PRVI DELNI KOLOKVIJ PRI VAJAH IZ FARMACEVTSKE KEMIJE III 21. 1. 2014 Ime in priimek................................................... SKUPINA (obkrožite) Vpisna številka................................................. PON TOR1 TOR2 SRE ČET1 ČET2 PET Število točk: 1. /10 2.
/10 3.
/10 4.
/5 5.
/10 6.
/5
50
1. a) Izračunajte porazdelitveni koeficient za učinkovino artikain upoštevajoč ustrezne fragmentne konstante iz priložene tabele.
Artikain logP = f(tienil) – 2 f(H) + f(COO)ar + f(NHCO)ar + 4f(CH3) + 2f(CH2) + f(CH) + f(NH)al +4 cM (1t) logP = 1,613 – 2*0,204 + (-0,543) + (-1,340) + 4*0,724 + 2*0,519 + 0,314 (-1,814) + 4*0,219 (1t) logP = 2,63 (1t) P = 429 (1t) b) Izračunajte navidezni porazdelitveni koeficient artikaina (pKa=7,80) pri pH=7,4 in narišite strukturo oblike artikaina, v kateri se pretežno nahaja artikain pri tej vrednosti pH. Komentirajte dobljen rezultat v luči porazdelitvenih lastnosti artikaina. 1- = 1/1+10pKa-pH = 0,285 (2t) Pnav = P*(1/1+10pKa-pH) = 121,5 (1t, upošteval tudi implicitne rešitve) Komentar: kljub dejstvu, da je skorajda 70% artikaina pri fiziološkem pH v ioniziranem stanju, je zaradi lipofilnosti njegovo porazdeljevanje dobro, na kar kaže izračun Pnav. Torej, molekula je tako vodotopna, kot tudi ustreznih porazdelitvenih lastnosti. (1t, upošteval sem tudi približne odgovore) c) Razložite dejstvo, da ima artikain izjemno kratek razpolovni čas (30 min.). Odgovor: Artikain vsebuje metabolno (in kemijsko) labilno estrsko skupino, ki jo tkivne (in jetrne – ker je lokalni anestetik, so pomembne predvsem tkivne) esteraze hitro hidrolizirajo.
1
2. a) Dopolnite manjkajoče produkte in reagente A-H pri sintezi delavirdina ter napišite, katere reakcije potečejo pri številkah 1-4 (npr. hidroliza, redukcija, nukleofilna aromatska substitucija, itd)! (9t)
b) Narišite strukturo produkta, ki ga dobite, če delavirdinu dodate 0,1M raztopino NaOH (1t)!
2
3. a) Dopolnite reakcijsko shemo sinteze tripeptida 9 tako, da v označena mesta dopišete ustrezne reagente in reakcijske pogoje ter narišete strukturo produktov 5 in 9. Nato odgovorite na spodaj zastavljena vprašanja. (5t)
b) Narišite produkt, ki bi ga najbolj verjetno dobili, če bi spojino 6 izpostavili pogojem katalitskega hidrogeniranja, pri čemer bi kot katalizator uporabili Pt/C. (1t)
3
c) Napišite pogoje, ki bi jih uporabili za odščito karboksilne skupine na tripeptidu 9. (1t) 1 M NaOH/H2O; upoštevam tudi kislo hidrolizo d) Koliko lis bi teoretično videli, če bi produkt 9 nanesli na normalnofazni TLC in uporabili mobilno fazo EtOAc/heksan = 1/1? (1t) 2 e) Koliko lis bi teoretično videli, če bi uporabili normalnofazni TLC z dodanim kiralnim selektorjem? (1t) 2 e) Na kratko napišite, kako bi z metodo ekstrakcije očistili produkt 9, če vemo, da se je v reakciji med 6 in 8 porabila le celotna količina spojine 6? (1t) -surov produkt bi raztopili v EtOAc in organsko fazo ekstrahirali z vodno raztopino NaHCO3 (8 je kislina in se porazdeli v vodno fazo, 9 se porazdeli v organsko fazo) -organsko fazo posušimo z Na2SO4, filtriramo in uparimo topilo 4. Na vajah iz farmacevtske kemije 3 smo sintetizirali N-(4-hidroksifenil)dekanamid po naslednjem postopku: Sinteza: V zmesi 10 mL vode in 10 mL dioksana suspendiramo 4-aminofenol in dodamo v 10 mL vode raztopljen NaHCO3. Ohladimo na 10 °C in po kapljicah dodajamo kislinski klorid raztopljen v 10 mL dioksana. Nato mešamo še 15 min pri 10 °C. Izolacija: Produkt odfiltriramo z odsesavanjem, speremo z malo ledene vode in kristaliziramo iz metanola. a) Narišite reakcijsko shemo sinteze N-(4-hidroksifenil)dekanamida. (1t)
b) Kako bi pripravili kislinski klorid iz dekanojske kisline (narišite reakcijsko shemo)? (1t)
Upošteval tudi druge primerne reagente. c) Predlagajte alternativno sintezo brez uporabe kislinskega klorida. (1t)
Upošteval tudi druge primerne reagente (anhidrid dekanojske kisline …). d) Študent na vajah reakcijske zmesi ni ohladil in dodal ves kislinski klorid v reakcijsko zmes naenkrat. Napišite možne stranske produkte. (1t) 4
e) Na vaji je prišlo do pomote, študent je dodal v reakcijsko zmes 1 M HCl (1 ekvivalent glede na 4-aminofenol) namesto raztopine NaHCO3. Kateri produkt nastane v tem primeru (narišite reakcijsko shemo)? (1t)
5. Pri praktičnem delu vaj iz FK3 v 100-mililitrsko bučko odmerimo s pipeto 2,6-dimetilanilin (20 mmol, 2,424 g; Mr = 121,18 g/mol) in dodamo 20,0 mL ocetne kisline. Zmes na vodni kopeli ohladimo na 10-15 °C in nato med mešanjem dodamo ves kloracetilklorid (25 mmol, 2,824 g; Mr = 112,94 g/mol). Reakcijsko zmes mešamo še 30 minut pri temperaturi 10-15 °C. Nato dodamo raztopino natrijevega acetata (91,5 mmol, 7,5 g; Mr = 82,03 g/mol) v 40 mL vode. Nastalo suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi približno 1,5 ure. Ko s TLC zaznamo konec reakcije, nastalo oborino odfiltriramo s presesavanjem, posušimo in dobimo 2,965 g čistega produkta prve stopnje (Mr = 197,66 g/mol). Celotno količino produkta prve stopnje zatehtamo v bučko, dodamo 3 ekvivalente dietilamina (Mr = 73,14 g/mol), vrelne kamenčke in 35 mL toluena ter segrevamo ob vrenju 2 uri. Ko s TLC zaznamo konec reakcije, reakcijsko zmes ohladimo in filtriramo. Filtratu dodamo 1M HCl, dokler pH vodne faze ne doseže vrednost med 1 in 2. Organsko in vodno fazo ločimo ter vodno fazo naalkalimo do pH 10 z 1M NaOH pri čemer izpade oborina, ki jo odfiltriramo s presesavanjem, posušimo in dobimo 2,500 g produkta druge stopnje, lidokaina (Mr = 234,34 g/mol). Z 1H-NMR spektroskopijo ugotovimo, da je lidokain onečiščen z dietilaminom, pri čemer je molarno razmerje v nečistem produktu med lidokainom in dietilaminom (prebitni izhodni reagent) 19:1. a) Narišite reakcijsko shemo prve in druge stopnje reakcije s pripadajočimi izhodnimi reagenti ter strukturami nastalih produktov. (2t) -
strukture izhodne spojine in produktov 1. ter 2. stopnje vsaka po 0,5t => 3×0,5t = 1,5t reagenti, potrebni za vsako stopnjo vsak po 0,25t => 2×0,25t = 0,5t
b) Izračunajte izkoristka prve in druge stopnje reakcije ter končni skupni izkoristek (upoštevajte le maso čistega produkta)! (4t) m1 (teor) = 3,953g (0,5t); η1 = 0,75 ali 75 % (0,5t) m2 (teor) = 3,515g (0,5t); m (dejanska) = 2,46g (1,5t; ob predpostavki, da je račun pravilno nastavljen; nekateri so dobili praktično identičen rezultat ob napačni predpostavki) η2 = 0,70 ali 70 % (0,5t); ηsk = η1 × η2 = 0,525 (0,5t)
5
c) 2,500 g nečistega lidokaina dodatno čistimo z ekstrakcijo, pri čemer ima v sistemu etilacetat/voda logP=2,6. Spojino raztopimo v 50 mL etilacetata, nakar organsko fazo spiramo s 3 x 50 mL vode ter se tako popolnoma znebimo dietilamina. Organsko fazo posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Kakšna je masa čistega lidokaina, ki smo ga dobili po ekstrakciji? (3t) -
pretvorba logP v Kd = 398,11 (0,5t) pravilno izpeljana enačba: m3 = m0 × ((Kd × Vo)/(Vv + Kd × Vo)) …… (1,5t) pravilen izračun mase: m3 = 2,442g (1t)
d) 1 g čistega lidokaina dobljenega z ekstrakcijo nato še prekristaliziramo iz etanola. Topnost lidokaina v hladnem etanolu znaša 0,05 g/ml, v vročem pa 1,6 g/ml. Koliko ga izgubimo zaradi prekristalizacije? (1t) - pravilen izračun vročega volumna EtOH: V = 0,625mL.........0,5t - pravilen izračun mase izgubljenega lidokaina: m = 0,03125g……0,5t
6. Dopolnite spodnjo shemo z ustreznimi strukturami reagentov in produktov! (5t)
6