Juste un virus! A petits virus - grands effets

juste un VIRUS !

A petits virus grands effets

La présente brochure, éditée

La page internet

Des présentations de films avec

Contenu didactique

pour accompagner le film en 3D

www.biotechlerncenter.

des supports pédagogiques

Les chapitres sont organisés

« Just a virus » ( 8 minutes )

interpharma.ch/fr ( Just a Virus ! )

peuvent être obtenus auprès de :

de manière à ce que les différents

complète et approfondit le sujet

donne bon nombre d’informa-

des virus de la grippe. Ce matériel

tions complémentaires.

Janine Hermann

ment à être traités dans leur ordre

est particulièrement bien

Des fiches de travail plus spéci-

Responsable Educationals

d’apparition. lllll Des connais-

adapté au niveau d’un cours

fiques peuvent aussi être

Interpharma, Petersgraben 35

sances de base en biologie molé-

de biologie de l’enseignement

téléchargées. En outre, un pro-

CH-4003 Bâle

culaire et cellulaire sont requises

secondaire supérieur. Il permet

gramme de bioinformatique

Mobile : +41( 0 )79 791 49 81

pour une lecture individuelle.

d’illustrer de façon captivante

ainsi que des propositions pour

janine.hermann@interpharma.ch

Les élèves qui n’ont pas de connais-

le cours sur les virus, un sujet

la préparation de cours sont mis

sances préalables de ces domaines

actuel et abondamment discuté,

à disposition. lllll Nous espérons

doivent suivre un cours d’intro-

et constitue une bonne base

que de nombreux professeurs

duction ou de soutien. lllll

d’informations pour des travaux

s’y intéresseront et passionne-

Les différents thèmes se prêtent

individuels plus approfondis.

ront aussi leurs élèves par

à des travaux de groupe ou à

lllll Cette brochure vise à com-

ce thème de la grippe, montré

la préparation d’exposés indivi-

pléter les manuels spécialisés

sous ses multiples facettes,

duels à présenter en classe. lllll

déjà publiés sur ce sujet essen-

et qui touche à la fois la bio-

Le chapitre sur la surveillance

tiel, à faire état des résultats

logie, la chimie et la médecine.

de la grippe ( pages 14 et 15 )

thèmes n’aient pas nécessaire-

des recherches les plus récentes

peut être aussi préparé sans

et à enrichir les débats.

connaissances approfondies en biologie. lllll La dernière page reprend les objectifs pédagogiques de chaque chapitre.

Pages de couverture :

Photos extraites du film en 3D

« Just a Virus ! ».

Cellules dendritiques.

Graphique : Virus de l’influenza,

p.3. ( Fritz Höffeler )

20-21

14-15

16-17

12-13

18-19

10-11

2-3

8-9

4-7

22-23

Les virus sont partout Le virus de la grippe A l’attaque des virus Petits et peu nombreux, mais aux avant-postes Les principaux responsables de l’infection grippale Une surveillance mondiale du virus grippal …et partout des laboratoires pour l’analyser Un défi pour la recherche La bioinformatique et les virus de la grippe Glossaire

sommaire

Protéine de la capside

Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus)

Capside vue de dessus ADN double brin / ADN db

Tête

ARN simple brin / ARN sb (+)

Protéine de la capside Capside vue de dessus

Queue Fibres de la queue

Bactériophage T4 (bactériovirus) Bactériophage T4 (bactériovirus) Virus de la fièvre aphteuse (virus animal) Tête Capside

Tête

ADN double brin / ADN db ADN double brin ARN simple brin / ADN db / ARN sb (+)

Queue Queue Fibres de la queue Fibres de la queue

Virus de la fièvre aphteuse (virus animal) Virus de la fièvre aphteuse (virus animal) Virus de la grippe A (virus animal, ARN simple brin virus de la grippe Bactériophage T4humaine) (bactériovirus) Capside / ARN Enveloppe sb (+)

ARN simple brin de la matrice / ARN Protéines sb (+)

Capside

Tête

ARN ADN polymérase double brin / ADN db Hémagglutinine Neuraminidase

Queue

ARN simple brin / ARN sb (-)

ARN à l’intérieur Fibres de la capside de la queue (8 chromosomes différents)

Virus de la grippe A (virus animal, virus de Virus de la la grippe grippe humaine) A (virus animal, Enveloppe virus de la de grippe humaine) VIH (virus l’immunodéficience humaine) Protéines Enveloppede la matrice Virus de la fièvre aphteuse (virus Protéines animal) de la matrice Enveloppe

ARN polymérase Protéines de la matrice ARN polymérase Hémagglutinine Glycoprotéine ARN simple brin Capside / ARN Neuraminidase sb (+) Hémagglutinine ARN à l’intérieur Neuraminidase de la capside (2 chromosomes identiques) ARN à l’intérieur de la capside ARN simple brin Intégrase et protéase ARN à l’intérieur (8 chromosomes / ARN sb (-) de la capside ARN simple brin différents) (8 chromosomes / ARN sb (-) différents) ARN simple brin / ARN sb (+) Transcriptase inverse

Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus) Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus) ARN simple brin / ARN sb (+) ARN simple brin / ARN sb (+)

Protéine de la capside Protéine de la capside

Virus Capside vue de dessus ( du latin : poison ) Capside vue de dessus

Les virus sont des particules infectieuses possédant un génome formé d’ADN ou d’ARN double ou simple brin, protégé dans une capsule de protéine, la capside. Certains sont entourés d’une Virus de la mosaïque du tabac / enveVMT (phytovirus) loppe membranaire ARN simple brin Protéine de la capside lipidique doublée / ARN sb (+) d’une couche protéique Capside vue de dessus ou matrice ( virus enveloppés ). Ils ne peuvent se multiplier que dans des cellules vivantes sur lesquelles ils se fixent par le principe clé / serrure et dans lesquelles ils pénètrent. Les virus n’ont pas de métabolisme propre. Ils utilisent les capacités de biosynthèses des cellules qu’ils ont attaquées. → spécifique d’un hôte / spécifique d’un organe

VIH (virus de l’immunodéficience humaine) VIH (virus de l’immunodéficienceEnveloppe humaine) Enveloppe Protéines de la matrice

Virus de la grippe A (virus animal, Protéines de la matrice Glycoprotéine virus de la grippe humaine) Enveloppe Glycoprotéine ARN à l’intérieur Protéines de la matrice de la capside ARN à l’intérieur (2 chromosomes de la polymérase capside ARN identiques) (2 chromosomes Intégrase et protéase identiques) Hémagglutinine Neuraminidase Intégrase et protéase

ARN simple brin / ARN sb (+) ARN simple 2 brin Transcriptase inverse / ARN sb (+) Transcriptase inverse ARN à l’intérieur de la capside ARN simple brin (8 chromosomes / ARN sb (-) différents)

Les virus

Les virus sont de très petites particules infectieuses, invisibles à l’œil nu : certains attaquent des bactéries → bactériophages, d’autres attaquent des plantes, d’autres encore des animaux et l’homme. Les virus comportent

De nombreux virus sont de dangereux pathogènes pour les plantes, les animaux et l’espèce humaine

ARN simple brin

/ ARN sb (+) Bactériophage T4 (bactériovirus)

Les virus sont partout

Virus de la mosaïque du tabac / VMT (phytovirus)

Vues au microscope électronique

Virus de la mosaïque du tabac

Bactériophage T4

Virus de la grippe A

VIH

Longueur 300 nm, ∅ 18 nm

Longueur 111 nm, ∅ 78 nm

∅ 80-120 nm

∅ 100-120 nm

Structure d’un virus grippal

Chromosomes du virus grippal Nucléoprotéine

1

Les gènes des 8 chromosomes du virus

Ribonucléotides A

1 Neuraminidase ( NA )

5 Canal ionique ( protéine M2 )

2 Hémagglutinine ( HA )

6 Complexe de l’ARN polymérase

3 Protéine de la matrice

7 Nucléoprotéine

4 Enveloppe virale

8 ARN viral

certains des plus dangereux pathogènes connus. lllll A la fin du 19e siècle, des chercheurs néerlandais ont cherché l’agent responsable de la mosaïque du tabac. Des expériences de filtration ont alors montré que la maladie n’était pas causée par des bactéries → Beijerinck. lllll C’est en 1935 qu’on a pu cristalliser un virus pour la première fois, à partir de feuilles de tabac infectées. Les particules virales, vues au microscope électronique sous la forme de fins bâtonnets ( p. 3 ), ont été reconnues comme étant responsables de la mosaïque du tabac → Bernal → Klug. lllll Une expérience de 1952 menée sur des bactériophages ( phages T ) et des bactéries Escherichia coli a clairement mis en évidence que l’information de l’ADN des phages suffisait à elle seule pour faire naître de nouveaux phages dans les bactéries.

C’est ainsi qu’on a prouvé que l’ADN était le support de l’information génétique. → Expérience de Hershey et Chase

Complexe de l’ARN polymérase (ARN polymérase + deux protéines de liaison)

Le virus de la grippe A ou influenza

Le virus de la grippe A comporte plusieurs variants ou sous-types, qui peuvent attaquer l’espèce humaine, les porcs, les chevaux et d’autres mammifères ainsi que des oiseaux → grippe aviaire → grippe porcine lllll Pendant la période de la grippe saisonnière, entre décembre et mars, 200’000 personnes sont chaque année atteintes d’infections aiguës des voies respiratoires en Suisse → symptômes grippaux → influenza. lllll Le virus de la grippe est principalement transmis par des microgouttes en suspension dans l’air, des aérosols ( toux, éternuements ). lllll Chez l’homme, le virus de la grippe attaque les cellules des bronches et, plus rarement, les cellules des alvéoles pulmonaires.

Les cellules cibles possèdent sur leurs membranes des protéines spécifiques qui sont utilisées comme récepteurs par le virus de la grippe.

2e protéine de liaison de l’ARN polymérase

C

1re protéine de liaison de l’ARN polymérase

G U

Protéines non structurelles

4

ARN viral

Protéines M1 et M2

8

Neuraminidase

3

Nucléoprotéine

6 7

Complexe de l’ARN polymérase

2

Hémagglutinine

5

Les protéines de surface du virus de la grippe s’y lient selon le principe clé / serrure. Dès qu’un virus s’est fixé, il est entouré par la membrane cellulaire et forme une vésicule, dirigée vers l’intérieur de la cellule, où le cycle de multiplication virale peut commencer.

Structure du virus grippal

Le génome du virus de la grippe est composé de 8 ARN simple brin à polarité négative ( → ARN, sb ( – ) ) de différentes longueurs, codant pour toutes les protéines du virus. Ils sont contenus, avec des nucléoprotéines et un complexe enzymatique d’ARN polymérase, dans la capside virale, elle-même recouverte d’une enveloppe virale externe.

Ce sont des protéines de la membrane de l’enveloppe virale, les hémagglutinines ( HA ) et les neuraminidases ( NA ), qui sont responsables du transport du virus dans sa cellule cible et hors de la cellule infectée.

3

12

Libération des virus 1

Adsorption

11

Fixation sur la membrane cellulaire

Virus Membrane cellulaire

2

Cytoplasme

9b

Bourgeonnement de nouveaux virus

Endocytose 8a

Transport des protéines membranaires

RE 7a

Traduction des protéinesmembranaires 9a Transport des protéines de la matrice

3

Ouverture de l’endosome

Ribosome 6a

Traduction des protéines 10 4

Transport des nucléoprotéines

Pénétration dans le noyau de la cellule

5a

5b

Première phase de réplication

6b

Deuxième phase de réplication

8b

Du noyau à l’enveloppe virale

Noyau de la cellule

Synthèse de l’ARNm

4

Pore du noyau

7b

Formation des chromosomes viraux

ches, s’ancrent sur des récepteurs cellulaires et sont transportés vers l’intérieur des cellules

2

A l’intérieur de la cellule, le virus est enveloppé dans un endosome

3

Les chromosomes viraux diffusent à l’extérieur de l’endosome et pénètrent dans le cytoplasme

5a 5b

Dans le noyau de la cellule, le matériel génétique ( l’ARN ) est répliqué puis transcrit.

Le virus de la grippe…

Les virus s’approchent de la surface des bron-

Le virus de la grippe ou influenza pénètre dans la cellule, s’y multiplie puis la quitte

1

Un cycle d’infection du virus de l’influenza ( phases 1 à 12 ) dure environ quatre heures.

1 ADSORPTION Les hémagglutinines du virus grippal se lient à des protéines membranaires spécifiques des cellules bronchiales humaines qui leur servent de récepteurs. Ces protéines possèdent sur leur face externe de courtes chaînes glucidiques portant à leur extrémité une molécule d’acide sialique.

2 ENDOCYTOSE La cellule capture les virus enveloppés dans des vésicules ( → endosomes ) et les dirige à travers le cytosol vers son noyau ( → endocytose ).

3 OUVERTURE DE L’ENDOSOME Les endosomes migrent jusqu’au noyau cellulaire. A proximité de celui-ci, une pompe à protons injecte des protons ( H+ ) dans les endosomes, dont le pH interne baisse jusqu’à une valeur de 5 environ. Les hémagglutinines modifient de ce fait leur structure moléculaire, ce qui entraîne la fusion de la membrane virale avec la membrane de l’endosome. Il en résulte une ouverture dans l’endosome qui permet la sortie de l’ARN viral.

4 MIGRATION VERS LE NOYAU DE LA CELLULE Par les nucléopores, l’ARN viral parvient dans le noyau de la cellule. Là, les nucléoprotéines se détachent des brins d’ → ARN. 5a SYNTHESE DE L’ARNm Les ARN sb ( – ) viraux sont copiés en → ARN sb ( + ) qui sont en fait des ARNm viraux.

L’ARN polymérase virale qui effectue la transcription de l’ARN sb ( – ) en ARN sb ( + ) ne peut commencer la transcription sans une séquence d’ARN précurseur ( amorce ). Grâce à son activité d’endonucléase, l’ARN polymérase « vole » la coiffe de l’ARNm cellulaire, qui sert ensuite d’amorce pour initier la transcription. → Vol de la coiffe.

5b PREMIERE PHASE DE LA REPLICATION Le génome viral est d’abord transcrit d’ARN sb ( – ) en ARN sb ( + ).

6a TRADUCTION DU GENOME VIRAL EN PROTEINES L’ARNm viral parvient dans le cytosol. Les protéines de la matrice et les nucléoprotéines ainsi que l’ARN polymérase sont synthétisés par des ribosomes libres.

6b DEUXIEME PHASE DE LA REPLICATION L’ARN sb ( + ) sert de modèle pour la formation des ARN sb ( – ) du génome des nouveaux virus.

7a TRADUCTION DES PROTEINES MEMBRANAIRES Les protéines HA et NA de l’enveloppe virale sont synthétisées par les ribosomes et vont s’insérer dans les membranes du → réticulum endoplasmique ( RE ).

Ces protéines sont ainsi directement incorporées dans la membrane pendant leur synthèse.

7b FORMATION DES CHROMOSOMES VIRAUX Les nucléoprotéines et le complexe de l’ARN polymérase se lient aux ARN sb ( – ) néoformés.

8a TRANSPORT DES PROTEINES MEMBRANAIRES Les vésicules membranaires avec les protéines de l’enveloppe virale ( hémagglutinines et neuraminidases ) se détachent du RE et atteignent la membrane cellulaire, avec laquelle elles fusionnent.

8b DU NOYAU A L’ENVELOPPE VIRALE Les chromosomes viraux regroupés dans le noyau cellulaire migrent à travers les pores du noyau vers le cytoplasme et se fraient un chemin jusqu’à l’enveloppe virale en cours de formation.

9a TRANSPORT DES PROTEINES DE LA MATRICE Les protéines de la matrice formées dans le cytosol sur les ribosomes libres migrent vers la membrane cellulaire et forment une couche sous la membrane de l’enveloppe virale en formation.

9b BOURGEONNEMENT DE NOUVEAUX VIRUS Les nouveaux virus, constitués d’une envelope ( membrane et matrice ) et d’une capside de protéines autour des chromosomes viraux, se détachent de la membrane cellulaire par bourgeonnement.

10 TRANSPORT DES NUCLEOPROTEINES ET DES COMPLEXES DE L’ARN POLYMERASE Les nucléoprotéines et les éléments du complexe de l’ARN polymérase virale, une fois synthétisés sur les ribosomes libres dans le cytoplasme, sont redirigés vers le noyau de la cellule, pour constituer les chromosomes viraux.

11 FIXATION A LA MEMBRANE CELLULAIRE La formation des particules virales est terminée, mais le plus souvent les virus restent encore attachées par les hémagglutinines aux récepteurs cellulaires ( p. 12 ).

12 LIBERATION DES VIRUS La neuraminidase de l’enveloppe virale détache le virus néoformé du récepteur présent à la surface de la cellule.

Les virus ainsi libérés peuvent alors infecter de nouvelles cellules et continuer à se multiplier.

5

Récepteur cellulaire portant un acide sialique Récepteur OH

Coiffe en 5’ de l’ARNm cellulaire

COO-

H C H H C HO

OH

OH

C H O

H3C

O

O

… le virus de la grippe

Le virus de la grippe s’attache à des récepteurs cellulaires spécifiques et arrache la coiffe de l’ARNm cellulaire

6

Vol de coiffe ( cap-snatching )

C

C H2

O

HO NH

HO

O

HO

Cap snatching

Liaisons α-(2,3) chez le porc, les oiseaux et le cheval, et dans les alvéoles pulmonaires chez l’homme

Complexe de l’ARN polymérase sur l’ARN ( – ) viral

Liaisons α-(2,6) chez le porc et dans les bronches chez l’homme

Acide N-acétylneuraminique (acide sialique)

Galactose

2

3 Liaison α-(2,3)

ARN (+) viral

2

Liaison α-(2,6) 6

ARN ( – ) viral

Le vol de coiffe ( « cap snatching » )

Pour se multiplier, les virus doivent utiliser le matériel de biosynthèse de la cellule. Pour effectuer la transcription, la réplication et la traduction, ils lui empruntent ses nucléotides et ses acides aminés ( pp. 4 et 5 ). lllll En outre, ils arrachent aux ARNm cellulaires les → coiffes 5’. L’ARN polymérase virale, constituée de trois sousunités, excise par son activité d’endonucléase la coiffe de l’extrémité 5’ du pré-ARNm cellulaire. Cet oligonucléotide est composé de 10 à 15 nucléotides. La coiffe est utilisée ensuite par l’ARN polymérase virale en tant qu’amorce ( primer ) pour la synthèse des ARNm viraux. lllll Les coiffes des extrémités 5’ jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions.

Elles empêchent les ARNm de se dégrader précocement, sont impliquées dans le transport des ARNm hors du noyau cellulaire et aident les ribosomes à amorcer la traduction.

En excisant les coiffes des ARNm cellulaires, les virus empêchent la cellule de synthétiser ses propres protéines.

Un récepteur cellulaire contenant de l’acide sialique

Les virus grippaux se lient au moyen de l’hémagglutinine, une protéine de surface, à diverses protéines membranaires cellulaires qui contiennent des résidus glucidiques portant de l’acide sialique à l’extrémité de leur chaîne. Chez l’homme, l’acide sialique est fixé sur les → cellules épithéliales des bronches et des cellules pulmonaires, par une liaison a-( 2,6 ) et a-( 2,3 ), respectivement. lllll Il existe au total 16 hémagglutinines différentes ( H1, H2, H3 … ) dont chaque type de virus porte une variante. Ces variantes se lient plus ou moins fortement en 2,6 ou 2,3.

Les virus grippaux pénètrent dans les voies respiratoires par l’air inspiré

Les virus se rapprochent de l’épithélium des bronches, tapissé de fins cils vibratiles

7

Les virus grippaux glissent le long des cils vibratiles jusqu’à la membrane cellulaire

Les cellules tueuses naturelles migrent vers les cellules infectées

Les cellules tueuses naturelles attaquent les cellules infectées

Emission d’anticorps par des plasmocytes

Les anticorps se fixent sur les virus

Les anticorps se fixent sur les virus avant que ceux-ci puissent atteindre les récepteurs cellulaires

Une cellule dendritique avec ses excroissances caractéristiques capture l’agent infectieux

Nous sommes en contact quotidien avec des virus. Heureusement, nous avons un système immunitaire capable de combattre efficacement ces intrus. Il neutralise les cellules infectées par les virus de sorte que ceuxci ne peuvent plus s’y multiplier. lllll L’ → immunité qui protège les vertébrés des agents infectieux implique des mécanismes de défense innés et des mécanismes acquis ( → immunité innée → immunité acquise ). Lorsqu’un virus comme le virus de la grippe s’est introduit dans l’organisme humain, il y infecte des cellules dans lesquelles il se multiplie.

L’immunité innée

Les cellules tueuses naturelles (→ cellules NK ) font partie du système immunitaire inné et peuvent intervenir très rapidement. Elles circulent à l’intérieur du corps et détectent 8

Toutes les cellules du corps dotées d’un noyau portent à leur surface une sorte de « carte d’identité », les → protéines du CMH I ( complexe majeur d’histocompatibilité de classe I ).

Plusieurs virus, en infectant une cellule, l’empêchent presque totalement de synthétiser leurs protéines du CMH I. Les cellules NK sont rapidement alertées et se mobilisent. Elles se lient à la cellule infectée et lui donnent le « baiser de la mort ».

la cellule infectée en créant des trous dans la membrane. Des ions importants, notamment des ions potassium ( K+ ), peuvent s’échapper de la cellule infectée par les pores ainsi formés, et de l’eau peut y affluer, entraînant l’éclatement de la cellule. Les cellules NK peuvent causer encore un autre type de dommage à la cellule infectée.

Elles sécrètent des enzymes appelées → granzymes. Par les pores formés par les perforines ou par d’autres voies, les granzymes pénètrent à l’intérieur de la cellule infectée et y dégradent des protéines essentielles, ce qui déclenche la mort cellulaire programmée ( apoptose ).

« Le baiser de la mort »

Un signal d’alarme

les cellules infectées par des virus grâce à des protéines membranaires particulières présentes sur la cellule infectée.

Une carte d’identité

→ Apoptose Lors du contact, la cellule NK libère une protéine, la → perforine. Celle-ci, comme son nom l’indique, perfore

Les cellules infectées par le virus sécrètent des → interférons qui signalent aux cellules voisines non infectées qu’une infection virale a eu lieu.

Nous sommes tous les jours en contact avec des virus. Fort heureusement, nous possédons un système de défense immunitaire efficace

A l’attaque des virus

Ensuite, les cellules non infectées produisent des substances qui inhibent la multiplication du virus. La propagation du virus de cellule en cellule est ainsi endiguée.

L’immunité acquise

Les mécanismes de défense innés ne sont pas spécifiques à l’agent infectieux. Il existe une autre voie de la défense immunitaire, spécifique à l’agent infectieux, mais qui n’est pas innée.

Elle n’est acquise que quand l’infection s’est produite. Les agents de la défense immunitaire acquise sont mobilisés parallèlement aux défenses naturelles innées, mais du fait de la durée de leur phase d’activation, ils n’ont d’effet que quelques jours plus tard. Alors que les cellules NK détruisent rapidement les cellules infectées par des virus et empêchent ainsi ces derniers d’y poursuivre leur multiplication, les → anticorps antiviraux, spécifiques à chaque virus, sont de véritables « missiles » moléculaires, qui visent sélectivement les virus libres dans l’organisme. Ces anticorps ne sont constitués qu’après un premier contact du virus avec certains → lymphocytes, les → lymphocytes B. Pour que les lymphocytes B puissent former des anticorps, ils doivent être stimulés et activés par d’autres cellules spécialisées du système immunitaire acquis, les → lymphocytes T auxiliaires. Ces lymphocytes T auxiliaires doivent toutefois d’abord être eux-mêmes stimulés.

Aux avant-postes

Cette tâche incombe aux → cellules dendritiques. Celles-ci sont les cellules sentinelles et donneuses d’alarme du système immunitaire. Elles effectuent un véritable balayage du corps à

la recherche d’intrus. Lorsqu’elles en ont détecté un, elles se l’incorporent par endocytose. Dans le cas qui nous occupe ici, ce sera le virus grippal.

Elles détruisent les particules virales capturées tout en migrant vers le ganglion lymphatique le plus proche. Là, elles exposent à leur surface des fragments du virus détruit, principalement l’hémagglutinine. Ces fragments exposés sont des antigènes, spécifiques à l’agent infectieux, et étrangers à l’organisme infecté. Chaque type de virus grippal possède une variante d’hémagglutinine et les fragments de chaque variante correspondent à une structure réceptrice ( récepteur ) précise de certains lymphocytes T. Lorsqu’un lymphocyte T auxiliaire muni d’une structure réceptrice correspondant au fragment du virus entre en contact avec une cellule dendritique présentatrice de cet antigène, il se lie à cet antigène ( par exemple un fragment d’hémagglutinine ) et est ainsi activé.

Une question de mémoire !

A l’intérieur des ganglions lymphatiques, les lymphocytes T auxiliaires activés migrent alors vers une autre région, où se trouvent surtout des lymphocytes B. Les lymphocytes B sont dotés de récepteurs qui reconnaissent et fixent des antigènes. Lorsque les lymphocytes B munis du récepteur adéquat se sont liés à un antigène du virus grippal, ils sont stimulés par des signaux supplémentaires reçus des lymphocytes T auxiliaires. Ils peuvent alors se multiplier et se transformer en → plasmocytes, qui sont leur forme mature. Ceux-ci synthétisent une grande quantité d’anticorps spécifiques au virus grippal ( → réponse primaire ) et les libèrent dans la circulation sanguine ou sur les muqueuses. lllll Les anticorps formés par cette voie sont spécifiques aux structures virales ( → antigènes ) comme une clé à une serrure. Le complexe antigène-anticorps formé peut alors être perçu, capturé et digéré par des → phagocytes, les → macrophages. lllll Une fois que l’infection grippale a été jugulée, les plasmocytes spécifiques subsistent encore en partie sous la forme de → lymphocytes B mémoire. Ces cellules peuvent en cas de nouvelle infection par la même souche du virus grippal intervenir très rapidement dans la formation d’anticorps ( → réponse secondaire ).

9

Petits et peu nombreux, mais aux avant-postes Les phagocytes jouent un rôle important dans le système immunitaire 10

Un « bras » d’une cellule dendritique s’est emparé d’un virus

Le virus est phagocyté dans la cellule

Des fragments de virus sont présentés à la surface des cellules dendritiques

Les phagocytes éliminent les intrus et les déchets cellulaires. Les premiers phagocytes connus sont les → macrophages, décrits pour la première fois par le biologiste russe Ilia Metschnikow. lllll Plus tard, les immunologistes ont découvert un autre type de cellule capable de capturer les agents infectieux : les → cellules dendritiques ( CD ).

Leur nom se réfère aux nombreuses terminaisons effilées de ces cellules, qui présentent des ramifications évoquant des branches d’arbre ( en grec, dendron = arbre ). lllll Les cellules dendritiques sont plus petites que les macrophages ; elles sont répandues partout dans l’organisme, mais en faible quantité. lllll Les cellules dendritiques sont présentes dans les tissus sous une forme immature ou mature.

Lorsqu’un agent infectieux pénètre dans le corps, il y provoque une → réaction inflammatoire. lllll Les cellules dendritiques immatures présentes dans les tissus scrutent leur environnement. Elles capturent l’agent pathogène par endocytose et le détruisent en petits fragments au moyen d’enzymes ( → apprêtement des antigènes ).

Elles migrent ensuite vers un ganglion

lymphatique proche. Là, elles présentent sur leur membrane les antigènes du pathogène qu’elles ont capturé. lllll Sur le chemin vers le ganglion lymphatique, les cellules dendritiques acquièrent leur maturité et se transforment, de cellules collectrices d’antigènes, en → cellules présentatrices d’antigènes. lllll Les cellules dendritiques font partie du système immunitaire acquis, mais elles font aussi le lien entre l’immunité innée et acquise ( p. 8 ). lllll Les cellules dendritiques portent à leur surface des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires ( PRR = pattern recognition receptors ), capables de reconnaître les motifs moléculaires d’agents pathogènes ( → MMAP, en anglais PAMP = pathogenassociated molecular patterns ). lllll Parmi ces récepteurs figurent aussi les récepteurs de type Toll ( → TLR Tolllike receptors ). Un tel récepteur a été identifié pour la première fois chez la mouche drosophile, cette mascotte des généticiens ; il a reçu le nom de « Toll » ( → récepteurs Toll ). Du fait qu’on les a trouvés chez des insectes, on considère que les TLR sont très anciens dans l’histoire de l’évolution

récepteur

hémagglutinine

récepteur

hémagglutinine virus

récepteur

CD

Le virus est lié par l’hémagglutinine au récepteur de la cellule dendritique (CD) et transporté dans la cellule

hémagglutinine virus

CD virus CD

fragment de virus fragment de virus fragment de virus

fragment de virus fragment de virus fragment de virus

molécule du CMH II molécule du CMH II molécule du CMH II système membranaire système membranaire système membramolécule naire du CMH II molécule du CMH II molécule du CMH II

Le virus est fragmenté pendant son passage à travers le système membranaire. Certains fragments de virus sont liés aux molécules du CMH II présente sur la face interne de la vésicule membranaire

Des vésicules amènent les molécules du CMH II avec les fragments de virus à la surface de la cellule.

Par fusion des membranes respectives, les molécules du CMH II atteignent la face externe de la CD. De nombreux fragments du virus peuvent être ainsi présentés à la surface d’une seule CD.

Ralph Steinman, découvreur des cellules dendritiques ( CD )

Steinman, un immunologiste canadien, a rejoint en 1970 le laboratoire du spécialiste des macrophages, Zanvil Cohn, à l’Université Rockefeller de New York.

Steinman y a montré comment ces cellules ingéraient des molécules → endocytose. lllll Au début des années 1970, les immunologistes ont développé des systèmes de culture de cellules permettant de mieux étudier les bases cellulaires de l’immunité. Bientôt, on a pu montrer qu’un autre type de lymphocyte, outre les lymphocytes B et T, jouait un rôle essentiel dans l’immunité acquise. Ce type de lymphocyte a été appelé lymphocyte T auxiliaire ( angl. : helper cell ). Ces lymphocytes T auxiliaires

et ont été conservés dans des lignées évolutives différentes au cours des âges. Il existe différents types de TLR, présents notamment sur les cellules dendritiques immatures. Les signaux reçus par l’intermédiaire des TLR influent sur l’activité des phagocytes ( → phagocytose → endocytose ), sur leur migration ( → chimiotaxie ) et leur sécrétion de certaines substances messagères ( → cytokines et → chimiokines ). Les TLR influent aussi sur la présentation des antigènes des cellules dendritiques aux lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques. lllll Pendant leur maturation, les cellules dendritiques perdent leur capacité d’ingestion d’agents infectieux.

adhéraient aux surfaces de verre lors des essais de laboratoire et Steinman a pu les étudier à l’aide de différentes techniques de microscopie. C’est pendant ces recherches qu’il a découvert un nouveau type de cellule immunitaire, très ramifiée, et qui formait des excroissances pouvant se modifier rapidement.

Il leur a donné le nom de cellules dendritiques ( CD ) en raison de leur forme arborescente ( grec : dendron : arbre ). Steinman était persuadé que les cellules dendritiques étaient les « cellules auxiliaires ».

Elles pouvaient induire les lymphocytes T à se diviser et les lymphocytes T tueurs à réagir contre les antigènes.

Il était aussi persuadé qu’il ne s’agissait pas là de macrophages. lllll La communauté scientifique n’a reconnu que peu à peu l’im-

portance de sa découverte, qui lui avait valu des critiques féroces. Il semblait absurde, en cette période des débuts de la biologie cellulaire moléculaire, de découvrir un nouveau type de cellule à l’aide d’un simple microscope optique. lllll Mais Steinman a persisté dans ses recherches.

Avec ses collaborateurs, il a d’abord identifié le rôle des cellules dendritiques dans les réactions immunitaires.

Il a démontré qu’elles étaient aussi présentes dans le sang humain. Lors d’expérimentation sur des animaux, il a réussi à déclencher une immunité contre des tumeurs à l’aide de CD chargées d’antigènes tumoraux.

Il a reconnu que les CD pouvaient être activées par des pathogènes et induire ainsi une immunité. En 1868, Paul Langerhans avait décrit pour la première fois des cel-

En contre partie, elles deviennent capables d’activer les lymphocytes T qui reconnaissent l’antigène qu’elles leur présentent. Elles peuvent aussi activer les cellules tueuses naturelles ( → cellules NK ). lllll Les cellules dendritiques ne forment toutefois pas un groupe homogène de cellules, elles sont plutôt comme les membres d’une même famille. Elles ne sont pas issues d’un seul type de cellule précurseur. Les plus connues sont les cellules dendritiques conventionnelles ( aussi appelées cellules dendritiques myéloïdes ou CDm ) et les cellules dendritiques plasmocytoïdes ( CDp ). Ces deux types de cellules proviennent de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. lllll Les CDm et CDp circulent en tant que précurseurs des CD dans le sang. Attirées par des → signaux chimiotactiques, elles pénètrent sous forme de cellules immatures dans les tissus. Elles y sont retenues par les chimiokines et en deviennent ainsi résidentes. lllll Un autre type de cellules considérées comme appartenant aux CD sont les → cellules de Langerhans, présentes dans les tissus épithéliaux et les muqueuses, particulièrement menacés d’intrusion et qui ont donc besoin de cellules sentinelles efficaces.

lules qui portent maintenant son nom, les « cellules de Langerhans ». Ces cellules, que Langerhans considérait alors comme appartenant au système nerveux, font en fait partie des cellules dendritiques du système immunitaire décrites pour la première fois en 1973 par Ralph Steinman et Zanvil A. Cohn. lllll Steinman, engagé dans la recherche fondamentale, comprenait bien toutefois les énormes enjeux de l’application médicale d’une découverte de laboratoire.

A l’aide des cellules dendritiques, il a donc tenté de développer des → vaccins.

Ses travaux sur les cellules dendritiques ont finalement valu au chercheur ( 19432011 ) le Prix Nobel 2011 de Physiologie ou Médecine.

11

Trois phases importantes de l’infection virale sont contrôlées par cette protéine : 1. Le virus grippal utilise l’hémagglutinine pour se lier aux → cellules épithéliales des bronches et éventuellement des poumons.

2. La protéine entraîne aussi à l’intérieur de la cellule la fusion des membranes virale et endosomale, ce qui crée des trous dans l’endosome. Les segments d’ARN du génome grippal sortent dans le cytosol et peuvent pénétrer dans le noyau de la cellule.

3. Lorsque le virus quitte la cellule, il reste encore attaché à sa surface car l’hémagglutinine reste liée au résidu de glucide et d’acide sialique du récepteur.

La neuraminidase ( NA )

Cette protéine de surface est une enzyme qui casse les liaisons glycosidiques en position a-( 2,3 ) ou a-( 2,6 ) entre l’acide sialique terminal et le résidu glucidique du récepteur cellulaire ( p. 13 ). lllll La neuraminidase permet aux virus néoformés de sortir de la cellule. En détachant l’acide sialique du résidu glucidique du récepteur, elle libère le virus lié par l’hémagglutinine. Des études ont montré que les virus à faible activité NA ne pouvaient pas quitter les cellules de manière efficace. lllll Les fréquentes mutations de la neuraminidase rendent la préparation des vaccins difficile. → mutations

12

L’hémagglutinine et la neuraminidase mutent fréquemment

En introduisant leur ARN dans leurs cellules cibles, les virus grippaux y introduisent aussi les ARN polymérases sans lesquelles ils ne peuvent se multiplier. Lors de la synthèse du brin complémentaire, les ARN polymérases font des erreurs fréquentes; en conséquence, des nucléotides inappropriés sont intégrés dans le nouveau brin. Pour les ADN polymérases, un mécanisme correcteur existe, mais il manque pour les ARN polymérases.

C’est la principale raison pour laquelle les virus à ARN peuvent muter extrêmement rapidement et s’adapter aux mesures de défense telles les vaccins, qui n’agissent plus ou agissent moins bien après un certain temps.

C’est pourquoi de nouveaux vaccins doivent être développés et produits chaque année. lllll La synthèse d’ARN par le virus est sujette à de fréquentes erreurs. lllll Le taux d’erreur de l’ARN polymérase est d’environ 1 erreur sur 104 à 105 nucléotides.

Par comparaison, le taux d’erreur pour l’ADN polymérase est d’environ 1 sur 107 à 109.

deux grandes responsables de l’infection grippale

L’hémagglutinine ( HA )

Les principaux responsables Les hémagglutinines et les neuramidases : de l’infection grippale les deux principales protéines d’enveloppe du virus de l’influenza sont aussi les

Sur l’enveloppe du virus de l’influenza, deux protéines de surface, l’hémagglutinine et la neuraminidase, présentent une importance particulière, tant par leur fonction intrinsèque que par la réaction immunitaire qu’elles déclenchent. Les hémagglutinines sont les plus nombreuses. lllll Ces deux protéines membranaires, exposées à la surface du virus, sont des → antigènes puissants qui suscitent une forte réponse immunitaire. En outre, elles subissent souvent des mutations.

La préparation des vaccins repose surtout sur ces deux protéines.

L’hémagglutinine se déploie et « pique » la membrane de ses trois dards. Des trous sont ainsi percés dans l’endosome et les chromosomes viraux pénètrent dans le cytoplasme

Neuraminidase ( NA )

L’hémagglutinine ( HA ) en action !

Après que le virus grippal a été lié au récepteur cellulaire par l’hémagglutinine, il est enveloppé dans un endosome Acide N-acétylneuraminique (acide sialique)

Galactose membrane du virus

2

membrane de l’endosome

3 Liaison α-(2,3) Sites de clivage de la neuraminidase

2

1. Endosome avec virus grippal

2. Un changement de pH déclenche le déploiement de l’HA

Liaison α-(2,6)

3. Avec son bras à trois doigts en forme de dards, celle-ci « pique » la membrane endosomale

6

Pore

Après avoir bourgeonné hors de la cellule infectée, les nouveaux virus restent attachés aux récepteurs par l’acide sialique. C’est le rôle enzymatique de la neuraminidase de cliver la liaison entre l’acide sialique et le résidu glucidique du récepteur, et de libérer ainsi les nouveaux virus.

4. Le changement de structure de l’hémagglutinine entraîne la fusion entre la membrane virale et celle de l’endosome

5. Des trous ( pores ) sont percés dans l’endosome

6. Le génome viral diffuse dans le cytoplasme

13

A

B

de nouvelles variantes virales ( C ).

Le cas se produit d’autant plus facilement que le génome du virus grippal est composé de 8 brins d’ARN. Lorsque différents virus attaquent la même cellule, ils peuvent se recombiner librement. Ce phénomène induit des mutations brutales ; c’est ce qu’on appelle la → cassure antigénique. Il est envisageable que de nouvelles variantes d’un virus recombiné chez des porcs puissent s’attaquer aux humains, éventuellement avec des symptômes aggravés. En outre, la possibilité d’une transmission interhumaine de tels virus n’est pas exclue. lllll Si tous ces scénarios sont possibles, les caractéristiques précises du virus qui permettra leur réalisation ne sont pas encore totalement identifiées et restent un thème de recherche actuel.

C

Les virus grippaux se propagent à l’échelle mondiale et entraînent des pathologies qui peuvent être d’issue fatale. Les grippes saisonnières se manifestent le plus souvent localement et ont une évolution plus ou moins grave ( allant des refroidissements à des fortes poussées de fièvre ).

Périodiquement, de véritables → pandémies surviennent, telles que :

la grippe espagnole 1918-1919 la grippe de Hong Kong 1957 la grippe asiatique 1968 La grippe espagnole a tué plusieurs millions de personnes dans le monde entier. lllll La grippe aviaire qui a atteint les poulets à Hong Kong en 1997 a été causée par le virus grippal H5N1.

Depuis, des centaines de personnes ont été contaminées par contact avec des volatiles infectés ( fèces, plumes, sécrétions, etc. ) et environ la moitié 14

d’entre elles en sont mortes. lllll La transmission des oiseaux à l’homme, toutefois, est encore rare.

Aucune transmission interhumaine n’a été mise en évidence jusqu’à aujourd’hui. lllll En 2009-2010, une épizootie de grippe porcine a éclaté, causée par un virus grippal H1N1, qui a connu une rapide propagation interhumaine. Son expansion géographique est heureusement restée faible.

Les porcs dans le collimateur

Les porcs peuvent être attaqués par des virus grippaux extrêmement divers, par contact avec des oiseaux infectés ( A ) ou avec des humains infectés ( B ).

Les virus multipliés chez le porc peuvent à leur tour attaquer des oiseaux ou des humains. lllll Si les porcs sont atteints simultanément par des virus d’origines diverses, ces virus peuvent se recombiner et former

L’OMS

Le but de l’Organisation Mondiale de la Santé est de promouvoir et de préserver la santé humaine. Par la communication coordonnée d’informations et la présentation de programmes de lutte contre les maladies, en particulier les maladies infectieuses, elle soutient les services de santé publique nationaux. lllll L’OMS a été fondée en 1948 en tant qu’agence des Nations Unies. Elle siège à Genève. lllll Forte de 194 pays membres, l’OMS est divisée en six régions.

Son siège européen est situé à Copenhague. lllll L’OMS publie chaque année ( en février et en septembre, pour les hémisphères nord et sud, respectivement ) des recommandations pour la composition du vaccin antigrippal.

Toute liberté est toutefois laissée aux autorités sanitaires nationales de produire elles-mêmes des vaccins de cette composition. Contrairement aux autres vaccins, le vaccin contre

Genève

une surveillance mondiale L’Office fédéral de la santé publique ( OFSP ), Berne – Le Centre national du virus grippal… de référence de l’influenza, Genève – L’Organisation mondiale de la santé ( OMS ),

Flèches rouges : migrations d’oiseaux d’est en ouest et en direction de l’Afrique

Flèches bleues : migrations d’oiseaux d’Amérique centrale vers l’est en direction de l’Europe et de l’Afrique

la grippe doit être produit à nouveau chaque année, du fait de la modification rapide des virus. ( p. 12 ) → mutations

Comment la recommandation vaccinale de l’OMS est-elle établie ?

Les médecins suisses qui participent bénévolement au Réseau d’alerte Sentinella déclarent le nombre de leurs patients présentant une affection grippale. Des frottis rhinopharyngés sont envoyés au Centre de surveillance de l’influenza à Genève, qui analyse, identifie et comptabilise les échantillons pour le compte de l’Office fédéral de la santé publique. Chaque année, entre 1000 et 1500 échantillons font l’objet des analyses suivantes : – étude du génome du virus grippal → RPC-TI ( réaction de polymérisation en chaîne par transcription inverse ) – multiplication du virus en culture cellulaire

– caractérisation au moyen d’un test d’hémagglutination ( p. 17 ) Cette technique permet de déterminer le → sérotype du virus de la grippe et de le comparer aux sérotypes utilisés pour produire le vaccin.

– séquençage du gène de l’hémagglutinine visant à déterminer le soustype du virus – séquençage du gène de la neuraminidase visant à identifier des résistances possibles à des médicaments existants.

Les résultats sont transmis au GISRS ( Réseau mondial de surveillance de la grippe et de riposte ). Ce réseau est un centre d’information sur la propagation des virus grippaux. Sur la base des informations recueillies par le GISRS, l’OMS envoie des alertes sur les épidémies et pandémies menaçantes ou ayant déjà éclaté et propose des mesures de riposte.

15

…et partout des laboratoires Il existe différentes méthodes de caractérisation des types de grippes virales pour l’analyser

Vaisseau sanguin avec globules rouges, lymphocytes et anticorps

Globules rouges ( érythrocytes )

Cellule colorée en blanc : cellule dendritique

A

B

16

Des anticorps marqués avec un colorant vert permettent de visualiser des virus grippaux dans des cultures cellulaires.

A. Témoin négatif : aucun virus n’est présent. B. Les taches fluorescentes vertes signalent la présence de virus grippaux.

1 Test d’hémagglutination

2 Test d’inhibition de l’hémagglutination

Virus

Virus

Virus

Virus

Globule rouge

Globule rouge

Globule rouge

Globule rouge

B.

B.

Anticorps anti-HA Anticorps anti-HA Anticorps non spécifique Anticorps non spécifique

A. A.

Test négatif

Test négatif

Test positif

Test positif

Test négatif

Test négatif

Test positif

Test positif

Ce test permet de mettre en évidence les virus grippaux.

Le virus de la grippe se lie par l’intermédiaire de l’hémagglutinine ( HA ) aux protéines de la membrane cellulaire dotées de chaînes glucidiques avec de l’acide sialique. Lorsque les virus s’attachent aux récepteurs des globules rouges, les différents constituants s’agglutinent en une structure réticulée rouge clair. Ce processus s’appelle l’hémagglutination. lllll A. Lorsqu’aucun virus grippal n’est présent dans le → sérum, les globules rouges se déposent au fond et forment un caillot rouge (culot) lllll B. Des virus sont présents : un réseau rouge clair se forme.

Par ce test, on recherche des anticorps capables de reconnaître l’hémaggglutinine du virus grippal.

A. En absence d’anticorps reconnaissant l’hémagglutinine virale, les virus se fixent sur les protéines membranaires des globules rouges et forment un réseau rouge clair dans le test d’hémagglutination. lllll B. En présence d’anticorps reconnaissant l’hémagglutinine du virus grippal, les virus ne peuvent plus se fixer sur les globules rouges, qui se déposent au fond du sérum et y forment un caillot rouge (culot). L’hémagglutination est donc inhibée par les anticorps du sérum anti-grippal, qui se sont fixés sur les HA virales. Les séries de dilution montrent la concentration relative en anticorps.

Plaques de titration

Plaques de titration

2

4

8 16 32 64 128 256 512 1024 2048

8 16 32 64 128 256 512 1024 2048

Echantillon 1

A/Victoria/ 361/11

Echantillon 2

A/Wisconsin/ 15/09 A/Perth/ 16/09

Des séries de dilutions sont réalisées à partir des échantillons à tester (1/2, 1/4, etc.) pour déterminer leur concentration relative en virus, c’est-à-dire leur → titre. lllll L’échantillon 1 ( virus 1 ) produit une hémagglutination jusqu’à une dilution de 1/128 ; il a donc un titre de 128, L’échantillon 2 ( virus 2 ), par contre, a un titre de 256.

Virus 1 L’inhibition de l’hemagglutination est observée avec la plus haute dilution avec l’antiserum dirigé contre la souche influenza A/Victoria/361/11 ( 1/512 ). En d’autre termes, les anticorps dirigés contre l’HA de la souche influenza A/Victoria/361/11 ( H3N2 ) reconnaissent parfaitement bien l’HA du virus 1. On dit que cette souche est antigéniquement proche de la souche influenza A/ Victoria/361/11 ( H3N2 ).

8 16 32 64 128 256 512 1024 2048 A/Victoria/ 361/11 A/Wisconsin/ 15/09 A/Perth/ 16/09

Virus 2 De la même façon, l’inhibition de l’hemagglutination est observée avec la plus haute dilution avec l’antiserum dirigé contre la souche influenza A/Wisconsin/15/09 ( H3N2 ). Cette souche est antigéniquement proche de la souche influenza A/Wisconsin//15/09 ( H3N2 ).

17

Il est généralement admis qu’une nouvelle pandémie de grippe est possible.

Mais personne ne peut prédire quel virus grippal la déclenchera, ni où et quand elle éclatera.

Un défi pour la recherche 18

Au 20e siècle, trois grandes pandémies de grippe ont sévi, avec les combinaisons de protéines d’enveloppe H1N1 en 1918, H2N2 en 1957 et H3N2 en 1968. lllll Des pandémies de grippe peuvent toujours éclater lorsque des sujets sont infectés par des virus présentant des combinaisons de HA et NA créées par → cassure antigénique.

Dans ces cas, le système de défense immunitaire humain n’est pas préparé, de sorte que le pathogène se propage rapidement et peut toucher toutes les tranches d’âge (p. 14). → pandémie

Les épidémies

Les → épidémies saisonnières sont des événements récurrents annuels.

Lorsqu’une infection grippale est diagnostiquée chez au moins 1,5 % des patients, on parle d’une épidémie. lllll Les conséquences sociales des épidémies de grippe sont souvent sous-estimées : absentéisme au travail, dépenses de santé élevées ( consultations médicales, hospitalisations ) et décès. Le degré de gravité d’une épidémie de grippe varie selon les années.

La variabilité de la → virulence des virus grippaux n’a pas encore pu être expliquée et fait partie des questions auxquelles la recherche doit répondre. Les virus se modifient non seulement par de nouvelles combinaisons d’HA et de NA ( → cassure anti-génique ) mais aussi par des → mutations ponctuelles des gènes des deux protéines ( → dérive antigénique ). Les segments antigéniques particulièrement actifs des protéines d’enveloppe HA et NA sont appelés des → épitopes. Les mutations de chacune des deux protéines dans ces segments influent fortement sur la réponse immunitaire. lllll Plus la réponse immunitaire est rapide, plus faibles sont les dommages que peut causer le virus. Mis en présence de nouveaux antigènes, le système immunitaire met beaucoup plus de temps à détruire l’agent infectieux que lorsqu’il est en présence d’antigènes connus. C’est pourquoi il est judicieux de stimuler à l’avance ce processus d’apprentissage par un vaccin contenant les nouveaux antigènes. L’OMS et l’OFSP recommandent une vaccination annuelle des personnes présentant des risques spécifiques, telles les personnes âgées ou immunodéprimées p. ex.

La vaccination reste le fer de lance de la prévention grippale Depuis plus de 60 ans, des → vaccinations sont réalisées à partir de virus grippaux inactivés. Les vaccins sont considérés comme une percée majeure en médecine. Ils réduisent le risque d’atteinte par le virus et limitent sa propagation au sein de la population.

Production des vaccins

La production des → vaccins, le programme de vaccination et sa mise en œuvre sont laissés à la discrétion de chaque pays. Des spécialistes informent la population des avantages et des risques d’une vaccination (www.bag.admin.ch/influenza/). lllll La production d’un vaccin prend de 4 à 6 mois. lllll Le matériel utilisé est le suivant : a. Des souches virales sélectionnées sont multipliées dans des œufs embryonnés, isolées, inactivées et préparées en vue de la production du vaccin. Celui-ci ne contient plus de virus actif. b. Les particules virales sont encore transformées et débarrassées de la plupart de leurs constituants ( virus fractionnés ). c. Seuls les deux principaux antigènes du virus, HA et NA, sont utilisés pour le vaccin ( vaccins purifiés ).

Si nécessaire, les vaccins sont produits avec adjonction de substances qui renforcent la réponse immunitaire. ( → adjuvant )

Un vaccin mime une infection naturelle

Le vaccin déclenche une réponse immunitaire qui reste active ou peut être réactivée rapidement après une longue période ( → cellules mémoire ). L’efficacité d’un vaccin se mesure à l’importance de la concentra-

Les anticorps se fixent sur les virus. L’antigène contre lequel ils sont dirigés et qu’ils bloquent est le plus souvent l’hémagglutinine.

Les virus recouverts d’anticorps ne peuvent plus infecter de nouvelles cellules

tion du sérum en anticorps spécifiques après la vaccination par rapport à la concentration mesurée en cas d’infection naturelle. L’effet ( spécificité ) du vaccin est vérifié par le test d’inhibition de l’hémagglutination et la détermination du taux d’anticorps ( p. 17 ).

Un vaccin confère une protection efficace à partir d’environ deux semaines après la vaccination, à condition toutefois que les souches virales circulant dans la population correspondent à celles contre lesquelles le vaccin est dirigé.

Nouvelles stratégies

Les vaccins contre la grippe peuvent être produits par des méthodes de biotechnologie en cultures cellulaires.

Ces cultures sont moins coûteuses que les méthodes de préparation utilisant des œufs embryonnés. Elles ne contiennent aucune trace de protéines de poule, auxquelles certaines personnes peuvent être allergiques. lllll Il est aussi possible de ne produire que des protéines virales isolées ; dans le cas de la grippe, il s’agit surtout des deux antigènes HA et NA. Les gènes codant pour HA et NA sont introduits sous forme de séquences d’ADN dans des → plasmides. Les plasmides sont multipliés et inoculés dans des cellules de levure où les protéines → recombinantes sont alors produites. lllll Un autre type de vaccin grippal

mis sur le marché contient des → virosomes. lllll En règle générale, les vaccins sont injectés, mais depuis peu il existe aussi des liquides pour pulvérisation nasale ( spray ). lllll Les médicaments antiviraux agissent sur le cycle de réplication du virus, soit à l’entrée du virus dans la cellule, dans l’endosome, soit à la sortie de la cellule. lllll Ces médicaments ne sont que depuis quelques années sur le marché et sont en constant développement. Les efforts de la recherche portent sur leurs effets secondaires et sur les résistances des virus. lllll Les inhibiteurs du canal ionique de la matrice virale ( protéine M2 ) n’agissent que contre le virus de la grippe A, étant donné que la protéine M2 n’est pas présente dans la matrice des virus des grippes B et C ( → virus des grippes A, B et C ). Les substances actives de ces médicaments se lient directement à la protéine M2, bloquent son activité de canal ionique et élèvent le pH interne des endosomes contenant les virus. Elles empêchent de ce fait la modification de structure de l’hémagglutinine, indispensable à l’ouverture de l’endosome ( p. 13 ). lllll Les inhibiteurs de la neuraminidase interagissent avec la neuraminidase des grippes A et B. Ces médicaments bloquent les neuraminidases de tous les sous-types N1 à N9. Ils empêchent le virus de pénétrer dans la couche muqueuse des cellules épithéliales

des bronches et retardent ainsi l’infection. De plus, ils empêchent les virus de sortir ( bourgeonnement ) des cellules infectées ( p. 12 ). Ils ralentissent ainsi la propagation du virus dans l’air ambiant et donc sa transmission interhumaine.

Un défi scientifique

La recherche s’est donné pour objectif de produire des vaccins qui confèrent une immunité universelle et de longue durée contre tous les types de virus grippaux. lllll Pour qu’une réponse immunitaire plus rapide et plus forte soit obtenue, les chercheurs travaillent sur des méthodes permettant de diriger les antigènes de manière ciblée sur des cellules dendritiques et d’accélérer ainsi le processus de formation d’anticorps. lllll Il est urgent de développer des procédés plus rapides et plus économiques de préparation des vaccins pour que, dans les cas d’urgence, la riposte intervienne plus vite. lllll De plus, on cherche à obtenir de nouveaux médicaments agissant de manière encore plus spécifique. lllll Il est donc essentiel de comprendre encore mieux les bases de l’infection virale, les différents modes de transmission des virus, les effets des infections ainsi que l’activation de la réponse immunitaire. La recherche doit se donner les moyens de relever ces défis.

19

La bioinformatique engagée dans la surveillance des virus de la grippe

La bioinformatique permet d’analyser et de comparer des séquences d’ADN, d’ARN ou d’acides aminés. Les connaissances ainsi acquises donnent notamment des indications sur l’évolution des gènes. La bioinformatique est donc un outil précieux dans la surveillance mondiale d’organismes en évolution rapide tels les virus de la grippe. lllll L’exploitation de ces connaissances est rendue possible par une collaboration étroite entre médecins, informaticiens, biologistes et chimistes. lllll Les virus de la grippe appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae.

Ils présentent la particularité de muter rapidement. L’une des principales raisons en est l’absence d’un mécanisme venant corriger les erreurs de réplication. Il en résulte qu’environ 1 nucléotide sur 10’000 n’est pas correctement inséré, ce qui représente une fréquence d’erreur élevée ( p. 12 ). lllll Pour notre système immunitaire et pour le développement des vaccins et des médicaments antiviraux, les mutations qui interviennent sur les deux protéines d’enveloppe antigéniques, l’hémagglutinine ( HA ) et la neuraminidase ( NA ), sont lourdes de conséquences. Chez le virus de la grippe A, 16 sous-types de HA ( H1, H2, H3, … H16 ) et 9 sous-types de NA ( N1, N2, N3, … N9 ) peuvent être distingués sur le plan sérologique.

Les anticorps dirigés contre un soustype réagissent mal ou pas du tout à un autre sous-type. C’est pourquoi une vaccination contre H1N1 ne protège guère d’une infection à H3N2, par exemple. Tous ces sous-types circulent dans les populations d’oiseaux aquatiques. Quelques-uns seulement 20

ont déjà été identifiés chez l’homme, dont les virus H1N1, H2N2 et H3N2, responsables des trois → pandémies les plus importantes jamais survenues ( p.14 ). La grippe A a aussi été mise en évidence chez d’autres espèces animales telles le porc, le cheval, le chat, le phoque et la baleine. La grippe B ne se manifeste par contre que chez l’homme et on n’y distingue pas de sous-types de HA et NA. lllll La désignation des souches virales analysées ( sous-types ) suit le schéma figurant ci-dessous: grippe A ou B / origine ( espèce animale, une absence de désignation signifiant que l’origine est l’homme ) / lieu de la première isolation (pays ou ville) / numéro de référence (donné par les laboratoires) / année de l’isolation / sous-type ajouté entre parenthèses (H.. N..).

Exemples : A/Suisse/7729/98 ( H3N2 ) A/ porc/Iowa/157/30 ( H1N1 ) A/Puerto Rico/8/34 ( H1N1 ) B/Yamagata/16/88

Les souches virales actuelles sont examinées à la loupe

Dans le cas du virus de la grippe A, les mutations qui interviennent dans l’hémagglutinine influent fortement sur le degré de gravité des épidémies de grippe et sont donc examinées de très près. lllll Des frottis rhinopharyngés sont envoyés par les médecins à des laboratoires de référence.

Si les frottis contiennent des virus, leurs génomes sont analysés. Dans le cas du virus de la grippe A, qui comprend de l’ARN simple brin réparti sur 8 chromosomes, l’information est tout d’abord transcrite en ADN puis séquencée. Le gène de l’hémagglutinine contient environ 1700 nucléotides et sa protéine a une longueur d’environ 570 acides aminés.

Le but de cette tâche est donc: 1. De rechercher des mutations dans les séquences virales analysées, 2. D’identifier les mutations qui ont des effets sur la séquence de l’hémagglutinine.

3. De déterminer le sous-type de HA par comparaison avec les souches de référence.

L’intérêt est que l’on obtient ainsi des informations très récentes sur les virus de la grippe A nouvellement détectés en Suisse, et analysés dans le Centre de référence de l’influenza à Genève. lllll Le site internet www. biotechlerncenter.interpharma.ch/fr ( Just a Virus ! – Bioinformatique ) met à disposition des documents permettant de mener à bien ces tâches.

Bonne lecture !

Cycle infectieux de la grippe Jour 1 Contact avec des sujets humains infectés par un des virus grippaux Jours 1 à 3 Phase d'incubation. Les virus attaquent les cellules des bronches.

Les virus se multiplient.

Jours 2 à 8 Phase de contamination sans manifestation de symptômes grippaux. Pendant 3 à 5 jours ( chez les enfants jusqu'à 7 jours ), le sujet contaminé ne présente pas de symptômes grippaux, mais peut contaminer d'autres sujets.

Jours 4 à 10 Apparition de signes de l'infection : toux, rhume, fièvre, fatigue, etc.

Des complications sont possibles ( pneumopathies, etc. ).

Après 2 à 3 semaines Formation d'anticorps.

la bioinformatique et les virus La bioinformatique, un outil précieux de surde la grippe veillance des virus de la grippe

A l’intérieur de la cellule : vue d’un pore nucléaire avec les filaments cytoplasmiques

Un endosome avec un virus s’approche d’un pore nucléaire

A l’intérieur du noyau cellulaire : la chromatine décondensée

21

L’ADN enroulé autour des protéines histones forme un « collier de perles »

types de virus différents. Les virus de cette des-

loppe HA et NA ). Ces protéines sont codées par

ministrée dans un vaccin en association à un an-

cendance peuvent alors former par recombinai-

des gènes du génome viral sujets à de fréquentes

tigène pour renforcer la réaction du vaccin à cet

son de nouveaux segments d’ARN et acquérir

mutations ponctuelles, dues à des erreurs de ré-

antigène. Les adjuvants permettent aussi de ré-

ainsi de nouvelles propriétés. Ce mécanisme

plication. La dérive antigénique de l’hémagglu-

duire la quantité d’antigène présente dans le vac-

concerne surtout les virus de la grippe A.

tinine est responsable des épidémies de grippe

cin et d’abaisser de manière appréciable les coûts

→ Cellules de Langerhans les cellules den-

annuelles.

des vaccinations.

dritiques encore inactivées s’appellent les cellules

→ Endocytose incorporation de substances

→ Anticorps protéine formée par les plasmo-

de Langerhans; on les trouve dans l’épiderme et

ou de particules dans une cellule par un mouve-

cytes en réaction à un antigène. L’anticorps peut

les muqueuses.

ment particulier de la membrane plasmique qui

s’attacher spécifiquement à son propre antigène.

→ Cellules dendritiques ( CD ) cellules spé-

s’invagine et forme une vésicule autour de la par-

Les anticorps sont aussi appelés immunoglobu-

cialisées dans la présentation d’antigènes. Elles

ticule ; la vésicule se détache de la membrane et

lines.

doivent leur nom à leur aspect arborescent ( du

passe dans la cellule sans que son contenu se dé-

→ Antigène substance identifiée par le sys-

grec dendron = arbre ).

verse dans la cytoplasme.

tème immunitaire comme corps étranger. Les an-

→ Cellules épithéliales cellules polaires

→ Endosome vésicule entourée d’une mem-

ticorps et les lymphocytes se lient à l’antigène

présentant une face apicale et une face basale. La

brane, de pH acide, présente à l’intérieur des cel-

qui leur correspond spécifiquement. Si l’antigène

face apicale est dirigée vers l’extérieur, du côté de

lules; il contient des enzymes protéolytiques.

déclenche une réponse immunitaire, il est quali-

la peau par exemple, ou vers la lumière intesti-

→ Epidémie maladie infectieuse se propa-

fié d’immunogène.

nale. Les membranes apicale et basale de ces cel-

geant dans le temps et dans l’espace à un grand

→ Apoptose mort cellulaire programmée, ca-

lules diffèrent dans leur structure et leur fonction.

nombre de personnes.

ractérisée par la destruction organisée d’une cel-

→ Cellules mémoire on distingue les cel-

→ Epitope partie de l’antigène qui a la proprié-

lule sans que son contenu atteigne les cellules

lules mémoire B et T. Elles se forment au cours de

té de se lier au récepteur du lymphocyte B ou T.

voisines. Antonyme « nécrose ».

la réponse immunitaire et ont une très grande

Synonyme « déterminant antigénique ».

→ Apprêtement des antigènes fraction-

durée de vie. En cas de contact renouvelé avec le

→ Expérience de Hershey et Chase par

nement des antigènes d’un agent pathogène par

même antigène, elles permettent au système im-

cette expérience historique, Alfred Hershey et

une cellule présentatrice ; les fragments de l’an-

munitaire de réagir beaucoup plus rapidement

Martha Chase ont montré que l’information gé-

tigène sont présentés sur les molécules du CMH

que lors du premier contact.

nétique était stockée dans l’ADN et non pas dans

aux lymphocytes T.

des protéines. Ils ont utilisé pour ce faire des bac-

→ ARN sb (+) ARN viral simple brin qui a la

→ Cellules NK ( cellules tueuses naturelles ) cellules de l’immunité innée, qui consti-

même polarité que l’ARNm cellulaire, et peut

tuent la première ligne de défense lorsque des

phore radioactifs.

donc être directement traduit en protéines par les

virus attaquent les cellules de l’organisme.

→ Granzymes enzymes présentes dans les

ribosomes cellulaires.

→ Cellules présentatrices d’antigène les

granules des lymphocytes T cytotoxiques et des

→ ARN sb (–) ARN viral simple brin qui a la

cellules dendritiques, les macrophages et les

cellules tueuses naturelles (NK). Elles ont pour

polarité inverse de celle de l’ARNm cellulaire, et

lymphocytes B peuvent présenter des antigènes.

fonction de tuer d’autres cellules en y déclen-

ne peut donc pas être traduit directement en pro-

Ils peuvent par exemple, fractionner des protéines

chant l’apoptose.

téines, contrairement à l’ARN sb (+). Cet ARN doit

provenant d’un virus et en exposer les fragments

→ Grippe aviaire grippe affectant les oiseaux

d’abord être converti en un ARN complémentaire.

à leur surface sur des protéines présentatrices,

( synonyme : peste aviaire ) ; la variante H5N1 du

L’enzyme nécessaire ( l’ARN polymérase ) n’étant

appelées CMH ( complexe majeur d’histocompa-

virus de la grippe A peut être transmise à

pas présente dans la cellule, les virus doivent l’y

tibilité ), ce qui permettra l’activation des lym-

l’homme et entraîner une maladie dont l’issue

introduire en même temps que leur ARN. Les

phocytes T.

peut être fatale.

virus grippaux appartiennent au groupe des virus

→ Chimiokines petites protéines signaux so-

→ Grippe porcine grippe touchant le porc,

à ARN à brin négatif.

lubles stimulant la migration et l’activation des

dont une variante, la grippe A H1N1, a déclenché

→ Bactériophage littéralement, « mangeur

phagocytes et des lymphocytes. Elles jouent un

en 2009-2010 une pandémie humaine.

de bactéries ». Virus qui attaque des bactéries et

rôle central dans les réactions inflammatoires.

→ Immunité capacité à résister à un agent in-

les tue.

→ Chimiotactisme migration dirigée en di-

fectieux déterminé.

→ Beijerinck, Martinus Willem microbio-

rection d’une concentration croissante ( chimio-

→ Immunité acquise aussi appelée immu-

logiste néerlandais, 1851-1931 ; il a développé

tactisme positif ) ou décroissante ( chimiotactisme

nité adaptative ; elle se développe à la suite d’un

un milieu de culture de micro-organismes en-

négatif ) d’une substance. Par exemple, des subs-

contact avec un corps étranger ( antigène ). Contrai-

richi, étudié la mosaïque du tabac et mis en

tances sont libérées par les cellules d’un tissu lésé

rement à l’immunité innée, elle est très spécifique

évidence que l’agent infectieux (identifié ultérieu-

pour y attirer des phagocytes.

de l’antigène. Les agents de l’immunité acquise

rement comme le virus de la mosaïque du tabac)

→ Coiffe en 5’ (anglais 5’ cap) modifica-

sont les lymphocytes T et B, les cellules mémoire

pouvait passer à travers des filtres retenant les

tion chimique des molécules d’ARNm des euca-

dérivées, les plasmocytes et les anticorps.

bactéries.

ryotes après transcription. La coiffe améliore la

→ Immunité innée ensemble de mécanismes

→ Bernal, John Desmond physicien britan-

stabilité de l’ARNm et joue un rôle important

de défense non spécifiques à un antigène donné,

nique, 1901-1971 ; il a étudié la structure des

dans la traduction des ARNm en protéines par les

et qui ne nécessitent pas de contact avec l’anti-

virus aux rayons X.

ribosomes.

gène pour devenir actifs, contrairement à l’im-

→ Bronches la trachée artère se divise en deux

→ Cytokines substances solubles libérées par

munité acquise. En font partie les phagocytes,

branches, gauche et droite, qui portent le nom de

les cellules du système immunitaire ou par d’autres

les cellules tueuses naturelles ( NK ), les subs-

grosses bronches, lesquelles se ramifient en bron-

cellules et exerçant des effets régulateurs sur les

tances messagères ( cytokines ) et le système du

chioles pour aboutir aux alvéoles pulmonaires.

fonctions d’autres cellules. Elles comprennent

complément.

→ Cassure antigénique Échange de seg-

notamment les chimiokines et les interférons.

→ Inflammation réaction typique d’un tissu

ments de gènes ( molécules d’ARN ) entre des virus

→ Dérive antigénique modifications des

à une irritation due à une blessure ou une infec-

en cas d’infection simultanée de cellules par des

antigènes d’un virus ( les antigènes du virus grip-

tion. L’inflammation a pour fonction de stimuler

pal sont principalement les protéines de l’enve-

localement la réponse immunitaire pour suppri-

22

tériophages T4 ainsi que du soufre et du phos-

GLOSSAIRE

→ Adjuvant en immunologie, substance ad-

mer la cause de l’irritation, d’empêcher que l’in-

→ Phagocytes cellules immunitaires qui

pour effet d’attirer des cellules immunitaires vers

fection ne s’étende et de faciliter la réparation des

peuvent incorporer et digérer des agents infectieux.

une région infectée.

dommages. L’inflammation se manifeste par une

Les macrophages en font notamment partie.

→ Spécifique d’un hôte caractérise un

rougeur, de la chaleur, un gonflement, des dou-

→ Plasmides petites molécules circulaires

agent infectieux ciblé sur une espèce donnée ; un

leurs.

d’ADN double brin surtout présentes dans les

agent infectieux, par exemple un virus, peut n’avoir

→ Influenza l’influenza ou « vraie grippe » est

bactéries. Ils contiennent les gènes de résistance

la capacité d’attaquer qu’une seule espèce biolo-

déclenchée par les virus de la grippe.

aux antibiotiques.

gique ( un seul hôte ). Chez les animaux supérieurs

→ Interférons substances cellulaires messa-

→ Phagocytose cas particulier d’endocytose,

et chez l’homme, les virus attaquent souvent des

gères produites en réponse à une infection virale

impliquant l’ingestion de particules ou de bacté-

organes particuliers, par exemple le foie pour le

ou bactérienne.

ries par des phagocytes.

virus de l’hépatite, ou les lèvres pour le virus de

→ Klug, Aaron biochimiste et microbiologiste

→ Plasmocytes lymphocytes B matures pro-

l’herpès simple.

britannique né en 1926 ; il a réussi à déterminer

ducteurs d’anticorps.

→ Symptômes grippaux sensation d’affec-

la structure du virus de la mosaïque du tabac par

→ Protéines du CMH Glycoprotéines ( pro-

tion générale, forte fièvre, frissons, fatigue, ver-

diffraction de rayons X.

téines à chaîne glucidique ) codées par les gènes

tiges, maux de tête, douleurs dans les membres,

→ Lymphocytes B Ils forment avec les lym-

du complexe majeur d’histocompatibilité ( CMH )

manque d’appétit, nausées, vomissements.

phocytes T un des deux groupes de lymphocytes.

et nécessaires à la présentation des antigènes

→ Titre niveau de dilution d’un anticorps ou

Leur récepteur antigénique est un anticorps fixé

aux lymphocytes T. Elles sont aussi appelées an-

d’un antigène ( par exemple viral ), qui permet de

sur la membrane cellulaire. Après stimulation par

tigènes d’histocompatibilité ( ou antigènes HLA,

déterminer sa concentration relative. Le titre est

un antigène, ils se transforment en plasmocytes

pour human leucocyte antigen ).

obtenu par des dilutions en série où l’échantillon

producteurs d’anticorps.

→ Protéines recombinantes protéines

à analyser est dilué en plusieurs phases.

→ Lymphocytes B mémoire Voir → Cellules mémoire. → Lymphocytes T Ils sont avec les lympho-

produites par manipulation génétique.

→ Récepteur Toll Le récepteur Toll est un mu-

→ TLR ( Toll-like receptors ) / récepteurs de type Toll récepteurs de la défense immu-

tant de la mouche drosophile ou mouche des

nitaire innée, présents sur les macrophages et les

cytes B l’un des principaux groupes de lym-

fruits. Ses embryons ont une forme étonnante car

cellules dendritiques et déclenchant une réponse

phocytes et comprennent des sous-groupes

ils développent surtout leur structure ventrale.

immunitaire. Les TLR sont des protéines simi-

fonctionnels : les lymphocytes T auxiliaires, les

Lorsque Christiane Nusslein-Volhard, future lau-

laires à la protéine Toll de la mouche drosophile.

lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes

réate du prix Nobel, a mis pour la première fois le

→ Vaccin le nom est dérivé du latin vaccina,

T régulateurs.

phénomène en évidence au microscope, elle s’est

qui signifie « provenant des vaches » ; le premier

→ Lymphocytes T auxiliaires sous-groupe

écriée : « Toll » ( formidable ). Plus tard, il a été dé-

vaccin de l’histoire de l’humanité a été produit à

de lymphocytes T. Ils coopèrent avec les lympho-

montré que la protéine Toll participait aussi à l’im-

partir du liquide des pustules de personnes at-

cytes T cytotoxiques ou avec les lymphocytes B.

munité.

teintes de la vaccine, la variole de la vache, une

Les lymphocytes auxiliaires reconnaissent, grâce

→ Réponse primaire réaction immunitaire

maladie non dangereuse. Il a permis de prévenir

à leur récepteur T, l’antigène lié aux protéines du

spécifique déclenchée dès le premier contact avec

l’atteinte par les virus de la vraie variole.

CMH de classe II. Voir → lymphocytes T.

un antigène. Elle n’est pas encore aussi forte qu’au

→ Vaccination on distingue la vaccination

→ Lymphocytes sous-groupe de leuco-

deuxième contact ou lors d’un contact ultérieur.

active et passive. Dans le cas de la vaccination ac-

cytes (globules blancs). Ils sont subdivisés en

→ Réponse secondaire réponse immuni-

tive ou immunothérapie, des agents infectieux

lymphocytes B et T.

taire induite après un contact répété avec l’anti-

tués ou atténués sont injectés dans le but de créer

→ Macrophages ce sont les phagocytes les

gène. Elle se déclenche plus rapidement et est

une immunité contre un certain pathogène. La

plus efficaces. Ils comportent des récepteurs qui

plus forte qu’au premier contact.

vaccination passive ou sérothérapie consiste à

leur permettent d’identifier et de phagocyter des

→ Réticulum endoplasmique ( RE ) dans

administrer un antisérum qui contient déjà des

bactéries. Ils éliminent aussi les débris de cellules

la cellule, réseau de membranes internes en

anticorps dirigés contre le pathogène.

mortes.

contact avec l’enveloppe du noyau. On distingue

→ Virus des grippes A, B, C les virus des

→ MMAP motifs moléculaires d’agents patho-

un RE lisse ( REl ) et un RE rugueux ( REr ). Sur la

grippes A et B sont chez l’homme les principaux

gènes. Ces molécules sont présentes dans cer-

membrane du REr, du côté du cytoplasme, se

agents responsables de la grippe ( influenza ). Le

tains groupes d’agents infectieux et reconnues

trouvent de nombreux ribosomes, véritables

virus de la grippe C n’est que rarement responsable

par les récepteurs de reconnaissance de motifs

usines à protéines, qui réalisent la synthèse des

d’infections grippales chez l’homme. Les virus des

des cellules du système immunitaire inné.

protéines. Le REr est particulièrement développé

grippes A et B portent sur leur enveloppe de l’hé-

→ Mutation modification durable du patri-

dans les cellules spécialisées dans l’exportation

magglutinine ( HA ) et de la neuraminidase ( NA ).

moine génétique.

des protéines, par exemple dans les plasmocytes

→ Virosome littéralement, « corps viral » ; vé-

→ Mutation ponctuelle modification du-

producteurs d’anticorps. Le REl n’est pas tapissé

sicule produite artificiellement, composée no-

rable d’un gène dont une seule des bases d’un

de ribosomes ( d’où sa qualification de « lisse » ).

tamment de protéines membranaires virales. La

acide nucléique est touchée.

→ Sérotype caractérise une variante de sous-

structure du virosome ressemble à celle du virus

→ Pandémie propagation d’une maladie in-

groupes bactériens ou viraux bien distincte, mise

de départ.

fectieuse au-delà d’un pays ou d’un continent.

en évidence par des tests ; ces tests utilisent les

→ Virulence capacité d’un agent infectieux à

→ PCR-TI abréviation de « réaction de polymé-

propriétés des anticorps de se lier spécifiquement

provoquer un état pathologique ; contagiosité d’un

risation en chaîne par transcription inverse ». Mé-

à des structures de surface précises du pathogène.

agent pathogène; potentiel pathogène d’un virus.

thode de détection de l’ADN. L’ARN est d’abord

→ Sérum partie liquide du sang coagulé,

→ Vol de coiffe ( anglais cap snatching )

rétrotranscrit en ADN et ce dernier est ensuite

exempt de cellules et de fibrine ; il contient par

les virus, dont celui de la grippe A, ont développé

multiplié par PCR.

contre des anticorps.

un mécanisme de vol de coiffe : ils coupent la

→ Perforine protéine utilisée par les lympho-

→ Signaux chimiotactiques molécules si-

coiffe de l’extrémité 5’ des ARNm propres à la cel-

cytes T cytotoxiques et les cellules tueuses natu-

gnaux qui déclenchent chez certaines cellules une

lule à l’aide de 10 à 15 nucléotides supplémen-

relles pour perforer des cellules cibles en formant

migration dirigée ( chimiotactisme ) ; les chimio-

taires.

des pores dans leur membrane cellulaire. La cel-

kines sont de telles molécules signaux, qui ont

lule cible meurt.

23

Objectifs pédagogiques Ces chapitres vous permettent d’acquérir les connaissances suivantes et de répondre aux questions.

Les virus sont partout

Les virus attaquent les bactéries, les plantes, les animaux ainsi que l’espèce humaine. Ils ne peuvent pas se multiplier sans leur hôte spécifique.

Structure d’un virus grippal.

Pour les plus avancés Les virus vus au microscope ont chacun leur profil : quelles en sont les différences les plus frappantes ?

Les chromosomes du virus de la grippe : quelle est la particularité du génome de ce virus ?

Les virus de la grippe…

Les virus de la grippe pénètrent dans des cellules bien précises de l’organisme, dont ils utilisent pour se multiplier les fonctions les plus diverses. Il leur est important pour réaliser cette multiplication d’atteindre le noyau de la cellule. Les virus quittent ensuite la cellule, mais sans l’avoir détruite. Le cycle de multiplication dure environ 4 heures.

Pour les plus avancés Comment les virus de la grippe se multiplient-ils exactement ?

Les virus de la grippe volent les coiffes des ARNm cellulaires. Pourquoi ?

Les virus de la grippe se lient spécifiquement aux cellules qu’ils attaquent : comment font-ils ?

A l’attaque des virus

On distingue dans l’espèce humaine un système immunitaire inné et un système acquis. Les cellules tueuses naturelles reconnaissent les cellules infectées par le virus et les tuent. Les cellules infectées, à leur tour, produisent des molécules, les interférons, qui ont pour fonction de sonner l’alarme pour avertir les cellules voisines. lllll Le système immunitaire acquis forme des anticorps qui ciblent spécifiquement certains virus et les détectent.

Les macrophages capturent les virus investis par les anticorps, les phagocytent et les dégradent.

24

Petits, peu nombreux, mais aux avant-postes

Pour les plus avancés Les phagocytes tels les macrophages ou les cellules dendritiques assurent dans l’organisme des fonctions essentielles. Ils écartent les intrus et éliminent les débris des cellules détruites. Les cellules dendritiques sont présentes dans tout le corps, elles sont plus petites et en nombre plus réduit que les macrophages.

Elles font partie du système immunitaire inné et forment aussi un lien avec le système immunitaire acquis.

Elles capturent les intrus que sont notamment les virus, et en présentent des fragments à leur surface. À quelle fin ?

Les principaux responsables de l’infection grippale

Les virus de la grippe portent à leur surface deux protéines importantes. Ces deux protéines, l’hémagglutinine ( HA ) et la neuraminidase ( NA ), sont chargées de mener à bien la multiplication des virus. Parce qu’elles suscitent de fortes réactions du système immunitaire humain, elles jouent un rôle essentiel dans la production des vaccins. Ces deux protéines se modifient et mutent rapidement.

Pour les plus avancés Comment l’hémagglutinine agit-elle ?

Une surveillance mondiale du virus grippal…

L’OMS ( Organisation mondiale de la santé ) a pour objectif de promouvoir et de préserver la santé humaine.

Les laboratoires de ses pays membres, regroupés au niveau national, lui envoient leurs données les plus récentes sur la propagation des virus grippaux.

L’OMS en dégage chaque année de nouvelles recommandations concernant le vaccin. Les pays sont libres de suivre ou non ces recommandations. Comme le virus de la grippe se modifie rapidement, il a toujours été nécessaire jusqu’à présent de développer chaque année un nouveau vaccin, qui n’est pas le même dans les hémisphères Nord et Sud.

…et partout des laboratoires pour l’analyser

Pour les plus avancés Comment les virus de la grippe sont-ils mis en évidence en laboratoire ?

Comment le test fonctionne-t-il ?

La recherche doit continuer

Les maladies saisonnières deviennent des épidémies lorsque plus de 1,5 % des patients présentent des symptômes similaires. Les pandémies sont des maladies infectieuses qui se propagent à travers les pays et les continents. La vaccination mime l’infection naturelle, elle est donc un moyen efficace de protéger des infections les populations à risque, dont les sujets plus âgés ou immunodéficients par exemple. Le but de la recherche est de développer un vaccin qui serait utilisable en permanence, d’année en année.

Pour les plus avancés Comment procède la recherche pour atteindre cet objectif ?

La bioinformatique et les virus de la grippe

Pour les plus avancés Une première expérience est menée sur des programmes interactifs qui comparent les séquences de gènes et d’acides aminés des différentes souches de virus et peuvent ainsi mettre en évidence leurs modifications ( c ’est-à-dire leurs mutations ).

Ces analyses permettent de synthétiser en laboratoire des fragments de gènes viraux et de les utiliser en vue d’une éventuelle production vaccinale.

Voir le site internet : www. biotechlerncenter.interpharma.ch/fr ( Just a Virus ! – Bioinformatique )

Impressum

Webographie

Concept et direction du projet

Virus de l’influenza

Interpharma, Basel

Dr. Esther Schärer-Züblin

Dr. Takeshi Noda

www.interpharma.ch

BioRes Sàrl, Blonay

Dr. Yoshihiro Kawaoka

www.biotechlerncenter.interpharma.ch/fr

Institute of Medical Science, Textes

University of Tokyo, Tokyo, JP

Esther Schärer, Dr ès sci.

OFSP : Office Fédéral de la Santé Publique, Berne

Bärbel Häcker

Scènes du film 3D

Dr. rer.nat., Leonberg, D

« Just a Virus ! » Nayade, Angoulême, F

Rédaction

www.bag.admin.ch/influenza/ Centre National de Référence de l’Influenza, ( CNRI ), Genève

Fritz Höffeler, Biologiste

Pages 16 et 17 : les photos

Esther Schärer

en microscopie par fluorescence

Janine Hermann

et tests de marquage aux anti-

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

corps ont été fournies gracieuse-

www.who.int/influenza/

http ://virologie.hug-ge.ch/

Supervision de la version

ment par :

française

Dr. Yves Thomas

OMS-Régions

René Gfeller, Ph.D.

Centre National de Référence

www.who.int/about/structure/en/

de l’Influenza ( CNRI ), Genève Traduction

Vaccinations

Evelyne Drevet

Pages 20-21 : bioinformatique

www.who.int/influenza/vaccines/

Traduction scientifique

En collaboration avec

www.who.int/immunization_safety/

SFT, Paris

Dr. Thomas Werner Kantonsschule Wettingen,

SF Portal : Impfung

Graphisme scientifique

Suisse

www.videoportal.sf.tv/

S. 2, 3, 4, 6, 11, 13, 14

Dr. Yves Thomas

www.einslive.de/medien/html/

Fritz Höffeler

Centre National de Référence

1live/2009/11/14/

Art for Science, Hamburg, D

de l’Influenza ( CNRI ), Genève

wissen-macht-ah-impfung.xml

Graphisme

Nous remercions

CDC ( Centers for Disease

Karin Palazzolo, www.krnp.ch

Interpharma Basel

Control and Prevention )

pour leur soutien

www.cdc.gov/flu/

Page 3 : les photos de microsco-

et tout spécialement

pie électronique ont été fournies

Janine Hermann

Robert Koch-Institut, Berlin

gracieusement par :

Responsable Educationals

www.rki.de/

© 2013

La grippe : faits et mythes

VMT, bactériophage T4, VIH Dr. Hans R. Gelderblom Robert Koch-Institut, Berlin D

Myths about flu : Get the facts Deutsche Ausgabe : Just a Virus !

www.columbia.edu/cu/studentservices/

Kleine Viren – grosse Wirkung

preparedness/docs/myths-facts/ www.who.int/vaccine_safety/initiative/

English version : Just a Virus !

detection/immunization_misconceptions/en/

small viruses – big impact INFOMED www.infomed.ch/ pk_template.php?pkid=692 The Rockefeller University www.rockefeller.edu/about/ awards/nobel/rsteinman/ puis : Lab Web page Cours de virologie www.virology.ws/virology-101/