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21-10-2018
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SAÚDE
Novas descobertas, vários ensaios clínicos em curso, provas dadas em alguns tipos de tumor fazem da imunoterapia um tratamento que tem vindo a mudar o paradigma do tratamento do cancro. Em Portugal, algumas das inovações já estão afazer a diferença na prática clínica.
Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina de 2018 foi conhecido' a 1 de outubro, em Estocolmo, e atribuído ao norte-americano James P. Allison e ao japonês Tasuku Honjo. O trabalho distinguido consistiu «na descoberta da terapia do cancro por inibição da regulação imune negativa», anunciou Thomas Perlmann, secretário-geral do Comité Nobel. Os investigadores foram pioneiros no estudo de «checkpoints imunitários [moléculas à superfície dos linfócitos T]» e na promoção da sua aplicação no tratamento do cancro, através de anticorpos que são injetados na circulação sanguínea. O norte-americano estudou a proteína CILA-4 e o imunologistajaponês dedicou-se a investigar a proteína. PD-1, ambas atuando como travões do sistema imunitário. Daí, resultaram terapias eficazes para tumores do pulmão, do rim e melanoma, entre outros. Desde o início do século "pc que os imunologistas de todo o mundo desenvolveram estratégias nesta área, ainda que sem grande sucesso. «Havia a noção de que o sistema imunitário, tão eficaz no combate de infeções, não conseguia responder bem a um tumor, sobretudo porque este deriva de células do nosso corpo, que se tornam malignas. Os trabalhos, de imunologia fundamental, de Allison e Honjo, mostraram que, afinal, era possível obter respostas imunitárias muito robustas contra o cancro. E tal constitui um novo
TEXTO DE CLÁUDIA PINTO
paradigma na luta contra a doença, QUEM SÃO OS VENCEDORES pois em vez de ser dirigida diretamente DO NOBEL DA MEDICINA? ao tumor (como é o a radioterapia ou a quimioterapia), a imunoterapia foca-se na ativação do sistema imunitário, sendo ele a "fazer o trabalho" na destruição das células tumorais», explica Bruno Silva-Santos, vice-diretor do Instituto de Medicina Molecular (iMM) e professor associado com agregação da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL). Perante as descobertas dos dois laureados, desenvolveram-se anticorpos JAMES P. ALLISON que bloqueiam os «travões molecula- Imunologista norte-americano, res» dos linfócitos T [que funcionam é professor no Centro de Oncologia MD como células de defesa responsáveis Anderson da Universidade do Texas. por identificar o que é estranho ao orTASUKU HONJO ganismo], que vieram a mostrar signi- Imunologista japonês, é professor da ficativa eficácia, primeiro em modelos Universidade de Quioto. animais e, posteriormente, em doentes com cancro envolvidos em ensaios clí- O trabalho de ambos foi distinguido pelas na área da IMUNOTERAPIA, nicos que conduziram à sua aprovação descobertas sendo considerado pelo Comité do para uso clínico. «Este tipo de imuno- Nobel como um novo paradigma no terapia deu uma nova hipótese a doen- TRATAMENTO DO CANCRO quando tes em que as terapias convencionais, comparado com experiências anteriores. como a quimioterapia, haviam deixado de funcionar. Salvou já muitas vidas, por exemplo, no caso do melanoma metastático, em que milhares de doentes, que estariam condenados, já foram tratados com sucesso», explica o também líder de uma equipa de investigação na área de oncoimunologia no iMM. NOVAS DESCOBERTAS
Ao longo da nossa vida, o sistema imunitário é inteligente e adaptativo. «Por um lado, é obrigado a ser tolerante, por outro, tem de ser eficaz a combater as ameaças. É desse equilíbrio que depende
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a vida das pessoas», reforça Júlio Oliveira, médico oncologista, especialista em oncologia médica e farmacologia clínica do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto. O cancro instala-se então quando a competência do sistema imunitário falha na identificação de células «aberrantes» e não consegue eliminá-las. A imunoterapia tem assumido um papel relevante no tratamento do doente oncológico tendo o seu lugar mais bem definido. Mas, afinal, quem pode beneficiar deste tratamento? «O tratamento do melanoma, um tumor que cresce rapidamente e que tem muitas mutações, era quase nulo até há pouco tempo, e os resultados eram muito insatisfatórios. Com a imunoterapia, passou a ter um prognóstico muito melhor», revela o médico. Tem também mostrado eficácia no «cancro do pulmão, no cancro da bexiga, do rim, da cabeça e do pescoço, no linfoma de Hodgkin e no tumor de células de Merkel (relativamente raro), e progressivamente vamos ter mais aprovações noutros tipos de tumor», acrescenta Júlio Oliveira. Pelo contrário, cancros com maior incidência em mulheres e homens, como é o caso do cancro da mama e da próstata, ainda apresentam grandes desafios já que a imunoterapia em monoterapia [utilizada isoladamente] não tem mostrado eficácia. «Uma situação interessante é a do cancro do cólon, em que há um subgrupo muito bem definido (mas infelizmente minoritário) em que o bloqueio do PD-1 mostra grande eficácia, enquanto os restantes doentes não beneficiam, de todo, deste tipo de tratamento. Por isso, ainda há muito trabalho e investigação pela frente», explica Bruno Silva-Santos. O desafio atual passa por saber como escolher os doentes com maior probabilidade de responder bem à imunoterapia ou excluir os que podem ser prejudicados se não fizerem outros tratamentos, como a quimioterapia. Há que ter em atenção também a toxicidade e os efeitos secundários dos tratamentos com imunoterapia que «podem
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BRUNO SILVA-SANTOS
JÚLIO OLIVEIRA
É vice-diretor do Instituto de Medicina Molecular (iMM) e professor associado com agregação da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL). Dirige uma equipa de investigação na área da oncoimunologia no iMM dedicada ao estudo dos mecanismos moleculares de reconhecimento de células tumorais pelos linfócitos T.
É médico oncologista, especialista em oncologia médica e farmacologia clínica do IPO do Porto. Está envolvido em vários projetos de investigação, com grande enfoque em ensaios clínicos de fase 1 e de imunoterapia, no mesmo hospital.
CASOS lE 3A\CRO Ev 208 Estimativa de incidência de novos casos em Portugal para 2018 (cancros em que a imunoterapia tem mostrado eficácia).
58199 novos casos 230 1301 20
5284
2340
Cancro do pulmão w Cancro da cabeça e do pescoço • Cancro da bexiga Melanoma Cancro do rim ■ Linfoma de Hodgkin FONTE: INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER /WORLD HEALTH ORGANIZATION
ser graves», afirma Júlio Oliveira, mas quando comparados com a quimioterapia, em certos doentes, «o perfil de toxicidade tem sido mais bem tolerado». Atualmente, estuda-se ativamente a combinação da imunoterapia com a quimioterapia ou a radioterapia. Mas não só. «Desenvolvem-se novas formas de ativar os linfócitos T, sobretudo para tipos de cancro em que o bloqueio dos "checkpoints imunitários" não produziu os resultados pretendidos», explica Bruno Silva-Santos. O paradigma de desenvolvimento de novos medicamentos também está a mudar. Pela primeira vez, no ano passado, foi aprovada uma nova indicação de um medicamento pela Food and Drug Administration (FDA), a que se seguirá «a provável aprovação pela European Medicines Agency (EMA). O pembrolizumab, um anti-PD-1, poderá ser utilizado independentemente do tipo de tumor e de onde se desenvolve, desde que tenha determinado biomarcador elevado», explica o médico do IPO Porto. São pequenos passos no que respeita às populações que beneficiam com estas descobertas, garantem os especialistas, e estamos longe de poder falar em «cura», palavra usada com muita prudência na comunidade médica que se dedica à oncologia, mas somam-se cada vez mais descobertas.
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vARCZS .".3„'RTA\TIS AT A: \ 3E L O investigador Bruno Silva-Santos ajuda-nos a perceber alguns dos marcos mais importantes na investigação da imunoterapia com resultados promissores.
8eoctueio do D-1
.......•
Trouxe depois resultados clínicos (publicados a partir de 2012) ainda superiores, e extensíveis a outros tipos de cancro, como o do pulmão, rim, bexiga, cabeça e pescoço, e um cancro do sangue, o linfoma de Hodgkin.
•.
CTLPÇ -4 O artigo seminal de James P. Allison sobre CTLA-4 surgiu em meados da década de 1990. Foi depois iniciada uma verdadeira cruzada para conseguir o desenvolvimento clínico de anticorpos bloqueadores para o CTLA-4, os quais começaram a ser testados em meados da década de 2000-2010.
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Estão agora aprovados ou em fase de aprovação para estes e alguns outros tipos de cancro, se bem que claramente não se destinam a todos os doentes.
A aprovação do ipilimumab para tratamento do melanoma metastático aconteceu em 2011.
Em Portugal, existem ensaios clínicos a decorrer nos centros de referência para o tratamento do cancro. «Seria bom haver mais, e acredito que as autoridades responsáveis estão a desenvolver esforços nesse sentido», reforça Bruno Silva-Santos. A equipa que lidera está a desenvolver um tipo diferente de imunoterapia que ainda não chegou à fase clínica esperando entrar em ensaios clínicos num tipo de cancro do sangue já no próximo ano. «A nossa abordagem é uma terapia celular, isto é, retiramos células imunitárias do sangue e "educamo-las" para atacarem células tumorais», explica. No caso do IPO do Porto, desde há alguns anos que os investigadores têm procurado avançar com projetos mais relevantes e inovadores com benefícios para os doentes. «Estamos na iminência de abrir mais um ensaio clínico precoce na área das terapias-alvo. Mas a LIFE.ON.PT
Só no IPO do Porto, a cada ano, são admitidos quase dez mil novos casos de cancro.
curto prazo contamos iniciar outros na área de imunoterapia. Temos já muita experiência em ensaios com fármacos imunomoduladores que usamos, há anos, em contexto de ensaio clínico mais avançado - fase 3 — em áreas específicas - carcinoma de pulmão, de rim, melanoma -, e temos agora cada vez mais projetos de combinação de medicamentos imunomoduladores [os tais que deram origem ao Prémio Nobel], com outros fármacos, quer seja quimioterapia, radioterapia, terapias-alvo, entre outros», diz Júlio Oliveira. A evolução da espécie fará que o cancro seja cada vez mais natural. Além da necessidade de investir na prevenção, há um paradigma novo que a imunoterapia traz: pensar, não só no tumor, mas no doente como um todo, suportando o sistema imunitário deste para que seja ele próprio a desenvolver o combate à doença. • 43
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ás para enfrentar melhor os dias frios do outono ~.28 UTUBRO 2018 4,r,oti'l ' C. Cr, R í
CBNTINE`ITEi [3 .1 GRÁTIS CO": O JCRNA_ DIÁRIO DE NOTICIAS
PAIS E FILHOS TER PRESSA Entrevista ao peciapsiquistra Pedro Streeht sobre o que andamos a fazer com o nosso tempo (e a nossa vidaI
SOMOS
A CIÊNCIA DIZ QUE SIM Os meus pais separaram-se. E agora? Imunoterapia contra o cancro
• - . que todos temos a maldade dentro de nós. A questão está no que fazemos co