinical Evaluation of Efficacy and Safety of an Improved Lentiviral Vector for the Treatment of beta-Thalassemia and Sickle Cell Disease.

Current gene therapy 2015;15(1):64-81.

35. Breda L, Casu C, Gardenghi S, Bianchi N, Cartegni L, Narla M, Yazdanbakhsh K, Musso M, Manwani D, Little J, Gardner LB, Kleinert DA, Prus E, Fibach E, Grady RW, Giardina PJ, Gambari R, Rivella S. Therapeutic hemoglobin levels after gene transfer in beta-thalassemia mice and in hematopoietic cells of betathalassemia and sickle cells disease patients. PLoS One 2012;7(3):e32345.

36. Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, Chartier C, Negre O, Veiga J, Grapton D, Paubelle E, Payen E, Beuzard Y, Leboulch P, Ribeil JA, Arlet JB, Cote F, Courtois G, Ginzburg YZ, Daniel TO, Chopra R, Sung V, Hermine O, Moura IC. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia. Nature medicine 2014;20(4):398-407.

37. Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM, Sako D, Mitchell D, Li R, Davies MV, Alexander MJ, Devine M, Loveday KS, Underwood KW, Grinberg AV, Quisel JD, Chopra R, Pearsall RS, Seehra J, Kumar R. Transforming growth factor-beta superfamily ligand trap ACE-536 corrects anemia by promoting latestage erythropoiesis. Nat Med 2014;20(4):408-414.

21

FƏSİL 3 | SPLENEKTOMİYA Təsviri hal Dörd yaşlı pasiyentdə pediatr tərəfindən yüngül sarılıq və anemiya (hemoqlobin səviyyəsi: 8,0 q/dl) müəyyən edilmiş və aralıq β-talassemiya diaqnozu qoyulmuşdur.

Molekulyar analizdə α-qlobin lokusunun (α-genotip: αα, αα/αα, αα) tam dublikasiyası ilə yanaşı β+ mutasiyası IVS-I-110 G>A üzrə heteroziqot olduğu aşkar edilmişdir. On yaşa çatdıqda onun həkimi ümumi hemoqlobin səviyyəsinin 7,0 q/dl-ə düşməsi və fiziki müayinəsi zamanı ultrasəs müayinəsi ilə təsdiqlənmiş simptomsuz orta dərəcəli splenomeqaliyanın (ən böyük ölçü 18 sm) olması ilə əlaqədar splenektomiya tövsiyə etmişdir. Bu dövrdə qanın ümumi analizi zamanı trombosit sayının 400x109/l və nüvəli eritrositlərin sayının 150x106/l olması müəyyən edilmişdir. Laparoskopik üsulla pasiyentin dalağı çıxarılmışdır. Dalaqla birlikdə içərisində daşlar aşkar edilən öd kisəsi də çıxarılmışdır. Sonra pasiyentin müalicə kursu problemsiz keçmiş və ümumi hemoqlobinin səviyyəsi 7,5-8,0 q/dl arasında saxlanılmışdır. 17 yaşında yenidən sol qolunun ağrısı və şişməsi ilə həkiminə müraciət etmiş və ultrasəs müayinəsi ilə tromboflebit diaqnozu təsdiqlənmişdir. Qanın ümumi analizi ilə trombosit miqdarının 900x109/l, nüvəli eritrositlərin sayının isə 400x106/l olduğu aşkar edilmişdir. Müayinə zamanı venoz trombozun ümumi qəbul edilmiş risk faktorları aşkar edilməmişdir.

Kontekst və dəlillər TAOT zamanı splenektomiya sonrası mənfi nəticələr Splenektomiya TAOT xəstələrində ümumi hemoqlobin səviyyəsini 1-2 q/dl artırmaq və qan köçürülməsinin qarşısını almaq üçün qəbul edilmiş ümumi bir təcrübə olsa da, bu əməliyyat müxtəlif mənfi nəticələrə gətirib çıxara bilər [1-6].

Trombositlərin və eritrositlərin spesifik anomaliyaları TAOT xəstələrində hiperkoaqulyasiya vəziyyətinə səbəb olan əsas amillər kimi qiymətləndirilir (bax. Fəsil 6) [7-9]. Dalağın prokoaqulyant trombositlərin və eritrositlərin təmizlənməsindəki faydalı rolunu nəzərə alaraq splenektomiyadan sonra bu anomaliyalar daha qabarıq görünürlər və beləliklə, xəstələrin bu alt qrupunun trombotik və damar pozulmaları riski yüksəlir [10, 11]. Məsələn, zədələnmiş eritrositlərin təqribən 80%-i əsasən dalaqda olan makrofaqlar tərəfindən ekstravaskulyar olaraq çıxarılır [12]. Əlavə olaraq, burada təsvir edildiyi kimi qüsurlu β-zəncirinin və α-zəncirinin nisbi çoxluğu olan xəstələrlə müqayisədə, α-zəncirinin mütləq çoxluğu olan β-talassemiyalı xəstələrin qan dövranında zədələnmiş eritroblastların və qırmızı qan hüceyrələrinin nəzərə çarpan dərəcədə sabitliyinin dalağın çıxarılması ilə əlaqəli olması ehtimal edilir [13].

Aralıq β-talassemiyası olan pasiyentlərdə aparılan klinik müşahidələr splenektomiya olunmuş TAOT xəstələrində venoz tromboembolizmi (~ 5 qat), ağciyər hipertenziyası (~ 4 qat), ayaq xorası (~ 4 qat) və səssiz beyin infarktı riskinin splenektomiya olmamış pasiyentlərlə müqayisədə daha yüksək olduğunu təsdiqləmişdir [2, 10, 11, 14-28].

Trombotik pozulmaları olan splenektomiya olunmuş aralıq β-talassemiya pasiyentləri yüksək nüvəli eritrosit (≥300 x 106/l) və trombosit sayı (≥500 x 109/l) ilə xarakterizə olunurlar. Böyük ehtimalla, onların anamnezlərində ağciyər hipertenziyası vardır və onlara heç vaxt transfuziya edilməmişdir [29]. Splenektomiyadan sonra trombozun 22

inkişaf etməsinin orta müddəti təxminən səkkiz ildir [29]. Bu gecikmə, splenektomiya olunmuş TAOT xəstələrində trombozun mütləq kəskin ağırlaşma olmadığını, əksinə, xroniki əsas prosesin təzahürü olduğunu göstərir və əlavə olaraq, profilaktika üçün uzunmüddətli müalicə üsullarına ehtiyac duyulduğunu vurğulayır.

Dalağın artıq dəmir saxlama deposu ola biləcəyi və transferrinlə bağlı olmayan dəmir də daxil olmaqla dəmirsiz fraksiyalar üzərində uducu təsir göstərə biləcəyi də irəli sürülmüşdür. Beləliklə dalağın bu xüsusiyyəti, splenektomiyadan sonra TAOT pasiyentlərində bu zəhərli dəmir növünün zərdab səviyyəsinin daha yüksək olmasının [30, 31] eyni zamanda splenektomiya olunmuş xəstələrin dəmirlə əlaqəli orqan xəstələnmə nisbətinin, splenektomiya olmamış yaşıdlarına nisbətən nəyə görə daha yüksək olması faktını izah edə bilər [14].

Splenektomiya, yaşından asılı olmayaraq bütün TAOT pasiyentlərini infeksiya səbəbindən xəstələnmə və ölüm riski altına alır [1]. Bu pasiyentlərdə infeksiyalar meningit və sepsis kimi ağır və ölümcül fəsadlarla müşayiət oluna bilər [32]. Daha erkən tədqiqatlarda talassemiya pasiyentlərində postsplenektomiya sepsisi riskinin normal əhali ilə müqayisədə 30 dəfədən çox artması göstərilmişdir [33]. Müasir profilaktik tədbirlər bu riski azaltmışdır, lakin bu tədbirlərin ümumi təsiri aydın deyildir.

Postsplenektomiya sepsisi zamanı ən çox rast gəlinən patogenlər kapsulalı orqanizmlərdir [34] xüsusilə, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza və Neisseria meningitides. Qram mənfi, çubuqvari bakteriyalar, xüsusən Escherichia coli, Klebsiella və Pseudomonas aeroginosa səbəbindən ortaya çıxan infeksiyalar asplenik pasiyentlərdə daha çox baş verir və yüksək ölümlə əlaqəlidir. Babesiya ilə əlaqəli protozoy infeksiyalar splenektomiya olunmuş xəstələrdə fulminant hemolitik febril vəziyyətin əmələ gəlməsinə səbəb olur. Malyariyanın asplenik insanlarda daha şiddətli olduğu və ölüm riskini artırdığı bildirilmışdir [35]. Ağır postsplenektomiya sepsisinin xarakterik xüsusiyyətlərinə qəfildən başlayan qızdırma, üşütmə, qusma və baş ağrısı daxildir. Xəstəlik sürətlə hipotenziv şoka keçir və adətən yayılmış damardaxili laxtalanma ilə müşayiət olunur. İntensiv dəstək tədbirlərinə baxmayaraq ölüm səviyyəsi təxminən 50%-dir və uşaqlar arasında ən yüksək həddədir [32]. Klinik şübhə əsasında erkən müdaxilə, hətta yuxarıda sadalanan simptomların çoxu olmadığı təqdirdə belə, həlledici əhəmiyyət kəsb edir. Ağır postsplenektomiya infeksiyası riski yaşdan (iki yaşınadək uşaqlarda risk çox yüksəkdir), splenektomiyadan sonra keçdiyi vaxtdan (ən böyük risk əməliyyatdan sonra bir və dörd il arası olur) və xəstənin immunitet vəziyyətindən asılıdır. Streptococcus pneumoniae əleyhinə peyvənd splenektomiya sonrası ağır infeksiyanın qarşısının alınmasında vacib addımdır [36]. 23 valentli polisaxarid peyvəndi ilə qoruma dərəcəsi 70-85%-dir. Hemofilus influenzae və meninqokok polisaxarid peyvəndləri də splenektomiya olunmuş pasiyentlər üçün əhəmiyyətlidir [37]. Qrip virusuna qarşı peyvəndlənmə qızdırma ilə müşahidə olunan xəstəliyin qarşısını alır, əks halda splenektomiya olunmuş pasiyentə hər dəfə temperaturun yüksəlməsi zamanı intensiv qiymətləndirilmə və müalicə tələb olunardı [38]. Oral penisillin və ya digər antibiotiklərlə aparılan profilaktika postsplenektomiya sepsisi riskini azaldır. Antibiotik profilaktikasının optimal müddəti hələki mübahisə obyekti olaraq qalmaqdadır. Bəzi həkimlər yaşından asılı olmayaraq, splenektomiya olan bütün pasiyentləri profilaktik olaraq antibiotiklərlə daim müalicə edir, digərləri isə beş yaşından sonra dalağı çıxarılan pasiyentləri yalnız ilk iki ildə müalicə edirlər. Bununla belə, antibiotik profilaktikası postsplenektomiya sepsisinin qarşısını tamamilə ala bilmir. Qızdırma ilə müşayiət olunan

23

xəstəliklərdə ölüm riski qalır və hərarətin yüksəlməsi zamanı hadisənin vaxtında və sürətli qiymətləndirilməsi kritik səviyyədə vacibdir [39].

Splenektomiya texnikası Laparoskopik splenektomiya, talassemiya da daxil olmaqla xoşxassəli hematoloji vəziyyətlərdə dalağın çıxarılması üçün qızıl standart hesab edilir. Laparoskopik splenektomiya aparılan pasiyentlər açıq splenektomiya edilən xəstələrə nisbətən ümumiyyətlə əməliyyat zamanı qan itkisinin olmaması, əməliyyatdan sonrakı xəstələnmə və ölüm göstəricilərinin daha aşağı olması, xəstəxanada yatma müddətinin daha qısa olması, həmçinin, daha əlverişli kosmetik bədən quruluşuna malik olması ilə fərqlənirlər [40-43]. Bununla yanaşı, məhdud təsir və mürəkkəb damar nəzarətinə, potensial olaraq intraoperativ qanaxma və transfuziyadan istifadə etmək riskinə səbəb ola biləcəyinə görə laparoskopik splenektomiyanın splenomeqaliyalı pasiyentlər üçün uyğunluğu ilə bağlı şübhələr ifadə edilmişdir. Bununla birlikdə, son tədqiqatlar massiv və ya superamassiv dalağı olan xəstələrdə belə laparoskopik splenektomiyanın açıq splenektomiya ilə müqayisə oluna biləcəyini [42, 44-46] və hətta üstünlüyünü [43, 4750] təsdiqləməyə davam edir. Laparoskopik splenektomiyanın pnevmoperitoneum səbəbiylə portal sistemindəki qan axınını azaltdığı üçün (bu TAOT pasiyentləri üçün aktualdır) bu əməliyyatın dalaq və ya portal vena trombozu riskini artıra biləcəyi ilə bağlı narahatlıqlar da ifadə olunmuşdur [51]. Həmçinin, laparoskopik splenektomiya zamanı əməliyyatdan sonrakı laxtalanma parametrləri açıq splenektomiyaya nisbətən daha az dəyişilir. Əslində, bir sıra tədqiqatlar postoperativ dalaq və portal venoz trombozunun nisbətinin laparoskopik və açıq splenektomiya zamanı pasiyentlərin antikoaqulyant alıb almamasından asılı olmayaraq oxşar olduğunu təsdiqləyir [43, 52-55]. Bəzi mərkəzlərdə qismən splenektomiya bəzi immunitet funksiyalarını qorumaq və eyni zamanda hipersplenizm dərəcəsini azaltmaq üçün istifadə olunurdu [56, 57]. Bu yanaşmanın uzunmüddətli uğuru hələ qiymətləndirilməkdədir [58]. Dalağın təkrar böyüməsi ehtimalı və immun funksiyanı qorumaq üçün lazım olan dalaq toxumasının həcminin nə qədər olması hələ bilinmir. Dalaq toxumasının embolizasiya yolu ilə azaldılması tam və ya qismən splenektomiyaya alternativdir [59]. Qızdırmanın, ağrının keçməməsi, eyni zamanda, sonradan splenektomiyaya ehtiyacın ola bilməsi səbəbindən bu yanaşma geniş qəbul edilməmişdir.

TAOT-da öd daşları TAOT-da hemolizin artmasına görə transfuziyadan asılı talassemiya pasiyentlərinə nisbətən öd daşlarına daha çox rast gəlinir [60]. UDP-qlükuronosiltransferaza-1 geninin funksiyasının irsi dəyişkənliyi kimi əlaqəsiz genetik amillərin TAOT xəstələrində öd daşının yaranmasındakı rolu göstərilmişdir [1, 3, 6, 61-67]. Splenektomiya zamanı öd kisəsinin çıxarılması, xüsusən də daşların simptomatik hesab edildiyi təqdirdə, adi bir praktikadır. Bu xüsusilə vacibdir, çünki xolesistit splenektomiyalı xəstədə ciddi nəticələrə səbəb ola bilər [68].

Splenomeqaliya ilə mübarizə üçün yeni yanaşmalar Mieloproliferativ pozuntuları olan xəstələrdə ümumi qəbul edilmiş terapiya üsulu olan JAK2 inhibisiyasının qeyri effektiv eritropoezi yaxşılaşdırdığı və talassemiyalı siçanlarda dalaq ölçüsünü azaltdığı göstərilmişdir [69, 70]. Bu, transfuziyadan asılı pasiyentlərdə klinik sınaqların davam etdirilməsi üçün təşviq rolunu oynadı və bu sınaqlar zamanı dalaq həcmində əhəmiyyətli dərəcədə azalma müşahidə olundu (NCT02049450). TAOT xəstələrinə aid tədqiqatların nəticələri gözlənilməkdədir.

24

Praktik tövsiyələr ❖ 5 yaşdan kiçik TAOT pasiyentlərində splenektomiyadan ümumiyyətlə çəkinmək lazımdır ❖ Splenektomiya bu hallarda yerinə yetirilməlidir: ▪ Zəif böyümə və inkişafa səbəb olan dərin anemiya - Transfuziya terapiyası və ya xelator müalicəsi mümkün olmadıqda ▪ Hipersplenizm - Anemiya, leykopeniya və ya trombositopeniyanın dərinləşməsinə gətirib çıxarır, təkrarlanan bakterial infeksiyalar və ya qanaxma kimi klinik problemlərə səbəb olur ▪ Splenomeqaliya - Sol üst kvadrantda ağrı və ya erkən toxluq kimi simptomlarla müşayiət olunur - Ehtimal olunan dalağın qopması ilə bağlı narahatlıqlarla massiv splenomeqaliya (ən böyük ölçüsü >20 sm) ❖ Splenektomiya sonrası sepsis bütün splenektomiyalı talassemiya xəstələrində risk olaraq qalır. Bu səbəbdən, qızdırma ilə müşayiət edilən splenektomiyalı xəstələr sürətli qiymətləndirmə və müalicədən keçməlidirlər ❖ Splenektomiyaya göstəriş olduqda, pasiyentlər aşağıda göstərilən vaksinləri almalıdırlar: ▪ 23 valentli polisaxarid pnevmokok peyvəndi - Splenektomiyadan iki həftə əvvəl, əməliyyatdan sonra isə, daha 3-5 il dərialtı və ya əzələdaxili yeridilə bilər.

- İki yaşınadək peyvəndlənən uşaqlar iki yaşında revaksinasiya edilməlidir - Peyvənd vurulmadan splenektomiya olunmuş xəstələr splenektomiyadan sonrakı peyvəndləmədən faydalana bilərlər ▪ Haemophilus influenzae vaksini - Uşaqların immunizasiyası proqramı çərçivəsində tətbiq edilmirsə, o zaman splenektomiya edilməmişdən əvvəl xəstələrə vurulmalıdır - Peyvənd vurulmadan splenektomiya olunmuş xəstələr splenektomiyadan sonrakı peyvəndləmədən faydalana bilərlər ▪ Meninqokokk polisaxarid vaksini - Splenektomiya edilməmişdən əvvəl xəstələrə verilməlidir - Peyvənd vurulmadan splenektomiya olunmuş xəstələr splenektomiyadan sonrakı peyvəndləmədən faydalana bilərlər ▪ Qripə qarşı vaksin hər il vurulmalıdır ❖ Splenektomiya olunmuş pasiyentlər splenektomiyadan sonra ən azı iki il ərzində profilaktik antibiotik terapiyası almalıdırlar ▪ Müalicə həkiminin qərarına əsasən daha uzun müddətdə tətbiq oluna bilər xüsusilədə, beş yaşdan kiçik uşaqlarda ▪ İki yaşa qədər uşaqlar üçün gündə iki dəfə 125 mq, iki yaşdan yuxarı uşaqlar üçün gündə iki dəfə 250 mq oral penisillin tövsiyə olunur ▪ Penisillin qəbul edə bilməyən xəstələr üçün alternativ antibiotiklər kimi amoksisillin, trimetoprim-sulfometoksazol və eritromisin istifadə edilə bilər

25

▪

Profilaktik antibiotik terapiyası rejiminin yerinə yetirilməsinin vacibliyini xəstələrə və valideynlərə başa salmaqla yanaşı bunun postsplenektomiya sepsisinin tamamilə qarşısını ala bilməyəcəyini və hərarətin yüksəlməsi ilə müşayiət olunan xəstəliklər zamanı dərhal həkimə müraciət edilməsinin vacibliyini vurğulamaq lazımdır

❖ Öd daşı aşkar edilərsə, splenektomiya zamanı öd kisəsi yoxlanılmalı və çıxarılmalıdır.

Splenektomiya zamanı qaraciyər biopsiyası da nəzərdən keçirilə bilər ❖ Laparoskopik splenektomiya, məsul cərrah tərəfindən əks göstərişlərin olmadığı təsdiq edilərsə, açıq prosedurdan üstündür ❖ Splenektomiya olunmuş xəstələrə aid olan tromboprofilaktikaya dair tövsiyələr üçün Fəsil 6-ya baxın

İstinadlar 1.

Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E beta-thalassaemia. Br J Haematol 2008;141(3):388-397.

2.

Vichinsky E. Advances in the treatment of alpha-thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S31-34.

3.

Olivieri NF. Treatment strategies for hemoglobin E beta-thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S28-30.

4.

Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2011;152(5):512-523.

5.

Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. beta-Thalassemia Intermedia: A Clinical Perspective.

Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(7):a013482.

6.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

7.

Cappellini MD, Musallam KM, Poggiali E, Taher AT. Hypercoagulability in non-transfusiondependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S20-23.

8.

Cappellini MD, Motta I, Musallam KM, Taher AT. Redefining thalassemia as a hypercoagulable state.

Ann N Y Acad Sci 2010;1202:231-236.

9.

Cappellini MD, Poggiali E, Taher AT, Musallam KM. Hypercoagulability in beta-thalassemia: a status quo. Expert Rev Hematol 2012;5(5):505-511; quiz 512.

10.

Musallam KM, Taher AT. Thrombosis in thalassemia: why are we so concerned? Hemoglobin 2011;35(5-6):503-510.

11.

Crary SE, Buchanan GR. Vascular complications after splenectomy for hematologic disorders. Blood 2009;114(14):2861-2868.

12.

Mannu F, Arese P, Cappellini MD, Fiorelli G, Cappadoro M, Giribaldi G, Turrini F. Role of hemichrome binding to erythrocyte membrane in the generation of band-3 alterations in beta-thalassemia intermedia erythrocytes. Blood 1995;86(5):2014-2020.

13.

Graziadei G, Refaldi C, Barcellini W, Cesaretti C, Cassinero E, Musallam KM, Cappellini MD. Does absolute excess of alpha chains compromise the benefit of splenectomy in patients with thalassemia intermedia? Haematologica 2012;97(1):151-153.

14.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

15.

Amoozgar H, Farhani N, Karimi M. Risk factors for pulmonary hypertension in patients with thalassemia intermedia. Eur J Haematol 2010;85(6):549-551.

16.

Phrommintikul A, Sukonthasarn A, Kanjanavanit R, Nawarawong W. Splenectomy: a strong risk factor for pulmonary hypertension in patients with thalassaemia. Heart 2006;92(10):1467-1472.

26

17.

Karimi M, Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, El-Beshlawy A, Belhoul K, Saned MS, Temraz S, Koussa S, Taher AT. Risk factors for pulmonary hypertension in patients with beta thalassemia intermedia.

Eur J Intern Med 2011;22(6):607-610.

18.

Karimi M, Haghpanah S, Bagheri MH, Bordbar MR, Pishdad P, Rachmilewitz EA. Frequency and distribution of asymptomatic brain lesions in patients with beta-thalassemia intermedia. Ann Hematol 2012;91(12):1833-1838.

19.

Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in beta-thalassemia intermedia: breaking the silence. Thromb Res 2012;130(5):695-702.

20.

Atichartakarn V, Likittanasombat K, Chuncharunee S, Chandanamattha P, Worapongpaiboon S, Angchaisuksiri P, Aryurachai K. Pulmonary arterial hypertension in previously splenectomized patients with beta-thalassemic disorders. Int J Hematol 2003;78(2):139-145.

21.

Morris CR, Kim HY, Trachtenberg F, Wood J, Quinn CT, Sweeters N, Kwiatkowski JL, Thompson AA, Giardina PJ, Boudreaux J, Olivieri NF, Porter JB, Neufeld EJ, Vichinsky EP. Risk factors and mortality associated with an elevated tricuspid regurgitant jet velocity measured by Doppler-echocardiography in thalassemia: a Thalassemia Clinical Research Network report. Blood 2011;118(14):3794-3802.

22.

Aessopos A, Farmakis D, Deftereos S, Tsironi M, Polonifi A, Moyssakis I, Diamanti-Kandaraki E, Papalambros E. Cardiovascular effects of splenomegaly and splenectomy in beta-thalassemia. Ann Hematol 2005;84(6):353-357.

23.

Singer ST, Kuypers FA, Styles L, Vichinsky EP, Foote D, Rosenfeld H. Pulmonary hypertension in thalassemia: association with platelet activation and hypercoagulable state. Am J Hematol 2006;81(9):670675.

24.

Mokhtar GM, Adly AA, El Alfy MS, Tawfik LM, Khairy AT. N-terminal natriuretic peptide and ventilation-perfusion lung scan in sickle cell disease and thalassemia patients with pulmonary hypertension. Hemoglobin 2010;34(1):78-94.

25.

Chueamuangphan N, Wongtheptien W, Nawarawong W, Sukornthasarn A, Chuncharunee S, Tawichasri C, Patumanond J. Clinical indicators for pulmonary arterial hypertension in thalassemia. J Med Assoc Thai 2012;95(1):16-21.

26.

Rafsanjani KA, Mafi N, Tafreshi RI. Complications of beta-thalassemia intermedia in Iran during 1996-2010 (single-center study). Pediatr Hematol Oncol 2011;28(6):497-508.

27.

Taher A, Isma'eel H, Mehio G, Bignamini D, Kattamis A, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost 2006;96(4):488-491.

28.

Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2000;111(2):467-473.

29.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned M, Cesaretti C, Cappellini MD. Splenectomy and thrombosis: the case of thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010;8(10):2152-2158.

30.

Tavazzi D, Duca L, Graziadei G, Comino A, Fiorelli G, Cappellini MD. Membrane-bound iron contributes to oxidative damage of beta-thalassaemia intermedia erythrocytes. Br J Haematol 2001;112(1):48-50.

31.

Taher A, Musallam KM, El Rassi F, Duca L, Inati A, Koussa S, Cappellini MD. Levels of nontransferrin-bound iron as an index of iron overload in patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2009;146(5):569-572.

32.

Bisharat N, Omari H, Lavi I, Raz R. Risk of infection and death among post-splenectomy patients. J Infect 2001;43(3):182-186.

33.

Singer DB. Postsplenectomy sepsis. Perspect Pediatr Pathol 1973;1:285-311.

34.

Cadili A, de Gara C. Complications of splenectomy. Am J Med 2008;121(5):371-375.

35.

Boone KE, Watters DA. The incidence of malaria after splenectomy in Papua New Guinea. BMJ 1995;311(7015):1273.

36.

Landgren O, Bjorkholm M, Konradsen HB, Soderqvist M, Nilsson B, Gustavsson A, Axdorph U, Kalin M, Grimfors G. A prospective study on antibody response to repeated vaccinations with pneumococcal capsular polysaccharide in splenectomized individuals with special reference to Hodgkin's lymphoma. J Intern Med 2004;255(6):664-673.

37.

Spoulou VI, Tsoumas DL, Ladis V, Spentzou A, Theodoridou MC. Natural and vaccine-induced immunity against Haemophilus influenzae type b in patients with beta-thalassemia. Vaccine 2006;24(16):3050-3053.

38.

Harji DP, Jaunoo SS, Mistry P, Nesargikar PN. Immunoprophylaxis in asplenic patients. Int J Surg 2009;7(5):421-423.

27

39.

Kaplinsky C, Spirer Z. Post-splenectomy antibiotic prophylaxis--unfinished story: to treat or not to treat? Pediatr Blood Cancer 2006;47(5 Suppl):740-741.

40.

Canda AE, Sucullu I, Ozsoy Y, Filiz AI, Kurt Y, Demirbas S, Inan I. Hospital experience, body image, and cosmesis after laparoscopic or open splenectomy. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2009;19(6):479-483.

41.

Winslow ER, Brunt LM. Perioperative outcomes of laparoscopic versus open splenectomy: a metaanalysis with an emphasis on complications. Surgery 2003;134(4):647-653; discussion 654-645.

42.

Konstadoulakis MM, Lagoudianakis E, Antonakis PT, Albanopoulos K, Gomatos I, Stamou KM, Leandros E, Manouras A. Laparoscopic versus open splenectomy in patients with beta thalassemia major. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2006;16(1):5-8.

43.

Musallam KM, Khalife M, Sfeir PM, Faraj W, Safadi B, Abi Saad GS, Abiad F, Hallal A, Alwan MB, Peyvandi F, Jamali FR. Postoperative Outcomes After Laparoscopic Compared With Open Splenectomy. Ann Surg 2012.

44.

Patle NM, Tantia O, Sasmal PK, Khanna S, Sen B. Laparoscopic splenectomy in patients of beta thalassemia: Our experience. J Minim Access Surg 2010;6(3):70-75.

45.

Feldman LS, Demyttenaere SV, Polyhronopoulos GN, Fried GM. Refining the selection criteria for laparoscopic versus open splenectomy for splenomegaly. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2008;18(1):1319.

46.

Koshenkov VP, Nemeth ZH, Carter MS. Laparoscopic splenectomy: outcome and efficacy for massive and supramassive spleens. Am J Surg 2012;203(4):517-522.

47.

Zhou J, Wu Z, Cai Y, Wang Y, Peng B. The feasibility and safety of laparoscopic splenectomy for massive splenomegaly: a comparative study. J Surg Res 2011;171(1):e55-60.

48.

Swanson TW, Meneghetti AT, Sampath S, Connors JM, Panton ON. Hand-assisted laparoscopic splenectomy versus open splenectomy for massive splenomegaly: 20-year experience at a Canadian centre.

Can J Surg 2011;54(3):189-193.

49.

Owera A, Hamade AM, Bani Hani OI, Ammori BJ. Laparoscopic versus open splenectomy for massive splenomegaly: a comparative study. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2006;16(3):241-246.

50.

Zhu J, Ye H, Wang Y, Zhao T, Zhu Y, Xie Z, Liu J, Wang K, Zhan X, Ye Z. Laparoscopic versus open pediatric splenectomy for massive splenomegaly. Surg Innov 2011;18(4):349-353.

51.

Ikeda M, Sekimoto M, Takiguchi S, Kubota M, Ikenaga M, Yamamoto H, Fujiwara Y, Ohue M, Yasuda T, Imamura H, Tatsuta M, Yano M, Furukawa H, Monden M. High incidence of thrombosis of the portal venous system after laparoscopic splenectomy: a prospective study with contrast-enhanced CT scan. Ann Surg 2005;241(2):208-216.

52.

Vecchio R, Cacciola E, Cacciola RR, Marchese S, Intagliata E. Portal vein thrombosis after laparoscopic and open splenectomy. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2011;21(1):71-75.

53.

Mohamed SY, Abdel-Nabi I, Inam A, Bakr M, El Tayeb K, Saleh AJ, Alzahrani H, Abdu SH. Systemic thromboembolic complications after laparoscopic splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura in comparison to open surgery in the absence of anticoagulant prophylaxis. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2010;3(2):71-77.

54.

Krauth MT, Lechner K, Neugebauer EA, Pabinger I. The postoperative splenic/portal vein thrombosis after splenectomy and its prevention--an unresolved issue. Haematologica 2008;93(8):12271232.

55.

Wang H, Kopac D, Brisebois R, Sample C, Shapiro AM. Randomized controlled trial to investigate the impact of anticoagulation on the incidence of splenic or portal vein thrombosis after laparoscopic splenectomy. Can J Surg 2011;54(4):227-231.

56. al-Salem AH, al-Dabbous I, Bhamidibati P. The role of partial splenectomy in children with thalassemia. Eur J Pediatr Surg 1998;8(6):334-338.

57. de Montalembert M, Girot R, Revillon Y, Jan D, Adjrad L, Ardjoun FZ, Belhani M, Najean Y. Partial splenectomy in homozygous beta thalassaemia. Arch Dis Child 1990;65(3):304-307.

58.

Sheikha AK, Salih ZT, Kasnazan KH, Khoshnaw MK, Al-Maliki T, Al-Azraqi TA, Zafer MH. Prevention of overwhelming postsplenectomy infection in thalassemia patients by partial rather than total splenectomy. Can J Surg 2007;50(5):382-386.

59.

Pringle KC, Spigos DG, Tan WS, Politis C, Pang EJ, Reyez HM, Georgiopoulou P. Partial splenic embolization in the management of thalassemia major. J Pediatr Surg 1982;17(6):884-891.

60.

Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis 2006;37(1):12-20.

61.

Weatherall D. 2003 William Allan Award address. The Thalassemias: the role of molecular genetics in an evolving global health problem. Am J Hum Genet 2004;74(3):385-392.

28

62.

Galanello R, Piras S, Barella S, Leoni GB, Cipollina MD, Perseu L, Cao A. Cholelithiasis and Gilbert's syndrome in homozygous beta-thalassaemia. Br J Haematol 2001;115(4):926-928.

63.

Galanello R. Recent advances in the molecular understanding of non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S7-S11.

64.

Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. HbE/beta-thalassemia: basis of marked clinical diversity.

Hematol Oncol Clin North Am 2010;24(6):1055-1070.

65.

Winichagoon P, Thonglairoam V, Fucharoen S, Wilairat P, Fukumaki Y, Wasi P. Severity differences in beta-thalassaemia/haemoglobin E syndromes: implication of genetic factors. Br J Haematol 1993;83(4):633-639.

66.

Premawardhena A, Fisher CA, Fathiu F, de Silva S, Perera W, Peto TE, Olivieri NF, Weatherall DJ. Genetic determinants of jaundice and gallstones in haemoglobin E beta thalassaemia. Lancet 2001;357(9272):1945-1946.

67.

Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. Hb E/beta-thalassaemia: a common & clinically diverse disorder. Indian J Med Res 2011;134:522-531.

68.

Borgna-Pignatti C, Rigon F, Merlo L, Chakrok R, Micciolo R, Perseu L, Galanello R. Thalassemia minor, the Gilbert mutation, and the risk of gallstones. Haematologica 2003;88(10):1106-1109.

69.

Libani IV, Guy EC, Melchiori L, Schiro R, Ramos P, Breda L, Scholzen T, Chadburn A, Liu Y, Kernbach M, Baron-Luhr B, Porotto M, de Sousa M, Rachmilewitz EA, Hood JD, Cappellini MD, Giardina PJ, Grady RW, Gerdes J, Rivella S. Decreased differentiation of erythroid cells exacerbates ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia. Blood 2008;112(3):875-885.

70.

Melchiori L, Gardenghi S, Guy EG, Rachmilewitz E, Giardina PJ, Grady RW, Narla M, An X, Rivella S. Use of JAK2 inhibitors to limit ineffective erythropoiesis and iron absorption in mice affected by βthalassemia and other disorders of red cell production [abstract]. Blood 2009;114(22):2020.

29

FƏSİL 4 | FETAL HEMOQLOBİNİN İNDUKSİYASI Təsviri hal 2 yaşlı qıza iki yaşında aralıq β-talassemiya diaqnozu qoyulmuşdur (δβ hibrid hemoqlobin variantı üzrə homoziqot, hemoqlobin Lepore). Böyümə və inkişaf geriləməsini idarə etmək üçün altı yaşında aylıq olaraq eritrosit transfuziyalarına başlanmış və səkkiz yaşında eritrositlərə olan təlabatın azadılması üçün splenektomiya edilmişdir. Üç il sonra, qırmızı hüceyrəli alloimmunizasiya səbəbindən qan köçürülməsi dayandırılmış, bundan sonra ümumi hemoqlobin səviyyəsi 5 ilə 7 q/dl arasında dəyişmişdir. Anemiya zəif idman tolerantlığına, böyümə geriliyinə, cinsi inkişafın gecikməsinə və geniş sümük iliyi hiperplaziyasına gətirib çıxarmış və bu da proqressiv skelet deformasiyaları ilə nəticələnmişdir. Pasiyentə gündə 10 mq/kq hidroksiurea təyin olunmuş, altı aydan sonra doza 15 mq/kq/gün-ə qədər artırılmışdır. Maksimum istifadə olunan dozada pasiyentin ümumi hemoqlobininin səviyyəsi 2,5 q/dl artmışdır.

Anemiyanın yaxşılaşması pasiyentin böyümə parametrlərinin və funksional vəziyyətinin xeyli yaxşılaşmasına gətirib çıxarmışdır.

Kontekst və dəlillər Qlobinin β qlobin molekuluna oxşar fetal γ-qlobin molekulunun sintezinin artması, artıq qalan α-zəncirləri bağlaya bilər və beləliklə α/β-qlobin zəncir disbalansının yaxşılaşmasına və daha effektli eritropoezə gətirib çıxara bilər [1]. Bu, transfuziyadan asılı böyük β-talassemiya ilə müqayisədə aralıq β-talassemiya və hemoqlobin E/βtalassemiyası olan bəzi pasiyentlərdə daha əlverişli fenotipin olmasını izah edir [1]. Son müşahidə tədqiqatlarının nəticələri, fetal hemoqlobin istehsalının artmasının TAOT pasiyentlərində klinik gedişatın yaxşılaşmasına gətirib çıxarmasını təsdiqləyir [2-8].

Beləliklə, TAOT xəstələrində fetal hemoqlobin induktorlarının istifadəsi son onilliklər ərzində bir neçə tədqiqatda sınaqdan keçirilmişdir [1].

Hidroksiurea (və ya hidroksikarbamid) TAOT pasiyentlərində ən çox istifadə edilən fetal hemoqlobin induktorudur. Hydroksiurea sitotoksik, antimetabolik və güclü fetal hemoqlobin induktoru kimi təsbit edilmiş antineoplastik agentdir [9] və oraqvarı hüceyrəli anemiyası olan xəstələrin müalicəsi üçün əsas terapevtik agentlərdən biri olmuşdur. Hidroksiureanın fetal hemoqlobin istehsalına səbəb olduğu dəqiq mexanizmlər tam aydın deyil. Fetal hemoqlobin səviyyəsinin artması ilə stress eritropoezə gətirib çıxaran sitotoksik təsir mexanizminə üstünlük verilir [10]. Bu fəaliyyətdə nitrik oksid və həll olunan quanilil tsiklaz və tsiklik quanozin monofosfatdan asılı protein kinaza yolu geninin sintezini əhatə edən daha mürəkkəb təsirlər müəyən edilmişdir [11-14]. Hidroksiurea terapiyası β-talassemiyalı pasiyentlərdə γ-mRNT ekspressiyasında 2-9 dəfəyədək artım göstərir [15-19], bu isə α/qeyri-α zəncir disbalansının yaxşılaşmasına və daha effektli eritropoezə gətirib çıxarır [20]. İn vitro γmRNT-nin çoxsaylı artımı ilə in vivo fetal hemoqlobinin çoxsaylı artımı arasında yaxşı korrelyasiya mövcuddur [18, 21]. Bununla birlikdə, fetal hemoqlobin səviyyəsindəki artımlar, klinik tədqiqatlardakı ümumi hemoqlobin səviyyəsindəki artımlarla həmişə əlaqəli olmur. Bunu hidroksiurea alan β-talassemiyalı pasiyentlərdə α/β deyil, α/γ biosintez nisbətinin artdığını göstərən əvvəlki tədqiqatların nəticələri ilə daha yaxşı izah 30

etmək olar [22, 23]. Belə ki, məlum olan stress eritropoezi zamanı γ-qlobin istehsalını stimullaşdırmaq təsirlərinə əlavə olaraq, hidroksiurea, normal β-qlobin zəncirlərini ekspressiya etmək qabiliyyətini saxlayan bəzi TAOT pasiyentlərində β-qlobin də daxil olmaqla, qlobin sintezinin artırılmasında daha ümumi rol oynaya bilər [22].

Splenektomiya olunmuş TAOT pasiyentlərində hidroksiureanın eritrositlərdə fosfatidilserinin eksternallaşmasının azaltdığına dair dəlillər mövcuddur [24]. Bunun fetal hemoqlobin induksiyası və α-qlobin aqreqatlarındakı azalma ilə əlaqəli olubolmadığı aydınlaşdırılmalıdır [24]. Bundan asılı olmayaraq, fosfatidilserinin membrana təsiri yalnız eritrositlərin sağ qalmasının azalması ilə deyil, həm də TAOT pasiyentlərində hiperkoaqulyasiya və sonrakı xəstələnməyə səbəb olan trombin hasilinin artması ilə əlaqədardır [25]. Beləliklə, hidroksiurea terapiyası nəzəri olaraq TAOT xəstələrində hiperkoaqulyasiya vəziyyətini və sonrakı damar xəstəliyini yaxşılaşdıra bilər.

Hidroksiurea ilə müalicə olunan β-talassemiya pasiyentlərində ilk klinik hallar barədə hesabatlarda hematoloji yaxşılaşmalar sənədləşdirildikdən sonra, bir sıra tədqiqatlarda TAOT xəstələrində dərmanın effektivliyi və təhlükəsizliyi qiymətləndirilmişdir [1].

Bununla birlikdə, məlumatlar əsasən bir qrup tərəfindən aparılmış və ya retrospektiv kohort tədqiqatlara əsaslanmışdır, randomizə edilmiş klinik tədqiqatlar isə yoxdur. Fetal hemoqlobinin səviyyəsindəki qeyd edilmiş yüksəliş əhəmiyyətli dərəcədə dəyişkənlik nümayiş edərək 1% ilə 90% arasında dəyişərək ortalama 20% təşkil etmişdir [1]. Bəzi tədqiqatlarda fetal hemoqlobin səviyyəsinin artma dərəcəsi ilə yaxşılaşmış hematoloji nəticələr arasında əlaqə olduğu qeyd edilmişdir [26, 27], digərləri isə belə əlaqəni təsdiq edə bilməmişlər. Bu isə, TAOT pasiyentlərində hidroksiureanın təsirlərinin fetal hemoqlobinin induksiyası çərçivəsindən kənara çıxa biməsi ideyasını əlavə olaraq təsdiq edir [1]. TAOT xəstələrini əhatə edən tədqiqatlarda, ilkin hematoloji nəticə ümumi hemoqlobinin səviyyəsinin yaxşılaşmasından ibarət idi. Tədqiqatlar çərçıvəsində orta artımlar təxminən 0,5 ilə 2,5 q/dl arasında dəyişirdi və ortalama 1,5 q/l təşkil etmişdir [1], bu artım oraqvarı hüceyrəli anemiyalı pasiyentlərdə alınmış nəticələrlə müqayisə edilə bilər [14, 28]. Bununla birlikdə, əksər tədqiqatlarda hemoqlobinin ümumi cavabında yüksək fərqin olması qeyd olunmuşdur, bu isə o deməkdir ki, bəzi pasiyentlərdə hemoqlobinin səviyyəsinin əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlməsinə baxmayaraq, digərlərində minimal və ya heç bir dəyişiklik olmamışdır. Ümumi hemoqlobin artımı >1,0 q/dl olan xəstələrin nisbəti 40–70% arasında idi [1]. Ağır və yüngül hemoqlobin E/β-talassemiyalı pasiyentlər arasındakı fərq cəmi 1-2 q/dl olduğundan bu cür artımlar vacib ola bilər [29]. Adətən anemiyanın yaxşılaşması fiziki məşqlərə dözümlülüyün, iştahanın və ümumi əhvalın yaxşılaşmasına gətirib çıxarırdı [1].

Hidroksiurea terapiyasının TAOT pasiyentlərində müəyyən xəstəliklərin tezliyinin azaldılmasına da səbəb olması müəyyən edilmişdir. Ağciyər hipertenziyası olan xəstələrdə, xüsusən antioksidant L-karnitinlə kombinasiya edildikdə bu terapiyanın pasiyentlər üçün faydalı ola bilməsi fikri irəli sürülmüşdür [30-32]. Hidroksiurea terapiyası daha kiçik tədqiqatlarda ayaq xoralarının vəziyyətinin [33] və ekstramedullyar hemopoetik psevdotumorların [34] yaxşılaşması ilə də əlaqələndirilmişdir. Bu nəticələr, Yaxın Şərq və İtaliyadan olan 584 aralıq β-talassemiya pasiyentlərinin cəlb olunduğu son çarpaz tədqiqatda əlavə olaraq təsdiqlənmişdir. Bu işdə hidroksiurea terapiyası ekstramedullyar hematopoetik psevdotumorların (0.52, 95% CI: 0.30-0.91), ağciyər hipertenziyasının (0.42, 95% CI: 0.20-0.90), ayaq xoralarının (0.10, 95% CI: 0.02-0.43), hipotiroidizmin (0.05, 95% CI: 0.01-0.45) və osteoporozun (0.02, 95% CI: 0.01-0.09) [35]

31

korreksiya edilmiş nisbətlərinin azalması ilə əlaqələndirilmişdir. Bu təsirlər ümumi hemoqlobin səviyyəsindən və ya transfuziya statusundan asılı deyildi, bu da hidroksiureanın faydasının fetal hemoqlobin induksiyası və anemiyanın sonrakı düzəlişi çərçivəsindən kənara çıxmasını da güman etməyə imkan yaradır.

TAOT pasiyentlərində hidroksiurea müalicəsinə cavab 10 ilə 20 mq/kq/gün arasında olan dozalarında müşahidə edilmişdir, əksər tədqiqatçılar sabit aşağı dozadan (10 mq/kq/gün) istifadə etməyə üstünlük vermişlər, digərləri isə toksikliyə uyğun olaraq dozanı maksimum 20 mq/kq/gün-ə qədər artırmışlar (maksimum dözülən doza) [1]. Bu dozalar oraqvarı hüceyrəli anemiyası olan pasiyentlərdə istifadə edilən 20 mq/kq/gündən çox olan dozalardan daha azdır [14, 28]. Doza artımlarının 20 mq/kq/gün-dən çox olmasının daha əlverişli cavablara səbəb olub-olmamasını müəyyən etmək üçün araşdırmaların sayının artırılması lazımdır. Bununla yanaşı, son aparılan tədqiqatda, müalicəyə cavab verməyən kiçik bir qrupda dozanın 30 mq/kq/gün-ə yüksəldilməsinin əlavə bir fayda gətirmədiyi göstərilmişdir [15].

Terapiyanın dozası və müddəti ilə yanaşı, TAOT pasiyentlərində hematoloji cavabla əlaqəsini müəyyən etmək üçün bir sıra digər amillər qiymətləndirilmişdir [1]. Müalicənin başlanğıcında yaş və fetal hemoqlobin səviyyəsinin rolu ilə bağlı nəticələr ziddiyyətli olmuşdur. Üstəlik, bəzi tədqiqatlar müəyyən β-qlobin genotiplərinin əlverişli cavabın prediktorları olduğunu aşkar etsə də, digərləri belə bir əlaqənin olduğunu müəyyən edə bilməmişlər. Bənzər uyğunsuzluqlar β-qlobin haplotipləri üçün də qeyd olunmuşdur.

Lepore və ya δβ-talassemiya genotipləri olan xəstələr ümumiyyətlə daha yaxşı cavab göstərirdilər. Αlfa-talassemiyanın yanaşı ötürülməsi bəzi tədqiqatlarda yaxşı cavab prediktoru kimi təsvir edilmiş, digərlərində isə təsiri olmadığı aşkar edilmişdir. XmnI polimorfizmi üzrə homoziqotluq (-158 C → T Gγ) əlverişli cavabların əldə edilməsinin güclü prediktoru hesab edilir, baxmayaraq ki, bəzi tədqiqatlarda (xüsusən hemoqlobin E/β-talassemiya pasiyentləri daxil olan) bu belə deyildir. BCL11A geninin intron 2-dəki rs766432 polimorfizmi ilə hidroksiurea terapiyasına cavab arasında da güclü əlaqənin olduğu göstərilmişdir [1].

TAOT tədqiqatlarında istifadə olunan dozalarda hidroksiurea terapiyasına pasiyentlər ümumiyyətlə yaxşı dözümlülük göstərmişdir, son vaxtlar qeyd edildiyi kimi hətta uzunmüddətli terapiya zamanı da bəzi araşdırmalarda heç bir xoşagəlməz hadisənin olmadığı qeyd olunmuşdur [1]. Mielotoksiklik səviyyəsi 2% ilə 30% arasında tərəddüd etmiş, bəzi araşdırmalarda isə hematoloji toksiklik haqqında məlumat verilməmişdir [1].

Mielotoksiklik adətən dozadan asılı idi, xüsusən >20 mq/kq/gün dozadan istifadə edildikdə və dozanın azaldılması ilə aradan qaldırıla bilirdi [1]. TAOT pasiyentlərinin sümük iliyi, ehtimal ki, sümük iliyi iltihabı səbəbindən digər xəstəliklərə nisbətən hidroksiurea mielosupressiyasına daha həssas ola bilər [1]. 19 mq/kq/gün dozasında üç illik hidroksiurea terapiyasından sonra aralıq β-talassemiya xəstəsində leykemik transformasiya barədə yalnız bir məlumat var [37]. Mədə-bağırsaqda xoşagəlməz hadisələrin nisbəti 1% ilə 30% arasında tərəddüd edirdi [1]. Həmçinin, bəzi tədqiqatlarda uzunmüddətli terapiya zamanı dermatoloji (hiperpiqmentasiya, alopesiya, makulopapulyar səpgi və ya üz eriteması) və nevroloji (baş ağrısı və ya başgicəllənmə) yan təsirlər qeyd edilmiş, lakin digərlərində bu cür simptomlar müşahidə edilməmiş və ya digər xəstəliklərlə əlaqəli risk faktorları ilə əlaqələndirilmişdir [1]. Hidroksiurea terapiyası zamanı böyrək və qaraciyər tərəfindən yan təsirlər barədə məlumat bildirilməmişdir. Bəzi hesabatlarda hidroksiureanın qonadların funksiyasına mənfi təsir

32

edə biləcəyini düşünsələr də, başqaları belə bir əlaqəni hətta uzunmüddətli terapiyada da qeyd etməmişlər [1]. Maraqlıdır ki, iki xəstə hidroksiurea qəbul edərkən hamilə olmuş və heç bir anadangəlmə qüsurları olmayan normal uşaq dünyaya gətirmişlər [1]. Bununla birlikdə, oraqvarı hüceyrəli anemiyası olan xəstələrin məlumatları hidroksiurea terapiyasının sperma sayını və canlılığını müvəqqəti azalda biləcəyini göstərir [38].

TAOT-da hidroksiureanın istifadəsinə dair son Cochrane icmalında müəlliflər, “hidroksiureanın qan köçürülməsinə olan ehtiyaca hansısa təsir göstəribgöstərməməsinə dair randomizə olunmuş kontrollu tədqiqatlar barədə məlumat yoxdur” qənaətinə gəlmişdilər. Gündə 20 mq/kq/gün hidroksiurea dozası ilə müqayisədə 10 mq/kq/gün dozası daha yüksək hemoqlobin səviyyəsinə səbəb olur və daha az mənfi təsir ilə daha təhlükəsiz görünür. Kifayət qədər izləmə müddəti olan, böyük yaxşı planlaşdırılmış randomizə edilmiş kontrollu tədqiqatlar tövsiyə olunur [39]. Digər fetal hemoqlobin induktorları da TAOT pasiyentlərində kiçik tədqiqatlarda qiymətləndirilmişdir [1]. Aralıq β-talassemiyalı beş pasiyent üzərində aparılan pilot tədqiqatı, 12 həftə ərzində həftədə iki dəfə 0,2 mq/kq dozada dərialtı vurulan demetilləşdirici agent dekitabin preparatının ümumi hemoqlobin səviyyəsini orta hesabla 1 q/dl artırdığını göstərmişdir. Erirosit indekslərində də dəyişikliklər qeyd edilmiş, dərmana ümumiyyətlə yaxşı tolerantlıq nümayiş etdirilmişdir [40]. Kiçik tədqiqatlarda TAOT xəstələrində fetal hemoqlobinin qısa zəncirli yağ turşularına (butirat törəmələri) qarşı əlverişli reaksiyaları da qeyd edilmişdir, baxmayaraq ki, təsirlər uzun müddətli terapiyada daha az nəzərə çarpırdı [41-45]. Peroral 2,2-dimetilbutiratın natrium duzu (HQK-1001) bu yaxınlarda TAOT-lu 10 yetkin şəxsdə Faza 2 tədqiqatında qiymətləndirilmişdir. Fetal hemoqlobin bütün pasiyentlərdə artmış, ən yüksək artım ortalama 14 həftəlik terapiyadan sonra baş vermiş və ümumi hemoqlobin 7 pasiyentdə ortalama 4,7 q/l artmışdır [46]. Rekombinant insan eritropoetininin və ya daha yeni eritropoetik stimullaşdırıcı maddə darbepoetin alfanın TAOT pasiyentlərində istifadəsi ümumi hemoqlobin səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirilir [47]. Bu cür agentlərin fetal hemoqlobin induktorları ilə birləşdirilməsi TAOT pasiyentlərində ümumi hemoqlobin artımına əsasən yüksək dozalarda additiv təsir göstərir [48, 49].

TAOT-da fetal hemoqlobin ekspressiyasının dəyişdirilməsi üçün yeni yanaşmalar Hüceyrənin endogen DNT-sindəki genetik mutasiyaların birbaşa korreksiyası və ya genomdakı spesifik DNT ardıcıllığının pozulması üçün yeni yanaşmalar işlənib hazırlanmışdır. Bu yanaşma genomun redaktə edilməsi kimi tanınır və CRISPR/Cas9 da daxil olmaqla, genomun müəyyən bölgələrində DNT-nin qırılmasını həyata keçirə bilən bir sıra fermentlərin müəyyənləşdirilməsi ilə asanlaşdırılmışdır [50, 51]. Βtalassemiyaya səbəb olan yüzlərlə və ya minlərlə mutasiyanın hər birinin redaktə edilməsini təsəvvür etmək çətin olsa da, BCL11A kimi γ-qlobin genlərini susduran amillərin pozulması, genomun redaktəsinə müasir yanaşmalarla fetal hemoqlobini induksiya etməklə daha sürətli müalicəyə təkan verilə bilər. Bu sahədə klinik sınaqların məlumatları gözlənilir.

Praktik tövsiyələr ❖ TAOT pasiyentlərində hidroksiureanın sübuta əsaslanan istifadəsini tövsiyə edən randomizə edilmiş klinik sınaqlar yoxdur. Bununla birlikdə, çox sayda müşahidə kohort tədqiqatı və kiçik klinik tədqiqatların məlumatlarına əsasən hidroksiurea aşağıdakı TAOT-lu pasiyent qruplarında nəzərdən keçirilə bilər:

33

▪ ▪ ▪ ▪

XmnI polimorfizmi üzrə homoziqot aralıq β-talassemiya Lepore və ya δβ-talassemiya pasiyentləri Transfuziya kursu tələb olunan, lakin alloimmunizasiya olunmuş xəstələr Aşağıdakı klinik xəstəlikləri olan pasiyentlər - Ağciyər hipertenziyası (bax Fəsil 7) - Ekstramedullyar hematopoetik psevdotumorlar (bax Fəsil 11) - Ayaq xoraları (bax Fəsil 12)

❖ Hidroksiurea, başlanğıc 10 mq/kq/gün dozada maksimum dözülən dozaya qədər hər 8 həftədə 3-5 mq/kq/gün artırılaraq istifadə olunmalıdır, lakin doza 20 mq/kq/gündən çox olmamalıdır. Eyni zamanda fol turşusunun əlavə edilməsi tövsiyə olunur ❖ Cavab 3 və 6 aylıq müalicədən sonra qiymətləndirilməli və 6 ay ərzində ümumi hemoqlobin >1 q/dl artması kimi təyin olunmalıdır. Cavab verməyən xəstələrdə dərman qəbulu dayandırılmalıdır. Reaksiya göstərən xəstələr, reaksiyanın davamlı olmasını təmin etmək üçün 12-ci, 18-ci və 24-cü ayda yenidən qiymətləndirilməlidir. ❖ Göstərildiyi kimi qiymətləndirilə bilən digər cavab parametrləri: ▪ Böyümə göstəricilərinin yaxşılaşması ▪ Funksional vəziyyətin yaxşılaşması və fiziki məşqlərə tolerantlıq ▪ Həyat keyfiyyətinin yaxşılaşması ▪ Klinik xəstəliklərin yaxşılaşması (ağciyər hipertenziyası, ekstramedullyar hematopoetik psevdotumorlar, ayaq xoraları) ❖ Aşağıdakı təhlükəsizlik tədbirləri qiymətləndirilməli və müalicə dayandırılmalı və ya müvafiq olaraq uyğunlaşdırılmalıdır. Bunlara daxildir: ▪ İlk üç ayda iki həftədən bir qanın ümumi analizi, sonra ayda bir dəfə ▪ Qaraciyər və böyrək funksiyası testləri, ilk üç ayda iki həftədən bir, sonra hər ay ▪ Mədə-bağırsaq, nevroloji və ya dermatoloji yan təsirlərini qiymətləndirmək üçün anamnez və fiziki müayinə, hər ay ▪ Qonadal funksiyanın monitorinqi ▪ Hidroksiurea hamilə qadınlarda, qaraciyər və ya böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə istifadə edilməməlidir ❖ Digər fetal hemoqlobin induktorlarının və ya eritropoetik stimulyatorların istifadəsi, daha çox məlumat əldə edilənə qədər klinik sınaqlar və elmi tədqiqatlarla məhdudlaşdırılmalıdır.

İstinadlar 1.

Musallam KM, Taher AT, Cappellini MD, Sankaran VG. Clinical experience with fetal hemoglobin induction therapy in patients with beta-thalassemia. Blood 2013;121(12):2199-2212.

2.

Musallam KM, Sankaran VG, Cappellini MD, Duca L, Nathan DG, Taher AT. Fetal hemoglobin levels and morbidity in untransfused patients with beta-thalassemia intermedia. Blood 2012;119(2):364-367.

3.

Nuinoon M, Makarasara W, Mushiroda T, Setianingsih I, Wahidiyat PA, Sripichai O, Kumasaka N, Takahashi A, Svasti S, Munkongdee T, Mahasirimongkol S, Peerapittayamongkol C, Viprakasit V, Kamatani N, Winichagoon P, Kubo M, Nakamura Y, Fucharoen S. A genome-wide association identified the common genetic variants influence disease severity in beta0-thalassemia/hemoglobin E. Hum Genet 2010;127(3):303-314.

34

4.

Galanello R, Sanna S, Perseu L, Sollaino MC, Satta S, Lai ME, Barella S, Uda M, Usala G, Abecasis GR, Cao A. Amelioration of Sardinian beta0 thalassemia by genetic modifiers. Blood 2009;114(18):3935-3937.

5.

Danjou F, Anni F, Perseu L, Satta S, Dessi C, Lai ME, Fortina P, Devoto M, Galanello R. Genetic modifiers of beta-thalassemia and clinical severity as assessed by age at first transfusion. Haematologica 2012;97(7):989-993.

6.

Badens C, Joly P, Agouti I, Thuret I, Gonnet K, Fattoum S, Francina A, Simeoni MC, Loundou A, Pissard S. Variants in genetic modifiers of beta-thalassemia can help to predict the major or intermedia type of the disease. Haematologica 2011;96(11):1712-1714.

7.

Uda M, Galanello R, Sanna S, Lettre G, Sankaran VG, Chen W, Usala G, Busonero F, Maschio A, Albai G, Piras MG, Sestu N, Lai S, Dei M, Mulas A, Crisponi L, Naitza S, Asunis I, Deiana M, Nagaraja R, Perseu L, Satta S, Cipollina MD, Sollaino C, Moi P, Hirschhorn JN, Orkin SH, Abecasis GR, Schlessinger D, Cao A. Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(5):1620-1625.

8.

Ma Q, Abel K, Sripichai O, Whitacre J, Angkachatchai V, Makarasara W, Winichagoon P, Fucharoen S, Braun A, Farrer LA. Beta-globin gene cluster polymorphisms are strongly associated with severity of HbE/beta(0)-thalassemia. Clin Genet 2007;72(6):497-505.

9.

Platt OS, Orkin SH, Dover G, Beardsley GP, Miller B, Nathan DG. Hydroxyurea enhances fetal hemoglobin production in sickle cell anemia. J Clin Invest 1984;74(2):652-656.

10.

Mabaera R, West RJ, Conine SJ, Macari ER, Boyd CD, Engman CA, Lowrey CH. A cell stress signaling model of fetal hemoglobin induction: what doesn't kill red blood cells may make them stronger. Exp Hematol 2008;36(9):1057-1072.

11.

Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN. Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase.

J Clin Invest 2003;111(2):231-239.

12.

Cokic VP, Andric SA, Stojilkovic SS, Noguchi CT, Schechter AN. Hydroxyurea nitrosylates and activates soluble guanylyl cyclase in human erythroid cells. Blood 2008;111(3):1117-1123.

13.

Ikuta T, Ausenda S, Cappellini MD. Mechanism for fetal globin gene expression: role of the soluble guanylate cyclase-cGMP-dependent protein kinase pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(4):18471852.

14.

McGann PT, Ware RE. Hydroxyurea for sickle cell anemia: what have we learned and what questions still remain? Curr Opin Hematol 2011;18(3):158-165.

15.

Italia KY, Jijina FJ, Merchant R, Panjwani S, Nadkarni AH, Sawant PM, Nair SB, Ghosh K, Colah RB. Response to hydroxyurea in beta thalassemia major and intermedia: experience in western India. Clin Chim Acta 2009;407(1-2):10-15.

16.

Calzolari R, Pecoraro A, Borruso V, Troia A, Acuto S, Maggio A, Di Marzo R. Induction of gammaglobin gene transcription by hydroxycarbamide in primary erythroid cell cultures from Lepore patients. Br J Haematol 2008;141(5):720-727.

17.

Watanapokasin R, Sanmund D, Winichagoon P, Muta K, Fucharoen S. Hydroxyurea responses and fetal hemoglobin induction in beta-thalassemia/HbE patients' peripheral blood erythroid cell culture. Ann Hematol 2006;85(3):164-169.

18.

Watanapokasin Y, Chuncharunee S, Sanmund D, Kongnium W, Winichagoon P, Rodgers GP, Fucharoen S. In vivo and in vitro studies of fetal hemoglobin induction by hydroxyurea in betathalassemia/hemoglobin E patients. Exp Hematol 2005;33(12):1486-1492.

19.

Fibach E, Burke LP, Schechter AN, Noguchi CT, Rodgers GP. Hydroxyurea increases fetal hemoglobin in cultured erythroid cells derived from normal individuals and patients with sickle cell anemia or beta-thalassemia. Blood 1993;81(6):1630-1635.

20.

Fucharoen S, Siritanaratkul N, Winichagoon P, Chowthaworn J, Siriboon W, Muangsup W, Chaicharoen S, Poolsup N, Chindavijak B, Pootrakul P, Piankijagum A, Schechter AN, Rodgers GP. Hydroxyurea increases hemoglobin F levels and improves the effectiveness of erythropoiesis in betathalassemia/hemoglobin E disease. Blood 1996;87(3):887-892.

21.

Rigano P, Pecoraro A, Calzolari R, Troia A, Acuto S, Renda D, Pantalone GR, Maggio A, Di Marzo R. Desensitization to hydroxycarbamide following long-term treatment of thalassaemia intermedia as observed in vivo and in primary erythroid cultures from treated patients. Br J Haematol 2010;151(5):509515.

22.

Zeng YT, Huang SZ, Ren ZR, Lu ZH, Zeng FY, Schechter AN, Rodgers GP. Hydroxyurea therapy in beta-thalassaemia intermedia: improvement in haematological parameters due to enhanced beta-globin synthesis. Br J Haematol 1995;90(3):557-563.

23.

Sauvage C, Rouyer-Fessard P, Beuzard Y. Improvement of mouse beta thalassaemia by hydroxyurea. Br J Haematol 1993;84(3):492-496.

35

24.

Singer ST, Vichinsky EP, Larkin S, Olivieri N, Sweeters N, Kuypers FA. Hydroxycarbamide-induced changes in E/beta thalassemia red blood cells. Am J Hematol 2008;83(11):842-845.

25.

Musallam KM, Taher AT. Thrombosis in thalassemia: why are we so concerned? Hemoglobin 2011;35(5-6):503-510.

26.

Mtvarelidze Z, Kvezereli-Kopadze A, Kvezereli-Kopadze M, Mestiashvili I. Hematologic response to hydroxyurea therapy in children with beta-thalassemia major. Georgian Med News 2008;(156):91-94.

27.

Ehsani MA, Hedayati-Asl AA, Bagheri A, Zeinali S, Rashidi A. Hydroxyurea-induced hematological response in transfusion-independent beta-thalassemia intermedia: case series and review of literature.

Pediatr Hematol Oncol 2009;26(8):560-565.

28.

Ware RE. How I use hydroxyurea to treat young patients with sickle cell anemia. Blood 2010;115(26):5300-5311.

29.

Sripichai O, Makarasara W, Munkongdee T, Kumkhaek C, Nuchprayoon I, Chuansumrit A, Chuncharunee S, Chantrakoon N, Boonmongkol P, Winichagoon P, Fucharoen S. A scoring system for the classification of beta-thalassemia/Hb E disease severity. Am J Hematol 2008;83(6):482-484.

30.

Amoozgar H, Farhani N, Khodadadi N, Karimi M, Cheriki S. Comparative study of pulmonary circulation and myocardial function in patients with beta-thalassemia intermedia with and without hydroxyurea, a case-control study. Eur J Haematol 2011;87(1):61-67.

31.

Karimi M, Borzouee M, Mehrabani A, Cohan N. Echocardiographic finding in beta-thalassemia intermedia and major: absence of pulmonary hypertension following hydroxyurea treatment in betathalassemia intermedia. Eur J Haematol 2009;82(3):213-218.

32.

Karimi M, Mohammadi F, Behmanesh F, Samani SM, Borzouee M, Amoozgar H, Haghpanah S. Effect of combination therapy of hydroxyurea with l-carnitine and magnesium chloride on hematologic parameters and cardiac function of patients with beta-thalassemia intermedia. Eur J Haematol 2010;84(1):52-58.

33.

Gamberini MR, Fortini M, De Sanctis V. Healing of leg ulcers with hydroxyurea in thalassaemia intermedia patients with associated endocrine complications. Pediatr Endocrinol Rev 2004;2 Suppl 2:319322.

34.

Haidar R, Mhaidli H, Taher AT. Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients with thalassemia intermedia. Eur Spine J 2010;19(6):871-878.

35.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

36.

Mancuso A, Maggio A, Renda D, Di Marzo R, Rigano P. Treatment with hydroxycarbamide for intermedia thalassaemia: decrease of efficacy in some patients during long-term follow up. Br J Haematol 2006;133(1):105-106.

37.

Bradai M, Pissard S, Abad MT, Dechartres A, Ribeil JA, Landais P, de Montalembert M. Decreased transfusion needs associated with hydroxyurea therapy in Algerian patients with thalassemia major or intermedia. Transfusion 2007;47(10):1830-1836.

38.

Berthaut I, Guignedoux G, Kirsch-Noir F, de Larouziere V, Ravel C, Bachir D, Galacteros F, Ancel PY, Kunstmann JM, Levy L, Jouannet P, Girot R, Mandelbaum J. Influence of sickle cell disease and treatment with hydroxyurea on sperm parameters and fertility of human males. Haematologica 2008;93(7):988-993.

39.

Foong WC, Ho JJ, Loh CK, Viprakasit V. Hydroxyurea for reducing blood transfusion in nontransfusion dependent beta thalassaemias. Cochrane Database Syst Rev 2016;10:CD011579.

40.

Olivieri NF, Saunthararajah Y, Thayalasuthan V, Kwiatkowski J, Ware RE, Kuypers FA, Kim HY, Trachtenberg FL, Vichinsky EP. A pilot study of subcutaneous decitabine in beta-thalassemia intermedia.

Blood 2011;118(10):2708-2711.

41.

Collins AF, Pearson HA, Giardina P, McDonagh KT, Brusilow SW, Dover GJ. Oral sodium phenylbutyrate therapy in homozygous beta thalassemia: a clinical trial. Blood 1995;85(1):43-49.

42.

Domenica Cappellini M, Graziadei G, Ciceri L, Comino A, Bianchi P, Porcella A, Fiorelli G. Oral isobutyramide therapy in patients with thalassemia intermedia: results of a phase II open study. Blood cells, molecules & diseases 2000;26(1):105-111.

43.

Perrine SP, Ginder GD, Faller DV, Dover GH, Ikuta T, Witkowska HE, Cai SP, Vichinsky EP, Olivieri NF. A short-term trial of butyrate to stimulate fetal-globin-gene expression in the beta-globin disorders. N Engl J Med 1993;328(2):81-86.

44.

Perrine SP, Olivieri NF, Faller DV, Vichinsky EP, Dover GJ, Ginder GD. Butyrate derivatives. New agents for stimulating fetal globin production in the beta-globin disorders. Am J Pediatr Hematol Oncol 1994;16(1):67-71.

36

45.

Sher GD, Ginder GD, Little J, Yang S, Dover GJ, Olivieri NF. Extended therapy with intravenous arginine butyrate in patients with beta-hemoglobinopathies. N Engl J Med 1995;332(24):1606-1610.

46.

Inati A, Kahale M, Perrine SP, Chui DH, Taher AT, Koussa S, Abi Nasr T, Abbas HA, Ghalie RG. A phase 2 study of HQK-1001, an oral fetal haemoglobin inducer, in beta-thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2014;164(3):456-458.

47.

Singer ST, Vichinsky EP, Sweeters N, Rachmilewitz E. Darbepoetin alfa for the treatment of anaemia in alpha- or beta- thalassaemia intermedia syndromes. Br J Haematol 2011;154(2):281-284.

48.

Loukopoulos D, Voskaridou E, Stamoulakatou A, Papassotiriou Y, Kalotychou V, Loutradi A, Cozma G, Tsiarta H, Pavlides N. Hydroxyurea therapy in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998;850:120-128.

49.

Singer ST, Kuypers FA, Olivieri NF, Weatherall DJ, Mignacca R, Coates TD, Davies S, Sweeters N, Vichinsky EP. Fetal haemoglobin augmentation in E/beta(0) thalassaemia: clinical and haematological outcome. Br J Haematol 2005;131(3):378-388.

50.

Gupta RM, Musunuru K. Expanding the genetic editing tool kit: ZFNs, TALENs, and CRISPR-Cas9.

The Journal of clinical investigation 2014;124(10):4154-4161.

51.

Cox DB, Platt RJ, Zhang F. Therapeutic genome editing: prospects and challenges. Nature medicine 2015;21(2):121-131.

52.

Sankaran VG, Weiss MJ. Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med 2015;21(3):221-230.

53.

Genovese P, Schiroli G, Escobar G, Di Tomaso T, Firrito C, Calabria A, Moi D, Mazzieri R, Bonini C, Holmes MC, Gregory PD, van der Burg M, Gentner B, Montini E, Lombardo A, Naldini L. Targeted genome editing in human repopulating haematopoietic stem cells. Nature 2014;510(7504):235-240.

37

FƏSİL 5 | DƏMİR YÜKLƏNMƏSİ VƏ XELAT TERAPİYA Təsviri hal Əslən Orta Şərq ölkələrinin birindən olan 21 yaşlı kişi pasiyentə 3 yaşında olarkən solğun bənizlilik, yüngül anemiya (ümumi hemoqlobin səviyyəsi 10,5 q/dl) və splenomeqaliya əlamətləri ilə müraciət etdiyi zaman aralıq β-talassemiya diaqnozu qoyulmuşdur. 7 yaşında splenektomiya olmamışdan əvvəl cəmi bir dəfə qan köçürülmüşdür. O, təhsilini başa vurmaq üçün 18 yaşında İtaliyaya köçür. Kontrol müayinə üçün yaxınlıqda yerləşən bir ambulatoriyaya müraciət edir. Hemoqlobin səviyyəsi 9,8 q/dl idi. Laborator testlərdə serum ferritin səviyyəsinin 870 nq/ml olduğu aşkarlanır. Ailə həkimi ona dəmir artıqlığı ilə bağlı əlavə testlərdən keçməsi üçün yaxınlıqdakı talassemiya mərkəzinə müraciət etməsini tövsiyə edir. Serum ferritin səviyyəsi <1000 nq/ml olduğu və demək olar ki, daha əvvəl qan köçürülməsi olmadığına görə əvvəlcə o tərəddüd etsə də, nəhayət, ixtisaslaşmış bir talassemiya mərkəzinə müraciət edir və pasiyentin qaraciyər və ürəyinin T2* maqnit-rezonans tomoqrafiyası çəkilərək, ondakı dəmir yükünün qiymətləndirilməsi aparılır. Onun qaraciyərində dəmir konsentrasiyasının quru çəkisi 5,8 mq Fe/q (quru çəkinin normal göstəricisi <1,8 mq Fe/q-dır), ürəyinin T2* göstəricisi isə 36,5 ms (normal göstərici <20 ms-dir) idi. Pasiyentin dərialtı deferoksaminlə müalicəsinə başlanır. 6 ay sonra pasiyentin maqnit-rezonans tomoqrafiyası çəkilərək vəziyyəti yenidən qiymətləndirilir. Pasiyentin qaraciyərində dəmir konsentrasiyasının quru çəkisi 6 mq Fe/q səviyyəsində qalmışdı. Pasiyent etiraf edir ki, universitetdə pompa ilə gəzmək onda ciddi diskomfort hissi yaratdığı üçün ona yazılan dozaların çoxunu qəbul etməyib. Pasiyentə gündə 10 mq/kq deferasiroks verilməyə başlanır. Deferasiroks müalicəsinə başlayandan 12 ay sonra onun qaraciyərindəki dəmir konsentrasiyasının quru çəkisi 6 mq Fe/q səviyyəsindən 4,2 mq Fe/q səviyyəsinə düşür. Serum ferritin səviyyəsi isə 480 nq/ml olmuşdur. Pasiyent heç bir mənfi hal yaşamamışdır.

Kontekst və dəlillər TAOT-da dəmir yükünün mexanizmi və nəticələri TAOT-da qeyri-effektiv eritropoez hepsidin səviyyəsinin qeyri-mütənasib şəkildə aşağı olmasına və dəmirin bağırsaqlardan sorulmasının artmasına səbəb olur [1, 2]. Əvvəlki tədqiqatlar hepsidin sintezi üçün bir neçə tənzimləyicinin, o cümlədən burulmuş qastrulyasiya faktoru-1 [3], hipoksiyaya səbəb olan transkripsiya faktorları [4], transmembran proteaz serin-6 [5, 6] və böyümə diferensiasiya faktoru-15-in [7-10] lazım gəldiyini göstərmişdir. Yaxın zamanlarda β-talassemiyalı siçanlarda hepsidin sintezinin və dəmir homeostazının əsas tənzimləyicisinin eritroid faktor olan eritroferron olduğu müəyyənləşdirilmişdir [11, 12]. Klinik tədqiqatlar həmçinin eritron genişlənməsi biomarkerləri (həll olunan transferrin reseptoru, böyümənin diferensiasiyası faktoru-15, nüvəli eritrositlər) və dəmir yükü biomarkerləri [13] arasındakı əlaqəni də göstərmişdir.

TAOT pasiyentlərində anemiyanın ağırlıq dərəcəsi ilə dəmir yükü arasındakı əlaqə də nümayiş etdirilmişdir [14]. Siqnal mexanizmindən asılı olmayaraq, son nəticə hepsidin səviyyəsinin suppressiyası, bağırsaqda dəmir sorulmasının artması və təkrar emal edilmiş dəmirin retikuloendotelial sistemdən atılmasının artmasıdır. Bu isə öz növbəsində, makrofaqosit dəmirinin tükənməsinə, serum ferritininin nisbətən daha aşağı səviyyədə (qanköçürmə ilə əlaqədar olaraq aralıq β-talassemiyalı pasiyentlərdə

38

müşahidə edilə biləcək səviyyədən daha az) olmasına və portal və hepatosit dəmir yüklənməsinin üstünlük təşkil etməsinə (qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasının artması) [16] gətirib çıxarır ki, daha sonra hədəf orqanın zədələnməsinə səbəb ola biləcək sərbəst dəmir radikalları dövrəyə girir [17]. Bu TAOT pasiyentlərində vaxtaşırı və ya daha teztez həyata keçirilən qanköçürmələr [13] səbəbindən baş verir. Bunu Fəsil 2-dəki kimi göstərmək olar. TAOT pasiyentlərində dəmir yükünün mexanizmi Şəkil 5-1-də göstərilmişdir [18]. Şəkil 5-1. TAOT-da dəmir yükünün mexanizmi. TWGF-1, burulmuş qastrulyasiya faktoru-1; HİF-lər, hipoksiyaya səbəb olan transkripsiya faktorları; TMPRSS6, transmembran proteaza, serin 6; GDF-15, böyümənin diferensiasiyası faktoru-15. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [18].

TAOT pasiyentlərində bağırsaqdan sorulma nəticəsində dəmirin toplanması transfuzional siderozda müşahidə ediləndən daha yavaş baş verir və gündə 3-4 mq-a və ya ildə maksimum 1000 mq-a çata bilər [19]. Qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasının quru çəkisinin ildə orta hesabla 0,38±0,49 mq Fe/q artması yaxın zamanlarda həyata keçirilmiş TAOT pasiyentlərin iştirak etdiyi bir klinik tədqiqatda müşahidə edilmişdir.

Bununla belə, TAOT pasiyentlərində dəmir yükü göstəriciləri ilə yaşın artması arasındakı müsbət əlaqələrin əks olunduğu tədqiqatlardan da göründüyü kimi, dəmir yükü kumulyativ bir prosesdir [17, 21-24]. Beləliklə, TAOT pasiyentlərin böyük qismində son nəticədə qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası klinik təhlükəli hədlərə çatır [16, 20, 23, 2527] və bu pasiyentlərdə 10 yaşdan sonra dəmir yükü ilə bağlı ağırlaşmalar müşahidə edilə bilir [19, 21]. Qeyd etmək lazımdır ki, faktlar delesional hemoglobin H xəstəliyi olan pasiyentlərdə dəmirin digər TAOT pasiyentlərə nisbətən daha yavaş toplana biləcəyini və ciddi səviyyədə dəmir yükünün və ya bununla əlaqəli ağırlaşmaların yalnız 15 yaşdan sonra başlaya biləcəyini göstərir [23, 28, 29]. Baxmayaraq ki, ürək siderozu qanköçürmədən asılı böyük β-talassemiya pasiyentlərində xəstəlik və ölüm hallarının 39

əsas səbəblərindən və profilaktik qərarlar verilməsinin əsas faktorlarından biridir, bununla belə, o, TAOT pasiyentlərində, hətta orqanizmində yüksək səviyyədə dəmir toplanmış şəxslərdə belə, ciddi bir problem kimi görünmür [30-33]. Buna baxmayaraq, xelat terapiya tətbiq olunmamış TAOT pasiyentlərdə serum ferritin səviyyəsində aşkar dəmir yüklənməsi ilə qaraciyər fibrozunun ağırlaşması arasında əlaqə olduğu yaxın dövrlərdə təsdiqlənmişdir [34]. Hepatit-neqativ olan və dəmir yüklənməsi müşahidə olunan TAOT pasiyentlərdə hepatosellulyar karsinomanın meydana gəlməsi faktlarının əks olunduğu hesabatlar da ortaya çıxmağa davam edir [35-40]. Bununla yanaşı, yaxın dövrlərdə həyata keçirilmiş xelat terapiya tətbiq olunmamış 168 TAOT pasiyenti əhatə edən bir tədqiqat maqnit-rezonans tomoqrafiyasında qaraciyərdə aşkar edilən daha yüksək dəmir konsentrasiyası göstəriciləri tromboz, ağciyər hipertenziyası, hipotiroidizm, hipoqonadizm və osteoporozun inkişafının əhəmiyyətli dərəcədə artması riskinin ortaya çıxmasını nümayiş etdirmişdir [26]. Qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasının quru çəkisinin ≥5 mq Fe/q səviyyəsində olması ağırlaşma riskini xeyli artırmışdır [41]. Yaxın zamanlarda 10 illik bir müddət ərzində aparılmış müşahidələr bu nəticələri təsdiqləmiş və serum ferritininin sərhəd göstəricisi ≥800 nq/ml olub, bu səviyyəni keçən bütün pasiyentlərdə ağırlaşma riski yaranmış, serum ferritininin ≤300 nq/ml səviyyəsində olduğu pasiyentlərdə isə heç bir ağırlaşma müşahidə edilməmişdir [42]. Pasiyentlərdə proteinuriyanın olması son illərdə TAOT pasiyentlərində dəmir yüklənməsi ilə renal tubulyar disfunksiyalar arasında əlaqənin olduğunu göstərmiş [43], bəzi pasiyentlərdə isə böyrək xəstəliyinin son mərhələsinə keçmə müşahidə olunmuşdur [44]. Yaxın vaxtlarda həyata keçirilmiş tədqiqatlarda TAOT pasiyentlərində əsasən səssiz beyin infarktının, baş beyin damarının ciddi zədələnməsi və neyronların funksiyasının ciddi zəifləməsinin geniş yayıldığı faktları da əks olunmuş və. bu kimi nəticələr dəmir yüklənməsi olan pasiyentlərdə daha çox yayılmışdır [45-47]. Bu müşahidələr ümumilikdə TAOT pasiyentlərində dəmir yüklənməsi diaqnozunun təcili qoyularaq ağır klinik ağırlaşmaların qarşısını almaq üçün müvafiq müalicə aparılmalı olduğunu göstərir.

TAOT-da dəmir yükünün qiymətləndirilməsi TAOT tədqiqatlarında dəmir yükünün qiymətləndirilməsi transfuziyadan asılı βtalassemiya pasiyentlərinə tətbiq olunan mövcud üsullarla aparılmışdır. Qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyasının qiymətləndirilməsi orqanizmdəki ümumi dəmir səviyyəsinin ölçülməsi üçün qızıl standart olaraq qalır [48]. TAOT pasiyentlərində qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyası birbaşa iynə biopsiyası vasitəsilə ölçülmüşdür [16]; lakin bu prosedurla əlaqəli bir neçə risk mövcuddur. Qaraciyər biopsiyasında ən çox müşahidə edilən mənfi hal inyeksiya yerində ağrının olmasıdır. Daha ciddi ağırlaşma hallarına qanaxma və ya sepsisi aid etmək olar, lakin bunlar nadir hallarda baş verir [49]. Bundan əlavə, sirrozlu pasiyentlərdə qaraciyərdə dəmir toplanmasının qeyri-bərabər olduğu göstərilmişdir ki, bu da nümunələrin götürülməsində xəta baş verməsi riskini doğurur [50-52]. Eyni zamanda, toxuma nümunələrinin hazırlanması üçün istifadə edilən müxtəlif metodlar qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının müxtəlif şəkildə ölçülməsinə səbəb ola bilər [53]. TAOT pasiyentlərində maqnit-rezonans tomoqrafiyasından istifadə etməklə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını qiymətləndirən çoxsaylı tədqiqatlar var [19]. R2 (1 / T2) və ya R2* (1/T2*) impuls ardıcıllığından istifadə edən maqnit-rezonans tomoqrafiyası qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını qiymətləndirmək üçün etibarlı, beynəlxalq səviyyədə təkrarlanan və qeyri-invaziv metodlardır və qaraciyər biopsiyasına uyğunluqları təsdiq edilmişdir [54-61]. Maqnit-rezonans tomoqrafiyası vasitəsilə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının etibarlı şəkildə qiymətləndirilməsi üçün yuxarı

40

hədd, tomoqrafiya cihazının xüsusiyyətlərindən asılı olaraq, quru çəkidə təxminən 30-40 mq Fe/q-dır [55]. Qeyd etmək lazımdır ki, T2* metodu ilk dəfə miokardla bağlı dəmir səviyyəsini qiymətləndirmək üçün hazırlanıb, lakin bu metodun ilk təsviri qaraciyər üçün T2* metodu ilə qaraciyərdəki biopsiya vasitəsilə ölçülən dəmir konsentrasiyası arasında aşkar əlaqənin olduğunu da nümayiş etdirmişdir [62]. Lakin sonradan məlum oldu ki, ilkin T2* metodu qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını təxminən iki dəfə az qiymətləndirib və qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının quru çəkisinin 30 mq Fe/q səviyyəsinədək yol verilən xətanı göstərən yeni kalibrləmə nümayiş etdirilmişdir [63].

Maqnit həssaslığını qiymətləndirən cihazlardan qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını qeyri-invaziv olaraq təyin etmək üçün də istifadə edilə bilər. Bu tip cihazlar superkeçirici kvant tomoqrafiya cihazı və maqnitli dəmir detektorudur [27]. Lakin bu cihazlar az tapıldığı üçün istifadəsi məhduddur. Bundan başqa, superkeçirici kvant tomoqrafiya cihazı, xüsusilə, qaraciyərdə quru çəkisi 3 ilə 10 mq Fe/q arasında dəyişən dəmir konsentrasiyası səviyyələrinin ölçülməsində dəqiq nəticələr vermir. Otaq temperaturunda dəmiri aşkar edən maqnit detektoru kimi daha yeni cihazlar gələcəkdə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası səviyyəsinin az xərclə və qeyri-invaziv şəkildə ölçülməsi imkanı vəd edir. Ürək siderozu T2* maqnit-rezonans tomoqrafiyası vasitəsilə ölçülür və hazırda bu metod ürəyin ölümdən sonrakı biopsiyasında ürəkdə dəmir səviyyəsinin kimyəvi ölçmə ilə korrelyasiya edən həqiqi ölçüsü kimi təsdiqlənmişdir [64].

Lakin daha əvvəl də qeyd edildiyi kimi, mövcud dəlillər TAOT pasiyentlərində qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının hər hansı bir dəyərinə görə ürəkdə dəmir toplanmasının ortaya çıxma ehtimalını göstərməyə kifayət etmir [30-33].

Resursları kasad olan ölkələrdə serum ferritin səviyyəsinin ölçülməsi dəmir yükünün qiymətləndirilməsi məqsədilə mövcud olan yeganə metod ola bilər. Müşahidə xarakterli araşdırmalar TAOT pasiyentlərində serum ferritin səviyyəsi ilə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası arasında müsbət korelyasiyanın mövcudluğunu təsdiq etməyə davam edir [20, 22, 23, 27]; lakin serum ferritini qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasına nisbəti qanköçürmədən asılı β-talassemiyalı pasiyentlərə nisbətən daha azdır [16, 22, 27, 31].

Beləliklə, serum ferritin səviyyəsinin nöqtə ölçmələri qanköçürmədən asılı βtalassemiyalı pasiyentlərin ölçmələrində olduğu kimi izah edilərsə, TAOT pasiyentlərində dəmir yükünün səviyyəsini olduğundan az göstərə və müalicəni gecikdirə bilər [19, 65] (məsələn, qanköçürmədən asılı β-talassemiyalı pasiyentlərdə və qanköçürmədən asılı olmayan β-talassemiya aralıq formalı pasiyentlərdə qaraciyərdə 1000 nq/ml serum ferritin səviyyəsinə uyğun olaraq proqnozlaşdırılan dəmir konsentrasiyası müvafiq olaraq, mövcud 15 göstəricisi ilə müqayisədə təxminən 9 olacaq [22]). TAOT pasiyentlərində digər dəmir yükü göstəricilərindən (məsələn, transferrinlə doyma və ya transferrinlə əlaqəli olmayan dəmir) istifadəyə dair məlumatlar hələ də kifayət qədər deyil [19].

TAOT xəstəliyində dəmir yükü TAOT-da anemiyanın olduğunu nəzərə alsaq, bu xəstəlikdə flebotomiyaya seçim kimi baxmaq olmaz. Dəmirin sorulmasını azaldan və antioksidləşdirici xüsusiyyətlərə malik olan çay istifadəsi kimi bəzi sadə tədbirlərin faydası ola bilər [66, 67]. Lakin TAOT və dəmir yükü olan pasiyentlərdə xelat terapiya qaçılmaz bir variantdır. Keçmişdə TAOT-da dəmir yükü “gözdən qaçırılan” bir hal olduğu üçün TAOT pasiyentlərində xelat terapiyasının effektivliyini və təhlükəsizliyini yalnız az sayda, əsasən, kiçik miqyaslı tədqiqatlar müəyyən etmişdir [68]. Cədvəl 5-1-də TAOT pasiyentlərində xelat terapiyasını öyrənən tədqiqatların icmalı verilmişdir [69].

41

Dərialtı deferoksamin müalicəsi 1980-ci illərdən bəri TAOT pasiyentlərində tədqiq olunan ilk xelatdır. [80, 81]. Çox az sayda (ümumilikdə 14) pasiyentin iştirak etməsinə baxmayaraq, hər iki tədqiqat, cəlb olunmuş pasiyentlərin əksəriyyətində (əsasən, aralıq β-talassemiya) deferoksaminin sidik yolu ilə ciddi miqdarda dəmir çıxarılmasına səbəb ola biləcəyini göstərdi. Lakin dəmir yükünün qiymətləndirilməsinin məhdudluğu (xüsusilə, toxumalardakı dəmirin toplanması) və tədqiqat müddətinin qısa olması ilə əlaqədar olaraq, TAOT-da dəmir yükünə deferoksaminin klinik təsirinə nail olmaq üçün optimal doza, müddət və tətbiq intervalına malik münasib bir xelat rejimi hələ də məlum deyil. Bundan əlavə, deferoksaminin dəri altına yeridilməsi ağrı və narahatlıq yaratdığı üçün dəmir yükünün “səssiz”, lakin “öldürücü” olduğu TAOT pasiyentləri üçün belə bir xelat rejimini qəbul etmək və ona riayət etmək çətin ola bilər. Əslində, TAOT pasiyentlərdə deferasiroksun öyrənilməsi üçün aparılan son tədqiqatlardan əldə edilmiş məlumatlarda [72,73] qeyd edilir ki, tədqiqatlara cəlb edilmiş pasiyentlər əvvəllər deferoksamini yaxşı mənimsəyə bilmədikləri üçün (ara-sıra istifadə) müalicədə uğurlu nəticə əldə edə bilməyiblər. Beləliklə, TAOT pasiyentləri üçün deferoksamin müalicəsinin klinik sınaqlarda qiymətləndirilməsi və məlumatların real klinik praktikada istifadəsi problemli ola bilər. Buna görə də TAOT pasiyentlərində dəmir yükünü aradan qaldırmaq üçün oral xelatorlardan istifadə məntiqi baxımdan daha əlverişli hesab edilirdi və klinikalar tərəfindən qəbul edilməsi daha məqbul hesab edilirdi. Əvvəlki tədqiqat işləri oral deferipron qəbul edən, qanköçürmə aparılmamış hemoqlobin E/β-talassemiyalı pasiyentlərdə serum ferritin səviyyəsində azalma olduğunu göstərmişdir [75,77]. Bununla belə, yalnız doqquz pasiyentdə birbaşa qaraciyər biopsiyası vasitəsilə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının azaldığı müşahidə edilmişdir [77]. Maraqlıdır ki, bəzi pasiyentlərdə eritrositlərin hüceyrə membranlarından dəmir hemixromun çıxarılması və eritropoetin istehsalında artım olduğu qeyd edilmişdir. Bunlar qırmızı qan hüceyrələrinin sağ qalma müddətinin uzadılması və qeyri-effektiv eritropoezin yaxşılaşması ilə əlaqəli ola bilər və müvafiq olaraq, tədqiqatın gedişatında bəzi pasiyentlərdə qanköçürmə ehtiyacının azalmasına səbəb ola bilər [77]. Tailanddan olan splenektomiyalı Hb E/β-talassemiyalı pasiyent tədqiqat dövründə təsadüfi interkurrent infeksiyadan vəfat etmişdir [77]. Aralıq βtalassemiyalı digər dörd pasiyent isə əvvəllər deferipronla müalicə olunmuşlar və bu pasiyentlərdə dəmir yükü göstəricilərində azalma müşahidə edilmişdir [78, 79].

Hemoqlobin H xəstəliyi olan 17 pasiyentdə deferiprondan istifadə edilməklə xelatorun öyrənilməsi üçün yalnız bir tədqiqat aparılmışdır [76]. 6 aylıq deferipron müalicəsindən (pasiyentlərin əksəriyyətində gündə 50 mq/kq ilə başlayaraq, bu miqdar gündə 75 mq/kq-a qədər artırılmışdır) sonra və tədqiqat müddəti boyunca (24 ayadək) serum ferritin səviyyəsində ciddi azalma müşahidə edilmişdir. Lakin qiymətləndirmə metodunun (maqnit-rezonans T1 və T2 siqnal intensivliyi əmsalı) və kontrol qrupun (yaş və genotipi uyğun pasiyentlər) xarakterini nəzərə alsaq, bu tədqiqatda deferipronun qaraciyərdəki dəmirin çıxarılması üzərində effektivliyini izah etmək hələ də çətindir. Bu yaxınlarda aparılan randomizə açıq sınaqda, deferipron (75 mq/kq/gün) qəbul edən aralıq β-talassemiyalı (fenotiplər göstərilməmişdir) 47 pasiyent deferoksamin (5 gün boyunca 50 mq/kq/gün – həmin vaxt deferasiroks təsdiq edilməmişdir) qəbul edən 41 pasiyentlə müqayisə edilmişdir.

42

Cədvəl 5-1. TAOT pasiyentlərində xelat terapiyanı qiymətləndirən tədqiqatlar. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [69].

Təsvir Tədqiqat

Xəstəliyin növü

Öyrənilən dərman vasitəsi

N (pasiyentin yaşı, illər)

Tədqiqat forması

Tədqiqatın vəzifələri

134 (≥10)

Prospektiv, müqayisəsiz, açıq sınaq

Beş il davam edən (davamlı) TAOT (Əsas tədqiqat) və dəmir yükü olan pasiyentlərdə 52 həftə ərzində deferasiroxun effektivliyi (QDK və SF-nin səviyyəsində dəyişikliklə ölçülür) və təhlükəsizliyi

166 (≥10)

Prospektiv, randomizə, ikitərəfli naməlum, plasebo kontrollu sınaq

Nəticələr

Deferasirox

Taher 2016 [70] (THETIS)

Taher 2012, 2013[20, 71] (THALASSA)

Ladis 2010 [72]

TAOT

TAOT

βTalassemiya aralıq forma

Deferasirox (başlanğıc dozası 10 mq/kq/gün), 4 həftə (maks. 20 mq/kq/gün) və ya 24 həftə (maks. 30 mq/kq/gün) ərzində artırılaraq Deferasirox (başlanğıc dozası 5 və ya 10 mq/kq/gün), 24 həftə ərzində artırılaraq (maks. 20 mq/kq/gün) Deferasirox (başlanğıc dozası 10 və ya 20 mq/kq/gün)

11 (25–40)

Prospektiv, kontrolsuz, açıq sınaq

43

Bir il davam edən TAOT (Əsas tədqiqat) və dəmir artıqlığı olan pasiyentlərdə 52 həftə ərzində deferasiroxun effektivliyi (QDK və SF-nin səviyyəsində dəyişikliklə ölçülür ) və təhlükəsizliyi 24 ay ərzində deferasiroxun effektivliyi (qaraciyərdəki və ürəkdəki dəmirin və SF-nin səviyyəsində dəyişikliklərlə ölçülür) və təhlükəsizliyi

12 aydan sonra həm QDK-də, həm də SF-də ciddi† azalma

12 ay sonra plasebo ilə müqayisədə həm QDK-nin, həm də SF-nin səviyyəsində ciddi† azalma, 24 ay ərzində yaxşılaşmanın davam etməsi

12 və 24 ay sonra QDK və SF-nin ilkin göstəricilərində ciddi† azalma

Təsvir Tədqiqat

Voskaridou 2010 [73]

Xəstəliyin növü

Öyrənilən dərman vasitəsi

N (pasiyentin yaşı, illər)

βTalassemiya aralıq forma

Deferasirox (başlanğıc dozası 10 və ya 20 mq/kq/gün)

11 (28–53)

βTalassemiya aralıq forma

Deferiprone (75 mq/kq/gün) və deferoksamin (5 gün ərzində 50 mq/kq/gün) müqayisəsi

47 deferiprone 41 deferoksamin (≥13 il)

Nəticələr

Tədqiqat forması

Tədqiqatın vəzifələri

Prospektiv, kontrolsuz açıq sınaq

β-Talassemiya aralıq formalı və dəmir yüklənməsi olan, müəyyən fasilələrlə qan köçürülən pasiyentlərdə 12 ay ərzində deferasiroxun effektivliyi və təhlükəsizliyi

12 aydan sonra həm qaraciyər T2*-də, həm də SF-də ciddi† yaxşılaşma

Prospektiv, randomizə, açıq sınaq

5 il ərzində effektivliyi və təhlükəsizliyi

Deferiprone və deferoksamin dərman vasitələrinin hər ikisində SF-də müqayisəli azalma

Deferiprone

Calvaruso G 2015[74]

Akrawinthawong 2011 [75]

Chan 2006 [76]

Pootrakul 2003 [77]

Hb E/β-tal

Deferiprone (başlanğıc dozası 50 mq/kq/gün)

30 (18–50)

Prospektiv, kontrolsuz, açıq sınaq

Hb H xəstəliyi

Deferiprone (başlanğıc dozası 50 mq/kq/gün)

17 (29–76)

Prospektiv, kontrollu, açıq sınaq

Deferiprone (başlanğıc dozası 25 və ya 50 mq/kq/gün)

9 (20–48)

Prospektiv, kontrolsuz, açıq sınaq

Hb E/β-tal və ya β-TI

44

Fasiləli qan köçürülən Hb E/β-talessemiyalı pasiyentlərdə 1 il ərzində deferiprone̍nun ürəkdə ağırlaşma ehtimalını azaltmaqda effektivliyi Dəmir yükü olmadan yaşa və Hb H genotipinə uyğun yoxlamalarla müqayisədə, dəmir yükü yüksək olan Hb H-li pasiyentlərdə 18 ay ərzində deferiprone̍nun effektivliyi və toksikliyi 17–86 həftə ərzində deferiprone̍nun effektivliyi və toksikliyi

1 il sonra orta ağciyər arterial təzyiqin və ağciyər vaskulyar müqavimətin ciddi† azalması və SF-də ciddi† azalma

6 və 18 ay sonra SF-də ciddi† azalma

Dörd pasiyentdə SF, QDK, qırmızı hüceyrə membranındakı dəmir və TAOT-da ciddi† azalmalar; qanköçürməyə tələbat azalmışdır

Təsvir Tədqiqat

Xəstəliyin növü

Öyrənilən dərman vasitəsi

N (pasiyentin yaşı, illər)

Tədqiqat forması

Rombos 2000 [78]

βTalassemiya aralıq forma

Deferiprone (75 mq/kq/gün)

3 (>18)

Prospektiv, kontrolsuz, açıq sınaq

Olivieri 1992 [79]

βTalassemiya aralıq forma

Deferiprone (75 mq/kq/gün)

1 (29)

Klinik hal

βTalassemiya aralıq forma

Deferoxamine (24 saat ərzində 150 mq/kq)

4 (18–27)

Deferoxamine Pippard 1988 [80]

Prospektiv, plasebo kontrollu, çarpaz sınaq

Tədqiqatın vəzifələri

Nəticələr

2 il ərzində deferiprone̍nun effektivliyi (SF-də və sidiklə dəmirin atılmasında dəyişiklik) və təhlükəsizliyi 29 yaşlı bir kişinin 9 ay deferiprone ilə müalicəsindən sonra ferritin səviyyəsində dəyişiklik

Bütün pasiyentlərdə 6 ay ərzində SF-də azalma baş vermişdir və bu, 24 ay davam etmişdir; artropatiya və aqranulositoz müşahidə edilməmişdir 6 ay sonra SF- nin səviyyəsi 2174 nq/ml-dən 251 nq/ml-yə düşmüşdür; 9 ay sonra QDK-nin quru çəkisi 14,6 mq Fe/q-dan 1,9 mq Fe/q-a düşmüşdür

Dəmir balansı müsbət olan β-Tİ-li pasiyentlərdə deferoxamine̍nin dəmir balansına təsiri

Deferoxamine ilə 6 günlük müalicədən sonra bütün pasiyentlərdə dəmir balansı mənfi olmuşdur

Deferoxamine 24 saat ərzində sidiklə (Hər biri 20, 40, Prospektiv, Sidiklə dəmirin atılmasında ciddi† 10 dəmirin atılması və 6 ay Cossu P 1981 [81] 60, 80 və 100 kontrolsuz, artım; SF-də əhəmiyyətsiz (1.2–17.3) ərzində SF-nin mq/kq/gün açıq sınaq azalmalar səviyyəsində dəyişiklik olmaqla 3 gün) †p≤0.05; Hb, hemoqlobin; SF, serum ferritin; QDK, qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası; qç, quru çəki; β-tal, β-talassemiya; β-Tİ, aralıq β-Talassemiya. βTalassemiya aralıq forma

45

Bütün pasiyentlər üçün serum ferritininin başlanğıc səviyyəsinin 800-3000 nq/ml, yaş həddinin isə ≥13 olması şərti mövcud idi). Tədqiqat serum ferritin səviyyəsinin 5 il ərzində müqayisəli şəkildə azaldığını göstərmişdir. Lakin qeyd etmək lazımdır ki, pasiyentlər əvvəllər böyük həcmdə hemotransfuziya almışlar və istifadə edilən xelat dozaları daha çox TAT pasiyentlərdə istifadə edilən dozalar olmuşdur. Müşahidə edilmiş əlavə təsirlər mədə-bağırsaq simptomları və oynaq ağrıları və ya artralgiya olmuşdur.

Həmçinin, neytropeniya və aqranulositoz aşkar edilmişdir [74].

TAOT pasiyentlərin cəlb edildiyi kiçik tədqiqatlarda oral dəmir xelatoru deferasiroksla müalicənin ümidverici nəticələri müşahidə edilmişdir [72, 73]. Daha sonra 166 TAOT pasiyenti üzərində aparılan xelat terapiyanın ilk və ən böyük randomizə klinik sınağından məlumatlar əldə edilmişdir (THALASSA) [20]. Sınaq göstərmişdir ki, deferasiroks ilə müalicə, yaşı ≥10, qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının ilkin göstəricisi isə ≥5 mq Fe/q quru çəki olan pasiyentlərdə 12 aylıq müalicədən sonra plasebo ilə müqayisədə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasında ciddi azalmaya səbəb olur. Müvafiq olaraq gündə 5 mq/kq və 10 mq/kq başlanğıc dozası qəbul edən pasiyentlərdə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası quru çəkidə orta hesabla 2,33 ± 0,70 və 4,18 ± 0,69 mq Fe/q-a qədər azalmışdır. Qaraciyərindəki dəmirin konsentrasiyası quru çəkidə >7 mq Fe/q olan və ilkin göstəricilərdən 15% aşağı düşmüş pasiyentlər üçün dozalar 24 həftədə ikiqat artırılmışdır və istənilən kontrol zamanı qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası quru çəkidə 3 mq Fe/q olan zaman dayandırılmışdır. Deferasiroks qəbul edən pasiyentlərdə mənfi halların baş vermə tezliyi plasebodakı kimi olmuşdur. Dərman vasitələri ilə bağlı ən geniş yayılmış əlavə təsirlər ürəkbulanma (6,6 %), qaşıntı (4,8%) və diareya (3,6%) olmuşdur [20]. Analizlər həmçinin göstərmişdir ki, 6 ay ərzində deferasiroksun dozası gündə 10 mq/kq-dan 20 mq/kq-dək artırılmış pasiyentlərdə qaraciyərdəki dəmirin konsentrasiyasında daha ciddi azalmalara nail olunmuşdur. Deferasiroksun təhlükəsizlik profili qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının quru çəkidə 3 mq Fe/q-a çatdıqca xelatı kəsmək hədəfinə yaxınlaşdıqda qüvvədə qalır [82]. Tədqiqatın alt analizləri göstərmişdir ki, deferasiroksun gündəlik 5-10 mq/kq başlanğıc doza qrupları vasitəsilə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasında azalma qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasının, serum ferritininin ilkin göstəricilərindən, yaşdan, cinsdən, irqdən, splenektomiya vəziyyətindən və TAOT-dan asılı olmayaraq, müntəzəmdir [83]. Əsas tədqiqatın genişləndirilməsi göstərmişdir ki, deferasiroks əsas tədqiqatdakı təhlükəsizlik profilinə uyğun təhlükəsizlik profilinə malik olan TAOT pasiyentlərdə dəmir yükünü 2 il ərzində müntəzəm olaraq azaldır. Tədqiqatda iştirak etmiş 166 pasiyentdən 64-ü (38,6%) və 24 pasiyent (14,5%) tədqiqatın sonunadək müvafiq olaraq, qaraciyərdə dəmirin quru çəkidə <5 və <3 mq Fe/q konsentrasiyasına nail olmuşdur [71]. Nəzərə alsaq ki, qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasını heç də həmişə ölçmək mümkün olmur, tədqiqat həmçinin müalicəni başlamaq və ya dayandırmaq üçün istifadə edilən qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası göstəricilərini ən yaxşı proqnozlaşdıran serum ferritin hədlərini müəyyənləşdirmişdir (başlama: ≥800 nq/ml serum ferritin göstəricisi qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının quru çəkidə ≥5 mq Fe/q göstəricisinə uyğun olduqda və dayandırma: ≥300 nq/ml serum ferritin göstəricisi qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının quru çəkidə ≥3 mq Fe/q göstəricisinə uyğun olduqda) [84]. Çox yaxın zamanlarda açıq, kontrolsuz, çoxmərkəzli IV Faza tədqiqat olan THETIS qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasına uyğun olaraq deferasiroksun daha erkən artırılan dozasını araşdırmaqla THALASSA-nın dəlilini qüvvətləndirmişdir (4-cü həftə: qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasının ilkin göstəricilərinə uyğun olaraq artırma; 24-cü həftə: qaraciyərdə

46

dəmirin konsentrasiyasının reaksiyasına uyğun olaraq uyğunlaşdırma, maksimum doza gündəlik 30 mq/kq). Qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyası quru çəkidə 1,5 mq Fe/q olan ilkin göstəricidən 52-ci həftədə 1,5 mq Fe/q-a qədər ciddi şəkildə azalmışdır (p<0.0001).

Dərman vasitələri ilə əlaqədar ən çox rast gəlinən əlavə təsirlər mədə-bağırsaqda, qarın nahiyəsində narahatlıq, diareya və ürəkbulanma (n=6 hər biri) olmuşdur. Bu məlumatlar dəmir artıqlığı ilə müşayiət olunan TAOT pasiyentlərində deferasiroksun dozalarının daha erkən dövrdə artırılmasını dəstəkləyir [70].

Deferasiroks 23 yanvar 2013-cü il tarixində ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) tərəfindən ilk müalicə mərhələsi üçün təsdiq edilmişdir və yaşı 10 və daha çox olan TAOT pasiyentlərində dəmir yükünü azaltmaq üçün yeganə təsdiq edilmiş müalicədir.

Deferasiroks həmçinin 16 noyabr 2021-ci il tarixində Avropa Dərman Vasitələri Agentliyi (EMA) tərəfindən TAOT olan 10 yaşlı və daha böyük pasiyentlərdə deferoksaminlə müalicənin əks-göstəriş olduğu və ya qeyri-münasib olduğu hallarda xelat terapiyası tələb edən xroniki dəmir yükünün müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Lakin qeyd etmək lazımdır ki, deferasiroks “xüsusi olaraq” TAOT pasiyentlər üçün təsdiq edilmiş yeganə dəmir xelatoru olaraq qalır. Əksər Avropa ölkələrində deferoksamin etiketi onun TAOT pasiyentlərdə istifadəsinə icazə verir, baxmayaraq ki, bu, TAOT pasiyentlər üzərində aparılmış xüsusi kliniki tədqiqatlara əsaslanmamışdır.

Qeyd etmək lazımdır ki, yaxın zamanlarda yeni bir deferasiroks formulu hazırlanmışdır.

Nazik təbəqə ilə örtülmüş deferasiroks film örtüklü tablet formulu (FÖT) 2015-ci ildə FDA tərəfindən, 2016-cı ildə isə EMA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Deferasiroks FÖT heç bir hazırlama və ya qarışdırma tələb etmədiyi və yüngül bir yeməklə qəbul edilə bildiyi üçün hazırlama və qəbul etmə baxımından müəyyən dərəcədə asanlıq yaradır. Bu tableti həmçinin əzmək və yumşaq qidaların üzərinə səpmək mümkündür. Bundan əlavə, deferasiroks FÖT-ün tərkibində mədə-bağırsaqda narahatlıq yarada biləcək heç bir laktoza və ya natrium-laurilsulfat yoxdur. Bioyararlanması yüksək olduğundan deferasirox FÖT suda parçalana bilən tabletlərlə müqayisədə 30% daha az çökür (FÖT üçün 7, 14, 21 və 28 mq/kq/gün, suda parçalana bilən tabletlər üçün isə 10, 20, 30 və 40 mq/kq/gün). Pasiyentlər üçün FÖT üzərində göstərilmiş müşahidə cədvəli suda parçalana bilən tabletlərin üzərindəki ilə eynidir. Qanköçürmədən asılı talassemiyalı pasiyentlərin məlumatına görə, təsadüfi seçmə üsulu ilə seçilmiş sınağın 2-ci mərhələsində FÖT suda parçalana bilən tabletlərlə müqayisədə daha münasib olmuş, daha çox məmnunluq yaratmış, daha yaxşı dada malik olmuş və daha az narahatlıq yaratmışdır [85].

Beləliklə, hazırda dəmir yükü ilə bağlı ağırlaşmaların daha çox görüldüyü 10 və ya daha yuxarı yaşda olan TAOT pasiyentlər və qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası quru çəkidə ≥5 mq Fe/q və ya serum ferritin səviyyəsi ≥800 nq/ml olan pasiyentlər (bu da yenə də dəmirlə əlaqədar ciddi ağırlaşma riskinin artmağa başladığı hədləri göstərir) üçün də təhlükəsiz və effektiv xelat müalicəsi mövcuddur [26, 42]. TAT pasiyentlərdən əldə edilən məlumatlar əsasında TAOT pasiyentlərin qaraciyərindəki dəmir konsentrasiyası hədlərinin ideal serum ferritin səviyyəsinə və xelat terapiyasının pasiyentlərə uyğunlaşdırılmasına dair məlumatları proqnozlaşdırmaq mümkün olmadığı üçün sonuncusu aktual olaraq qalır (məsələn, 1000-2500 nq/ml serum ferritin göstəricisi və ya qaraciyərdə dəmirin quru çəkidə 7-15 mq Fe/q konsentrasiyası), belə ki bunlar TAOT pasiyentlərdə qeyri-mütənasib ürək göstəricilərindən istifadə edilməklə, həmçinin pasiyentlərin bu iki qrupu üçün serum ferritininin izahında yuxarıdakı fərqlilik nəzərə

47

alınmaqla müəyyənləşdirilmişdir [65]. Xelat müalicəsinin hədəfi qaraciyərdə quru çəkidə 3 mq Fe/q dəmir konsentrasiyasına və ya 300 nq/ml serum ferritin göstəricisinə nail olmaqdır. Pasiyentlərdə serum ferritin səviyyəsinin 300-800 nq/ml olduğu və qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının müəyyənləşdirilməsinin mümkün olmadığı hallarda problem bu pasiyentlərin təqribən 50%-də yenə də qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının quru çəkidə ≥5 mq Fe/q olmasıdır [84]. Belə hallarda serum ferritin səviyyəsi 300-800 nq/ml olan pasiyentlərdə qaraciyərdə bu cür dəmir konsentrasiyasını müəyyənləşdirmək üçün ehtimal əyrisi təklif edilmişdir, baxmayaraq ki, bu qərar dəmir yükünün vəziyyətini göstərən digər laborator və ya klinik göstəricilərin müşahidəsinə əsasən yəqin ki fərdiləşdirilmiş olaraq qalacaq [69, 86-88].

TAOT pasiyentlərdə ağırlaşma riskinin azaldılmasında xelat terapiyanın faydalı təsirini müşahidə xarakterli tədqiqatlar da göstərir. Bu istiqamətdə uzunmüddətli əlavə tədqiqatların aparılması da gözlənilir [34, 89].

TAOT pasiyentlərdə dəmir pozğunluğunun aradan qaldırılmasına yönəlmiş yeni müalicə növləri TAOT ilə bağlı problemin bir qismi odur ki, dəmir xelatorlarından heç biri orqanizmdə dəmirin balanslaşdırılması üçün təbii olaraq mövcud olan mexanizmləri hədəfə almır.

Son illərdə baş verən yeniliklər xüsusilə əsas dəmir yükünün müşahidə olunduğu TAOT pasiyentlərində dəmir yükünü daha effektiv şəkildə aradan qaldırmağın alternativ yollarını təklif edir. Daha əvvəl də qeyd edildiyi kimi, dəmirin sorulmasını və istifadəsini məhdudlaşdırmada hepsidin əsas rollardan birini oynayır [90]. Tədqiqata cəlb edilmiş aralıq β-talassemiyalı siçanlarda hepsidinin orta transgen göstəricisi qaraciyərdə dəmir yüklənməsini azaltmış və qırmızı hüceyrələrin ömrünü uzatmış, qeyri-effektiv eritropoez və dəmir yükü arasında ikiistiqamətli əlaqəni göstərən hemoqlobin səviyyələrini və splenomeqaliyanın yaxşılaşmasını artırmışdır [91]. Yaxın zamanlarda həyata keçirilmiş ilkin klinik tədqiqatlar uzun müddət fəaliyyətdə olan hepsidin analoqlarının (minihepsidinlər) dəmirin sorulmasını və dəmir yükünün aradan qaldırılmasında istifadəsini məhdudlaşdırmaqda faydalı ola biləcəyini və qeyri-effektiv eritropoezdə faydalı təsirlərinin ola biləcəyini göstərmişdir [92-94]. Digər bir alternativ yanaşma endogen hepsidin istehsalını stimullaşdırmaqdır. Buna nail olmağın effektiv yollarından biri hepsidinin qaraciyərdən çıxmasında əsas rollardan birini oynayan TMPRSS6 metalloproteazanın azaldılaraq tənzimlənməsidir. TMPRSS6 metalloproteazanın inaktivliyi də hepsidin səviyyəsinin artmasına, dəmir yükünün və qeyri-effektiv eritropoezin yaxşılaşmasına gətirib çıxarır [5, 93, 95]. TMPRSS6-nı hədəf alan anti-həssas oliqonukleotidlər və siRNA-lardan hepsidini stimullaşdırmaq, dəmir yükünü azaltmaq və qeyri-effektiv eritropoezi yaxşılaşdırmaq üçün effektiv şəkildə istifadə edilmişdir. Bu yanaşmadan ilkin klinik dəmir yüklənməsi olan modellərdə istifadə etməklə həmçinin eritrositlərin ömrü uzadılmışdır. Bu, dəmir yüklənməsini daha da azaltmaq üçün alternativ bir yanaşma ola bilər. Bu cür yeni müalicələrin hamısının klinik sınaq məlumatları gözlənilir.

48

Praktik tövsiyələr ❖ ≥10 yaşlı TAOT pasiyentlərin hamısında dəmir yükünün vəziyyətini tez-tez qiymətləndirmək lazımdır (delesional hemoqlobin H xəstəliyi olan pasiyentlərdə ≥15 yaş həddi götürülə bilər) ❖ TAOT pasiyentlərdə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını və ya serum ferritinini ölçməklə dəmir yükünü qiymətləndirmək lazımdır: ▪ Maqnit-rezonans qiymətləndirməsi tövsiyə edilir.

Maqnit-rezonans tomoqrafiyasını əldə etmək mümkün olmazsa, dəmir konsentrasiyasını ölçmək üçün digər metodlardan istifadə edilə bilər.

▪ Qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını ölçmək mümkün olmadıqda, dəmir yükünün qiymətləndirilməsində əsas göstərici kimi serum ferritin göstəricisi nəzərə alınmalıdır ▪ Serum ferritin səviyyəsinin ilkin və hər 3 aydan bir qiymətləndirilməsi aparılmalıdır ▪ Xelat müalicəsi almayan pasiyentlərdə ilkin və hər 12 aydan bir qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasının qiymətləndirilməsi həyata keçirilməlidir (xelyasiya üçün göstəriləndən aşağı səviyyələr və ya müalicənin məqsədinə nail olduqdan sonra xelyasiyanın dayandırılması). Xelat terapiyası alan pasiyentlərdə isə hər 612 aydan bir (və ya xelat dozasında dəyişiklik tələb olunarsa daha erkən) bu qiymətləndirmə aparılmalıdır ▪ Dəmir yükünün yeganə göstəricisi qeyri-effektiv eritropoezin ağırlığının klinik göstəriciləri olduğu halda, serum ferritin səviyyəsinin interpretasiyasını dəstəkləmək üçün digər ənənəvi və ya eksperimental dəmir tədqiqatlarından, həmçinin göstəricilərindən istifadə etmək olar ▪ TAOT pasiyentlərdə ürəyin T2* maqnit-rezonans tomoqrafiyasından istifadə geniş olaraq tövsiyə edilməyə bilər. Onu kəskin dəmir yükü olan pasiyentlərdə və ya klinik göstəriş olduğu halda nəzərdən keçirmək olar ❖ Aşağıdakılardan hər hansı biri aşkar edildikdə, ≥10 yaşlı TAOT pasiyentlərdə deferasiroksla xelat terapiyaya başlamaq lazımdır: ▪ Qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası quru çəkidə ≥5 mq Fe/q olduqda ▪ Serum ferritin səviyyəsi ≥800 nq/ml olduqda ▪ Serum ferritin səviyyəsi >300 - <800 nq/ml olduqda (qaraciyərdə dəmir konsentrasiyasını ölçmək mümkün deyil) və digər klinik və ya laborator göstəricilər dəmir yükünü göstərdikdə ❖ Deferasiroks terapiyası aşağıdakı kimi qəbul edilməlidir: ▪ Başlanğıc dozası: 10 mq/kq/gün ▪ 1 aydan sonra dozanı aşağıdakı kimi artırmaq: o Qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyasının ilkin göstəriciləri quru çəkidə ≥5 - ≤7 mq Fe/q və ya serum ferritin ≥800 - ≤1500 nq/ml olduqda: heç bir artırılma olmur o Qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyasının ilkin göstəriciləri quru çəkidə >7 - ≤15 mq Fe/q və ya serum ferritin >1500 - ≤3000 nq/ml olduqda: gündə 15 mq/kq-a qədər artırılma

49

▪

▪

▪

▪ ▪

o Qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyasının ilkin göstəriciləri quru çəkidə >15mq Fe/q və ya serum ferritin >300 nq/ml olduqda: gündə 20 mq/kq-a qədər artırılma 6 aydan sonra dozanı aşağıdakı kimi əlavə artırmaq: o Qaraciyərdəki 6 aylıq dəmir konsentrasiyası quru çəkidə ≥3 - ≤7 mq Fe/q və ya serum ferritin ≥300 - ≤1500 nq/ml olduqda: eyni doza (gündə maksimum 10 mq/kq) o Qaraciyərdəki 6 aylıq dəmir konsentrasiyası quru çəkidə >7 - ≤15 mq Fe/q və ya serum ferritin >1500 - ≤3000 nq/ml olduqda: dozanı gündə 5 mq/kqa qədər artırma (gündə maksimum 20 mq/kq) o Qaraciyərdəki 6 aylıq dəmir konsentrasiyası quru çəkidə >15mq Fe/q və ya serum ferritin >300 nq/ml olduqda: dozanı gündə 5-10 mq/kq-a qədər artırma (gündə maksimum 30 mq/kq). Hazırda deferasiroksun TAOT pasiyentlərdə gündə 20 mq/kq-dan yüksək dozada verilməsinə icazə verilmir; bu tövsiyə THETIS sınağından götürülmüş məlumatlar əsasında klinik ekspertlərin rəyinə əsaslanır [70] Pasiyentlərdə qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyası quru çəkidə 3 mq Fe/q-a və ya serum ferritin səviyyəsi 300 nq/ml-ə çatdıqda, deferasiroks terapiyası dayandırılmalı və daha əvvəl göstərilmiş dəmir yükünün təqibi davam etdirilməlidir Film örtüklü deferasirox tabletləri üçün münasib dozalardan istifadə edilməlidir: FÖT üçün 3,5, 7, 11,5, 14, 21 mq/kq/gün, suda parçalanan tabletlər üçün isə 5, 10, 15, 20, 30 mq/kq/gün Təhlükəsizliyin müşahidəsi zamanı qanköçürmədən asılı β-talassemiyalı pasiyentlərdə istifadə edilən standart qaydalara riayət edilməlidir Qaydalara riayət edilməsi yaxından monitorinq edilməlidir

❖ Şəkil 5-2-də TAOT pasiyentləri üçün yuxarıdakı tövsiyələrə uyğun olaraq dəmir yükünün qiymətləndirilməsi və aradan qaldırılması alqoritmi göstərilmişdir ❖ Daha geniş, randomizə tədqiqatlar aparılmadan digər xelatorlardan istifadə tövsiyə edilməyə bilər ❖ TAOT pasiyentlərdə çay istifadəsinə üstünlük verilməlidir, belə ki bu, bağırsaqdan dəmirin sorulmasının azaldılmasında müəyyən qədər faydalı ola bilər ❖ Davamlı olaraq və tez-tez qan köçürülməsi tələb olunan TAOT pasiyentlərdə dəmir yükü TAT pasiyentlərdə olduğu kimi müalicə olunmalıdır

50

Şəkil 5-2. TAOT pasiyentlər üçün dəmir yükünün qiymətləndirilməsi və aradan qaldırılması alqoritmi. SF, serum ferritin səviyyəsi nq/ml ilə göstərilmişdir; QDK, qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası quru çəkildə mq Fe/q ilə göstərilmişdir; DFX, deferasiroks. Film örtüklü Deferasirox tabletləri üçün dozalar 3.5, 7, 11.5, 14, 21 mq/kq/gün, suda parçalanan tabletlər üçün isə 5, 10, 15, 20, 30 mq/kq-dır. * Serum ferritin səviyyəsi >300-800 nq/ml olduqda və qaraciyərdəki dəmir konsentrasiyasını ölçmək mümkün olmadıqda, digər klinik və ya laborator ölçülər dəmir yükünü göstərdikdə, xelat müalicəyə başlayın. Hazırda †Deferasiroxun TAOT pasiyentlərdə gündə 20 mq/kq-dan yüksək dozada verilməsinə icazə verilmir; bu tövsiyə THETIS sınağından götürülmüş məlumatlar əsasında klinik ekspertlərin verdiyi rəyə əsaslanır [70].

51

İstinadlar 1. Gardenghi S, Marongiu MF, Ramos P, Guy E, Breda L, Chadburn A, Liu Y, Amariglio N, Rechavi G, Rachmilewitz EA, Breuer W, Cabantchik ZI, Wrighting DM, Andrews NC, de Sousa M, Giardina PJ, Grady RW, Rivella S. Ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia is characterized by increased iron absorption mediated by down-regulation of hepcidin and up-regulation of ferroportin. Blood 2007;109(11):50275035.

2. Ginzburg Y, Rivella S. beta-thalassemia: a model for elucidating the dynamic regulation of ineffective erythropoiesis and iron metabolism. Blood 2011;118(16):4321-4330.

3. Tanno T, Porayette P, Sripichai O, Noh SJ, Byrnes C, Bhupatiraju A, Lee YT, Goodnough JB, Harandi O, Ganz T, Paulson RF, Miller JL. Identification of TWSG1 as a second novel erythroid regulator of hepcidin expression in murine and human cells. Blood 2009;114(1):181-186.

4. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002;110(7):1037-1044.

5. Nai A, Pagani A, Mandelli G, Lidonnici MR, Silvestri L, Ferrari G, Camaschella C. Deletion of TMPRSS6 attenuates the phenotype in a mouse model of beta-thalassemia. Blood 2012;119(21):5021-5029.

6. Parrow NL, Gardenghi S, Ramos P, Casu C, Grady RW, Anderson ER, Shah YM, Li H, Ginzburg YZ, Fleming RE, Rivella S. Decreased hepcidin expression in murine beta-thalassemia is associated with suppression of Bmp/Smad signaling. Blood 2012;119(13):3187-3189.

7. Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with beta thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011;47(4):232-234.

8. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, Goh SH, Staker P, Lee YT, Moroney JW, Reed CH, Luban NL, Wang RH, Eling TE, Childs R, Ganz T, Leitman SF, Fucharoen S, Miller JL. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med 2007;13(9):1096-1101.

9. Tanno T, Rabel A, Lee YT, Yau YY, Leitman SF, Miller JL. Expression of growth differentiation factor 15 is not elevated in individuals with iron deficiency secondary to volunteer blood donation. Transfusion 2010;50(7):1532-1535.

10. Casanovas G, Spasic MV, Casu C, Rivella S, Strelau J, Unsicker K, Muckenthaler MU. The murine growth differentiation factor 15 is not essential for systemic iron homeostasis in phlebotomized mice.

Haematologica 2013;98(3):444-447.

11. Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet 2014;46(7):678-684.

12. Kautz L, Jung G, Du X, Gabayan V, Chapman J, Nasoff M, Nemeth E, Ganz T. Erythroferrone contributes to hepcidin suppression and iron overload in a mouse model of beta-thalassemia. Blood 2015;126(17):2031-2037.

13. Porter JB, Cappellini MD, Kattamis A, Viprakasit V, Musallam KM, Zhu Z, Taher AT. Iron overload across the spectrum of non-transfusion-dependent thalassaemias: role of erythropoiesis, splenectomy and transfusions. Br J Haematol 2017;176(2):288-299.

14. Taher AT, Musallam KM, Saliba AN, Graziadei G, Cappellini MD. Hemoglobin level and morbidity in nontransfusion-dependent thalassemia. Blood Cells Mol Dis 2015;55(2):108-109.

15. Rivella S. The role of ineffective erythropoiesis in non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S12-15.

16. Origa R, Galanello R, Ganz T, Giagu N, Maccioni L, Faa G, Nemeth E. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica 2007;92(5):583-588.

17. Taher A, Musallam KM, El Rassi F, Duca L, Inati A, Koussa S, Cappellini MD. Levels of non-transferrinbound iron as an index of iron overload in patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2009;146(5):569-572.

18. Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Iron overload in beta-thalassemia intermedia: an emerging concern. Curr Opin Hematol 2013;20(3):187-192.

19. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Taher AT. Iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S16-19.

20. Taher AT, Porter J, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, Siritanaratkul N, Galanello R, Karakas Z, Lawniczek T, Ros J, Zhang Y, Habr D, Cappellini MD. Deferasirox reduces iron overload significantly in nontransfusion-dependent thalassemia: 1-year results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood 2012;120(5):970-977.

52

21. Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

22. Taher A, El Rassi F, Isma'eel H, Koussa S, Inati A, Cappellini MD. Correlation of liver iron concentration determined by R2 magnetic resonance imaging with serum ferritin in patients with thalassemia intermedia.

Haematologica 2008;93(10):1584-1586.

23. Lal A, Goldrich ML, Haines DA, Azimi M, Singer ST, Vichinsky EP. Heterogeneity of hemoglobin H disease in childhood. N Engl J Med 2011;364(8):710-718.

24. Chen FE, Ooi C, Ha SY, Cheung BM, Todd D, Liang R, Chan TK, Chan V. Genetic and clinical features of hemoglobin H disease in Chinese patients. N Engl J Med 2000;343(8):544-550.

25. Olivieri NF, De Silva S, Premawardena A, Sharma S, Viens AM, Taylor CM, Brittenham GM, Weatherall DJ. Iron overload and iron-chelating therapy in hemoglobin E-beta thalassemia. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22(6):593-597.

26. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Motta I, Graziadei G, Tamim H, Taher AT. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with beta thalassemia intermedia.

Haematologica 2011;96(11):1605-1612.

27. Pakbaz Z, Fischer R, Fung E, Nielsen P, Harmatz P, Vichinsky E. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in transfusion independent thalassemia patients as compared to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients. Pediatr Blood Cancer 2007;49(3):329-332.

28. Tso SC, Loh TT, Todd D. Iron overload in patients with haemoglobin H disease. Scand J Haematol 1984;32(4):391-394.

29. Laosombat V, Viprakasit V, Chotsampancharoen T, Wongchanchailert M, Khodchawan S, Chinchang W, Sattayasevana B. Clinical features and molecular analysis in Thai patients with HbH disease. Ann Hematol 2009;88(12):1185-1192.

30. Origa R, Barella S, Argiolas GM, Bina P, Agus A, Galanello R. No evidence of cardiac iron in 20 never- or minimally-transfused patients with thalassemia intermedia. Haematologica 2008;93(7):1095-1096.

31. Taher AT, Musallam KM, Wood JC, Cappellini MD. Magnetic resonance evaluation of hepatic and myocardial iron deposition in transfusion-independent thalassemia intermedia compared to regularly transfused thalassemia major patients. Am J Hematol 2010;85(4):288-290.

32. Roghi A, Cappellini MD, Wood JC, Musallam KM, Patrizia P, Fasulo MR, Cesaretti C, Taher AT. Absence of cardiac siderosis despite hepatic iron overload in Italian patients with thalassemia intermedia: an MRI T2* study. Ann Hematol 2010;89(6):585-589.

33. Mavrogeni S, Gotsis E, Ladis V, Berdousis E, Verganelakis D, Toulas P, Cokkinos DV. Magnetic resonance evaluation of liver and myocardial iron deposition in thalassemia intermedia and b-thalassemia major. Int J Cardiovasc Imaging 2008;24(8):849-854.

34. Musallam KM, Motta I, Salvatori M, Fraquelli M, Marcon A, Taher AT, Cappellini MD. Longitudinal changes in serum ferritin levels correlate with measures of hepatic stiffness in transfusion-independent patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2012;49(3-4):136-139.

35. Maakaron JE, Cappellini MD, Graziadei G, Ayache JB, Taher AT. Hepatocellular carcinoma in hepatitisnegative patients with thalassemia intermedia: a closer look at the role of siderosis. Ann Hepatol 2013;12(1):142-146.

36. Restivo Pantalone G, Renda D, Valenza F, D'Amato F, Vitrano A, Cassara F, Rigano P, Di Salvo V, Giangreco A, Bevacqua E, Maggio A. Hepatocellular carcinoma in patients with thalassaemia syndromes: clinical characteristics and outcome in a long term single centre experience. Br J Haematol 2010;150(2):245-247.

37. Borgna-Pignatti C, Vergine G, Lombardo T, Cappellini MD, Cianciulli P, Maggio A, Renda D, Lai ME, Mandas A, Forni G, Piga A, Bisconte MG. Hepatocellular carcinoma in the thalassaemia syndromes. Br J Haematol 2004;124(1):114-117.

38. Mancuso A. Hepatocellular carcinoma in thalassemia: A critical review. World J Hepatol 2010;2(5):171174.

39. Maakaron JE, Musallam KM, Ayache JB, Jabbour M, Tawil AN, Taher AT. A liver mass in an ironoverloaded thalassaemia intermedia patient. Br J Haematol 2013;161(1):1.

40. Moukhadder HM, Halawi R, Cappellini MD, Taher AT. Hepatocellular carcinoma as an emerging morbidity in the thalassemia syndromes: A comprehensive review. Cancer 2017;123(5):751-758.

41. Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013;51(1):35-38.

42. Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Graziadei G, Magestro M, Wulff J, Pietri G, Taher AT. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusion-independent patients with betathalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014;99(11):e218-221.

53

43. Ziyadeh FN, Musallam KM, Mallat NS, Mallat S, Jaber F, Mohamed AA, Koussa S, Taher AT. Glomerular Hyperfiltration and Proteinuria in Transfusion-Independent Patients with beta-Thalassemia Intermedia.

Nephron Clin Pract 2012;121(3-4):c136-c143.

44. Mallat NS, Musallam KM, Mallat SG, Ziyadeh FN, Koussa S, Taher AT. End stage renal disease in six patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013;51(3):146-148.

45. Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in beta-thalassemia intermedia: breaking the silence. Thromb Res 2012;130(5):695-702.

46. Musallam KM, Beydoun A, Hourani R, Nasreddine W, Raad R, Koussa S, Taher AT. Brain magnetic resonance angiography in splenectomized adults with beta-thalassemia intermedia. Eur J Haematol 2011;87(6):539-546.

47. Musallam KM, Nasreddine W, Beydoun A, Hourani R, Hankir A, Koussa S, Haidar M, Taher AT. Brain positron emission tomography in splenectomized adults with beta-thalassemia intermedia: uncovering yet another covert abnormality. Ann Hematol 2012;91(2):235-241.

48. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, Ripalti M, Baronciani D, Giardini C, Galimberti M, Polchi P, Lucarelli G. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 2000;343(5):327-331.

49. Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, Giusti G. Complications following percutaneous liver biopsy. A multicentre retrospective study on 68,276 biopsies. J Hepatol 1986;2(2):165-173.

50. Ambu R, Crisponi G, Sciot R, Van Eyken P, Parodo G, Iannelli S, Marongiu F, Silvagni R, Nurchi V, Costa V, et al. Uneven hepatic iron and phosphorus distribution in beta-thalassemia. J Hepatol 1995;23(5):544549.

51. Villeneuve JP, Bilodeau M, Lepage R, Cote J, Lefebvre M. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J Hepatol 1996;25(2):172-177.

52. Emond MJ, Bronner MP, Carlson TH, Lin M, Labbe RF, Kowdley KV. Quantitative study of the variability of hepatic iron concentrations. Clin Chem 1999;45(3):340-346.

53. Butensky E, Fischer R, Hudes M, Schumacher L, Williams R, Moyer TP, Vichinsky E, Harmatz P. Variability in hepatic iron concentration in percutaneous needle biopsy specimens from patients with transfusional hemosiderosis. Am J Clin Pathol 2005;123(1):146-152.

54. Hankins JS, McCarville MB, Loeffler RB, Smeltzer MP, Onciu M, Hoffer FA, Li CS, Wang WC, Ware RE, Hillenbrand CM. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood 2009;113(20):4853-4855.

55. Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:443450.

56. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, Tyzka JM, Carson S, Nelson MD, Coates TD. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood 2005;106(4):1460-1465.

57. St Pierre TG, Clark PR, Chua-anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood 2005;105(2):855-861.

58. Voskaridou E, Douskou M, Terpos E, Papassotiriou I, Stamoulakatou A, Ourailidis A, Loutradi A, Loukopoulos D. Magnetic resonance imaging in the evaluation of iron overload in patients with beta thalassaemia and sickle cell disease. Br J Haematol 2004;126(5):736-742.

59. Cheng HL, Holowka S, Moineddin R, Odame I. Liver iron overload assessment by T *2 magnetic resonance imaging in pediatric patients: an accuracy and reproducibility study. Am J Hematol 2012;87(4):435-437.

60. Saiviroonporn P, Viprakasit V, Sanpakit K, Wood JC, Krittayaphong R. Intersite validations of the pixelwise method for liver R2* analysis in transfusion-dependent thalassemia patients: a more accessible and affordable diagnostic technology. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2012;5(2):91-95.

61. Kirk P, He T, Anderson LJ, Roughton M, Tanner MA, Lam WW, Au WY, Chu WC, Chan G, Galanello R, Matta G, Fogel M, Cohen AR, Tan RS, Chen K, Ng I, Lai A, Fucharoen S, Laothamata J, Chuncharunee S, Jongjirasiri S, Firmin DN, Smith GC, Pennell DJ. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among five thalassemia centers. J Magn Reson Imaging 2010;32(2):315-319.

62. Anderson LJ, Holden S, Davis B, Prescott E, Charrier CC, Bunce NH, Firmin DN, Wonke B, Porter J, Walker JM, Pennell DJ. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J 2001;22(23):2171-2179.

63. Garbowski MW, Carpenter JP, Smith G, Pennell DJ, Porter JB. Calibration of improved T2* method for the estimation of liver iron concentration in transfusional iron overload [abstract]. Blood 2009;114(22):2004.

54

64. Carpenter JP, He T, Kirk P, Roughton M, Anderson LJ, de Noronha SV, Sheppard MN, Porter JB, Walker JM, Wood JC, Galanello R, Forni G, Catani G, Matta G, Fucharoen S, Fleming A, House MJ, Black G, Firmin DN, St Pierre TG, Pennell DJ. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation 2011;123(14):1519-1528.

65. Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Iron overload in beta-thalassemia intermedia: an emerging concern. Curr Opin Hematol 2013.

66. de Alarcon PA, Donovan ME, Forbes GB, Landaw SA, Stockman JA, 3rd. Iron absorption in the thalassemia syndromes and its inhibition by tea. N Engl J Med 1979;300(1):5-8.

67. Thephinlap C, Ounjaijean S, Khansuwan U, Fucharoen S, Porter JB, Srichairatanakool S. Epigallocatechin3-gallate and epicatechin-3-gallate from green tea decrease plasma non-transferrin bound iron and erythrocyte oxidative stress. Med Chem 2007;3(3):289-296.

68. Taher AT, Porter JB, Kattamis A, Viprakasit V, Cappellini MD. Efficacy and safety of iron-chelation therapy with deferoxamine, deferiprone, and deferasirox for the treatment of iron-loaded patients with nontransfusion-dependent thalassemia syndromes. Drug design, development and therapy 2016;10:40734078.

69. Taher AT, Viprakasit V, Musallam KM, Cappellini MD. Treating iron overload in patients with nontransfusion-dependent thalassemia. Am J Hematol 2013;88(5):409-415.

70. Taher AT, Cappellini MD, Aydinok Y, Porter JB, Karakas Z, Viprakasit V, Siritanaratkul N, Kattamis A, Wang C, Zhu Z, Joaquin V, Uwamahoro MJ, Lai YR. Optimising iron chelation therapy with deferasirox for non-transfusion-dependent thalassaemia patients: 1-year results from the THETIS study. Blood Cells Mol Dis 2016;57:23-29.

71. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, Siritanaratkul N, Galanello R, Karakas Z, Lawniczek T, Habr D, Ros J, Zhu Z, Cappellini MD. Deferasirox effectively reduces iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia (NTDT) patients: 1-year extension results from the THALASSA study. Ann Hematol 2013;92(11):1485-1493.

72. Ladis V, Berdousi H, Gotsis E, Kattamis A. Deferasirox administration for the treatment of nontransfusional iron overload in patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;151(5):504-508.

73. Voskaridou E, Plata E, Douskou M, Papadakis M, Delaki EE, Christoulas D, Terpos E. Treatment with deferasirox (Exjade) effectively decreases iron burden in patients with thalassaemia intermedia: results of a pilot study. Br J Haematol 2010;148(2):332-334.

74. Calvaruso G, Vitrano A, Di Maggio R, Lai E, Colletta G, Quota A, Gerardi C, Rigoli LC, Sacco M, Pitrolo L, Maggio A. Deferiprone versus deferoxamine in thalassemia intermedia: Results from a 5-year long-term Italian multicenter randomized clinical trial. Am J Hematol 2015;90(7):634-638.

75. Akrawinthawong K, Chaowalit N, Chatuparisuth T, Siritanaratkul N. Effectiveness of deferiprone in transfusion-independent beta-thalassemia/HbE patients. Hematology 2011;16(2):113-122.

76. Chan JC, Chim CS, Ooi CG, Cheung B, Liang R, Chan TK, Chan V. Use of the oral chelator deferiprone in the treatment of iron overload in patients with Hb H disease. Br J Haematol 2006;133(2):198-205.

77. Pootrakul P, Sirankapracha P, Sankote J, Kachintorn U, Maungsub W, Sriphen K, Thakernpol K, Atisuk K, Fucharoen S, Chantraluksri U, Shalev O, Hoffbrand AV. Clinical trial of deferiprone iron chelation therapy in beta-thalassaemia/haemoglobin E patients in Thailand. Br J Haematol 2003;122(2):305-310.

78. Rombos Y, Tzanetea R, Konstantopoulos K, Simitzis S, Zervas C, Kyriaki P, Kavouklis M, Aessopos A, Sakellaropoulos N, Karagiorga M, Kalotychou V, Loukopoulos D. Chelation therapy in patients with thalassemia using the orally active iron chelator deferiprone (L1). Haematologica 2000;85(2):115-117.

79. Olivieri NF, Koren G, Matsui D, Liu PP, Blendis L, Cameron R, McClelland RA, Templeton DM. Reduction of tissue iron stores and normalization of serum ferritin during treatment with the oral iron chelator L1 in thalassemia intermedia. Blood 1992;79(10):2741-2748.

80. Pippard MJ, Weatherall DJ. Iron balance and the management of iron overload in beta-thalassemia intermedia. Birth Defects Orig Artic Ser 1988;23(5B):29-33.

81. Cossu P, Toccafondi C, Vardeu F, Sanna G, Frau F, Lobrano R, Cornacchia G, Nucaro A, Bertolino F, Loi A, De Virgiliis S, Cao A. Iron overload and desferrioxamine chelation therapy in beta-thalassemia intermedia.

Eur J Pediatr 1981;137(3):267-271.

82. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, Siritanaratkul N, Origa R, Karakas Z, Habr D, Zhu Z, Cappellini MD. Approaching low liver iron burden in chelated patients with non-transfusion-dependent thalassemia: the safety profile of deferasirox. Eur J Haematol 2014;92(6):521526.

83. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, Siritanaratkul N, Galanello R, Karakas Z, Lawniczek T, Habr D, Ros J, Zhang Y, Cappellini MD. Deferasirox demonstrates a dose-dependent reduction in liver iron concentration and consistent efficacy across subgroups of nontransfusion-dependent thalassemia patients. Am J Hematol 2013;88(6):503-506.

55

84. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, Siritanaratkul N, Origa R, Karakas Z, Habr D, Zhu Z, Cappellini MD. Defining serum ferritin thresholds to predict clinically relevant liver iron concentrations for guiding deferasirox therapy when MRI is unavailable in patients with nontransfusion-dependent thalassaemia. Br J Haematol 2015;168(2):284-290.

85. Taher AT, Origa R, Perrotta S, Kourakli A, Ruffo GB, Kattamis A, Goh AS, Cortoos A, Huang V, Weill M, Merino Herranz R, Porter JB. New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with thalassemia or lower-risk MDS: Results of the randomized, phase II ECLIPSE study. Am J Hematol 2017;92(5):420-428.

86. Saliba AN, Musallam KM, Cappellini MD, Graziadei G, Daar S, Viprakasit V, Taher AT. Serum ferritin values between 300 and 800 ng/mL in nontransfusion-dependent thalassemia: A probability curve to guide clinical decision making when MRI is unavailable. Am J Hematol 2017;92(3):E35-E37.

87. Taher AT, Musallam KM, Viprakasit V, Porter JB, Cappellini MD. Iron chelation therapy for nontransfusion-dependent thalassemia (NTDT): a status quo. Blood Cells Mol Dis 2014;52(2-3):88-90.

88. Taher AT, Cappellini MD. Management of non-transfusion-dependent thalassemia: a practical guide.

Drugs 2014;74(15):1719-1729.

89. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):18861892.

90. Fung E, Nemeth E. Manipulation of the hepcidin pathway for therapeutic purposes. Haematologica 2013;98(11):1667-1676.

91. Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, Melchiori L, Breda L, Guy E, Muirhead K, Rao N, Roy CN, Andrews NC, Nemeth E, Follenzi A, An X, Mohandas N, Ginzburg Y, Rachmilewitz EA, Giardina PJ, Grady RW, Rivella S. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in beta-thalassemic mice. J Clin Invest 2010;120(12):4466-4477.

92. Preza GC, Ruchala P, Pinon R, Ramos E, Qiao B, Peralta MA, Sharma S, Waring A, Ganz T, Nemeth E. Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in mice and may be useful for the treatment of iron overload. Journal of Clinical Investigation 2011;121(12):4880-4888.

93. Sankaran VG, Weiss MJ. Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med 2015;21(3):221-230.

94. Casu C, Oikonomidou PR, Chen H, Nandi V, Ginzburg Y, Prasad P, Fleming RE, Shah YM, Valore EV, Nemeth E, Ganz T, MacDonald B, Rivella S. Minihepcidin peptides as disease modifiers in mice affected by beta-thalassemia and polycythemia vera. Blood 2016;128(2):265-276.

95. Casu C, Aghajan M, Oikonomidou PR, Guo S, Monia BP, Rivella S. Combination of Tmprss6- ASO and the iron chelator deferiprone improves erythropoiesis and reduces iron overload in a mouse model of betathalassemia intermedia. Haematologica 2016;101(1):e8-e11.

96. Guo S, Casu C, Gardenghi S, Booten S, Aghajan M, Peralta R, Watt A, Freier S, Monia BP, Rivella S. Reducing TMPRSS6 ameliorates hemochromatosis and beta-thalassemia in mice. The Journal of clinical investigation 2013;123(4):1531-1541.

97. Schmidt PJ, Toudjarska I, Sendamarai AK, Racie T, Milstein S, Bettencourt BR, Hettinger J, Bumcrot D, Fleming MD. An RNAi therapeutic targeting Tmprss6 decreases iron overload in Hfe(-/-) mice and ameliorates anemia and iron overload in murine beta-thalassemia intermedia. Blood 2013;121(7):12001208.

56

FƏSİL 6 | TROMBOTİK XƏSTƏLİK Təsviri hal Aralıq β-talassemiya olduğu bilinən (5 yaşında diaqnoz qoyulub, IVSI-6/CD39) 30 yaşında heç vaxt transfuziya almamış qadın, bir neçə gün davam edən güclü bud ağrısı ilə talassemiya klinikasına müraciət edir. Ağrı sağ budunun ortasında yerləşmişdir və dizinə yayılırdı. Ağrı, iki gün əvvəl başlayıb və tədricən güclənirdi. Gəzərkən artır, yatarkən azalırdı. Ağrı parasetamola cavab vermirdi. Hər hansı bir travma, hərarət və ya titrəmə əlamətləti inkar edildi. Həmçinin, sağ aşağı ətrafda da isti hissiyatın olduğunu bildir, nəfəs darlığı, öskürək və sinə ağrısını inkar edirdi. Anamnezində 8 yaşında splenektomiya və 5 il əvvəl aşağı molekulyar çəkili heparinlə müalicə olunan doğuşdan sonrakı sol ileofemoral dərin damar trombozu var idi. Genetik trombofiliya profili və ailədə tromboz tarixçəsi inkar edirdi. O, daha əvvəl ikinci trimestrdən əvvəl iki spontan abort keçirdiyini bildirdi. O, yalnız fol turşusu qəbul edirdi. Fiziki müayinə zamanı sağ budunda palpasiya zamanı isti və həssas olan diffuz eritem var idi. Mənfi Homan əlaməti, normal kapilyar doldurma müddəti vardı və heç bir ödem qeyd olunmamışdı. Laboratoriya müayinəsi nəticəsində ümumi hemoqlobin səviyyəsi 7,6 q/dl və trombosit sayı 1,071x109/l aşkar edildi. Dupleks ultrasəs müayinəsində sağ ümumi və səthi femoral venaların qismən rekanalizasiyası və iki tərəfli uzun dərialtı venoz damarların budaqlarının trombozu aşkarlandı. Xəstəyə yüngül molekulyar çəkili heparin müalicəsinə başlandı və hər 3 aydan bir aspirin ilə birlikdə qan köçürmə kursuna başlaması tövsiyə edildi.

Kontekst və dəlillər TAOT-da hiperkoaqulyasiya TAOT xəstələrində, xüsusən də uşaqlıqdan bəri mövcud olan β-talassemiya sindromlu pasiyentlərdə hiperkoaqulyativ vəziyyət müəyyən edilir [1-3]. Klinik tromboza səbəb olan bir neçə faktorun iştirak etdiyi güman edilsə də, TAOT pasiyentlərində hiperkoaqulyasiya vəziyyətinə ilk növbədə anormal trombositlərin və patoloji qırmızı qan hüceyrələrinin səbəb olduğu hesab olunur, (Şəkil 6-1) [4-9].

TAOT olan pasiyentlərdə, in vivo trombosit aktivləşməsinin markerləri [11, 12] olan CD62P (P-selektin) və CD63 ekspressiyasının artması ilə təsdiq edilən xroniki olaraq aktivləşdirilmiş trombositlər və trombositlərin aqreqasiyasının güclənməsi müşahidə edilir [10]. TAOT pasiyentlərində sağlam insanlara nisbətən hər iki hemostatik aktivliyin göstəricisi olan prostasiklin (PG I2) və tromboksan A2 metabolitlərinin 4-10 dəfə yüksək olduğu sübut edilmişdir [13]. Splenektomiya olunmuş TAOT pasiyentlərində də trombosit sayları yüksək olsa da [14, 15], sərfiyyatın artması səbəbindən onların ömrü daha qısadır [16]. Son bir araşdırmaya əsasən, trombosit adheziyasının artması splenektomiya olunmuş β-talassemiya pasiyentlərində sıx rast gəlinən hal olub, həm trombositlərin, həm də eritrositlərin iştirak etdiyi mexanizm nəticəsində aktivləşir və talassemiyalı siçanların karotid arteriyalarında oklüziv tromb meydana gəlməsində önəmli rol oynadığı göstərilmişdir [17, 18].

57

Şəkil 6-1. TAOT-da hiperkoaqulyativ vəziyyətə və sonrakı trombotik hadisələrə səbəb olan amillər. RBC, qırmızı qan hüceyrələri. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [8].

TAOT-un hiperkoaqulyasiyasında eritrositlərin roluna böyük diqqət yetirilmişdir.

Talassemiya eritroid hüceyrələrində qlobin alt hissələrinin oksidləşməsi hemixromların əmələ gəlməsinə gətirib çıxarır [19], bu da hemin parçalanması və nəticədə toksik dəmir növlərinin sərbəst buraxılması ilə nəticələnir [20]. Sərbəst dəmir, öz növbəsində, membran zülallarının oksidləşməsinə və fosfatidilserin [21] kimi eritrosit qocalma antigenlərinin meydana gəlməsinə səbəb olan reaktiv oksigen növlərinin əmələ gəlməsini katalizə edir, və bu da talassemik eritrositin sərtləşməsinə, deformasiyasına və aqqreqasiyasına səbəb olaraq, hüceyrələrin vaxtından əvvəl qan dövranından çıxarılması ilə nəticələnir [22]. Bu cür mənfi yüklənmiş fosfolipidlərə malik olan talassemik eritrositlər trombin istehsalını artırır ki [23, 24], bunu da anion fosfolipidlərə yüksək yaxınlıq və spesifikliyə malik olan bir protein olan annexin V istifadə edən tədqiqatlar sübut edir [23, 24]. Splenektomiyalı xəstələrdə bu mənfi yüklü patoloji eritrositlərin sayı daha çox olub öz növbəsində daha yüksək trombin əmələ gətirir [25, 26]. Kontrol qrupla müqayisədə TAOT xəstələrinin də eritrositlərinin leykositik və endotel mənşəli prokoaqulyant mikropartikullarının daha yüksək olduğu təsbit edilmişdir [27]; bu fraqmentlərin TAOT-da müşahidə olunan trombotik hadisələrdəki rolu araşdırılmaqdadır.

Talassemiklərdə E-selektin, hüceyrələrarası yapışma molekulu-1, von Willebrand faktoru və damar hüceyrələrinin yapışması molekulu-1 kimi digər periferik qan elementlərinin olması, endotel zədələnməsinin və ya aktivləşmənin xəstəliyin bir aspekti ola biləcəyini göstərir və eritrosit və leykositlərin cəlb olunmasını həyata keçirərək trombozu təşviq edir [28, 29]. Əslində, tədqiqatlar TAOT xəstələrinin eritrositlərinin kulturada endotel hüceyrələrinə daha çox yapışdığını göstərdi [30]. İrsi trombofiliyanın TAOT-un hiperkoaqulyativ vəziyyətində heç bir rolu olmasa da [31, 32], onlarda

58

antitrombin III, protein C və protein S-in aşağı səviyyədə olması qeyd olunur [33]. Şiddətli dəmir yükü olan yaşlı xəstələrdə qaraciyər və ya endokrin disfunksiyanın olması da hiperkoaqulyasiyaya səbəb ola bilər [33].

Dəmirin həddindən artıq yüklənməsi halında transferrinə bağlı olmayan dəmirin varlığının oksidləşdirici damar zədələnməsinə səbəb ola biləcəyi sübut edilmişdir [34].

Sərbəst radikallar birbaşa endotel hüceyrələri üzərində hərəkət edir və lipid peroksidləşməsi ilə sıx qarşılıqlı təsir göstərərək aşağı sıxlıqlı lipoproteinin modifikasiyasına səbəb olur ki, bu da nəticədə aterosklerotik lövhələrin əmələ gəlməsini asanlaşdırır [35]. Əslində, son tədqiqatlar TAOT xəstələrinin proaterogenik biokimyəvi fenotip nümayiş etdirdiyi fikrini dəstəkləyir [36, 37].

TAOT-da klinik tromboz TAOT pasiyentlərində trombotik hadisələrin rastgəlmə tezliyinə dair məlumatlar məhduddur. İtalyada 9 pediatrik talassemiya mərkəzini əhatə edən bir araşdırmada böyük β-talassemiyalı 683 pasiyentin 4%-i və aralıq β-talassemiyalı 52 pasiyentin 9,6%ində tromboz aşkar edilmişdir [38]. 10 ildən artıq izlənilən aralıq β-talassemiya olan 83 splenektomiyalı pasiyenti əhatə edən bir kohort tədqiqatda, pasiyentlərin 29%-ində venoz tromboz aşkar edilmişdir [26]. Venoz tromboz üçün ənənəvi hesab olunan risk faktorları (talassemiya olmayan populyasiyada təsvir edilmişdir) bu cür pasiyentlərdə ümumiyyətlə yox idi ki [39], bu da TAOT-da hiperkoaqulyasiyanın özünəməxsus patofiziologiyası olmasını göstərir. Trombotik hadisələr, aralıq β-talassemiyalı hamilə qadınlarda da qeydə alınmışdr (bax Fəsil 10) [40]. Bu günə qədər edilən ən böyük araşdırmada, Aralıq dənizi bölgəsi və İrandakı 8860 talassemiyalı xəstənin məlumatları araşdırılaraq, xüsusilə venoz mənşəli trombotik hadisələrin TAOT pasiyentlərində (aralıq β-talassemiya) müntəzəm qan köçürülən böyük β-talassemiya ilə müqayisədə 4,38 dəfə daha çox meydana gəlməsi müşahidə edilmişdir. [41]. Qrupdakı ölümlərin 14%inin trombotik hadisələrə bağlı olduğu təsbit edilmişdir. Aralıq β-talassemiya pasiyentlərində yaşın 20-dən yuxarı olması, splenektomiya, şəxsi və ya ailədə trombotik hadisələrin tarixinin olması tromboz üçün əsas risk faktorları olaraq müəyyən edilmişdir [41].

OPTIMAL CARE - Optimal Yardım (Endemik Bölgə Boyunca Ağırlaşmaları Azaltmağı Hədəfləyən Aralıq Talassemiyanın Müalicəsi Təcrübələrinə Baxış) tədqiqatı 6 böyük mərkəzdə (Livan, İtaliya, İran, Misir, Birləşmiş Ərəb Əmirlikləri və Oman) 584 aralıq βtalassemiya pasiyentini qiymətləndirərək, xüsusən də venoz mənşəli trombotik xəstəliyin pasiyentlərin 14%-ini əhatə edərək ən çox rast gəlinən 5-ci ağırlaşma olduğunu bildirdi. Trombotik hadisələr üçün əsas müstəqil risk faktorları splenektomiya, >35 yaş, dəmirin həddindən artıq yüklənməsi (serum ferritinin səviyyəsi ≥1000 ng/ml) və hemoqlobin səviyyəsinin <9 g/dl olması müəyyən edildi [42]. OPTIMAL CARE alt tədqiqatı, trombozu olan splenektomiya olunmuş aralıq β-talassemiya pasiyentlərində nüvəli qırmızı qan hüceyrələrinin (≥300 x 106/l) və trombositlərin sayının yüksək olmasını (≥500 x 109/l) [43] müəyyən edərək, eritrosit və trombositlərin trombozdakı rolunu bir daha təsdiq etdi. Tədqiqat, splenektomiyadan sonra trombozun nə qədər inkişaf etdiyini araşdırdı və trombozun orta müddətinin səkkiz il olduğunu müəyyən etdi [43]. β-talassemiya aralıq forma pasiyentlərini qiymətləndirən tədqiqatlarda yaş artdıqca, dəmir yüklənməsi (qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası ≥5 mq Fe/g quru çəki və ya serum ferritinin səviyyəsi ≥800 ng/ml) və şiddətli qeyri-effektiv eritropoez ilə trombozun daha artması müşahidə edildi [ 44-48].

59

TAOT-da serebrovaskulyar xəstəlik Tromboz tarixçəsi olan TAOT pasiyentlərində (aralıq β-talassemiya) insultun yayılması 5-9% arasında dəyişir [41, 43, 49]. Bir neçə kinik təqdimat, moyamoya sindromlu aralıq β-talassemiya xəstələrində tez-tez insultun əmələ gəlməsini təsvir edir [50-53]. Bununla birlikdə, bu qrup xəstələrdə səssiz insultun daha çox yayılması qeydə alınmışdır [54]. Ən erkən tədqiqat 1999-cu ildə aparılmış və nevroloji cəhətdən sağlam olan və şərti insultla əlaqəli heç bir risk faktoru (şəkərli diabet, siqaret çəkmə, hipertenziya, ürək trombları) olmayan (aralıq β-talassemiya olan 16 xəstədə (orta yaş 29)) beyin maqnit rezonans görüntüləməsində işemik zədələnmələrin 37,5% nisbətini göstərdi [55]. Bu yaxınlarda, Livanda nevroloji və ya ümumi koqnitiv əlamətlərinin və ya simptomların və insultla əlaqəli hər hansı bir risk faktoru olmamasına əsaslanan daha böyük bir xəstələr qrupundan seçilmiş aralıq β-talassemiya olan (orta yaş 32) 30 splenektomiyalı böyüklər üzərində kəsikli beyin maqnit-rezonans görüntüləmə tədqiqatı aparılmışdır. Xəstələrin heç biri antitrombosit və ya antikoaqulyant terapiya almamışdı. On səkkiz xəstədə (60%) subkortikal ağ maddəni əhatə edən bir və ya daha çox işemik zədələnmənin sübutu var idi. Pasiyentlərin çoxunda çoxsaylı zədələnmələr müşahidə edilirdi. Frontal subkortikal ağ maddə demək olar ki, həmişə parietal və oksipital subkortikal ağ maddə ilə əlaqəli idi.

Pasiyentlərin böyük əksəriyyətində (94%) kiçik və orta (<1,5 sm) zədələnmələr, yalnız bir pasiyentdə isə böyük zədələnmə (>1,5 sm) var idi [56]. Yaşın artması və heç vaxt transfuziya edilməməsinin zədələnmələrin daha artıq meydana gəlməsi və zədələnmənin çoxluğu ilə əlaqəli olduğu qeyd edildi [56]. Təxminən eyni vaxtda, İranda splenektomiya edilmiş, hemoqlobin səviyyəsi >7 q/dl və trombosit sayı ≥500 x 109/l olan 30 təsadüfi seçilmiş yetkinlik yaşında olan aralıq β-talassemiya pasiyentləri (orta yaş 24) üzərində başqa bir çarpaz tədqiqat aparılmışdır. Müəlliflər səssiz işemik zədələnmələri olan səkkiz pasiyenti (26.7%) qeyd etdilər [57]. Bu vəziyyətdə splenektomiya və trombositozun zərərli rolları yeni bir araşdırmada təsdiq edilmişdir [58]. Mövcud tədqiqatlarda müşahidə olunan səssiz insultların tezliyi və çoxluğunun dəyişkənliyi ilk növbədə istifadə olunan maqnit sahəsinin gücü (Tesla ədədləri) ilə əlaqəli ola bilər. Bu araşdırmaların heç birində kontrol qrupu olmasa da, oxşar yaş qrupundakı (<50 yaşdan kiçik) sağlam şəxslərin beyin müayinələrində təsadüfən aşkar edilən səssiz isultların tezliyi sıfırdan maksimum 11%-ə qədər dəyişir ki, bu da təsvir olunan dəyişikliklərin normal variasiyalardan daha çox patoloji olduğunu irəli sürür [56]. Qeyd edək ki, oxşar müşahidələr aralıq β-talassemiya olan uşaqlarda qeyd olunmamışdır [59]. Yalnız bir tədqiqat hemoqlobin E/β-talassemiyası olan pasiyentlərdə səssiz insultun yayılmasını qiymətləndirib (orta yaş 31 il) və bu nisbətin də yüksək olmasını müəyyən etmişdir (24%) [60]. Üç müstəqil tədqiqatda, transkranial Doppler Ultrasonoqrafiyadan istifadə edərək aralıq β-talassemiyalı nevroloji asimptomatik pasiyentlərdə (nevroloq tərəfindən qiymətləndirilir) kəllədaxili qan axını sürəti qiymətləndirilmişdi. Hər iki tədqiqat göstərir ki, aralıq β-talassemiya olan pasiyentlərin kəllədaxili sirkulyasiyasındakı orta axın sürətləri sağlam kontrol qruplarından daha yüksəkdir, lakin oraqvari hüceyrəli xəstəliyi olan pasiyentlərdə (>2 m/s) işemik insult riski ilə müqayisədə daha aşağıdır [59, 61, 62]. Beyin maqnit-rezonans angioqrafiyası (MRA) və pozitron emission tomoqrafiyası (PET/KT) tədqiqatları da bu yaxınlarda aralıq β-talassemiya pasiyentlərində aparılmışdır. 29 asimptomatik, splenektomiyalı böyüklərin iştirak etdiyi bir araşdırmada, 27,6%-də MRA-da arterial stenoz aşkar edilmişdir. İki xəstədə birdən çox arteriya cəlb olunmuş və daxili karotid arteriya ən çox iştirak edən arteriya idi. Müəyyən edilmiş on iki stenozdan ikisi ağır idi (> 75% stenoz), biri orta (51-75% stenoz), qalan doqquzu isə yüngül (≤50% stenoz) idi [63]. MRA-da anormallıq riski hemoqlobin səviyyəsinin aşağı

60

düşməsi və transferrinə bağlı olmayan dəmirin artması ilə artırdı [63]. PET/KT skrininqi, bu pasiyent populyasiyasında sinir funksiyasının azalmasının da ümumi bir tapıntı olduğunu (63,3%); əsasən sol tərəfli, çoxsaylı və ən çox temporal və parietal paylarda olduğunu aşkar etdi [64]. PET/KT-də anormallıq riski qaraciyərdə dəmir səviyyəsinin artması ilə artır [64].

Aralıq β-talassemiya zamanı müşahidə olunan səssiz beyin anormallıqlarının həqiqətən "səssiz" olduğunu müəyyən edən hazırda heç bir fakt yoxdur. Ümumi əhalidə və oraqvari hüceyrə xəstəliyi olan pasiyentlərdə səssiz insultlar, MRA-da arterial stenoz və PET/KT də neyronal funksiyanın azalması sonrakı açıq insult və neyrokoqnitiv geriləmə riski ilə əlaqələndirilmişdir [54].

Müdaxilənin rolu TAOT olan splenektomiyalı pasiyentlərdə trombotik hadisələrdəki gecikmə, bu təzahürün xroniki bir prosesin nəticəsi olduğunu və uzun müddətli profilaktik strategiyalara ehtiyac olduğunu vurğuladı [43].

TAOT pasiyentlərdə trombotik hadisələrin birincili və ya ikincili profilaktikasında qan köçürməsinin rolu klinik sınaqlarda qiymətləndirilməmişdir. Bununla birlikdə, qan köçürülməsi, TAOT pasiyentlərdə qeyri-effektiv eritropoezi yaxşılaşdırmaq və trombogen potensiala malik olan patoloji qırmızı qan hüceyrələrinin səviyyəsini azaltmaqla hiperkoaqulyasiyanı idarə edə bilər [65]. Əslində, müntəzəm transfuziya alan β-talassemiyalı pasiyentlərdə TAOT-dan daha aşağı trombotik hadisələrin olmasının səbəbini transfuziya terapiyası izah edə bilər [8, 41, 66]. Müşahidə tipli tədqiqatların aparıldığı aralıq β-talassemiya olan pasiyentlərdə, tromboembolik hadisələr və səssiz insultun aşağı dərəcədə olması transfuziya müalicəsi ilə əlaqələndirilmişdir [42, 56].

Oraqvari hüceyrə xəstəliyi olan pasiyentlərin alt qruplarında səssiz insultların qarşısının alınması üçün transfuziya terapiyasının müvəffəqiyyətlə istifadəsi təsbit edilmişdir [67].

TAOT pasiyentlərdə dəmir yüklənməsi və trombotik xəstəlik arasında müstəqil bir əlaqə müşahidə tipli tədqiqatlar [42, 44, 45, 68] tərəfindən irəli sürülsə də, bu cür müşahidənin qeyri-effektiv eritropoezin rolu ilə qarışdırılmadığını təsdiq etmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac vardır. Bu müşahidədə dəmir xelat terapiyasının rolu qiymətləndirilməmişdir.

Fetal hemoqlobin induksiya edicisi olan hidroksiurea qırmızı qan hüceyrələrinin səthindəki fosfolipid ifrazını azaldaraq TAOT pasiyentlərində trombin əmələ gəlməsinin və laxtalanmanın aktivləşməsinin plazma markerlərini azaltdığını göstərdi [69].

Hidroksiurea, ağ qan hüceyrələrinin və xüsusən də toxuma faktorunu ifadə edən monositlərin sayını azaltmaqla hemostatik aktivləşdirməni azalda bilər [6]. TAOT pasiyentlərində trombotik xəstəliyin qarşısının alınmasında hidroksiureanın rolu qiymətləndirilməmişdir. Ancaq bir araşdırma, aralıq β-talassemiya pasiyentlərində hidroksiurea istifadəsinin daha aşağı səssiz insult ehtimalına səbə ola biləcəyini irəli sürdü [58]. Oraqvari hüceyrə xəstəliyi olan pasiyentlərdə isə oxşar qiymətləndirmə ürəkaçan deyildi [70].

61

Talassemiyalı pasiyentlərdə trombotik və ya serebrovaskulyar xəstəliklərin qarşısının alınması üçün antikoaqulyant və ya antitrombosit terapiya ilə bağlı klinik tədqiqatların nəticələri yoxdur. Lakin, yüksək trombosit sayları və tromboz arasındakı əlaqə, həmçinin splenektomik aralıq β-talassemiya pasiyentlərində ilk hadisədən sonra aspirin qəbul edənlər, qəbul etməyənlərlə müqayisədə trombotik hadisələrin daha aşağı təkrarlanma dərəcəsi trombotik xəstəliyin qarşısının alınmasında aspirinin potensial rolunu təklif edə bilər [41, 43]. Bundan əlavə, yüksək trombosit sayı olan splenektomiyalı pasiyentlərdə səssiz insultların çox yayılması aspirin müalicəsinin potensial rolunu təklif edir [57, 58].

Trombosit sayı normal olan pasiyentlərdə belə, talassemik siçanların karotid arteriyalarında okklyuziv tromb meydana gəlməsini gecikdirə biləcəyi barədə müşahidələrə görə aspirin müalicəsi təklif olunur [17, 18].

Praktik tövsiyələr ❖ Tibbi və ya cərrahi risk qiymətləndirmə parametrləri daxilində, TAOT pasiyentlərində normal şəxslərə, xüsusən də aşağıdakı xəstə alt qruplarına nisbətən daha yüksək tromboz və ya serebrovaskulyar xəstəlik riski düşünülməlidir: ▪ Aralıq β-talassemiya diaqnozu olan pasiyentlər ▪ Yetkin pasiyentlər ▪ Splenektomiyalı pasiyentlər ▪ Heç vaxt və ya əvvəllər minimal miqdarda transfuziya olunmuş pasiyentlər ▪ Trombosit sayı yüksək olan xəstələr (≥500 x 109/l) ▪ Nüvəli eritrositləri yüksək olan pasiyentlər (≥300 x 106/l) ▪ Hemoqlobin səviyyəsi <9 q/dl olan pasiyentlər

62

▪ ▪ ▪ ▪ ▪

Ağciyər hipertenziyası olan pasiyentlər (bax Fəsil 7) Həddindən artıq dəmir yüklənmiş pasiyentlər (qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası ≥5 mq Fe/q quru çəki və ya serum ferritin səviyyəsi ≥800 nq/ml) Hamilə pasiyentlər (bax Fəsil 10) Şəxsi və ya ailəvi tromboz tarixi olan pasiyentlər Tromboz və ya serebrovaskulyar xəstəlik üçün digər şərti risk faktorları olan pasiyentlər

❖ Yüksək riskli pasiyentlər üçün beyin və ya serebrovaskulyar görüntüləmə ilə qiymətləndirmə nəzərdən keçirilə bilər; lakin, asimptomatik pasiyentlərdə rutin müayinə və ya müsbət tapıntıların qiymətləndirilməsi, müalicə edən həkim tərəfindən zəruri hesab edilmirsə tövsiyə ediləmir ❖ Trombotik və ya serebrovaskulyar xəstəlik inkişaf edən pasiyentlər standart yerli və ya beynəlxalq təlimatlara uyğun olaraq müalicə olunmalıdır ❖ Yüksək riskli pasiyentlərdə antikoaqulyantlarla və ya antiaqreqantlarla profilaktik müalicə yerli və ya beynəlxalq standartlara cavab verən təlimatlara uyğun olmalıdır. ❖ Trombosit sayı artmış (≥500 x 109/l) olan splenektomiyalı TAOT pasiyentlərdə aspirin müalicəsi düşünülməlidir ❖ Yüksək riskli xəstələrdə trombotik və ya serebrovaskulyar xəstəliklərin ilkin və ya ikincili profilaktikası üçün transfuziya terapiyasının istifadəsi nəzərə alınmalıdır. ❖ Trombotik və ya serebrovaskulyar xəstəliklərin birincili və ya ikincili profilaktikası üçün dəmir xelat və ya hidroksiurea müalicəsi tövsiyə etmək üçün kifayət qədər sübut yoxdur, baxmayaraq ki, fərqli göstərişlər üçün istifadə edildikdə faydalı təsir müşahidə oluna bilər.

İstinadlar 1.

Eldor A, Rachmilewitz EA. The hypercoagulable state in thalassemia. Blood 2002;99(1):36-43.

2.

Eldor A, Durst R, Hy-Am E, Goldfarb A, Gillis S, Rachmilewitz EA, Abramov A, MacLouf J, Godefray YC, De Raucourt E, Guillin MC. A chronic hypercoagulable state in patients with beta-thalassaemia major is already present in childhood. Br J Haematol 1999;107(4):739-746.

3.

Cappellini MD, Musallam KM, Poggiali E, Taher AT. Hypercoagulability in non-transfusiondependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S20-23.

4.

Cappellini MD, Poggiali E, Taher AT, Musallam KM. Hypercoagulability in beta-thalassemia: a status quo. Expert Rev Hematol 2012;5(5):505-511; quiz 512.

5.

Cappellini MD, Motta I, Musallam KM, Taher AT. Redefining thalassemia as a hypercoagulable state.

Ann N Y Acad Sci 2010;1202:231-236.

6.

Ataga KI, Cappellini MD, Rachmilewitz EA. Beta-thalassaemia and sickle cell anaemia as paradigms of hypercoagulability. Br J Haematol 2007;139(1):3-13.

7.

Musallam KM, Taher AT. Thrombosis in thalassemia: why are we so concerned? Hemoglobin 2011;35(5-6):503-510.

8.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

9.

Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. beta-Thalassemia Intermedia: A Clinical Perspective.

Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(7):a013482.

63

10.

Winichagoon P, Fucharoen S, Wasi P. Increased circulating platelet aggregates in thalassaemia.

Southeast Asian J Trop Med Public Health 1981;12(4):556-560.

11.

Del Principe D, Menichelli A, Di Giulio S, De Matteis W, Cianciulli P, Papa G. PADGEM/GMP-140 expression on platelet membranes from homozygous beta thalassaemic patients. Br J Haematol 1993;84(1):111-117.

12.

Ruf A, Pick M, Deutsch V, Patscheke H, Goldfarb A, Rachmilewitz EA, Guillin MC, Eldor A. In-vivo platelet activation correlates with red cell anionic phospholipid exposure in patients with betathalassaemia major. Br J Haematol 1997;98(1):51-56.

13.

Eldor A, Lellouche F, Goldfarb A, Rachmilewitz EA, Maclouf J. In vivo platelet activation in betathalassemia major reflected by increased platelet-thromboxane urinary metabolites. Blood 1991;77(8):1749-1753.

14.

Cappellini MD, Grespi E, Cassinerio E, Bignamini D, Fiorelli G. Coagulation and splenectomy: an overview. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:317-324.

15.

Atichartakarn V, Angchaisuksiri P, Aryurachai K, Chuncharunee S, Thakkinstian A. In vivo platelet activation and hyperaggregation in hemoglobin E/beta-thalassemia: a consequence of splenectomy. Int J Hematol 2003;77(3):299-303.

16.

Eldor A, Krausz Y, Atlan H, Snyder D, Goldfarb A, Hy-Am E, Rachmilewitz EA, Kotze HF, Heyns AD. Platelet survival in patients with beta-thalassemia. Am J Hematol 1989;32(2):94-99.

17.

Goldschmidt N, Spectre G, Brill A, Zelig O, Goldfarb A, Rachmilewitz E, Varon D. Increased platelet adhesion under flow conditions is induced by both thalassemic platelets and red blood cells. Thromb Haemost 2008;100(5):864-870.

18.

Rachmilewitz E, Malyutin Z, Shai E, Mutaz D, Fibach E, Varon D. Shorter carotid artery occlusion in a thalassemic mouse model : a potential role for oxidative stress affecting both rbcs and platelets [abstract].

Haematologica 2012;97(S1):0943.

19.

Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med 2005;353(11):1135-1146.

20.

Hershko C, Graham G, Bates GW, Rachmilewitz EA. Non-specific serum iron in thalassaemia: an abnormal serum iron fraction of potential toxicity. Br J Haematol 1978;40(2):255-263.

21.

Kuypers FA, de Jong K. The role of phosphatidylserine in recognition and removal of erythrocytes.

Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2004;50(2):147-158.

22.

Tavazzi D, Duca L, Graziadei G, Comino A, Fiorelli G, Cappellini MD. Membrane-bound iron contributes to oxidative damage of beta-thalassaemia intermedia erythrocytes. Br J Haematol 2001;112(1):48-50.

23.

Borenstain-Ben Yashar V, Barenholz Y, Hy-Am E, Rachmilewitz EA, Eldor A. Phosphatidylserine in the outer leaflet of red blood cells from beta-thalassemia patients may explain the chronic hypercoagulable state and thrombotic episodes. Am J Hematol 1993;44(1):63-65.

24.

Helley D, Eldor A, Girot R, Ducrocq R, Guillin MC, Bezeaud A. Increased procoagulant activity of red blood cells from patients with homozygous sickle cell disease and beta-thalassemia. Thromb Haemost 1996;76(3):322-327.

25.

Atichartakarn V, Angchaisuksiri P, Aryurachai K, Onpun S, Chuncharunee S, Thakkinstian A, Atamasirikul K. Relationship between hypercoagulable state and erythrocyte phosphatidylserine exposure in splenectomized haemoglobin E/beta-thalassaemic patients. Br J Haematol 2002;118(3):893-898.

26.

Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2000;111(2):467-473.

27.

Habib A, Kunzelmann C, Shamseddeen W, Zobairi F, Freyssinet JM, Taher A. Elevated levels of circulating procoagulant microparticles in patients with beta-thalassemia intermedia. Haematologica 2008;93(6):941-942.

28.

Butthep P, Bunyaratvej A, Funahara Y, Kitaguchi H, Fucharoen S, Sato S, Bhamarapravati N. Alterations in vascular endothelial cell-related plasma proteins in thalassaemic patients and their correlation with clinical symptoms. Thromb Haemost 1995;74(4):1045-1049.

29.

Butthep P, Bunyaratvej A, Funahara Y, Kitaguchi H, Fucharoen S, Sato S, Bhamarapravati N. Possible evidence of endothelial cell activation and disturbance in thalassemia: an in vitro study. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1997;28 Suppl 3:141-148A. 30.

Hovav T, Goldfarb A, Artmann G, Yedgar S, Barshtein G. Enhanced adherence of beta-thalassaemic erythrocytes to endothelial cells. Br J Haematol 1999;106(1):178-181.

31.

Zalloua PA, Shbaklo H, Mourad YA, Koussa S, Taher A. Incidence of thromboembolic events in Lebanese thalassemia intermedia patients. Thromb Haemost 2003;89(4):767-768.

64

32.

Iolascon A, Giordano P, Storelli S, Li HH, Coppola B, Piga A, Fantola E, Forni G, Cianciulli P, Perrotta S, Magnano C, Maggio A, Mangiagli A, Devoto M. Thrombophilia in thalassemia major patients: analysis of genetic predisposing factors. Haematologica 2001;86(10):1112-1113.

33.

Taher AT, Otrock ZK, Uthman I, Cappellini MD. Thalassemia and hypercoagulability. Blood Rev 2008;22(5):283-292.

34.

Auer JW, Berent R, Weber T, Eber B. Iron metabolism and development of atherosclerosis.

Circulation 2002;106(2):e7.

35.

Aessopos A, Tsironi M, Andreopoulos A, Farmakis D. Heart disease in thalassemia intermedia.

Hemoglobin 2009;33 Suppl 1:S170-176.

36.

Hahalis G, Kalogeropoulos A, Terzis G, Tselepis AD, Kourakli A, Mylona P, Grapsas N, Alexopoulos D. Premature Atherosclerosis in Non-Transfusion-Dependent beta-Thalassemia Intermedia. Cardiology 2011;118(3):159-163.

37.

Lai ME, Vacquer S, Carta MP, Spiga A, Cocco P, Angius F, Mandas A, Dessi S. Thalassemia intermedia is associated with a proatherogenic biochemical phenotype. Blood Cells Mol Dis 2011;46(4):294-299.

38.

Borgna Pignatti C, Carnelli V, Caruso V, Dore F, De Mattia D, Di Palma A, Di Gregorio F, Romeo MA, Longhi R, Mangiagli A, Melevendi C, Pizzarelli G, Musumeci S. Thromboembolic events in beta thalassemia major: an Italian multicenter study. Acta Haematol 1998;99(2):76-79.

39.

Gillis S, Cappellini MD, Goldfarb A, Ciceri L, Fiorelli G, Rachmilewitz EA. Pulmonary thromboembolism in thalassemia intermedia patients. Haematologica 1999;84(10):959-960.

40.

Nassar AH, Naja M, Cesaretti C, Eprassi B, Cappellini MD, Taher A. Pregnancy outcome in patients with beta-thalassemia intermedia at two tertiary care centers, in Beirut and Milan. Haematologica 2008;93(10):1586-1587.

41.

Taher A, Isma'eel H, Mehio G, Bignamini D, Kattamis A, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost 2006;96(4):488-491.

42.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

43.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned M, Cesaretti C, Cappellini MD. Splenectomy and thrombosis: the case of thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010;8(10):2152-2158.

44.

Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013;51(1):35-38.

45.

Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Motta I, Graziadei G, Tamim H, Taher AT. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with beta thalassemia intermedia.

Haematologica 2011;96(11):1605-1612.

46.

Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

47.

Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with beta thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011;47(4):232-234.

48.

Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Graziadei G, Magestro M, Wulff J, Pietri G, Taher AT. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusion-independent patients with betathalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014;99(11):e218-221.

49.

Karimi M, Khanlari M, Rachmilewitz EA. Cerebrovascular accident in beta-thalassemia major (beta-TM) and beta-thalassemia intermedia (beta-TI). Am J Hematol 2008;83(1):77-79.

50.

Oberoi S, Bansal D, Singh P, Marwaha RK. Stroke in a young boy with beta-thalassemia intermedia secondary to moyamoya syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32(7):568-570.

51.

Goksel BK, Ozdogu H, Yildirim T, Oguzkurt L, Asma S. Beta-thalassemia intermedia associated with moyamoya syndrome. J Clin Neurosci 2010;17(7):919-920.

52.

Marden FA, Putman CM, Grant JM, Greenberg J. Moyamoya disease associated with hemoglobin Fairfax and beta-thalassemia. Pediatr Neurol 2008;38(2):130-132.

53.

Sanefuji M, Ohga S, Kira R, Yoshiura T, Torisu H, Hara T. Moyamoya syndrome in a splenectomized patient with beta-thalassemia intermedia. J Child Neurol 2006;21(1):75-77.

54.

Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in beta-thalassemia intermedia: breaking the silence. Thromb Res 2012;130(5):695-702.

65

55.

Manfre L, Giarratano E, Maggio A, Banco A, Vaccaro G, Lagalla R. MR imaging of the brain: findings in asymptomatic patients with thalassemia intermedia and sickle cell-thalassemia disease. AJR Am J Roentgenol 1999;173(6):1477-1480.

56.

Taher AT, Musallam KM, Nasreddine W, Hourani R, Inati A, Beydoun A. Asymptomatic brain magnetic resonance imaging abnormalities in splenectomized adults with thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010;8(1):54-59.

57.

Karimi M, Bagheri H, Rastgu F, Rachmilewitz EA. Magnetic resonance imaging to determine the incidence of brain ischaemia in patients with beta-thalassaemia intermedia. Thromb Haemost 2010;103(5):989-993.

58.

Karimi M, Haghpanah S, Bagheri MH, Bordbar MR, Pishdad P, Rachmilewitz EA. Frequency and distribution of asymptomatic brain lesions in patients with beta-thalassemia intermedia. Ann Hematol 2012;91(12):1833-1838.

59.

Teli A, Economou M, Rudolf J, Tzovaras F, Gourtsa V, Kondou A, Kontopoulos E, Gombakis N, Athanassiou-Metaxa M, Zafeiriou D. Subclinical central nervous system involvement and thrombophilic status in young thalassemia intermedia patients of Greek origin. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23(3):195202.

60.

Metarugcheep P, Chanyawattiwongs S, Srisubat K, Pootrakul P. Clinical silent cerebral infarct (SCI) in patients with thalassemia diseases assessed by magnetic resonance imaging (MRI). J Med Assoc Thai 2008;91(6):889-894.

61.

Ashjazadeh N, Emami S, Petramfar P, Yaghoubi E, Karimi M. Intracranial Blood Flow Velocity in Patients with beta-Thalassemia Intermedia Using Transcranial Doppler Sonography: A Case-Control Study.

Anemia 2012;2012:798296.

62.

Abboud MR, Maakaron JE, Khoury RA, Tamim HM, Shehab M, Haddad F, Adams RJ, Taher AT. Intracranial blood flow velocities in patients with sickle cell disease and beta-thalassemia intermedia. Am J Hematol 2013;88(9):825.

63.

Musallam KM, Beydoun A, Hourani R, Nasreddine W, Raad R, Koussa S, Taher AT. Brain magnetic resonance angiography in splenectomized adults with beta-thalassemia intermedia. Eur J Haematol 2011;87(6):539-546.

64.

Musallam KM, Nasreddine W, Beydoun A, Hourani R, Hankir A, Koussa S, Haidar M, Taher AT. Brain positron emission tomography in splenectomized adults with beta-thalassemia intermedia: uncovering yet another covert abnormality. Ann Hematol 2012;91(2):235-241.

65.

Chen S, Eldor A, Barshtein G, Zhang S, Goldfarb A, Rachmilewitz E, Yedgar S. Enhanced aggregability of red blood cells of beta-thalassemia major patients. Am J Physiol 1996;270(6 Pt 2):H1951-1956.

66.

Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis 2006;37(1):12-20.

67.

DeBaun MR, Armstrong FD, McKinstry RC, Ware RE, Vichinsky E, Kirkham FJ. Silent cerebral infarcts: a review on a prevalent and progressive cause of neurologic injury in sickle cell anemia. Blood 2012;119(20):4587-4596.

68.

Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Taher AT. Serum ferritin levels and morbidity in β-thalassemia intermedia: a 10-year cohort study [abstract]. Blood 2012;120(21):1021.

69.

Singer ST, Vichinsky EP, Larkin S, Olivieri N, Sweeters N, Kuypers FA. Hydroxycarbamide-induced changes in E/beta thalassemia red blood cells. Am J Hematol 2008;83(11):842-845.

70.

Ware RE, Helms RW. Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea (SWiTCH). Blood 2012;119(17):3925-3932.

66

Fəsil 7 | Pulmonar hipertenziya Təsviri hal E/β-talassemiya (orta dərəcəli) olduğu bilinən 36 yaşlı Taylandlı qadın, 3 həftə davam edən proqressiv nəfəs çatmamazlığı ilə müraciət etmişdir. Solğunluq və ümumi hemoqlobin səviyyəsi 5,9 q/dl olduğuna görə 6 yaşında ona hemoqlobin E/β-talassemiya (IVSI-5 β-mutasiyası və XmnI polimorfizmi üçün homoziqot) diaqnozu qoyulmuşdu.

Uşaqlıqda anemiyasına dözmüş, böyümə və inkişaf üçün heç vaxt transfuziya tələb etməmişdir. Simptomatik splenomeqaliya (> 10 sm) qeyd olunmuş və 9 yaşında splenektomiya edilmişdi. Əvvəllər ürək xəstəliyi tarixçəsi yox idi. Laboratoriya tədqiqatları nəticəsində ümumi hemoqlobin səviyyəsi 6,8 q/dl, trombosit sayı 918x109/l və serum ferritin səviyyəsi 1453 nq/ml idi. Davamlı dalğalı Doppler transtorakal exokardioqrafiyada üçlü qapaq requrgitan reaktiv sürəti 3,3 m/s idi. Kardioloqa göndərildi və sağ ürək kateterizasiyasından keçdi və orta ağciyər arterial təzyiqi 46 mm Hg idi. Eyni zamanda radioaktivliyin nizamsız paylanmasını və sol alt payın arxa seqmentində üçbucaqlı bir qüsur göstərən ventilyasiya/perfuziya ağciyər müayinəsindən keçdi. Antikoaqulyant müalicəyə başladı və qan köçürülməsi, dəmir xelasiyası və antitrombosit müalicəsi üçün yenidən əsas həkiminə göndərildi.

Kontekst və dəlillər TAOT diaqnozu ilə əlaqəli nəticələr arasında, xüsusilə β-talassemiya pasiyentlərində ağciyər hipertenziyasına son illərdə böyük diqqət yetirilmişdir [1]. Əsasən exokardioqrafik parametrlərə əsaslanan tədqiqatlar, yayılma nisbətlərinin 10%-dən 78,8%-ə qədər (orta hesabla ~ 30%) dəyişdiyini və TAOT-da (aralıq β-talassemiya və hemoqlobin E/β-talassemiya) böyük β-talassemiya pasiyentlərinə [2-19] nəzərən daha yüksək olduğunu qeyd etdi. Diaqnoz ümumiyyətlə pulmonar arterial sistolik təzyiqin 3035 mm civə sütununa bərabər olan 2,5-2,8 m/s-dən çox olan üçlü qapaq reaktiv requrgitan sürətinə (TRV) əsaslanaraq (bəzi tədqiqatlarda simptomatologiya daxil olmaqla [2, 4, 6, 8, 10, 12-15, 17-19]) qoyulur. Bu cür yüksək yayılma nisbətləri ilə əlaqədar əsas çatmamazlıq, mövcud tədqiqatların əksəriyyətinin, beynəlxalq standartlarda tövsiyə edilən bir prosedur olan sağ ürək kateterizasiyasında sistematik bir təsdiq olmadan, yalnız ekokardioqrafik meyarlara əsaslanan ağciyər hipertenziyası diaqnozunu qoymasıdır [20-22]. Daha da əhəmiyyətlisi, oraqvari hüceyrə xəstəliyi olan pasiyentlərdən əldə edilən son dəlillər, sağ ürək kateterizasiyası ilə təsdiqlənməyən yalnız exokardioqrafiyanın nəticələri əsasında xeyli sayda səhv pozitiv diaqnozla nəticələndiyini müəyyən edən digər şərtlərdəki əvvəlki tədqiqatları əks etdirdi [23].

Beləliklə, müəyyən edilmiş pasiyentlərin bir hissəsində ağciyər hipertenziyasının inkişafı riski yüksək olmasına baxmayaraq, təsdiqlənmiş klinik diaqnozu olmaya bilər. İtaliyadan daha yeni bir geniş araşdırmada (1309 β-talassemiya pasiyenti), dəqiq exokardioqrafik meyarlar (xəstələrin xroniki anemiya vəziyyəti nəzərə alınmaqla) və təsdiqləyici sağ ürək kateterizasiyası (5,7 % TRV> 3,0 m/s üçün, 3,6% TRV> 3,2 m/s üçün və 2,1% sağ ürək kateterizasiyasında) tətbiq edildikdə ağciyər hipertenziyasının yayılması xeyli aşağı idi.

Aralıq β-talassemiya pasiyentlərində böyük β-talassemiya pasiyentlərinə (4,8% vs 1,1%) nisbətən sağ ürək kateterizasiyasında ağciyər hipertenziyasının yayılma tezliyi 5 dəfə

67

artmışdır. Ağciyər hipertenziyasını təyin etmək üçün TRV 3,2 m/s istifadə edildikdə exokardioqrafiyanın müsbət proqnozlaşdırıcı dəyəri 93,9%-ə qədər yüksək idi.

TAOT-da ağciyər hipertenziyasının etiologiyası və risk faktorları TAOT-da ağciyər hipertenziyasının patogenezində rol oynayan dəqiq mexanizmlər aydın olmasa da, onun bir neçə risk faktoru ilə əlaqəsi təsvir edilmişdir [1, 25]. Oraqvari hüceyrə xəstəliyi və digər xroniki hemolitik anemiyası olan xəstələrdə olduğu kimi, TAOT pasiyentlərində də ağciyər hipertenziyası beynəlxalq təlimatlarda arterial ağciyər hipertenziyası (1-ci dərəcə) kimi təsnif edilir; sol tərəfli ürək xəstəliyi, ağciyər zədələnməsi və ya xroniki tromboemboliya olmadıqda kapilyar pre-pulmonar hipertenziyanın olmasına görə xarakterizə olunur [20, 21, 26]. Lakin, hiperkoaqulyasiya vəziyyəti olan TAOT pasiyentində xroniki tromboembolik xəstəliyə görə ikincili olaraq ortaya çıxan ağciyər hipertenziyası ehtimalı tamamilə istisna edilə bilməz (bax Fəsil 6); və bu barədə əvvəllər məlumat verilmişdir [27, 28]. Üstəlik, hiperkoaqulyasiya hələ də I dərəcəli pulmonar arterial hipertenziyanın etiologiyasında böyük rol oynaya bilər; tromb kiçik distal ağciyər arteriyalarında və proksimal elastik ağciyər arteriyalarında ola bilər [20]. TAOT-da ağciyər hipertenziyasının etiologiyasında heç bir sübuta malik olmayan və ya ağciyər emboliyası tarixçəsi olmayan pasiyentlərdə belə yaş artması, splenektomiya, tromboz tarixçəsi, trombositoz (trombosit sayı ≥500 x 106/l), trombosit aktivliyinin artması, yüksək nüvəli eritrosit sayları (≥300 x 106/l) və ağciyər hipertenziyası riskinin artması ilə digər hiperkoaqulyasiya əlamətləri hiperkoaqulyasiya vəziyyətinin rolunu dəstəkləyir və β-talassemiya pasiyentləri ilə müqayisədə onun daha çox yayılmasını izah edə bilər [4, 5, 8, 10, 11, 18, 19, 24, 28-34].

TAOT-da ağciyər hipertenziyasının etiologiyasında digər faktorlar da iştirak edir.

Hemoqlobin səviyyəsinin aşağı olması və hemolizin artan markerləri ilə bu xəstəlik arasında əlaqələr olduğu bildirildi [8, 11, 31, 32]. Hemoliz prosesi, eritrosit arginaza və sərbəst hemoqlobinin eyni vaxtda sərbəst buraxılması ilə arginin-azot oksid yolunu deaktivə edir. Həm azot oksid, həm də obliqat substrat arginin sürətlə istehlak olunur.

Hemolizin azot oksidin bioloji fəallığı üzərində nəticələri son nəticədə ağciyər damarlarının daralmasına və ağciyər hipertenziyasının klinik təzahürlərinə çevrilir [25, 35]. PH həmçinin oraqvari hüceyrə xəstəliyi və β-talassemiyalı pasiyentlərdə plasenta böyümə faktorunun yüksək səviyyəsinə görə ağciyər mikrovaskulyar endotel hüceyrələrində və monositlərdə endotelin reseptorlarının artan ekspressiyası ilə əlaqələndirilir [36]. Azaldılmış argininin bioloji fəallığı və hemoliz nəticəsində yaranan azot oksid tükənməsi, TAOT da daxil olmaqla β-talassemiyalı pasiyentlərdə ağciyər hipertenziyası ilə birbaşa əlaqələndirilir [35, 37, 38]. Trombotik xəstəliyə bənzər (6-cı bölməyə baxın), β-talassemiya aralıq forma pasiyentlərində [17, 34, 39, 40] dəmirin həddindən artıq yüklənməsi (qaraciyərdə dəmirin konsentrasiyası ≥5 mq Fe/q quru çəki və ya serum ferritinin səviyyəsi ≥800 nq/ml) və ağciyər hipertenziyası arasında da əlaqə müşahidə edilmişdir. Beləliklə çox güman ki TAOT-da ağciyər hipertenziyasının etiologiyası (iltihabı və damar mediatorları ilə birlikdə trombositlərin, laxtalanma sisteminin, eritrositlərin və endotel hüceyrələrinin kompleks qarşılıqlı təsirini əhatə edən çox faktorludur [25, 41].

Müdaxilənin rolu Ağciyər hipertenziyası olan TAOT pasiyentlərində 6 dəqiqəlik gediş məsafəsində əhəmiyyətli azalma və funksional məhdudiyyət müşahidə olunur [24]. Araşdırmalar,

68

TAOT da daxil olmaqla, βtalassemiyalı pasiyentlərdə ağciyər hipertenziyasının sonrakı sağ mədəciyin disfunksiyası ilə əlaqəli ciddi bir xəstəlik olduğunu təsdiqləyir [14, 16, 27, 42-45], bu da təcili müdaxilə tələb edir.

Xüsusi klinik sınaqların olmamasına baxmayaraq, müntəzəm transfuziya alan β-talassemiya pasiyentləri ilə müqayisədə TAOT-da ağciyər hipertenziyasının yuxarıda qeyd olunan rastgəlmə tezliyi daha yüksək olması, bu vəziyyətdə transfuziya müalicəsinin rolunu göstərir. Hətta TAOT olan pasiyentlər arasında transfuziya müalicəsinin tətbiqi aşağı ağciyər hipertenziya nisbətləri ilə əlaqələndirilir [18, 28, 46].

Transfuziyalar yalnız anemiya və hemolizi yaxşılaşdırmır, həm də TAOT-da hiperkoaqulyasiya vəziyyətinin yaxşılaşmasında rol oynaya bilər (bax Fəsil 6). Oxşar qoruyucu təsirlər hidroksiurea [9, 18, 28, 47-49] və dəmir xelatoterapiyası ilə müşahidə tədqiqatlarında [18, 28] qeyd edilmişdir.

Siklik quanozin monofosfata xas fosfodiesteraza-5-in güclü bir inhibitoru və selektiv düz əzələ relaksantı olan Sildenafil sitrat, β-talassemiyalı pasiyentlərdə kiçik tədqiqatlarda ağciyər hipertenziyasının müalicəsi üçün ümidverici nəticələr göstərmişdir [50-52]. Bu yaxınlarda, böyük və aralıq β-talassemiya pasiyentləri də daxil olmaqla çox mərkəzli bir araşdırma, sildenafilin TRV >2,5 m/s olan xəstələrdə ürək-ağciyər hemodinamikasını yaxşılaşdıra biləcəyini göstərdi. Bosentan (endotelin reseptor antaqonisti) və epoprostenolun (prostasiklin) da bəzi xəstələrdə təsirli olduğu bildirildi [53-55].

Praktik tövsiyələr ❖ TAOT olan pasiyentlər TRV-nin qiymətləndirilməsi üçün rutin exokardioqrafik qiymətləndirmədən (hər il) keçməlidirlər, xüsusən də aşağıdakı xəstə alt qrupları: ▪ Aralıq β-talassemiya və hemoqlobin E/β-talassemiyası olan pasiyentlər ▪ Yetkin pasiyentlər ▪ Splenektomiyalı pasiyentlər ▪ Heç vaxt və ya əvvəllər minimal miqdarda transfuziya olunmuş pasiyentlər ▪ Trombosit sayı yüksək olan pasiyentlər (≥500 x 109/l) ▪ Nüvəli eritrositləri yüksək olan pasiyentlər (≥300 x 106/l) ▪ Hemoqlobin səviyyəsi <9 q/dl və ya yüksək hemoliz markerləri olan pasiyentlər ▪ Dəmir yüklənməsi olan pasiyentlər (qaraciyərdə dəmir konsentrasiyası ≥5 mq Fe/q quru çəki və ya serum ferritin səviyyəsi ≥800 nq/ml) ▪ Tromboz tarixçəsi olan pasiyentlər ▪ Ağciyər hipertenziyası üçün digər şərti risk faktorları olan pasiyentlər

69

❖ Exokardioqrafik TRV dəyərləri aşağıdakı kimi şərh edilməlidir: ▪ TRV >2,5 m/s, asimptomatik: ağciyər hipertenziyası olması 'mümkündür' ▪ TRV >2,5 m/s, simptomatik və ya ağciyər hipertenziyasını göstərən digər exokardioqrafik meyarlarla: ağciyər hipertenziyası olma ehtimalı ▪ TRV >3,2 m/s: ağciyər hipertenziyası olma ehtimalı ❖ Exokardiyoqrafiyada ağciyər hipertenziyası olma ehtimalı olan pasiyentlər, diaqnozu təsdiqləmək üçün sağ ürək kateterizasiyasından keçməlidirlər. Ağciyər tromboembolik xəstəliyini istisna etmək üçün ventilyasiya/perfuziya ağciyər skrininq testi də tövsiyə olunur ❖ Ağciyər hipertenziyası təsdiqlənmiş pasiyentlər kardioloqa müraciət etməli və ağciyər hipertenziyasının müalicəsi üçün standart yerli və ya beynəlxalq təlimatlara uyğun olaraq idarə olunmalıdır. ❖ 'Mümkün', 'ehtimal' və ya təsdiqlənmiş ağciyər hipertenziyası olan xəstələr aşağıdakı müdaxilələrdən faydalana bilərlər.

▪ Qan köçürülməsi ▪ Hidroksiurea ▪ Sildeanfil sitrat ▪ Dəmirin həddindən artıq yüklənməsinə adekvat nəzarət ▪ Antikoaqulyant terapiya

İstinadlar 1.

Farmakis D, Aessopos A. Pulmonary hypertension associated with hemoglobinopathies: prevalent but overlooked. Circulation 2011;123(11):1227-1232.

2.

Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis 2006;37(1):12-20.

3.

Vlahos AP, Koutsouka FP, Papamichael ND, Makis A, Baltogiannis GG, Athanasiou E, Chaliasos N, Bourantas KL, Kolettis TM. Determinants of pulmonary hypertension in patients with Beta-thalassemia major and normal ventricular function. Acta Haematol 2012;128(2):124-129.

4.

Chueamuangphan N, Wongtheptien W, Nawarawong W, Sukornthasarn A, Chuncharunee S, Tawichasri C, Patumanond J. Clinical indicators for pulmonary arterial hypertension in thalassemia. J Med Assoc Thai 2012;95(1):16-21.

5.

Rafsanjani KA, Mafi N, Tafreshi RI. Complications of beta-thalassemia intermedia in Iran during 1996-2010 (single-center study). Pediatr Hematol Oncol 2011;28(6):497-508.

6.

Amoozgar H, Farhani N, Karimi M. Early echocardiographic findings in beta-thalassemia intermedia patients using standard and tissue Doppler methods. Pediatr Cardiol 2011;32(2):154-159.

7.

Kiter G, Balci YI, Ates A, Hacioglu S, Sari I. Frequency of pulmonary hypertension in asymptomatic beta-thalassemia major patients and the role of physiological parameters in evaluation. Pediatr Hematol Oncol 2010;27(8):597-607.

8.

Mokhtar GM, Adly AA, El Alfy MS, Tawfik LM, Khairy AT. N-terminal natriuretic peptide and ventilation-perfusion lung scan in sickle cell disease and thalassemia patients with pulmonary hypertension. Hemoglobin 2010;34(1):78-94.

9.

El-Beshlawy A, Youssry I, El-Saidi S, El Accaoui R, Mansi Y, Makhlouf A, Taher A. Pulmonary hypertension in beta-thalassemia major and the role of L-carnitine therapy. Pediatr Hematol Oncol 2008;25(8):734-743.

10.

Phrommintikul A, Sukonthasarn A, Kanjanavanit R, Nawarawong W. Splenectomy: a strong risk factor for pulmonary hypertension in patients with thalassaemia. Heart 2006;92(10):1467-1472.

70

11.

Singer ST, Kuypers FA, Styles L, Vichinsky EP, Foote D, Rosenfeld H. Pulmonary hypertension in thalassemia: association with platelet activation and hypercoagulable state. Am J Hematol 2006;81(9):670675.

12.

Hagar RW, Morris CR, Vichinsky EP. Pulmonary hypertension in thalassaemia major patients with normal left ventricular systolic function. Br J Haematol 2006;133(4):433-435.

13.

Aessopos A, Farmakis D, Deftereos S, Tsironi M, Tassiopoulos S, Moyssakis I, Karagiorga M. Thalassemia heart disease: a comparative evaluation of thalassemia major and thalassemia intermedia.

Chest 2005;127(5):1523-1530.

14.

Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, Voskaridou E, Loutradi A, Hatziliami A, Joussef J, Rombos J, Loukopoulos D. Cardiac involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study. Blood 2001;97(11):3411-3416.

15.

Du ZD, Roguin N, Milgram E, Saab K, Koren A. Pulmonary hypertension in patients with thalassemia major. Am Heart J 1997;134(3):532-537.

16.

Grisaru D, Rachmilewitz EA, Mosseri M, Gotsman M, Lafair JS, Okon E, Goldfarb A, Hasin Y. Cardiopulmonary assessment in beta-thalassemia major. Chest 1990;98(5):1138-1142.

17.

Isma'eel H, Chafic AH, Rassi FE, Inati A, Koussa S, Daher R, Gharzuddin W, Alam S, Taher A. Relation between iron-overload indices, cardiac echo-Doppler, and biochemical markers in thalassemia intermedia.

Am J Cardiol 2008;102(3):363-367.

18.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

19.

Morris CR, Kim HY, Trachtenberg F, Wood J, Quinn CT, Sweeters N, Kwiatkowski JL, Thompson AA, Giardina PJ, Boudreaux J, Olivieri NF, Porter JB, Neufeld EJ, Vichinsky EP. Risk factors and mortality associated with an elevated tricuspid regurgitant jet velocity measured by Doppler-echocardiography in thalassemia: a Thalassemia Clinical Research Network report. Blood 2011;118(14):3794-3802.

20.

Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34(6):12191263.

21.

Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30(20):2493-2537.

22.

Badesch DB, Champion HC, Sanchez MA, Hoeper MM, Loyd JE, Manes A, McGoon M, Naeije R, Olschewski H, Oudiz RJ, Torbicki A. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl):S55-66.

23.

Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, Loko G, Habibi A, Bennani S, Savale L, Adnot S, Maitre B, Yaici A, Hajji L, O'Callaghan DS, Clerson P, Girot R, Galacteros F, Simonneau G. A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med 2011;365(1):44-53.

24.

Derchi G, Galanello R, Bina P, Cappellini MD, Piga A, Lai ME, Quarta A, Casu G, Perrotta S, Pinto V, Musallam KM, Forni GL, Webthal Pulmonary Arterial Hypertension G. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in a large group of beta-thalassemia patients using right heart catheterization: a Webthal study. Circulation 2014;129(3):338-345.

25.

Morris CR, Vichinsky EP. Pulmonary hypertension in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 2010;1202:205-213.

26.

Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, Elliott CG, Gaine SP, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ, Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl):S43-54.

27.

Jootar P, Fucharoen S. Cardiac involvement in beta-thalassemia/hemoglobin E disease: clinical and hemodynamic findings. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1990;21(2):269-273.

28.

Karimi M, Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, El-Beshlawy A, Belhoul K, Saned MS, Temraz S, Koussa S, Taher AT. Risk factors for pulmonary hypertension in patients with beta thalassemia intermedia.

Eur J Intern Med 2011;22(6):607-610.

29.

Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

71

30.

Aessopos A, Farmakis D, Deftereos S, Tsironi M, Polonifi A, Moyssakis I, Diamanti-Kandaraki E, Papalambros E. Cardiovascular effects of splenomegaly and splenectomy in beta-thalassemia. Ann Hematol 2005;84(6):353-357.

31.

Amoozgar H, Farhani N, Karimi M. Risk factors for pulmonary hypertension in patients with thalassemia intermedia. Eur J Haematol 2010;85(6):549-551.

32.

Atichartakarn V, Likittanasombat K, Chuncharunee S, Chandanamattha P, Worapongpaiboon S, Angchaisuksiri P, Aryurachai K. Pulmonary arterial hypertension in previously splenectomized patients with beta-thalassemic disorders. Int J Hematol 2003;78(2):139-145.

33.

Meera V, Jijina F, Ghosh K. Pulmonary hypertension in patients with hematological disorders following splenectomy. Indian J Hematol Blood Transfus 2010;26(1):2-5.

34.

Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Graziadei G, Magestro M, Wulff J, Pietri G, Taher AT. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusion-independent patients with betathalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014;99(11):e218-221.

35.

Morris CR, Kuypers FA, Kato GJ, Lavrisha L, Larkin S, Singer T, Vichinsky EP. Hemolysis-associated pulmonary hypertension in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:481-485.

36.

Patel N, Gonsalves CS, Malik P, Kalra VK. Placenta growth factor augments endothelin-1 and endothelin-B receptor expression via hypoxia-inducible factor-1 alpha. Blood 2008;112(3):856-865.

37.

Morris CR, Kim H-Y, Wood JC, Trachtenberg F, Klings ES, Porter JB, Sweeters N, Olivieri NF, Kwiatkowski JL, Singer ST, Taher AT, Neufeld EJ, Thompson AA, Sachdev V, Larkin SK, Suh JH, Vichinsky E, Kuypers FA. Cardiopulmonary and laboratory profiling of patients with thalassemia at risk for pulmonary hypertension: report from the thalassemia clinical research network [abstract]. Blood 2012;120(21):2122.

38.

Morris CR, Kim HY, Wood J, Porter JB, Klings ES, Trachtenberg FL, Sweeters N, Olivieri NF, Kwiatkowski JL, Virzi L, Singer ST, Taher A, Neufeld EJ, Thompson AA, Sachdev V, Larkin S, Suh JH, Kuypers FA, Vichinsky EP, Thalassemia Clinical Research N. Sildenafil therapy in thalassemia patients with Dopplerdefined risk of pulmonary hypertension. Haematologica 2013;98(9):1359-1367.

39.

Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013;51(1):35-38.

40.

Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Motta I, Graziadei G, Tamim H, Taher AT. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with beta thalassemia intermedia.

Haematologica 2011;96(11):1605-1612.

41.

Machado RF, Gladwin MT. Pulmonary hypertension in hemolytic disorders: pulmonary vascular disease: the global perspective. Chest 2010;137(6 Suppl):30S-38S. 42.

Aessopos A, Stamatelos G, Skoumas V, Vassilopoulos G, Mantzourani M, Loukopoulos D. Pulmonary hypertension and right heart failure in patients with beta-thalassemia intermedia. Chest 1995;107(1):5053.

43.

Hamdy AM, Zein El-Abdin MY, Abdel-Hafez MA. Right ventricular function in patients with beta thalassemia: relation to serum ferritin level. Echocardiography 2007;24(8):795-801.

44.

Aessopos A, Kati M, Farmakis D. Heart disease in thalassemia intermedia: a review of the underlying pathophysiology. Haematologica 2007;92(5):658-665.

45.

Kremastinos DT, Farmakis D, Aessopos A, Hahalis G, Hamodraka E, Tsiapras D, Keren A. Betathalassemia cardiomyopathy: history, present considerations, and future perspectives. Circ Heart Fail 2010;3(3):451-458.

46.

Atichartakarn V, Chuncharunee S, Chandanamattha P, Likittanasombat K, Aryurachai K. Correction of hypercoagulability and amelioration of pulmonary arterial hypertension by chronic blood transfusion in an asplenic hemoglobin E/beta-thalassemia patient. Blood 2004;103(7):2844-2846.

47.

Amoozgar H, Farhani N, Khodadadi N, Karimi M, Cheriki S. Comparative study of pulmonary circulation and myocardial function in patients with beta-thalassemia intermedia with and without hydroxyurea, a case-control study. Eur J Haematol 2011;87(1):61-67.

48.

Karimi M, Borzouee M, Mehrabani A, Cohan N. Echocardiographic finding in beta-thalassemia intermedia and major: absence of pulmonary hypertension following hydroxyurea treatment in betathalassemia intermedia. Eur J Haematol 2009;82(3):213-218.

49.

Musallam KM, Taher AT, Cappellini MD, Sankaran VG. Clinical experience with fetal hemoglobin induction therapy in patients with beta-thalassemia. Blood 2013;121(12):2199-2212.

50.

Littera R, La Nasa G, Derchi G, Cappellini MD, Chang CY, Contu L. Long-term treatment with sildenafil in a thalassemic patient with pulmonary hypertension. Blood 2002;100(4):1516-1517.

51.

Derchi G, Forni GL, Formisano F, Cappellini MD, Galanello R, D'Ascola G, Bina P, Magnano C, Lamagna M. Efficacy and safety of sildenafil in the treatment of severe pulmonary hypertension in patients with hemoglobinopathies. Haematologica 2005;90(4):452-458.

72

52.

Correale M, De Rosa F, Ieva R, Di Biase M, Brunetti ND. Long-term treatment with high-dose of sildenafil in a thalassemic patient with pulmonary hypertension. Monaldi Arch Chest Dis 2012;78(2):105106.

53.

Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. beta-Thalassemia Intermedia: A Clinical Perspective.

Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(7):a013482.

54.

Anthi A, Tsangaris I, Hamodraka ES, Lekakis J, Armaganidis A, Orfanos SE. Treatment with bosentan in a patient with thalassemia intermedia and pulmonary arterial hypertension. Blood 2012;120(7):1531-1532.

55.

Tam DH, Farber HW. Pulmonary hypertension and beta-thalassemia major: report of a case, its treatment, and a review of the literature. Am J Hematol 2006;81(6):443-447.

73

FƏSİL 8 | QARACİYƏR XƏSTƏLİKLƏRİ Təsviri hal 54 yaşlı kişi, 5 yaşı olanda aralıq β-talassemiya diaqnozu qoyulub. O həyatının bir çox hissəsini transfuziyadan asılı olmamışdır və yalnız əməliyyat və infeksiyalar zamanı sporadik transfuziyalar almışdır. Uşaq olanda splenomeqaliya olduğuna görə splenektomiya olunmuş və hidroksiurea müalicəsi ilə Hb səviyyəsi 7-8 q/dl arasında saxlanılmışdır. Pasiyent iki ay davam edən sağ yuxarı nahiyədə ağrı ilə həkiminə müraciət etdi. İlkin olaraq radioloq tərəfindən ultrasəs və kompüter tomoqrafiya görüntüləməsi ilə ekstramedulyar hematopoetik psevdotumor kimi təsvir olunan ocaq göstərildi.

Qaraciyərin funksional testləri norma daxilində idi. Onun ferritin səviyyəsi 1100 nq/ml və qaraciyərində dəmir konsentrasiyası da R2 maqnit rezonans görüntüləmə ilə ölçülmüş və 14,3 mq dəmir/q quru çəki olmuşdur. Kompüter tomoqrafiyası nəzarəti altında biopsiya tövsiyə olundu və zədələnmənin multifokal hepatosellular karsinoma ilə uyğun olduğunu göstərdi. Polimeraz zəncirvari reaksiya ilə Hepatit B və C testləri mənfi olmuşdur. Pasiyent palliativ müalicə aldı. Onda hepatorenal sindrom inkişaf etdi və sürətlə ağırlaşdı.

Kontekst və dəlillər Viruslu hepatit əsasən TAT pasiyentlərini narahat etsə də (bax Fəsil 2), TAOT pasiyentlərin dəmir ilə ilkin yüklənməsi portal və hepatositar yüklənmələrə və qaraciyərdə dəmirin əhəmiyyətli dərəcədə artmış konsentrasiyasına gətirib çıxarır (baxın Fəsil 5). İrsi hemoxromatoz və qazanılmış digər qaraciyər xəstəlikləri olan pasiyentlərdən əldə olunan məlumatlar fibrogenez və qaraciyər sirrozunun inkişafında xroniki hepatosellular dəmir çökməsinin rolunu təsdiq etməyə davam edir [1].

Qaraciyərdə dəmirin uzun müddətli ekspozisiyası fibrozun daha yüksək riski ilə əlaqələndirilir [2], qaraciyərin sirrozu isə ağır dəmir yüklənməsi olan pasiyentlərdə on illər ərzində inkişaf edə bilər [3]. TAOT olan pasiyentlərdə hepatik nəticələrin araşdırılması kifayət qədər deyil. Qaraciyər funksiyasının anormal testləri (alanin transaminaza >50 IU/l) dəmir ilə həddindən artıq yüklənmiş TAOT pasiyentlərdə və yaşlı TAOT pasiyentlərdə qeyd olunur [4, 5]. Son zamanlar heç vaxt transfuziya almayan βtalassemiyalı 42 böyükdən ibarət qrupun dörd il ərzində müşahidə edilən tədqiqatında (orta yaş 38) qan zərdabında ferritin səviyyələrində və elastoqrafiyanın müvəqqəti dəyərlərində dəyişikliklər arasındakı əlaqə qiymətləndirilmişdir [6]. Keçid elastoqrafiyası son zamanlar işlənmiş, sürətli, qeyri-invaziv vibrasiyanın yaratdığı mexaniki dalğa əsasında qaraciyərin fibrozunun proqnozlaşdırılması üçün nəzərdə tutulmuş üsuldur. Qaraciyər parenximasında dalğanın yayılma sürətinin ölçülməsi fibrozun surroqat markeri olan qaraciyər elastikliyini qiymətləndirməsinə imkan verir.

Qaraciyər biopsiyası ilə müqayisədə keçid elastoqrafiyası xroniki qaraciyər xəstəlikləri, o cümlədən β-talassemiya pasiyentlərində fibrozun aşkar edilməsi üçün həssaslıq və spesifiklik nümayiş etdirir və müşahidəçilər arası və müşahidəçilər daxilində yaxşı reproduktivliyə malikdir [7]. Qeyri xelat terapiyalı pasiyentlərdə həm qan zərdabında ferritin səviyyəsində (+81,2 [nq/ml]/il), həm də keçid elastikliyinin göstəricilərində (n=28) (+0,3 kPa/il) əhəmiyyətli artım müşahidə edilmişdir və iki pasiyentdə fibroz

74

dərəcəsi artmışdır. Xelat terapiyalı pasiyentlərdə (n=14) hər iki göstəricidə əhəmiyyətli bir azalma müşahidə edilmişdir (müvafiq olaraq -42,0 [nq/ml]/il və -0,9 kPa/il) və iki pasiyentdə fibroz dərəcəsi yaxşılaşmışdır. Qan zərdabında ferritin səviyyəsinin dəyişiklik sürəti və keçid elastoqrafiyasının (R2: 0,836, p<0,001) dəyərindəki dəyişiklik sürəti arasında əhəmiyyətli korrelyasiya mövcud idi; həm qeyri-xelat, həm də xelat terapiyalı pasiyentlərdə qeyd edilirdi [6]. Digər son 10 il ərzində aparılan tədqiqat qan zərdabında (≥800 nq/ml) daha yüksək ferritin səviyyəsi ilə qeyri-xelat-talassemiya pasiyentlərdə qaraciyər xəstəliyi arasında əlaqəni təsdiq edib [8].

Qaraciyər sirrozunun olmadığı halda da, hepatosellular karsinomaya qarşı yüksək həssaslıq müəyyən olunmasında birləşən dəmir yüklənməsinin proliferativ və mutagen təsirləri müəyyən edilmişdir [1, 9-12]. Dəmirlə yüklənmə oksigendən azad radikalların meydana gəlməsinə səbəb olur. Oksidləşmə zədələnməsi, öz növbəsində, genetik və ya epigenetik dəyişikliklər nəticəsində qeyri-plastik klonların meydana gəlməsinə səbəb ola bilər. Dəmir ilə yüklənmə makrofaqların antitumor təsirlərini azaldır və sitokinlərin aktivliyinin dəyişməsinə səbəb olur. Lakin, xelat terapiyası hüceyrə siklinə nəzarət edən molekullara və nüvə kB-faktoruna qoruyucu təsir göstərə bilər, eləcə də oksigen radikallar və protoonkogenlərin ekspressiyasına qarşı qoruyucu təsir göstərir [13, 14].

Bir neçə hal qeydə alınmışdır ki, hepatoselulyar karsinoması olan TAOT (ilk növbədə aralıq β-talassemiya) pasiyentlərdə, bədxassəlik bəzən virus hepatit və ya qaraciyər sirrozunun yoxluğunda belə, dəmirlə yüklənmənin əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunda yaranır [12, 15-19].

TAOT pasiyentlərində ölüm hallarının təxminən 10%-i qaraciyər xəstəliyinin payına düşür ki, bu da bir daha monitorinqin və müdaxilənin mühüm rolunu təsdiqləyir [20].

Praktik tövsiyələr ❖ 10 yaşlı TAOT pasiyentləri qaraciyər funksiyası və xəstəliklərinə görə aşağıdakı kimi müayinədən keçirilməlidir: ▪ Qaraciyər funksional testləri: 3 ayda bir, bütün pasiyentlər ▪ Qaraciyər USM: hər il qaraciyər dəmir konsentrasiyası 5 mq Fe/q quru çəki və ya serum ferritin səviyyəsi 800 nq/ml olan pasiyentlərdə

75

Alfa-feto protein: hər il sirrotik pasiyentlərdə və ya >40 yaşında pasiyentlərdə Qaraciyər dəmir konsentrasiyası 5 mq Fe/q quru çəki və ya serum ferritin səviyyəsi ≥800 nq/ml olan pasiyentlərdə hər il elastoqrafiya monitorinqi tətbiq oluna bilər ❖ Qaraciyər xəstəliyinə şübhə olan TAOT pasiyentləri əlavə kontrol üçün bir hepatoloqa göndərilməlidir ▪ ▪

❖ TAOT pasiyentləri yaxından izlənilməli və dəmirin aşırı yüklənməməsi üçün lazımi dərəcədə kontrol olunmalıdır (baxın Fəsil 5) ❖ Hər hansı bir planlaşdırılmış qan köçürmə terapiyasına başlamazdan əvvəl, antitel titrlərinin müntəzəm monitorinqi ilə hepatit B-yə qarşı peyvəndləmə tövsiyə olunur ❖ Hepatit A virusuna qarşı peyvəndləmə tövsiyə olunur ❖ Qan köçürülən pasiyentlər, illik hepatit B və C infeksiyaları üçün seroloji nəzarətdən keçməlidirlər. Seroloji müayinə zamanı hepatit B və C infeksiyası aşkarlanan pasiyentlərdə polimeraz zəncirvari reaksiya ilə təsdiqləyici testlər edilməlidir. ❖ Polimeraza zəncirvari reaksiya ilə təsdiqlənmiş hepatit B və C infeksiyası olan pasiyentlərə yanaşma zamanı transfuziyadan asılı böyük β-talassemiya pasiyentlərinin rəhbərliyinə riayət edilməlidir. Müalicə göstəricilərinə, dərman seçimlərinə, dozalanmasına və təhlükəsizlik monitorinqinə qərar vermək üçün bir hepatoloqa müraciət edilməlidir İstinadlar 1.

Fargion S, Valenti L, Fracanzani AL. Beyond hereditary hemochromatosis: new insights into the relationship between iron overload and chronic liver diseases. Dig Liver Dis 2011;43(2):89-95.

2.

Olynyk JK, St Pierre TG, Britton RS, Brunt EM, Bacon BR. Duration of hepatic iron exposure increases the risk of significant fibrosis in hereditary hemochromatosis: a new role for magnetic resonance imaging. Am J Gastroenterol 2005;100(4):837-841.

3.

Olivieri NF. Progression of iron overload in sickle cell disease. Semin Hematol 2001;38(1 Suppl 1):57-62.

4.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

5.

Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

6.

Musallam KM, Motta I, Salvatori M, Fraquelli M, Marcon A, Taher AT, Cappellini MD. Longitudinal changes in serum ferritin levels correlate with measures of hepatic stiffness in transfusion-independent patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2012;49(3-4):136-139.

7.

Fraquelli M, Cassinerio E, Roghi A, Rigamonti C, Casazza G, Colombo M, Massironi S, Conte D, Cappellini MD. Transient elastography in the assessment of liver fibrosis in adult thalassemia patients. Am J Hematol 2010;85(8):564-568.

8.

Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Graziadei G, Magestro M, Wulff J, Pietri G, Taher AT. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusion-independent patients with betathalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014;99(11):e218-221.

76

9.

Moyo VM, Makunike R, Gangaidzo IT, Gordeuk VR, McLaren CE, Khumalo H, Saungweme T, Rouault T, Kiire CF. African iron overload and hepatocellular carcinoma (HA-7-0-080). Eur J Haematol 1998;60(1):28-34.

10.

Turlin B, Juguet F, Moirand R, Le Quilleuc D, Loreal O, Campion JP, Launois B, Ramee MP, Brissot P, Deugnier Y. Increased liver iron stores in patients with hepatocellular carcinoma developed on a noncirrhotic liver. Hepatology 1995;22(2):446-450.

11.

Kowdley KV. Iron, hemochromatosis, and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S79-86.

12.

Moukhadder HM, Halawi R, Cappellini MD, Taher AT. Hepatocellular carcinoma as an emerging morbidity in the thalassemia syndromes: A comprehensive review. Cancer 2017;123(5):751-758.

13.

Poggi M, Sorrentino F, Pascucci C, Monti S, Lauri C, Bisogni V, Toscano V, Cianciulli P. Malignancies in beta-thalassemia patients: first description of two cases of thyroid cancer and review of the literature.

Hemoglobin 2011;35(4):439-446.

14.

Huang X. Iron overload and its association with cancer risk in humans: evidence for iron as a carcinogenic metal. Mutat Res 2003;533(1-2):153-171.

15.

Borgna-Pignatti C, Vergine G, Lombardo T, Cappellini MD, Cianciulli P, Maggio A, Renda D, Lai ME, Mandas A, Forni G, Piga A, Bisconte MG. Hepatocellular carcinoma in the thalassaemia syndromes. Br J Haematol 2004;124(1):114-117.

16.

Mancuso A, Sciarrino E, Renda MC, Maggio A. A prospective study of hepatocellular carcinoma incidence in thalassemia. Hemoglobin 2006;30(1):119-124.

17.

Restivo Pantalone G, Renda D, Valenza F, D'Amato F, Vitrano A, Cassara F, Rigano P, Di Salvo V, Giangreco A, Bevacqua E, Maggio A. Hepatocellular carcinoma in patients with thalassaemia syndromes: clinical characteristics and outcome in a long term single centre experience. Br J Haematol 2010;150(2):245-247.

18.

Maakaron JE, Cappellini MD, Graziadei G, Ayache JB, Taher AT. Hepatocellular carcinoma in hepatitis-negative patients with thalassemia intermedia: a closer look at the role of siderosis. Ann Hepatol 2013;12(1):142-146.

19.

Maakaron JE, Musallam KM, Ayache JB, Jabbour M, Tawil AN, Taher AT. A liver mass in an ironoverloaded thalassaemia intermedia patient. Br J Haematol 2013;161(1):1.

20.

Matta BN, Musallam KM, Maakaron JE, Koussa S, Taher AT. A killer revealed: 10-year experience with beta-thalassemia intermedia. Hematology 2014;19(4):196-198.

77

FƏSIL 9 | ENDOKRİN VƏ SÜMÜK XƏSTƏLİKLƏRİ Təsviri hal Hemoqlobin E/β-talassemiyalı 35 yaşlı qadın yorğunluq, depressiya və çəkisinin yüngül artması simptomları ilə terapevtə müraciət edir. Xəstəliyin anamnezində pasiyentin 6 yaşında splenektomiya olduğu barədə məlumat vardır. Fiziki müayinədə dəqiqədə 58 vurğu ürək döyüntüsü, kobud quru dəri və bilateral göz qapağı ödeminin olduğu aşkar edilmişdir. Laboratoriya müayinəsi zamanı məlum olmuşdur ki: ümumi hemoqlobinin səviyyəsi 7,4 q/dl, zərdab ferritininin səviyyəsi 1300 q/dl, zərdabda sərbəst tiroksin (FT4) 6,44 pmol/l (norma: 9,00-23,12 pmol/l) və tiroid stimullaşdırıcı hormon 40 mIU/l (norma: 0,35-6,20 mIU/l) təşkil etmişdir. Pasiyentə gündə 100 mq levotiroksin təyin edilmişdir və xəstəliyin simptomları yaxşılaşmışdır. Altı həftə sonra təkrar müayinə tiroid stimullaşdırıcı hormonun norma daxilində olduğunu (5 mIU/l) göstərmişdir.

Pasiyent bu dozada saxlanılmış və tiroid stimullaşdırıcı hormon testinin hər il və ya simptomların təkrarlanması zamanı yerinə yetirilməsi planlaşdırılmışdır. Pasiyent dəmirlə yüklənmənin müalicəsi üçün onu müalicə edən talassemiya mütəxəssisinə geri göndərilmişdir.

Kontekst və dəlillər TAOT-lu uşaqlarda qeyri-effektiv eritropoez, sümük iliyinin genişlənməsi, anemiya ilə əlaqəli böyümə geriliyi və skelet deformasiyası müşahidə edilə bilər. Lakin bu simptomlar talassemiyanın daha ağır formaları (böyük β-talassemiya və ağır hemoqlobin E/β-talassemiya) olan pasiyentlərə nisbətən daha az rast gəlinir [1-4] və adətən uşaqlıq dövründə qan köçürülməsı ilə müalicə oluna bilir (bax: Fəsil 2). Buna baxmayaraq, TAOT pasiyentləri endokrin vəzilərin və sümük patologiyası ilə xəstələnmə riskinə məruz qalırlar.

Dəmirlə yüklənmənin və hədəf-endokrin vəzilərinin toksikliyi arasında əlaqə böyük βtalassemiya pasiyentlərində aparılan bioloji, klinik və radioloji tədqiqatlar zamanı təyin edilmişdir [5-7]. TAOT pasiyentlərində endokrinopatiyanın yayılması, müntəzəm qan köçürülən böyük β-talassemiyalı pasiyentlərindən daha az olsa da, diabet mellitus, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, hipoqonadizm və böyrəküstü vəzilərin çatışmazlığı kimi xəstəliklərin yayılma göstəriciləri, xüsusən də xəstələr yaşlandıqca, əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olaraq qalır (Vip Viprakasit, dərc edilməmiş məlumatlar) [1, 8, 9]. Aralıq β-talassemiyası olan pasiyentlərdə qaraciyərdə dəmirin yüksək konsentrasiyası və ya qan zərdabında ferritinin səviyyəsi ilə şəkərli diabet, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm və hipoqonadizmin inkişaf riski arasında əlaqənin olduğu müəyyən edilmişdir [8, 10-13].

Araşdırmalar həmçinin dəmir xelator terapiyasının istifadəsi zamanı bu cür xəstəliklərin tezliyinin daha aşağı olmasını təsdiq etmişdir [8]. TAOT pasiyentlərində endokrinopatiyaların inkişafına digər patofizioloji mexanizmlərin də cəlb edilməsi ehtimalı, xüsusən splenektomiya, ağır qeyri-effektiv eritropoez və aşağı fetal hemoqlobin səviyyələrinin TAOT xəstələrində endokrin xəstəliklərlə əlaqəli olması istisna edilə bilməz [8, 14, 15]. Hidroksiurea terapiyası alan pasiyentlərdə belə müalicəni almayanlarla müqayisədə endokrinopatiyaların daha az tezliyi qeyd edilmişdir [8].

78

Böyük β-talassemiyalı pasientlərdə [16] olduğu kimi, TAOT pasiyentlərində də sümük toxumasının aşağı mineral sıxlığının patofiziologiyası (osteopeniya və osteoporoz) çoxfaktorludur. Sümük iliyində eritropoezin qeyri-effektiv olması və sümük iliyində eritronun genişlənməsi osteoporozun patofiziologiyasına birbaşa bağlıdır [14, 17].

Bundan əlavə, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, digər endokrinopatiyaların səbəb olduğu qidalanma disbalansı və ya hormonal dəyişikliklər TAOT-da osteopeniya və osteoporozun inkişafına səbəb ola bilər [16]. Dəmirin sümük metabolizmində dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyi bioloji sübutlar da mövcuddur. Dəmirin osteoblastlara birbaşa təsiri nəticəsində osteogenezin azaldılması barədə məlumatlar var. Sümükdə dəmirin çökməsi osteoidlərin formalaşmasını zəiflədir və yerli olaraq mineralizasiyanı tormozlayır, bu da ocaqlı osteomaliyaya gətirib çıxarır. Dəmir çöküntüləri mineralizasiya və osteoid səthlər boyunca görünür və ocaqlı nazikləşmə dəmirin ocaqlı çöküntüləri ilə birlikdə aşkar edilir. Dəmirin kalsium hidroksiapatit kristallarına daxil olması kristalların böyüməsinə təsir göstərir və sümüyün metabolizmini və möhkəmliyini azaldır [16, 1822]. Klinik olaraq, osteoporoz, aralıq talassemiya [8] və hemoqlobin Е/β-talassemiya zamanı (Vip Viprakasit, dərc olunmamış məlumatlar), xüsusilə də yaşlandıqca [8, 9] geniş yayılmışdır. Xüsusilə, qadınlarda dəmirlə həddən artıq yüklənmə, splenektomiya və fetal hemoqlobinin aşağı səviyyəsi aralıq β-talassemiyalı pasiyentlərdə osteoporoz tezliyinin artması ilə bağlıdır [8, 10, 11, 13, 15]. TAOT pasientlərində yalnız bir neçə tədqiqatda osteoporozun nəticələri qiymətləndirilsə də, β-talassemiyalı pasientlərdə olduğu kimi adətən sümük ağrısı, skelet və onurğa deformasiyaları və qırıqlar ilə əlaqələndirilir [16, 23, 24]. TAOT pasientlərində osteoporozun profilaktikasının və ya müalicəsinin rolu haqqında heç bir araşdırma yoxdur. TAOT pasientlərinə daha çox Vitamin D və kalsium qəbulunun müxtəlif sxemlərini təyin edirlər, lakin böyrək funksiyasının diqqətli monitorinqi aparılmalıdır [25, 26]. Bisfosfonatların effektivliyi və təhlükəsizliyi böyük βtalassemiyalı pasientlərdə sübut olunsa da, TAOT pasientləri haqqında məlumatlar məhduddur [27]. Xelat və hidroksiurea terapiyası alan aralıq β-talassemiyalı pasientlərdə osteoporozun göstəriciləri almayanlarla müqayisədə daha az qeydə alınmışdır [8].

Praktik tövsiyələr ❖ ≥10 yaşında olan TAOT pasiyentləri aşağıdakı rutin müayinələrdən keçməlidirlər: ▪ Böyümə geriliyi - Ayaq üstə və oturma boyu: hər 6 ayda bir - Sümük yaşı 79

▪

▪ ▪

▪ ▪

- Böyümə əyrisi düşən xəstələrdə (5%), böyümə sürəti azalmış və ya sümük yaşı gecikmişsə: böyümə hormonunun stimullaşdırılması, insulinə bənzər böyümə faktorunun (IGF) -1 səviyyəsi, IGF-BP3 səviyyəsi, deferoksamin toksikliyi, digər hormonlar və qidalanma disbalansı Hipoqonadizm - Tanner şkalası: hər il - Gecikmiş yetkinlik: qızlar 13 yaş, oğlanlar 14 yaş - Hipoqonadizm: 16 yaşa qədər oğlanlarda testikulyar inkişafın və qızlarda süd vəzi inkişafının olmaması - Yetkinliyin gecikməsinə dəlillər: qonadotropin ayıran hormon, luteinləşdirici hormon, follikul stimullaşdırıcı hormon, testosteron, estradiol, kiçik çanağın ultrasəs müayinəsi, sink çatışmazlığı, böyümə geriliyi, hipotiroidizm - Yetkinlər: sonsuzluq, ikincili hipoqonadizm, impotensiya üçün rutin qiymətləndirmə Hipoqonadizm: - Sərbəst tiroksin (FT4) və tiroid stimullaşdırıcı hormon: hər il Hipoparatiroidizm - Kalsium, fosfat, D vitamini: hər il - Paratiroid hormonu: göstəriş olarsa - Şəkərli diabet - Acqarına qanda şəkərin səviyyəsi: hər il - Oral qlükoza tolerantlığı testi: göstəriş olarsa Adrenal çatışmazlığı - Adrenokortikotropik hormon stimullaşdırma testi: hər il Osteoporoz - Onurğa sütununun, budların, radiusun, dirsək sümüyünün mineral sıxlığı (ikili enerjili rentgen absorpsiometri): hər il - Digər hormonal disbalanslar və qidalanmanın pozulmaları - Onurğa görüntüsü: bel ağrısı və ya nevroloji əlamətlər üçün

❖ TAOT pasiyentlərində osteoporozun qarşısının alınması standartları (davranış, hormonlar, vitaminlər və əlavələr), transfuziyadan asılı böyük β-talassemiya xəstələri üçün olan təlimat və tövsiyələrə uyğun olmalıdırlar. ❖ TAOT xəstələrində qan köçürülməsi (bax Fəsil 2) və dəmir xelatasiyası (bax Fəsil 5) tələblərinə diqqətlə baxılmalıdır. ❖ Təyin edilmiş endokrin xəstəliyi və ya osteoporozu olan pasiyentlər, standart yerli və ya beynəlxalq qaydalara və ya transfuziyadan asılı böyük β-talassemiya xəstələri üçün tövsiyələrə uyğun olaraq müalicə olunmaq üçün pediatrik və ya yetkin endokrinoloqa yönləndirilməlidirlər.

İstinadlar 1.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

2.

Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E beta-thalassaemia. Br J Haematol 2008;141(3):388-397.

80

3.

Lal A, Goldrich ML, Haines DA, Azimi M, Singer ST, Vichinsky EP. Heterogeneity of hemoglobin H disease in childhood. N Engl J Med 2011;364(8):710-718.

4.

Sripichai O, Makarasara W, Munkongdee T, Kumkhaek C, Nuchprayoon I, Chuansumrit A, Chuncharunee S, Chantrakoon N, Boonmongkol P, Winichagoon P, Fucharoen S. A scoring system for the classification of beta-thalassemia/Hb E disease severity. Am J Hematol 2008;83(6):482-484.

5.

Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:443-450.

6.

Belhoul KM, Bakir ML, Saned MS, Kadhim AM, Musallam KM, Taher AT. Serum ferritin levels and endocrinopathy in medically treated patients with beta thalassemia major. Ann Hematol 2012;91(7):11071114.

7.

Taher AT, Musallam KM, Inati A. Iron overload: consequences, assessment, and monitoring.

Hemoglobin 2009;33 Suppl 1:S46-57.

8.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

9.

Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

10.

Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Motta I, Graziadei G, Tamim H, Taher AT. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with beta thalassemia intermedia.

Haematologica 2011;96(11):1605-1612.

11.

Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013.

12.

Kurtoglu AU, Kurtoglu E, Temizkan AK. Effect of iron overload on endocrinopathies in patients with beta-thalassaemia major and intermedia. Endokrynol Pol 2012;63(4):260-263.

13.

Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Graziadei G, Magestro M, Wulff J, Pietri G, Taher AT. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusion-independent patients with betathalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014;99(11):e218-221.

14.

Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with beta thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011;47(4):232-234.

15.

Musallam KM, Sankaran VG, Cappellini MD, Duca L, Nathan DG, Taher AT. Fetal hemoglobin levels and morbidity in untransfused patients with beta-thalassemia intermedia. Blood 2012;119(2):364-367.

16.

Haidar R, Musallam KM, Taher AT. Bone disease and skeletal complications in patients with beta thalassemia major. Bone 2011;48(3):425-432.

17.

Rivella S. The role of ineffective erythropoiesis in non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S12-15.

18.

Domrongkitchaiporn S, Sirikulchayanonta V, Angchaisuksiri P, Stitchantrakul W, Kanokkantapong C, Rajatanavin R. Abnormalities in bone mineral density and bone histology in thalassemia. J Bone Miner Res 2003;18(9):1682-1688.

19.

Mahachoklertwattana P, Sirikulchayanonta V, Chuansumrit A, Karnsombat P, Choubtum L, Sriphrapradang A, Domrongkitchaiporn S, Sirisriro R, Rajatanavin R. Bone histomorphometry in children and adolescents with beta-thalassemia disease: iron-associated focal osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(8):3966-3972.

20.

Li GF, Pan YZ, Sirois P, Li K, Xu YJ. Iron homeostasis in osteoporosis and its clinical implications.

Osteoporos Int 2012;23(10):2403-2408.

21.

Kim BJ, Ahn SH, Bae SJ, Kim EH, Lee SH, Kim HK, Choe JW, Koh JM, Kim GS. Iron overload accelerates bone loss in healthy postmenopausal women and middle-aged men: a 3-year retrospective longitudinal study. J Bone Miner Res 2012;27(11):2279-2290.

22.

Mitchell F. Bone: high body iron stores lead to bone loss. Nat Rev Endocrinol 2012;8(9):506.

23.

Vogiatzi MG, Macklin EA, Fung EB, Vichinsky E, Olivieri N, Kwiatkowski J, Cohen A, Neufeld E, Giardina PJ. Prevalence of fractures among the Thalassemia syndromes in North America. Bone 2006;38(4):571-575.

24.

Trachtenberg F, Foote D, Martin M, Carson S, Coates T, Beams O, Vega O, Merelles-Pulcini M, Giardina PJ, Kleinert DA, Kwiatkowski J, Thompson AA, Neufeld EJ, Schilling L, Thayalasuthan V, Pakbaz Z, Yamashita R. Pain as an emergent issue in thalassemia. Am J Hematol 2010;85(5):367-370.

25.

Borgna-Pignatti C. Modern treatment of thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2007;138(3):291304.

81

26.

Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2011;152(5):512-523.

27.

Voskaridou E, Christoulas D, Antoniadou L, Terpos E. Continuous increase in erythropoietic activity despite the improvement in bone mineral density by zoledronic acid in patients with thalassemia intermedia-induced osteoporosis. Acta Haematol 2008;119(1):40-44.

82

FƏSİL 10 | HAMİLƏLİK Təsviri hal 29 yaşlı hamiləliyin 24-cü həftəsində olan qadın növbəti rutin baxış üçün mamaginekoloqa müraciət edir. O ilk dəfə 5 yaşında anemiya (total hemoqlobin 9,5 q/dl) və splenomeqaliya əlamətləri göstərdiyi zaman aralıq β-talassemiya diaqnozu qoyulmuşdur (IVSI-6/IVSI-6). Diaqnoz qoyulandan indiyədək ağırlaşma olmadan sabit gedişatla müşahidə edilmiş və heç bir müalicə almamışdır. Rutin laborator müayinə zamanı 8 q/dl hemoqlobin səviyyəsi aşkar edilir və müvafiq olaraq, hemoqlobin səviyyəsini 10 q/dl-ə qədər qaldırmaq üçün transfuziyaya başlanılır. Bunun nəticəsində, pasiyentdə alloantitellər əmələ gəlir və anemiya daha da ağırlaşır. Bətndaxili inkişafdan qalma və qeyri-qənaətbəxş fetal ürək monitorinqi nəticələri hamiləliyin 31-ci həftəsində qeysəriyyə əməliyyatı aparılmasına səbəb olur, həmçinin, pasiyentdə postpartum splenektomiya aparılır.

Kontekst və dəlillər Gecikmiş cinsi yetkinlik TAOT pasiyentlərində geniş rast gəlinsə də, adətən onlarda fertillik saxlanır. Belə xəstələrdə (aralıq β-talassemiya) hamiləliyin gedişatına dair ədəbiyyatda çox az dəlilə rast gəlmək mümkündür və onların hamsı spontan hamiləliklər olmuşdur [1-4]. Belə hamiləliklərdə abort, vaxtından əvvəl doğuş, bətndaxili inkişafdan qalma (BİQ), qeysəriyyə kəsiyi, tromboembolik ağırlaşmalar və splenektomiya çox rast gəlinir [1-4].

Hamilə olan TAOT qadınlarda anemiyanın daha da intensivləşməsi səbəbindən əksər hallarda transfuzion terapiyaya müraciət edilir. TAOT xəstələrdə dölün artan oksigen tələbi hesabına hamiləliyin fizioloji anemiyası özünü daha da aşkar biruzə edir və buna görə transfuziya qaçınılmaz olur [2]. Qeyri-talassemik hamilələrin datasına əsasən, hemoqlobin səviyyəsinin 10 q/dl-dən yuxarı saxlanılması dölün inkişafı üçün optimal olub, dölün BİQ, bətndaxili tələf olması (BTO) və vaxtından əvvəl doğuşun (VAD) qarşısını almaqda önəmli rol oynayır [5]. Aralıq β-talassemiya pasiyentlərin hamiləliklərini təsvir edən ilk ədəbiyyat mənbəsində (44 qadında 83 hamiləlik) xəstələrin 22%-də bu standarta riayət edilməsinə baxmayaraq yenə də BİQ müşahidə edildiyi bildilir [1]. Bu işin cəmi 48 qadının 85 hamiləliyinə dair yenilənmiş nəticələrinə əsasən isə pasiyentlərin 56%-nin transfuziya qəbul etdiyini nəzərə alsaq, daha az halda BİQ (1,3%) müşahidə edilmiş, BTO-ya heç rast gəlinməmiş və VAD 2,5% sıxlıqla müşahidə edilmişdir [4]. İtaliyada aparılan daha yeni bir tədqiqatın nəticələrinə əsasən isə aralıq β-talassemiya xəstəsi olan 17 hamiləlikdən 11-nə təsadüfi transfuzion rejim tətbiq edilməsi nəticəsində (həftədə 1 dəfə, orta hemoqlobin səviyyəsi 7,6-dan 9,3 q/dl-ə qalxmışdır) körpələrin əksəriyyətinin (iki hal istisna olmaqla) inkişafının hamiləliyin müvafiq həftəsinə uyğun olması müşahidə edilmişdir [3]. Transfuziya yalnız ümumi hemoqlobin səviyyəsi əsasında deyil, həmçinin ananın ümumi və kardiak vəziyyəti və dölün inkişafı da nəzərə alınaraq təyin olunmalıdır [3]. Hamiləlik dövründə, xüsusilə də əvvəllər heç vaxt qan köçürülməmiş və ya nadir hallarda köçürülmüş xəstələrdə, transfuziyanın təyin olunması ilə bağlı nəzərə alınmalı ən önəmli problem alloimmunizasiyadır. Qeyd olunan tədqiqatlarda belə xəstələrdə tez-tez alloimmunizasiya müşahidə edilmiş və adətən 83

ağırlaşmalara gətirib çıxarmışdır (abort, BTO, ürək çatışmazlığı, qeysəriyyə) [1-3].

Trombotik xəstəliklər xüsusən əlavə protrombotik risk faktorları olan qadınlarda tez-tez müşahidə edilmişdir [1, 4, 6]. Bütün splenektomiya olunmuş xəstələrə aspirin və peripartum dövrdə olan bütün pasiyentlərə aşağı molekulyar çəkili heparin verilən tədqiqatın nəticələrinə əsasən heç bir xəstədə trombotik ağırlaşma müşahidə edilməmişdir [3]. Lakin bütün xəstələrin aspirin terapiyası aldığı və təkrarlanan düşük və ya tromboz tarixçəsi olan xəstələrin heparin aldığı digər bir tədqiqatda isə, trombotik ağırlaşmalar (plasental tromboz və dərin damar trombozu) 6% tezliklə müşahidə edilmişdir [4]. Həmçinin, nəzərə almaq lazımdır ki, splenomeqaliya uşaqlığın genişlənməsinə müdaxilə edə bilər və hipersplenizm şəklində ağırlaşaraq hamiləlik zamanı və ya doğuşdan sonra splenektomiya ehtiyacı yaratması mümkündür [1, 2].

Praktik tövsiyələr ❖ Hamiləlik planlaşdıran TAOT pasiyentləri xəstə uşağın doğulma ehtimalını müzakirə etmək və prenatal diaqnoz imkanlarını gözdən keçirmək üçün mütləq şəkildə konsultasiyaya müraciət etməlidirlər. ❖ TAOT pasiyentlərində hamiləlik yüksək risk daşıdığı üçün hematoloq, mamaginekoloq, kardioloq və digər müvafiq mütəxəssislərin birgə müşahidəsi altında aparılmalıdır.

84

❖ Hamilə olan TAOT pasiyentlərinə transfuziya təyin olunması aşağıdakılar nəzərə alınmaqla aparılmalıdır: ▪ Total hemoqlobin miqdarı ▪ Ananın ümumi və kardiak statusu ▪ Dölün inkişaf statusu ❖ Əvvəllər heç vaxt və ya az hallarda qan köçürülmüş TAOT olan hamilə qadınlar, hamiləlik dövründə transfuziya təyin olunarsa, alloimmunizasiya riski yüksək hesab edilməlidir. Qan köçürülməsi zəruri hesab edilərsə, istənilən transfuziyadan qabaq geniş genotip və antitel skrininqi aparılmalı və xəstəyə tam uyğun qan verilməlidir (bax Fəsil 2). ❖ Hipersplenizm və ya splenomeqaliya ağırlaşmaları olan xəstələrdə konsepsiyadan əvvəl və ya postpartum periodda splenektomiya düşünülməlidir. ❖ TAOT olan hamilə qadınlar peripartum dövrdə profilaktik doza antikoaqulyant terapiya (aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin) almalıdırlar. Təkrarlanan abort tarixçəsi olan və ya tromboembolik ağırlaşmaların yüksək riski olan xəstələrə (bax Fəsil 6) bütün hamiləlik boyu antikoaqulyant terapiya (aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin) təyin edilməsi nəzərdən keçirilməlidir. Splenektomiya olunmuş xəstələrə də aspirin təyin olunması düşünülməlidir. ❖ Aşağıda qeyd olunan ümumi monitorinq və müalicə standartları nəzərə alınmalıdır: ▪ Hamiləlik öncəsi - Dəmir yüklənməsi statusu qiymətləndirilməli və müvafiq şəkildə korreksiya olunmalıdır (bax Fəsil 5); - Kardiak status qiymətləndirilməli və ağırlaşmalar müvafiq şəkildə müalicə olunmalıdır (exokardioqram, kardiak stress test, elektrokardioqram, Holter monitorinqi); - Endokrin (bax Fəsil 9), sümük (bax Fəsil 9) və qaraciyər funksiyası (bax Fəsil 8) qiymətləndirilməli və müvafiq qaydada müalicə olunmalıdır; - Viral status (hepatit B və C, HIV, rubella) qiymətləndirilməli və müvafiq vaksinasiya tətbiq edilməlidir (hepatit B, Pneumovax, influenza); - Eritrositlərə qarşı antitellər skrininq olunmalıdır; - Fol turşusu təyin olunmalıdır.

▪ Hamiləlik zamanı - Kardiak, hepatik və tiroid monitorinq; - İnkişafdan qalmanı izləmək üçün ardıcıl USM; - Hamiləlik diabetinin monitorinqi (16 və 28-ci həftələrdə); - Dayandırılmalıdır: xelyatorlar (ehtiyac yaranarsa 2-ci və 3-cü trimestrdə deferoksamin təyin oluna bilər, başqa heç bir xelyator tövsiyə olunmur), hormon əvəzləyici terapiya, hidroksiurea, bifosfonatlar (6 ay əvvəl), interferon/ribavirin, warfarin (heparinə keçilməli), oral hipoqlikemik (insulinə keçilməli); - Davam edilə bilər: kalsium, vitamin D, penisillin splenektomiya olunmuş xəstələrdə.

▪ Doğuş zamanı - Vaginal yoxsa Qeysəriyyə: pelvik və kardiak stausun vəziyyətindən asılı olaraq qərar verilməli;

85

▪

- Qeysəriyyə olarsa epidural anesteziya.

Doğuşdan sonra - Xelyator terapiyaya yenidən başlamalı (süd vermədən dərhal sonra deferoksaminə davam edilə bilər); - Kalsium və vitamin D-yə yenidən başlamalı; - Bifosfonatlara yenidən başlamalı (südvermədən sonra); - Hormon əvəzləyici terapiyaya yenidən başlamalı (süd vermədən sonra); - HIV, hepatit B və ya C pozitiv olarsa südvermədən qaçınmalı; - Kontrasepsiya müzakirə olunmalı.

❖ Hipoqonadizm olan TAOT xəstələrində ovulyasiya və ya spermatogenez induksiya edilə bilər və bu proses təcrübəli reproduktiv mərkəzdə aparılmalıdır

İstinadlar 1.

Nassar AH, Naja M, Cesaretti C, Eprassi B, Cappellini MD, Taher A. Pregnancy outcome in patients with beta-thalassemia intermedia at two tertiary care centers, in Beirut and Milan. Haematologica 2008;93(10):1586-1587.

2.

Nassar AH, Usta IM, Rechdan JB, Koussa S, Inati A, Taher AT. Pregnancy in patients with betathalassemia intermedia: outcome of mothers and newborns. Am J Hematol 2006;81(7):499-502.

3.

Origa R, Piga A, Quarta G, Forni GL, Longo F, Melpignano A, Galanello R. Pregnancy and betathalassemia: an Italian multicenter experience. Haematologica 2010;95(3):376-381.

4.

Roumi JE, Moukhadder HM, Graziadei G, Pennisi M, Cappellini MD, Taher AT. Pregnancy in betathalassemia intermedia at two tertiary care centers in Lebanon and Italy: A follow-up report on fetal and maternal outcomes. Am J Hematol 2017;92(6):E96-E99.

5.

Levy A, Fraser D, Katz M, Mazor M, Sheiner E. Maternal anemia during pregnancy is an independent risk factor for low birthweight and preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;122(2):182186.

6.

Nassar AH, Usta IM, Taher AM. Beta-thalassemia intermedia and pregnancy: should we anticoagulate? J Thromb Haemost 2006;4(6):1413-1414.

86

FƏSİL 11 | EKSTRAMEDULYAR HEMATOPOEZ Təsviri hal Hemoqlobin E/β-talassemiyası (orta dərəcədə fenotip) olduğu bilinən 25 yaşlı heç vaxt hemotransfuziya olunmamış kişi 3 gündür yeriyə bilməməyinə görə təcili yardım otağına müraciət etmişdir. Simptomları 3 həftə əvvəl getdikcə artan yüngül zəifliklə başlamışdır. İki gündür ki yataq xəstəsi olmuşdur. Eyni zamanda aşağı sinə yanma ağrısı və zəiflik ilə əlaqəli tənəffüs narahatlığı hiss edir. O, ağrının (4/10) irradiasiya etmədiyini, vaxt keçdikcə dəyişmədiyini və parasetamol ilə sakitləşmədiyini bildirmişdir. Aşağı ətraflardakı uyuşma hissi ilə birlikdə hissiyatın pisləşdiyini bildirmişdir. Son 3 gündə sidik ifrazının çətinliyindən (sidik axınını başlada bilməməsindən) şikayətlənirdi. Son 2 gündə 3 dəfə nəcis ifrazını saxlaya bimədiyini və hərarət, üşütmə, ürək bulanma və ya qusma olmadığını bildirmişdir. Həmçinin əvvəllər diskopatiya, bel travması, bel ağrıları və ya hərəkət məhdudluğu olmasını inkar edirdi. Onun ailə anamnezində nevroloji xəstəlik tarixçəsi yox idi. Nevroloji müayinəsi spastik paraplegiyaya uyğun gəlirdi. Əzələ gücü sağ ayağında 3/5, sol ayağında 2/5 idi. Onun, həmçinin T10 səviyyəsindən aşağı hissiyatı olduğu göstərilirdi və dərin tendon refleksləri artmışdı. Onurğa sütununun təcili maqnit rezonans tomoqrafiyası edildi və MRT-də onurğa sütununun T4-dən T8-ə qədər sıxıldığı arxa ekstradural kütləsi olduğu aşkar edildi. Xəstəyə onurğa beyni sindromu üçün deksametazon verildi. Xəstəyə radioterapiya və qan köçürmə kombinasiyası icra edildi və 30 gündən sonra təqib olunan maqnit rezonans tomoqrafiya heç bir qalıq olmadan onurğa sütununun T4-dən T8-ə qədər sıxıldığı arxa ekstradural kütlənin yaxşılaşdığını göstərdi.

Kontekst və dəlillər Patofizioloji və klinik aspektlər TAOT-da qeyri-effektiv eritropoez zamanı sümük iliyindəki eritronun genişlənməsi yalnız osteoporoz və sümük deformasiyaları ilə əlaqəli deyil, həmçinin hepatosplenomeqaliyaya səbəb olan, fizioloji kompensator fenomen kimi ekstramedulyar hematopoez adlanan dalaq və qaraciyərdə eritroid prekursorların proliferasiyası və yayılması ilə əlaqədardır [1, 2].

TAOT pasiyentlərindəki qeyri-effektiv eritropoez həmçinin hematopoetik toxumanın (ekstramedulyar hematopoez) qaraciyər və dalaqdan başqa bölgələrdə də, əsasən ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorlar adlandırılan kütlələr şəklində genişlənməsinə səbəb olur. Ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların rastgəlmə tezliyi TAOT-da (~20%) müntəzəm olaraq hemoransfuziya alan böyük β-talassemiya xəstələrinə nisbətən xeyli yüksəkdir (<1%) [3-5] və əsasən aralıq β-talassemiya və hemoqlobin E/β-talalassemiya pasiyentlərində və çox az sayda hemoqlobin H xəstəliyində bildirilir [6]. Həmçinin yaşlı pasiyentlərdə [7], daha ağır qeyri-effektiv eritropoez olan [8] və fetal hemoqlobin səviyyəsi aşağı olan pasiyentlərdə rastgəlmə tezliyi [9] daha yüksəkdir. Limfa düyünləri, timus, ürək, döşlər, prostat vəzi, geniş bağlar, böyrəklər, böyrəküstü vəzlər, plevra, retroperitoneal toxuma, dəri, periferik və kəllə sinirləri, beyin və onurğa kanalı da daxil olmaqla demək olar ki, bütün bədən bölgələri iştirak edə bilər [10, 15]. Bu bölgələrin normal olaraq fetusda hestasiya dövründə aktiv 87

hematopoezdə iştirak etdiyi düşünülür. Bu yol normalda doğulduqdan sonra dayanır, lakin ekstramedulyar hematopoetik damar bağlayıcı toxumalar uzun müddətli qeyrieffektiv eritropoez şəraitində eritrosit istehsal etmə qabiliyyətini saxlayır [10].

Bildirilən müxtəlif bədən bölgələri arasında paraspinal tutulma sinir elementi sıxılmasının ardından zəifləyən klinik nəticələrə görə xüsusi diqqət çəkmişdir [10]. Spinal epidural hematopoetik toxumanın mənşəyi hələ də mübahisəlidir. Bu toxumanın, fəqərə boynu ilə fəqərə cisminin trabekulalarının içərisindən yayıla biləcəyi və ya proksimal qabırğa uclarındakı incəlmiş trabekulaların içindən yayılmış ola biləcəyi fərz edilmişdir [16, 17]. Digərləri, xroniki anemiya zamanı stimulə olacaq epidural boşluqda bəzi embrional hematopoetik hüceyrə qalıqlarının ola biləcəyini təklif etmişdir. Bəziləri kütlələri embolik fenomenlərə aid edirlər [19, 20]. Həmçinin hematopoetik toxuma inkişafının qabırğaarası damarlardan ola biləcəyi də təklif edilmişdir [18]. İnkişafının erkən dövrlərində, hematopoezin paraspinal ekstramedulyar hissəsi, əsasən eritroid və mieloid seriyanın yetişməmiş və yetkin hüceyrələrini yaradır və qırmızı hüceyrələrin sələflərinin olduğu sinusoidlərə yayılır. Bu ocaqlar nəticədə inaktiv olur və bəzi yağ toxuması və fibroz və ya kütləvi dəmir yataqlarını əmələ gətirir [16]. Onurğa beyninin hematopoetik toxuma tərəfindən tutulan hissəsi üçün müəyyən bir meyillilik var. Torakal bölgə və daha az rastlanan bel bölgəsi ən çox görülən yerlərdir. Bu meylin səbəbi müəyyən olunmamışdır, ancaq subaraxnoidal boşluq və onurğa kanalı torakal bölgədə dar olduğundan (hansıkı bu nahiyyədə hərəkətlilik də məhduddur) kiçik intraspinal hematopoetik toxuma bu səviyyədə belin sıxılmasına səbəb ola bilər. Bu, kordun digər bölgələrinin əksinədir,onurğa beyni üzərində kifayət qədər təzyiq göstərmək və simptomlara səbəb olmaq üçün bu cür toxumaların daha böyük ölçülərə çatması lazımdır [23].

Ekstramedulyar hematopoetik psevdotumor olan xəstələrin 11-15%-ində hematopoetik toxuma üçün paraspinal nahiyyə yaranır [24, 25] və ədəbiyyatda bunun kimi bir çox kinik hal təqdim olunmuşdur [10]. Paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorlar onurğanı sıxdığına görə müxtəlif nevroloji simptomlara səbəb ola bilər. Eyni zamanda, belə klinik halların 80%-indən çoxunun asimptomatik qala biləcəyi və adətən radioloqlar tərəfindən təsadüfən aşkarlandığı düşünülür [22, 26, 27]. Nevroloji simptomların inkişafı xəstəliyin xronikiliyindən asılı olub əsasən həyatın üçüncü və dördüncü onilliklərində biruzə edir [28], lakin, bəzi mənbələrdə həyatın ilk onilliyində də müşahidə olunması qeyd olunub [19, 29, 30]. Kişi cinsi ilə qadın cinsi arasındakı nisbət 5:1-ə çatır [28]. Bel ağrısı, aşağı ətraf ağrısı, parasteziya, anomal propriosepsiya, qabarıq və ya sürətli dərin tendon refleksləri, Babinski reaksiyası, Lasegue işarəsi, paraparezi, paraplegiya, ayaq biləyi klonusu, spastik qapı, təcili sidiyə çıxma istəyi və nəcisi saxlaya bilməmə kimi bir sıra klinik əlamətlər müşahidə edilə bilir. Zədələnmənin ölçüsü və yeri və onurğa beyninin tutulma dərəcəsi əlamət və simptomların şiddətini, kəskinliyini və müxtəlifliyini müəyyən edir [10, 31].

Paraspinal zədələnmənin diaqnostikası Paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların erkən diaqnostikası müalicənin gedişatına təsir göstərir və onurğa beyninin uzun müddətli diaqnozu qoyulmamış kompressiyası zamanı baş verə biləcək geri dönməyən nevroloji zədələnmələrin ehtimalını azalda bilər [10, 31]. Xəstəlik tarixi metastatik bədxassəli xəstəlik, limfoma, çoxsaylı mieloma, damar anomaliyaları və ya epidural abses də daxil olmaqla epidural törəmələrin diferensial diaqnostikasında digər faktorları istisna etnək üçün mühüm rol oynayır [10, 31]. Keçmişdə TAOT pasiyentlərində paraspinal 88

ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların diaqnozu döş qəfəsinin rentgenoqramlarında xarakterik sümük anomaliyalarının aşkarlanması əsasında ehtimal edilir [32-34] və bu kütlələrin cərrahi çıxarılmasından sonra təsdiqlənirdi [63]. Planlı rentgenoqramlar çox vaxt hüdudları yaxşı görünən paraspinal kütlələri və trabekulyasiyanı, genişlənmiş qabırğalar və ya qalınlaşmış kəllə qapağı kimi anemiya ilə bağlı sümük dəyişikliklərini aşkar edir [35, 36]. Sümük destruksiyası və ya patoloji sınıqlar adətən olmur (şək. 11-1-A) [10]. 1980-ci illərin əvvəllərində bir neçə hesabatda göstərilmişdir ki, kompyuter tomoqrafiyası diaqnostik vizualizasiyanın daha üstün üsuludur (Şəkil 11-1-B) [10]. 99 mTc sümük müayinəsi də paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların diaqnostikası üçün istifadə edilsə də [37], epidural boşluqda sümük iliyinə yaxın məsafədə olması diaqnozu çətinləşdirə bilir [38].

Mieloqrafiyanın populyarlığının azalmasına səbəb əsasən onun invaziv olması, rentgenoqrafik kontrastın keçməsinə mane olan tam blok hallarında sisternal punksiyaya ehtiyac olması [37, 39] və prosedurdan sonra nevroloji pisləşmə barədə məlumatlar olmasıdır [20, 40].

Hal-hazırda, maqnit-rezonans tomoqrafiya bütün bu üsulları əvəz etmişdir və paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorlar nəticəsində onurğa beyni kompressiyasının diaqnostikası və sonrakı qiymətləndirilməsi üçün əsas metod hesab olunur [10]. Maqnit rezonans tomoqrafiyası anatomik detalları yüksək keyfiyyətlə açıq şəkildə göstərə bilir, onurğa kanalındakı kütlənin həm yerləşməsi, həm də uzunluğu daxil olmaqla, yumşaq toxumaların konturlarını yüksək həssaslıqla göstərir. Aktiv yeni hematopoetik ekstramedulyar zədələnmələrin zəngin damar şəbəkəsi olduğu halda, aktiv olmayan köhnə zədələnmələrdə daha çox piy toxuması və dəmir depozitləri var [16, 38, 41]. Əgər xəstə transfuziya ilə müalicə olunursa, zədələnmənin ölçüsü azala bilər və maqnit-rezonans tomoqrafiyasında iri dəmir çöküntüsü görünə bilər [41]. Piy degenerasiyası çox güman ki, hüceyrə membran lipidlərinin peroksidləşməsinə və sərbəst oksigen radikallarının meydana gəlməsinə səbəb olan oksidləşdirici stresslə bağlıdır. Yəqin ki, bu səbəbdən yağ tərkibli ocaqlar transfuziya və xelat terapiyası almayan TAOT pasiyentlərində müşahidə olunur, çünki onlarda oksidləşdirici stress halları transfuziya və dəmir-xelat terapiyası alan böyük β-talassemiya pasiyentlərindən daha tez-tez yaranır [10]. Dəmirin çökməsimvə ocaqların yağ ilə əvəz olunması proseslərinin hər ikisi qeyri-aktiv proses olsa da, yəqin ki oksidləşdirici stressin müxtəlif şərtləri ilə əlaqədar olaraq, heç zaman bir arada müşahidə olunmurlar [41]. Aktiv zədələnmələr həm T1, həm də T2 ilə çəkilmiş maqnit-rezonans şəkillərdə siqnalın orta intensivliyini göstərir (Şəkil 11-1-C). Gadolinium intensivliyi minimal və ya heç olmayaraq onu absess və ya metastaz kimi digər epidural törəmələrdən fərqləndirir [38, 42]. Köhnə qeyri-aktiv törəmələr T1 və T2 ilə çəkilmiş maqnit rezonans görüntülərdə yağ infiltrasiyası səbəbindən yüksək intensivlik, dəmir çökməsi səbəbindən isə aşağı intensivlik göstərir [43, 44]. Multifokal (paravertebral və epidural) və ya ikitərəfli zədələnmələr zamanı, dəmirin xarakterik çökməsi və ya piy ilə əvəz olunma və xarakterik topoqrafiya səbəbindən differensial diaqnoz adətən çox asandır. Yeganə diaqnostik problem tək, birtərəfli aktiv zədələnmələr zamanı mövcuddur. Mezenximal toxuma şişləri və sinir toxuma elementlərinin şişləri diferensial diaqnostikaya daxil olsa da, anadangəlmə hemolitik anemiya anamnezi adətən düzgün diaqnozun qoyulmasına kömək edir [41]. Biopsiya toxumaların diaqnozunu təyin etmək üçün qızıl standart olaraq qalmasına baxmayaraq, bu, kəskin qanaxma riski ilə əlaqəli bir invaziv prosedurdur və buna görə də adətən tövsiyə edilmir. Bu bədxassəli xəstəliyin yüksək ehtimalı olan yaşlı

89

pasiyentlər üçün və klinik və rentgenoloji məlumatların qeyri-müəyyən olduğu hallarda faydalı ola bilər [10]. Şəkil 11-1. Paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların şəkilləri. (A) Medulyar hiperplaziyaya uyğun genişlənmiş ön qabırğa uclarını göstərən döş rentgenoqrafiyası. Paraspinal kütlə sağ alt zonada (ağ ox) görünür. (B) Dəmir çöküntüsünə görə (qara ox ucları) yumşaq toxuma ilə müqayisədə sıxlığı artmış inaktiv paraspinal ekstramedulyar hematopoetik zədəni göstərən kompüter tomoqrafiyası. (C) Onurğa sütununun boyun və döş nahiyyəsinin maqnit rezonans görüntüsü.

T2-dən T10-a qədər (ağ oxlar) ekstramedulyar intraspinal epidural hematopoetik kütlə ilə onurğa sütununun torakal nahiyyəsinin sıxılmasını göstərən T2 ağırlıqlı sagital görüntü. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [10].

57 TAOT pasiyenti əhatə edən son tədqiqatlardan birində ekstramedulyar hematopoezə onurğa beyninin cəlb olunması ilə bağlı yeni görüntüləmə nəticələri təqdim edildi. İyirmi yeddi pasiyentdə (47,4%) ekstramedulyar hematopoez ilə yanaşı kortikal sümüyün invaziyası aşkar edilmiş və onun çox rast gəldiyi nahiyə onurğanın döş şöbəsi olmuşdur. Splenektomiya və aşağı hemoqlobin səviyyəsi onun inkişafında müstəqil risk faktoru olaraq müəyyən edilmişdir. Törəmələrin əksəriyyəti homogen olub (70%), onlarda qırmızı sümük iliyində predominant siqnal (67%) və aydın sərhədlər müşahidə olunurdu (89%) [45].

Müdaxilənin rolu Müşahidə tədqiqatları, klinik hal və klinik hal seriyaları həm transfuziya, həm də hidroksiurea terapiyasının ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların qarşısının alınmasında və müalicəsində müəyyən rol oynaya biləcəyini təsdiqləyir [3, 10-12]. Heyvan tədqiqatları dalaqda gedən ekstramedulyar hematopoezdə Janus kinaz 2 (JAK2) inhibitorlarının müsbət rolunu göstərir və hazırda klinik qiymətləndirmələr aparılır [1, 46-49].

Transfuziya və hidroksiureadan əlavə, paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların müalicə variantları həm də şüa terapiyası, cərrahi dekompressiya və ya bu üsulların müxtəlif kombinasiyası da ola bilər [10]. Terapiya adətən simptomların dərəcəsindən, kütlənin ölçüsündən, pasiyentin klinik vəziyyətindən və əvvəlki müalicədən asılıdır. TAOT pasiyentlərində ekstramedulyar hematopoez yalnız qeyri-effektiv eritropoez və xroniki anemiya üçün kompensator mexanizm olduğundan, transfuziyanın başlanması ekstramedulyar hematopoezə olan 90

ehtiyacı azalda və bununla, bu toxumaların nisbi qeyri aktivliyinə gətirib çıxara və kütlənin ölçüsünün kiçilməsinə, onurğa beyninin dekompressiyasına və nevroloji yaxşılaşmaya səbəb ola bilir [10]. İlkin reaksiya, ilk növbədə, bu toxumalara qan axınının azalması nəticəsində, kütlə ölçüsündə azalma aşkar edilməzdən əvvəl baş verir [22, 50].

Transfuziya (adətən hipertransfuziya) çox vaxt müalicənin əsas metodu kimi istifadə olunur. Bəzi müəlliflər transfuziyanı müalicədə ilkin seçim kimi və ya cərrahi dekompressiya və şüa terapiyası əks göstəriş olan hallarda (məsələn, hamiləlik və ya ağır anemiya zamanı) tətbiq etdiklərini qeyd edirlər [22, 50-55]. Hemoqlobinin hədəf səviyyəsi adətən >10 q/dl [10] olur. Transfuziya həmçinin diaqnostik əhəmiyyətə də malikdir, çünki differensial diaqnostikada yalnız ekstramedulyar hematopoezə bağlı əmələ gələn ikincili spinal kompressiyalar zamanı transfuziya terapiyasına cavab alına bilir [22]. Lakin bəzi tədqiqatlar yaxşılaşmanın zəif, qeyri-kifayət gədər və yalnız müvəqqəti ola biləcəyini göstərdi [19, 29, 35, 42, 56]. Bundan əlavə, transfuziya kütlənin inkişafının qarşısını ala bilsə də, mövcud olan spinal kompressiyanı aradan qaldıra bilmir.

Buna görə kəskin simptomları olan xəstələrin müalicəsində onun rolu məhdud ola bilər [22, 55]. Belə ki, bir çoxları transfuziyadan yalnız cərrahi əməliyyata dəstəkləyici bir metod kimi istifadəsinin tərəfdarıdılar (pre və/və ya postoperativ dövrdə), çünki preoperativ dövrdə hemoqlobin səviyyəsinin korreksiyası əməliyyat zamanı onurğa beyninin optimal oksigenizasiyasını təmin etmək üçün faydalı ola bilər [28, 38, 40, 51].

Monoterapiya olaraq aşağı doza ilə şüalanmanın xəstələrin 50%-ə qədərində çox gözəl nəticələr verməsi, müalicəyə başladıqdan cəmi 3-7 gün sonra nevroloji yaxşılaşma müşahidə olunması bildirilmişdir [23, 35, 39, 57, 58]. Hematopoetik toxuma son dərəcə radiohəssasdır və radiasiya müalicəsindən sonra azalmağa məruz qalır [59]. Ədəbiyyatda göstərilən dozalar 900-dan 3500 cGy-ə qədər dəyişir [23, 28, 32, 39, 52]. 19-37%-ə çatan təkrarlanma riski radiasiya terapiyasının əsas çatışmazlığı hesab olunur [32, 39]. Lakin, bu residivlər çox vaxt növbəti dozalarda aradan qaldırıla bilir. Kompressiya olunmuş və zədələnmiş onurğa beyni üçün radiotoksikliyin əlavə riskləri problem olaraq qalır [35]. Şüalanma ilə bağlı toxuma ödemi müalicənin ilkin mərhələlərində bəzən nevroloji pisləşməyə səbəb ola bilər, bu da yüksək dozalarda steroid terapiya ilə minimuma endirilir [40]. Radioterapiyanın immunosupressiv təsirinə adətən tez-tez yoxlanılan qan göstəriciləri ilə nəzarət edilir, çünki pansitopeniya nəticəsindən vəziyyət daha da ağırlaşa bilər [24, 32, 54]. Kəskin nevroloji simptomları olan pasiyentlərdə sürətli terapevtik cavab almaq üçün, şüa terapiyası adətən müalicənin əsas metodu hesab olunur. İlkin müalicə ilə yanaşı, şüa terapiyası adətən təkrarlanma ehtimalını azaltmaq üçün laminektomiyadan sonra postoperativ əlavə metod kimi istifadə olunur [23, 25, 28, 38].

Paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumoru olan TAOT pasiyentləri, xüsusilə də alloimmunizasiya səbəbiylə qan köçürmələrini ala bilməyən talassemiyalı pasiyentlər təkcə hidroksiurea ilə uğurla müalicə olunur [60, 61].

Bu üç üsuldan (aşağı doza şüalanma, transfuziya və hidroksiurea) ikisinin kombinasiyasının bunlardan yalnız bir metodun tədbiqindən sonra residiv hallarında, və ya ilkin müalicə kimi istifadəsinə dair uğurlu məlumatlar dərc edilib [22, 30, 32, 35, 39, 52, 60, 62-65].

Laminektomiya adətən xəstəliyin kəskin gedişi zamanı, adekvat transfuziya və ya şüa terapiyası nəticə vermədiyi hallarda təyin olunur [24, 38, 39]. Cərrahi müdaxilə onurğa beyni kompresiyasının dərhal yüngülləşməsinə və histoloji diaqnostikaya imkan verir

91

[38, 66, 67]. Metodun çatmamazlıqlarına kütlənin yüksək vaskulyarizasiyası ilə bağlı qanaxma riski və şəxslərin əməliyyat zamanı şoka meyilli olması, diffuz törəmə hallarında natamam xaric olunma, çoxsəviyyəli laminektomiya ilə bağlı qeyri-sabitlik və kifoz riskini aid etmək olar [20, 28, 34, 40, 42]. Həmçinin, diffuz xarakterli kütlə və təkrarlanma ehtimalı səbəbindən prosedur bütün hallarda mümkün və ya arzuolunan deyil. Bundan əlavə, ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların dərhal total rezeksiyası klinik dekompensasiya və vəziyyətin pisləşməsinə səbəb ola bilər, çünki bu kütlələr hemoqlobinin adekvat səviyyəsinin saxlanılmasında həlledici rol oynayır [39].

Praktik tövsiyələr ❖ TAOT pasiyentlərində ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların qarşısının alınması üçün transfuziya və ya hidroksiurea terapiyasının tövsiyə edilməsi üçün kifayət qədər dəlil yoxdur, baxmayaraq ki, müxtəlif göstəricilər üçün istifadə edildikdə, xüsusilə aşağıdakı pasiyent alt qruplarında faydalı təsir müşahidə oluna bilər: ▪ Aralıq β-talassemiya və ya hemoqlobin E/β-talassemiya pasiyentləri ▪ Yetkin pasiyentlər ▪ Ağır anemiyalı pasiyentlər ▪ Minimal və ya heç vaxt transfuziya olunmayan pasiyentlər ▪ Fetal hemoqlobin səviyyəsinin aşağı olduğu pasiyentlər ❖ Digər diaqnozlardan şübhələnilmədiyi təqdirdə, onurğa beyni sıxılma simptomları və əlamətləri ilə müraciət edən TAOT pasiyentləri, paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorları araşdırmaq üçün, dərhal belin maqnetik rezonans tomoqrafiyası ilə qiymətləndirilməlidir. ❖ Paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumor əlamətləri olan TAOT pasiyentləri dərhal kontrola alınmalı və nevroloq, neyrocərrah və radioloq daxil olmaqla xüsusi bir qrup tərəfindən izlənilməlidir. ❖ Şəkil 11-2 paraspinal ekstramedulyar hematopoetik psevdotumorların idarə olunması üçün təklif olunan bir alqoritmi təqdim edir

92

Şəkil 11-2. TAOT pasiyentlərində paraspinal ekstramedullar hematopoetik psevdotumorların idarə edilməsi üçün alqoritm. Müəlliflərin icazəsi ilə müvafiq mənbədən götürülmüşdür [10]

93

İstinadlar 1.

Rivella S. The role of ineffective erythropoiesis in non-transfusion-dependent thalassemia. Blood Rev 2012;26 Suppl 1:S12-15.

2.

Rivella S. Ineffective erythropoiesis and thalassemias. Curr Opin Hematol 2009;16(3):187-194.

3.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

4.

Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis 2006;37(1):12-20.

5.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

6.

Wu JH, Shih LY, Kuo TT, Lan RS. Intrathoracic extramedullary hematopoietic tumor in hemoglobin H disease. Am J Hematol 1992;41(4):285-288.

7.

Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

8.

Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with beta thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011;47(4):232-234.

9.

Musallam KM, Sankaran VG, Cappellini MD, Duca L, Nathan DG, Taher AT. Fetal hemoglobin levels and morbidity in untransfused patients with beta-thalassemia intermedia. Blood 2012;119(2):364-367.

10.

Haidar R, Mhaidli H, Taher AT. Paraspinal extramedullary hematopoiesis in patients with thalassemia intermedia. Eur Spine J 2010;19(6):871-878.

11.

Karimi M, Cohan N, Bagheri MH, Lotfi M, Omidvari S, Geramizadeh B. A lump on the head. Lancet 2008;372(9647):1436.

12.

Taher A, Skouri H, Jaber W, Kanj N. Extramedullary hematopoiesis in a patient with betathalassemia intermedia manifesting as symptomatic pleural effusion. Hemoglobin 2001;25(4):363-368.

13.

Wongwaisayawan S, Pornkul R, Teeraratkul S, Pakakasama S, Treepongkaruna S, Nithiyanant P. Extramedullary haematopoietic tumor producing small intestinal intussusception in a betathalassemia/hemoglobin E Thai boy: a case report. J Med Assoc Thai 2000;83 Suppl 1:S17-22.

14.

Intragumtornchai T, Arjhansiri K, Posayachinda M, Kasantikul V. Obstructive uropathy due to extramedullary haematopoiesis in beta thalassaemia/haemoglobin E. Postgrad Med J 1993;69(807):75-77.

15.

Fucharoen S, Suthipongchai S, Poungvarin N, Ladpli S, Sonakul D, Wasi P. Intracranial extramedullary hematopoiesis inducing epilepsy in a patient with beta-thalassemia--hemoglobin E. Arch Intern Med 1985;145(4):739-742.

16.

Pantongrag-Brown L, Suwanwela N. Case report: chronic spinal cord compression from extramedullary haematopoiesis in thalassaemia--MRI findings. Clin Radiol 1992;46(4):281-283.

17.

Da Costa JL, Loh YS, Hanam E. Extramedullary hemopoiesis with multiple tumor-simulating mediastinal masses in hemoglobin E-thalassemia disease. Chest 1974;65(2):210-212.

18.

Cone SM. Bone marrow occurring in intercostal veins. JAMA 1925;84:1732-1733.

19.

Cardia E, Toscano S, La Rosa G, Zaccone C, d'Avella D, Tomasello F. Spinal cord compression in homozygous beta-thalassemia intermedia. Pediatr Neurosurg 1994;20(3):186-189.

20.

Amirjamshidi A, Abbassioun K, Ketabchi SE. Spinal extradural hematopoiesis in adolescents with thalassemia. Report of two cases and a review of the literature. Childs Nerv Syst 1991;7(4):223-225.

21.

Abbassioun K, Amir-Jamshidi A. Curable paraplegia due to extradural hematopoietic tissue in thalassemia. Neurosurgery 1982;11(6):804-807.

22.

Parsa K, Oreizy A. Nonsurgical approach to paraparesis due to extramedullary hematopoiesis.

Report of two cases. J Neurosurg 1995;82(4):657-660.

23.

Singhal S, Sharma S, Dixit S, De S, Chander S, Rath GK, Mehta VS. The role of radiation therapy in the management of spinal cord compression due to extramedullary haematopoiesis in thalassaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55(4):310-312.

24.

Dore F, Cianciulli P, Rovasio S, Oggiano L, Bonfigli S, Murineddu M, Pardini S, Simonetti G, Gualdi G, Papa G, et al. Incidence and clinical study of ectopic erythropoiesis in adult patients with thalassemia intermedia. Ann Ital Med Int 1992;7(3):137-140.

94

25.

Shin KH, Sharma S, Gregoritch SJ, Lifeso RM, Bettigole R, Yoon SS. Combined radiotherapeutic and surgical management of a spinal cord compression by extramedullary hematopoiesis in a patient with hemoglobin E beta-thalassemia. Acta Haematol 1994;91(3):154-157.

26.

Richter E. [Extramedullary hematopoiesis with intraspinal extension in thalassemia]. Aktuelle Radiol 1993;3(5):320-322.

27.

Dore F, Pardini S, Gaviano E, Longinotti M, Bonfigli S, Rovasio S, Tomiselli A, Cossu F. Recurrence of spinal cord compression from extramedullary hematopoiesis in thalassemia intermedia treated with low doses of radiotherapy. Am J Hematol 1993;44(2):148.

28.

Salehi SA, Koski T, Ondra SL. Spinal cord compression in beta-thalassemia: case report and review of the literature. Spinal Cord 2004;42(2):117-123.

29.

Chehal A, Aoun E, Koussa S, Skoury H, Taher A. Hypertransfusion: a successful method of treatment in thalassemia intermedia patients with spinal cord compression secondary to extramedullary hematopoiesis. Spine (Phila Pa 1976) 2003;28(13):E245-249.

30.

Ileri T, Azik F, Ertem M, Uysal Z, Gozdasoglu S. Extramedullary hematopoiesis with spinal cord compression in a child with thalassemia intermedia. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(9):681-683.

31.

Haidar R, Mhaidli H, Musallam KM, Taher AT. The spine in beta-thalassemia syndromes. Spine (Phila Pa 1976) 2012;37(4):334-339.

32.

Papavasiliou C, Sandilos P. Effect of radiotherapy on symptoms due to heterotopic marrow in betathalassaemia. Lancet 1987;1(8523):13-14.

33.

Sorsdahl OS, Taylor PE, Noyes WD. Extramedullary Hematopoiesis, Mediastinal Masses, and Spinal Cord Compression. JAMA 1964;189:343-347.

34.

Tan TC, Tsao J, Cheung FC. Extramedullary haemopoiesis in thalassemia intermedia presenting as paraplegia. J Clin Neurosci 2002;9(6):721-725.

35.

Kaufmann T, Coleman M, Giardina P, Nisce LZ. The role of radiation therapy in the management of hematopoietic neurologic complications in thalassemia. Acta Haematol 1991;85(3):156-159.

36.

David CV, Balasubramaniam P. Paraplegia with thalassaemia. Aust N Z J Surg 1983;53(3):283-284.

37.

Bronn LJ, Paquelet JR, Tetalman MR. Intrathoracic extramedullary hematopoiesis: appearance on 99mTc sulfur colloid marrow scan. AJR Am J Roentgenol 1980;134(6):1254-1255.

38.

Lau SK, Chan CK, Chow YY. Cord compression due to extramedullary hemopoiesis in a patient with thalassemia. Spine (Phila Pa 1976) 1994;19(21):2467-2470.

39.

Jackson DV, Jr., Randall ME, Richards F, 2nd. Spinal cord compression due to extramedullary hematopoiesis in thalassemia: long-term follow-up after radiotherapy. Surg Neurol 1988;29(5):389-392.

40.

Mann KS, Yue CP, Chan KH, Ma LT, Ngan H. Paraplegia due to extramedullary hematopoiesis in thalassemia. Case report. J Neurosurg 1987;66(6):938-940.

41.

Tsitouridis J, Stamos S, Hassapopoulou E, Tsitouridis K, Nikolopoulos P. Extramedullary paraspinal hematopoiesis in thalassemia: CT and MRI evaluation. Eur J Radiol 1999;30(1):33-38.

42.

Coskun E, Keskin A, Suzer T, Sermez Y, Kildaci T, Tahta K. Spinal cord compression secondary to extramedullary hematopoiesis in thalassemia intermedia. Eur Spine J 1998;7(6):501-504.

43.

Savader SJ, Otero RR, Savader BL. MR imaging of intrathoracic extramedullary hematopoiesis. J Comput Assist Tomogr 1988;12(5):878-880.

44.

Mesurolle B, Sayag E, Meingan P, Lasser P, Duvillard P, Vanel D. Retroperitoneal extramedullary hematopoiesis: sonographic, CT, and MR imaging appearance. AJR Am J Roentgenol 1996;167(5):11391140.

45.

Masrouha KZ, Wazen J, Haddad A, Saadeh F, Taher A, Khoury NJ. Cortical bone invasion in nontransfusion-dependent thalassemia: tumefactive extramedullary hematopoiesis reviewed. La Radiologia medica 2016;121(8):626-634.

46.

Melchiori L, Gardenghi S, Rivella S. beta-Thalassemia: HiJAKing Ineffective Erythropoiesis and Iron Overload. Adv Hematol 2010;2010:938640.

47.

Libani IV, Guy EC, Melchiori L, Schiro R, Ramos P, Breda L, Scholzen T, Chadburn A, Liu Y, Kernbach M, Baron-Luhr B, Porotto M, de Sousa M, Rachmilewitz EA, Hood JD, Cappellini MD, Giardina PJ, Grady RW, Gerdes J, Rivella S. Decreased differentiation of erythroid cells exacerbates ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia. Blood 2008;112(3):875-885.

48.

Melchiori L, Gardenghi S, Guy EG, Rachmilewitz E, Giardina PJ, Grady RW, Narla M, An X, Rivella S. Use of JAK2 inhibitors to limit ineffective erythropoiesis and iron absorption in mice affected by βthalassemia and other disorders of red cell production [abstract]. Blood 2009;114(22):2020.

49.

Rivella S, Rachmilewitz E. Future alternative therapies for beta-thalassemia. Expert Rev Hematol 2009;2(6):685.

95

50.

Aliberti B, Patrikiou A, Terentiou A, Frangatou S, Papadimitriou A. Spinal cord compression due to extramedullary haematopoiesis in two patients with thalassaemia: complete regression with blood transfusion therapy. J Neurol 2001;248(1):18-22.

51.

Issaragrisil S, Piankigagum A, Wasi P. Spinal cord compression in thalassemia. Report of 12 cases and recommendations for treatment. Arch Intern Med 1981;141(8):1033-1036.

52.

Hassoun H, Lawn-Tsao L, Langevin ER, Jr., Lathi ES, Palek J. Spinal cord compression secondary to extramedullary hematopoiesis: a noninvasive management based on MRI. Am J Hematol 1991;37(3):201203.

53.

Lee AC, Chiu W, Tai KS, Wong V, Peh WC, Lau YL. Hypertransfusion for spinal cord compression secondary to extramedullary hematopoiesis. Pediatr Hematol Oncol 1996;13(1):89-94.

54.

Phupong V, Uerpairojkij B, Limpongsanurak S. Spinal cord compression: a rareness in pregnant thalassemic woman. J Obstet Gynaecol Res 2000;26(2):117-120.

55.

Mancuso P, Zingale A, Basile L, Chiaramonte I, Tropea R. Cauda equina compression syndrome in a patient affected by thalassemia intermedia: complete regression with blood transfusion therapy. Childs Nerv Syst 1993;9(7):440-441.

56.

Tai SM, Chan JS, Ha SY, Young BW, Chan MS. Successful treatment of spinal cord compression secondary to extramedullary hematopoietic mass by hypertransfusion in a patient with thalassemia major.

Pediatr Hematol Oncol 2006;23(4):317-321.

57.

Malik M, Pillai LS, Gogia N, Puri T, Mahapatra M, Sharma DN, Kumar R. Paraplegia due to extramedullary hematopoiesis in thalassemia treated successfully with radiation therapy. Haematologica 2007;92(3):e28-30.

58.

Alam MR, Habib MS, Dhakal GP, Khan MR, Rahim MA, Chowdhury AJ, Mahmud TK. Extramedullary hematopoiesis and paraplegia in a patient with hemoglobin e-Beta thalassemia. Mymensingh Med J 2010;19(3):452-457.

59.

Goerner M, Gerull S, Schaefer E, Just M, Sure M, Hirnle P. Painful spinal cord compression as a complication of extramedullary hematopoiesis associated with beta-thalassemia intermedia. Strahlenther Onkol 2008;184(4):224-226.

60.

Saxon BR, Rees D, Olivieri NF. Regression of extramedullary haemopoiesis and augmentation of fetal haemoglobin concentration during hydroxyurea therapy in beta thalassaemia. Br J Haematol 1998;101(3):416-419.

61.

Cario H, Wegener M, Debatin KM, Kohne E. Treatment with hydroxyurea in thalassemia intermedia with paravertebral pseudotumors of extramedullary hematopoiesis. Ann Hematol 2002;81(8):478-482.

62.

Pistevou-Gompaki K, Skaragas G, Paraskevopoulos P, Kotsa K, Repanta E. Extramedullary haematopoiesis in thalassaemia: results of radiotherapy: a report of three patients. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1996;8(2):120-122.

63.

Cianciulli P, Sorrentino F, Morino L, Massa A, Sergiacomi GL, Donato V, Amadori S. Radiotherapy combined with erythropoietin for the treatment of extramedullary hematopoiesis in an alloimmunized patient with thalassemia intermedia. Ann Hematol 1996;72(6):379-381.

64.

Cianciulli P, di Toritto TC, Sorrentino F, Sergiacomi L, Massa A, Amadori S. Hydroxyurea therapy in paraparesis and cauda equina syndrome due to extramedullary haematopoiesis in thalassaemia: improvement of clinical and haematological parameters. Eur J Haematol 2000;64(6):426-429.

65.

Pornsuriyasak P, Suwatanapongched T, Wangsuppasawad N, Ngodngamthaweesuk M, Angchaisuksiri P. Massive hemothorax in a beta-thalassemic patient due to spontaneous rupture of extramedullary hematopoietic masses: diagnosis and successful treatment. Respir Care 2006;51(3):272276.

66.

Savini P, Lanzi A, Marano G, Moretti CC, Poletti G, Musardo G, Foschi FG, Stefanini GF. Paraparesis induced by extramedullary haematopoiesis. World J Radiol 2011;3(3):82-84.

67.

Mihindukulasuriya JC, Chanmugam D, Machado V, Samarasinghe CA. A case of paraparesis due to extramedullary haemopoiesis in HbE-thalassaemia. Postgrad Med J 1977;53(621):393-397.

96

FƏSİL 12 | AYAQ XORALARI Təsviri hal Aralıq β-talassemiya diaqnozlu 40 yaşlı kişi, həkiminə ağrılı sağ ayaq biləyi zədələnməsindən şikayət edərək müraciət etdi. Yara bir ay əvvəl əmələ gəlmiş və getdikcə böyüməyə və daha ağrılı olmağa başlamışdır. İlkin tibbi yardım həkiminə müraciət etmiş, həkim yerli antibiotiklər yazaraq yaranın tənzif ilə davamlı qorunmasını tövsiyə etmiş, lakin yara yaxşılaşmamışdır. Onun anamnezində 9 yaşında splenektomiya əməliyatı olunması və 29 yaşında sağ qolunda dərin vena trombozu keçirməsi barədə məlumat var idi. Heç bir dərman qəbul edilməmişdi. Fiziki müayinədə sağ ayaq biləyinin yan nahiyəsində palpasiya zamanı ağrılı olan 1x4 sm ölçüdə bir xora var idi. O infeksiyalaşmış görünmürdü, ancaq yaranın ətrafındakı dəri qara rəng idi. Laborator müayinədə ümumi hemoqlobin səviyyəsi 8,1 q/dl və trombosit sayı 988x109/l idi.

Pasiyentə ayda bir dəfə transfuziya rejimi başlanıldı. Onun ayaq xorası getdikcə yaxşılaşdı və bir il ərzində tam nəticə əldə edildi. Daha sonra qan transfuziyası azaldıldı və aspirinə başlamağı məsləhət görüldü.

Kontekst və dəlillər Ayaq xorası TAOT-da müntəzəm transfuziya olunan böyük β-talassemiya pasiyentləri ilə müqayisədə daha çox rast gəlinir [1-5]. TAOT pasiyentlərində ayaq xorası riski yaş artdıqca artır [5-7]. Yaşlı pasiyentlərin əraflarında dəri incə ola bilər, çünki toxuma oksigenləşməsinin az olması, dərialtı toxumanın kövrək olmasına və minimal travmadan sonra yara riskinin artmasına səbəb olur. Ağır anemiya və qeyri-effektiv eritropoez, həmçinin splenektomiya və hiperkoaqulyasiya səviyyələri ayaq xoralarının əmələ gəlməsi üçün risk faktorları kimi təsvir edilmişdir [3, 8-10].

TAOT pasiyentlərində ayaq xorası əmələ gəlməsinin səbəbi qırmızı qan hüceyrələrinin hiperkoaqulyasiya vəziyyəti və deformasiyası (bax. Fəsil 6) hesab olunur, çünki bu dəri işemiyasına və nəticədə dərinin boşalması və xoraya səbəb ola bilər [11, 12]. Sağ ürək çatışmazlığı olan pasiyent subqrupunda, yüksək venoz təzyiq və venoz çatışmazlıq şiddətləndirici amillər ola bilər [12, 13]. Fetal hemoqlobin səviyyəsinin rolu haqqında məlumatlar ziddiyyətlidir. Baxmayaraq ki bəziləri oksigen tutma qabiliyyəti sayəsində yüksək fetal hemoqlobin səviyyələrinin xora riskini artırdığını irəli sürsələr də, digər tədqiqatlar fetal hemoqlobin səviyyəsi yüksək olan pasiyentlərdə ayaq xorası nisbətlərinin daha aşağı olduğunu göstərir [14]. Yüksək ayaq xorası nisbətləri həddindən artıq dəmir yüklənmiş TAOT pasiyentlərində də bildirilmişdir [7, 10, 15, 16]. Həddən artıq yerli dəmir yüklənməsinin də xoraların xronikləşməsinə səbəb olan davamlı bir faktor olması, xüsusən deqradasiyaya uğramış eritrositlərdən çıxan hemin lokal olaraq toplanması və xoraya tünd çalar verməsi düşünülür [17].

Ayaq xoraları çox vaxt çox ağrılı və letargikdir. Müşahidə tədqiqatları göstərir ki, eritropoetinlə birgə və ya onsuz qan köçürülməsi və ya hidroksiurea terapiyası da bu prosesdə rol oynaya bilər [3, 10, 13, 18]. TAOT pasiyentlərində hidroksiureanın ayaq xoralarına faydalı təsirləri fetal hemoqlobin induksiyası və anemiyanın yaxşılaşdırması ilə məhdudlaşmır, eritrositlərin patologiyasını, deformasiya və hiperkoaqulyasiyanı 97

yaxşılaşdırmasını da əhatə edir [19]. Qırmızı qan hüceyrəsinin reoloji xüsusiyyətlərini dəyişdirən pentoksifillinin də ayaq xoralarının sağalmasını sürətləndirdiyi göstərilmişdir [20]. Oksigen kamerasının istifadəsi orta dərəcədə rahatlama təmin etdiyi üçün toxuma hipoksiyasının xoranın əmələ gəlməyində əsas səbəb ola biləcəyi göstərilmişdir [11]. Bir klinik sınaqda vazodilatator dialzepinin (adenozin geri alma inhibitoru) hemoqlobin E/βtalassemiya və xroniki ayaq xorası olan səkkiz pasiyentə (üç pasiyentin tam sağalması, dördünün isə yaxşılaşması olduğu) müəyyən faydası olduğu göstərilmişdir [21]. Dəri qraftları bəzi plastik cərrahlar tərəfindən sınanmışdır [11]. Həm trombositdən alınan yara yaxşılaşdırıcı faktorlar, həm də qranulosit makrofaq koloniya stimullaşdırıcı amil bəzi pasiyentlərdə uğurla istifadə edilmişdir [22]. TAOT pasiyentlərində ayaq xoralarının idarə edilməsi üçün antikoaqulyasiyanın faydası barədə məhdud dəlillər mövcuddur [12]. Son bir sınaq, oraqvari hüceyrə pozğunluğu və refrakter ayaq xorası olan pasiyentlərdə natrium nitrit kreminin faydasını təsbit etmişdir [23]

Praktik tövsiyələr ❖ TAOT pasiyentlərində ayaq xoralarının qarşısının alınması üçün qan köçürülməsi, dəmir xelasiyası və ya hidroksiurea terapiyasının aparılmasını tövsiyə edən kifayət qədər dəlil yoxdur, baxmayaraq ki, müxtəlif göstəricilər üçün istifadə edildikdə faydalı bir təsir müşahidə oluna bilər. ❖ TAOT pasiyentlərinin dərisi rutin fiziki müayinə zamanı həmişə yoxlanılmalıdır. ❖ Ayaq xorası olan pasiyent dermatoloq və plastik cərrahla sıx əməkdaşlıqda müalicə edilməlidir.

98

❖ Pasiyentin ayaqlarını qorumaq və gün ərzində 1-2 saat ürək səviyyəsindən yuxarı qaldırmaq və ya yatağın ucunu qaldırıb yatmaq kimi sadə tədbirlər faydalı ola bilər. ❖ Yerli antibiotiklər və okkluziv sarğı tətbiq olunmalıdır ❖ Yerli natrium nitrit kremi təklif edilə bilər ❖ Qan köçürülməsi ilk müalicə variantı kimi təklif edilməlidir ❖ Persistent ayaq xorası olan pasiyentlərdə aşağıdakı müalicə tədbirləri də nəzərdən keçirilə bilər, baxmayaraq ki bunların istifadəsini dəstəkləyən heç bir klinik sınaq yoxdur: ▪ Hidroksiurea ▪ Dialzep (vazodilatatorlar) ▪ Oksigen kamerası ▪ Dəri qreftləri ▪ Trombosit yara yaxşılaşıdırıcı amillər və qranulosit makrofaqı ▪ Antikoaqulyasiya

İstinadlar 1.

Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol Dis 2006;37(1):12-20.

2.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

3.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood 2010;115(10):1886-1892.

4.

Daneshmend TK, Peachey RD. Leg ulcers in alpha-thalassaemia (haemoglobin H disease). Br J Dermatol 1978;98(2):233-235.

5.

Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E beta-thalassaemia. Br J Haematol 2008;141(3):388-397.

6.

Taher AT, Musallam KM, El-Beshlawy A, Karimi M, Daar S, Belhoul K, Saned MS, Graziadei G, Cappellini MD. Age-related complications in treatment-naive patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;150(4):486-489.

7.

Musallam KM, Cappellini MD, Daar S, Karimi M, El-Beshlawy A, Graziadei G, Magestro M, Wulff J, Pietri G, Taher AT. Serum ferritin level and morbidity risk in transfusion-independent patients with betathalassemia intermedia: the ORIENT study. Haematologica 2014;99(11):e218-221.

8.

Musallam KM, Taher AT, Duca L, Cesaretti C, Halawi R, Cappellini MD. Levels of growth differentiation factor-15 are high and correlate with clinical severity in transfusion-independent patients with beta thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2011;47(4):232-234.

9.

Musallam KM, Taher AT, Rachmilewitz EA. beta-thalassemia intermedia: a clinical perspective.

Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(7):a013482.

10.

Matta BN, Abbas O, Maakaron JE, Koussa S, Daderian RH, Taher AT. Leg ulcers in patients with betathalassaemia intermedia: a single centre's experience. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28(9):12451250.

11.

Gimmon Z, Wexler MR, Rachmilewitz EA. Juvenile leg ulceration in beta-thalassemia major and intermedia. Plast Reconstr Surg 1982;69(2):320-325.

12.

Levin C, Koren A. Healing of refractory leg ulcer in a patient with thalassemia intermedia and hypercoagulability after 14 years of unresponsive therapy. Isr Med Assoc J 2011;13(5):316-318.

99

13.

Gamberini MR, Fortini M, De Sanctis V. Healing of leg ulcers with hydroxyurea in thalassaemia intermedia patients with associated endocrine complications. Pediatr Endocrinol Rev 2004;2 Suppl 2:319322.

14.

Musallam KM, Sankaran VG, Cappellini MD, Duca L, Nathan DG, Taher AT. Fetal hemoglobin levels and morbidity in untransfused patients with beta-thalassemia intermedia. Blood 2012;119(2):364-367.

15.

Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with beta-thalassemia intermedia. Blood Cells Mol Dis 2013;51(1):35-38.

16.

Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Motta I, Graziadei G, Tamim H, Taher AT. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with beta thalassemia intermedia.

Haematologica 2011;96(11):1605-1612.

17.

Ackerman Z. Local iron overload in chronic leg ulcers. Isr Med Assoc J 2011;13(10):647.

18. al-Momen AK. Recombinant human erythropoietin induced rapid healing of a chronic leg ulcer in a patient with sickle cell disease. Acta Haematol 1991;86(1):46-48.

19.

Musallam KM, Taher AT, Cappellini MD, Sankaran VG. Clinical experience with fetal hemoglobin induction therapy in patients with beta-thalassemia. Blood 2013;121(12):2199-2212.

20.

Dettelbach HR, Aviado DM. Clinical pharmacology of pentoxifylline with special reference to its hemorrheologic effect for the treatment of intermittent claudication. J Clin Pharmacol 1985;25(1):8-26.

21.

Opartkiattikul N, Sukpanichnant S, Wanachiwanawin W, Fucharoen S, Funahara Y, Sumiyoshi A, Imai K, Sangtawesin W, Thientadakul P. A double-blind placebo control trial of dilazep in betathalassemia/hemoglobin E patients. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1997;28 Suppl 3:167-171.

22.

Josifova D, Gatt G, Aquilina A, Serafimov V, Vella A, Felice A. Treatment of leg ulcers with plateletderived wound healing factor (PDWHFS) in a patient with beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2001;112(2):527-529.

23.

Minniti CP, Hon YY, Gorbach A, Delaney KM, Xu D, Malik N, Maivelett J, Novelli EM, Lanzkron S, Kato GJ. A phase 1, dose-escalation study of topical sodium nitrite in patients with sickle cell anemia and leg ulcers [abstract]. Blood 2012;120(21):86.

100

FƏSİL 13 | HEMOLİTİK KRİZ Təsviri hal 12 yaşlı Taylandlı qız qızdırma və qarın nahiyəsində kəskin ağrı şikayəti ilə təcili yardıma müraciət edir. Xəstəyə 9 yaşında sarılıq və mikrositar anemiya (total hemoqlobin səviyyəsi 9,2 q/dl) əlamətləri əsasında hemoqlobin H xəstəliyi (20% hemoqlobin H ilə) diaqnozu qoyulmuşdur. Molekulyar-genetik analiz nəticəsində onda SEA və 3,7 kb delesiyalar kompound-heteroziqot formada aşkar edilmişdir. Erkən uşaqlıq dövründə normal böyümə və inkişaf müşahidə edilib və transfuziyadan asılı olmayıb. Təcili yardıma müraciət zamanı laborator analizlərdə ağır hipoxrom anemiya (total hemoqlobin səviyyəsi 4,5 q/dl), periferik qan yaxmasında ciddi anizositoz, poykilositoz, damcışəkilli və hədəfvari eritrositlər və nəzərəçarpan retikulositoz aşkar edilir.

Xəstədə hemoqlobinuriya ilə yanaşı sərbəst bilirubin, laktat dehidrogenaza (LDH) və aspartat aminotransferazanın (AST) yüksək miqdarı kəskin hemolitik kriz baş verdiyini göstərirdi. Otaq havası ilə tənəffüs zamanı saturasiya 90%-dən aşağı idi. Leykositlərin analizində isə neytrofillərin üstünlüyü ilə nəzərəçarpan leykositoz, toksiki qranulyasiya və vakuolizasiya müşahidə edilirdi. Xəstəyə transfuziya (10-12 ml/kq/dozada), venadaxili hidrasiya və sidiyin alkalanizasiyası başlanıldı. Antipiretiklər və empirik antibiotiklərin təyini bakterial əkilmə nəticələri hazır olanadək ləngidildi. Xəstənin klinik vəziyyəti və total hemoqlobin səviyyəsi normallaşdı və müşahidə üçün palataya yerləşdirildi.

Kontekst və dəlillər Hemolitik kriz həm delesional, həm də non-delesional hemoqlobin H xəstəliyi zamanı baş verə bilər [1-2]. Hemoqlobin H xəstəliyi olan pasiyentlərdə hemolitik kriz zamanı hemoqlobin miqdarı əhəmiyyətli dərəcədə aşağı düşə bilər. Bu hər iki formada müşahidə olunsa da, daha çox non-delesional formalarda rast gəlinir. Hemolitik krizin inkişafına infeksiya, yüksək temperatur (eyni anda və ya sonrasında), oksidativ problemlər, hipersplenizm və hamiləlik kimi bir sıra faktorlar səbəb ola bilər [2-4]. Hemolitik kriz zamanı sarılıq tez-tez müşahidə olunur [3]. Həmçinin, hemolitik kriz zamanı total hemoqlobin səviyyəsi bir gecədə 3 q/dl-ə qədər düşə bilər ki, bu da H hemoqlobinin hüceyrədaxili presipitasiya etdiyi eritrositlərin sürətlə parçalanması ilə bağlıdır [5].

Bununla yanaşı, yüksək hərarət eritrositlərdə hemoqlobin H cisimciklərinin əmələ gəlməsini sürətləndirərək, onların oksidativ zədələnməsinə səbəb olur ki, bu da ekstramedulyar hemolizə gətirib çıxarır. Bəzi hallarda kəskin hemolitik kriz qlükoza-6fosfat dehidrogenaza defisitində olduğu kimi sürətlə inkişaf edərək hemoqlobinemiya və hemoqlobinuriya (damardaxili hemoliz) ilə müşayiət olunaraq böyrək zədələnməsi və böyrək çatışmazlığı ilə nəticələnə bilir. Belə xəstələr sonda kəskin böyrək çatışmazlığı nəticəsində şoka düşə bilərlər. Bu, böyük ehtimal ki, hemoqlobin H xəstəliyi zamanı müşahidə edilən ən ciddi ağırlaşmadır və təcili müdaxilə tələb edir [3].

Hemolitik krizə səbəb olan patogenlərin əksəriyyəti Salmonella, Shigella və Klebsiella növləri də daxil olmaqla qram-mənfi bakteriyalardır. Buna baxmayaraq, Streptococcus kimi qram müsbət orqanizmlərə də rast gəlinməsi mümkündür [5]. Buna görə də, adətən 101

bakterial əkilmə nəticələri hazır olub səbəbkar bakteriya aşkarlananadək empirik antibiotiklərin təyininə başlanılır. Tropik bölgələrdə, denqe hemorragik qızdırması hemoqlobin H xəstəliyi zamanı hemolitik krizə səbəb olan ən yüksək letallığı olan infeksiyalardan biridir [6]. Normal uşaqlarda müşahidə olunan klinik denqe hemorragik qızdırması və ya denqe şok sindromunundan fərqli olaraq, hemoqlobin H xəstələrində hemokonsentrasiya baş verməsinə dair heç bir dəlil yoxdur. Əksinə, onlarda hemoqlobin səviyyəsinin azalması ilə müşayiət olunan hemolitik kriz inkişaf edir və əksər hallarda buna səhvən qram-mənfi septisemiya diaqnozu qoyulur [6]. Bundan əlavə, qanın ümumi analizinin avtomat cihazlarında hemoliz nəticəsində parçalanmış eritrosit vezikullarının trombosit kimi sayılaraq onlarının sayının süni olaraq artırılmasına və trombositopeniyanın aşkarlanmasının gecikməsinə səbəb ola bilər [6]. Buna görə də, hemoqlobin H xəstələrində müşahidə olunan hemolitik kriz zamanı səbəbkar mikroorqanizmlərin düzgün təyin edilməsi ən vacib problem hesab olunur və ümumiyyətlə diqqətli klinik qiymətləndirmə tələb edir. Daha önəmli hal odur ki, belə xəstələrdə toxuma oksigenizasiyasının azalması və hipoksiya halları da müşahidə olunur ki, bu da təcili müdaxilə tələb edir [3]. Böyrək yumaqcıq və borucuqlarından keçən hemoqlobinin presipitasiyası nəticəsində əmələ gələn böyrək zədələnməsinin qarşısını almaq üçün sidiyin alkalinizasiyası və intravenoz hidratasiya tələb olunur [3].

Hemoqlobin H xəstəliyi olan şəxslərdə həmçinin parvovirus B19 infeksiyası səbəbilə aplastik kriz baş verə bilər ki, bu hemolitik krizdən fərqlənir [7-8]. Bu virus əsasən aktiv hematopoetik hüceyrələri, xüsusən də eritroblastları hədəfə alaraq eritropoezin selektiv şəkildə pozulması və eritrositlərin sayının azalması ilə nəticələndiyi halda, hemolitik kriz zamanı isə eritrositlərin sayının artması müşahidə olunur [9-10]. Leykosit və trombosit sayı da azala bilər. Parvovirus B19 infeksiyası adətən öz-özünə sağalır, lakin, bəzi hallarda transfuziya və ya venadaxili immunoqlobulin müalicəsi tələb oluna bilər [3].

Praktik tövsiyələr ❖ Hemoqlobin H xəstəliyi olan şəxslər kəskin infeksiya ilə yoluxma və hamiləlik dövründə ağır anemiyanın baş verməməsi üçün yaxından izlənilməlidir. ❖ Total hemoqlobin səviyyəsində kəskin düşmə və qanda hemoliz markerlərinin miqdarının artması müşahidə olunan xəstələrə dərhal müdaxilə olunmalıdır. ❖ Hemolitik kriz və parvovirus B19-un səbəb olduğu aplastik kriz retikulositlərin sayı müayinə edilərək differensiasiya edilməlidir (retikulositopeniya Parvovirus B19-un səbəb olduğu aplastik böhranı göstərir). Parvoviral infeksiyanın diaqnozu seroloji müayinə və ya viral DNT aşkar edilməsi yolu ilə qoyulmalıdır. ❖ Hemolitik kriz əlamətləri müşahidə olunan xəstələrə aşağıdakı kimi yanaşılmalıdır: ▪ Eritrosit kütləsi köçürülərək total hemoqlobin səviyyəsinin 8-9 q/dl-ə çatdırılması - Xəstənin vəziyyətinin ağırlığı və anemiyanın dərəcəsindən asılı olaraq 5-12 ml/kq/dozada filtrasiya olunmuş eritrosit kütləsi və ya leyko-filtrasiya olunmuş qan təyin olunmalı; - Puls oksimetriya və periferik qan qazlarının müayinəsi vasitəsilə toxumaların oksigen təminatının izlənilməsi tövsiyə olunur;

102

▪

▪

▪

▪

- Ümumi bədən mayesinin və kardiovaskulyar statusun yaxından izlənməsi tövsiyə olunur; - Səbəb aradan qaldırılmadıqda və ya düzgün müalicə edilmədikdə hemoliz davam edə biləcəyi üçün total hemoqlobin və hematokrit qiymətləndirilməsi ən azı hər gün aparılmalıdır.

Müvafiq hidratasiya təyin olunmalıdır - Qan dövranını təmin etmək üçün transfuzion terapiya zamanı venadaxili maye dəstəyi (ən az 5-10% həcmli defisit) təmin edilməlidir; - Hipervolemiya səbəbindən meydana gələ biləcək ürək çatışmazlığının qarşısını almaq üçün mayenin miqdarı və sürəti diqqətlə hesablanmalıdır.

Qanda elektrolitlər yoxlanılmalı və ehtiyac olduqda korreksiya edilməlidir - Adətən metabolik asidoz müşahidə olunsa da, bu əsasən transfuziya və maye dəstəyi ilə həll olunur; ancaq hemoqlobinuriya ilə müşahidə olunan nadir hallarda qələvi terapiya tələb oluna bilər.

Bədən temperaturuna nəzarət olunmalıdır - Tez-tez sərin süngər qoyulmalı; - Parasetamol 10-12 mq/kq hər 4-6 saatdan bir; - Bu vəziyyətdə qeyri-steroid iltihab əleyhinə olan preparatların istifadəsinə dair kifayət qədər məlumatlar yoxdur. İnfeksiyanın/iltihabın səbəbi müəyyən edilməli və müalicə edilməlidir - Qan və sidik kulturası bakterioloji analiz edilməli; - Streptococcus və Salmonella kimi qram-mənfi və ya kapsullu bakteriyaları (qaraciyərin vəziyyətindən asılı olaraq), eləcə də meninqokokkları əhatə edən empirik antibiotiklər dərhal təyin edilməlidir.

❖ Parvovirus B19 infeksiyası adətən öz-özünə sağalsa da, bəzi xəstələrdə transfuziya ehtiyacı yarana bilər. Xroniki infeksiya və uzun müddətli hematopoetik supressiya hallarında intravenoz immunoqlobulin terapiyası nəzərdən keçirilməlidir.

İstinadlar 1.

Viprakasit V, Veerakul G, Sanpakit K, Pongtanakul B, Chinchang W, Tanphaichitr VS. Acute haemolytic crisis in a Thai patient with homozygous haemoglobin Constant Spring (Hb CS/CS): a case report. Ann Trop Paediatr 2004;24(4):323-328.

2.

Lal A, Goldrich ML, Haines DA, Azimi M, Singer ST, Vichinsky EP. Heterogeneity of hemoglobin H disease in childhood. N Engl J Med 2011;364(8):710-718.

3.

Fucharoen S, Viprakasit V. Hb H disease: clinical course and disease modifiers. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:26-34.

4.

Chui DH, Fucharoen S, Chan V. Hemoglobin H disease: not necessarily a benign disorder. Blood 2003;101(3):791-800.

5.

Jetsrisuparb A, Sanchaisuriya K, Fucharoen G, Fucharoen S, Wiangnon S, Jetsrisuparb C, Sirijirachai J, Chansoong K. Development of severe anemia during fever episodes in patients with hemoglobin E trait and hemoglobin H disease combinations. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28(4):249-253.

6.

Pongtanakul B, Narkbunnam N, Veerakul G, Sanpakit K, Viprakasit V, Tanphaichitr VT, Suvatte V. Dengue hemorrhagic fever in patients with thalassemia. J Med Assoc Thai 2005;88 Suppl 8:S80-85.

7.

Viprakasit V, Ekwattanakit S, Chalaow N, Riolueang S, Wijit S, Tanyut P, Shompoopuong R, ChatUthai N, Tachavanich K. Clinical presentation and molecular identification of four uncommon a-globin variants in Thailand: initiation codon mutation of α2-globin gene (HBA2:c.1delA), donor splice site mutation of α1-globin gene (IVSI-1, HBA1:c.95+1G>A), Hemoglobin Queens Park/Chao Pra Ya (HBA1:c.98T>A) and Hemoglobin Westmead (HBA2:c.369C>G). Acta Haematol 2013.

103

8.

Slomp J, Bosschaart A, Dousma M, van Zwieten R, Giordano PC, van den Bergh FA. [Acute anaemia in a Vietnamese patient with alpha-thalassaemia and a parvovirus infection]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150(28):1577-1582.

9.

Yaegashi N, Niinuma T, Chisaka H, Uehara S, Moffatt S, Tada K, Iwabuchi M, Matsunaga Y, Nakayama M, Yutani C, Osamura Y, Hirayama E, Okamura K, Sugamura K, Yajima A. Parvovirus B19 infection induces apoptosis of erythroid cells in vitro and in vivo. J Infect 1999;39(1):68-76.

10.

Heegaard ED, Brown KE. Human parvovirus B19. Clin Microbiol Rev 2002;15(3):485-505.

104

FƏSİL 14 | HƏYAT KEYFİYYƏTİ Təsviri hal 32 yaşlı aralıq β-talassemiyalı pasiyent həkiminə planlı nəzarət üçün müraciət etmişdir.

Həkim xəstədən vəziyyətinin necə olduğunu soruşduqda, aşağıdakıları demişdir: “Son vaxtlar yaxşı yatmırdım. Bundan sonra nə olacağından daim narahatam. Mənə xəyanət edildiyini hiss edirəm, amma necə və kim tərəfindən edildiyini bilmirəm. Xatırlayıram, uşaq ikən anam həmişə mənə böyük β-talassemiya diaqnozu qoyulmadığı üçün minnətdar olmağımı və vaxtımın çox hissəsini xəstəxanada qan köçürməklə keçirməyimin lazım olmadığını deyirdi. Ancaq bu belə deyildi. Son 10 ildə dəfələrlə xəstəxanaya düşdüm və çıxdım, artıq sayını belə xatırlamıram. Xəstəliyin yaratdığı ciddi fəsadlara görə həyatımı itirmək təhlükəsi ilə üzləşdim [ağciyər tromboemboliyası nəzərdə tutulur] və demək olar ki, məni iflic edən ağır bir əməliyyat keçirtdim [paraspinal ekstramedulyar psevdotumorlara görə laminektomiya nəzərədə tutulur]. Və, indi məni daha çox narahat edən odur ki, ayağımdakı uzun müddətdən bəri sağalmayan yaraya görə artıq idmanla məşğul ola bilmirəm. Dostlarım məni evlənməyə məcbur edirlər, amma vaxtımın çox hissəsini özümə sərf edirəmsə, ailəmin qayğısına necə qala bilərəm?”

Kontekst və dəlillər İctimai səhiyyə sahəsində qlobal səylərlə yanaşı, tibbi idarəetmə sahəsindəki inkişaflar şübhəsiz, böyük β-talassemiyalı pasiyentlərdə yaşama müddətinin uzanmasına və xəstələnmə səviyyəsinin azalmasına gətirib çıxarmışdır [1-3]. Bu müsbət təsirlərə baxmayaraq, müntəzəm terapiya yükü xəstələrin sağlamlıqla əlaqəli həyat keyfiyyətinə (Health-related quality of life - HR-QoL) mənfi təsir göstərir. Böyük β-talassemiyalı xəstələrdə HR-QoL sağlam insanlardan aşağı olur və pasiyentlərin uşaqlıq çağından yetkinlik dövrünə keçməsi ilə əlaqədar olaraq bu təsirlər daha da güclənir [4, 5]. TAOT pasiyentlərin vəziyyəti də idealdan uzaqdır. TAOT diaqnozunun xüsusilə, pasiyentlərin yaşı irəlilədikcə əvvəl düşünüldüyündən daha yüksək xəstələnmə ilə əlaqəli olması indi aydın olur [6]. Bundan əlavə, TAOT pasiyentləri çox faktorlu xüsusiyyətə malik və yaşla artan xroniki ağrıdan əziyyət çəkə bilərlər [7]. Bu səbəbdən, həm TAOT pasiyentləri, həm də onların müalicə həkimi xəstəliyin həqiqi ağırlığını və onun optimal müalicə edilməsini anlamaq üçün çətinliklərlə qarşılaşa bilər.

Son zamanlar aparılan çarpaz tədqiqatın köməyi ilə, 32 yetkin aralıq β-talassemiyalı (qan köçürülməmiş və xelat terapiya almamış) və 48 böyük β-talassemiyalı pasiyentlərdə RAND (SF) -36 anketinin qısa forması tətbiq edilərək HR-QoL müqayisə edilmişdir [8].

Aralıq və böyük β-talassemiyalı pasiyentlər yaş, cins və sosial-iqtisadi parametrlərə görə müqayisə edilə bilərlər, lakin, böyük β-talassemiyalı pasiyentlərdə məlum talassemiya diaqnozu ilə daha uzun median müddət müşahidə edildiyi halda, aralıq β-talassemiyalı pasiyentlərdə çoxsaylı fəsadların yayılması daha yüksək həddədir. Aralıq β-talassemiyalı pasiyentlərdə ümumi, fiziki və psixi sağlamlıq göstəriciləri böyük β-talassemiyalı pasiyentlərlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır, bu da onlarda HR-QoL-un daha aşağı nisbətdə olduğunu təsdiq edir. Məlum talassemiya diaqnozunun daha uzun müddətli olması pasiyentlərin psixi sağlamlığının daha yüksək (yaxşı) göstəricilərə malik olması ilə əlaqələndirilir. Bu zaman, klinik ağırlaşmaların çoxluğu daha aşağı (pis) fiziki 105

sağlamlıq göstəriciləri ilə korrelyasiya təşkil edir. Tədqiqat qan köçürülməmiş xəstədəki fəsadların çoxluğunun həyat keyfiyyətinin pisləşməsində bir risk faktoru olduğunu açıq şəkildə göstərdi. Bundan əlavə, məlum diaqnozun daha gec müddətlərdə qoyulması da həmçinin, risk faktoru hesab edilir (TAOT xəstələrinə ümumiyyətlə daha böyük yaşlarda diaqnoz qoyulur). Xəstəliyə psixososial uyğunlaşma şansının aşağı enməsi, xəstəliyi anlamağın mürəkkəbləşməsi və ya kompleks yardım mərkəzləri və işçiləri ilə daha az qarşılıqlı əlaqənin olması yeniyetmə dövründə qoyulmuş diaqnozla (yüksək emosional stresli dövr) əlaqədar ola bilər [8]. Pediatrik pasiyentləri əhatə edən başqa bir tədqiqatın məlumatlarına əsasən, aralıq β-talassemiyalı uşaqların HR-QoL-un pozulması nisbətinin böyük β-talassemiya pasiyentlərindən fərqli olaraq daha yüksək olması təsdiqləmişdir [9]. Yenə başqa bir tədqiqat işində, həm böyük, həm də aralıq β-talassemiyalı yetkin xəstələrin əhəmiyyətli bir hissəsinin depressiya (Bek depressiyasının qiymətləndirilməsi şkalası) və narahatlıq (Spielberger-Hanin həyacan şkalası, STAI) əlamətləri göstərdikləri məlum oldu. Bununla yanaşı, aralıq β-talassemiyalı pasiyentlər eyni yaşda olan böyük βtalassemiyalı xəstələrlə müqayisədə narahatlığa daha çox meyilli görünürlər (“elə indi, bu anda” hissi). Bunun səbəbi xəstəliyin diaqnozunun qoyulmasından qısa müddətin keçməsidir (xəstəliyə zəif uyğunlaşma) [10]. Həmçinin, xüsusilə bu pasiyentlərdə səssiz beyin infarktının yüksək yayılmasını nəzərə alaraq psixi sağlamlığın pozulmasının təbii səbəbi tamamilə istisna edilə bilməz [11]. Hemoqlobin E/β-talassemiya və hemoqlobin H xəstəliyi olan pasiyentlər barədə bu cür məlumatlar məhduddur. Bununla yanaşı, son dövrlərdə aparılan bir tədqiqat işində, HR-QoL-un göstəricilərinə görə qiymətləndirilən delesiya formalı hemoqlobin H pasiyentlərində xroniki yorğunluq, fiziki fəaliyyətin məhdudluğu və ya tədrislə bağlı problemlərin olması əlamətləri müəyyən edilməmişdir.

Lakin, nondelesional formalı pasiyentlər (Hemoqlobin H Constant-Spring) həqiqətən bəzi məhdudiyyətlərlə qarşılaşırdılar və onlarda delesiya formalı hemoqlobin H pasiyentlərinə nisbətən il ərzində klinikaya daha çox müraciət etmə və illik hospitalizasiya sayının artması müşahdə edilmişdir [12]. Hemoqlobin E/β-talassemiya üzərində aparılan mövcud tədqiqatların məlumatları müvafiq müalicənin həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılmasına faydalı təsirlərinin olduğunu göstərir [13].

Praktik tövsiyələr ❖ TAOT-lu xəstələr, bu rəhbərlikdə göstərilən təlimatlara uyğun olaraq yaxından izlənilməli və lazımi qaydada müalicə olunmalıdır ❖ Xəstələrin standartlaşdırılmış alətlərdən istifadə edilməklə HR-QoL göstəricilərinin və psixi sağlamlıq vəziyyətinin tez-tez qiymətləndirilməsi tövsiyə olunur ❖ Aşağıdakı müdaxilələr nəzərdən keçirilməlidir ▪ Pasiyent səviyyəsində - Özünütəsdiq konsepsiyası üzərində işləmək - Pasiyentin xəstəliyi anlamasına və qəbul etməsinə kömək etmək - Pasiyentin məsuliyyətli və avtonom olması üçün onu müalicəyə cəlb etmək - Zəif HR-QoL və ya psixi sağlamlıq problemləri olan xəstələrə psixo-sosial müdaxilə ▪ Ailə səviyyəsində

106

Ailənin vəziyyəti qəbul etməsinə və xəstə uşaqla birlikdə yaşamasına kömək etmək - Digər valideynlərlə görüşləri təşkil etmək - Ailənin daha yaxşı planlaşdırılması üçün genetik məsləhət vermək - Uşaqları yeniyetməlik krizləri zamanı dəstəkləmək üçün psixo-sosial məsləhət vermək İcma səviyyəsində - Pasiyentlərin cəmiyyətlərinə inteqrasiyası - Xəstəlik barədə məlumatlandırma kampaniyaları - Xəstələrin normal intellektual qabiliyyətlərini vurğulamaq -

▪

❖ TAOT pasiyentləri transfuziyadan asılı böyük β-talassemiya pasiyentləri üçün təlimatlara uyğun olaraq qida, vitamin və əlavələr dəstəyi almalıdırlar

İstinadlar 1.

Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H, Cappellini MD, Del Vecchio GC, Romeo MA, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, Cnaan A. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004;89(10):1187-1193.

2.

Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, Wayne AS, Liu PP, McGee A, Martin M, Koren G, Cohen AR. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med 1994;331(9):574578.

3.

Telfer P, Constantinidou G, Andreou P, Christou S, Modell B, Angastiniotis M. Quality of life in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:273-282.

4.

Levine L, Levine M. Health care transition in thalassemia: pediatric to adult-oriented care. Ann N Y Acad Sci 2010;1202:244-247.

5.

Musallam K, Cappellini MD, Taher A. Challenges associated with prolonged survival of patients with thalassemia: transitioning from childhood to adulthood. Pediatrics 2008;121(5):e1426-1429.

6.

Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz EA. Non-transfusion-dependent thalassemias.

Haematologica 2013;98(6):833-844.

7.

Haines D, Martin M, Carson S, Oliveros O, Green S, Coates T, Eile J, Schilling L, Dinu B, Mendoza T, Gerstenberger E, Trachtenberg F, Vichinsky E. Pain in thalassaemia: the effects of age on pain frequency and severity. Br J Haematol 2013;160(5):680-687.

8.

Musallam KM, Khoury B, Abi-Habib R, Bazzi L, Succar J, Halawi R, Hankir A, Koussa S, Taher AT. Health-related quality of life in adults with transfusion-independent thalassaemia intermedia compared to regularly transfused thalassaemia major: new insights. Eur J Haematol 2011;87(1):73-79.

9.

Pakbaz Z, Treadwell M, Yamashita R, Quirolo K, Foote D, Quill L, Singer T, Vichinsky EP. Quality of life in patients with thalassemia intermedia compared to thalassemia major. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:457-461.

10.

Khoury B, Musallam KM, Abi-Habib R, Bazzi L, Ward ZA, Succar J, Halawi R, Hankir A, Koussa S, Taher AT. Prevalence of depression and anxiety in adult patients with beta-thalassemia major and intermedia. Int J Psychiatry Med 2012;44(4):291-303.

11.

Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz EA. Cerebral infarction in beta-thalassemia intermedia: Breaking the silence. Thromb Res 2012;130(5):695-702.

12.

Lal A, Goldrich ML, Haines DA, Azimi M, Singer ST, Vichinsky EP. Heterogeneity of hemoglobin H disease in childhood. N Engl J Med 2011;364(8):710-718.

13.

Olivieri NF, Muraca GM, O'Donnell A, Premawardhena A, Fisher C, Weatherall DJ. Studies in haemoglobin E beta-thalassaemia. Br J Haematol 2008;141(3):388-397.

107

TİF-in Digər Nəşrləri

“Nəşrlərin bəziləri bir çox dillərə tərcümə olunmuşdur. Zəhmət olmasa TIF-in internet səhifəsinə http://thalassaemia.org.cy/ və ya TIF mobil applikasiyasına baxın (TIF Digital library)”.

108

109